Rev Psiquiatr Urug 2008;73(1):9-24

Neurobiologa de la adiccin
Trabajos originales

Resumen
El propsito de este trabajo es realizar una sntesis actualizada de los conocimientos de la neurobiologa de la adiccin, de manera que los mismos sean tiles en la prctica del psiquiatra clnico. Dado el auge de la investigacin neurocientfica en este campo, existen mltiples aspectos a ser reseados. Se destaca cmo las drogas modulan la neurotransmisin. Se estudia especialmente el sistema dopaminrgico mesolimbicocortical, comenzando por el anlisis de sus condiciones fisiolgicas, para comprender los cambios que se producen a nivel de la liberacin de dopamina, cuando se ha desarrollado la adiccin. Se diferencian los efectos inmediatos de las sustancias, de aquellos efectos producidos durante el uso crnico. Es importante subrayar que la repeticin del consumo producir fenmenos de neuroplasticidad, dependientes de la potenciacin a largo plazo (LTP), fenmeno central de la memoria. Se analiza el papel de dos factores de transcripcin, el delta-fosB y el CREB, relacionados con los cambios genmicos que produce el uso mantenido de las sustancias adictivas. Este cuerpo de conocimientos en plena acumulacin, redundar en ayuda para el paciente adicto, al permitir que los psiquiatras respondamos al actual desafo que significa la prevencin y el tratamiento de un trastorno que, si bien en su progresin altera gravemente el cerebro, es potencialmente curable.

Summary
The aim of this paper is to make an updated synthesis of addiction neurobiology, so that it can be useful to the practical psychiatrist. Considering the widespread neuroscientific investigation on this field, there are multiple aspects to be reviewed. Neurotransmission modulation by drugs is highlighted. Dopamine mesolimbic-cortical system is specially studied, beginning by the analysis of its physiological status, in order to understand the changes produced in dopamine release when addiction has been developed. Immediate effects of substances are distinguished from those produced by the chronic use. It is important to emphasize how continuing consumption will lead to neuroplasticity phenomena, depending on long-term potentiation (LTP), a central phenomenon in the memory process. The role of two transcription factors is analyzed, namely: delta-fosB and CREB, which are related to genomic changes produced by persistent use of addictive substances. This increasingly growing body of knowledge will result in help to the addict patient, by allowing psychiatrists to answer to the challenge involved in both prevention and treatment of a disorder that, although being severely brain disturbing in its progress, is potentially curable.

Autora
Teresa Pereira
Mdico Psiquiatra. Ex Profesora Adjunta de Clnica Psiquitrica, Facultad de Medicina (Uruguay). Mster en Psiconeurofarmacologa, Universidad Favaloro (Argentina). Correspondencia: tpereira@adinet.com.uy

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Palabras clave
Adiccin Neurotransmisin Dopamina Neuroplasticidad Ncleo accumbens Refuerzo

Key words
Addiction Neurotransmission Dopamine Neuroplasticity Nucleus accumbens Reinforcement

Introduccin

de la transicin desde el uso controlado a la bsqueda compulsiva de droga, deberan: Dilucidar los sustratos neuroanatmicos donde esta transicin tiene lugar;

El siglo que termina ha sido el de los cidos nucleicos y las protenas. El prximo se centrar en la memoria y el deseo. Podr darse respuesta a las preguntas que se plantearn? Franois Jacob, 1998

identificar los sustratos moleculares y neuroqumicos de estos cambios; y validar los sistemas funcionales candidatos a demostrar su implicacin en el proceso adictivo1. La definicin de dependencia de sustancias se basa, en la actualidad, en dos caractersticas del proceso adictivo: su uso compulsivo, con gasto de grandes cantidades de energa fsica y psquica por parte del individuo adicto, destinadas a asegurar la disponibilidad de las sustancias objeto de dependencia y la incapacidad para controlar el consumo, a pesar de experimentar las consecuencias negativas que se derivan de su uso continuado2. Algunos autores prefieren el trmino adiccin al trmino dependencia un trmino farmacolgico que describe solo uno de los varios tipos de adaptacin a la exposicin a las drogas, comprendidos en la adiccin. Dependencia se refiere a la adaptacin inducida por la droga para compensar la exposicin a la misma, que se expresa por una variedad de sntomas de abstinencia cuando cesa dicho consumo3. Existe la creencia generalizada de que el trastorno adictivo se desarrolla despus de que las denominadas drogas se hayan consumido durante largos perodos y a dosis y frecuencias elevadas. No obstante, es un hecho conocido y aceptado por la mayora de los

El proceso por el cual un individuo desarrolla una adiccin es complejo, multideterminado y variable para cada droga. En este trabajo nos limitaremos a realizar una breve revisin de aspectos neurobiolgicos implicados en el desarrollo de la adiccin, intentando evitar el reduccionismo y la simplificacin. Su finalidad es ofrecer al psiquiatra clnico un resumen de conceptos actuales y dinmicos provenientes de la neurociencia. El campo de la investigacin en este terreno est actualmente en pleno auge. Muchos estudios se centran en la bsqueda de un modelo general de la adiccin, e intentan esclarecer el modo en que interactan los diversos factores implicados. Nos encontramos inmersos en estudios que resaltan, por una parte, la complejidad del fenmeno de la adiccin y, por otra, la dificultad que existe para alcanzar conclusiones generales. Las investigaciones tendientes a identificar los cambios moleculares que estaran en la base

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profesionales que trabajan en este tema, que solo una minora de los individuos que tienen contacto con la drogas desarrolla un cuadro de dependencia, a pesar de que todos ellos estn expuestos a similares situaciones familiares y ambientales y hayan presentado patrones de consumo parecido. Por tanto, podemos pensar que junto a los efectos intrnsecos de la droga y las caractersticas ambientales se agregaran factores propios de cada paciente que hacen posible tanto el proceso hacia la dependencia como las recadas. No obstante, parece constatarse que las causas que promueven los primeros consumos difieren de las que determinan el mantenimiento de la administracin de la droga4. Aunque el consumo inicial y recreacional puede ser voluntario, cuando la adiccin se desarrolla, este control se interrumpe marcadamente5. Una limitante que debemos tener en cuenta respecto a la metodologa de la investigacin, es que muchos trabajos se hacen en animales ( trabajos preclnicos). Sin embargo, muchas investigaciones muestran una fuerte correspondencia entre la investigacin animal y la humana en esta patologa6. La adiccin puede ser vista como un ejemplo privilegiado donde elucidar los componentes genticos, epigenticos y ambientales que contribuyen al desarrollo de una enfermedad psiquitrica. Es una patologa de los mecanismos de neuroplasticidad cerebral que se usan para establecer una jerarquizacin de las conductas que aseguran la supervivencia7. Los cambios conductuales irreversibles debidos al uso crnico de drogas deben tener sustratos moleculares y/o estructurales a nivel neural. Sin embargo, es necesario considerar que un nmero importante de adictos, definidos segn criterios del DSM IV se recupera espon, tneamente de la dependencia de la droga, aun sin tratamiento formal ni participacin de terapia de autoayuda8. La pregunta que nos sugieren estos datos sera cun uniformemente irreversible sera el proceso de la adiccin.

Una posibilidad sera que el diagnstico DSM incluyera una poblacin muy heterognea, dentro de la cual los pacientes que buscan tratamiento sean diferentes de aquellos que renen los criterios diagnsticos en los estudios epidemiolgicos, pero que no buscan tratamiento. Los casos en que la adiccin persiste, podran ser aquellos que implicaran cambios moleculares irreversibles8. Todava este viraje (switch) molecular, que definira la transicin irreversible del consumo controlado al uso compulsivo, est muy lejos de ser identificado1. El sistema neuronal de aversin y resistencia al efecto agudo de las drogas tampoco ha sido totalmente dilucidado. El consumo de una droga produce en determinado momento una seal de intoxicacin, que se convierte en un feedback negativo para seguir consumiendo. Este es un poderoso mecanismo que protege a muchos individuos del consumo abusivo9. De hecho, la respuesta atenuada inicial a los efectos del alcohol, es un importante factor de riesgo heredable para la dependencia del alcohol10. Sin embargo, las vas neuroanatmicas que median las seales de intoxicacin no estn todava bien definidas. Una limitante de las investigaciones preclnicas es que la mayora se hace con paradigmas agudos, usando sujetos no dependientes, mientras que en la clnica es claro que el curso de la enfermedad adictiva lleva aos o dcadas (aunque este hecho depende tambin de la droga usada), y que se requiere un largo perodo para que aparezcan las alteraciones sinpticas irreversibles. Por ello, para comprender cabalmente el proceso adictivo, se necesita modelos animales apropiados, que puedan mimetizar las conductas adictivas, tal como se ven en la clnica.

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Comportamiento adaptativo
En la adiccin se alteran los mecanismos de regulacin de las conductas, especialmente aquellos que controlan las motivaciones y las emociones.

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La motivacin representa la tendencia o el impulso para realizar una determinada accin. Las estructuras neuroanatmicas que rigen el comportamiento motivado y que se afectan con el uso de drogas, se agrupan en el denominado sistema limbico, y participan tanto en el procesamiento de los fenmenos agudos de recompensa que las drogas activan, como en los fenmenos de neuroplasticidad y aprendizaje que el uso crnico provoca. El comportamiento basado en la motivacin implica, clsicamente, tanto una activacin del organismo por estmulos ambientales o interoceptivos, como una manifestacin conductual destinada a un objetivo concreto11. La bsqueda neurobiolgica de los antecedentes de la conducta basada en la motivacin implica definir los sustratos neurales que: 1. Otorgan suficiente importancia (preferencia) a un estmulo, la conducta se activa. 2. Dirigen este estado de activacin hacia una respuesta comportamental determinada. Se ha avanzado en la identificacin de los circuitos neurales y de las bases celulares que posibilitan la conducta activadora; en cambio, slo se comprenden parcialmente los sustratos que permiten que un comportamiento tenga preferencia sobre otro (direccin del comportamiento)12. Una de las conceptualizaciones ms recientes respecto a estos procesos se centra en el desarrollo de la alostasis, definida como un estado de progresiva desviacin del sistema de regulacin motivacional por el uso crnico de drogas, estableciendo un nuevo punto de equilibrio hednico13, 14. A su vez, se ha encontrado que los ms importantes factores de recada incluiran el ansia de droga (craving) y el estrs15. Estos factores se agravaran adems por los sntomas de abstinencia prolongados que resultan de la neuroadaptacin inducida por la droga, pero tambin por otras condiciones como son la comorbilidad con enfermedades psiquitricas,

condiciones socioeconmicas y la percepcin de disponibilidad de la droga16. Nuevas investigaciones demuestran un importante solapamiento entre los sustratos neurales que controlan el deseo de droga provocado por seales que evocan dicha sustancia y el estrs, el cual emerge como un importante factor en el ansia de droga17.

Recompensa
La capacidad de producir efectos reforzantes positivos es una caracterstica comn a todas las drogas de abuso. La mayora de las sustancias adictivas producen la activacin directa o indirecta, es decir, mediadas por otros sistemas de neurotransmisin, del sistema dopaminrgico mesolimbicocortical (proyecciones dopaminrgicas mesenceflicas que se originan en el rea tegmental ventral y se proyectan al ncleo accumbens)18. Por tanto, aunque existen diferentes mecanismos de accin iniciales para cada droga de abuso, todos ellos participan de alguna forma en la produccin de este efecto de refuerzo positivo comn. El refuerzo agudo producido por las drogas de abuso, se ha explicado a travs de la capacidad de ellas para modular los circuitos de recompensa endgenos. Se denomina refuerzo positivo a cualquier estmulo que provoca un aumento de la frecuencia del comportamiento, que tiende a una nueva aplicacin de ese estmulo19. James Olds y Peter Milner descubrieron en 1954 que la estimulacin elctrica intracraneal del hipotlamo y las estructuras asociadas, puede actuar como refuerzo o recompensa de la conducta. Este descubrimiento permiti el progreso de la experimentacin preclnica del fenmeno de refuerzo y condujo a la bsqueda de los sistemas neurales implicados20.Utilizando el paradigma de la autoestimulacin elctrica se estableci un mapa de las regiones cerebrales que la favorecan.

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Neuroanatoma
Se puede afirmar que el cerebro humano posee, relativamente, pocas neuronas dopaminrgicas, y estas se dividen en partes iguales entre la sustancia nigra, que es el origen de la va nigroestriatal, y el rea tegmentaria ventral (ATV), que origina la va mesolimbicocortical. Las neuronas del ATV envan sus axones al ncleo accumbens (NAc), al estriado y a la corteza frontal. Todas estas estructuras participan de la motivacin. Las drogas modulan la transmisin dopaminrgica regulando de forma directa e indirecta la actividad del sistema dopaminrgico mesolimbicocortical. Su blanco principal es el ncleo accumbens (NAc), tambin conocido como estriado ventral o estriado limbico. Los blancos subcorticales extraestriatales son el tubrculo olfatorio, el septum lateral y el hipocampo. Finalmente, los blancos corticales limbicos son las cortezas prefrontal lateral (CPF), orbitofrontal (COF), cingulada anterior (CCA) y entorrinal (CE)21. El NAc tiene un bien definido rol en los efectos reforzadores naturales (conducta ali-

mentaria y sexual) y en los efectos de refuerzo producidos por las drogas. Este ncleo forma parte del sistema limbico, sistema implicado en la motivacin y el refuerzo. Recibe conexiones dopaminrgicas que provienen del ATV y glutamatrgicas , de la CPF, la amgdala y el hipocampo. En l se integran los impulsos provenientes de la corteza y del sistema limbico, uniendo motivacin con accin. Las drogas, en general, producen incremento de dopamina en el NAc, hecho que se ha correlacionado con el efecto de refuerzo que reportan. La amgdala sera una estructura clave en la formacin de asociaciones memorizadas entre acontecimientos relevantes desde el punto de vista motivacional y estmulos por lo dems neutrales, que se convierten en predictores de dichos acontecimientos22.

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Efectos de diferentes drogas

La regulacin del sistema dopaminrgico mesolimbicocortical est mediada por diferentes sistemas de neurotransmisores, sobre

Figura 1 | Vas dopaminrgicas en el cerebro de la rata

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los cuales van a actuar las diferentes drogas de abuso. La cocana aumenta la dopamina en el ncleo accumbens debido a su capacidad para inhibir el transportador de dopamina (DAT), presente en los terminales presinpticos, mientras que las anfetaminas promueven incrementos de la liberacin del neurotransmisor a travs de mecanismos de transporte inverso. La inhibicin de la recaptacin de serotonina y noradrenalina, parece participar tambin en los efectos de refuerzo de los psicoestimulantes, en parte, a travs de la modulacin del sistema dopaminrgico mesolimbicoestriatal. Los opioides ejercen sus efectos reforzantes mediante los receptores opioides mhu, y en menor medida por receptores theta, presentes tanto en el rea tegmental ventral como en el ncleo accumbens. Su accin sobre las neuronas dopaminrgicas no es directa sino indirecta, a travs de la inhibicin de interneuronas GABArgicas mesenceflicas mediada por receptores opioides mhu. Las sustancias hipntico-sedantes, como el alcohol, ejercen sus efectos a travs de la inhibicin de neuronas GABArgicas de la pars reticulada de la sustancia nigra.

La nicotina ejerce sus efectos actuando sobre receptores nicotnicos de acetilcolina, que se localizan a nivel presinptico en la terminal dopaminrgica, tanto en el NAc como en el cuerpo estriado. Tambin los cannabinoides a partir de sus interacciones con receptores CB1, activan el sistema mesolimbicocortical, aumentando la dopamina en el NAc. Si bien todas estas evidencias muestran la importancia de la dopamina en los efectos reforzantes de las drogas, otros sistemas de neurotransmisores, como la serotonina, GABA, glutamato y sistema opioide, juegan un importante papel en los efectos reforzantes de las drogas de abuso, no slo por su capacidad para regular el sistema dopaminrgico, sino tambin a travs de mecanismos de refuerzo independientes de la dopamina21. En este sentido, diversos trabajos han demostrado que la interrupcin de la transmisin dopaminrgica no elimina las acciones reforzantes de algunas drogas de abuso23.

Figura 2 | Terminal sinptica con receptores dopaminrgicos

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Liberacin normal de dopamina

No se puede comprender el fenmeno de la adiccin sin conocer previamente cmo se regula la liberacin de dopamina en condiciones fisiolgicas, para recin luego adentrarnos en las modificaciones que dicha liberacin sufre, cuando se est frente a un fenmeno adictivo. Para ello haremos un breve repaso del funcionamiento normal del sistema dopaminrgico. Las neuronas dopaminrgicas que se distribuyen en el ATV y en la sustancia nigra poseen proyecciones al estriado dorsal y ventral, altamente ramificadas, con mltiples botones o varicosidades, en cuentas de rosario. Por cada cuerpo neuronal hay 5 millones de botones que sintetizan y liberan dopamina (DA), haya o no contacto sinptico19. Las varicosidades dopaminrgicas pueden ser pequeas o grandes. Las varicosidades grandes poseen protuberancias, tienen mitocondrias y casi nunca hacen sinapsis. En cambio, las varicosidades pequeas contienen vesculas sin mitoconFigura 3 | La trada sinptica

drias y casi siempre hacen sinapsis sobre las neuronas GABArgicas medianas espinosas del estriado o Medium-Sized Spiny Neurons (MSSN). Las sinapsis dopaminrgicas contactan a nivel del cuello de las espinas dendrticas, estructura cuya cabeza est destinada a contener las sinapsis glutamatrgicas de la va corticoestriatal. Entonces, a nivel de las espinas dendrticas de las MSSN se forma una trada sinptica DA-Glutamato-GABA. Las varicosidades pequeas liberan dopamina en forma fsica en los contactos sinpticos. Esta modalidad se produce a partir de potenciales de accin rpidos y repetidos (burst firing)24, que provienen de los somas dopaminrgicos mesenceflicos (sustancia nigra compacta y ATV) a travs de las vas correspondientes. Las varicosidades dopaminrgicas liberan DA bruscamente en forma de pulsos transitorios cuando son despolarizadas, llegando a picos un milln de veces superiores a la concentracin basal. Luego de la liberacin fsica la amina se une y satura a sus receptores pre y postsi-

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npticos, siendo recaptada y metabolizada muy rpidamente. La duracin de la liberacin fsica es muy breve y no ocurre en condiciones de reposo. Las varicosidades grandes liberan DA en forma tnica, lo que implica el escape continuo (secrecin constitutiva o transmisin volumtrica), en forma de regadera o spillover de DA en sitios extrasinpticos. Se derrama lentamente al espacio extracelular saturando la zona. El pool tnico asegura niveles bajos pero constantes de DA en biofase. La DA tnica est sometida a una ajustada regulacin glutamatrgica: tanto in vitro como in vivo, se vio que el estmulo bsico que mantiene la liberacin tnica de DA es la descarga de glutamato por la va corticoestriatal. El glutamato, como sabemos, el principal neurotransmisor excitatorio, adems de activar a las MSSN acta sobre receptores ionotrpicos (AMPA y NMDA) y metabotropos (mGLU) ubicados en las varicosidades grandes, favoreciendo el spillover de DA. Antes de ser recaptada por las terminales o por la gla, la DA en biofase alcanza receptores distantes, distribuidos en varias estructuras.

Sobre las varicosidades pequeas estn los auto-receptores D2; su activacin reduce la liberacin fsica de DA. Sobre las terminales glutamatrgicas corticoestriatales se hallan los heteroceptores D2; su activacin limita la liberacin de glutamato. Sobre los somas de las interneuronas grandes colinrgicas (LCI o Large Cholinergic Interneurons) se localizan receptores D2; su activacin reduce la liberacin de acetilcolina. La liberacin tnica de DA frena la liberacin fsica de DA ante estmulos no relevantes o no novedosos, por lo cual se postula que sea la encargada de la jerarquizacin de los estmulos. La modalidad tnica frena la fsica por accin de la DA sobre los autorreceptores presinpticos D2 localizados a nivel de las terminales dopaminrgicas, inhibiendo la liberacin y la sntesis de DA.

Figura 4 | Esquema de neurona de proyeccin de ncleo accumbens

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Cambios de la neurotransmisin dopaminrgica en la adiccin

Los eventos que producen gratificacin o refuerzo positivo aumentan la activacin de las neuronas dopaminrgicas que proyectan en el Nac. Al mismo tiempo, habra un aumento del nmero de neuronas respondedoras cuyo disparo se torna repetido y de mayor frecuencia (burst firing). Estos dos fenmenos, descarga repetitiva de cada neurona y acoplamiento de mayor nmero de neuronas, ocurren tambin frente a experiencias gratificantes no esperadas o sorpresivas. La consecuencia de este comportamiento neuronal dentro del NAc y la CPF es la liberacin fsica de DA en el espacio sinptico. A diferencia de la fsica, son los estmulos glutamatrgicos sostenidos los responsables de la liberacin tnica de DA; esta difunde en pequeas cantidades al espacio extracelular y activa a los autoceptores presinpticos D2 que limitan la liberacin fsica. En el NAc la DA estimula a los heteroceptores D2 localizados en las terminales glutamatrgicas, los que inhiben la propia liberacin de glutamato. Una experiencia gratificante no esperada o sorpresiva, provoca una descarga de tipo repetido (burst firing) en las neuronas dopaminrgicas, aumentando as la tasa disparo de cada neurona y tambin el acoplamiento de mayor nmero de neuronas que descargan. En el NAc la dopamina se incrementa no solo cuando hay satisfaccin, sino cuando hay prediccin de la misma (reward). Los reforzadores aumentan tambin la frecuencia y la intensidad de las conductas de bsqueda (drug seeking behaviours), mantenidas por un fenmeno de sensibilizacin y falta de extincin19. El criterio diagnstico de uso de droga pese a sus efectos negativos se puede estudiar en la rata evaluando la resistencia al castigo durante la autoadministracin de cocana,

dando simultneamente la droga y un shock elctrico. Se encuentra que la supresin de la autoadministracin de cocana por un shock elctrico est disminuida en ratas con una larga historia de consumo25. Esta cita del Prof. Zieher y cols. es una sntesis de lo expuesto en este pargrafo: Las neuronas dopaminrgicas pueden detectar una gratificacin y aprenden a predecir futuras experiencias de gratificacin por la memoria y el condicionamiento generado en el momento en que se transit el consumo. Pueden as utilizar la experiencia vivida para seleccionar, preparar y ejecutar conductas dirigidas a concretar metas relacionadas con la produccin de placer19.

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Efectos precoces de los psicoestimulantes y el alcohol

Estas sustancias producen una aguda activacin del sistema dopaminrgico con aumento de la liberacin fsica de dopamina. Las drogas estimulantes causan un aumento de la DA fsica, casi inmediatamente a su administracin, por bloquear su recaptacin, logrando niveles por arriba de 35 veces su nivel basal. Este aumento sera determinante y necesario para su accin como psicoestimulantes y ocurre a travs de su mecanismo de accin de inhibir la recaptacin de DA, incrementando sus niveles intrasinpticos. El alcohol, en cambio, produce solo alrededor del doble de la concentracin de DA extracelular y aun as es capaz de producir reforzamiento. Algunos autores19 proponen que el alcohol provoca un incremento de la liberacin de DA al espacio sinptico, por el aumento del firig rate de las neuronas dopaminrgicas (a diferencia de los estimulantes que bloquean la recaptacin de DA despus de su liberacin).

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Efectos del uso crnico

El consumo de sustancias provoca cambios adaptativos en el sistema nervioso central, tanto en los sistemas implicados en el refuerzo agudo como en otros sistemas. El poderoso aumento de DA en biofase que tiene lugar durante el consumo ocasional, no se mantiene durante el consumo repetido. Los niveles de DA fsica, en las etapas iniciales, se incrementan rpida e intensamente cada vez que se consume. Esto se comprende fcilmente con los psicoestimulantes, cuyo mecanismo de accin es la inhibicin de la recaptacin de aminas. Sin embargo, y en forma paralela, los psicoestimulantes incrementan la liberacin tnica de DA, por lo que se activaran los autoceptores dopaminrgicos de las terminales nerviosas. Esta activacin llevara a un descenso de la liberacin fsica. Este descenso podra explicar los fenmenos clnicos del rpido humor disfrico producido poco despus de la finalizacin de consumos elevados de psicoestimulantes. La hipoactividad dopaminrgica podra representar un mecanismo central de la adiccin, ya que perpetuara el consumo de la droga como medio para compensar ese dficit. Se puede hipotetizar tambin la relacin entre la sensibilizacin y la dependencia psicolgica. El incremento de la liberacin tnica de DA, incluira el mecanismo de eflujo de DA a travs del DAT (Ca2+ independiente) en SNC y en ATV . El consumo crnico de sustancias provoca un aumento de DA tnica, como ya vimos, y por tanto un nuevo estado estable del sistema dopaminrgico. Esta serie de eventos se puede sintetizar as: a. Liberacin fsica fisiolgica que se corresponde con un nivel de liberacin tnica que sea capaz de regularla. b. Si la liberacin y la concentracin fsica de DA se incrementa 35 veces, la DA

tnica tambin se incrementara proporcionalmente. c. Ahora hay un nuevo estado estable. Esta nueva estabilidad caracterizada por incremento fsico y tnico de DA, provoca la desensibilizacin de los receptores dopaminrgicos auto, hetero y postsinpticos. La DA tnica pierde la herramienta natural de su propia autorregulacin, por lo cual puede seguir aumentando. La inestabilidad es ahora la nueva condicin del sistema. Los niveles altos de DA tnica (que limitan la DA fsica) pueden disminuir aun ms la liberacin fsica, si se interrumpe el consumo de la droga. La disminucin de la neurotransmisin en el NAc, con la disforia ya conocida, empeorara esta situacin. La liberacin tnica comienza a predominar sobre la fsica; se invierte la ecuacin fisiolgica. La liberacin fsica se vincula con un estado de eutimia y de reforzamiento positivo; el mayor tono dopaminrgico se relaciona, en cambio, al estado de disforia. Los estmulos que en condiciones fisiolgicas motivan al sujeto, ahora solo obtienen respuestas aplanadas o de escaso inters. Se recurre al consumo para recrear una liberacin fsica de DA, que supere el nivel tnico. Pero el uso de los psicoestimulantes como intento de aumentar la DA, no hace ms que exacerbar el dficit de la liberacin fsica y conduce a la bsqueda adicional de estimulantes para neutralizar la disforia. El incremento de DA tnica, por el consumo repetido de estimulantes, producira el cuadro de desmotivacin, anhedonia, tristeza, labilidad emocional y niveles empobrecidos de gratificacin. Sera determinante de las recadas en el consumo, junto con otros cambios plsticos en la expresin genmica que veremos luego19. Cuando el adicto cesa de consumir por cualquier motivo, se hace evidente la presencia de un estado motivacional negativo,

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derivado de la bsqueda continua del elemento motivacional reforzador primario, la droga de abuso, lo cual potencia ms aun el proceso adictivo23. Este estado motivacional negativo puede verse reforzado por el sndrome de abstinencia que provoca la suspensin del consumo de algunas drogas, aquellas que provocan dependencia. Tambin se ha comprobado que el consumo de drogas de abuso provoca cambios en otros sistemas de neurotransmisores, que no participan inicialmente en los mecanismos de refuerzo agudo. Todas estas drogas producen un aumento de la transmisin mediada por CRF (factor liberador de corticotrofina), durante los perodos de abstinencia. Este neuropptido se activa de forma fisiolgica durante el estrs; por tanto, esta activacin podra representar el mecanismo responsable de la ansiedad observada en los adictos durante la abstinencia26, 27. Asimismo, durante el consumo crnico se ha observado un incremento de la actividad de un subgrupo de neuronas GABArgicas del NAc que contienen el pptido opioide dinorfina21. El aumento de dinorfina por un mecanismo de retroalimentacin negativa, inhibe la actividad de neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral (ATV), mediante la activacin de receptores opioides kapa, presentes tanto en el soma como en las terminales de estas neuronas, produciendo al final una disminucin de la liberacin de DA en el NAc. La hipoactividad dopaminrgica observada en adictos durante los perodos de abstinencia podra ser explicada por este aumento de dinorfina en el consumo crnico. Respecto a los cambios adaptativos en segundos mensajeros y vas de sealizacin intracelular, numerosos trabajos han puesto de manifiesto que el consumo crnico de drogas produce alteraciones en los mecanismos de sealizacin a travs de receptores acoplados a protena G21. Sabemos que la protena G puede ser considerada un transductor que acopla la fijacin del neurotransmisor con la regulacin de los canales inicos postsinpticos.

AMPc y factores de transcripcin

Uno de los mecanismos moleculares mejor establecidos en la adiccin, es la desregulacin en menos de la va del segundo mensajero AMPc, con el consumo crnico. La consecuencia de esta desregulacin es la activacin del factor de transcripcin CREB, a travs de su fosforilacin. Ambos fenmenos parecen mediar la tolerancia y la dependencia. En contraste, la induccin de otros factores de transcripcin, como el DeltFosB, ejercera efectos opuestos y podra contribuir a la sensibilizacin de la respuesta a las drogas3. La desregulacin de la va del AMPc se debera al desequilibrio entre los elementos que participan en la activacin de esta va y aquellos que la inhiben. As, tanto la disminucin de los niveles de Gi (un subtipo inhibitorio de protena G), como la induccin de diferentes isoformas de la adenilato ciclasa y de la protein quinasa A, representan algunas de las alteraciones descritas tras el consumo crnico de drogas, que contribuiran a dirigir la sealizacin intracelular hacia la activacin de la va del AMPc. Recientemente, se ha comprobado que distintas protenas accesorias, que modulan la actividad de las protenas G, se encuentran tambin moduladas por el consumo crnico de drogas. Segn nuevos trabajos los niveles de la protena AGS3 (protena transportadora de protena G), que no se modifican tras el consumo agudo de drogas, sufren un fuerte incremento durante el consumo crnico. Este aumento puede llegar a mantenerse hasta dos meses despus de cesar el consumo. Esta protena se une a la protena Gi y produce como efecto la disminucin de la sealizacin a travs de receptores acoplados a protena Gi. El incremento de la expresin de AGS3, por esta duracin temporal, sugiere un mecanismo a travs del cual la sealizacin intracelular se vera desplazada hacia las vas mediadas por Gs (protena activadora), en detrimento de las mediadas por Gi28.

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Este conjunto de cambios podra explicar muchas de las alteraciones funcionales de diversos sistemas, observadas tras la administracin crnica de drogas de abuso. Por ejemplo, la subsensibilidad de las respuestas mediadas por D2 (acoplado a Gi), la sensibilizacin de las respuestas mediadas por activacin D1 (acoplado a Gs) o el incremento de la sensibilidad a las respuestas provocadas por CRF, cuyos receptores (CRF-R1 y 2) se encuentran acoplados a Gs. En suma, todas las alteraciones descritas hasta ahora muestran que las drogas producen amplios y profundos cambios moleculares intracelulares, especialmente a nivel de las molculas vinculadas a las fosforilacin/ desfosforilacin de protenas. Se produce as un nuevo estado fisiolgico en las neuronas blanco, probablemente de desequilibrio inicial, seguido luego de nuevos estados intracelulares adaptativos a nivel neuronal pero maladaptativos a nivel sistmico, que se expresan en los complejos y alterados patrones conductuales del adicto. Si se toma en cuenta que la adiccin es un proceso que se desarrolla gradualmente tras la exposicin repetida a estas sustancias, y que se mantiene incluso despus de meses o aos luego de interrumpido el consumo, es necesario evaluar que otras alteraciones se producen, como se dijo, en la expresin gnica, para comprender cules pueden ser los mecanismos implicados en estos trastornos.

que producir fenmenos de plasticidad sinptica, dependientes de la llamada potenciacin a largo plazo (LTP). Estos fenmenos son inducidos por las sustancias de abuso y la repeticin de conductas a partir de los cambios moleculares que promueven. Estos cambios genmicos (nivel celular) se expresan fenotpicamente (nivel conductual) como: drug craving behaviour (anhelo de droga), drug-wanting behaviour (necesidad), drug seeking behaviour (bsqueda) y finalmente, drug taking behaviour (ingesta voraz). La repeticin misma de estas secuencias formaliza memorias o engramas que luego se repiten automatizadamente. El glutamato activa las neuronas dopaminrgicas y facilita la generacin de LTP . La experiencia vivida bajo el efecto propio de la droga, generara una reorganizacin del circuito; producira efectos de neuroplasticidad con aumento de las conexiones sinpticas que constituyen la base neural de nuevas memorias. Muchas investigaciones actuales se centran en el estudio de dos factores de transcripcin, CREB y delta-fosB, cuya modulacin conduce tanto a la aparicin de los cambios adaptativos en sistemas de neurotransmisores y segundos mensajeros, como a distintos cambios adaptativos que pueden pervivir aun despus de la remisin de las alteraciones originales.

Memoria y adiccin
Los mecanismos hasta ahora explicados inducen a la repeticin del consumo de la droga. Esta repeticin induce al aprendizaje que se expresa en un nivel celular, fisiolgico y conductual. Para que una experiencia nica quede en la memoria debe ser intensa; de lo contrario, debe ser lo suficientemente repetida en lo real o en lo virtual (evocacin imaginaria). Para que se formen esas memorias se tienen

CREB
Creb (cyclic AMP responsive element binding protein) es un factor de transcripcin ubicuo, regulado por distintas vas de sealizacin intracelular. Su activacin, por fosforilacin de una serina (ser133), conduce a la dimerizacin y la fijacin de los dmeros de CREB a secuencias especficas del ADN, denominadas CRE (elementos de respuesta al AMPc), que se encuentran localizadas en las regiones regu-

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ladoras de distintos genes, modulando as la expresin de los mismos. La administracin crnica de drogas de abuso inducira la activacin de este factor, segn muchas investigaciones. Esta activacin se ha investigado sobre todo en el ncleo accumbens. Implicara un mecanismo adaptativo que explicara la tolerancia a los efectos reforzantes de las drogas. La anhedonia y los estados amotivacionales seran la consecuencia conductual de estas acciones. La activacin de CREB se produce por diferentes vas de sealizacin y sera responsable de los diferentes cambios adaptativos en sistemas de neurotransmisores y segundos mensajeros ya comentados. Sera responsable de la sobrerregulacin de la va del AMPc que ocurre durante el consumo crnico de drogas. Tambin la activacin de CREB en el ncleo accumbens promovera la expresin del gen que codifica para el pptido opioide dinorfina, lo que se traducira en el aumento de la expresin de dinorfina en el consumo crnico. Sin embargo, las alteraciones de CREB no son suficientes para explicar los cambios conductuales observados en la adiccin, ya que revierten a los pocos das de finalizar el consumo.

para AP-1 presentes en las regiones reguladoras de distintos genes modulando su expresin. Como DeltaFos B es muy estable, el consumo repetido de drogas hace que se convierta en protena Fos, mayoritaria en distintas regiones como el ncleo accumbens, estriado dorsal, amgdala y corteza prefrontal, mantenindose elevada su expresin durante semanas o meses. En modelos animales se ha visto que el incremento de DeltaFosB produce un aumento prolongado de sensibilizacin a los efectos reforzantes de las drogas, as como un incremento de la motivacin para el consumo. Como se vio, DeltaFosB produce sus efectos a partir de la regulacin de la expresin gnica. En el NAc la induccin de DeltaFosB produce incrementos en los niveles de expresin de la subunidad del receptor AMPA GluR2. Esta subunidad contribuye a la composicin de receptores AMPA menos activos, pudiendo ser este uno de los mecanismos de la disminucin de la sensibilidad de las neuronas del NAc a la accin del glutamato, descrita tras el consumo crnico de drogas. Este mecanismo contribuira al efecto reforzante de las drogas que producira la induccin de DeltaFosB, ya que la inhibicin de las neuronas del NAc se ha relacionado directamente con el refuerzo inducido por las drogas de abuso. La acumulacin de DeltaFosB modula ciertas protenas que inducen cambios morfolgicos en las neuronas, formacin de nuevas espinas dendrticas y distintas alteraciones de la plasticidad neuronal, responsables de las alteraciones que se observan en los trastornos adictivos. (Figura 5)

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DeltaFosB
Uno de los cambios moleculares ms duraderos tras el consumo crnico de drogas parecera ser la induccin de DeltaFosB, que es una protena perteneciente a los factores de transcripcin Fos. Esta protena regula la transcripcin que modula la sntesis de determinadas subunidades del receptor glutamatrgico AMPA, as como diferentes enzimas de sealizacin celular. Estos factores de transcripcin dimerizan con miembros de la familia Jun para formar los complejos de transcripcin AP-1 (protena activadora 1), que se unen a sitios especficos

En suma:
Todos estos fenmenos neurobiolgicos permitiran comenzar a comprender la adiccin como prdida de libertad y tambin

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Figura 5 | Avances del conocimiento de la neurobiologa de la adiccin

como producto de la interaccin entre genes y ambiente. Dicha interaccin provoca cambios cerebrales neuroadaptativos, responsables de las conductas adictivas. No se nos escapa que la complejidad del fenmeno de la adiccin hace que su comprensin integral requiera la complementariedad rigurosa de mltiples disciplinas y modelos explicativos. Kenneth S. Kendler29 y otros autores plantean la necesidad de aceptar el reduccionismo como forma de abordaje transitorio, para avanzar en la comprensin gradual e integral del fenmeno.

El desafo para la Psiquiatra es dimensionar los aportes de las diferentes disciplinas, as como completar el conocimiento de la neurobiologa de la adiccin, que se mantiene an, como vimos, con mltiples y profundos interrogantes. Todo ello para dar la mejor respuesta teraputica posible al problema del paciente adicto.

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