NEOPLASIAS PRIMRIAS SLIDAS MALIGNAS Carcinoma Hepatocelular

Epidemiologia O CHC a malignidade primria do fgado mais comum e uma das malignidades mais comuns no mundo, responsvel por mais de 1 milho de mortes por ano. A distribuio geogrfica do CHC est claramente relacionada com a incidncia da infeco pelo vrus da hepatite B (VHB). A maior incidncia da doena (maior do que 10 a 20 por 100.000) encontrada no sudeste da sia e na frica tropical, e a incidncia mais baixa (1-3 por 100.000) encontrada na Austrlia, Amrica do Norte e Europa. Em reas de alta incidncia, os ndices so variveis. Taiwan, por exemplo, tem uma incidncia de 150 por 100.000, enquanto Singapura tem uma incidncia de 28 por 100.000. A evidncia epidemiolgica sugere enfaticamente que o CHC est extremamente relacionado com fatores ambientais, com incidncia em emigrantes eventualmente assumindo a mesma incidncia da populao local, aps varias geraes. Uma exceo a esta observao que os brancos que vivem nas reas de grande prevalncia tendem a ter uma baixa incidncia de CHC. Provavelmente, isto esta relacionado com a continuao do estilo de vida e do meio ambiente de seu pas de origem. provvel que a variao nos ndices de incidncia entre imigrantes esteja relacionada com os ndices dos portadores de VHB. As recentes publicaes registram um aumento de 80% na incidncia do CHC nos estados unidos, durante os ltimos 30 anos, estimando-se 15.000 novos casos por ano. A razo para este aumento na incidncia nos estados unidos no conhecida, mas foram sugeridos o aumento da infeco pelo vrus da hepatite C (VHC) e os padres de imigrao. O CHC duas a oito vezes mais comum em homens, comparado com mulheres em reas de baixa e alta incidncias. Embora os hormnios sexuais possam desempenhar um pequeno papel no desenvolvimento do CHC, a maior incidncia em homens provavelmente est relacionada com altas taxas dos fatores de riscos associados, como a infeco por HBV, a cirrose, o fumo, o abuso de lcool e a elevada sntese de DNA heptico na cirrose. Em geral, a incidncia de CHC, aumenta com a idade, mas observou-se a tendncia para desenvolver CHC mais cedo, em reas de alta incidncia. Em Moambique, por exemplo, 50% dos pacientes com CHC, tm menos de 30 anos de idade. Etiologia Foram observadas numerosas associaes entre infeces virais hepticas, exposies ambientais, consumo de lcool, fumo, doenas metablicas genticas, cirrose e desenvolvimento da CHC. A pesquisa deixou claro que o desenvolvimento da CHC um processo complexo e de muitas etapas que envolve qualquer um desses fatores de risco.

Muitos anos de pesquisa revelaram uma clara associao entre a infeco persistente por VHB, e o desenvolvimento da CHC. Em um estudo, observou-se uma incidncia 200 vezes maior de CHC em indivduos infectados com VHB, comparados com indivduos no infectados. Outra evidencia inclui as seguintes observaes: as reas geogrficas com elevados ndices de infeco por VHB tambm tem altos ndices de CHC; a infeco por VHB precede o aparecimento de CHC; a sequencia da infeco por VHB para cirrose para CHC est bem documentada; e o genoma do VHB encontrado no genoma do CHC. O VHB no possui oncogenes conhecidos, mas mutagnese insercional em hepatcitos pode ser um fator que contribui para o desenvolvimento do CHC. Outro mecanismo proposto esta relacionado com cirrose e inflamao heptica crnica que est presente em 60% a 90% dos pacientes com infeco por VHB e CHC. A cirrose, porem, no um requisito para o desenvolvimento do CHC relacionado com o VHB. O risco de CHC no est simplesmente relacionado com a infeco por VHB, mas requer infeco crnica (i.e., antgeno de superfcie de hepatite B cronicamente positivo). Existe um alto risco de infeco persistente (portador), quando a infeco adquirida no nascimento ou durante a primeira infncia. Provavelmente, o agrupamento familiar de CHC, est relacionado com a transmisso vertical precoce do vrus e o estabelecimento do estado crnico de portador. Descobriu-se que a hepatite C a maior causa de doena crnica do fgado no Japo, Europa, e Estados Unidos, onde existe um ndice relativamente baixo de infeco por VHC. Os anticorpos para VHC so encontrados em 76% dos pacientes nos estados unidos. A infeco por VHB e VHC so fatores de risco independentes para o desenvolvimento do CHC, mas podem agir sinergisticamente quando um indivduo est infectado por ambos os vrus. Embora a histria natural da infeco por VHC no seja totalmente conhecida, ela parece ser uma das infeces crnicas com um curso benigno inicial, mas com o desenvolvimento de cirrose e CHC. O VHC um vrus RNA que no se integra no genoma do hospedeiro e, portanto, a patogenia do CHC relacionada com o VHC pode ser devida a inflamao crnica e a cirrose, e no a carcinognese direta. A verdadeira relao entre a cirrose e o CHC muito difcil de se confirmar, e as sugestes causais continuam sendo especuladas. A cirrose no requisito para o desenvolvimento de CHC, e o CHC no um resultado inevitvel da cirrose. A relao da cirrose e do CHC complica-se ainda mais pelo fato de que eles tm associaes comuns. Alm disso, algumas associaes (p. ex., a infeco por VHB, a hemocromatose) esto associadas ao alto risco de CHC, enquanto as demais (p. ex., o lcool, a cirrose biliar primaria) esto associadas a baixo risco de CHC. A pesquisa demonstrou que os fgados cirrticos com taxas elevadas de replicao de DNA esto associados ao desenvolvimento de CHC. O abuso crnico do lcool e do fumo est associado ao risco elevado de CHC, e pode existir um efeito sinrgico entre os dois, bem como com a infeco por VHB e CHC. O lcool causa cirrose, mas nunca demonstrou ser diretamente carcinognico para os hepatcitos e provavelmente age como um co-carcinognico. A aflatoxina, produzida pela espcie Aspergillus, uma poderosa hepatotoxina. Com a exposio crnica, a aflatoxina age como um carcinognio e aumenta o risco de CHC. O fungo agressor cresce em gros, amendoins e produtos alimentcios em rgios tropicais

e subtropicais, e a ingesto de alimentos contaminados resulta na exposio aflatoxina. Nos Estados Unidos, os nveis de aflatoxina em alimentos comprometidos so controlados. Vrios produtos qumicos foram considerados como carcingenos relacionados com o CHC e incluem nitritos, hidrocarbonetos, solventes, pesticidas e cloreto de vinila. O thorotrast (dixido detorio coloidal) um meio angiogrfico, usado nos anos de 1930, que emite altos nveis de radiao de longa durao e foi associado a fibrose heptica, ao angiossarcoma, ao colangiossarcoma e ao CHC. As associaes a doenas hepticas metablicas hereditrias, como a hemocromatose hereditria, a deficincia de 1-antitripsina e a doena de Wilson, tambm foram includas como fatores de risco para o CHC. As associaes a manipulaes hormonais, como o uso de agentes contraceptivos orais e os esteroides anabolizantes, foram sugeridas, porem, sem muita nfase. Quadro Clnico Frequentemente, os pacientes com CHC so homens com 50 a 60 anos de idade, com queixas de dor abdominal no quadrante superior direito, perda de peso e uma massa palpvel. Infelizmente, nas populaes no rastreadas, a CHC tende a se manifestar em um ultimo estagio, devido falta de sintomas iniciais. A manifestao neste estgio avanado sempre com uma leve dor abdominal no quadrante superior direito, que s vezes irradia para o ombro direito. Os sintomas no especficos de malignidade avanada, como a anorexia, nuseas, letargia, e perda de peso, so comuns. Outra manifestao habitual do CHC a descompensao heptica em um paciente com uma cirrose previamente branda conhecida ou ate em pacientes sem cirrose previamente conhecida. Raramente, o CHC pode apresentar-se como uma ruptura, com uma queixa de dor abdominal, seguida por choque hipovolmico secundrio a sangramento intraperitoneal. Outras manifestaes raras incluem a ocluso da veia heptica (sndrome de BUDD-CHIARI), ictercia obstrutiva, hemobilia ou febre de origem desconhecida. Menos de 1% dos casos de CHC apresenta-se como uma sndrome paraneoplsica, muito comumente hipercalcemia, hipoglicemia e eritrocitose. Pequenos tumores, descobertos por acaso, esto se tornando uma manifestao mais comum, devido ao conhecimento dos fatores de risco especficos, programas de rastreamento e o uso crescente de imagens abdominais de alta resoluo. Diagnstico A investigao radiolgica parte fundamental no diagnostico de CHC. No passado, o rastreamento com radioistopos do fgado e a angiografia eram mtodos comuns de diagnstico, mas o ulta-som, a TC e a RM substituram totalmente esses estudos. O ultra-som desempenha um papel significante no rastreamento e na deteco precoce do CHC, mas em geral o diagnstico definitivo e o plano de tratamento contam com a TC e/ou a RM. A TC com intensificao com meio de contraste e os protocolos por RM que tem como objetivo o diagnstico do CHC aproveitam a hipervascularidade

desses tumores, e tanto a imagem quanto os padres de intensificao so fundamentais. A TC e a RM tambm avaliam a extenso da doena em termos de metstases peritoneais, metstases ganglionares e a extenso do comprometimento vascular e biliar. A deteco de trombo tumoral ou suspeito no sistema venoso porta tambm muito importante e pode ser diagnosticado com qualquer uma das modalidades citadas anteriormente. As dosagens de AFP podem ser muito uteis no diagnstico de CHC. Observa-se um nvel de AFP maior que 20ng/ml em cerca de trs quartos dos casos documentados de CHC. As elevaes falso-positivas de AFP srico podem ser observadas nas doenas inflamatrias do fgado, como a hepatite viral ativa crnica. A especificidade os valores preditivos positivos de AFP melhoram com os nveis terminais elevados (como 400ng/ml), mas em detrimento da sensibilidade. Com os avanos na tecnologia de imagem e a habilidade de detectar tumores menores, a AFP amplamente usada como um teste adjunto, em pacientes com massas no fgado. Os nveis de AFP so de suma importncia na monitorizao de pacientes tratados por recorrncia. Devido a problemas de preciso, esta sendo pesquisada a dosagem de varias isoformas de AFP. As biopsias percutneas por agulha das leses do fgado suspeitas de serem CHC s so necessrias em pacientes que esto sendo considerados para terapias no cirrgicas. Os pacientes com fatores de risco adequados e imagens sugestivas (com ou sem uma AFP elevada) que so candidatos para terapia cirrgica potencialmente curativa no requerem biopsia pr-cirrgica. A aspirao percutnea por agulha fina do CHC leva a um pequeno risco de derramamento celular tumoral (estimado em cerca de 1%) e ruptura/sangramento (sobretudo em fgados cirrticos). Em um paciente com uma massa sugestiva na imagem de alta resoluo e um AFP extremamente elevado, a biopsia no necessria, porque o diagnstico obvio. Aps a concluso do diagnstico de CHC, deve-se estagiar o tumor para elaborar um programa de tratamento adequando. Muitos pacientes com CHC tem duas doenas, e a sobrevida esta to relacionada com o tumor como tambm com a cirrose. O estadiamento, portanto, inclui um exame minucioso da extenso da cirrose. Ao avaliar a extenso da doena, os stios comuns de metstase devem ser considerados. O CHC gera uma ampla metstase para o pulmo, ossos e peritnio, e a historia pr-cirrgica deve estar direcionada para os sintomas referentes a essas reas. A extenso da doena do fgado, inclusive a invaso macrovascular, e a presena de mltiplas massas no fgado tambm devem ser consideradas. A imagem abdominal em cortes, conforme j mencionado, gera informaes sobre a extenso da doena no fgado, bem como a doena peritoneal. Uma radiografia do trax antes da operao e mandatria e deve ser seguida de uma TC, caso seja encontrada alguma anormalidade. A rotina de rastreamento dos ossos no realizada, a menos que existam sintomas ou sinais sugestivos. A avaliao da funo heptica imprescindvel no estudo das opes de tratamento para um paciente com CHC. A resseco do fgado considerada o tratamento ideal para o CHC, e o risco de insuficincia ps-operatria do fgado e/ou morte deve ser considerada. Este risco est relacionado com o grau de cirrose, a rea ressecada do fgado (reserva funcional do fgado) e a resposta regenerativa. Outros

tratamentos bem-sucedidos esto disponveis para CHC, como as tcnicas ablativas, as tcnicas de embolizao e o transplante de fgado; portanto, deve-se realizar uma avaliao completa do tumor e da funo heptica. Vrios tipos de avaliao da funo heptica esto disponveis e foram descritos anteriormente. Em geral elas se dividem em avaliao clinica e testes funcionais. Muitos esquemas de avaliao clinica foram descritos anteriormente, mas muitas vezes utiliza-se o escore de CHILD (modificado por PUGH). Os pacientes com escore de CHILD C no so indicados para terapia resseccional, enquanto os pacientes com escore de CHILD A costumam tolerar alguma extenso de resseco heptica. Muitos consideram os pacientes com escore CHILD B candidatos a operao, mas habitualmente eles esto na fronteira, e a terapia deve ser individualizada. Fora dos sistemas de escore, os fatores como a bilirrubina elevada, a coagulopatia e a trombocitopenia devem ser considerados. Os TFHs foram descritos anteriormente, mas no so usados como rotina, na maioria dos centros, porque os resultados dos estudos de avaliao do valor predicivo ficaram confusos. A laparoscopia de estadiamento tem sido empregada como uma ferramenta de estadiamento no CHC, e um em cada cinco pacientes poupado da laparotomia no teraputica. A laparoscopia gera informaes adicionais sobre a extenso da doena no fgado, a doena extra-heptica e a cirrose. Os resultados da laparoscopia so claramente ditados pela extenso da doena nos estudos clnicos e radiolgicos prcirrgicos, mas devem ser considerados no caso de todos os pacientes de alto risco. Existem vrios sistemas de estadiamento para CHC, mas nenhum deles provou ser especialmente superior. O sistema de estadiamento TNM no muito usado para CHC, e no d uma previso precisa de sobrevida, porque no leva em conta a funo heptica. O sistema de estadiamento Okuda um bom exemplo de sistema que leva em conta a funo heptica e os fatores tumorais relacionados. Trata-se de um sistema simples, que distingue com preciso os pacientes com um prognstico extremamente proibitivo daqueles com potencial para uma sobrevida longa. Sistema de Estadiamento Okuda para Carcinoma Hepatocelular Parmetros Clnicos Valores de Descarte Pontos Tamanho do tumor >50% 1 <50% 0 Ascite Presente 1 Ausente 0 Albumina srica (mg/dl) >3 0 <3 1 Bilirrubina srica total (mg/dl) <3 0 >3 1 Estgio 1 = 0 pontos; Estagio 2 = 1-2 pontos; Estagio 3 = 3-4 pontos. Patologia Histologicamente, o CHC graduado e tambm pouco ou moderadamente diferenciado. O grau de CHC, porem, nunca se mostrou preciso para prever resultados. A grosso modo, os padres de crescimento de CHC foram classificados de varias

formas. O esquema mais til divide CHC em trs padres de crescimento distintos, que tem uma relao distinta com o resultado. O tipo pediculado de CHC esta ligado ao fgado por um pequeno pedculo vascular e facilmente ressecado sem sacrificar uma grande quantidade de tecido heptico no neoplsico. Este tipo de CHC pode crescer bastante, sem comprometer, muito tecido normal do fgado. O tipo agressivo de CHC bem demarcado e sempre contem uma capsula fibrosa. Caracteriza-se pelo crescimento que desloca as estruturas vasculares, e no as invade. O tipo agressivo de CHC geralmente ressecvel. O outro tipo de CHC o infiltrativo, que tende a invadir as estruturas vasculares ate de tamanho pequeno. Ressecar o tipo infiltrativo sempre possvel, mas comum serem encontradas margens histolgicas positivas. Os tumores menores de 5 cm no so includos em nenhum desses grupos e so sempre abordados como entidades separadas. Por ultimo, o CHC pode apresentar-se de maneira multifocal. provvel que muitos CHC comecem como um nico tumor, mas, no final, mltiplas leses-satlites podem se desenvolver secundarias a invaso da veia porta e a metstases. provvel que os tumores multifocais espalhados pelo fgado representem o estagio final do CHC, com metstases mltiplas e vrios tumores primrios. Tratamento Existe uma grande quantidade de opes de tratamento para pacientes om CHC, que refletem a heterogeneidade desta doena, bem como a falta de comprovao de um tratamento melhor, exceto a resseco completa. A deciso sobre um regime de tratamento para qualquer paciente deve levar em considerao o estagio da malignidade, as condies do paciente, a condio do fgado e a experincia do medico. Opes de Tratamento para Carcinoma Hepatocelular Cirrgica Resseco Transplante ortotpico do fgado Ablativa Injeo de etanol Injeo de acido actico Ablao trmica (crioterapia, ablao por radio frequncia, microonda) Transarterial Embolizao Quimioembolizao Radioterapia Combinao transarterial/ablativa Radiao por emisso externa Sistmica Quimioterapia Terapia hormonal Imunoterapia A exciso completa do CHC, seja pela hepatectomia parcial, seja pela hepatectomia total e pelo transplante, a nica modalidade de tratamento com tratamento com potencial curativo. No entanto, em geral, apenas 10% a 20% dos pacientes so considerados como tendo doena ressecvel. As taxas de mortalidade para

hepatectomia parcial variam de 1% a 20%, mas se realizada em pacientes sos sem cirrose avanada, muitas series modernas apresentam uma taxa de mortalidade inferior a 5%. Os progressos na tcnica cirrgica tem permitido o desenvolvimento de resseces segmentares limitadas quando apropriadas, as quais preservam o funcionamento do fgado e melhoram a recuperao ps-cirrgica. Os ndices gerais de sobrevida posresseco para CHC vo de 58% a 100% em um ano, de 28% a 88% em trs anos, de 11% a 75% em cinco anos, e 19% a 26% em dez anos. Esses resultados obviamente dependem do estagio do tumor, bem como do grau de cirrose em series especiais, mas do uma noo das possibilidades. Foi identificada uma variedade de fatores prognsticos preditivos de sobrevida aps resseco, mas nenhum deles detm uma unanimidade. Os fatores prognsticos negativos mais citados so o tamanho do tumor, a cirrose, o padro de crescimento infiltrativo, a invaso vascular, a metstase intraheptica, os tumores multifocais, a metstase de linfonodos, a margem inferior a 1cm e a falta de uma capsula. Teoricamente, o transplante do fgado o tratamento ideal para CHC, porque atende a disfuno do fgado e ao CHC. As limitaes do transplante so a necessidade de imunossupresso crnica, bem como a falta de doadores de rgos. Existe um interesse crescente no uso de hepatectomia parcial de doadores vivos, que resolve o ultimo ponto, mas permanece uma abordagem um tanto controversa. As primeiras sries de transplante para CHC tiveram ndices elevados de recorrncia e ndices relativamente baixos de sobrevida longa. Isso foi atribudo ao fato de que a maioria dos pacientes estava sendo transplantada por doena avanada. O cuidado na seleo de pacientes, a saber, os pacientes com tumores nicos inferiores a 5 cm ou, no mximo, trs tumores mltiplos com 3 cm, apresentou uma melhora nos resultados. Nos ltimos anos, os ndices de sobrevida longa atingiram de 25% a 75%. difcil comparar os resultados de resseco com os de transplante, e ambos deveriam ser considerados como resultados complementares e no competitivos. Os pacientes com cirrose avanada (escore de Child B e C) e no primeiro estgio de CHC devem ser elegveis para transplante, enquanto aqueles com cirrose do tipo Child A apresentam resultados similares com o transplante e resseco e provavelmente devem se submeter resseco. Varias outras terapias ablativas locais no cirrgicas esto disponveis para o tratamento de CHC. A injeo percutnea de etanol (IPE) uma tcnica til para retirada de pequenos tumores. O tumor eliminado pela combinao de desidratao celular, necrose de coagulao e trombose vascular. Muitos tumores inferiores a 2 cm podem ser eliminados com uma nica aplicao de IPE, mas os tumores maiores podem exigir varias injees. Foi registrada uma sobrevida longa de que abrangia de 24% a 40% aps IPE para tumores inferiores a 5 cm, mas nenhum estudo randomizado comparou IPE com resseco. A injeo percutnea de acido actico uma tcnica semelhante a IPE, mas tem poderes necrosantes mais fortes, sendo mais til em tumores septados. As tcnicas termoablativas que congelam ou aquecem os tumores para destru-los tornaram-se muito utilizadas nos ltimos anos. A crioterapia utiliza uma criossonda especial para congelar ou derreter o tumor e o tecido circundante do fgado

resultando em necrose. A crioterapia em geral realizada na laparotomia ou de forma laparoscpica, mas recentemente tem sido realizada com tcnicas percutneas. Uma vantagem que a bola de gelo que se forma facilmente monitorada com ultra-som. As desvantagens incluem um efeito de afundamento trmico, limitando a utilidade do congelamento prximo aos grandes vasos sanguneos e um ndice de complicao relativamente alto, que vai de 8% a 41%. Foram registrados ndices de sobrevida de dois anos para a crioablao de CHC indo de 30% a 60%, mas no existe nenhum estudo comparativo com a resseco. A ablao por radiofrequncia (ARF) utiliza corrente alternante de alta frequncia para criar calor em volta de uma sonda inserida, resultando em temperaturas superiores a 60C e a morte imediata da clula. Embora incialmente limitados para tumores pequenos, os avanos na tecnologia tem criado sondas ARF comprovadamente capazes de extirpar tumores medindo 7 cm. A ARF tambm limitada pelo efeito protetor dos vasos sanguneos e no realiza uma boa extirpao nessas reas. A ARF pode facilmente ser realizada de forma percutnea com ndices muito baixos de complicao, e os sistemas de orientao tima esto sendo desenvolvidos. No existem dados a longo prazo quanto aos resultados de ARF em CHC. A terapia transarterial para CHC baseia-se no fato de que a maior parte do suprimento de sangue do tumor origina-se da artria heptica. A quimioterapia de infuso arterial heptica que utiliza cinco compostos a base de fluoruracil, cisplatina e doxorrubicina foi pouco estudada. Foram registrados ndices de resposta de 25% a 60%, mas a necessidade de uma laparotomia para colocar a bomba e a toxicidade heptica associada limita a aplicabilidade desta abordagem. A embolizao transarterial percutnea pode induzir necrose isqumica no CHC, resultando em altas taxas de resposta de 50%. As tentativas para melhorar a eficcia da embolizao arterial incluem a adio de agentes quimioteraputicos (quimioembolizao) as partculas de embolizao e leos, como o Lipiodol, que so seletivamente adotados pelo CHC. Os estudos randomizados no mostraram que a quimioembolizao superior a embolizao somente e, alm disso, no comprovaram que a estratgia de embolizao mais eficaz do que o cuidado de apoio somente. Apesar disso, as estratgias de embolizao so muito usadas em pacientes no cirrgicos. A terapia de radiao por raio externo (TRRE) exerce um papel limitado no tratamento do CHC, embora possam aparecer algumas respostas dramticas ocasionais. A TRRE limitada pela leso ao parnquima normal do fgado e aos rgos circundantes, mas os mtodos mais recentes de radioterapia que respeita as bordas tumorais e tcnicas de barreira respiratria esto aumentando a utilidade desta modalidade de tratamento. As injees intra-arteriais de iodo-131 com lipiodol ou trio90 em microesferas de vidro foram utilizadas para enviar a radiao localizada para CHC, com registros de significativos ndices de resposta. A radioterapia transarterial uma terapia potencialmente promissora para CHC como terapia primaria ou terapia adjuvante. A quimioterapia sistmica com uma variedade de agentes foi ineficaz para o tratamento de CHC e tem um papel mnimo no seu tratamento. Os ndices de resposta so em geral inferiores a 20% e de curta durao. A Imunoterapia sistmica e a terapia

hormonal foram utilizadas em um pequeno nmero de pacientes com CHC, com alguns resultados iniciais promissores, mas necessrio um estudo posterior para definir o papel dessas terapias. Com grande quantidade de estratgias de tratamento disponveis para o CHC, no de se surpreender que foram tentadas combinaes de terapias e estratgias adjuvantes ou neoadjuvantes, juntamente com a resseco. Dois estudos randomizados demonstraram um beneficio de sobrevida para as estratgias adjuvantes especificas, aps a resseco do CHC. A primeira o uso de acido poliprenico retinide, e o segundo o tratamento transarterial de iodo-131 Lipiodol. So esperados novos estudos e testes mais amplos para confirmar essas promissoras estratgias.