LES ANESTHESIQUES GENERAUX

Les agents anesthsiques sont administrs pour obtenir un tat de sommeil, une analgsie ou un relchement musculaire qui va permettre un geste chirurgical ou interventionnel. Les anesthsiques gnraux ont comme proprit commune de provoquer une perte de conscience lie une modification de lactivit du systme nerveux central. Les mdicaments doivent agir pendant un temps court, induire des effets indsirables aussi faibles que possible aux doses utilises pour provoquer la narcose anesthsique

ANESTHESIQUES ADMINISTRES PAR VOIE INTRAVEINEUSE

ANESTHESIQUES BARBITURIQUES Thiopental : PENTHOTAL Mdicament trs utilis. Il induit rapidement une narcose profonde de dure brve. La baisse de lactivit mtabolique crbrale et du dbit sanguin crbral entranent une diminution de la pression intracrnienne. Cet effet est mis profit en ranimation neurologique et neurochirurgicale.

Mcanisme daction : Le thiopental facilite et potentialise laction de lacide gammaaminobutyrique (GABA). Il augmente la frquence douverture des canaux chlors et prolonge leur dure douverture. Le passage intracellulaire de chlore entrane une hyperpolarisation de la membrane, crant un potentiel inhibiteur post-synaptique. Lactivit neuronale est alors dprime. Des sites daction spcifiques des barbituriques ont t recherchs. Distincts de ceux du GABA, ils y sont cependant troitement lis.

Proprits pharmacodynamiques : Proprit anesthsique : Le thiopental possde une action hypnotique utilise en anesthsie gnrale. En revanche, il na pas de proprit analgsique spcifique. Il provoque une dpression non spcifique du SNC sexerant essentiellement sur la zone rticule msencphalique. Cette rgion participe la rgulation de lalternance veille sommeil et du niveau dveil.

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Cerveau : le thiopental rduit le mtabolisme crbral de faon dose-dpendante. Ceci saccompagne dune vasoconstriction crbrale et dune diminution de la pression de perfusion crbrale. Une diminution de la pression intracranienne est observe. Les barbituriques ont galement des activits anticonvulsivantes.

Cur et vaisseaux : le thiopental a galement la proprit de dprimer slectivement la transmission au niveau des ganglions sympathiques, ce qui peut expliquer les effets hmodynamiques de la molcule.

Dpression respiratoire Induction enzymatique (administration chronique)

La baisse rapide des taux tissulaires crbraux des barbituriques intraveineux entrane la suppression apparente de leur activit, mais non leur limination qui est lente. Des effets prolongs peuvent se voir en cas de doses rptes ou de dose unique trs importante.

Pharmacocintique Molcule trs lipophile expliquant sa rapidit daction au niveau crbral. Cintique non linaire trs forte dose. Mtabolisation au niveau du foie par le cytochrome P450. Elimination rnale. Demi vie de 5 12 heures. En cas dobsit, le volume de distribution et la demi vie dlimination sont augments sans modification de la clairance et de la fraction libre. La dose de thiopental administrer doit tre calcule en fonction de la masse maigre, afin dobtenir aprs injection unique des dlais de rveil comparables au sujet normal.

Utilisation en pratique clinique : Induction dune anesthsie gnrale (bolus 3 5 mg/kg en solution aqueuse 2.5% chez ladulte ; 8 10 mg/kg en solution aqueuse 1% chez lenfant de 1 3 ans ; 5 6 mg/kg en solution aqueuse 1% chez lenfant de 4 10 ans). Entretien dune anesthsie gnrale. Les risques daccumulation du thiopental, lis son limination lente, ne font pas de ce produit le meilleur agent dentretien de lanesthsie. La posologie dentretien est de 0.05 0.35 mg/kg/min. Sdation en neurochirurgie. Une relation entre la concentration plasmatique et leffet lectroencphalographique ayant t rapporte, un suivi thrapeutique

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pharmacologique est prconis lors de son utilisation en neurochirurgie lors de lutilisation en perfusion continue.

Contre-indications : absolues : porphyrie aigu intermittente, tat de mal asthmatique, obstruction respiratoire, dfaillance cardio-respiratoire. relatives : insuffisance rnale, insuffisance hpatique, hypovolmie, insuffisance cardiaque svre, insuffisance surrnalienne, anmie svre, myasthnie, grossesse.

Effets indsirables cardiovasculaires : effet inotrope ngatif, diminution de la pression artrielle de 10 25%, baisse comparable du dbit cardiaque pour une dose de thiopental de 3 5 mg/kg. dpression respiratoire diminution de la motilit et la tonicit gastro-intestinale.

Interactions mdicamenteuses (IAM) Le thiopental est susceptible dinterfrer avec tous les traitements en cours par des mdicaments cardiotropes, des bloquants, des antiarythmiques. Les neuroleptiques, lalcool, les benzodiazpines, les antihistaminiques, les IMAO peuvent accentuer ses effets hypnotiques.

Mthohexital BREVIMYTAL / BRIETAL Possde une ATU nominative

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ANESTHESIQUES NON BARBITURIQUES Etomidate : HYPNOMIDATE Ltomidate est un driv imidazol dont seul lnantiomre R(+) a des proprits hypnotiques.

Mcanisme daction : ltomidate potentialise les effets inhibiteurs de lacide gammaaminobutyrique sur le systme nerveux central mais est moins puissant que les benzodiazpines ou les barbituriques. Linduction est rapide et brve. Il ny a pas deffet analgsique.

Autres effets : Cerveau : diminution de la pression intracrnienne, du dbit sanguin crbral et de la pression de perfusion crbrale. Proprits anticonvulsivantes. Cependant,

paradoxalement, il peut activer des foyers pileptognes prexistants. Cur et vaisseaux : Stabilit hmodynamique Pas daltration des fonctions rnale et hpatique dpression respiratoire minimale, observe prfrentiellement chez le sujet g effet inhibiteur dose dpendant sur la scrtion corticosurrnalienne.

Pharmacocintique Volume de distribution trs important Liaison aux protines plasmatiques 80% Mtabolisme hpatique en drivs sans proprit hypnotique Elimination rnale majoritaire Clairance plasmatique leve.

Utilisation en pratique clinique Agent dinduction de premier choix chez les patients dont lhmodynamique est instable, en cas de dshydratation, danmie, dhypovolmie avec choc. Les ractions anaphylactodes tant exceptionnelles, ltomidate est particulirement indiqu chez les patients aux antcdents allergiques. 0.2 0.4 mg/kg. Une perfusion continue de longue dure nest pas recommande, tant donn linhibition de la fonction corticosurrnalienne. - 95 -

Les doses doivent tre rduites en cas dinsuffisance hpatique, chez le sujet g et quand lhmodynamique est instable.

Contre-indications absolues : insuffisance surrnalienne, pilepsie, sdation en ranimation. relatives : IH, grossesse, porphyrie, dficit en pseudocholinestrase

Effets indsirables Des nauses et vomissements sont observs dans 30 40% des cas.

IAM : ltomidate nest ni inducteur ni inhibiteur enzymatique. Tous les mdicaments dpresseurs du systme nerveux central peuvent gnrer un retard au rveil. Lutilisation du fentanyl prolonge les effets de ltomidate. Lassociation aux morphiniques entrane une dpression respiratoire.

Ktamine Panpharma La ktamine est un driv cyclohexane proche de substances hallucinognes.

Mcanisme daction : la ktamine rduit lactivit excitatrice des rcepteurs NMDA, de par ses proprits antagonistes non comptitifs. Elle est aussi implique dans linhibition du recaptage neuronal et extraneuronal des catcholamines et de la srotonine. Enfin, elle stimule certains rcepteurs morphiniques.

Autres effets : Cerveau : Augmentation du dbit sanguin crbral et de la pression intracrnienne. Ladministration pralable dun barbiturique ou dune benzodiazpine peut nanmoins contrer laugmentation du dbit sanguin crbral induite par la ktamine. Laction anticonvulsivante de la ktamine nest pas clairement dfinie Cur et circulation : augmentation centrale de lactivit sympathique, inhibition de la recapture de la noradrnaline entranant une augmentation de la frquence cardiaque, de la pression artrielle, augmentation de la pression intraoculaire Aprs administration de ktamine, une analgsie profonde est associe un sommeil superficiel (les yeux restent ouverts, les pupilles sont dilates). - 96 -

Augmentation du tonus musculaire, mouvements involontaires Pas daltration des fonctions rnale et hpatique Dpression respiratoire trs faible. Effet broncho-dilatateur, donc recommande chez le patient asthmatique.

Pharmacocintique trs forte liposolubilit, do dlai daction court Mtabolisme intense faisant intervenir les enzymes du cytochrome P450. Son mtabolite principal, la norktamine, possde une activit intrinsque trois fois infrieure la ktamine, mais possde une demi vie dlimination plus longue. Inducteur enzymatique, ce qui explique lapparition dune tolrance lors dune administration rpte Elimination rnale

Utilisation en pratique clinique Prmdication (voie IM 5 15 mg/kg) Induction danesthsie (1 5 mg/kg IVD), en particulier chez le patient en choc hypovolmique Entretien danesthsie (15 45 g/kg/min IV) Analgsie (hors AMM).

Il existe une grande variabilit interindividuelle. Des concentrations plasmatiques entre 0.5 et 2 g/mL sont recherches pour obtenir une anesthsie gnrale. Une concentration plasmatique suprieure 0.1 g/mL suffit lever le seuil de la douleur.

Effets indsirables : rves, hallucinations. Ces effets indsirables sont plus frquents chez la femme, avec de fortes doses, ou si linjection est rapide. Une hyper sialorrhe est galement note. Les effets indsirables cardiovasculaires ou psychotiques peuvent tre attnus par ladministration pralable dune benzodiazpine ou ladministration concomitante

danesthsiques volatils comme le protoxyde dazote. Lassociation dun parasympatholytique est recommande pour inhiber lhyper sialorrhe.

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IAM Le dropridol accentue les effets psychodysleptiques, alors que les benzodiazpines et le propofol les diminuent.

Contre indications Absolues : insuffisance coronarienne, hypertension artrielle svre ou non contrle, insuffisance cardiaque, phochromocytome, hypertension intracranienne Relatives : intervention oropharynge, larynge et bronchique (car il existe avec la ktamine une tendance au laryngospasme, du fait de lhyper sialorrhe et dun renforcement des rflexes de protection pharyngolaryngs), anesthsie ambulatoire, psychose

Propofol DIPRIVAN Le propofol est un driv phnol, prsent sous forme dmulsion lipidique.

Mcanisme daction : il nest pas compltement lucid, mais fait intervenir principalement le systme GABAergique. Sa dure daction est trs courte, associe un rveil rapide aprs administration IV. Sa puissance est de 1.6 2 fois celle du thiopental. Le propofol na pas dactivit analgsique.

Autres effets : Cerveau : diminution de la pression intracrnienne, du dbit sanguin crbral et de la pression de perfusion crbrale, la pression du liquide crbrospinal et la pression intraoculaire. Les proprits anticonvulsivantes du propofol sont moins prononces que celles des barbituriques. Cur et vaisseaux : une diminution de la pression artrielle systmique, un effet inotrope ngatif ont t rapports. La frquence cardiaque est peu modifie. Les effets hmodynamiques sont plus marqus chez le sujet g ou hypovolmique ou chez le sujet prsentant une atteinte cardiaque prexistante. dpression respiratoire faible et de courte dure. pas de ralentissement du transit digestif pas daltration de la fonction hpatique ou rnale proprits antimtiques - 98 -

augmentation transitoire de la lipmie.

Pharmacocintique Liaison aux Protines Plasmatiques 98 99% Bonne diffusion au niveau des rythrocytes. Il existe une relation entre la concentration plasmatique et leffet du propofol. Demi vie dlimination denviron 1 heure

Utilisation clinique Induction de lanesthsie (2 2.5 mg/kg en IV lente chez ladulte ; 2.5 5 mg/kg chez lenfant) Entretien de lanesthsie (6 15 mg/kg/h) Sdation (2 8 mg/kg/h) Complment une anesthsie locorgionale

IAM avec les morphiniques qui potentialisent son effet, avec les bta bloquants.

Contre indications Absolues : tat de choc, allergie au propofol (trs rare) Relatives : hypovolmie, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, angor instable, trouble svre du mtabolisme lipidique (sauf en dose unique)

Benzodiazpines

Le midazolam est la principale molcule utilise pour lanesthsie proprement dite. Dautres benzodiazpines demi vie plus longue peuvent tre utilises, en particulier en prmdication (alprazolam XANAX, lorazepam TEMESTA, clorazpate TRANXENE).

Mcanisme daction Les benzodiazpines se lient un rcepteur qui module les effets du GABA. Cette liaison est de haute affinit, strospcifique et saturable. Les benzodiazpines facilitent la liaison GABA rcepteur et favorisent louverture des canaux chlors membranaires, crant une hyperpolarisation membranaire qui rduit lexcitabilit des cellules. Les benzodiazpines

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exercent un effet anxiolytique et une sdation allant jusqu lhypnose. En revanche, elles nont pas de proprits analgsiques.

Autres effets Cerveau : La majorit des benzodiazpines nont pas ou peu deffet sur le dbit sanguin crbral et la pression de perfusion crbrale, lexception du midazolam qui provoque une rduction lgre modre du dbit sanguin crbral et une diminution du mtabolisme crbral. Une amnsie est rencontre ds lutilisation de doses sdatives de benzodiazpines. Les benzodiazpines ont des proprits

anticonvulsivantes marques. Les benzodiazpines entranent une dpression respiratoire dose dpendante. Les effets cardiovasculaires sont mineurs. Pas daltration des fonctions hpatiques et rnales Action myorelaxante Les benzodiazpines peuvent tre antagonises par le flumaznil (ANEXATE).

Pharmacocintique Ce sont des composs de faible poids molculaire et liposolubles ce qui explique leur passage rapide vers le SNC et leur volume de distribution lev. Liaison aux protines plasmatiques importante. Mtabolisme hpatique par le cytochrome P450 3A4.

Midazolam (HYPNOVEL) Pharmacocintique demi vie dlimination courte mtabolite actif activit du mtabolite conjugu (insuffisance rnale)

Utilisation en pratique clinique Prmdication (0.1 0.2 mg/kg), le jour de lintervention Induction de lanesthsie (0.03 0.30 mg/kg en IVD) Entretien de lanesthsie (0.03 0.15 mg/kg) Sdation (0.03 0.20 mg/kg/h). - 100 -

Une relation entre les concentrations plasmatiques et leffet pharmacodynamique a t dcrite.

Contre-indications absolues : myasthnie relatives : alcool, grossesse, allaitement

IAM Elles sont nombreuses, de par limplication du cytochrome P450 3A4 dans son mtabolisme. Ainsi, les inhibiteurs enzymatiques (ktoconazole, rythromycine, diltiazem, antiprotases du VIH...) accentuent les effets sdatifs du midazolam, alors que les inducteurs enzymatiques (carbamazpine, phnobarbital...) les diminuent. Les morphiniques et barbituriques accentuent la dpression respiratoire induite par le midazolam.

Autres benzodiazpines Ce sont les molcules les mieux adaptes pour une prmdication vise anxiolytique, du fait dune bonne efficacit associe peu deffets indsirables. La veille de lintervention les benzodiazpines de durs daction intermdiaire (demi vie de 10 20h) comme lalprazolam (XANAX) sont utilises. Ces substances sont administres par voie orale. Loxazepam (SERESTA) et le lorazepam (TEMESTA) sont utiliss pour la prmdication du sujet g car leur mtabolisme fait intervenir uniquement une raction de conjugaison. La posologie du lorazepam est de 0.5 2.5 mg, trois fois par jour. Le clorazpate (TRANXENE) a une demi vie longue (25 80h). Il peut galement tre utilis en prmdication la veille et le matin de lintervention. Il augmente le confort propratoire, protge contre les ractions de stress donc amliore la scurit des patients risques cardiovasculaires Le diazpam (VALIUM) est indiqu pour la prmdication lors dune endoscopie, pour linduction et la potentialisation de lanesthsie. Le flunitrazepam (ROHYPNOL) nest plus utilis en anesthsiologie.

ANESTHESIQUES INHALES

Leur mcanisme daction est mal connu. De par leur liposolubilit, les anesthsiques par inhalation se fixent sur la partie hydrophobe des membranes, entranant une modification de - 101 -

ltat des canaux ioniques membranaires. Ils favorisent ainsi la sortie de potassium intracellulaire. Actuellement, des effets faisant intervenir des rcepteurs spcifiques du GABA sont galement dcrits. Il existe des anesthsiques par inhalation halogns et non halogns.

Halogns Les principaux anesthsiques halogns sont le desflurane (SUPRANE), halothane (FLUOTHANE), isoflurane (FORENE), svoflurane (SEVORANE). Le desflurane est lanesthsique par inhalation le moins soluble dans le sang. Son action est rapide mais fugace. Du fait dune irritation importante des muqueuses, il ne peut cependant pas tre utilis pour linduction anesthsique chez lenfant. Des cas de formation de monoxyde de carbone lors de lutilisation du desflurane ont t dcrits. De plus, il provoque une stimulation adrnergique, avec augmentation transitoire de la frquence cardiaque et de la pression artrielle, ce qui explique sa contre-indication chez le patient risque cardiovasculaire. Enfin, au niveau conomique, lutilisation de desflurane est onreuse du fait de la forte consommation danesthsique et de la ncessit dutiliser des vaporisateurs spcifiques chauffants. Son utilisation est en gnral limite la chirurgie ambulatoire.

Lhalothane a de bonnes proprits hypnotiques, mais est faiblement analgsique et myorelaxant. Il possde un effet inotrope ngatif. Il peut tre utilis chez lasthmatique. Chez ladulte, des cas datteintes hpatiques svres ont t dcrits. De ce fait, lhalothane est exclusivement rserv lanesthsie pdiatrique (pas dirritation des muqueuses, odeur agrable).

Lisoflurane possde la meilleure action myorelaxante parmi les anesthsiques volatils. Il irrite les muqueuses. Une diminution de la pression artrielle et une tachycardie compensatrice peuvent tre observes. Lisoflurane peut tre utilis chez lasthmatique. Il est indiqu en entretien de lanesthsie aprs induction par un anesthsique intraveineux.

Le svoflurane peut tre utilis pour linduction de lanesthsie du fait dune absence dirritation des muqueuses, dune odeur agrable et dune imprgnation rapide. Il entrane peu de modifications hmodynamiques. Il peut tre utilis chez lasthmatique. Le svoflurane est galement indiqu en entretien de lanesthsie aprs induction par un anesthsique

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intraveineux. Le svoflurane tend remplacer lhalothane car il prsente une plus faible toxicit myocardique.

Non halogns Le protoxyde dazote possde une bonne proprit analgsique, une action hypnotique faible et aucune proprit myorelaxante. Ses inconvnients sont reprsents par laugmentation du dbit cardiaque, un effet inotrope ngatif et une augmentation des rsistances vasculaires priphriques. Il a de plus des proprits mtiques. En pratique clinique, le protoxyde dazote est associ un autre anesthsique par inhalation. Les effets analgsiques du protoxyde dazote et les effets hypnotiques des anesthsiques halogns se compltent bien. Le protoxyde dazote est commercialis sous le nom de KALINOX (mlange quimolaire de protoxyde dazote et doxygne). Il est indiqu dans la potentialisation des agents anesthsiques et analgsiques, ainsi quen complment des anesthsies locales ou locorgionales

Le xnon est un gaz rare, chimiquement inerte. Il a une action anesthsique 1.5 fois suprieure au protoxyde dazote, entrane une induction et un rveil rapide. Il ne modifie pas les paramtres hmodynamiques. La dpression respiratoire est faible. Le xnon semble donc tre lagent anesthsique idal. Son principal inconvnient est son cot (500 fois plus cher que le protoxyde dazote !). Cest la raison pour laquelle le xnon nest encore pas commercialis.

Lanesthsie par inhalation prsente quelques avantages par rapport lanesthsie intraveineuse. La profondeur de lanesthsie est plus rapidement matrisable. Llimination des anesthsiques par inhalation est beaucoup moins dpendante des fonctions rnale et hpatique. La dpression respiratoire post-opratoire est aussi plus rare. En revanche, linduction est plus longue, avec possibilit dune phase transitoire dexcitation et du fait de llimination pulmonaire rapide, leffet analgsique post-opratoire est souvent insuffisant. De plus, aprs une anesthsie par inhalation exclusive ou prdominante, des frissons sont frquemment observs. En pratique clinique, pour linduction anesthsique, les anesthsiques par inhalation sont utiliss presque exclusivement chez lenfant en bas ge. Le domaine dapplication des anesthsiques par inhalation est constitu par lanesthsie balance, au cours de laquelle les

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anesthsiques intraveineux sont utiliss pour linduction et les anesthsiques par inhalation sont utiliss pour lentretien.

Tableau : Avantages et inconvnients des anesthsiques par inhalation et intraveineux Anesthsiques par inhalation Induction de lanesthsie Excitation lors de linduction Indication pour linduction Peu adapts Oui NN, enfants en bas ge Anesthsiques intraveineux Bien adapts Non Toutes les autres situations, toujours en cas destomac plein Maniabilit (de la profondeur Bonne de lanesthsie) Mtabolisme Risque daccumulation Analgsie post-opratoire Frissons post-opratoires Cot Faible Faible Mauvaise Frquents Faible Moins bonne (limination

moins rapide) Elev Elev Bonne Rare Plus important

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