Metabolismo de lpidos Georgina Gmez Los lpidos que nosotros utilizamos pueden venir de tres fuentes, de los alimentos,

los que son almacenados en el tejido adiposo y los que son sintetizados endgenamente. Los cidos grasos se encuentran almacenados en el tejido adiposo y son la principal forma del organismo de guardar energa, estos depsitos de grasa que tenemos van a ser utilizados en inanicin o durante el ejercicio, no en cualquier momento. Para ser utilizadas, entran los cidos grasos, a travs de la beta oxidacin los convertimos en acetil CoA y este a su vez se utiliza como fuente de energa. Pero de manera contraria un exceso en el consumo de AA o carbohidratos en la dieta va a hacer que estos sean convertidos en Acetil CoA el cual puede emplearse para la sntesis de cidos grasos.

La cantidad de adipositos que tenemos se defina en las primeras etapas de la vida, pero se sabe que no es cierto, incluso en los adultos hay seales que hacen que las clulas adiposas proliferen, adems de que podemos llenarlas o vaciarlas de grasa, tambin es posible enviar seales para que se multipliquen. Normalmente en la clula adiposa estara entrando glucosa a travs de los glut 4 para que esa glucosa sea utilizada como fuente de energa, se convierta en Acetil CoA y vaya al ciclo de Krebs o bien puede ser que vengan los triglicridos por medio de la lipoprotein lipasa sean digeridos y permita la entrada de los cidos grasos, los cuales dentro del adiposito son esterificados nuevamente y convertidos en triglicridos para ser almacenados. Esto ocurre en un estado de alimentacin, cuando los niveles de glucosa, insulina y quilomicrones son elevados.

De lo contrario si estamos en periodo de ayuno o post absortivo en donde esta predominando el glucagn y no hay glucosa que pueda entrar a la clula, mas bien vamos a estar degradando triglicridos, salen los cidos grasos y el glicerol para ser utilizados como fuente de energa. Eso es muy importante las grasas son fuente de energa NO de GLUCOSA. Para que se consuma la grasa en el adiposito debe haber una seal hormonal, dada principalmente por el glucagn, pero tambin puede ser por la epinefrina, factores de crecimiento, etc.

Nosotros tenemos cierto nmero de adipositos, llenos cierta cantidad dependiendo de la dieta y el estilo de vida, y solamente a travs de la ejercicio y ahora la farmacoterapia podemos reducir la cantidad de que tienen los adipositos pero no cambia la cantidad de clulas. Solo liposuccin si quita el nmero de adipositos. Hablan un montn sobre obesidad y mtodos para adelgazar: vendas parches u otras dietas pero no es muy importante.

de grasa dieta, el grasa la

fras,

Empieza a explicar el mecanismo que se muestra en esta figura el cual es activado por hormonas como el glucagn, este llega al receptor y activa una seal de prots G las cuales activan a la adenilato ciclasa para que se de la activacin de protein kinasas que van a fosforilar y de esta forma activar o desactivar a otras prots como la triacilglicerol lipasa que se estimula. Dice que recordemos esto que es importante: ESTIMULA: ESTIMULA: Insulina Glucagn ACTIVADOS X: ACTIVADOS X: Desfosforilacin Fosforilacin Post Prandiales Ayuno Glucosa elevada Glucosa baja La triacilglicerol lipasa de encarga de hidrolizar los triglicridos en glicerol y cidos grasos, el primero puede salir e ir al hgado a hacer gluconeognesis o bien los cidos grasos salen y viajan unidos a la albmina por el plasma y llegan a otros tejidos para producir energa, especialmente en msculo pero puede darse en cualquier otro cuando los niveles de glucosa se mantienen bajos por mucho tiempo. Esta otra figura muestra lo mismo, llegada de la hormona al receptor y activacin de los procesos por fosforilacin, es importante que la lipasa sensible a hormonas y la triacilglicerol lipasa son la misma enzima y activada por fosforilacin, al igual que otras prots llamadas perilipinas (morado), estas prots se encargan de delimitar la gota de grasa, al fosforilarse estas cambian su conformacin permitiendo la entrada de la lipasa sensible a hormonas la cual va a actuar sobre los triglicridos hidrolizandolos y permitiendo as que salgan al plasma y de aqu en adelante es lo mismo que dije antes. Lo diferente es lo de las perilipinas Por lo tanto resumiendo las dos protenas que se van a fosforilar son la lipasa sensible a hormonas y las perilipinas que trabajan para permitir la hidrlisis de los triglicridos y permitir la salida de los cidos grasos para la obtencin de energa. Tambin interviene otra protena que se llama transportadora de cidos grasos, esta es intracelular y permite que los cidos grasos se desplacen hasta la membrana para salir de las clulas. Son las azules en la siguiente figura.

El proceso metablico de degradacin de los cidos grasos se divide en tres etapas: Beta oxidacin: consiste en quietarle al cido graso los carbonos de 2 en 2 y cada uno de estos ciclos se hace con CoA, formndose Acetil CoA. Ejem: un cido graso de 16 C me forma 8 Acetil CoA. Oxidar el Acetil CoA en el ciclo de Krebs. Tomar los equivalentes reductores que se producen en cada una de las vueltas de la beta oxidacin y los que se producen en el ciclo de Krebs y llevarlos a la cadena respiratoria para producir ATP y agua. Los cidos grasos son ms ricos energticamente que la glucosa es por esto que son la principal reserva energtica del organismo. De una glucosa se producen 2 Acetil CoA mientras que de un cido graso dependiendo del tamao por ejemplo con uno de 16 C se obtienen 8 Acetil CoA. Adems para la obtencin del Acetil CoA por medio de la glucosa solo se obtienen dos NADH, uno en la segunda etapa de la gluclisis y otro en la descarboxilacin oxidativa del piruvato, en cambio en la beta oxidacin de los cidos grasos se producen NADH Y FADH2 en cada una de las vueltas. Una vez que los cidos grasos son transportados y llega por ejemplo al msculo o al hgado para ser utilizados en la beta oxidacin, la cual se lleva a cabo dentro de la mitocondria como la mayora de los procesos oxidativos, el cido graso antes de entrar a la mitocondria debe ser activado y esto se logra convirtindolo en acil CoA por medio de la enzima Acil CoA sintetasa. Para que esta reaccin se de requerimos de ATP el cual se hidroliza hasta AMP por lo cual se dice que esto es igual a utilizar dos molculas de ATP. Entonces esa activacin del cido graso se logra por medio de la siguiente reaccin en la que se toma cido graso se le agrega un CoA convirtindolo en Acil CoA y para esto consume un ATP hasta AMP: un se

Una vez que tenemos el cido graso activado hay otro problema que este no puede atravesar la membrana de la mitocondria por lo que interviene la carnitina aciltransferasa I, esta enzima es la primera reguladora de este proceso ya que controla el paso de los cidos grasos al interior de la mitocondria, para lograr esto convierte el acil coa en acil carnitina ya que sustituye el grupo CoA por una carnitina, una vez que logra la conversin el cido graso entra en la mitocondria en forma de acil carnitina a travs de un transportador. Pero se necesita Acil CoA para que se de la beta oxidacin, no acil carnitina por lo que interviene la segunda enzima la carnitina aciltransferasa II que se encarga de tomar la acil carnitina y regenerar acil CoA, de forma inversa a como lo hace la carnitina aciltransferasa I. La Coa para esta reaccin esta disponible gracias al ciclo de Krebs que se libera en la primera reaccin. Este proceso se resume en la figura de abajo:

Ahora si tenemos el cido graso activado y dentro de la mitocondria, por lo tanto el siguiente paso es la beta oxidacin. Todo este proceso es para lograr la oxidacin del carbono beta del cido graso. O sea el segundo carbono despus de donde se encontraba el grupo carboxilo como se ve en la figura:

El primer paso es tomar el cido graso y quitarle dos electrones utilizando como coenzima el FAD que se convierte en FADH2 el cual los va a llevar a la cadena respiratoria, la enzima encargada de deshidrogenar en este paso es la acil CoA deshidrogenasa. Al quitar estos dos hidrgenos se forma un doble enlace entre el carbono alfa y beta y el acil coa pasa a enoil coa.

Ahora a ese enoil coa le vamos a agregar una molcula de agua de manera que el grupo hidroxilo se le mete al carbono beta y el H al carbono alfa, la enzima se llama enoil coa hidratasa y da como producto beta hidroxi acil coa. Hasta este punto lo nico que falta para lograr la oxidacin completa del carbono alfa es quitarle los hidrgenos y esto lo hace la enzima beta hidroxi acil coa deshidrogenasa por medio del NAD convirtindolo en NADH + H que puede ir a la cadena respiratoria, ahora si despus de esta reaccin se obtiene beta ceto acil CoA. Entonces repasando son 3 reacciones: una deshidrogenacin, una hidratacin y una deshidrogenacin. La enzima reguladora en este proceso es la beta hidroxi acil CoA deshidrogenasa que se inhibe cuando hay altas concentraciones de NADH + H. Ahora bien una vez que hemos oxidado el carbono beta debemos cortar dos carbonos para que unidos al CoA me formen Acetil CoA, esto lo vamos a lograr utilizando una molcula de CoA ya que si hacemos el corte del beta ceto acil coa por medio de hidrlisis con agua nos queda acetil coa y un cido graso por lo cual sera necesario sacarlo hasta el citoplasma nuevamente para volver a activarlo es por esta razn que se usa coa con la actividad de la enzima Acil CoA Acetil transferasa(tiolasa), por lo tanto esta reaccin dara como productos acetil coa y un cido graso con 2 C menos y ya activado osea acil coa, como se muestra en la figura: La enzima que interviene en esta reaccin tambin es regulable y se ve inhibida cuando hay altas concentraciones de acetil coa. Este mecanismo se repite cuantas veces sea necesario hasta convertir todo el cido graso en molculas de acetil coa. Para calcular la cantidad de ATP que se produce por cada cido graso de nmero par de carbonos, se calculan el numero de vueltas necesarias para oxidar toda la cadena. Por ejemplo para un cido graso de 16 C el palmtico hacemos las bolitas como dijo la profe: C 2 4 6 8 10 12 14 16 Vueltas 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3

4 5 67 Vueltas de -oxidacin: 77 NADH + H+ (x 2,5) 17,5 87 FADH2 (x 1,5) 10,5 = 28 8 Acetil CoA 980 ATP + 28 = 108 10108 -2 = 106 11 12Si son 7 vueltas de beta-oxidacin, se hace el clculo de la forma de arriba, 7 NADH + H Y 7 FADH2 porq se obtiene uno de cada uno en cada vuelta, multiplicado por 2,5 el NADH porque esto es lo que produce en la cadena respiratoria cada NADH y multiplicado por 1,5 en el FADH2 por la misma razn. Luego se van a producir 8 acetil coa y por cada uno de estos que entra a Krebs se forman 10 ATP. Se restan 2 ATP que son los que se gastan en la activacin del cido graso cuando lo convertimos en acil coa. 13Cuando el nmero de carbonos del cido graso es impar, en la ltima betaoxidacin quedan un compuesto de tres carbonos que se llama propionil CoA, no importa el nmero de carbonos que tenga el cido graso si es impar se forma 1 propionil CoA. Este propionil CoA de be convertirse en succinil CoA para que entre al ciclo de Krebs en esta conversin se utiliza una molcula de ATP, el succinil Coa entra en la mitad del ciclo de Krebs por lo que solo produce 5 ATP (1 GTP, 1 NADH y 1 FADH2) menos uno que utilizamos en la conversin del propionil a succinil CoA, por lo tanto el aporte total de cada uno es de 4 ATP. La conversin del propionil ocurre por la siguiente reaccin: 14Voy a poner un ejemplo con un cido graso de 15 C. propionil C 2 4 6 8 10 12 15 Vueltas 1 2 3 4 5 6 156 Vueltas de -oxidacin: 166 NADH + H+ (x 2,5) 15 176 FADH2 (x 1,5) 9 = 24 6 Acetil CoA = 60 ATP 1860 ATP + 24 = 84 + 191 succinil Coa: 4 ATP = 88 2088 2 = 86 21total = 86 ATP 22 23Si el cido graso es insaturado hay que restarle a los ATP lo que se hubiera producido por un FADH2 o sea 1,5, esto sin importar el nmero de instauraciones que tenga el cido graso, de 1 en adelante siempre se resta lo mismo. Voy a explicar porque es esto: por ejemplo si tenemos el cido linoleico que tiene 18C y 2 insaturaciones, le quitamos 6 carbonos y formamos 3 molculas de Acetil CoA, y nos encontramos que hay un doble enlace entre beta y gama (rojo), como en la primera reaccin de la beta oxidacin se hace una deshidrogenacin para formar un doble enlace entre alfa y beta, entonces en lugar de hacer esto es ms fcil pasar ese otro doble enlace para esta posicin (azul) por medio de una enzima isomerasa. Despus de esto ya ocurre lo mismo una hidratacin y una deshidrogenacin como en los ejemplos anteriores, se pierde la oportunidad de producir un FADH2 porq no se da la deshidrogenacin de la primera reaccin que era donde se donaban los hidrgenos al FAD. Despus me qued otro doble enlace pero est demasiado lejos ya no entre

beta y gama (amarillo), entonces en este caso si acta la acil Coa deshidrogenasa y por medio del FAD le quita dos electrones formando el doble enlace entre alfa y beta, pero ahora resulta que me quedaron dos enlaces dobles muy cerca (verde) por lo que se va a dar una reduccin por medio de una reductasa que utiliza NADPH, haciendo que de los dos enlaces dobles slo quede uno pero queda entre beta y gama por lo que tiene que actuar la isomerasa para que contine la beta oxidacin normal. Entonces lo que sucede cuando hay una instauracin es que requiero de ms enzimas como las isomerasas y reductasas. Importante: el NADPH no se considera como una inversin ya que este no produce ATP en la cadena respiratoria. 24Ahora vamos a ver de donde sale el agua por la oxidacin de las grasas, como sabemos por cada par de electrones que entra en la cadena oxidativa se produce una molcula de agua, lo que es igual a decir que por cada NADH o FADH2 se forma un agua, entonces hagamos el ejemplo del cido graso de 16 C pero para ver cuantas molculas de agua se producen. Como vimos antes: C 2 4 6 8 10 12 14 16 Vueltas 1 2 3 4 5 6 7 257 Vueltas de -oxidacin: 267 NADH + H+ (x 1 H2O) 7 277 FADH2 (x 1 H2O) 7 = 14 Adems por cada molcula de ATP que formo, al unir el ADP ms P se libera una molcula de agua entonces: 287 Vueltas de -oxidacin: 297 NADH + H+ (x 2,5) 17,5 307 FADH2 (x 1,5) 10,5 = 28 ATP equivalentes a 28 de agua 31Por lo tanto 28 + 14 = 42 H2O, pero resulta que por cada vuelta de beta oxidacin yo invierto una molcula de agua por lo que a esos 42 debo restarle 7 por las 7 vueltas y me quedan 35, para revisar podemos hacerlo con la frmula: nmero de vueltas por 5, pero tienen que tener claro de donde salen todas las molculas. 32Importante: no vamos a tomar en cuenta lo que se produce por Krebs solo en la beta oxidacin. 33dice que en el examen solo nos va a preguntar agua con cidos grasos saturados. 34 35Luego menciona algo de porque nosotros no podemos hacer lo de los osos de comer y comer para almacenar energa y poder hibernar o como las aves para la migracin y esto es debido a que a diferencia de estos animales donde disminuyen la tasa de metabolismo basal y utilizan la energa de forma gradual para poder sobrevivir por estos periodos, nosotros al estar en un ayuno, se incrementa el estrs, aumenta la secrecin de hormonas como la epinefrina, hormona del crecimiento, glucagn o corticoides que aumentan la tasa de metabolismo basal que va a producir un incremento en la oxidacin de cidos grasos por lo que se producen muchos cuerpos cetnicos. En un periodo muy grande de ayuno los niveles de glucosa van a estar muy bajos por lo que el oxalacetato que tengamos disponible se va a desviar a la produccin de glucosa y se va a acumular el Acetil CoA que se va a desviar a la produccin de cuerpos cetnicos, como se ve en la figura: 36

Este proceso ocurre porq el acetil coa no esta autorizado para viajar por sangre para dar energa a otros rganos como corazn, cerebro, msculo, por lo tanto los convertimos en el hgado en cuerpos cetnicos los cuales si pueden ir por sangre hasta otros tejidos para darles energa como msculo, corazn e inclusive cerebro, una vez que llegan a su rgano destino ocurre la reaccin contraria y los cuerpos cetnicos se convierten otra vez en acetil coa. Pero aqu si se pueden utilizar en el ciclo de Krebs porque al no darse gluconeognesis (con excepcin del rion que tambin se puede dar) si hay oxalacetato disponible para la primera reaccin del ciclo de Krebs. Nota: hgado no puede usar cuerpos cetnicos como fuente de energa. Lo malo de los cuerpos cetnicos es que cuando estos estn muy aumentados en sangre se puede dar deshidratacin, el coma diabtico e incluso la muerte . Los cuerpos cetnicos pueden tener 3 formas diferentes: Acetona es muy voltil y se pierde por el aliento por lo que en ocasiones da un aliento a frutas en los diabticos. Los otros dos son los que ms cumplen con la funcin de transporte de energa. Valores normales de cuerpos cetnicos:

Sntesis de cidos grasos Para sintetizar cidos grasos lo que vamos a hacer es juntar molculas de Acetil CoA. Las grasas se sintetizan en el tejido adiposo, hgado, glndula suprarrenal, glndula mamaria lactante y testculo. Cualquier exceso en la dieta de protenas y carbohidratos nos lleva a un exceso en la produccin de Acetil CoA que no se oxida en el ciclo de Krebs sino que se utiliza para la sntesis de cidos grasos en el citoplasma de las clulas pero resulta que ese Acetil CoA se produce dentro de la mitocondria por lo que lo primero que se debe hacer es sacarlo de ah. El Acetil CoA no tiene ningn transportador para poder salir de la mitocondria por lo que se debe unir con oxalacetato para formar citrato el cual si puede ser sacado al citoplasma por un transportador. Una vez que ya esta fuera de la mitocondria se vuelve a convertir en acetil coa y oxalacetato, este ltimo debe entrar de nuevo a la mitocondria y para esto se convierte en malato o piruvato los cuales si pueden ser transportados. Como se observa en la siguiente figura durante la conversin del citrato a Acetil CoA y oxalacetato en el citoplasma se consume un ATP, por lo que se puede decir que sacar un acetil coa de la mitocondria me cuesta un ATP. Ya cuando el acetil coa se encuentra en el citoplasma podemos empezar la sntesis de cidos grasos, juntar las molculas de Acetil CoA es termodinmicamente difcil, una de esas molculas que voy a unir la convierto en malonil coa (acetil coa + CO2), el CO2 necesario para la reaccin viene del bicarbonato que a travs de la biotina dona CO2 y por una transcarboxilasa se una al Acetil Coa para formar el malonil. Este proceso tambin utiliza un ATP. Ya para armar el cido graso se utiliza la enzima cido graso sintasa que tiene 7 dominios y cada uno con diferente actividad enzimtica y lo que llamamos un brazo largo y otro corto cada uno de los brazos con una terminacin sulfidrilo por donde unen los

grupos acilo y decimos que el brazo largo es el de entrada y el corto es auxiliar. Al largo tambin se le llama protena transportadora de grupos acilo. Ahora si primero entra un acetil coa y se une al brazo largo y este lo pasa al brazo corto que al unirse se libera CoA y queda unido como grupo acetilo. Al brazo largo que se encuentra libre llega el malonil y se une liberando la CoA y quedando pegado como grupo malonilo. Como siguiente paso se van a condensar ambos grupos, para lograr esto el grupo acetil que se encuentra en el brazo corto sube y el CO2 sale.

Ahora si el nico problema que tenemos es el grupo ceto que se encuentra oxidado, entonces lo vamos a reducir, se le agregan dos electrones con ayuda del NADPH +H, luego le quitamos una molcula de agua que me forma nuevamente un doble enlace por lo que se debe de reducir con el NADPH + H. Ese NADPH sale de la va oxidativa de las pentosas principalmente y un poco de la reaccin de la enzima mlica.

Ahora paso los cuatro carbonos que en el brazo largo para el corto y as dejarlo libre para la entrada de un nuevo malonil y otra vez me queda oxidado por que le sigue como antes una reduccin, deshidratacin y una reduccin hasta cido graso de 16 C y saturado que este que puede sintetizar. Si quiero de otro tipo voy a necesitar de otras enzimas acido graso sintasa solo forma de este tipo. Entonces las dos fuentes del NADPH + H importantes para la sntesis de cidos grasos son:

tengo grupo lo una completar un es el nico porque la

Comparacin de sntesis y beta-oxidacin de cidos grasos (dijo que seguramente pona un cuadro as en el examen as que estdienlo bien) Sntesis Beta - oxidacin

Ocurre en: Tejidos: Sustrato: Producto: Donador de electrones: Aceptor de electrones: Enzimas reguladoras (reguladas por): Hormona:

Citoplasma Adiposo, testculo, glndula suprarrenal y mamaria lactante Acetil CoA y malonil CoA cido palmtico NADPH + H -------Acetil CoA carboxilasa y la citrato liasa (ambas requieren energa) Insulina

Mitocondria Todas las clulas menos glbulos rojos. cidos grasos Acetil CoA -------NAD+ y FAD+ Carnitil acil transferasa I (malonil CoA), beta hidroxi acil 9CoA deshidrogenasa (NADH + H), tiolasa (Acetil CoA) Glucagn, epinefrina, hormona del crecimiento, etc.

Cuntos ATP se necesitan para sintetizar un cido graso de 10 C? 5 para sacar los acetil coa de la mitocondria 4 para formar los 4 malonil Coa = 9 total Frmula: numero de C 1.