cido pteroilglutmico (flico)

Forma activa celular: Tetra hidro folato (THF) Forma circulante: 5 Metil THF Formas farmacolgicas: Acido folico: Acido pteroilglutmico Leucovorin: N5 Formil THF

Fuentes de folatos
Alimentos:
Vegetales verdes: Esprragos, brcoli, espinacas,

lechuga, etc. Frutas: Limn, pltano, meln. Otros: Champin, levadura, carne (hgado, rin).

Dieta promedio: 400-600 g

Requerimiento diario mnimo: 50 a 100 g

Reserva heptica: 5-10 mg (3 meses)

Aumento de las necesidades

Anemias hemolticas Leucemias Hipertiroidismo Crecimiento Embarazo y lactancia

Absorcin
Principal sitio: Intestino delgado (yeyuno)

Transporte por difusin pasiva y por Transportadores de folato asociados a membrana

Monoglutamato

Glutamato Carboxipeptidasa Poliglutamato

El 5-metil-THF es la forma Circulante (monoglutamato)

Transporte en el plasma
No hay un transportador especifico (FBP?) 1/3 circula libre 2/3 se unen laxamente a la albumina Forma circulante: 5-metil THF (monoglutamato)

Captacin celular
Receptor de folato (, y ) de alta afinidad Transportadores de folato reducido (TRF-1 y TRF-2)

El folato ingresa al citoplasma Por los transportadores unidos a Membrana y es retenido por Poliglutamacin (poliglutamil sintetasa)

Cobalamina
La Cobalamina tiene 2 formas metablicamente activas: -Adenosilcobalamina -Metilcobalamina

Fuentes de Cobalamina
La Cobalamina es un producto bacteriano Alimentos:
Productos animales: Carne, leche, huevo, pescado, etc. Vegetales: No tienen

La dieta promedio contiene 15-30 g/da Requerimiento diario: 2 a 5 g/da Reservas hepticas: 2 a 5 mg (3 aos)

Digestin y absorcin

El 1 % de la CBL se absorbe por difusin pasiva en todo el intestino delgado en ausencia de FI

Transporte
No se encuentra libre en plasma, se une a tres

transcobalaminas:
10-30% viaja unido a TC II (principal transportador, vida

media de 6-9 min) La TC I liga al 75% de la Cobalamina, y funciona como reserva (vida media de 10 a 12 das) La TC III no liga grandes cantidades de Cobalamina

Metabolismo de la Cobalamina

Dr. Angel Gabriel Vargas Ruiz

Anemia megaloblstica
Anemia macrocitica arregenerativa Causada por la deficiencia de Cobalamina o folatos, Defecto en la maduracin de los eritroblastos por

alteracin en la sntesis de DNA:

Clulas de citoplasma grande (megalo = grande) con

ncleo de aspecto inmaduro (blasto = inmaduro)

Anemia megaloblstica
Alteracin en la sntesis de DNA por falta de Timidilato

La hematopoyesis se retrasa, por que la fase S del ciclo celular se vuelve anormalmente alargada lo que ocasiona que la maduracin del ncleo se detenga
La sntesis de RNA y la sntesis de hemoglobina no se afectan, la maduracin del citoplasma es normal Disociacin ncleo-citoplasmtica (ncleo inmaduro de aspecto blastico con citoplasma maduro y grande)

Causas de macrocitosis no megaloblstica

Hemolisis Hepatopata Anemia aplsica Sndrome Medicamentos Hidroxiurea Citarabina Azatioprina Zidovudina DFH Carbamacepina

mielodisplsicos Alcoholismo Hipotiroidismo

Un VGM < 110 fL sugiere macrocitosis no megaloblstica

Causas del dficit de Cobalamina

Mala absorcin intestinal

Dficit de FI (anemia perniciosa) Gastrectoma Insuficiencia pancretica Reseccin intestinal Enteritis, enfermedad celiaca, E. de Crohn Sndrome de Immerslund-Grasbeck
Antibiticos Anticonvulsivantes Anticonceptivos orales Antimitticos (Azatioprina, metotrexate)

Medicamentos

Otros

Dieta insuficiente (Vegetarianos) Aumento de las demandas (Embarazo) Competencia por la Cobalamina en el tubo digestivo Proliferacin bacteriana Diphylobotrium latum

Anemia perniciosa
Es la causa mas comn de anemia megaloblstica Ocurre gastritis atrfica autoinmune con falta de cido gstrico, pepsina y factor intrnseco Propia de pacientes > 60 aos Hay anti- clulas parietales y anti- FI

Coexistencia con otras enfermedades autoinmunes (hipotiroidismo, vitligo, LES, etc.)

Vigilar la aparicin de neoplasias gstricas (5 a 10%

progresan a adenocarcinoma gstrico)

Causas del dficit de folatos

Dieta insuficiente y/o aumento de las demandas
Desnutricin

Medicamentos
Metotrexate Pirimetamina Trimetoprim- Sulfametoxazol

Otros

Etilismo
Embarazo y lactancia Hemolisis crnica Neoplasias Hipertiroidismo

Mala absorcin intestinal

Pentamidina Triamtireno
Fenitoina Carbamacepina Dficit de MTHFR

Fisiopatologa
Dficit de Cobalamina Trampa del folato, el folato queda como 5-Metil THF y no puede pasar a THF (forma activa que participa en la sntesis de DNA) La homocisteina no puede ser transformada a Metionina, hay hiperhomocistinemia La metilmalonil CoA no es transformada a Succinil CoA, dandose la mielinizacin nerviosa (principalmente cordones posteriores)

Fisiopatologa
Dficit de folatos Falta de produccin de bases pirimidicas del DNA, la sntesis del DNA se detiene La homocisteina no puede ser transformada a metionina, ocurre hiperhomocistinemia.

Fisiopatologa
La alteracin en la sntesis de DNA afecta a las tres lneas hematopoyticas (pancitopenia) Hay un componente hemoltico importante (DHL y BI altas)
Los eritroblastos defectuosos se destruyen en la MO (eritropoyesis ineficaz) Los eritroblastos que logran madurar adquieren forma anormal (macroovalocitos) y fcilmente hemolisan

Los neutrofilos que logran madurar se convierten en neutrofilos multisegmentados

Hay alteraciones trficas de los epitelios

Manifestaciones clnicas
Sndrome anmico Alteraciones trficas de
Manifestaciones

los epitelios (glositis, estomatitis, etc.)

neurolgicas (solo dficit de Cobalamina)

Parestesias Inestabilidad en la marcha Incordinacin Perdida propioceptiva Hiperreflexia espastica Babinsky positivo

Romberg positivo
Demencia y psicosis

Exmenes de laboratorio
Biometra hemtica
Anemia VGM > 100 fL (por lo

comn > 110fL) Reticulocitos normales o bajos IPR < 2 Leucopenia y/o trombocitopenia (pancitopenia) ADE elevado

FSP: Macroovalocitos, dacriocitos, cuerpos de Howell-Holly, punteado basofilo, anillos de Cabot, neutrofilos multisegmentados, etc.

PFH: Hiperbilirrubinemia indirecta DHL alta AMO: Hiperplasia eritroide con megaloblastosis

Biometra Hemtica y AMO

Conocer la vitamina deficiente

Cobalamina
Niveles normales: 300 a 1000 pg/mL Deficiencia: < 150 pg/mL Nivel indeterminado: 150 a 300 pg/mL

Folato
Folato srico normal: 3 a 30 ng/mL Folato srico deficiente: < 3 ng/mL

MMA y Hcy
Acido metilmalonico (Normal 70-270 nM)
Aumentado

Homocisteina (Normal 5-14 M)

Aumentado

Diagnstico
Dficit de Cobalamina, el dficit de folato es posible

Normal

Aumentado

Dficit de folato, 1-2 % pueden tener dficit de Cobalamina

No hay deficiencia de Cobalamina o folato

Normal

Normal

Otras causas de elevacin de MMA: Falla renal, embarazo, deshidratacin. Otras causas de elevacin de Hcy: Dficit de piridoxina, mutaciones de la THFR, falla renal, hipotiroidismo, L-dopa, etc..

Prueba de Schilling

% en orina de 24 hrs Normal Anemia perniciosa

Cobalamina marcada > 5% <2%

Cobalamina marcada + FI No se realiza >5%

Enteropata

<2%

<2%

Diagnstico de anemia perniciosa

Anticuerpos
Anti Factor intrnseco: Especificidad > 95 %,

Sensibilidad 50 a 70 % Anti clula parietal: Poco especficos pero muy frecuentes (90 % de los casos)

Endoscopia: Gastritis atrfica Biopsia gstrica: mucosa atrfica, con infiltracin linfocitaria y metaplasia intestinal Anlisis de jugo gstrico: Aclorhidria resistente a histamina y pentagastrina

Tratamiento
Nunca debe darse nicamente tratamiento con folatos

si todava no se conoce el dficit especifico, por que si hay dficit de cobalamina y no de folatos, este tratamiento agrava las manifestaciones neurolgicas. En el caso infrecuente que requiera tratamiento urgente sin saber aun los resultados de la determinacin de folatos y cobalamina, debern iniciarse ambos.

Tratamiento
Dficit de Cobalamina: No iniciar folatos antes que Cobalamina Cianocobalamina o hidroxocobalamina IM o SC 1000 g/da x 7 das, despus 1000 g/semana por 4 semanas y despus 1000 g/2-3 meses Cianocobalamina oral 1000 g/da La duracin del tratamiento depende de la causa, por lo comn es de por vida Endoscopia anual en anemia perniciosa

Presentaciones comerciales
Nombre Comercial Contenido Uso
mpula 2 mL IM mpula IM, SC mpula 2 mL IM Tiaminal B 12 Trivalente Hidroxocobalamina 5 mg, Tiamina 200 mg, Piridoxina 100 mg Duradoce Bedoyecta TRI Dodemina TRI Hidroxocobalamina 1 mg Hidroxocobalamina 10 mg, Tiamina 100 mg, Piridoxina 50 mg

Cromagen AF
Benexol Neurobion Tiaminal B 12 Tribe 12

Cianocobalamina 1 mg, Piridoxina 125 mg, acido flico 5 mg

Cianocobalamina 1 mg, Tiamina 250 mg, Piridoxina 250 mg Cianocobalamina 1, 5 o 10 mg, Tiamina 100 mg, Piridoxina 100 mg Cianocobalamina 10 mg, Tiamina 200 mg, Lidocana 2 mg Cianocobalamina 5 mg, Tiamina 100 mg, Piridoxina 50 mg

Tableta VO
Tableta VO mpula 2 mg IM mpula 2 mL IM mpula 1 mL IM

Tratamiento
Dficit de folatos Tratamiento convencional de la deficiencia

1 a 5 mg/da de acido flico VO

Profilaxis de la toxicidad por antiflicos 5 mg/da de acido flico VO 5 a 15 mg/da de acido folinico IV, IM o VO 15 mg/semana de acido folinico IM

Tratamiento de la toxicidad por antiflicos Rescate de toxicidad por antiflicos (Metotrexate) 10 a 100 mg /m2 cada 3 a 6 hrs IV por 6 dosis y despus 10 a 20 mg /m2 cada 6 hrs VO por 6 dosis La duracin del tratamiento depende de la causa

Presentaciones comerciales
Nombre comercial Acido Flico Valdecasas Folivital Materfol Dalisol Medsavorina Contenido 5 mg y 0.4 mg Acido Flico 4 mg y 0.4 mg Acido flico 0.4 mg Acido flico 15 mg Acido folinico 50 mg Acido folinico 50 mg Acido folinico Uso Tableta VO Tableta VO Tableta VO Tableta VO mpula IV mpula IV

Acido folinico =Leucovorin

Respuesta al tratamiento
Reticulocitosis que inicia

en 7 a 10 das La Hb se normaliza hasta 6 a 8 semanas Las anormalidades neurolgicas pueden mejorar en meses, o pueden nunca desaparecer