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Anticoagulantes, Antiagregantes Plaquetrios, Trombolticos.

Farmacologia II
Maria Lus Gonalves Marta Dourado Turma 6 2010/2011

HEMOSTASE
Processo de coagulao normal Est permanentemente a acontecer no nosso organismo, nas mais variadas estruturas vasculares
2. Hemostase Primria

1. Vasoconstrio

Etapas da Hemostase
4. Fibrinlise

3. Hemostase Secundria

1.VASOCONSTRIO
Mecanismo inicial transitrio e insuficiente. Ocorre libertao do Factor Tecidual (TF).

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2. HEMOSTASE PRIMRIA
Consiste na adeso, activao e agregao das plaquetas

Tromboxano A2 (TxA2) recruta e activa outras plaquetas Plaquetas libertam grnulos com ADP - activao de mais plaquetas A ligao das plaquetas mediada por um integrina (GPIIb-IIIa) que permite a ligao ao fibrinognio

Forma-se um cogulo reversvel

3. HEMOSTASE SECUNDRIA

Libertao do factor tecidual Activao da cascata de coagulao Activao da trombina a partir da pr-trombina Clivagem trombina do fibrinognio pela

Formao de uma rede de fibrina cogulo estvel

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3. FIBRINLISE Activao do plasminognio em plasmina por parte do tPA. Degradao da fibrina, mediada pela plasmina.

Degradao do cogulo Fibrina

Factores Prcoagulantes

Factores Prcoagulantes: Factor Tecidual Trombina Factores Anticoagulantes: Prostaglandina I2 TFPI Protena C Antitrombina III tPA

Factores Anticoagulantes

Desiquilbrio na Hemostasia

TROMBOSE

Processo patolgico em que o agregado plaquetrio e/ou cogulo de fibrina causam ocluso de um vaso sanguneo.

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M localizao cogulo Cogulo com dimenses elevadas Ocluso do vaso sanguneo

Hipoxia

Morte do tecido

Trombose

1. Anticoagulantes
Parentricos

Orais

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1.Heparina

Heparina No Fraccionada

Heparinas de baixo Peso Molecular

o Mistura de glicosaminoglicanos

sulfatados hidrossolveis;

o Abundante no Fgado
o Armazenada nos mastcitos o Administrao Parentrica (IV ou SC) uso hospitalar o Aco imediata

Heparina no fraccionada (NF)

Mecanismo de aco: Acelera a inibio da trombina e dos factores de coagulao o ligao antitrombina III o alterao da sua conformao o formao de um complexo entre a antitrombina III e os factores de coagulao (IIa, IXa e Xa so os mais afectados) inibio da formao de cogulo

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Heparina no fraccionada (NF)

Forma pouco eficaz na inibio da trombina ligada aos cogulos pode conduzir reactivao da trombose quando se interrompe a teraputica Em altas doses leva inibio da agregao plaquetria Necessria monitorizao dos doentes

Heparina no fraccionada (NF)

Indicaes Teraputicas: Tratamento de afeces tromboemblicas e embolismo pulmonar em doentes de alto risco Adjuvante da teraputica fibrinoltica Precursor da teraputica anticoagulante oral Reaces adversas: Hemorragia Trombocitopenia Reaces de hipersensibilidade No atravessa a placenta e no teratognica

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Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)

o Derivados da heparina o No conseguem ligar-se trombina, inibindo apenas o factores de coagulao menor risco maior segurana
Dalterapina Sdica Enoxaparina Sdica Nadroparina Clcica Reviparina Sdica Tinzaparina Sdica

Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)

Vantagens: o Absoro mais uniforme e melhor biodisponibilidade o Requerem apenas uma ou duas injeces SC dirias o Maior durao de aco T 1/2 vida mais longo ao nvel da
Dalterapina Sdica Enoxaparina Sdica Nadroparina Clcica Reviparina Sdica Tinzaparina Sdica

o Menor exigncia monitorizao o Reaces frequentes

adversas

menos

Indicaes teraputicas semelhantes s da heparina NF

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Inibidores directos da trombina Hirudinas

o Polipptido o Naturalmente sangussugas presente nas Desirudina Levidurina

o Hoje obtido por tcnicas de DNA recombinante o Inibe directamente a trombina combinada e a no combinada especfico e selectivo o Adm. parentrica Indicaes: Em doentes intolerantes heparina Efeitos Adversos: Hemorragia

2. Anticoagulantes Orais
o Derivados da 4-hidroxicumarina e da indano-1,3-diona o Antagonistas da Vitamina K inactivao da enzima epxido redutase (ateno polimorfismo) o Diminuio da vitamina K activa

o Diminuio da quantidade dos factores de coagulao dependentes de vitamina K II, VII, IX e X e alteraes nas estrutura sseas.

Desadequados para controlo inicial pois no h efeito imediato (via oral)!

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Varfarina
Indicaes: o Profilaxia e tratamento de afeces tromboemblicas venosas e pulmonares o Profilaxia do embolismo na doena cardaca reumtica e fibrilao auricular Reaces Adversas: o Hemorragias o Ocasionalmente necrose cutnea, alopcia, nuseas, diarreia, ictercia

Teraputica de ambulatrio - continuar teraputica iniciada com heparina

100% biodisponibilidade oral

Varfarina
Interaes: o Cloranfenicol, cimetidina, metronidazol; barbitricos (metabolizao pelo cit.P450) o Liga-se albumina: interaco com frmacos que tambm apresentem essa ligao alguns AINEs e hidrato de cloral o Frmacos inibidores da agregao plaquetria AINEs e alguns antibiticos

Posologia:

Muitas interaces elevada monitorizao

Via oral (sempre mesma hora) Dose inicial: 5-10 mg/dia Dose de manuteno: 3-9 mg/dia

Teratognico no usar durante a gravidez! Disturbios Hemorrgicos Malformaes sseas

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2. Antiagregantes Plaquetrios

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2. Antiagregantes plaquetrios
Inibio da funo plaquetria Actuam por mecanismos diferentes (efeito aditivo ou sinrgico)

Inibidores da COX1 (cido Acetilsaliclico) Inibidor da fosfodiesterase (Dipiridamol) Derivados da tienopiridina (Ticlopidina, Clopidrogel) Antagonistas dos receptores Gp IIB/IIIA (Abciximab, Tirofiban, Eptifibatida) Outros agentes (Epoprostenol PGI2)

2.1) Inibidores da ciclooxigenase

Aspirina
Mecanismo de aco - Inibio irreversvel da ciclooxigenase (COX1)

cido araquidnico
ciclooxigenase

- Acetilao covalente de um resduo de serina prximo do local activo da ciclooxigenase(COX) Bloqueio da produo de tromboxanoA2
Inibio de: - vasoconstrio - desgranulaes - agregao plaquetar Uso clnico Profilaxia e tratamento de EM e AVC

Aspirina

Endoperxidos ciclcos
Prostaglandinas G2, H2

Prostaciclina sintase (endotlio)

Tromboxano sintase (plaquetas)

PROSTAGLANDINA I2 prostaciclina
TROMBOXANO A2

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2.1) cido acetilsaliclico

Aspirina

- Doses baixas (81mg/dia) so as doses mais

indicadas para reduzir eventos cardiovasculares - Doses elevadas (160-320mg/dia ) levam inactivao completa da COX; sem aumentar a eficcia anti-agregante e aumento a inibio de PGI2 no aconselhadas.

- Agressividade gastro-intestinal

Outros AINEs

- Inibio reversvel da COX (pouco usados)

2.2) Inibidor da fosfodiesterase - Dipiridamol

Mecanismo de aco Vasodilatador; aumento da concentrao celular de AMP cclico- inibio da activao plaquetria. Dipiridamol + varfarina* - inibio do embolismo a partir de prteses valvulares cardacas Dipiridamol + AAS - reduo da trombose (efeito aditivo)

Efeitos Adversos cefaleia (propriedades vasodilatadoras); Roubo coronrio (isquemia)

*anticoagulante

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2.3) Inibidores da via do receptor do ADP (Derivados da Tienopiridina)

Mecanismo de aco
Bloqueio irreversvel da ligao do ADP s plaquetas Aumento de AMPcclico Bloqueio da activao das plaquetas;

Inibio da activao das plaquetas

Ticlopidina

Clopidogrel

2.3) Inibidores da via do receptor do ADP (Derivados da Tienopiridina) Ticlopidina

Rapidamente absorvida Elevada biodisponibilidade Dose inicial de 500mg 250mg 2x/dia

Efeitos adversos Nuseas, Vmitos Diarreia, Hemorragia Neutropenia grave, Leucopenia Trombocitopenia raramente (monitorizao de clulas sanguneas). Uso clnico Preveno secundria de AVC Ticlopidina + AAS

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2.3) Inibidores da via do receptor do ADP (Derivados da tienopiridina)

Clopidogrel (pr-frmaco)
Elevado custo

Efeitos adversos Perfil de toxicidade menos grave que o da Ticlopidina ; perfil de segurana igual Aspirina. Trombocitopenia frequentes; e leucopenia menos

Dose inicial 300-600mg; 3 a 5 dias efeito mximo; Dose de manuteno 75mg/dia

Uso clnico Preveno de AVC (semelhante ao AAS) Uso tambm em associao com AAS efeito aditivo doena vascular geral

2.4) Antagonistas dos receptores GPIIb-IIIa

Mecanismo de aco

A protena GPIIb/IIIa medeia a fixao de plaquetas superfcie e a fixao entre elas (promoo da agregao plaquetria).
Bloqueio da ligao dos agonistas dos receptores GPIIb/IIIa; Inibio da adeso das plaquetas superfcie e da inter plaquetar inibio da agregao plaquetria inibio da hemostase primria.

Abciximab Eptifibatida Tirofibano

Administrao por via endovenosa

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2.4) Antagonistas dos receptores GPIIb-IIIa

Abciximab
Anticorpo monoclonal, custo muito elevado; Inibio irreversvel; Necessria a transfuso de plaquetas para reverso do efeito. Efeitos adversos o Trombocitopenia (1%) o Risco de hemorragia o Imunogenicidade limita o seu uso a uma administrao nica Uso clnico Angioplastia percutnea (preveno de trombose coronria)

2.4) Antagonistas dos receptores GPIIb-IIIa

Eptifibatida
Oligopeptdeo sinttico; Inibio irreversvel Efeitos adversos: Trombocitopenia (1%), risco de sangramento. Uso clnico: Angina instvel, angioplastia coronria

Tirofibano
Anlogo no peptdico da tirosina; Efeitos adversos e uso clnico semelhantes Eptifibatida.

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3. Fibrinolticos (Trombolticos)

3) Fibrinolticos
1) Activao do tPA (activador do plasminognio tecidual) 2) Converso do plasminognio em plasmina 3) A plasmina digere os cogulos de fibrina e outras factores de coagulao, ocorrendo a dissoluo do trombo de fibrina

Degradao do cogulo Fibrina

Terapia que visa dissolver os trombos patolgicos e os depsitos de fibrina em locais de leso vascular, atravs da activao do plasminognio

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3) Agentes fibrinolticos
Inconvenientes: falta de especificidade para a degradao da fibrina
de um trombo Risco elevado hemorragias ; fibrinlise sistmica

Endgenos
Activador tecidular do Plasminognio (tPA)
Uroquinase (uPA)

Exgenos
Estreptoquinase Activador tecidular do plasminognio derivado de DNA recombinante rtPA Complexo acilado de estreptoquinase e plasminognio humano purificado - Anistreplase

3.1) Estreptoquinase
Protena produzida por estreptococcus B-hemolticos
Mecanismo de aco Formao de complexo estvel com o plasminognio, clivando-o com formao de plasmina (mecanismo indirecto); Aco bloqueada por anticorpos que surgem 4 ou mais dias aps incio da administrao; Adm. IV Reaces adversas Risco de hemorragia, reaces alrgicas, raramente febre e anafilaxia (resposta antignica), pouca especificidade pela fibrina presente nos cogulos patognicos Uso clnico Reduo da mortalidade no enfarte agudo de miocrdio (efeito aditivo com AAS)

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3.2) tPA recombinante Alteplase

(P e solvente para soluo injectvel ou para perfuso) Obtida por DNArec; no antignica. Grande afinidade e especificidade para a fibrina; actividade direccionada para o cogulo T curto (adm. IV) 60mg na 1hora; de seguida: 20 mg/hora

Efeitos adversos Hemorragia (rara) Uso clnico Lise de trombos durante o tratamento do EAM (provou reduzir a mortalidade aos 30 dias em doentes com enfarte agudo do miocrdio)

Reteplase (P e solvente para soluo injectvel ou para perfuso)

Semelhante Alteplase, mas com T1/2 maior, simplificando a sua administrao.

3.2) Anistreplase
o Complexo de estreptoquinase e plasminognio humano purificado; o Pr-frmaco o O local activo do plasminognio encontra-se acetilado; ao entrar no plasma torna-se desacetilado (estado activo) por hidrlise no local de formao do trombo; o Ligao de elevada afinidade para a trombina fibrinlise mais localizada; o Maior tempo de semi-vida; administrao nica por IV. Efeitos adversos: risco de hemorragia (raro), alergizante (comparvel Estreptoquinase)

Uso em EM

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3.3) Uroquinase

Isolada de culturas de clulas renais humanas; uPA activa o plasminognio em plasmina. Efeitos adversos: Falta de especificidade pela fibrina (uPA menos especfico para o trombo); Fibrinlise sistmica; Risco de hemorragia

Toxicidade da Terapia Tromboltica

Cirurgia h menos de 10 dias (bipsia, puno de vasos no compressveis, traumatismo grave, ressuscitao cardiopulmonar );

Hemorragia gastrointestinal grave (h menos de 3 meses);

Hemorragia activa ou doena hemorrgica; AVC recente ou doena intracraniana activa (como tumor cerebral); Dissecao da aorta; Traumatismo recente; Gravidez com menos de 5 meses.

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Bibliografia
Goodman & Gilman. As bases farmacolgicas da teraputica. 10ed. Rio de Janeiro: McGrawHill; 2005. Rang H. P. Farmacologia. 5edio. Rio de Janeiro. Elsevier; 2004. Fauci Anthony S, Braunwald Eugene, Kasper Dennis L, Hauser Stephen L, Longo Dan L, Jameson J.Larry et al. Harrison Princpios de Medicina Interna. 17ed. So Paulo McGraw-Hill; 2008.

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