Eicosanoides

-Son las prostaglandinas y los leucotrienos. -Se llaman as porque son sustancias que se forman a partir de cidos grasos insaturados con 20 carbonos. *Accin: -Son biomoduladores. -Tienen gran rol en procesos inflamatorios actuando como proinflamatorios. Los AINE actan en ellos, actuando como antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos. Tiendo un rol muy importante en el dolor.

Historia:
-Kursrok y Lieb, 1930 vi que el tero humano se relajaba o se
contraa cuando se expona a semen humano.

-Euler, 1934 demuestra un efecto parecido, es decir, que a partir de un

preparado obtenido de semen se logra una contraccin del msculo liso y un efecto vaso depresor. identifica un material liposuble denominado prostaglina PG (por que crea que se formaban en la prstata, hoy se sabe que se pueden formar en cualquier clula salvo en los eritrocitos).

-Bergstrom y Samuelson, 1962 identifica a la PGE2 y PGF1.

-Bani + Bergstrom + Samuelson demostraron como la aspirina bloquea el efecto de las PG.

aunque en cuanto a su estructura qumica son diferentes.

-Hanberg, 1975 identific a los tromboxanos A2, es considerado una PG -Moncada, 1976 identific a las Prostacoclinas (PGI2).

 Prostaglandinas:
*Caractersticas Generales: -Son biomoduladores o mediadores locales. -Actan en condiciones fisiolgicas y patolgicas. -Se sintetizan a partir de los cidos grasos, poliinsaturados (23C), escenciales de la dieta. -Se forman en todas los tejidos del organismo, salvo en los eritrocitos, frente a diversos estmulos.

cidos Grados Escenciales:

-Son 3 grupos de PG: -Serie 1. -Serie 2. -Serie 3. -En dietas normales los ms abundantes son los de la serie 2, provienen de los Ecosatetranoico (4 doble enlaces) o cido Araquidnico, es decir es un precursor que luego va a formar PGE2 con 2 doble enlaces. Las PG de las serie 1 derivan del c. Eicosatrienoico o cido Gama Linolnico, este tiene 3 dobles enlaces que al formar la PGE1 va a tener 1 doble enlace. Las PG de la serie 3 provienen del c. Ecosapentanoico, el cual tiene 5 doble enlaces pero al formar la PGE3 va a tener 3 doble enlaces. -Las personas que consumen dietas ricas en animales marinos, como los esquimales van a tener mayor cantidad de PGE3, esto provoca una disminucin de la presin arterial y formacin de tromboxano A3 provocando una disminucin de la agregacin plaquetaria bajando los niveles de colesterol y de infarto al miocardio. -Cuando se ingiere Ecosatrienoico se aumenta la cantidad de PGE1 , este cido graso escencial se encuentra en una planta llamada Rosa del Amanecer y se utiliza para formar Fezamol, til para bajar la presin arterial y la inflamacin arterial.

FOSFOLPIDOS 3 5 HPETE Ac. Araquidnico 2 1 12 HPETE

LTA4 LTB4 LTE4

5HETE LTC4 LCTD4

PGI2 PGE2 TXA

PGD2

PGf2

12 HETE

Endoperxidos Cclicos (vida 1/2 corta)

-Los fosfolpidos de membrana, gracias a la fosfolipasa son capaz de formar c. Araquidnico. 2 se realiza a travs de la Ciclo-Oxigenasa para formar compuestos de vida media corta que se transforman en: -Prostaciclinas (PGI2). rol ms importante en la inflamacin. -Prostaglandinas (PGE2). -Tromboxano (TXA) actan en el citoplasma aumentando la agregacin plaquetaria. -Se han identificado 2 enzimas CicloOxigenasa (COX) -COX1 constitutiva es decir, est presente en el organismo y se asocia a la formacin de prostaglandinas con rol fisiolgico. -COX2 es inducida por un estmulo, por lo que no es constitutiva, tiene un rol en la formacin de prostaglandinas con rol en la inflamacin, es decir frente a condiciones patolgicas. 3 la Lipooxigenasa da paso a la formacin de Leucotrienos (LT) a partir de c. Araquidnico forma un complejo 5-HPETE, de ste se pueden formar los leucotrienos, siendo el primero en formarse LTA4 para luego obtenerse los otros.

*Accin de las Prostaglandinas: disminuye la secrecin gstrica (ag. tampn). la snt. de mucus y bicarbonato endgeno. aumenta el flujo sanguneo de la mucosa digestiva, gracias a una vasodilatacin producida en la mucosa gstrica, a excepcin del TAX2.

-Aparato Digestivo tiene un rol citoprotector.

-Reproduccin y Parto regulan la menstruacin y ovulacin.

con la Oxitocina. -Dismenorrea (dolor menstrual). -Pre-eclampsia (edema, aumento de la P.A., albuminuria). -Sndrome Pre-menstrual. participan en la etiopatogenia de la:

participan en el trabajo del parto junto

-Vasodilatacin (excepto por el TAX2). -Actan en conjunto con la calicrena y cininas. -Antagonizan la accin presora de la adrenalina, renina y angiotensina. Enf. vascular tromboemblica por: -TXA2 (potente inductor de agregacin plaquetaria y vaso constrictor). -PGI2 (formada en el endotelio vascular, con el rol de inhibir la agregacin plaquetaria y producir vasodilatacin).

-Sistema Cardiovascular Antihipertensivo a travs de:

(vasodilatacin), provocando: -Diuresis. -Natriuresis (excresin de Na). -Caliuresis (excresin de K). inducida por la ADH. nivel del asa de Henle.

-Rin y formacin de Orina aumenta el flujo renal

Inhibe la reabsorcin de agua Inhibe la reabsorcin de Cl- a

Incrementan la secrecin de renina desde la corteza renal, por accin directa (mecanismo compensatorio). -Estos efectos no son tan importantes en la gente normal, es decir, si se consumen de por vida no producen insuficiencia renal.

 regula la produccin de fiebre (aumenta su produccin). regulan la accin de diversos neurotransmisores centrales (histamina y serotonina).

-SNC regulan la microcirculacin.

-Aparato Respiratorio PGE2 es un potente broncodilatador.

broncoconstriccin. -En pacientes con asma bronquial, predomina PGF2 y TAX por sobre la PGE2. PGF2 y TXA producen

-Biomoduladores de la inflamcin. -Mediadores, es decir, producen un efecto por un mecanismo directo en receptores asociados a protenas G. efecto directo produciendo vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. efecto indirecto sensibilizando receptores a efectos de los otros mediadores de la inflamacin (histamina, serotonina, cinina). -Por lo tanto producen un efecto pro-inflamatorio. producen un efecto analgsico en forma indirecta. *Usos en Medicina de las Prostaglandinas: localmente va vaginal (crema). tableta.

-Efectos en la inflamacin ejercen un doble mecanismo:

-Induccin del parto Misoprostol vaginal (PGE1), usado -Citoproteccin de la mucosa gstrica Misoprostol (PGE1) en

-Almacenamiento de plaquetas y transfusin PGE2, PGI2.

-Tratamiento de la impotencia PGE1 inyectable. -Efecto Abortivo Dinoprostone, supositorio vaginal 20 mg. (PGE2).
Carboprost trometamina intramuscular (PGE2). -Actan a nivel de la fase vascular de la inflamacin, no en la fase celular como lo hacen los leucotrienos (actan en las 2 etapas).

-El ms importante es el LTB4. -Tiene un rol ms importante en la inflamcin que las prostaglandinas ya que su accin es en las2 etapas, ms en la celular. *Accin de los Leucotrienos: -Aumenta la permeabilidad vascular LTB4. -Favorece la adhesin de neutrfilos al endotelio vascular LTB4. -Potente quimiotctico para neutrfilos, esosinfilos y monocitos LTB4. -Broncoconstriccin LTC4 y LTD4. -S.R.L. (sust. de reaccin lenta ) de la anafilaxia, efecto ms potente que la histamina LTC4, LTCD4 y LTE4. *Antagonistas de los Leucotrienos: -Zilueton bloquea lipoxigenasa, reduciendo la sntesis de leucotrienos. -Montelukast (singlulair) antagonista de los receptores donde actan los leucotrienos reduciendo la cantidad de agonistas 2 y de corticoides en el paciente asmtico. -Ambos son til en el tratamiento del asma bronquial. Ya que previenen crisis asmticas en pacientes hipersensibles a la aspirina y otros AINE. Estos medicamentos (AINE y aspirina) bloquean la va de la ciclo-oxigenasa quedando ms c. Araquidnico para producir leucotrienos y por ende asma.

Leucotrienos:

Antiinflamatorios no esteroidales (AINE)

-Son glucocorticoides. -Tambin se les llama Antiinflamatorios perifricos, pero hoy se sabe que tienen accin a nivel del SNC tambin. -Son uno de los grupos ms utilizados en el mundo en la clnica. -En U.S.A. alrededor de un 1% de la poblacin consume AINE al da. -En Chile hay alrededor de 30 genricos que corresponden a ms de 200 nombres comerciales.

-Es un grupo muy heterogneo, con diferencias principalmente estructurales, pero con propiedades en comn tales como: A.-Fsico-Qumicas. B.-Farmacocintica. C.-Mecanismo de Accin. D.-Accin Teraputica. E.-R.A. dadas principalmente por su mecanismo de accin. Claro que hay reacciones especficas para cada grupo.

A. Propiedades Fsico-Qumicas en comn:

-La gran mayora son cidos orgnicos dbiles. -Su PKa va entre 3 5 mientras ms cido en el medio, menos ionizados los compuestos (no ionizados) y mejor su absorcin, esto hace pensar que se deberan absorber mejor en el estmago, pero por superficie lo hacen mejor en el intestino.

B. Propiedades farmacocinticas en comn:

*Absorcin: -Va oral casi completa. -Difcil de solubilizar son muy pocos los AINE solubles e inyectables. *1 Paso Heptico: -Es escaso o nulo, por lo que los AINE tienen alta biodisponibilidad. *Unin: -A Protenas Plasmticas (principalmente albmina) 90%, esto significa que tenga un volumen de distribucin pequeo. *Metabolismo: -Heptico. *Excresin: -Renal.

C. Mecanismo de Accin en comn:

FOSFOLPIDOS c. Araquidnico COX COX-1 (estmago, intestino, rin, plaquetas) Constitutiva AINEs COX-2 (clulas inflamatorias, rin, seo, reproduccin) Inducible (se cree que tambin hay una constitutiva) Prostaglandinas

D. Accin teraputica en comn:

-Por el bloqueo de los COX2 (rol fisiopatolgico).

-Analgsicos para dolores leve a mediana intensidad.

efecto techo (por ms que aumente la dosis, no va a aumentar su efecto, solamente va a provocar ms RAM. accin perifrica y central (desconicida).

-Antipirtico disminuye la T elevada hasta su valor normal.

accin en el hipotlamo (centro regulador de T).

-Antiinflamatorios por bloqueo de las Prostaglandinas. -Antiagregante plaquetario por bloqueo del TXA2.

por bloqueo de otras respuestas celulares.

No todos los AINE tienen los mismos efectos con el mismo grado.

Por bloqueo de la COX1 (rol fisiolgico).

E. Reacciones Adversas en comn:

-Efecto gastointestinal interfieren en el rol citoprotector de las

prostaglandinas a estados endgenos y exgenos. Esto por su mecanismo de accin sistmica, provocando una gastropata. Su accin es directa y esto porque es un cido dbil provocando un dao de la mucosa, para evitar esto es mejor darla como compuesto con cubierta entrica que como comprimido ya que se disuelve ms rpido permaneciendo menos tiempo en el estmago.

prostaglandinas que participan en: -Filtracin glomerular. -Flujo Renal. -Excrecin sdio-agua. nefrtis insterticial y necrosis tubular aguda. Estos efectos son menores en pacientes normales, pero en pacientes mayores en pacientes con: -Insuficiencia cardiaca. -Cirrosis heptica. -Nefropata crnica. -Hipovolmicos.

-Efecto Renal alteran la funcin normal de la COX en la sntesis de

-Efectos Hipertensivos interaccin con frmacos antihipertensivos. -Efectos Hematolgicos alteran la agregacin plaquetaria provocando
hemorragias.

-Efectos Ginecolgicos bloquean la accin fisiolgica de las

prostaglandinas, provocando: -Un cierre precoz del ducto arterioso del feto. -Hemorragias pre y post parto. -Prolongan la gestacin y el parto.

-Otros por desvo de la va metablica hacia los leucotrienos, puede

provocar: -Reaccines pseudoalrgicas. -Broncoespasmos.

 Interaccin de los AINE:

-AINEs que aumentan la accin de los otros frmacos
*Por desplazamiento de PP: -Anticoagulantes orales. -Hipoglicemiantes orales. -Metotrexato (antineoplsico). -Anticonvulsivantes (forman menos neurotransmisores). *Por inhibir su excrcin:

-Litio.

*Por alcalinizar la orina: -Anticidos.

-Frmacos que disminuyen la accin de los AINEs

*Por aumentar la metabolizacin: -Barbitricos. *Tipo de Clasificacin para los AINEs: -Clasificacin de los AINEs segn su estructura qumica. -Clasificacin de los AINEs segn su efecto farmacolgico. -Clasificacin de los AINEs segn su selectividad frente a COX1 y/o COX2. -Clasificacin de los AINEs segn su vida media. *Clasificacin de los AINEs segn su estructura qumica: 1.-Saliclicos. 2.-Anilnicos. 3.-Pirazolnicos. 4.-Propinicos. 5.-Antranlicos o Fenamatos. 6.-Derivados de c. Actico. 7.-Enolnicos. 8.-Metasulfonamidas.

Desde mediados del XVIII, se dijo que la salicina presente en la corteza de los sauces bajaban la T por la accin del c. saliclico, pero al ser tan fuertes se hicieron: -Sales salicilato de Na. -steres c. Acetil saliclico o Aspirina. -Su administracin debe ser 500 mg a 1gr c/6 horas. *Caractersticas de los saliclicos: -Presentan todas las acciones farmacolgicas. -En dosis normales son excelentes Antipirticos. -1 gr c/6 hrs. como antinflamatorio. -40 mgr como antiplaquetarios. -Acetila irreversiblemete la COX en las plaquetas, es decir, por esos 7 - 11 das (de vida plaquetaria), las plaquetas no pueden generar ms tromboxanos. *Farmacocintica: -Diferentes formas farmacuticas (comprimido, polvo, anticidos, etc.). -A ph 8 se excreta 4 veces ms que a pH 6. *Usos clnicos: -Analgsico -Antiinflamatorio. -Antipirtico. -Se usa para la prevencin y tratamiento de la trombosis e infarto. (100 mg., aspirina de nio; si se tuvo un infarto (+ 35) se usa de 320mg ECOTRIN, 1 da. *RAM: -Comunes. -Sndrome de Reyes enfermedad con dao heptico y enceflico (consumo de aspirina en nios con virosis aguda), por lo tanto no se le puede dar aspirina a un nio con fiebre de origen desconocido. -Sobredosis estimulacin del SNC acidosis metablica (aumenta CO2), provocando una hiperventilacin alcalosis respiratoria y luego una acidosis respiratoria por que luego de la excitacin central se produce una depresin respiratoria muerte. -Intoxicacin Aguda efectos mayores.

1. Saliclicos:

-Corresponde al Paracetalmol o Acetaminofeno. -En dosis de 500 mg. cada 6 horas en adultos y en nios 10mg/kg de peso. -Vida media corta. *Caractersitcas: -Buen analgsico y antipirtico. -Mal antiinflamatorio y antiagregante plaquetario. -No produce irritacin gstrica se puede administrar en pacientes ulcerosos. -Se presenta en comprimidos orales, en supositorios. *Farmacocintica: -El 5% forma un metabolito, N-acetilbenzoquinoneimina, se inactivado por el glutatin presente en el organismo, no producindose R.A. *Reacciones Adversas: -En caso de sobredosis (adulto 14 gr y nios 6 gr.) se produce mucho metabolito siendo insuficiente el glutatin para captar los grupos sulfidrilos (del metabolito). -Estos grupos sulfidrilos reaccionan con las protenas hepticas, provocando necrsis de los hepatocitos muerte. -Para evitar esto se administra n-acetilcistena precozmente, de manera oral o intravenosa.

2. Anilnicos:

*Tipos

3. Pirazolnicos:
Ms analgsicos y antipirticos.

-Propifenazona solamente en asociacin.

-Metamizol o Dipirona 300 500 mg. cada 6 horas. su administracin es parenteral. muy buen analgsico y antipirtico. no tiene accin antiinflamatoria. dosis usadas para post-operatorio. leve accin relajante muscular (antiespasmdico). junto con el paracetamol puede ser administrado en pacientes ulcerosos por que no produce irritacin gstrica.

*Reacciones Adversas: -Leuconia, agranulocitosis. -Anemia aplstica. -A dosis elevadas por va intravenosa hipotensin severa debido a su accin relajadora en la musculatura lisa.

-Fenilbutazona excelente accin antiinflamatoria y uricosrica (til en gota). *Reacciones Adversas: -Irritacin gstrica y renal (10 45% de los pacientes). -Es uno de los que ms desplaza protenas y con mayor accin sobre frmacos que estaban unidos a P.P. -NO se da en personas menores de 14 aos, ya que se asocia con in dao heptico.

Ms Antiinflamatorios:

4. Propinicos:
*Caractersticas: -Grupo homogeneo. -Propiedades semejantes a los ????. -Diferente vida media. -Menos irritacin gstrica. *Ejemplos: 6 horas, 400 mg. cada 8 horas o 600 mg. cada 12 horas. En nios es de 7 / 10 mg / kg de peso.

-Ibuprofeno es el mejor evaluado y pueden darse en 200 mg cada

-Ketoprofeno es el mejor para dolores administrndose por va

intravenosa principalmente o intramuscular, el ms conocido es el PROFENID. 50 mg. cada 8 horas (hasta 100 mg. cada 12 horas. absorbe mal por lo que se da con sal sdica.

-Naproxeno Sus dosis son de 250 500 mg. cada 8 12 horas (se -Flubiprofeno 100 mg. cada 12 horas.

5. Antranlicos o Fenamatos:
*Tipos: -Ac. Mefenmico 250 500 mg. cada 6 horas. se utilizan para mareos y cefaleas. -Clonixinato de lisina irritante gstrico. 125 mg. cada 6 horas. se administra por la va intravenosa. NEFERSIL.

Ms Analgsicos (mayor accin central):

-Ac. Meclofenmico inhibe PG. til en investigacin. 100 mg. cada 8 horas. CEFALEA.

Ms Antiinflamatorio:

6. Derivados de c. Actico:
*Tipos: -Endometacina frmaco caracterstico. el frmaco ms potente inhibidor de prostalgandinas. concentracin en el lquido sinovial es igual a la plasmtica. *Reacciones Aversas: -30 35% de pacientes. -20% abandonan el tratamiento. -Muy irritante gstrico. -Cefaleas frontales. *Derivados: -Glucametacina. mejor toleradas. -Acemetacina. menos activos.

Indolacticos:

-Diclofenaco 50 100 mg cada 6 horas o 100 mg. cada 12 horas. en nios 1 2 mg./kg peso -Presentan accin comparable a los propinicos. -Se administra por la va intravenosa.

Fenilacticos:

-Ketorolaco 10 mg. por cada 6 horas. para su mejor absorcin se da como sal de trometamol. buen analgsico. mal antiinflamatorio. administra parenteralmente.

Piriolacticos:

7. Enlicos:
-Buen antiinflamatorio y analgsico. -Vida media larga, cada 24 horas. -Irritacin gstrica marcada. *Ejemplo: -Piroxicam 10 mg. cada 12 horas o 20 mg. cada 24 horas. -Tenoxicam 20 mg. -Meloxicam 7,5 15mg. Sera menos irritante por tener mayor selectividad en la inhibicin a la COX2.

8. Metasulfonamidas:
-No es cido orgnico dbil (tampoco la Dipirona). -100 mg. cada 12 horas. -2 mg. por kg de peso para nios. -Buen analgsico, antipirtico, antiinflamatorio. -No irrita la mucosa gstrica porque es ms selectivo en la inhibicin de la COX2. capturador de R.L.

Nimesulide:

*Clasificacin de los AINE segn la inhibicin de la COX: -Selectivos COX1 aspirina en dosis bajas. -No selectivos COX irritacin gstrica (inhiben la COX1). analgsicos, etc (inhiben a la COX2). todos los que hemos vistos. -Selectivos COX2 nimesulide. meloxicam. -Inhibidores especficos COX2 celecoxib 400. rofecoxif 900.

-Celecoxib (celebra) 100 mg cada 12 horas en artritis reumatodea.

200 mg cada 24 horas en osteoartritis. aprobado por la FDA como antiinflamatorio. no afecta la funcin plaquetaria. no se recomienda en nios (por la COX2 cosntitutiva ya que afectaria a los huesos).

-Refecoxib (Ceoxx) 12,5 mg 25 mg. cada 24 horas en osteoartrosis.

en ciruga oral. antiinflamatorio. 50 mg. cada 24 horas para dolor post-operatorio aprobado por la FDA como analgsico y equivalente a 800 mg. de Ibuprofeno.

Criterios de Eleccin
-Efecto buscado analgsico.
antipirtico. antiinflamatorio. antiagregante plaquetario.

-Edad del paciente. -Estado patolgico en relacin con la edad en adultos. -Duracin del Tratamiento.