Date de publication : septembre 1999 Foie et mdicaments (hpatite mdicamenteuse) Pourquoi le foie est-il un organe trs expos aux

mdicaments ? Qu'est ce que l'effet de premier passage (first pass) hpatique ? Quels sont les mdicaments pouvant tre toxiques pour le foie ? Peut-on prvoir la toxicit hpatique d'un mdicament ? Qu'est ce que l'induction enzymatique ? Qu'est ce qu'une interaction mdicamenteuse ? Existe t-il diffrentes formes d'hpatite mdicamenteuse ? Existe t-il des hpatites fulminantes de cause mdicamenteuse ? Comment savoir si un mdicament peut tre responsable d'une hpatite ? Dans quelles circonstances peut-on voquer une hpatite mdicamenteuse ? Que faire en cas d'hpatite mdicamenteuse ? Le paractamol peut-il entraner une hpatite mdicamenteuse ? 6.13.1. Pourquoi le foie est-il un organe trs expos aux mdicaments ? Le foie joue un rle fondamental dans le mtabolisme de la plupart des mdicaments. Les mdicaments, le plus souvent liposolubles, sont transforms dans les hpatocytes, souvent par le systme enzymatique des cytochromes P450, en mtabolites intermdiaires instables, puis en mtabolites hydrosolubles, limins dans la bile ou dans les urines. Certains mtabolites hpatiques des mdicaments sont eux-mmes actifs. 6.13.2. Qu'est ce que l'effet de premier passage (first pass) hpatique ? On appelle effet de premier passage l'extraction par le foie d'une substance prsente dans le sang portal. Lorsque cette extraction est totale ou presque totale, cette substance n'apparat pas ou presque pas dans la circulation gnrale quand elle est administre par voie orale. Lorsqu'il existe des anastomoses portosytmiques, l'effet de premier passage est diminu. C'est ce que l'on appelle l'effet shunt. 6.13.3. Quels sont les mdicaments pouvant tre toxiques pour le foie ? Les mdicaments mtaboliss par le foie, ou leur mtabolite intermdiaire, peuvent tre l'origine de lsions hpatiques. Leur

liste en est rgulirement mise jour par les organismes de pharmacovigilance. 6.13.4. Peut-on prvoir la toxicit hpatique d'un mdicament ? Certaines hpatites mdicamenteuses sont prvisibles car la toxicit est directe: a- un grand nombre de sujets prenant le mdicament sont atteints; b- il existe une relation entre la dose et la toxicit; c- l'hpatite est reproductible chez l'animal. Certaines hpatites mdicamenteuses sont imprvisibles: a- seul un petit nombre de sujets prenant le mdicament est atteint; b- il n'y a pas de relation entre la dose et l'effet; c- l'hpatite n'est pas reproductible chez l'animal. La toxicit imprvisible peut correspondre : a- un mcanisme immuno-allergique dirig contre les mtabolites hpatiques du mdicaments, ou b- une mutation gntique individuelle induisant ou acclrant la production de mtabolites directement toxiques, ou c) au deux mcanismes la fois. L'effet toxique peut encore tre modul par des systmes de dfense: charge en glutathion (diminue par le jene), poxyhydrolases. 6.13.5. Qu'est ce que l'induction enzymatique ? L'induction enzymatique est une augmentation de la synthse et de l'activit des enzymes de l'hpatocyte (en particulier les cytochromes P450) sous l'effet d'une influence extrieure comme l'exposition des substances chimiques nombreuses, mdicamenteuses ou alimentaires. L'alcool, les barbituriques, en particulier le phnobarbital, et la rifampicine sont des inducteurs enzymatiques. Une induction pralable peut augmenter la production d'un mtabolite toxique d'un mdicament. 6.13.6. Qu'est ce qu'une interaction mdicamenteuse ? L'interaction entre mdicaments pour leur mtabolisme hpatique est frquente. Les interactions possibles sont la comptition pour une mme voie mtabolique et l'induction par un mdicament des enzymes mtabolisant un autre mdicament. Les consquences des interactions mdicamenteuses en terme d'efficacit pharmacologique et de toxicit sont trs varies. L'interaction est trs frquente galement entre mdicaments et alcool. Ainsi la prise aigu accentue l'effet de nombreux sdatifs. 6.13.7. Existe t-il diffrentes formes d'hpatite mdicamenteuse ?

Il existe 3 types cliniques et biologiques d'hpatites mdicamenteuses aigus: a) l'hpatite cholestatique, d'volution habituellement favorable, quelle que soit la dure de la cholestase; b) l'hpatite cytolytique, dont le tableau est voisin de celui d'une hpatite virale; c) les hpatites mixtes qui sont les plus frquentes. 6.13.8 Existe t-il des hpatites fulminantes de cause mdicamenteuse ? Les hpatites cytolytiques peuvent voluer vers une insuffisance hpatique mortelle. Cette volution dfavorable est plus frquente dans les circonstances suivantes: - lors de la poursuite de la prise du mdicament aprs l'ictre; - lors d'une radministration d'un agent responsable d'une atteinte immuno-allergique. 6.13.9. Comment savoir si un mdicament peut tre responsable d'une hpatite ? Les Centres de pharmacovigilance sont accessibles par tlphone et publient rgulirement ces donnes l'intention des mdecins. 6.13.10. Dans quelles circonstances peut-on voquer une hpatite mdicamenteuse ? En cas de maladie aigu du foie, la responsabilit d'un mdicament doit tre envisage chaque fois que : - un mdicament connu pour tre hpatotoxique est pris par le patient; - un mdicament nouvellement mis sur le march est pris par le patient; - le dbut de la prise du mdicament date de plus de 8 jours et de moins de 4 mois lorsque les manifestations hpatiques s'installent; - l'arrt de la prise du mdicament date de moins de 15 jours lorsque les manifestations hpatiques s'installent; - il s'agit de la reprise par inadvertance d'un mdicament dj pris et ayant t associ des manifestations compatibles avec une hpatite dans le pass; - il s'y associe une osinophilie, ou une ruption cutane; - aucune des causes habituelles d'atteinte hpatique aigu (virale, anoxique, vasculaire ou biliaire) n'est prsente. 6.13.11. Que faire en cas d'hpatite mdicamenteuse ? Il faut: - dclarer le cas au Centre de Pharmacovigilance - remettre au patient une attestation crite de l'hpatite mdicamenteuse

- lui remettre la liste de tous les mdicaments proscrits car contenant le produit responsable - lui remettre une ordonnance pour un produit de substitution n'appartenant pas la mme famille chimique et donc peu susceptible de raction croise 6.13.12. Le paractamol peut-il entraner une hpatite mdicamenteuse ?(figure 31) Le paractamol est un produit dont la toxicit est prvisible. La dose thrapeutique, de 3 grammes par jour, ne doit pas tre dpasse. A forte dose ce produit est responsable d'hpatite cytolytique, souvent associe une insuffisance rnale aigu. Le traitement consiste en l'administration intraveineuse ou orale de N-actylcystine en urgence. Le transfert en unit spcialise est indispensable. Le paractamol peut tre transform en mtabolite toxique par le mme cytochrome P450 que l'thanol (avec lequel il entre alors en comptition). Ce cytochrome P450 est induit par la prise chronique d'alcool. De ce fait la toxicit du paractamol est augmente chez l'alcoolique chronique, tout particulirement dans les jours qui suivent une forte rduction ou un arrt de la consommation d'alcool. Le jene augmente galement la toxicit du paractamol par deux mcanismes: (a) la dpltion en glutathion hpatique (qui dtoxifie normalement les mtabolites toxiques du paractamol), et (b) l'induction des voies produisant le mtabolite toxique. Rponses issues des objectifs nationaux rdigs par le Collge des enseignants d'hpato-gastroentrologie.