Farmacologie an universitar 2011-2012

Particularit i de administrare a antiinflamatoarelor nesteroidiene n func ie de afec iunile asociate

Diversitatea mare a structurii chimice ofer antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) o gam larg de caracteristici farmacocinetice. Cu toate acestea, AINS prezint urmtoarele propriet i comune: majoritatea sunt acizi organici slabi; sunt bine absorbite, iar alimentelele le influen eaz pu in biodisponibilitatea; majoritatea sunt metabolizate la nivel hepatic, n propor ie ridicat; se elimin n principal pe cale renal, ns cele mai multe dintre ele prezint i circuit enterohepatic; majoritatea AINS sunt iritante gastric, procentul de iritare gastric fiind propor ional cu cantitatea de medicament administrat. AINS sunt agen i antiinflamatori, antipiretici, analgezici i, n marea majoritate a cazurilor, dependent de doz, determin efecte antiagregante plachetare (Acidul acetilsalicilic inhib i sinteza hepatic a unor factori ai coagulrii). AINS sunt prescrise pe scar larg pentru toate aceste aspecte, dar n multe situa ii utilizarea lor este este limitat de riscul efectelor adverse (deosebit de numeroase), de strile patologice asociate, precum i de medica ia pe care pacientul o primete concomitent. AINS sunt indicate ntr-o varietate de dureri produse de diferite procese inflamatoare, de intensitate slab pn la moderat i, de asemenea, n dureri severe cum ar fi cele din colica renal sau biliar sau dismenoreea sever (administrate pe cale injectabil sau rectal, fcnd, astfel, posibil administrarea de doze mari). Cnd au fost administrate profilactic, AINS s-au dovedit remarcabil de eficiente n prevenirea durerii postoperatorii. Acidul acetilsalicilic este indicat, n func ie de doz, ca antiagregant plachetar (la doze ntre 70-80mg/zi i 325mg/zi); analgezic; antipiretic; antiinflamator; alte indica ii la dozele cu efect antiagregant plachetar: ncetinete evolu ia cataractei; scade frecven a cancerului de colon. Acidul acetilsalicilic este contraindicat n: ulcer peptic; la copii mici cu afec iuni febrile virale (viroze respiratorii, rujeol, varicel); astm bronic i alte forme de alergie; sarcin, perioada alptrii; insuficien a renal sever, insuficien a hepatic sever; hemofilie tip A; psihoze endogene. Administrarea de doze terapeutice de Acid acetilsalicilic determin urmtoarele efecte adverse: gastro-intestinale (inclusiv la dozele cu efect antiagregant plachetar): de la ulcera ii superficiale i microhemoragii, pn la perforarea mucoasei digestive; efecte adverse hepatice: insuficien hepatic acut (sindrom Reye) la copii mici cu afec iuni febrile virale; hepatite asimptomatice la cei cu boli cronice autoimune (LES, poliartrit reumatoid); efecte adverse renale: reten ie de ap i NaCl; nefrite intersti iale, tubulopatii; imunosupresie: pe componenta celular (sunt stimulate limfocitele T supresoare); reac ii imunologice de tip I i de tip III; agravarea leziunilor cartilajului articular; alte efecte: inhibarea enzimelor respiratorii tisulare, inhibarea reac iilor ATP-dependente (produce decuplarea fosforilrii oxidative); la doze 2 g/zi determin creterea nivelului plasmatic al acidului uric; la doze 4 g/zi determin scderea uricemiei. Comparativ cu Acidul acetilsalicilic, deriva ii salicila i prezint avantajul c se concentreaz mai pu in n sinovial, lezeaz mai pu in cartilajul articular, pot fi administra i la persoane cu afec iuni hematologice, renale, bronice. Diflunisal prezint efect antipiretic

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2011-2012

mai slab dect al Acidului acetilsalicilic; are ac iune mai lung i este mai pu in iritant gastric dect Acidul acetilsalicilic; prin metabolizare, formeaz salicilat i acetat. Cele mai recente cercetri de farmacologie clinic au eviden iat faptul c antiinflamatoarele nesteroidiene inhibitoare selective de ciclooxigenaz 2 (COX-2) determin un efect analgezic marcant i produc ameliorarea simptomelor artrozei. Astfel, se pare c, n viitor, inhibitoarele selective de COX-2 pot constitui medica ie de elec ie n tratamentul artrozei (osteoartritei), n timp ce inhibitoarele clasice, cu ac iune dual pe cele dou izoforme de ciclooxigenaz (COX-1 i COX-2) ar fi mai adecvate pentru tratarea inflama iei cronice, dect pentru terapia poliartritei reumatoide (Pavelescu M., 2002). n unele situa ii, cu respectarea interac iunilor i a efectelor adverse, asocierea AINS cu analgezicele opiacee, cu medica ia antidepresiv, precum i cu terapia nefarmacologic, pemite poten area analgeziei. Dintre AINS, cea mai mare putere analgezic o au deriva ii de acid propionic, care, pe lng blocarea ambelor ciclooxigenaze, blocheaz i lipooxigenaza, astfel nct se inhib sinteza de leucotriene (n special, LTB4), mediatori importan i ai durerii. Astfel, de exemplu, studiile clinice efectuate au artat faptul c 400 mg Pirprofen administrat pe cale intramuscular, produce o analgezie similar cu cea determinat de o doz de 60 mg Pentazocin, intramuscular, dar cu marele avantaj al lipsei riscului de adic ie. Pirprofen este de elec ie ca analgezic n neoplazii, avnd avantajul c nu determin adic ie i nu determin constipa ie. Dintre deriva ii de acid propionic, Ketoprofen (inhibitor al COX-1 i COX-2 i al lipoxigenazei) circul legat de albuminele plasmatice n propor ie de 99%, dar nu deplaseaz de pe proteinele de transport anticoagulantele orale cumarinice i nici digitalicele (Digoxinul). Astfel, Ketoprofen este singurul AINS care poate fi indicat la pacien ii trata i cu anticoagulante orale cumarinice sau cu digitalicele (Digoxin). De asemenea, Ketoprofen constituie elec ia ca antiinflamator, analgezic i antipiretic la pacien ii diagnostica i cu astm bronic. Ketoprofen i Naproxen sunt preferate n criza acut de gut, iar Oxaprozin este indicat n terapia de fond a gutei, pentru efectele sale uricozurice. Ibuprofen este de elec ie n migren i ca antipiretic i analgezic la copii. Deriva ii de acid propoinic prezint ns contraindica ii importante: ulcer peptic; hemofilie; insuficien a renal sever, insuficien a hepatic sever, insuficien a cardiac, HTA sever; IMA; astm bronic (cu excep ia Ketoprofen) i alte forme de alergie; sarcin, alptare; copii (excep ie: Ibuprofen). Deriva ii de acid fenilacetic (Diclofenac) se caracterizeaz printr-un efect antiinflamator puternic i un efect analgezic mediu. Au avantajul c se concentreaz puternic n sinovial i nu agraveaz semnificativ leziunile cartilajului articular. Sunt supui efectului primului pasaj hepatic, prezint circuit entero+hepatic i se elimin renal (2/3) i biliar (1/3). Efectul antiinflamator puternic le indic drept AINS de elec ie att n afec iunile inflamatorii articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrit etc), ct i n cele extraarticulare, inclusiv n flebite, tromboflebite. Diclofenac este indicat pentru profilaxia miozitelor n oftalmologie. Pe de alt parte, Diclofenac prezint importante efecte adverse: foarte puternic irita ie gastrointestinal, foarte puternic reten ie de ap i sare, creterea transaminazelor serice, medulotoxicitate de intensitate slab (granulocitopenie) i nefrotoxicitate. Deriva ii de indol (Indometacin), care blocheaz COX-1 >> COX-2, se impun prin efectul antiinflamator foarte puternic, prezentnd, pe de alt parte, efect analgezic foarte slab i efect antipiretic mediu. Efectul ntiinflamator le indic n afec iuni inflamatorii articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrite etc) i afec iuni inflamatorii extraarticulare (pericardite,
Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru 2

Farmacologie an universitar 2011-2012

pleurite, pleurezii, uveit etc). Utilizarea clinic este limitat de efecte adverse numeroase i cu risc major pentru pacien i: foarte puternic irita ie gastro-intestinal (dureri abdominale, ulcera ii ale mucoasei, hemoragii, diaree, pancreatite hemoragice, ictere colestatice, hepatit acut toxic); foarte puternic reten ie de ap i NaCl; efecte adverse la nivelul SNC (cefalee, vertij, depresie psihic, halucina ii, psihoze, comar, delir); lezarea cartilajului articular; medulotoxicicitate (anemie aplastic, neutropenie, trombocitopenie); nefrotoxic puternic; hiperkaliemie; leziuni retiniene (n administrare cronic i n doze mari); reac ii imunologice de tip I i III. Deriva ii pirazolonici (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Azapropazona) prezint efecte antiinflamator, analgezic, antipiretic foarte puternice. Utilizarea lor este limitat n special la afec iuni inflamatorii reumatismale cronice (poliartrit reumatoid, osteoartrite, spondilit ankilopoetic etc); tromboflebite, tromboze, degerturi, datorit efectelor adverse intense: irita ie gastro-intestinal (ulcera ii superficiale, hemoragii gastro-intestinale); reten ie de ap i sare; hepatotoxicitate; nefrotoxicitate; medulotoxicitate (anemie aplastic, agranulocitoz, granulocitopenie); nevrit optic; reac ii imunologice de tip I i II. Oxicamii (Piroxicam, Ampiroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam) inhib COX-1 i COX-2 (Piroxicam inhib COX-1 >> COX-2; Meloxicam este relativ selectiv pe COX-2), determinnd efecte antiinflamator i analgezic puternice. Lezeaz mai pu in cartilajul articular. Sunt indica i n afec iuni inflamatorii reumatismale articulare (poliartrit reumatoid, osteoartrite, spondilita ankilopoetic etc) i extraarticulare (periartrite, tendinite); criza acut de gut. Administrarea determin urmtoarele efecte adverse: la nivelul SNC (cefalee, vertij, tinitusuri); irita ie gastro-intestinal mai pu in frecvent; reten ie de ap i sare; reac ii imunologice de tip I i III. Fenama ii (Acid mefenamic, Meclofenamat, Acid flufenamic, Acid tolfenamic, Acid niflumic) produc leziuni severe ale cartilajelor articulare, de aceea nu se admnistreaz mai mult de 1 sptmn la adul i, dar i la nivelul cartilajelor de cretere, de aceea sunt contraindicate la copii pn la 18 ani. Fenama ii prezint efect analgezic foarte puternic i efect antiinflamator slab, fiind indicate ca analgezice n boli reumatismale, dismenoree, tromboflebite, dureri traumatice, n sfera ORL, ginecologic. Efecte adverse determinate de Acid meclofenamic i Acid flufenamic: diaree; de Acid mefenamic: diaree, erup ii cutanate; de Acid niflumic: irita ie gastro-intestinal, n administrare ndelungat determin afectarea func iei renale, hepatice, tulburri hematologice. Interac iuni medicamentoase ale antiinflamatoarelor nesteroidiene: administrarea concomitent a dou AINS, a AINS cu glucocorticosteroizi, anticoagulante sau cu alcool etilic, crete inciden a efectelor iritative gastrointestinale i riscul de producere a sngerrilor; cresc toxicitatea digoxinului, litiului, acidului valproic i metotrexatului; scad efectele antihipertensive ale betablocantelor i inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei; antagonizeaz efectele natriuretice ale diureticelor de ans i ale spironolactonei; absorb ia gastrointestinal a AINS e diminuat de prezen a alimentelor n stomac (n special a laptelui). Este contraindicat asicoerea Acidului acetilsalicilic: n doze antiagregante, cu nitri i/nitra i crete riscul de hemoragii (asocierea este realizat sub supravegherea cardiologului);

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

Farmacologie an universitar 2011-2012

cu alte AINS, uricozurice (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin, Metotrexat, antidiabetice orale cresc concentra iile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice; cu glucocorticosteroizi scade nivelul plasmatic de salicila i; cu diuretice scad efectele diuretic i natriuretic al diureticelor de ans (plus efectul antihipertensiv al Furosemidului), scade activitatea farmacologic a Spironolactonei; cu Acetazolamida crete eliminarea de salicila i; cu Penicilina G competi ioneaz la mecanismul de secre ie tubular renal i scade efectul uricozuric al acidului acetilsalicilic; cu Clorura de amoniu scade eliminarea salicila ilor; Alcoolul etilic agraveaz sngerarea gastro-intestinal produs de salicila i.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc, Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru