Sunteți pe pagina 1din 104

Uni ver si tat ea de Medi ci n i Far macie Car ol Davill a Bucur eti

Facultatea de Medicin General

LUCRARE DE DIPLOMA

Modificri biochimice n HTA indus de sarcin - stres oxidativ

Coordonator tiinific: Asistent Universitar Dr. Corina GRIGORIU

Absolvent: VDUVA Rodica Ctlina

Bucureti 1999

Multumesc pe aceast cale domnului Profesor Universitar Doctor Petrache Vrtej si doamnei Asistent Universitar Doctor Corina Grigoriu pentru ntelegerea si ajutorul acordat pe tot parcursul realizrii acestei lucrri de diplom.

Modificri biochimice i imunologice n HTA indus de sarcin

Lucrare elaborat n Clinica de Obsteric-Ginecologie a Spitalului Universitar Bucureti, condus de Prof. Dr. Petrache Vrtej

CUPRINS
CUPRINS_____________________________________1 I. PARTEA GENERAL. INTRODUCERE___________3
CAPITOLUL 1. Consideraii generale__________________________4 1.1. Epidemiologie________________________________________4 1.2. Clasificare general_____________________________________5 1.3. Diagnosticul hipertensiunii induse de sarcin (HTAIS)___________5 CAPITOLUL 2. Modificrile aparatului cardiovascular n sarcina normal _____________________________________________________________11 CAPITOLUL 3. HTAIS - fiziopatologie________________________18 3.1. Modificri cardiovasculare______________________________22 3.2. Modificri hematologice________________________________23 3.3. Modificri endocrine___________________________________23 3.4. Modificri hidro-electrolitice_____________________________25 3.5. Rinichiul___________________________________________25 3.6. Ficatul_____________________________________________26 3.7. Creierul____________________________________________26 3.9. Patogenia suferinei fetale_______________________________28 CAPITOLUL 4. Modificrile biochimice n HTAIS comparativ cu sarcina normal______________________________________________________32 4.1. Oxidul nitric_________________________________________33 4.2. Agresiunea oxidanta n HTAIS___________________________43 4.3. Aspecte generale biochimice plasmatice____________________49 4.4. Aspecte biochimice urinare______________________________53 4.5. Aspecte hematologice n HTAIS - preeclampsie_______________55 4.6. Ali markeri serici n HTAIS preeclampsie___________________57 4.7. Imbalane chimice n HTAIS_____________________________59 CAPITOLUL 5. Modificrile imunologice n HTAIS comparativ cu sarcina normal______________________________________________________62 5.1. Factorii imunologici in fiziopatologia HTAIS_________________62 5.2.Aciunea elastazei derivat din neutrofile ____________________63 5.3.Aciunea citokinelor i a moleculelor de adeziune celular _______64 5.4. Aciunea radicalilor liberi de oxigen _______________________65 5.5.Implicarea factorilor imuni n angiogeneza placentar perturbat din preeclampsie ________________________________________________65 CAPITOLUL 6. Implicaiile modificrilor biochimice i imunologice n conduita practic n HTAIS_______________________________________67 Tratamentul n preeclampsie (PreE)___________________________67 Tratamentul eclampsiei____________________________________70 Consecinele pe termen lung ale eclampsiei_____________________75

II. PARTEA SPECIAL_________________________77

A. Obiectivul lucrrii. Material i Metode_______________________78

B. Studiul clinico-statistic al lotului___________________________78 C. Studierea unor modificri biochimice la gravidele cu HTAIS______87 D. Observaii clinice______________________________________92 E. Discuii______________________________________________97 F. Concluzii____________________________________________98

BIBLIOGRAFIE_______________________________99

I. PARTEA GENERAL. INTRODUCERE


Hipertensiunea prezent n timpul sarcinii reprezint o problem important de patologie deoarece prin complicaiile pe care le genereaz poate pune n pericol att viaa mamei ct i a ftului, boala hiperteniv fiind rspunztoare pentru 20 % din mortalitatea matern i 25 % din mortalitatea perinatal. Sarcina poate induce hipertensiune la femeie normotensiv sau poate agrava o hipertensiune deja existent. Hipertensiunea indus sau agravat de sarcin poate fi acompaniat de edeme generalizate i/sau de proteinurie. n lipsa tratamentului se pot dezvolta accese convulsive, tonico-clonice. Apariia hipertensiunii n ultimul trimestru de sarcin este una din problemele obstetricale nesoluionate. n ciuda cercetrilor, factorul declanator al acestui sindrom nu este pe deplin elucidat, dar procesele fiziopatologice care produc i ntrein simptomele acestei boli sunt din ce n ce mai bine nelese. Tulburrile hipertensive ce complic evoluia sarcinii sunt frecvente, reprezentnd, dup hemoragii i infecii, a treia cauz de mortalitate matern. Se estimeaz c n lume aproximativ 50.000 femei mor n fiecare an de eclampsie (Duley 1992). Decesele materne rmn o ameninare chiar i n SUA. Berg (1996) a raportat 18 % din 1450 decese materne n SUA, din 1987-1990 prin complicaii ale sarcinii induse de HTA. Decesele materne i perinatale datorate hipertensiunii induse agravate de sarcin pot fi deseori prevenite; o atenie spotit acordat ngrijirii prenatale i o abordare raional n condiiile terapiei au determinat scderea important a ratei deceselor materne - dup cum reiese din studiile realizate de Lehmann i colaborattorii (1987), Rochat i colaboratorii (1988). Depistarea precoce i tratamentul adecvat pot asigura meninerea sarcinii i o evoluie satisfctoare, att pentru mam ct i pentru ft.

CAPITOLUL 1. CONSIDERAII GENERALE

CAPITOLUL 1. Consideraii generale


1.1. Epidemiologie
Incidena HTA pe parcursul sarcinii variaz ntre 0,5 i 12 % din totalul gravidelor (6 - 12 % din gravidele internate dup D. Alessandrescu). Incidena eclampsiei este de 0,05 - 0,5 % de nateri. HTA indus de sarcin prezint o inciden mai mare la: gravide primipare, mai ales la tinere. Raportul primipare - multipare cu preeclampsie - eclampsie variaz ntre 1,5 - 6 / 1. HTA indus de sarcin afecteaz mai frecvent multiparele. Femeile mai n vrst la care incidena HTA cronice crete odat cu avansarea n vrst au un risc mai mare ca sarcina s agraveze HTA. Spellacy i colaboratorii (1986) raporteaz c femeile peste 40 de ani nulipare au risc de dezvoltare a HTA indus de sarcin i preeclampsie de 2-3 ori mai mare comparativ cu cele ntre 25-30 ani. Gravidele cu un nivel socio-economic sczut, subnutrite prezentnd carene proteice i vitaminice n condiiile unui aport alimentar de sare excesiv. Gravidele care prezint hidramnios, sarcin multipl, afeciuni vasculo-renale - gravidele ale cror ascendene au prezentat pe parcursul sarcinilor preeclampsie-eclampsie. Studiile efectuate asupra surorilor, fiicelor, nepoatelor i nurorilor femeilor eclamptice au relevat o transmitere ereditar marcat a preeclampsiei-eclampsiei dup modelul genei unice (cu o frecven de 0,25). Killpatrick (1989) susine c exist o asociere ntre Ag HLA-DR4 i proteinuriehipertensiune. Factorii rasiali - studiul efectuat asupra a 5600 nulipare la Parkland Hospital a artat c au dezvoltat HTA indus de sarcin 18 % dintre femeile albe, 20 % dintre hispanice i 22 % dintre afro-americane. Dintre acestea, jumtate au prezentat preeclampsie. n studiul comparativ efectuat pe multipare, incidena HTA a fost de 6,2 % la femeile albe, 6,6 % pentru hispanice i 8,5 % pentru afro-americane. Rezultatele reflect o inciden crescut a HTA la afro-americane. Frecvena preeclampsiei-eclampsiei pare s fie influenat i de factorii de mediu.

CAPITOLUL 1. CONSIDERAII GENERALE

n general, eclampsia poate fi evitat actual, majoritatea femeilor primind o ngrijire prenatal adecvat. Statisticile efectuate la Parkland Hospital de Cunningham i Gant (1993) asupra incidenei eclampsiei arat pentru anii 60-80 o rat de 1/700; pentru 1983-1986 o rat de 1/1150, iar pentru 90-91 o rat de 1/2300 (i aceasta n condiiile n care a crescut numrul nuliparelor internate).

1.2. Clasificare general


Toxemia gravidic este un termen arhaic utilizat pentru orice sindrom hipertensiv nsoit de proteinurie sau edem dar i pentru o gam variat de afeciuni (hepatice, hematologice) a acestei afeciuni. Prima clasificare a acestei afeciuni a fost realizat de ctre Hughes n 1972. Au urmat clasificrile realizate de ACOG (1986) i Cunningham i Gant (1983). Cunningham i Gant au propus urmtoarea delimitare a tulburrilor hipertensive ce complic sarcina: 1. Hipertensiunea indus de sarcin Hipertensiune fr proteinurie sau edeme patologice Preeclampsie uoar sever Eclampsie 2. Hipertensiune asociat sarcinii (hipertensiune agravat de sarcin) Preeclampsie supraadugat Eclampsie supraadugat 3. Hipertensiune cronic esenial ce precede sarcina i se suprapune acesteia sau persist postapartum. Grupul de lucru din cadrul Programului American privind HTA - National High Blood Pressure Education Program (1990) - recomand utilizarea clasificrii lui Hughes (1972) care include i hipertensiunea tranzitorie. Aceast categorie corespunde HTA-indus de sarcin sau proteinurie din clasificarea Cunnugham/Gant i definit drept TA cresut n timpul sarcinii sau n decursul a 24 ore postapartum fr alte semne de preeclampsie sau hipertensiune arterial. Curent citat este i complexa clasificare OMS din 1987.

1.3. Diagnosticul hipertensiunii induse de sarcin (HTAIS)


Diagnosticul hipertensiunii n sarcin trebuie stabilit ct mai precoce nc din perioada preclinic pentru ca msurile terapeutice s evite evoluia bolii. Ultimele 5

CAPITOLUL 1. CONSIDERAII GENERALE

cercetri au artat c preeclampsia este un proces cronic ce se dezvolt cu mult nainte de apariia simptomelor clinice. Hipertensiunea indus de sarcin cuprinde: 1. hipertensiune izolat; 2. preeclampsie; 3. eclampsie. Preeclampsia se caracterizeaz prin creteri patologice ale TA asociate cu proteinurie sau edeme generalizate sau/i persistente. Eclampsia este complicaia hipertensiunii induse de sarcin i a preeclampsiei caracterizate prin accese convulsive fazice, tonico-clonice. Hipertensiunea reprezint primul semn diagnostic n aceast complex patologie indus de sarcin. Prin definiie ea se diagnosticheaz atunci cnd valorile tensionale sistolic i diastolic cresc cu peste 30, respectiv cu 15 mmHg fa de valorile nregistrate nainte de sarcin, sau atunci cnd valorile tensionale depesc 140/90 mmHg. n ambele situaii, pentru diagnostic este necesar meninerea valorilor patologice la dou msurri la interval de minimum 6 ore. Atunci cnd la HTAIS se adaug i proteinuria, diagnosticul este preeclampsie.

Preeclampsia
Proteinuria este considerat element esenial pentru diagnosticul de PreE, lipsa ei punnd acest diagnostic sub un mare semn de ntrebare. Proteiunria nseamn prezena n urina pe 24 ore a cel puin 0,3 g albumine sau a cel puin 0,5 g proteine, sau valoarea de minim 0,1 g/dl pe o prob de urin, valoare ce persist la o nou determinare dup cel puin 6 ore. O schimare important de concepie s-a produs n ceea ce privete edemul. Considerat mult timp ca element de baz n diagnosticul PreE (clasicul trepied edem-HTA-proteinurie), edemul are astzi o importan redus. Sunt acceptate ca semnificative diagnostic i prognostic doar cazurile de edem generalizat dezvoltat brusc; gravida relateaz creterea brutal n greutate (n ritm de peste 1 kg pe sptmn) i atrage atenia asupra edemului facial i al minilor (semnul inelului). S-a constatat o degradare a severitii manifestrilor clinice ale acestei patologii induse de sarcin: HTA indus de sarcin care se complic prin apariia proteinuriei devenind PreE. Aceasta, la rndul ei, poate fi moderat sau sever, culminnd cu forma clinic cea mai grav - eclampsia.

Eclampsia (E)
n cazurile de HTAIS poate apare eclampsia caracterizat prin convulsii ce pot apare nainte, n timpul sau dup natere. Cnd apar dup 48 ore postpartum sunt consecina altor leziuni ale SNC. Totui, eclampsia poate apare n special la primipare 6

CAPITOLUL 1. CONSIDERAII GENERALE

pn la 10 zile postpartum. Apariia proteinuriei semnific un proces patogenic n desfurare de mai mult timp, chiar de 4-5 luni de zile. Tot n legtur cu severitatea bolii, ca i cu semnificaia proteinuriei, Chesley (1985) a atras atenia asupra faptului c un numr important de accese eclamptice (pn la 10 %) pot s apar naintea apariiei proteinuriei. Nu este obligatoriu ca afeciunea s evolueze parcurgnd toate etapele de severitate. Sunt frecvente cazurile n care boala debuteaz direct ntr-un stadiu grav. n orice caz, ns, proteinuria are semnificaia cert de agravare a bolii hipertensive, fie ea indus de sarcin sau preexistent sarcinii. Att fiziopatologic ct i epidemiologic, HTA este elementul sine qua non al PreE. Elementele clinice ce traduc severitatea acestei patologii induse de sarcin sunt: cefaleea, durerea i tulburrile vizuale. Cefaleea prezent n toate cazurile grave, de obicei frontal, dar i occipital este rezistent la analgezicele uzuale. Cefaleea puternic, aproape invariabil, precede prima convulsie eclamptic. Durerea epigastric sau n hipocondrul drept este un alt semn de alarm i ea poate auna convulsiile iminente. Substratul ei poate fi hepatic (distensia capsulei Glissan, inclusiv prin hemoragie) sau pancreatic. Alt semn clinic de agravare l constituie tulburrile vizuale. Departajarea rigid ntre formele moderate i cele severe de preeclampsie trebuie evitat, o form aparent moderat putnd progresa rapid spre forme severe. Severitatea HTA indus de sarcin este evaluat prin frecvena i intensitatea indicatorilor din tabelul 1. Indicatori Forma uoar Forma sever TA diastolic < 100 mmHg > 110 mmHg Proteinurie + >++ Cefalee + Tulburri vizuale + Dureri abdominale n cadranul superior + Oligurie + Convulsii + Cretininemie N Trombocitopenie + Hiperbilirubinemie + Nivel enzime hepatice N ntrziere de cretere fetal Evident Edem pulmonar +

Diagnosticul HTA cronice


Diagnosticul HTA cronice este sugerat de urmtoarele: HTA > 140 / 90 mmHg anterior sarcinii;

CAPITOLUL 1. CONSIDERAII GENERALE

HTA detectat n primele 20 sptmni de gestaie (exceptnd o boal trofoblastic gestaional); HTA persistent mult timp dup natere. Antecedente care ajut la susinerea diagnosticului sunt: multiparitatea; complicaia hipertensiv a sarcinilor anterioare. Diagnosticul hipertensiunii cronice este dificil de realizat dac gravida este vzut de la nceputul sarcinii pentru c TA scade n trimestrul al doilea i nceputul celui de al treilea al sarcinii. Cauzele de hipertensiune cronic cu posibil supraadugare a preeclampsiei pot fi: Boli hipertensive: HTA esenial, HTA renovascular, coartaie de aort, feocromocitom, hiperaldosteronism Boli renale i de tract urinar: glomerulonefrita acut i cronic, insuficiena renal cronic, pielonefrita, lupus eritematos, sclerodermie, rinichi polichistic, diabet.

HTA cronic n sarcin poate determina decompensarea cardiac, accedente vasculare, afectarea creterii fetale i moarte intrauterin. HTA cronic preexistent se agraveaz la gravide dup sptmna 24 de gestaie. Asemntor HTA indus de sarcin poate s fie nsoit de proteinurie sau edeme patologice determinnd preeclampsie. Afectarea vascular subiacent existant la unele gravide se datoreaz n mai mult de 90 % din cazuri HTA eseniale. Studiind biopsii renale de la gravide cu diagnostic clinic de preeclampsie McCartney (1964) a descoperit glomerulonefrit cronic la 20 % dintre primipare i la aproape 70 % dintre multipare. Totui, studiile efectuate de Fischer (1969) nu confirm prevalena nalt a leziunilor de glomerulonefrit cronic. HTA cronic este o cauz de morbiditate conducnd n special la deteriorarea timpurie a activitii cardiovasulare cu decompensare cardiac, cu sau fr accidente vasculare cerebrale. Se pot produce i leziuni renale; n general ns, la femeia tnr, HTA se dezvolt ca urmare a unei afeciuni renale parenchimatoase preexistente. Ameninarea specific gravidelor cu HTA cronic o constituie HTA asociat sarcinii dezvoltat n aproape 20 % din cazuri. Crete de asemenea riscul dezlipirii de placant normal inserat precum i cel de ntrziere a dezvoltrii fetale sau moarte intrauterin.

HTA asociat sarcinii


n sarcin, o HTA cronic preexistent se agraveaz la unele femei n special dup sptmna 24. Poate fi nsoit de proteinurie sau edeme patologice, situaie n care este folosit termenul de preeclampsie supraadugat. Comparativ cu preeclampsia

CAPITOLUL 1. CONSIDERAII GENERALE

pur deseori atacul tinde a fi foarte sever i accentuat n multe cazuri de ntrziere a dezvoltrii fetale. Pentru diagnostic este necesar o documentare asupra HTA cronic preexistent. HTA asociat sarcinii este caracterizat de o cretere a TAD cu minim 15 mmHg sau pentru TAS cu minim 30 mmHg. Preeclampsia este accentuat de proteinurie sau/i edeme patologice.

Diagnostic precoce:
Femeile care vor dezvolta un sindrom de preeclampsie - eclampsie pot fi depistate prin urmtoarele tehnici de screening: 1. Roll-over-test (testul Gant); 2. Testul la angiotensina II; 3. Alte metode. 1. Roll-over-test-ul se efectueaz n sptmnile 28-32 de sacin. Gravida este n decubit lateral stng, se msoar TA din 5 n 5 minute pn la stabilizarea valorilor dup care este trecut n decubit dorsal i TA este msurat dup 1 minut i dup 5 minute. Testul este pozitiv dac la trecerea n decubit dorsal TA diastolic crete cu mai mult de 20 mmHg. Testul este neinvaziv i uor de executat. Dup unii cercettori 75 % din gravidele cu test pozitiv vor dezvolta HTA n ultimele dou luni de sarcin, iar dintre cele cu test negativ numai 9 % vor prezenta creteri patologice ale TA. 2. Testul la angiotensina II. Gravida normal dezvolt o stare refractar la efectul presor al angioteninei pe cnd cea care va dezvolta preeclampsie pierde aceast stare refractar din sptmna 22, iar uneori chiar din sptmna 18. Pentru a ridica TA diastolic cu 20 mmHg este nevoie de o perfuzie de 7,4 ng/kg/min de AII. La femeia gravid unde sarcina a decurs normal testul este de 12-14 ng/kg/min AII, iar la femeia care va dezvolta preeclampsie este mai puin de 8 ng/kg/min AII. Nu este untest uzual; este invaziv i necesit timp i supraveghere permanent. 3. Alte metode Urmrirea TA pe parcursul sarcinii; comport risc de instalare a HTA gravidele care nu prezint scderi ale TA pe parcursul trimestrului al doilea de sarcin i gravidele cu valori ale MAP de peste 85 mmHg.
MAP = TAmax + 2 xTA min 3

MAP peste 85 mmHg i roll-over-test pozitiv sunt semne de apariie a preeclampsiei n 95 % din cazuri. Dozarea acidului uric n snge. Acidul uric scade n trimestrul I, se menine sczut n trimestrul II crete uor n trimestrul III fr a 9

CAPITOLUL 1. CONSIDERAII GENERALE

atinge valorile din afara sarcinii. Creterea acidului uric precede apariia HTA i are o semnificaie prognostic fatal. Valorile acidului uric mai mari de 3,6 mg% nainte de sptmna 30 i valori mai mari de 5,2 mg% dup sptmna 30 sunt considerate patologice i cu prognistic defavorabil. Reducerea calciuriei sub 12 mg/dl urin pe zi are valoare predictiv. Reducerea raportului Ca/Creatinin msurat n urina gravidei. Fibronectina - glicoproteina cu rol n adeziunea celular prezent n esutul conjunctiv i membrana vascular, dac prezint un nivel plasmatic crescut anun preeclampsia. Velocimetria Doppler se pare c nu prezint o valoare predictiv deosebit i const n determinri Doppler n arterele uteroplacentare n sptmna 18 i sptmna 24 de gestaie. Clearance-ul de sulfat de dehidroepiandrosteron constat capacitatea placentar de a transforma prehormonii materni n estrogeni. La gravidele care vor dezvolta preeclampsie clearance-ul scade cu 4 sptmni nainte de apariia semnelor clinice; la gravidele normale crete linear n timpul sarcinii.

10

CAPITOLUL 2. MODIFICRILE APARATULUI CARDIOVASCULAR N SARCINA NORMAL

CAPITOLUL 2. Modificrile aparatului cardiovascular n sarcina normal


Aceste modificri au fost studiate ndelung i au strnit numeroase controverse. O astfel de modificare o reprezint debitul cardiac crescut, care se reflect asupra frecvenei cardiace i asupra volumului de ejecie sistolic. Volemia este crescut ca urmare a reteniei de sodiu; bilanul sodat este pozitiv. Tensiunea arterial este uor diminuat cu toate c exist o impotant activare a sistemului renin-angiotensin i a aldosteronului. Acest lucru nu este paradoxal, deoarece pereii vasculari ai gravidei devin refractari la angiotensin, prin prezena n cantitate suficient a vasodilatatoarelor de origine placentar, cum sunt prostaglandinde E2 i 5-alfadihidroprogesteron. La nceputul sarcinii se produce o invazie a arterelor spiralate de ctre trofoblast, proces complet n sptmna 22; efectul este o diminuare a rezistenei circulaiei utero-placentare. Crete capacitatea inimii pe minut, atingnd maxim n sptmna 32-34 cu o cretere de 1,5 l a masei sanguine. Aceste fenomeneservesc intensificrii irigaiei uterului, rinichiului, pielii, ca urmare a asigurrii cerinelor ftului. n prima jumtate a sarcinii TA, mai ales cea diastolic scade, pentru a crete apoi pn la sfritul sarcinii la valoarea avut naintea sarcinii. Presiunea venoas a venei cave superioare nu se modific. Ca urmare a compresiunii exercitate de uterul gravid pe vena cav inferioar i venele din bazin, presiunea venoas crete n extremitile inferioare. Scade diferena de O2 arterio-venoas.

Inima
Pulsul crete cu 15-20 bti pe minut n timpul sarcinii. n timp ce diafragmul se ridic progresiv, cordul este deplasat n sus i nainte concomitent fiind rotat n sens ventral, n ax longitudinal, iar diametrul su transversal se mrete cu aproximativ 1 cm. Vrful inimii este deplasat lateral fa de poziia normal. ocul apexian se plaseaz n spaiul IV intercostal, n afara liniei medio-claviculare. Dimensiunile mai mari ale cordului din sarcin, se datoresc unei umpleri diastolice crescute. Existena acestor modificri este influenat de mrimea i poziia uterului, de fora muchilor abdominali i conformaia abdomenului i toracelui. Katz i colaboratorii au studiat performana ventriculului stng n timpul sarcinii

11

CAPITOLUL 2. MODIFICRILE APARATULUI CARDIOVASCULAR N SARCINA NORMAL

i n perioada de luzie utiliznd ecocardiografia. Modificrile volumului btaie este direct proporional cu volumul de la sfritul diastolei i modific inotropismul miocardului n timpul sarcinii normale. Frecvena pulsului crete n medie cu 15%, iar debitul-btaie cu 10%. n travaliu, debitul btaie crete cu aproximativ 30%, fr ca fracvena cardiac s creasc suplimentar. Sadaniantz i colaboratorii (1996) au raportat c aceste modificri nu se cumuleaz n sarcinile ulterioare. La multipare debitul cardiac este crescut pentru a crete efectul inotrop-Veille i colaboratorii. Aceast cretere a ritmului cardiac i a inotropismului reduce rezervele cardiovasculare. n timpul sarcinii unele zgomote cardiace pot fi modificate. Cutforth i Mac Donald au obinut fonocardiograma n diferite sptmni ale sarcinii pentru 50 de femei i au observat modificrile: 1. amplificarea dedublrii zgomotului I cardiac cu cretere puternic a ambelor componente; nu apar modificri la nivelul zgomotului II aortic i pulmonar; apare i zgomotul III. 2. murmurul sistolic la 90% din femeilegravide se intensific n timpul inspiraiei la unele, sau n expiraie la altele i dispare foarte repede dup natere;un murmur diastolic slab tranzitor se ntlnete la 20% i un murmur continuu aparent n reeaua vascular a pieptului la 10%. Normal sarcina nu induce modificri caracteristice n EKG, deviaia axei electrice la stnga este rezultatul modificrii poziiei inimii. Clinic, pot apare sufluri sistolice funcionale, plasate la debutul sau la mijlocul sistolei. Sunt prezente la multe din gravide. Apar la jumtatea sarcinii i dispar n primele zile de luzie, aceasta le difereniaz de suflurile organice. Se datoreaz probabil creterii debiltului cardiac, modificrii configuraiei cordului i hemodiluiei. Unele din sufluri provin de la vasele mamare.

Debitul cardiac
n sarcin debitul cardiac crete cu 30 - 40%, de asemenea cresc i travaliul inimii i viteza de circulaie a sngelui. Debitul cardiac crete de la 5 l/min (media la negravide) la 6,5 - 8 l/min (cu 1,5 - 3 l/min). Creterea are loc n cea mai mare parte nc din primele 10 sptmni de sarcin. Dup expulzie, debitul cardiac crete cu 15%. Crete volumul de ejecie sistolic n urma creterii ntoarcerii venoase imediat ce are loc retracia uterului. Crete i masa sanguin circulant, prin dispariia circulaiei uteroplacentare. n zilele urmtoare apa total va scdea progresiv datorit diurezei crescute. n timpul primei perioade a travaliului debitul cardiac crete moderat i n a 2-a perioad a travaliului cu expulzia fetal este apreciabil mrit. Majoritatea creterii debitului cardiac indus de sarcin este pierdut n scurt timp dup natere.

12

CAPITOLUL 2. MODIFICRILE APARATULUI CARDIOVASCULAR N SARCINA NORMAL

Valorile hemodinamice pentru sarcin avansat


Clark i colaboratorii au studiat sistemul cardiovascular hemodinamic al gravidelor i au definit valorile hemodinamice normale pentru sarcina avansat tabelul 5. Au studiat 10 femei sntoase mutipare ntre sptmnile 35 - 38 de gestaie i sptmnile 11 - 13 postpartum. S 35 - 38 Sarcin 90 6 S 11 - 13 Postpartum 86 8 62 43 71 10 4,3 0,9 1530 520 119 47 20,8 1 41 8 Modificri + 17% + 43% - 21% - 34 % - 14% -

Presiunea arterial medie (mmHg) Presiunea n capilarul pulmonar 82 (mmHg) Presiunea venoas central 43 (mmHg) Pulsul (bti/min) 83 10 Debit cardiac (l/min) 6,2 1 Rezistena sistemului vascular 1210 266 (dyne/sec/cm-5) Rezistena vasular pulmonar 78 22 -5 (dyne/sec/cm ) Presiunea coloid osmotic (mmHg) 18 1,5 Indexul volumului btaie al Vs 48 6 2 (ventricul stng) (g/m/m )

Sarcina avansat este asociat cu creterea pulsului, volumului btaie i debitului cardiac. Rezistena sistemului vascular i pulmonar, ambele scad semnificativ ca i persiunea coloi osmotic. Presiunea n capilarul pulmonar i presiunea venoas central nu sufer modificri apreciabile ntre sarcina avansat i postpartum. Aceste investigaii au ajuns la concluzia c normal sarcina avansat nu este asociat cu o funcie hiperdinamic a vantriculului stng ci e determinat de curbele funcionale Starling.

Factorii care controleaz reactivitatea vascular n sarcin


Gant i colaboratorii au condus studiile reactivitii vasculare la angiotensin II n sarcin. Normal nuliparele rmn normotensive pentru c sunt refractare la efectul presor indus de angiotensina II. Devin hipertensive cnd nu mai sunt refractare. Aceast clar divergen a receptivitii la angiotensina II cel mai probabil este rezultatul modificrilor semnificative n varietatea fiziologic a proceselor care servesc i controleaz reactivitatea vascular la angiotensin II.

13

CAPITOLUL 2. MODIFICRILE APARATULUI CARDIOVASCULAR N SARCINA NORMAL

Renina, angiotensina II i volumul plasmatic


August i colaboratorii (1995) au artat c n primul trimestru al sarcinii stimularea sistemului renin-angiotensin are un rol important n presiunea arterial. Gant i colaboratorii i Cunnungham i colaboratorii au artat c gravida normotensiv nu rspunde la efectul presor al angiotensinei II dup administrarea 1000 ml NaCl; 500 ml dextran, mas eritrocitar 950 ml ei are o variaie puternic a volumului sanguin. Aceast cretere refractar la angiotensina II a femeii gravide sntoase cel mai probabil este consecina refractrii vasculare individuale la angiotensin II. Femeia destnat s fac preeclampsie sau femeia deja cu reeclampsie are o cretere a sensibilitii la angiotensina II care are ca rezultat alterarea proprietilor refractare a peretelui vascular care este mai degrab consecina modificrilor n volumul de snge sau la nivelul circulaiei renin-angiotensin.

Prostaglandinele (PG)
Everett i colaboratorii au evaluat efectul prostaglandinei inhibitor pe efecul pesor al angiotensinei II n mod normal la o femeie nsrcinat dup sptmna 28. Au demonstrat c dozele mari de indometacin i aspirin cresc sensibilitatea vascular la angiotensina II i afirm c sinteza PG a fost suprimat, astfel sensibilitatea sistemului vascular a ajuns s fie egal cu cea a negravidelor. n unele esuturi aciunea angiotensinei II este mediat de accelerarea fie a sintezei, fie a eliberrii de PG sau a ambelor. La gravidele normale exist o cretere a capacitii endoteliale de sintez a PG predominnd sinteza PG vasodilatatoare. Mecaniosmul exact prin care PG mediaz reactivitatea vascular n timpul sarcinii este necunoscut, ns cteva observaii sau posibilitatea elucidrii mecanismului implicat. Goodman i colaboratorii raporteaz creterea concentraiei PG vasodilatatoare n timpul sarcinii normale. Adevrul este c stara refractar la angiontensina II n mod obinuit observat n timpul sarcinii normale este mediat n parte de aciunea PG care sunt produse sau degradate de endoteliul arteriolar. Consecina efectului inhibitor al PG este inportant pentru c moduleaz concentraia prostaciclinelor i tromboxanului care are efect opus (Hauth i Cunnungham, 1995).

Progeteronul i metaboliii
n 1988 Walsh a lansat ipoteza conform creia creterea concentraiei progesteronului poate inhiba producia de prostaciclin bazndu-se pe observaia c n vitro la gravidele preeclamptice crete producia placentar de progesteronul.

14

CAPITOLUL 2. MODIFICRILE APARATULUI CARDIOVASCULAR N SARCINA NORMAL

n mod normal, pierde starea refractar la angiotensina II, la 15-30 min dup eliminarea placentei n timpul naterii. Administrarea intravenos a progesteronului nu restituie starea refractar la angiotensina II femeii cu HTAIS, ns administrarea metabolitului major al progesteronul 5-alfa-dihidroprogesteron o restituie. Mecanismul prin care aceti metabolii restituie starea vascular refractar la femeia cu HTAIS este necunoscut. Administrarea acestor steroizi la 5 femei cu sarcin normal a redat sensibilitatea la angiotensina II (Everett i colaboratorii)

AMPc
Administrarea teofilinei la femeile nsrcinate cu sensibilitate la angiotensina II i HTAIS a restabilit starea refractar vascular caracteristic sarcinii normale (Everett i colaboratorii). Acest efect al teofilinei este rezultatul inhibiiei fosfodiesterazei, care e principalul reglator al acumulrii intracelulare a nucleotidelor ciclice. Inhibarea activitii fosfodiesterazei determin acumularea AMPc n interiorul vascularizaiei musculaturii netede i promoveaz relaxarea muscular. Reducerea strii refractare la angiotensina II a fost raportat la femeia normal i diferite animale dup administrarea unor ageni care acioneaz ca blocanii canalelor de Ca2+ (Anderson, Hof, Pasanisi i colaboratorii lor).

Endotelinele
Endotelinele sunt peptide cu 21 aa. Endotelina-1 este produs n endoteliul celular i vascular al musculaturii netede i regleaz tonusul vasomotor local care determin vasoconstricia (Levin, 1995). Endotelina 2 i 3 este produs de rinichi i intestin. Endotelina 1 acioneaz ntrun mod paraclin este cel mai important vasoconstrictor identificat pn acum. Sinteza ei este stimulat de angiotensina II, arginina, vasopresina i trombina. Endotelinele modific stimulrile secreiei peptidului natriuretic atrial, aldosteronului i catecolaminelor. Reduc debitul cardiac, renal, fluxul sanguin i filtratul glomerular. Endotelinele se leag de receptorii endoteliali A i B i activeaz fosfolipaza C i crete concentraia Ca2+ intracelular. Are receptori endoteliali att n sarcin ct i n afara sarcinii la nivelul miometrului. Aceti hormoni cu aciune paraclinic au fost de asemenea identificai n lichidul amniotic, decidu i esutul placantar (Kubota i colaboratorii 1992; Sagawa i colaboratorii, 1994). Isara colaboratorii au raportat c imunoreactivitatea endotelinei 1 din sngele

15

CAPITOLUL 2. MODIFICRILE APARATULUI CARDIOVASCULAR N SARCINA NORMAL

venos matern nu prezint modificri semnificative la femeia cu sarcin normal fa de femeia nensrcinat. Concentraia hormonului n artera vena ombilical sunt de 3 ori mai mari ca n sngele venos matern. Aceste cercetri n prezent neclare au lansat urmtoarele ipoteze: 1. nivelurile materne nu arat nite modificri semnificative naintea sarcinii; 2. nivelurile materne cresc la trimestru i cu naterea; 3. nivelurile fetale crescute depesc nivelurile materne; 4. nivelurile neonatale depesc nivelurile fetale; 5. i rolul precis al endotelinei rmne definit pentru sarcin inclusiv naterea normal, naterea nainte de termen, preeclampsia i reglarea factorilor de cretere.

Circulaia
Postura femeii nsrcinate afecteaz presiunea arterial. Presiunea arterial variaz n poziiile: ezut, decubit lateral sau decubit dorsal. n mod uzual presiunea arterial descrete la un nivel inferior pn la mijlocul sarcinii i crete dup aceea. Presiunea diastolic descrete mai mult ca cea sistolic. Presiunea venoas la nivelul cotului rmne neschimbat n timpul sarcinii dar n decubit dorsal presiunea venoas femural crete constant de la 8 cm H2O la nceputul sarcinii pn la 24 cm H2O la termen. Utiliznd izotopi radioactivi Wright i colaboratorii i alii au demonstrat c fluxul sanguin la nivelul picioarelor este nrziat n timpul sarcinii exceptnd poziia gravidei n decubit lateral. Aceast tendin a stagnrii sngelui la nivelul extremitilor inferioare n timpul ultimei pri a travaliului este atribuit ocluziei venelor pelviene i venei cave inferioare datorit presiunii mrimii uterului. Presiunea venoas revine la normal dac femeia nsrcinat st n decubit lateral i imediat dup natere (McLennan). ntrzierea fluxului de snge i creterea presiunii venoase la nivelul extremitilor inferioare are o mare importan. Aceste alterri contribuie la apariia fracvent a edemelor la gravida ce se apropie de termen i la dezvoltarea varicelor venoase la nivelul picioarelor i vulvei ca i a hemoroizilor.

Hipertensiunea din decubit dorsal


Presiunea arterial n marea circulaie scade uor. Presiunea sistolic este puin interesant, n schimb presiunea arterial diastolic scade n trimestrul II, n medie cu 15 mmHg. Dac TA este msurat n timp ce gravida se afl n decubit dorsal, 16

CAPITOLUL 2. MODIFICRILE APARATULUI CARDIOVASCULAR N SARCINA NORMAL

scderile TA sunt prezente la 70 % din subiecte. Decubitul dorsal face ca vena cav inferioar s fie comprimat la bifurcaia sa, n ultimele lunide sarcin, de ctre uterul gravid. ntoarcerea venoas diminueaz, fenomen compensat n parte prin creterea rezistenei vasculare periferice. Dac mecanismul compensator este indecvat, survine cderea tensional cunoscut sub numele de "sindrom de ven cav inferioar". La 10% din gravide aceasta este cauz de hipotensiune arterial, sindromul hipotensiv din decubit dorsal (Kinsella i Lohmann, 1994). Cnd gravida este n decubit dorsal, presiunea n artera uterin este inferioar presiunii din artera brahial. Gant i colaboratorii au raportat c un numr apreciabil de gravide destinate s dezvolte HTAIS au avut o cretere a presiunii diastolice cu 20 mmHg cnd i-au schimbat poziia din decubit lateral n decubit dorsal. Ei au numit aceasta "testul din decubit dorsal".

Fluxul sanguin cutanat


Creterea fluxului sanguin cutanat, n sarcin, servete pentru a risipi excesul de cldur generat de creterea metabolismului.

17

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

CAPITOLUL 3. HTAIS fiziopatologie


Cunoaterea mecanismelor fiziopatologice ale fenomenelor ce determin sindromul preeclampsie - eclampsie a avut consecine n diagnosticul precoce i n modificarea terapiei. La baza fiziopatologiei preeclampsiei i eclampsiei st vasospasmul - concept avansat pentru prima dat de Volhard (1918), pe baza obsevaiilor directe asupra vaselor de calibru mic din patul unghinal, fundul de ochi i conjunctiva bulbar care prezint modificri histologice observate i n alte organe afectate. Vasoconstricia contribuie la creterea TA. La extinerea degradrii peretelui vascular contribuie i alterarea segmentelor arteriolare dilatate cu cele contractate integritatea endotelial fiind compromis de ntinderea segmentelor dilatate. Angiotensina II determin vasoconstricie prin aciune direct asupra celulelor endoteliale. Aceste modificri de la nivelul pereilor vasculari conduc la migrarea constituenilor inclusiv plachete i fibrinogen printre celule endoteliale i la depozitarea lor subendotelial. Dotorit modificrilor vasculare i hipaxiei esuturilor apare hemoragia, necroza i alte afectri ale organelor, observate n formele severe de preeclampsie.

Rspunsul presor crescut


La gravidele normale se dezvolt o stare refractar vascular la rspunsul presor al angiotensinei II i al catecolaminelor. n preeclampsie starea refractar vascular dispare. Aceast cretere a sensibilitii vasculare precede cu sptmni apariia clinic a HTA indus de sarcin (Gant). Testarea reactivitii la angiotensina II se realizeaz ntre sptmnile 28 i 32. Gravidele care necesit peste 8 ng/kg/min angiotensin II pentru a crete presiunea diastolic cu mai mult de 20 mmHg rmn normotensive pe toat perioada sarcinii. Cele care necesit sub 8 ng/kg/min vor dezvolta ulterior HTA. Dispariia strii refractare vasculare la angiotensina II se datoreaz fie downregolation, fie diminurii afinitii receptorilor vesomusculari pentu angiotensina II, dar

18

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

i a altor factori operativi. De exemplu, secreia de aldosteron crete n tot cusul sarcinii fiind modulat de efectele angiotensinei II n zona glomerular a corticalei suprarenalei. O serie de studii demonstreaz c modificarea rspunsului presor se datoreaz diminurii strii refractare vasculare mediat de prostaglandine sau substane prostaglandin-like secretate de endoteliul vascular (Cunnungham). Starea refractar la angiotensina II este abolit de doze mari de inhibitori de proastaglandoin: indometacin i aspirin. n preeclampsie comparativ cu sarcina normal producia placentar de prostaciclin este diminuat semnificativ i secreia de TXA2 crete (Walsh, 1985). Spitz i colaboratorii (1988) susin c administrarea zilnic a 81 mg de aspirin la viitoarele gravide hipertensive restituie starea refractar la angiotensina II prin suprimarea sintezei de TXA2 n 75 % din cazuri. n preeclampsie trombuxanul este crescut iar prostaciclina i PGE2 sunt sczute, astfel rezultnd vasoconstricie i sensibilitate la administrtarea de angiotensin II. Terapia cu doze mici de aspirin blocheaz numai parial producia de trombozan facilitnd aciunea vasodilatatoare a PGE2 i prostaciclinei. Cercettorii afirm c terapia cu doze mici de aspirin a redus incidena preeclampsiei, ns observ i o cretere a incidenei avortului placentar. O alt cale de metabolizare a acidului arahidonic este calea hipooxigenazei (activat i ea la femeile hipertensive). Pe aceast cale se obine acid-15-HOeicosatetraenoic (15-HETE) care inhib producia prostaciclinei determinnd vasoconstricie. La femeile care rmn sensibile la angiotensina II, dei li s-au administrat doze mici de aspirin, se observ reducerea semnificativ a tuturor calor 3 prostaglandine. n preeclampsie scade vitamina E, oxid nitric i cresc peroxizii lipidici care determin lezarea endotelului. n preeclampsie / eclampsie s-a observat deteriorarea funciei a numeroase organe i sisteme probabil datorit vasospasmului. Pentru descriere au fost mprite n afeciuni materne i afeciuni fetale, dar ele au loc de obicei simultan. Printre consecinele materne determinate de HTA indus de sarcin se numr modificri cardiovasculare, hematologice, endocrine, metabolice, renale, hepatice, cerebrale. Cauza major a consecinelor fetale este diminuarea perfuziei utero-placentare.

19

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

Factori vasoconstrictori: > renin - angiotensin - aldosteron > PGE2 > factor presor placentar > TxA2 angiotensina II > catecolamine Factori de reten hidrosalin < filtrare renal endotelial >aldosteron, doca

Factori vasodilatatori: < PGE2 < PGI2 < bradichinin < anticombin III < angiotensinaz < angiotensina II Factori natriurici: = sau <

Preeclampsie - eclampsie, ruperea echilibrului vasculo-renal

20

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

Fiziopatologia toxemiei gravidice


Angiospasm Oligurie

Reducerea circulaiei uterine Diminuarea irigaiei placentare Tulburri de dezvoltare fetal Moartea ftului

Ischemie Contracur

Reducerea circulaiei renale

Leziuni vasculare placentare + Tulburri ale metabolismului placentei

Diminuarea filtrrii glomerulare

Retenie Edeme

HTA

IRA

Modificri vasculare periferice cerebrale ri greuri vrstu convuls

hepatice durere epigastric disfuncie hepatic

renale

alterarea funciilor glomerulare

retenie de lichide

proteiurie

21

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

3.1. Modificri cardiovasculare


Reprezentarea grafic a debitului cardiac n funcie de presiunea venoas central, respectiv capilar pulmonar nseamn obinerea unei curbe reprezentnd funcia cardiac a ventriculului stng, respectiv drept. Din analiza acestor grafice se observ c n cordul insuficient este necesar o presarcin crescut sau o presiune de umplere crescut, pentru a se obine acelai debit ca n cordul normal. Presarcina poate fi crescut prin administrarea de soluie cristaloid, coloidal sau snge i poate fi sczut prin administrarea unui diuretic, a unei substane vasodilatatoare sau prin flebotomie. Ca i presarcina, postsarcina poate fi i ea modificat terapeutic. Un nivel crescut al postsarcinii se poate realiza prin stimulare alfa-adrenergic, iar scderea ei nseamn scaderea rezistenei vasculare periferice. Aceasta poate fi realizat printr-o multitudine de medicamente, de exemplu nitroprusiatul de sodiu sau hidralazina. n ceea ce privete modificrile hematodinamice, datele comunicate se nscriu n limite foarte largi: de la modificri cardiovasculare cu debit cardiac mare i rezisten vascular sczut pn la debit cardiac sczut cu rezisten vascular ridicat. Printre explicaiile posibile ale acestor diferene ar fi pe de o parte durata i severitatea afeciunii, iar pe de alt parte prezena eventual a unie afeciuni cronice preexistente. Hipertensiunea sistemic reprezint o cale de rspuns i totodat, de adaptare a organismului la rezistena vascular sistemic ridicat, caracteristic PreE. Aceast rezisten vascular periferic crescut induce un deficit de irigaie tisular. Creterea presiunii arteriale sistemice reprezint calea de asigurare a perfuziei adecvate tisulare. Tot aici se nscrie i hemoconcentraia indus de PreE. n PreE este absent creterea volumului sanguin cu pn la 50% ntlnit la gravidele normotensive. Aceast absen a expansionrii volumului sanguin este consecina vasoconstriciei generalizate, la care se adaug creterea permeabilitii vasculare. Scaderea volumului sanguin circulant este o alt cauz de cretere a presiunii arteriale sistemice. Gravida cu PreE are o sensibilitate extraordinar la pierderea de snge. Sunt prost tolerate pierderile normale de snge cu ocazia naterii pe cale vaginal sau prin operaie cezarian. De aceea, reechilibrarea hidroelectrolitic la femeia cu PreE este obligatorie. Volumul sanguin: Vsg (ml) Variaie % Eclampsie 3530 + 16 n afara sarcinii 3035 Sarcina normal 4425 + 47 22

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

Hematocrit

40,5

38,2

34,7

3.2. Modificri hematologice


Principalele modificri hematologice ntlnite n general n PreE sunt: 1. Trombocitopenia. 2. Scderea unora dintre factorii plasmatici ai coagulrii. 3. Modificrile eritrocitare. 1. Trombocitopenia reprezint o caracteristic important i extrem de grav n PreE. Considerm trombocitopenie franc scderea plachetelor sub 100.000 / mm3. Cauza trombocitopeniei n PreE nu este pe deplin cunoscut. Se accept la ora actual c intervine aici consumul plachetelor la nivelul leziunilor endoteliale, posibile consecine ale unor procese imunologice. S-au comunicat creteri ale Ig legate la suprafaa trombocitelor circulante. Aceasta ar sugera c n HTAIS-PreE apar modificri de suprafa ale trombocitelor, n urma unui proces autoimun. 2. Dintre factorii coagulrii, anti-trombina III scade n comparaie cu gravidele normotensive. n majoritatea cazurilor fibrinogenul plasmatic rmne n limite normale, timpul de protrombin este prelungit n 1/3 din cazuri, cauza fiind considerat hepatic. Fibronectina, o glicoprotein asociat cu membrana bazal endotelial crete n PreE, ca i laminina. Aceast cretere este considerat ca indicator al leziunilor de membran bazal endotelial. n PreE se nregistreaz o cretere a nivelului complexului C-alfa-1 antitripsin spre deosebire de HTA cronic cu PreE supraadugat. Inhibitorul proteinei C se pare c este sczut de ctre kalikrein, care la rndul ai este crescut n PreE ca o consecin a activrii coagulrii intrinseci. 3. Eritrocitele sunt distruse prin hemoliz, schizocitoz, reticulocitoz, hemoglobinurie. Aceste modificri sunt rezultatul trecerii eritrocitelor prin teritoriul vascular, periferic capilar mult ngustat prin vasoconstricia caracteristic PreE. Lumenul vascular mai este ngustat i prin depunerea de plachete i fibrin pe leziunile endoteliale. Deci la nivelul microcirculaiei se produce fragmentarea eritrocitelor.

3.3. Modificri endocrine


Nivelele plasmatice ale reninei, AT II, aldosteronului sunt crescute n timpul 23

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

sarcinii. n HTA indus de sarcin se constat diminuarea nivelelor plasmatice ale acestui sistem pn la valorile nregistrate la femeile care nu sunt nsrcinate. Datorit reteniei de Na i/sau HTA secreia de renin de la nivelul aparatului juxtaglomerular este sczut. Diminu consecutiv conversia angiotensiogenului i a AT I rezultnd o scdere a secreiei de aldosteron. Alt mineralocorticoid important este dezoxicorticosteronul (DOC) al crui nivel plasmatic crete foarte mult n al treilea trimestru de sarcin, dar nu prin amplificarea secreiei suprarenalei. Tratamentul cu dexametazon reduce secreia de corticotropin dar nu scade nivelul plasmatic DOC. Progesteronul plasmatic este convertit n DOC n esuturi nonadrenale, deci nesupuse controlului AT II. Aceast conversie neinfluenat de retenia de sodiu sau valorile tensionale mari ar putea avea unrol n partogeneza sau perpetuarea preeclampsiei. Freciunea de progesteron plasmatic convertit la DOC variaz de la individ la individ. Sinteza DOC din progesteron la feneile nclinate s dezvolte preecalmpsie (diabetice, sarcini multiple, hidrops fetal, mola hidratiform) ar putea fi foarte mare. Totui, Parker (1980) n urma dozrilor hormonale efectuate pe tot parcursul sarcinii nu a identificat concentraii plasmatice ale DOC mai mari la primigravidela ce au dezvoltat preeclampsie fa de cele normotensive. Winkel i colaboratorii au raportat ulterior o conversie a progesteronului n DOC semnificativ crescut la femeile care au dezvoltat HTA indus de sarcin. Se pare c la gravida cu HTA, DOC s aib i un efect local fiind produs i metabolizat la nivelul rinichiului astfel nct concentraia plasmatic s nu varieze. Oliguria apare ca urmare a intensificrii activitii hormonului antidiuretic care are ns nivele normale sczute. Inconstant, s-au gsit niveluri plasmatice crescute de gonadotropin corionic i niveluri reduse de hormonlactogen placentar. n cazurile de preeclampsies-au indetificat necroze la nivelul hipofizei i suprarenalelor. Un alt hormon vasoactiv care favorizeaz excreia apei i sodiului probabil prin inhibarea sistemului renin-AT-aldosteron i a vasopresinei este peptidul natriuretic atrial eliberat prin distensia peretelui atrial sub aciunea presiunii exercitate de expansiunea volumului sanguin. La gravidele cu preeclampsie s-a gsit un nivel ridicat al peptidului. Thomson, n 1987, rapoirteaz creterea secreiei de HNA i n sarcinile normale; creterile determinate de expansiounea volemic au drept rezultat creteri comparabile ale debitului cardiac i reduceri ale rezistenei vasculare perifericeatt la gravidele normotensive ct i la cele cu preeclampsie. Asfel, se poate explica reducerea rezistenei vasculare periferice consecutiv expansiunii volemice la femeile cu preeclampsie. Un alt factor a crui concentraie este urmrit n sarcin este factorul natriureic oubain-like care are un nivel mrit n HTA esenial. Datorit reaciilor ncruciate cu anumii anticorpi antidigoxinici compusul a fost denumit substan imunoreactiv digoxin-like. Acest factor inhib Na+-K+-ATP-aza crescnd Na intracelular prin inhibarea schimburilor Na-Ca n creterile concentraiei Ca intracelular i scade gradientul electrochimic al Na. Aceste dou mecanisme determin creterea rezistenei vasculare periferice. Concentraia plasmatic a factorului natriuretic oubain-like crete progresiv la

24

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

gravida normal, la cea cu HTA i cel mai mult n preeclampsie. Concentraia plasmatic se accemtueaz cu evoluia sarcinii, dar valorile plasmatice nu difer la gravidele normale, fa de cele care vor dezvolta HTA indus de sarcin; crete semnificativ n asrcinile multiple (Jakobi, 1989).

3.4. Modificri hidro-electrolitice


La femeile cu preeclampsie sever i eclampsie volumul extracelular este expansionat mai mult dect n sarcina normal. Edemele sunt evidente dei, paradoxal, nivelul de aldosteron este inferior celui considerat crescut din sarcina normal. Concentraia electrolitic nu difer semnificativ fa de gravidele normale cu excepia celor tratate cu diuretic, restricie de Na n diet sau la care s-au administrat soluii saturate de oxitocin. Prezena sau absena edemului nu reprezint un criteriu de agravare sau de prognostic mai bun n sarcinile complicate de preeclampsie sau eclampsie. n urma convulsiilor eclamptice concentraia de bicarbonat este mai redus datorit acidozei lactice i a pierderilor respiratorii compensatorii de CO2. Intensitatea acidozei este corelat cu producia de acid lactic, rata metabolizrii sale i cea de eliminare a CO2.

3.5. Rinichiul
ntr-o sarcin normalfluxul sanguin normal i rata filtrrii glomerulare cresc ntr-o msur apreciabil. n HTA indus, perfuzia renal i filtrarea glomerular sunt reduse la valori sub normalul valorilor de la femei care nu sunt nsrcinate ca urmare a bolilor severe. n formele medii concentraiile plasmatice ale creatininei, ureei, rar au valori superioare valorilor normale nonggravidice. Concentraia plasmatic a acidului uric este crescut n special n formele severe de preeclampsie. Creterea concentraiei plasmatice de acid uric este prevalent, depind modificri ale filtrrii glomerulare i clearance al creatininei ce nsoesc preeclampsia. Totui, dozarea concentraiei plasmatice de acid uric are o valoare practic redus pentru diagnostic, conduit i prognostic. Valorile plasmatice de acid uric pot fi influenate de administrarea de diuretice tiazidice. Reducerea ratei de filtrare glomerular este rezultatul micoririi volumului plasmatic, asfel creatinina plasmatic este rar sub nivelul normal al femeilor care nu sunt nsrcinate. n unele cazuri de preeclampsie sever, implicarea renal este profund i creatinina plasmatic poate crete de 2 - 3 ori fa de nivelul normal nongravidic. Dup cum spune Pitchard (1994) acest lucru se datoreaz schimburilor renale inreinseci cauzate de vasospasmul sever n condiiile n care perfuzia renal total nu poate fi redus. Lee (1987) a raportat presiuni normale de umplere ventricular la 7 femei cu PE sever i oligurie; astfel, n explicarea oliguriei a fost 25

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

implicat vasospasmul intrarenal. n majoritatea cazurilor caoncenttraia urinar de sodiu crete anormal, ceea ce sugereaz o etiologie renal intrinsec, dar osmolaritatea urinar, raportul creatininei din urina i plasma i excreia fracionat a Na constituie argumente i pentru implicarea unui mecanism prerenal. Terapia fluid i.v. intensiv nu este indicat pentru femeile cu oligurie. Ulterior, pentru acelai grup de gravide cu PE i oligurie la administrarea de dopamin se constat: vasodilataie renal, creterea debitului urinar, a excreiei freacionate de Na i a clearance-ului apei. Preeclampsia este asociat cu scderea excreiei urinare de calciu prin creterea reabsorbiei tubulare. Acest mecanism ncearc s explice diminuarea excreiei de calciu la gravidele hipertensive i la cele care vor dezvolta ulterior hipertensiune. Dup natere, n absena bolii renovasculare cronice de baz, vindecarea leziunilor renale este complet dac nu s-a dezvoltat o necroz cortical renal (leziune ireversibil, din fericire, rar).

3.6. Ficatul
n formele severe de preeclampsie exist alterri ale testelor hepatice funcionale i ale integritii hepatice. Hiperbilirubinemia sever nu se asociaz frecvent cu preeclampsia. Nivelul ridicat al fosfatazei alcaline serice se datoreaz fosfatazei alcaline termostabile de origine placentar. Necroza hemoragic peripotal de la periferia lobului hepatic, identificat frecvent la autopsie i considerat leziune caracterisic eclampsiei este cel mai probabil motiv de cretere a nivelului seric al enzimelor hepatice. In vivo, astfel de leziuni ntinse sunt rar identificate. Frecvent, creterea seric a enzimelor hepatice este nsoit de trombocitopenie. Hemoragia provocat de neccroza peripotal poate determina ruptura hepatic sau se poate extinde sub capsula hepatic formnd un hematom subcelular, toate acestea exprimndu-se clinic prin dureri n cadranul abdoinal superior. Intervenia chirurgical nu este necesar n toate cazurile, dar unele necesit transfuzii sanguine. Hemoragia subcapsular se poate extinde determinnd ntr-o ultim etap ruptura capsulei cu hemoragie intraabdominal, de obicei fatal n lipsa unei intervenii chirurgicale prompte. Rata mortalitii este de aproximativ 30 %. Este de remarcat c supravieuirea unei astfel de paciente s-a asigurat i prin transfuzii de snge i componente.

3.7. Creierul
Fluxul sanguin cerebral, consumul de oxigen i rezistena vascular nu sunt alterate la femeile cu preeclampsie, eclampsie sau HTA esenial, dar exist posibilitatea hipoperfuziei cerebrale focale sau chiar a hiperperfuziei. 26

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

Anomaliile elecroencefalografice nespecifice pot fi de obicei evideniate la scurt timp dup convulsiile eclamptice. Dup cum afirm Sibai, 2/3 din gravidele cu eclampsie prezint anomalii electroencefalografice la 48 de ore dup un atac convulsiv, jumtate din aceste anomalii persistnd i dup o sptmn, ns la trei luni majoritatea erau normale. S-a descris i o inciden crescut a modificrilor EEG la rudele gravidelor cu eclampsie, fapt sugestiv pentru implicarea predispoziiei ereditare la convulsii. Leziunile cerebrale principale observate post-mortem sunt edemul, hiperemia, anemia focal, tromboza i hemoragia de diverse forme (de la peteie la sngerare masiv). Din 110 cazuri fatale de eclampsie examinate, n 39 s-a nregistrat hemoragie cerebral. Leziunile cerebrale hemoragice mici au fost observate n 85 % sin 47 de femei decedate prin insuficien cardio-respiratorie. Dac creierul este examinat la o or dup natere nu se observ edemul cerebral; se descriu depuneri fibrinoide n pereii vaselor cerebrale, care uneori par constituite de mai mult timp, judecnd dup r spunsul leucocitar i dup granulele de hemosiderin nglobate n macrofage. Aceste leziuni ar putea fi punctul de plecare al simptomelor neurologice prodromale i al manifestrilor convulsive.

Cecitatea
Modificrile vizuale sunt frecvente n formele severe de preeclampsie, cecitatea aprnd fie izolat, fie nsoind atacurile convulsive. Unele femei cu grade variate de amauroz prezint la RMN i TC o hiperdensitate a lobului occipital. n multe cazuri prognosticuleste bun, vederea revenind n decurs de cteva ore pn la o sptmn.

Coma
Este rar ntlnit n eclampsie ct i n formele severe de preeclampsie. Totui prognosticul pentru aceste femei este bun. n acest caz la TC s-a observat edem cerebral extins. Coma nu se instaleaz n urma extensiei leziunilor ischemice i a leziunilor hemoragice pentru c la pacientele eclamptice, dar necomatoase s-a identificat edeme cerebrale minime. Fenomenul apare ca urmare a depirii capacitii de autoreglare a circulaiei cerebrale confruntat cu o hipertensiune sever i cu apariia unui edem generalizat. Alt cauz de com este hemoragia provocat de ruptura intracerebral a unor anevrisme sau a comunicrilor arteriovenoase. Shehan i Lynch au identificat la 6 din 76 femei cu eclampsie fatal hemoragie maasiv la nivelul substanei albe ce a cauzat coma i decesul; au relatat i o cretere a ratei mortalitii prin sngerare la nivelul ganglionilor bazali sau punii. Aceste leziuni au un prognostic mai rezervat fa de cel al comelor survenite prin edem cerebral.

27

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

3.9. Patogenia suferinei fetale


Suferina fetal este o stare patologic consecutiv unor cauze diverse ce acioneaz n ultim instan printr-un mecanism patologic comun: reducerea sub un nivel critic a oxigenrii esuturilor ftului. n lipsa unor msuri obstetricale eficace, consecinele sunt fie moartea intrapartum, fie naterea unui ft ocat, sau cu sechele de gravitate variabil, n special neuropsihice. n raport cu circumstanele de apariie, suferina fetal poate fi: previzibil n sarcina patologic, boli materne co-existente cu sarcina i alte boli proprii strii de gestaie; posibil pe parcursul travaliilor distocice, distocii mecanice; descoperit ntmpltor, n cadrul examenelor periodice profilactice, dar mai ales n travaliu. Suferina fetal ntlnit de obicei pe parcursul sarcinii este cronic, cu evoluie lent i progresiv; ea se traduce de obicei printr-o ntrziere de cretere intrauterin. Suferina fetal cronic se poate complica cu o suferin acut, urmat de moartea ftului in utero, n absena tratamentului corespunztor.

Cauzele suferinei fetale


Suferina fetal este ntlnit n urmtoarele circumstane patologice: a. materne; 1.afeciuni cardio-vasculare - HTA, vasculopatii decompensate, cord pulmonar cronic; 2.afeciuni renale cronice: glomerulonefrite sau pielonefrite, n mod deosebit cele care se nsoesc de HTA; 3.insuficiena respiratorie acut sau cronic; 4.anemii severe; 5.boli infecioase cronice: sifilisul, prin patologia plcentar secundar, tuberculoza complicat cu restricii pulmonare severe. b. boli proprii strii de gestaie 1.disgravidia de ultim trimestru, n mai mic msur fi=orma edematoas i mai ales formele bi i plurisimptomatice; 2.izoimunizarea grav. c. patologia placentar Plecnd de la principiul Fick, reducerea schimburilor fetale poate avea loc prin

28

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

reducerea suprafeei de schimb sau ngroarea ei. Suprafaa membranei de schimb a fost evaluat la 15 mp, dar se observ o reducere a ei n toxemie, dapire de termen i HTA matern. n acest ultim caz Aherne i Dunhill au gsit o valoare de 7,7 mp. Alte cauze ce pot nsoi alterarea permeabilitii placentare sunt: necroz fibrinoid a vilozitilor, mai ales n diabet i toxemie; proliferarea anormal a citotrofoblastului n sarcina depit; reducerea numrului de vili la nivelul crora se fac schimburile materno-fetale; apariia de noduli sinciiali n sarcina depit avnd semnificaia unei senescene placentare; anomalii la nivelul vaselor utero-plcentare ce apar mai ales n HTA, diabet, arterosceltoz, ngroarea mediei, hiperplazia i proliferarea celulelor endoteliale din trunchiurile vilozitare. Cnd aceste modificri determin o obstrucie a unei artere utero-placentare, ea determin un infarct plcentar cu suferin fetal cronic consecutiv dau ruptura unui vas determinnd formarea unui hematom utero-placentar (hematom decidual bazal sau decolarea prematur a placentei) determinnd suferina fetal supraacut sau chiar moartea fetal; d. patologia de cordon (noduri adevrate, torsiune exagerat, cordon scurt anatomic); e.patologie fetal. Fetopatii compatibile cu viaa intrauterin ce compromit doar parial unele funcii vitale ale ftului. Alterarea schimburilor gazoase i a transferului de principii alimentare poate fi privit din punct de vedere cantitativ i n acest sens este decisiv n inducerea efectelor fetale i calitativ, aspect definitoriu pentru instalarea suferinei fetale sau hipotrofiei. Compromiterea schimburilor respiratorii induce suferina fatal, n timp ce malnutriia ftului prin diminuarea de lung durat a aportului energetic, mineral i vitaminic induce hipotrofia.

Patogenia suferinei fetale


Suferina fetal survine n urma compromiterii pariale sau totale a transportului oxigenului de la pulmonul matern la ft, ntr-o anumitetap a sa. Sunt definitive astfel trei modaliti principale de inducere a hipoxiei fetale: a. prin hipoxie hipoxemic (anoxic) sngele fetal este insuficient oxigenat, datorit fluxului utero-placentar ca o consecin direct a hipoxemiei materne sau prin patologie vascular placentar secundar disgravidiei de ultim trimestru, HTA, afeciunilor renalecronice, sarcini prelungite. Tot aici sunt nglobate cauzele materne ce implic o perturbare grav a hematozei pulmonare, reducerea masei sanguine circulante (de diverse etiologii) i/sau a 29

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

concentraiei hemoglobinei. b. prin hipoxie circulatorie datorat unui obstacol localizat la nivelul cordonului ombilical ce ntrerupe circulaia materno-fetal. c. prin hipoxie anemic. Apare n anemiile severe ale ftului produse prin hemoliz intens (izoimunizare de sarcin, toxice hemolitice care au traversat bariera placentar) sau n cazul spolierii sanguine n urma smulgerii cordonului, ruperii unui vas praevia, unele cazuri de placent praevia n care au fost lezate nsi vilozitile coriale.

Clinica suferinei fetale


n timpul sarcinii, clinica suferinei fetale este n mod deosebit srac. Se observ o dinamic insuficient a ratei de cretere a uterului gestant i diminuarea micrilor active fetale. Semnele clinice ale suferinei fetale n timpul travaliului sunt urmtoarele trei: a. culoarea verde a lichidului amniotic, care semnalizeaz existena suferinei fetale, fr a preciza dac aceasta este actual sau nu; b. modificarea frecvenei, ritmicitii intensitii zgomotelor cardiace fetale, tahicardie (peste 160 bti/min), bradicardie (sub 120 bti/min), bradiaritmie i asurzirea lor. Tahicardia apare ca prim manifestare patologic, n timp ce bradiaritmia i aurzirea zgomotelor certific suferin avansat; c. apariia unor micri fetale dezordonate convulsive sunt semne tardive i inconstante. Pe parcursul travaliului, suferina fetal mbrac dou forme distincte: a unei suferine fetale cronice, care este agravat sau devine manifest cu ocazia instalrii dinamicii uterine de travaliu sau a unei suferine fetale acute aprut ntr-un moment al travaliului al o gravid a crei sarcin a evoluat pn atunci n parametrii normali. Suferina fetal este ntlnit n aproximativ 16% din totalul travaliilor.

Diagnosticul paraclinic al suferinei fetale


Hipotrofia fetal va fi identificat i cuantificat cu ajutorul ecografiei. Anomaliile de ritm cardiac (anomaliile de oscilaii, anomaliile de frecvan, variaiile episodice ale ritmului) sunt detectate i studiate prin: electrocardiografie, fonocerdiogram, ultrasonografie Doppler. Studiul activitii motorii a ftului: micri fetale globale, micri respiratorii, micri oculare. Teste biologice - determinarea hormonilor secretai de placent sau de ft.

30

CAPITOLUL 3. HTAIS - FIZIOPATOLOGIE

Velocimetria Doppler - este o metod de vizualizare neivaziv a fluxului sanguin. n vasele sanguine cu diametru constant, valorile relative ale volumului i vitezei fluxului sunt identice. Aparatura folosit pentru aceste determinri poate msura i frecvena cardiac a ftului. Efectul Doppler const n modificarea funciei undei acustice sau a ultrasunetului i apare cnd distana dintre transductorului emitor i cel receptor se modific. Utiliznd velocimetria undelor arteliale obinute prin efectul Doppler, rezistena vascular poate fi calculat prin compararea undei sistolice i a celei diastolice. O rezisten crescut nseamn o velocimetrie sczut n diastol i este folosit pentru estimarea scderii fluxului sanguin n cazul studiat. Indicele de rezistivitate se calculeaz dup formula: (S-D)/S n care: S = velocimetria n sistol D = velocimetria n diastol. Referitor la indicele Pourcelot, a fost pus n eviden n HTA-IDS i preeclampsie nsoite de hipotrofii fetale, o cretere a acestuia n arterele ombilicale i o scdere a lui n aorta fetal. Fisher i Trudenger (1985) au descris o cretere a indicelui sisto-diastolic n artera uterin la femeile cu preeclampsie. Un examen ecografic complet poate calcula volumul fluxului sanguin la un moment dat prin artera studiat. Suferina fetal este deci o consecin a hipertensiunii arteriale induse de sarcin, care trebuie prevenit, iar odat instalat supravegherea atent va trebui s permit terminarea sarcinii cu un prognostic fetal i matern ct mai bun.

31

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

CAPITOLUL 4. Modificrile biochimice n HTAIS comparativ cu sarcina normal


Preeclampsia a rmas una dintre cele mai importante probleme nerezolvate ale sarcinii umane, n primul rnd datorit implicaiilor n morbiditatea perinatal. Nu este cunoscut nc etiologia afeciunii, i implicit, nu exist un tratament etiologic. n ultimul deceniu s-au propus mai multe teorii etiopatogenice ale hipertensiunii induse de sarcin; ceea ce este dificil de stabilit este care dintre multiplele modificri detectate sunt cauze ale afeciunii i care efectele ei. Una dintre ipoteze (Redman, 1993) considera preeclampsia ca o afeciune placentar n doi timpi: n primul timp se instaleaz un defect al arterelor spiralate materne, care va duce la hipoperfuzie placentar, iar n al doilea timp apar efecte toxice ale sinciio-trofoblastului, exercitate pe celulele endoteliale. Ali autori (Hubel, 1989; Walsh, 1994) insist asupra imbalanei dintre peroxizii lipidici i factorii antioxidani (teoria peroxidrii lipidice). Peroxizii lipidici i radicali liberi de oxigen sunt compui cu reactivitate mare i extrem de agresivi. Activitatea antioxidativ net pare a fi mult redus n preeclampsie. Urmare a stressului oxidativ, este probabil implicat i caectina-TNF-, secretat de ctre placenta hipoperfuzat (Stark 1993) considera hipertensiunea indus de sarcin ca o boal cauzat de o disfuncie mitocondrial genetic, mediat de TNF-. Defectele metabolismului lipidic au fost de asemenea luate n discuie (Sattar,1996). Concentraiile serice ale acizilor grai liberi i lipoproteinelor bogate n trigliceride sunt crescute n HTAIS. Deficitul eliberrii de prostaciclin i imbalana raportului tromboxan A2-prostaciclina pare a fi, la rndul lui, un factor etiologic (Walsh,1985; Fitzgerald,1987). Cele mai multe teorii converg n acest moment spre acordarea unui rolcheie n etiopatogenia afeciunii agresrii endoteliale. Factorii agresori sunt situai nc n domeniul ipotezelor, iar dintre candidaii posibili enumerm: citokinele proinflamatorii (TNF-, interleukina 6) peroxizii lipidici.

32

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

4.1. Oxidul nitric


Aceast mic molecul, de la a crei descoperire ca mediator a vasodilataiei (endotheliumdependent relaxing factor-ERDF) a trecut aproape un deceniu (Furchgott, Zawadzki, 1980) este astzi considerat mediatorulcheie (fiziologic i fiziopatologic) al multor procese biologice incluznd funcia vascular, neurologic i imun. Oxidul nitric (NO) este sintetizat de o familie de enzime NO-sintetaze, care convertesc aminoacidul L-arginina n citrulina i NO. Reacia mai are nevoie de NADPH i oxigen i decurge n dou etape : L-arginin + O2 + NADPHN-OH-L-arginin + NADP+ + H2O N-OH-L-arginin+O2+0.5NADPHL-citrulin+NO+0.5NADP+ +H2O S-au descris trei izoforme ale NO-sintetazei: endotelial (tip III) neuronal (tip II) i inductibil (tip I). NO-sintetaza endotelial i cea neuronal produc rapid, dar tranzitor cantiti mici de NO (n condiii bazale). NO produs la nivel endotelial este cel mai important vasodilatator. NO produs la nivelul SNC i SNP pare a avea rol n neurotransmisie. NO-sintetaza inductibil de la nivelul macrofagelor este stimulat de citokine i endotoxin i produce cantiti mari i pe perioade ndelungate de NO, ntro manier calciu-independent. Rolul acestui NO pare a fi mai ales n controlarea procesului inflamator acut i cronic . NO penetreaz rapid musculatura neted (vascular, gastro-intestinal, a cilor respiratorii, uterin, vezical, etc), activeaz guanilat-ciclaza i crete concentraia intracelular de GMP ciclic, ceea ce duce la vasodilataie.

Implicaiile oxidului nitric n HTAIS


1.NO I IMPLANTAIA 2.STUDII PE MODELE ANIMALE 3.NO I HEMODINAMICA RENAL 4.NO I PERFUZIA PLACENTAR 5.DONORII DE NO N HTAIS 6.IMPLICAII CLINICE ALE NO N HTAIS 7.ROLUL NO N OXIGENAREA TISULAR - INTERACIUNEA NO CU SPECII DE OXIGEN I CU IONII METALICI

33

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

8.INTERRELAIA NOPROSTAGLANDINE 9.CORELAII CU ALTE ROLURI ALE NO N SARCINA NORMAL I PATOLOGIC

1. NO i implantaia
Cteva studii experimentale s-au axat pe investigarea unui posibil rol al NO n procesul implantaiei, avnd n vedere c, n definitiv, HTAIS poate fi considerat o boal a implantaiei. Procesul implantaiei este dependent de interaciunea trofoblastelor cu celulele deciduale (endometriale), pe parcursul unei perioade bine definite (fereastra de implantare). Celulele deciduale sunt considerate a avea un rol-cheie n controlarea invaziei trofoblastice. Invazia trofoblastic, care implic modificri dinamice n interaciunile celulcelul i celulmatrix, poate fi considerat o reacie inflamatorie. Progesteronul joac la rndul lui un rol important n pregtirea endometrului pentru nidaie i n toate stadiile acesteia. Teoriile moderne accentueaz importana moleculelor de adeziune (integrine ) n acest proces complex. Administrarea de inhibitori de NO n sarcina precoce a dus la reducerea numrului i greutii situsurilor de implantaie la obolan. Administrarea concomitent a unui produs antiprogesteronic a dus la limitarea semnificativ a implantrii, la necroza celulelor deciduale i a embrionilor. Aceste date indic faptul c NO este important n susinerea i meninerea procesului decidualizrii, jucnd un rol esential i n implantare. De asemenea, este de menionat cooperarea cu progesteronul n timpul implanatiei .

2. Studii pe modele animale


In decursul vremii s-au cutat modele experimentale animale potrivite pentru studiul HTAIS. S-a ncercat reducerea pe cale chirurgical a perfuziei placentare, reducerea aportului alimentar, sau administarea de diferite medicamente. Cu toate c numrul studiilor este semnificativ, nu este universal acceptat un model animal fidel, i mai ales nu s-a identificat utilitatea vreunui model n studierea strategiilor terapeutice. HTAIS poate fi indus la oaie prin post alimentar de 72 ore. Se induce HTA matern i hipoxie fetal, natere prematur i moarte matern ca urmare a convulsiilor eclamptice. In mod asemntor, dup post alimentar sau alimentaie inadecvat sau n mod spontan, poate apare toxemia gravidic la cobai, spre sfritul sarcinii. Nu se tie ns dac aceste modificri sunt similare cu cele din preeclampsia de la specia uman, deoarece nu exist studii sistematice privind tensiunea arterial i celelalte simptome ale preeclampsiei la aceste specii. Stri similare preeclampsiei pot apare n mod natural la primate i exist un studiu asupra preeclampsiei induse chirurgical prin stricturarea aortei la babuini. Trebuie menionat c n nici unul din cazuri nu s-a reprodus cu 34

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

precizie ntreaga triad a preeclampsiei. La obolan, administrarea de inhibitori ai sintezei NO conduce la creterea semnificativ a tensiunii arteriale, proteinurie, i retard de cretere intrauterin, fr afectarea duratei sarcinii. Cobaii difer de obolani n ceea ce privete implantaia (implantaie interstiial cu extensie invaziv a trofoblastului extravilos) i placentaia (placenta hemomonocoriala), iar durata sarcinii este mai lung. Din aceste puncte de vedere, cobaii par a fi un model experimental potrivit pentru studierea efectului cronic al inhibitorilor NO-sintetazei. Administrarea acestor substante duce la aparitia HTA, a proteinuriei i retardului de cretere intrauterin, fr a influena durata sarcinii, la doze mai mici decit cele folosite la obolan. Aceste constatri sugereaz sensibilitatea mai mare a cobailor la inhibarea sintezei de NO .

3. NO i hemodinamica renal
In sarcina uman, rata de filtrare glomerular crete cu 50%-80% peste valorile din afara sarcinii. Aceste modificri apar la scurt timp dup concepie i persist pe toata durata sarcinii (Sturgiss ,1994). In contrast cu gravidele normotensive, la cele preeclamptice se constat scderi n hemodinamica renal (30-50% fa de sarcina normal), iar ocazional ele pot prezenta grade diferite de insuficiena renal. Studii experimentale pe animale au artat c inhibarea produciei de NO duce la proteinurie, iar blocarea cronic a sintezei de NO duce la alterri morfologice i functionale glomerulare. NO pare a juca un rol important n reglarea hemodinamicii renale i n afara sarcinii (deficiente n producia de NO duc la creterea rezistenei vasculare intrarenale, scderea fluxului vascular renal hipertensiune sistemic, proteinurie, glomeruloscleroz i afectare tubulo-interstitial (Tikkanen ,1995). Toate aceste argumente indic NO ca fiind responsabil pentru adaptarea renal n sarcin, efect care ar putea fi deficitar n HTAIS.

4. NO i perfuzia placentar
Placenta pare a fi o surs important de NO n sarcin. Studii imunohistochimice au identificat prezena NO-sintetazei active, calciu- i calmodulindependente att n sinciiotrofoblastul uman, ct i n arborele vilozitar placentar (Conrad, 1993; Myatt, 1993). NO sintetaza endotelial este exprimat n stratul trofoblastic al placentei umane normale la termen (Buttery, 1994). NO produs de placenta pare a avea implicaii n meninerea strii de linite uterin pe parcursul gestaiei, acionnd paracrin la nivel miometrial n reglarea fluxului vscular uterin i placentar i n controlul invaziei trofoblastice. Studiile experimentale efectuate_au urmrit efectele administrrii de inhibitori 35

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

ai NO-sintetazei. Autorii (Chwalisz, Garfield, 1997) au obinut ntrzieri de cretere intrauterin. Ei sugereaz ca n urma inhibrii cronice a eliberrii de NO din vasele placentare, rezult vasoconstricie, reducerea fluxului sangiun uterin i placentar, care duc indirect la retard de cretere intrauterin. Gradul de retard fetal obinut n mod experimental (aproximativ 20% ) este echivalent celui observat la nou-nscuii din sarcini umane cu preeclampsie (Roberts ,1994 ) . S-a ncercat studierea relaiei ntre invazia trofoblastic i modificrile vasculare prin prisma aciunii NO. S-a constatat c dilatarea fiziologic a arterelor uteroplacentare nu este o consecin a distruciei tunicii medii, ci mai degrab un efect al NO, la nivelul trofoblastelor care invadeaz spaiul periarterial. Astfel, NO produs de trofoblastele extraviloase pare a fi un factorcheie n reglarea perfuziei placentare.

5. Donorii de NO n HTAIS
Pornind de la constatrile c NO este factorul principal responsabil de reglarea perfuziei placentare n sarcina uman, se contureaz din ce n ce mai clar faptul c adaptarea matern n sarcin este n relaie cu producia endogen de NO. Acest mecanism pare a fi deficient n HTAIS i retardul de cretere intrauterin. Relaxarea vascular endotelial-dependent este afectat la gravidele preeclamptice, n timp ce cea endotelial-independent este normal (McCarthy, 1993). In ceea ce privete concentraiile plasmatice i urinare de nitrii i GMPciclic, rezultatele comunicate n literatur sunt contradictorii. Seligman (1994) i Davidge (1996) constat scderi ale acestor concentraii, n timp ce Brown (1995) i Silver (1996) le infirm. Rezultatele acestor studii sunt totui dificil de interpretat, deoarece ele au fost efectuate spre sfritul sarcinii, sau chiar la termen, cnd placenta i esuturile vasculare ncep s produc mai puin NO, ca urmare a pregtirilor pentru travaliu i natere. Pe de alt parte, o cretere a concentraiilor nitriilor i GMPciclic, mai ales n teritoriul fetal, pot reprezenta o ncercare tardiv de compensare a deficitului circulator n placenta preeclamptic sau pot indica o scdere a sensibilitii guanilat-ciclazei la NO n preeclampsie. Ca studii clinice, s-a ncercat ameliorarea perfuziei placentare prin administrare de donori de NOnitroglicerin. La gravidele normotensive, administrarea sublingual de nitroglicerin (300 micrograme) a redus semnificativ rezistena placentar fr a modifica tensiunea arterial medie (Giles, 1992). La femei cu risc crescut de preeclampsie (cu incizura postsistolic i rezistena crescut n arterele uterine) , administrarea intravenoas de nitroglicerin (10 i 20 micrograme /minut) a mbuntit semnificativ perfuzia placentar, fr alterri semnificative ale frecvenei cardiace sau tensiunii arteriale sistemice (Ramsay, 1994). Pe de alt parte, infuzia de prostaciclin (PGI2), 150 nanograme /minut, a dus la scderea tensiunii arteriale materne, fr o mbuntaire semnificativ a perfuziei placentare. Administrarea nitroglicerinei n perfuzie intravenoas, ncepnd cu 0,25 36

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

micrograme/kgc/minut, cu cretere progresiv a dozei pn la obinerea unei TA diastolice de 100 mmHg, a condus la mbuntairea semnificativ a perfuziei placentare i la scderea TA materne, la un lot de gravide cu preeclampsie sever. Dup administrarea unui alt donor de NOS-nitrozoglutation, la gravide cu preeclampsie sever, s-a obinut normalizarea valorilor tensionale, reducerea activrii plachetare materne i creterea indicilor velocimetrici distolici uterini (Lees, 1996). Autorii remarc faptul c S-nitrozo-glutationul este un donor de NO specific plachetelor, care ar putea fi folosit n cazurile cu preeclampsie sever i n sindromul HELLP. Toate aceste studii confirm constatrile c la gravida preeclamptic, NO crete fluxurile circulatorii uterine i ombilicale, reducnd i TA matern, n timp ce n sarcina normotensiv cresc perfuzia placentar, fr a modifica TA matern. Aceste efecte contrasteaz cu cele ale PGI2, care acioneaz predominent pe vasele din periferie, care cresc perfuzia placentar prin furt vascular, dup scderea TA.

6. Implicaiile clinice ale NO n HTAIS


Exist din ce n ce mai multe dovezi c adaptrile fiziologice ale sistemului cardio-vascular n sarcin (creterea volumului sanguin, cresterea debitului cardiac, scderea rezistenei vasculare periferice) se nsoesc de creterea produciei endogene de NO (Nathan, 1995; Weiner, 1994), precum i de creterea responsivitii musculaturii netede vasculare la NO (Nelson, 1995). Atenuarea rspunsului presor n sarcina pare a fi cel puin parial mediat de ctre NO (Molnar,1992). La rndul su, un rol important revine progesteronului, care pare a susine aciunile mediate de i prin NO. Este posibil ca progesteronul s stimuleze sistemele efectoare GMPciclic dependente de la nivel vascular n aceeai manier ca la nivel uterin. De asemenea este posibil ca progesteronul s activeze un mecanism alternativ, care s contracareze efectele agenilor care scad eliberarea de NO n esutul vascular. Se consider c efectul hipotensiv al progesteronului se datoreaz i activitii sale antimineralocorticoide (progesteronul se leag de receptorul mineralocorticoid, exercitndu-i activitatea antagonist. innd cont de aceste consideraii se propune (Chwalisz, Garfield, 1997) dubla aciune a progesteronului asupra TA: antagonizarea aciunii aldosteronului la nivel renal i aciunea direct asupra vaselor. Progesteronul poate afecta n mod direct tonusul vascular prin sechestrarea calciului intracelular sau prin aciunea pe celula muscular neted. Mai rar, preeclampsia sever, eclampsia i/sau sindromul HELLP pot debuta postpartum sau HTAIS i funcia renal se pot agrava dup nastere. Aceast preeclampsie postpartum ar putea fi interpretat ca o pierdere a funciilor compensatorii exercitate de ctre progesteron asupra hemodinamicii sistemice i renale. n 1994, Chwalisz i Garfield au propus un model integrat al preeclampsiei, pe care l-au modificat n urma noilor rezultate n 1997 Invazia trofoblastica deficitar la 37

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

nivelul arteriolelor spiralate pare a fi evenimentul iniial n preeclampsie, datorndu-se fie unei decidualizri anormale, fie hipoxiei uterine. Celulele trofoblastice par a fi responsabile de producia de NO i prostaciclina n placenta normal, avnd ca scop dilatarea arteriolelor spiralate i creterea aportului sanguin. Scderea fie a productiei, fie a aciunii NO n celulele trofoblastice extraplacentare este probabil un evenimentcheie n patogeneza preeclampsiei i a retardului de cretere intrauterin. Preeclampsia poate fi rezultatul unei rezerve insuficiente de progesteron sau a deficitului de aciune al progesteronului n timpul placentaiei. Deficitul de NO i/sau producia insuficiena de prostaciclin n celulele trofoblastice invazive poate precipit vasoconstricia arteriolelor spiralate i ischemia placentar. Aceasta, la rndul ei, poate duce la eliberarea de ctre placent a unui set de factori toxici nc nu bine definii (TNF, peroxizi lipidici, etc) i/sau endoteline, care pot fi responsabili de disfuncia endotelial generalizat i de un deficit (secundar) de NO n vasele periferice, ducnd la o cretere generalizat a tonusului vascular i la creterea consecutiv a TA. Scderea produciei endoteliale de NO poate fi asociat cu creterea activrii cascadei coagulrii, urmat de depunerea de fibrin i de scderea metaloproteinazelor n patul uteroplacentar i n celelalte vase. Aceste modificri probabil vor duce la o scdere a fluxului uteroplacentar, la apariia ntrzierii de cretere intrauterin, putnd precipita i afectarea rinichiului, SNC, ficatului, pancreasului, etc . Studii recente indic interaciunea NO cu ciclo-oxigenazele COX 1 i 2, cu stimularea secreiei de prostaglandine, mecanisme bine definite n inflamaia acut i cronic. Deficitul de NO poate fi responsabil de nivelele mai sczute de prostaciclin din preeclampsie. Cercetrile converg spre ipoteza c preeclampsia, ntrzierea de cretere intrauterin, precum i bolile cardiovasculare ale adultului au o verig etiologic comundeficitul de NO. Este posibil ca aceste boli s aib o origine genetic comun: o exprimare aberant a NOsintetazei endoteliale. Ca implicaie practic direct, se cerceteaz n prezent utilitatea administrrii de donori de NO, att pentru prevenia, ct i pentru tratarea HTAIS i retardului de cretere intruterin. Aplicarea de plasturi transdermici cu nitroglicerin pare a avea un efect terapeutic bun, cu efecte adverse minime (Cacciatore, 1998). De asemenea, se sugereaz combinarea administrrii de donori de NO cu progesteron, care ar crete efectele terapeutice.

7. Rolul NO n oxigenarea tisular interaciunea NO cu diferite forme de oxigen i cu ionii metalici


Consideraii generale
Molecula de NO nu este ncrcat electric i este format dintr un atom de azot (numr atomic 7) i un atom de oxigen (numr atomic 8). Astfel, sunt evidente

38

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

dou proprieti chimice ale NO, care vor influena aciunea sa biologic : existena unui numr total impar de electroni (15) i diferena de numai un electron fa de molecula de oxigen. Moleculele de tipul NO, ca i superoxidul O2-, care conin numere impare de electroni se numesc paramagnetice, deoarece ele sunt influenate de aciunea unui cmp magnetic (din cauza numrului impar de electroni). n moleculele diamagnetice (care conin un numr par de electroni), toi electronii sunt grupai n perechi pe orbitali, astfel nct cmpul magnetic potenial al fiecrui electron este anulat de perechea sa. Exist ns i molecule cu numr par de electroni care pot fi paramagnetice (atunci cnd doi sau mai muli electroni se gsesc singuri, nemperechiai, pe orbitali diferii. Cea mai important proprietate chimic a NO n sistemele biologice este paramagnetismul. Aceasta, deoarece electronii nemperechiai sunt inevitabil instabili. Exist dou moduri n care electronul fr pereche din molecula de NO poate deveni mai stabil, i anume reacionind cu o alt molecul care conine un electron fr pereche. NO reacioneaz cu alte componente celulare care sunt la rndul lor paramagnetice. Aceste componente cu semnificaie biologic mare sunt: 1.oxigenul (Ford ,1993 ) 2.radicalii lipidici (Rubbo ,1994 ) 3.superoxidul (Beckman ,1996 ) . 1. Ca urmare a reaciei NO cu oxigenul, se formeaz molecula de dioxid de azot, care intervine n reacia de nitrozare, cu formarea nitrozaminelor cu potential carcinogenetic (Bartsch, 1992) i a nitrozotiolilor, cu rol n semnalizarea biologic (Stamler, 1994). Aceste reacii au ns o vitez redus . 4 NO + O2 + 2 H2O 4 NO2- + 4 H+ 2.Reacia NO cu radicalii lipidici este o descoperire recent formndu-se nite produi nc nu bine definii (Rubbo, 1994). Rezultatul acestei reacii, care are loc rapid, este ntreruperea reaciilor n lan lipidice, cu inhibarea peroxidrii lipidice. 3.Reacia NO cu ionul superoxid, de asemenea de vitez mare, este cunoscut de peste un deceniu (Blough, 1985). Produsul acestei reacii este peroxinitritul : NO + O2- ONOOCu toate c peroxinitritul nu este un radical , el are o reactivitate ridicat , fiind capabil s intre in diferite reacii , inclusiv s participe la oxidarea sulfhidrililor si lipidelor , precum si la nitrarea gruprilor tirozinice

39

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

ale proteinelor .Peroxinitritul poate reaciona rapid cu dioxidul de carbon , rezultnd anionul nitrozoperoxicarbonat , care este posibil s fie mediatorul critic al leziunilor oxidative ce rezult din reacia NO-superoxid (Uppu, 1996) .Inc nu sunt bine clarificate reaciile protectoare de cele agresive , dar se consider de majoritatea specialitilor c molecula de NO este capabil s salubrizeze mediul biologic de superoxid .

Reacia NO cu ionii metalici


Cuplndu-se cu un ion de metal tranziional , molecula de NO are o alt posibilitate de a deveni mai stabil ,conform unor reguli si legi de mecanic cuantic .Dintre ionii metalici prezeni la nivel celular , fierul este cel mai prevalent ,el avnd funcii eseniale , mai ales in reaciile de oxido reducere (Neilland ,1991). Fierul se gsete sub dou forme n celule : fierul hemic si cel non-hemic . a. Reacia NO cu fierul hemic Proteinele care conin gruparea hem: hemoglobina, mioglobina, citocromul P450 si citocromoxidaza sunt astfel constituite inct s reacioneze specific cu oxigenul .Datorit similitudinii structurale cu O2 ,NO prezint o reactivitate crescut fa de aceste proteine .Este interesant de reamintit faptul c ,datorit acestor abiliti de reacie, NO a fost folosit n secolul trecut ca surogat de oxigen pentru a demonstra funciile acestor proteine tansportatoare sau metabolizatoare de oxigen (Hermann, 1865), fr a se face ns legatura cu ideea c, la rndul su, molecula de NO ar putea avea roluri fiziologice . Cnd NO ntlnete molecula de hemoglobina n forma sa redus, deoxi- i n absena oxigenului, se leag de atomul feric din hem ntr-un mod similar oxigenului, rezultnd nitrozilhemoglobina. Constanta de asociere este de 5 20 ori mai mare dect n cazul oxigenului , n schimb cea de disociere este mult mai mic. Dac se adaug oxigen, se formeaz rapid nitrat i methemoglobin. n acelai mod, dac se adaug NO la oxihemoglobin, se formeaz nitrat i methemoglobin. Reaciile sunt evident similare pentru mioglobin. Proteinele oxidate sunt apoi re-reduse de ctre methemoglobini metmioglobin-, reductaze. Cantiti importante de nitrozilhemoglobin circulant au fost identificate n prezena inflamaiei sau dup administrare de donori de oxigen. n alt ordine de idei, se cunotea efectul vasodilatator endotelial al NO exercitat prin intermediul guanilatciclazei. S-a demonstrat c pentru aceast stimulare este nevoie de aciunea NO la nivelul gruprii hem. (Traylor, 1992). b)Reacia NO cu fierul non-hemic 40

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

O int important a reaciilor NO o reprezint proteinele ce conin fier i sulf, care sunt n principal transportatoare de electroni, intervenind n lanurile de transport mitocondriale. Alte inte intracelulare de aciune ale NO sunt : aconitaza, ferrochelataza, precum i lipooxigenaza, metaloproteinazele, feritina. Rezultatele diferitelor studii indic posibile efecte ale aciunii NO asupra oxigenrii tisulare. Este posibil ca, pe lng eliberarea crescut de oxigen, datorat vasodilataiei locale, concentraiile crescute de NO s inhibe n mod reversibil consumul de oxigen n esutul din jurul vasului dilata , extinznd astfel difuziunea la distan a oxigenului n esut. Acest mod de aciune este diferit de cel care apare n inflamaia cronic, unde efectele pe mitocondrii sunt ireversibile Pe de alt parte, prezena fierului intracelular reprezint un posibil mecanism de autoprotecie celular fa de aciunea toxic a NO.

Concluzii
Este posibil ca n prezena unei cantiti suficiente de NO, acesta va reaciona virtual cu orice int potenial care conine fier, cu toate c ntinderea i finalitatea reaciei vor fi dependente att de starea de oxidare a fierului, ct i de mediul n care are loc reacia. Exist dovezi c multe din reaciile biologice ale NO cu enzime care conin fier sunt de fapt datorate unor ali produi, rezultai n urma unor reacii nc vag definite ale NO n mediul biologic. Exist de asemenea presupuneri c, pe lng reaciile care au loc imediat dup expunerea la NO, celulele ar fi capabile de a se sensibiliza pentru viitoare expuneri la acesta, iar cel puin o parte din acest tip de rspuns implic interaciuni fier NO.

8. Interrelaia NO prostaglandine
Implicarea NO n inflamaia acut i cronic este cunoscut, la fel cum cunoscut este i rolul important al prostaglandinelor. Existena unei interrelaii ntre NO i prostaglandine a fost descoperit relativ recent, observnduse capacitatea NO de a activa ciclooxigenaza. S-a demonstrat astfel de ce inhibitorii NO-sintetazei au un att de marcat efect antiinflamator. Exist cteva similitudini ntre cile de sintez, aciune i reglare a activitii ntre NO si prostaglandine. Vom prezenta n continuare amnunte privind metabolismul prostaglandinelor. Ciclooxigenaza este enzima care convertete acidul arahidonic prostaglandine (PG, prostaciclin (PGI2) i tromboxan (TXA2). n

41

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

S-au identificat dou forme de ciclooxigenaz : COX1 i COX2 Forma constitutiv (COX1) este prezent n esuturi ca stomac, intestin, rinichi, n care PG joac un rol citoprotectiv pentru meninerea funciilor normale (Wu, 1995). n procesele inflamatorii, forma inductibil a ciclooxigenazei (COX2) este exprimat n multe celule, inclusiv n fibroblati i macrofage, fiind responsabil de eliberarea unei cantiti mari de PG la locul inflamaiei (Masferrer, 1992). Sinteza de COX2 este declanat de aceleai citokine care induc i NO sintetaza inductibil, ceea ce poate explica de ce i-NOS i COX2 se regsesc ca exprimare n diferite entiti patologice. Inducerea iNOS i COX2 este blocat de antiinflamatoarele cu poten ridicat derivaii steroizi, iar acesta poate fi mecanismul lor de aciune. Multe dintre substanele de tip agonist al NO elibereaz simultan mediatori de tip PGE2 si PGI2. Exemple n acest sens sunt : bradikinina (Vane, 1990), interleukina-1 (Salvemini, 1990; Wu, 1995). n diferite condiii patologice, NO si PG acioneaz n cooperare i sinergistic. Funcia plachetar este inhibat de NO prin creterea GMPciclic i de PGI2 prin creterea AMPciclic. n acelai mod are loc reglarea tonusului vascular. Aciunea comun poate fi att n cadrul unui rspuns fiziologic, ct i n cadrul unuia patologic. O alt interaciune posibil ntre cile NOS i COX este la nivel enzimatic. Cele mai multe efecte ale NO sunt consecina interaciunii sale cu fierul sau cu enzime care conin fier. COX conine n centrul su activ o grupare hem. Salvemini (1993) a demonstrat c NO regleaz formarea PG prin activarea direct a COX. n acest fel, NO amplific semnificativ rspunsul inflamator .

Implicaii clinice
Studii in vitro si in vivo (Salvemini, 1996) arat c eliberarea de NO din donori de NO cu utilizare n clinica uman, duc la activarea COX1 n celulele endoteliale, cu eliberare consecutiv de PGI2, un vasodilatator potent i un antiagregant plachetar. Efectul antiagegant plachetar i vasodilatator al donorilor de NO se produce n dou etape : activarea direct de ctre NO a guanilatciclazei solubile, cu creterea GMPciclic, i apoi activarea de ctre NO a COX1 din celulele endoteliale, cu eliberarea de PGI2 i creterea AMPciclic. Eliberarea att a NO, ct i a PGI2 explic aciunea vasodilatatoare i antitrombotic a donorilor de NO. Aceste descoperiri atrag atenia asupra posibilitii ca modificrile induse de inhibitorii de NO-sintetaz (creterea agregabilitii plachetare, vasoconstricia i creterea TA sistemice) s nu fie doar rezultatul reducerii NO endogen, ci i a produilor COX cu efect antiagregant i vasodilatator.

42

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

9. Corelaii cu alte roluri ale NO n sarcina normal i patologic


Studii clinice indic prezena unui sistem L-argininNO GMPciclic la nivel uterin i cervical. NO menine starea de linite uterin pe parcursul sarcinii; scderea produciei de NO n apropierea termenului sau n cadrul unui travaliu prematur pare a avea rol n declanarea travaliului. Creterea sintezei de NO la nivel cervical are rol n pregtirea, nmuierea colului n vederea naterii. Aceste constatri au implicaii clinice n travaliul prematur, precum i n situaiile n care ar fi necesar declanarea travaliului.

4.2. Agresiunea oxidanta n HTAIS


Ultimele cercetri privind modificrile biochimice n HTAIS preeclampsie converg spre definirea unei imbalane ntre stressul oxidativ i aprarea antioxidant a organismului matern (Walsh, 1997).

4.2.1. Stressul oxidativ - peroxizii lipidici i radicalii liberi de oxigen


Peroxizii lipidici iau natere n urma interaciunii dintre acizii grai polinesaturati i radicalii liberi. Radicalii liberi sunt definii ca acei compui care au unul sau mai muli electroni nemperechiai, fiind astfel molecule deosebit de reactive. Simbolic, ei se noteaz cu un singur punct . . Dublele legturi ale acizilor grai polinesaturai au o susceptibilitate crescut la a reaciona, a fi oxidai de ctre radicalii liberi de oxigen. Acizii grai polinesaturai se gsesc n cantiti mari la nivelul membranelor celulare i n lipoproteinele circulante, acestea fiind deci susceptibile la oxidare peroxidare lipidic (Sutherland, 1982). Sursele de superoxid sunt numeroase. n celulele aerobe, ionul superoxid se produce la nivel mitocondrial, din lanul de transport al electronilor i al citocromului P450. Enzimele oxidative xantinoxidaza pot genera concentraii semnificative de superoxid i peroxid de hidrogen. Prin activarea NADPH-oxidazei, neutrofilele stimulate produc radicali de oxigen. Din metabolismul acidului arahidonic, att pe calea lipooxigenazei, ct i pe cea a ciclooxigenazei, sunt generai radicali de oxigen,

43

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

cu meniunea c pe cea de-a doua cale producia este de 1000 ori mai mare. Superoxidul este de cele mai multe ori primul radical liber produs. El nsui nu este att de reactiv, dar n prezena metalelor tranzitonale precum fierul (Fe ++, Fe+++), superoxidul poate reaciona direct cu peroxidul de hidrogen i peroxizii lipidici, producnd radicali hidroxil i alcoxil. De asemenea, peroxizii lipidici i peroxidul de hidrogen sunt destul de stabili ca atare, dar n prezena metalelor tranziionale formeaz ageni oxidani capabili s iniieze lanul de reacie al peroxidrii lipidice Odata peroxidarea lipidic iniiat, ea se autopropag, continund pn ce intervine un antioxidant, care o ntrerupe.

4.2.2. Factorii antioxidani


Factorii antioxidani se opun aciunii toxice a peroxizilor lipidici i radicalilor de oxigen, limitnd i formarea de peroxizi lipidici. Antioxidanii provin fie din surse/sintez endogen (superoxiddismutaza, catalaza, glutationperoxidaza), fie din aport exogen, alimentar (vitamina E, C, -caroten). Antioxidanii se gsesc la toate nivelele organismului n celule, membrane celulare, lipoproteine, lichide extracelulare.

Antioxidanii plasmatici
Forma principal de aprare antioxidativ a plasmei umane este reprezentat de legarea ionilor metalelor tranziionale (cupru, fier), n forme care s nu stimuleze aciunea radicalilor liberi . Aceast legare este realizat de antioxidani de tipul transferinei, lactoferinei, ceruloplasminei, albuminei, acidului uric, haptoglobinelor i hemopexinei. Hemoglobina elibereaz fierul, expunndu-l peroxizilor i accelernd peroxidarea. Haptoglobinele i hemopexina se leag de hemoglobin i hemul eliberat n plasm, reducnd stimularea peroxidrii lipidice. n condiii normale, ionii de fier i cupru nu se gsesc practic liberi n plasm sau la nivel celular . Vitamina C (acidul ascorbic), acidul uric i albumina realizeaz o protecie antioxidant suplimentar la nivel plasmatic prin deterjarea radicalilor hidrosolubili. Cel mai important factor antioxidant i primul care intervine este vitamina C, care dealtfel esta primul factor antioxidant care se consum.Vitamina C este important i pentru c poate recircula radicalul vitaminei E, atunci cnd vitamina E este oxidat. Vitamina E ( tocoferol) deterjeaz radicalii peroxil liposolubili. Este cel mai important antioxidant liposolubil din plasma uman. Ea poate ntrerupe lanul peroxidrii lipidice, legndu-se de radicalii peroxil i alcoxil.Vitamina E se gsete la nivelul lipoproteinelor plasmatice i este important n protejarea acestora fat de

44

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

peroxidarea lipidic .Vitamina E este localizat n nveliul extern al lipoproteinelor plasmatice cu densitate mic (LDL), fiind cel mai important factor de control al peroxidrii LDL.O agresiune oxidativ puternic i peroxidarea lipidic pot duce la o reducere a concentraiei vitaminelor E i C .

Oxidanii intracelulari
Superoxiddismutaza (SOD) este enzima antioxidant intracelular major care inactiveaz ionul superoxid .Ea poate reduce radicalul superoxid la peroxid de hidrogen i oxigen. Enzima este prezent n dou forme: forma Cu Zn (citoplasmatic ) i forma Mn (mitocondrial ) . Catalaza reacioneaz rapid cu peroxidul de hidrogen produs intracelular .Catalaza colaboreaz cu SOD, convertind peroxidul de hidrogen format de aceasta n ap i oxigen . Glutation-peroxidaza seleniu-dependent inactiveaz peroxidul de hidrogen,inactivnd de asemenea i peroxizii lipidici .Glutationperoxidaza folosete glutationul drept donor de hidrogen . Peroxidul de hidrogen este convertit n ap, iar peroxizii lipidici n ap i alcooli ai acizilor grai, relativ inofensivi . Vitamina E i exercit rolul protectiv n plasm, mpotriva peroxidrii lipidice, dar protejeaz n aceeai msur i celulele. Fiind liposolubil, ea poate aciona ca antioxidant la nivelul membranelor celulare, inhibnd peroxidarea lipidic .

4.2.3. Stressul oxidativ n sarcina normal


n timpul sarcinii are loc o cretere a stressului oxidativ i a peroxidrii lipidice (Wang, 1990). Gravidele au ns i o cretere corespunztoare a activitii antioxidante, compensator. Numeroi antioxidani, printre care vitamina E, ceruloplasmina, tiolii eritrocitari i activitatea antioxidant net (capacitatea de legare a fierului) sunt crescute n sngele gravidelor normale, comparativ cu negravidele . Cu creterea n vrst a sarcinii, concentraia unor antioxidani crete progresiv,iar cea a fierului descrete. Rezult o predominan a activitii antioxidante fa de peroxidare odat cu progresiunea sarcinii ctre termen . La nivel placentar pe parcursul sarcinii, cresc concentraiile enzimelor antioxidante superoxiddismutaza i catalaza, n timp ce scad concentraiile peroxizilor lipidici . Astfel, n sarcina normal, stressul oxidativ este compensat suficient printr-o cretere a activitii antioxidante (Davidge, 1992) .

45

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

4.2.4. Stressul oxidativ n sarcina complicat de preeclampsie


n sarcina preeclamptic se observ o imbalan ntre creterea pe de o parte a peroxidrii lipidice i lipsa compensrii acesteia printr-o activitate antioxidant corespunztoare. Agenii antioxidani nu sunt suficient de mult crescui pentru a putea contrabalansa creterea stressului oxidativ i a peroxidrii lipidice. Mai mult, nivelele plasmatice ale peroxizilor lipidici i nivelele tisulare placentare i rata produciei de peroxizi lipidici crete n preeclampsie peste nivelele din sarcina normal. De asemenea, concentraia fierului seric crete la preeclamptice (Walsh, 1996). n sarcina preeclamptic scad nivelele plasmatice ale vitaminelor E, A si C, ale carotenului, glutationului i activitatea antioxidant net (capacitatea de legare a fierului) .n circulaia matern se observ o scdere a activitii SOD eritrocitare i leucocitare, iar n placent exist o scdere substanial a nivelurilor tisulare de vitamina E i a activitii SOD i glutationperoxidazei . n acest fel scderea capacitii antioxidante pune gravida cu preeclampsie n imposibilitatea de a se apra de agresiunea oxidant . Dupa cum am mai artat, fierul ionic este crescut n plasma gravidelor preeclamptice. Aceasta se explic prin scderea capacitii plasmei de legare a fierului i a eliberrilor crescute de fier din hemoglobin, proces stimulat de peroxizi. Scderea activitii SOD este important din cel puin dou motive. Deficitul n activitatea SOD duce la ineficien n dezactivarea ionului superoxid, care este generat n mod continuu de numeroase surse din organism, concentraiile superoxidului crescnd progresiv. Superoxidul n exces i fierul ionic crescut accentueaz stressul i peroxidarea lipidic. Al doilea motiv pentru care este important scderea activitii SOD este interaciunea sa cu oxidul nitric (NO). NO i SOD intr n competiie pentru ionul superoxid. Dac exist un deficit n activitatea SOD, NO va reaciona cu superoxidul, formnd peroxinitritul (ONOO-), un puternic agent oxidant, capabil de iniierea peroxidrii lipidice. Astfel, pe lng faptul c va fi deficitar aciunea vasodilatatoare a NO, se produce un puternic agent oxidant (Radi, 1999). Una din sursele majore de stress oxidativ o reprezint activarea leucocitar. n preeclampsie exist o activare a neutrofilelor i a monocitelor. Neutrofilele activate genereaz ionul superoxid prin activarea NADPH oxidazei. De asemenea, neutrofilele activate produc citokine, ca TNF- i interleukina6. TNF- stimuleaz aderarea neutrofilelor la endoteliu. VCAM- 1 este crescut n ser, indicnd aderarea leucocitelor la endoteliu. Atunci cnd se produce aderarea neutrofilelor activate la endoteliu, se produc lezri locale i disfuncionaliti celulare, cu peroxidare lipidic la nivelul membranei celulare. Acest mecanism ar putea explica disfuncia endotelial generalizat din preeclampsie (Tsukimori,1993).

46

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

Una dintre consecinele stressului oxidativ i a peroxidrii lipidice pe membranele celulelor endoteliale este creterea permeabilitii pentru proteine; aceasta poate duce la proteinurie i edeme, dou dintre caracteristicile preeclampsiei .

4.2.5. Rolul placentei in iniierea activrii leucocitare i a stressului oxidativ matern


Modul n care se secret peroxizii lipidici reflect un mecanism de activare leucocitar n preeclampsie. Producia de peroxizi lipidici este mai mare la preeclamptice dect la gravidele normotensive. n placent, sursa major de peroxizi lipidici este reprezentat de celulele trofoblastice scldate de sngele matern. Placenta elibereaz peroxizii lipidici n circulaia matern. n acest fel, leucocitele care circul n spaiul intervilos sunt expuse nivelurilor crescute de peroxizi lipidici secretai de celulele trofoblastice. Peroxizii lipidici produc o activare de lung durat a leucocitelor, ceea ce va duce la creterea concentraiilor de peroxizi lipidici n circulaie. Unii dintre peroxizi pot ptrunde n circulaia matern direct ca acizi grai oxidai i apoi legai de proteine. Ambele mecanisme duc la creterea nivelelor de peroxizi lipidici n circulaia matern .

4.2.6. Fenomene caracteristice preeclampsiei ce pot fi explicate prin creterea stressului oxidativ
Toate gravidele preeclamptice au, prin definiie, hipertensiune, proteinurie i eventual edeme. Caracteristice mai sunt i o responsivitate crescut la agenii presori, imbalana tromboxan / prostaciclin, disfuncia endotelial generalizat, activarea leucocitar, producerea n cantiti crescute de citokine proinflamatorii, creterea agregabilitii plachetare i scderea fluxului uteroplacentar.

Imbalana tromboxan / prostaciclin


Peroxizii lipidici sunt stimulatori puternici ai ciclooxigenazei, putnd stimula producerea crescut de tromboxan. Prostaciclina este de asemenea un produs al aciunii ciclooxigenazei, dar peroxizii lipidici inhiba enzima necesara sintezei prostaciclinei, prostaciclinsintetaza. 47

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

Hipertensiunea
Peroxizii lipidici stimuleaza productia de tromboxan, un vasoconstrictor puternic si inhiba prostaciclina, un vasodilatator eficient. In acelasi timp, peroxizii lipidici cresc responsivitatea vaselor la ali ageni vasoconstrictori, prin creterea influxului de calciu. Acestea ar putea duce la o vasoconstricie generalizat n circulaia sistemic, rezultnd hipertensiunea.

Proteinuria i edemele
Stressul oxidativ i peroxidarea lipidic a membranelor celulare modific permeabilitatea ionic i pentru proteine. Creterea permeabilitii celulelor endoteliale pentru proteine n circulaia sistemic poate duce la instalarea edemelor, iar creterea permeabilitii celulelor endoteliale n glomeruli poate duce la apariia proteinuriei.

Anomalii n mecanismele coagulrii


Stressul oxidativ i peroxidarea lipidic cresc sinteza de tromboxan, care la rndul ei stimuleaz agregarea plachetar i aderarea plachetelor la celulele endoteliale. Peroxizii lipidici cresc generarea de trombin i scad nivelele de antitrombin III, accelernd formarea trombusului.

Activarea leucocitar
Peroxidarea lipidic conduce la o activare de lung durat a leucocitelor, care genereaz superoxid i peroxid de hidrogen. n serul gravidelor preeclamptice este de asemenea crescut nivelul TNF i a IL-6, citokine inflamatorii, produi ai activrii leucocitare.

Disfuncia endotelial generalizat


Aderarea leucocitelor activate la celulele endoteliale genereaz un stress oxidativ pe scar larg, n ntreaga circulaie matern. Acesta se manifest prin peroxidare lipidic a membranelor celulare i disfuncie endotelial. Creterea nivelului VCAM-1 este o dovad n acest sens.

Scderea fluxului utero placentar


Stressul oxidativ duce la imbalana tromboxan / prostaciclin, care duce la 48

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

rndul ei la vasoconstricie generalizat, inclusiv n teritoriul uteroplacentar. Se explic astfel i retardul de cretere intrauterin asociat frecvent preeclampsiei.

4.3. Aspecte generale biochimice plasmatice


4.3.1. Elementele iptezei lipidice (raportul trigliceride albumine)
n sarcin, n mod normal, apar modificri ale metabolismului lipidic, n sensul unei hiperlipidemii marcate. Gravidele care dezvolt preeclampsie, prezint suplimentar o cretere a trigliceridelor, comparativ cu gravidele normotensive. De asemenea, s-a dovedit creterea activitii lipolitice a serului gravidelor preeclamptice. Studii recente atest c, pe de o parte, stimularea activitii lipolitice a serului, ct i cresterea raportului dintre acizii grai liberi n celulele endoteliale, unde ulterior acetia sunt asterificai i transformai n trigliceride. S-a conturat astfel ipoteza lipidic n HTAIS prin aceea c acizii grai liberi, ct i alte lipide sau componente enzimatice ale serului gravidelor preeclamptice pot fi mediatori ai inducerii disfunciei endoteliale. Valorile normale ale trigliceridelor n sarcin sunt de 250 mg/dl, iar valorile albuminei plasmatice de 3 g/dl. Raportul trigliceride/albumine este de 0,083. Creterea valorii acestui raport peste 0,083 poate fi considerat patologic (explicat fiind prin cretrerea trigliceridelor peste 250 mg/dl, scderea albuminei sub 3 g/dl sau asocierea lor) (Vrtej, Anca - i colaboratorii 1995). Gravida normal 250 mg/dl 3 gr/dl 0,083 Tabelul I "Ipoteza lipidic" HTAIS P.E. 276,3 mg/dl 386 mg/dl 2,74 g/dl 2,46 g/dl 0,100 0,157

Trigliceride ser Albumine ser Raport TGL/Alb.

4.3.2. Azotul plasmatic (acidul uric, ureea, creatinina)

49

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

n urma modificrilor hemodinamice care survin n cursul graviditii, hemodinamica renal i concentraia sanguin, ca i excreia unor substane, sunt modificate, ceea ce conduce la nuanri n evaluarea funciei renale (ZOSIN, 1987). n sarcina nirmal, fluxul sanguin renal i rata filtrrii glomerulare, cresc peste nivelurile considerate normale n afara sarcinii. Astfel, Clearance-ul creatininei crete cu 25 - 50% fa de femeia negravid, creatinina plasmatic este de 0,5 mg %, ureea de 20 mg %, iar uricemia are valoare de pn la 3 - 4 mg %. Valorile considerate ca normale n cursul sarcinii trebuie interpretate cu pruden, deoarece pot reprezenta un indicator al unei alterri funcionale renale. Odat cu dezvoltarea HTAIS, perfuzia renal i rata filtrrii glomerulare se reduc variabil, avnd drept cauz vasoconstricia generalizat, hipovolemia i leziunile intrarenale. Leziunea specific HTAIS este endotelizoa glomerular, care const n depunerea de material osmofil ntre membrana capilar i celulele endoteliale. Endotelioza st la baza hiperpermeabilitii glomerulare la proteine(cu manifestarea ei - proteinuria) i un grad de insuficien renal (creterea acidului uric peste 6 mg %, a ureei peste 40 mg %, a creatininei peste 0,7 mg %). n cazurile uoare de preeclampsie, creatinina i ureea plasmatic sunt rar crescute. La gravidele cu forme clinice mai severe, concentraia plasmatic a acidului uric este n mod tipic crescut. Aceast cretere este n primul rnd consecina clearance-ului renal sczut al acidului uric i secreiei tubulare reduse (CUNNINGHAM, 1993). Creterea acidului uric este premergtoare apariiei hipertensiunii arteriale (RERMANN, 1978, MOUTQUIN, 1982). Se consider c aparin grupei de risc de dezvoltare a HTAIS gravidele care nregistreaz creteri ale acidului uric deasupra valorii din afara sarcinii (acidul uric scade n trimestrul I, se menine sczut n trimestrul II i crete uor pe parcursul trimestrului III, fr a atinge nivelul din afara sarcinii (CRIAN, 1995). Uricemiei materne i se atribuie i o semnificaie prognostic fetal. Sunt considerate valori patologice i cu prognostic fetal defavorabil valorile acidului uric de peste 3,6 mg % nainte de sptmna 30 a gestaiei i valorile de peste 5,2 mg %, dup sptmna 30. Recent, MANY (1996) face o corelaie interesant ntre hiperuricemie i activitatea antinoxidazei n preeclampsie. Se tie c n condiii de hipoxie, de scdere a perfuziei tisulare, crete predominant activitatea antinoxidazei n defavoarea antidehidrogenazei. Ambele degradeaz purinele n acid uric, diferena constnd n producerea de ioni superoxid (radical liber) de ctre xantinoxidaz. Ionii superoxid intervin n agresionarea membranei celulare (inclusiv a celei endoteliale). Cunoscndu-se ns i faptul c placenta este unul din puinele organe unde nu exist activitate nici a xantinoxidazei, nici a xantindehidrogenazei, Many

50

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

presupune c acestea provin prin transfer fie din alte organe, fie de la ft: Tabelul II: Modificrile compuilor azotai plasmatici Plasm Preeclampsie Forme clinice severe uoar-moderat Acid uric Normal / moderat crescut Crescut > 6 mg % Uree Normal Crescut / normal > 40 mg % Creatinin Normal Crescut > 0,7 mg %

4.3.3. Fierul i feritinina plasmatic


DAAS i colaboratorii (1994), precum i MELLO i colaboratorii (1996) gsesc valori crescute ale fierului ceric la gravidele cu HTAIS, valori care nu se coreleaz ns cu severitatea afeciunii. Un studiu efectuat n India (RAMAN, 1992) arat c nivelurile feritininei erau crescute semnificativ att n HTAIS, ct i n eclampsie, comparativ cu grupul de control (gravidele sntoase) cu aceeai vrst gestaional). n acelai studiu, fierul seric era doar uor crescut n HTAIS i semnificativ crescut n eclampsie. Aceasta a dus la concluzia c determinarea feritinemiei n HTAIS i eclampsie nu reflect statusul nutriional feric. Lipsa modificrilor semnificative ale enzimelor hepatice i ale hemoconcentraiei n HTAIS arat c alterarea hemodinamicii i a funciei hepatice joac doar un rol minor n hiperferitinemie. Un posibil rol se atribuie izoferitininei placentare, eliberat ca rezultat al afectrii teritoriului placentar, n special ca marker mai fidel al modificrilor imunologice.

4.3.4. Electroliii plasmatici


Diferite studii publicate atest modificri ale concentraiei ionilor serici, care sunt considerate a nu avea relaie direct cu HTAIS, dar care atest "dezordinea" electrolitic prezent n cadrul afeciunii. Astfel, n formele uoare - medii, Na+ plasmatic poate fi normal sau uor sczut, fiind semnificativ sczut n formele severe, n timp ce K + i Cl- sunt normale n prima situaie, i sczute n cea de-a doua. Modificrile calciului seric sunt n continuare subiect de analiz i controvers, 51

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

se consider c valorile calciului total seric scad n HTAIS, n timp ce calciul ionic seric s-ar menine la valori normale. O evoluie paralel cu cea a calciului o au Mg++ i fosforul anorganic (scad n ser precum i n urin). Tabelul III: Electroliii plasmatici. Plasm Preeclampsie uoar-moderat + Na Normal / sczut + K Normal Cl Normal Ca total Normal ++ Mg Normal

Forme clinice severe Sczut Sczut / normal Sczut / normal Normal Sczut

4.3.5. Modificri biochimice n cadrul sindromului HELLP


n cursul timpului, clinicienii au constatat diferitele grade de gravitate ale hipertensiunii induse de sarcin i preeclampsie, pe care au ncercat s le cuantifice prin martori biochimici sau hematologici. Prichard a fost primul care a menionat trombocitopenia i hemoliza n preeclampsia sever (1954) WIENSTEIN (1982), a conturat un nou sindrom obstetrical - sindromul HELLP, obsevnd n cazurile grave de preeclampsie prezena hemolizei (hemolysis - H), enzimelor hepatice crescute (elevated liver enzymes EL) i a tromocitopeniei (low platelets - LP). Astzi nu exist o unanim recunoatere de ctre colile obstetricale a acestui sindrom. Indiferent ns de ce parte s-ar afla specialitii nu pot contesta existena unor cazuri severe de preeclampsie cu semne clinice i biologice de afectare hepatic i/sau de discrazie sanguin, exprimate prin modificri biochimice i hematologice. Criteriile biochimice de diagnostic ale simptomului HELLP sunt: 1. semnele biochimice ale hemolizei: a. nivelul crescut al bilirubinei totale (peste 1,2 mg% n special prin creterea fraciunii indirecte) - criteriu diagnostic; b. nivelul crescut al lactiv dehidrogenazei (izoenzimele LDH2 i n 52

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

msur mai mic de LDH1); 2. semnele biochimice ale afectrii hepatice - sunt reprezentate de creterea enzimelor hepatice (AST, ALT, LDH)(Vidaeff, 1996). Aspartat aminotransferaza (AST) este transminaza eliberat predominant n circulaia periferic n cadrul sindromului HELLP. Nivelul AST>72 ui/l reprezint un criteriu diagnostic. Aceast cretere selectiv a AST fa de ALT (cel puTin n fazele iniiale) ajut n diagnosticul diferenial cu alte afeciuni ale parenchimului hepatic (cu excepia hepatostearozei acute gravidice, hepatitelor autoimune i a hepatitelor alcoolice, unde AST predomin de asemenea). Lacticdehidrogenoza (izoenzima LDH5) reflect, la rndul ei, disfuncia hepatic. Nivelul crescut peste 600 ui/l reprezint criteriul diagnostic. AST peste 2000 ui/l i LDH peste 3000 ui/l reprezint indicatori de maxim gravitate (prognostic infaust). 3. alte modificri biochimice (care nu constituie criterii diagnostic) sunt: a. hiponatremia sever; b. hipoglicemia (valori sub 70 mg/dl), reflectnd scderea glicogenolizei hepatice i fiind o modificare tardiv.

Tabelul IV: Sindromul HELLP - modificri biochimice (criterii diagnostice). Hemoliz Bilirubina total > 1,2 mg % Afectarea hepatic: Aspartat aminotransferaza > 72 ui/l Lacticdehidrogenaza (5) > 600 ui/l

4.4. Aspecte biochimice urinare


Chiar dac nu este propriu-zis un marker biochimic, menionm ca modificare imporatnt oliguria, care apare mai frecvent n formele medii i severe ale afeciunii, se datoreaz hipovolemiei i scderii ratei de filtrare glomerulare. Monitorizarea debitului urinar este esenial n conduit.

53

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

Proteinuria
Reprezint unul din elementele de diagnostic ale preeclampsiei. Poate fi surprins concomitent cu valorile crescute ale tensiunii arteriale sau le poate succede. Avnd ca origine endotelioza glomerular este o proteimurie mixt - se elimin, ca i n alte glomerulopatii majoritatea proteinelor cu greutate molecular mare: albumina, hemoglobina, globuline, transferina. Sunt considerate patologice valori ale proteinuriei de peste 0,3 - 0,5 g/24 h. n sedimentul urinar nu apar elemente nefritice sau nefrotice, cu excepia formelor severe n care apar cilinrii hialini. n funcie de valorile tensiunii arteriale i ale proteinuriei, schematic s-au descris urmtoarele forme clinice ale preeclampsiei. Tabelul V. Forma clinic 1. uoar 2. medie 3. sever TA 140 / 90 160 / 100 180 / 120 Proteinurie 0,3 - 1 g/24h 1 - 5 g/24h > 5 g/24h

Electroliii urinari
Eliminrile urinare de Na+, K+, Cl- sunt sczute n formele medii - severe de preeclampsie.

Azotul urinar
n formele severe de preeclampsie, apar scderi ale eliminrilor urinare de acid uric, creatinin, uree.

Urobilinogenul
Este absent n formele uoare de preeclampsie, fiind crescut n formele severe.

Calciuria, raportul calciurie/creatininurie


S-a dovedit c la gravida cu HTAIS manifest, ca i la cea asimptomatic, dar care va dezvolta ulterior HTAIS, calciuria scade (AUGUST, 1992, SANCHEZ i RAMOS, 1991). Aceast diminuare este consecutiv dezechilibrrii balanei de calciu, asociat scderii aportului alimentar, alterrii absorbiei calciului sau disfunciei renale la nivel glomerular i al reabsorbiei tubulare (FRENKEL, 1991). TAUFIELD (1987) asociaz preeclampiei scderea excreiei urinare de calciu prin creterea reabsorbiei urinare, consecutiv scderii volumului plasmatic. 54

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

Vrtej, Anca i colaboratorii (1995) studiaz valoarea predictiv pentru HTAIS a raportului urinar calciu/creatinin n trimestrul II de sarcin. Valorile de referin au fost pentru calciurie 10-12 mg/dl, iar pentru cretinurie de 100-180 mg/dl. Gravidele care vor dezvolta n timp HTAIS, ca i cele care au HTAIS, prezint n mod caracteristic un raport urinar calciu-creatinin sub 0,080. Tabelul VI. Modificri biochimice urinare (modificri dup LUCA V (1989) Urin Preeclampsie Forma clinic uoar-medie sczut volum / 24h Normal / sczut Sczut proteinurie / 24h Normal / moderat sczut Crescut sensitate Normal Crescut * Na / 24h Sczut Sczut * K / 24h Sczut Sczut Cl / 24h Sczut Sczut Ca+ / 24h Sczut Sczut acid uric / 24h Normal Sczut creatinin / 24h Normal Sczut mobilinogen Normal Crescut

4.5. Aspecte hematologice n HTAIS preeclampsie


Aspecte hematologice n formele clinice uoare
1. Hipovolemia poate duce la uoare manifestri ale hemoconcentraiei (creteri uoare ale hemoglobinei, hematocitului). 2. Nu apar modificri n formele clinice severe.

Aspecte hematologice n formele clinice severe


1. Hemoglobinemia i hematocritul sunt crescute datorit hemoconcentraiei. 2. Trombocitele scad (trombocitopenia reprezint un factor de gravitate). 3. Modificarea parametrilor coagulrii (timp de protrombin crescut, fibrinogen iniial crescut, apoi sczut, produi de degrazare ai fibrinei crescui). Tabelul VII. Modificri hematologice n cadrul HTAIS PE. 55

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

Plasm Hemoglobin Hematocrit Trombocite

PE uoare - medii Normal / crescut Normal / crescut Normal / uor sczut

forme clinice severe crescut crescut sczut

Aspecte hematologice n sindromul HELLP


1. Trombocitopenia sub 100.000/mm3 reprezint un criteriu diagnostic pentru sindromul HELLP. 2. Hemoliza: a. pe frotiul periferic se noteaz prezena schizocitelor i a policromaziei. b. cu toate c exist un grad de anemie hemolitic microangiopatic n cadrul sindromului, majoritatea gravidelor nu prezint anemie marcat. Modificrile hematocitelor sunt greu de evaluat datorit hemoconcentraiei. Tabelul VIII. Aspecte hematologice n sindromul HELLP Hemoglobin : crescut Hematocrit : crescut Trombocite < 100.000 / mm3 Frotiu periferic : hemoliz

56

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

4.6. Ali markeri serici n HTAIS preeclampsie


4.6.1. Markeri ai afectrii celulei endoteliale
Fibronectina
Fibronectina este o glicoprotein heterogen care contribuie la constituirea "legturilor" dintre celule i matricea extracelular. n cazul deteriorrii integritii endoteliului, fibronectina este prezent n cantiti crescute n ser. La gravidele cu preeclampsie se nregistreaz valori mai mari (780 mg/l) comparativ cu gravidele sntoase (450 mg/l). YAO (1995) consider c nivelul fibronectinei crete progresic cu evoluia bolii, fiind un posibil indicator de severitate. Un studiu american (MAGANN - 1995) consider fibronectina un factor predictiv important pentru preeclampsie, mai ales ca diagnostic diferenial cu hipertensiunea arterial cronic.

Factorul vascular de cretere endotelial


S-au determinat valori crescute la pacientele cu preeclampsie (BAKER,1995), considerndu-se c probabil ar avea un rol n activitatea celulei endoteliale.

Endotelina
S-a constatat (ZHANG, 1994) c att endotelina plasmatic, ct i factorul netriuretic atrial cresc n HTAIS, fiind corelate direct, ceea ce a dus la cutarea rolului lor n patogeneza afeciunii. Nivelul endotelinei plasmatice crete la gravidele preeclatice la valori peste 22,6 pmol/l. Nivelul ei se coreleaz pozitiv cu creterea acidului uric, i negativ cu clearance-ul creatininei, ceea ce ar sugera contribuia endotelinei la vasoconstricia renal din preeclampsie.

Gamaglutamiltransfeaza (GGT)
Aceast enzim este eliberat din endoteliul lezat. CHURCHILL gsete nivele semnificative crescute ale GGT la femeile cu HTAIS (22,5 ui/l) fa de normotensive (10,5 ui/l).

57

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

Hiperhomocisteinemia i homocisteinuria
Este cunsocut c homocisteina lezeaz celulele endoteliale. DEKKER (1995) constat o inciden crescut hiperhomocisteinemiei i homocisteinuriei la gravidele preeclamptice. Aceast perturbare poate fi corectat prin administrarea de vitamine B6 i acid folic.

4.6.2. Oxidul nitric


Oxidul nitric este o substan puternic vasodilatatoare produs din L - arginin i eliberat de endoteliul uman. Scderea sa este considerat a avea implicaii n HTAIS (SELIEGMAN, 1994). MOLNAR (1994) a demonstrat c blocarea prelungit a sintezei oxidului nitric la obolanca gravid produce un sindrom foarte asemntor preeclampsiei i ntrziere de cretere intrauterin. De asemenea, s-au determinat concentraiile crescute de inhibitori ai oxid nitricsintetazei la gravide cu HTAIS, precum i concentraii crescute la inhibitori ai oxidului nitric-dimetilarginina (FICKLING, 1993) la gravidele preeclamptice comparativ cu cele normotensive.

4.6.3. Markeri ai predominanei agenilor oxidani n HTAIS - PE


MAGDY (1994) pornete de la faptul c principiile nutritive antioxidante intr n reacie cu radicalii liberi oxidani, protejnd membranele celulare mpotriva peroxidrii lipidice mediate de radicalii liberi; astfel, utilizarea lor crescut duce la scderea concentraiei lor plasmatice. n HTAIS medie, scad n primul rnd antioxidanii hidrosolubili (acidul ascorbic redus), iar n preeclampsia sever i antioxidanii hiposolubili (-tocoferol i -caroten), acetia putnd fi considerai adevrate sisteme tampon n homeostazia oxidant. Aceste determinri consolideaz ipoteza imbalanei ntre peroxidarea lipidic i aprarea antioxidant, cu lezarea consecutiv a endoteliului.

58

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

Tabelul IX. Ali markeri serici n HTAIS - preeclampsie I. Markeri ai afectrii celulei endoteliale 1. Fibronectina (> 780 mg/dl) 2. Factorul vascular de cretere endotelial 3. Endotelina (> 22,6 pmol/l) 4. Gamaglutamiltransferaza (> 22,5 ui/l) 5. Hiperhomocisteinemia II. Oxidul nitric III. Agenii antioxidani 1. Acidul ascorbic redus (< 0,29 mg/dl) 2. -Tocoferol (< 7,7 mg/l) 3. -caroten (<23,5 mg/dl Au existat n timp ncercri de sistematizare a datelor biochimice, pentru crearea unor modele predictive n preeclamspie. Unul dintre cele mai complexe este cel prezentat de G. Mello, E. Paretti i F. Mecacci (1996). Acetia, analiznd periodic, la gravidele cu risc de a dezvolta HTAIS, markerii biochimici (acid uric, creatinin, uree, proteine totale, feritinin, fier) i hematologici (hematii, hemoglobin, hematocrit) realizeaz un model de tip rspuns calitativ, capabil s prezic n sptmna 20 de sarcin evoluia n aproximativ 93% din cazuri.

4.7. Imbalane chimice n HTAIS


Imbalana tromboxan-prostaciclin
Dezechilibrul tromboxan (TxA2)-prostaciclin (PgI) a fost unul dintre primele dezechilibre descrise n HTAIS. Dup cum se tie, tromboxanul este un vasoconstrictor puternic, care acioneaz att n circulaia sistemic, ct i n cea placentar. De asemenea, stimuleaz agregarea plachetar i contractilitatea uterin. Prostaciclina este un vasodilatator potent, inhib agregarea plachetar i contractilitatea uterin. n sarcina normal, producia de prostaciclin este crescut, dar n sarcina cu HTAIS este favorizat aciunea tromboxanului. Astfel se pot explica unele din manifestrile bolii: hipertensiunea, agregarea plachetar, scderea fluxului uteroplacentar (WALSH, 1985).

59

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

Imbalana stress oxidativ (- peroxizi lipidici) - ageni antioxidani


Peroxizii lipidici se formeaz n urma reaciei acizilorgrai polinesaturai cu radicalii liberi (de ex. ionul superoxid). Antioxidanii se opun aciunii toxice a peroxizilor lipidici i radicalilor de oxigen. Ei provin fie din sinteze endogene (superoxiddismutaza, catalaza, glutatinoperoxidaza), fie din aport alimentar (de ex. vitamina E, vitamina C, -caroten). Antioxidanii se gsesc pretutindeni n organism, n celulele (membranele celulare) i n fluidele extracelulare. n sarcina normal, se produce o cretere a stressului oxidativ i a peroxidrii lipidice comparativ cu femeia negravid, dar totodat crete i protecia antioxidant. n sarcinile cu HTAIS, nu se produce o cretere suficient a antioxidanilor, care s poat stopa aciunea stressului oxidativ, a peroxidrii lipidice. De fapt, nivelele circulante materne ale peroxizilor lipidici i concentraiile placentare ale acestora cresc mai mult dect n sarcina normal. De asemenea, creterea sideremiei se coreleaz cu acest dezechilibru oxidareantioxidare. Nivelele vitaminei C, E i A, glutationului, precum i activitatea antioxidant net (capacitatea de legare a fierului) sunt sub valorile normale. De asemenea, activitatea superoxiddismutazei eritrocitare i leucocitare sunt sczute (n circulaia matern). La nivelul placentar, exist o scdere substanial a nivelelor tisulare ale vitaminei E i activitilor superoxiddismutazei i glutation peroxidazei. Creterea feritininei se explic prin scderea capacitii de lezare a fierului. Metalele tranziionel, cum este fierul (Fe++, Fe+++) reacioneaz cu superoxidul, hidrogenperoxidul i peroxizi lipidici, producnd radicali liberi puternic oxidani, care duc la leziuni oxidative i iniiaz peroxidarea lipidic. Deficiena activitii superixiddismutazei are dou semnificaii la gravidele preeclamptice. Pe de o parte, nu se produce inactivarea corespunztoare a ionului superoxid, iar pe de alt parte exist o interrelaie cu oxidul nitric. Oxidul nitric intr n competiie cu superoxiddismutaza pentru superoxid; n cazul deficienei acesteia din urm, oxidul nitric se leag mai mult de ionul superoxid, formnd peroxinitritul. Astfel, activitatea vasodilatatoare a oxidului nitric nu se mai manifest, ci dimpotriv, se produce un agent oxidant puternic. Activarea leucocitar. Peroxizii lipidici produc o activare de lung durat a leucocitelor, ceea ce duce la generarea de superoxid i hidrogen peroxid. Leucocitele activate (de ex. neutrofilele), produc citokine (ca I1-6, TNF) care sunt crescute n plasma gravidelor preeclamptice. Leucocitele activateader de celulele endoteliale ale ntregii circulaii materne, determinndun stress oxidativ generalizat (prin peroxidarelipidic a membranelor celulare) i disfuncii celulare. Molecula de aderen la celula vascular (VCAM-1) este crescut n circulaia gravidelor preeclamptice. Astfel se explic leziunile

60

CAPITOLUL 4. MODIFICRILE BIOCHIMICE N HTAIS COMPARATIV CU SARCINA NORMAL

endoteliale generalizate din HTAIS.

61

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

CAPITOLUL 5. Modificrile imunologice n HTAIS comparativ cu sarcina normal


5.1. Factorii imunologici in fiziopatologia HTAIS
Studii epidemiologice sugereaz n mod evident existena unei neadaptri sau maladaptri n HTAIS (Redman, 1991). HTAIS -preeclampsia reprezint o afeciune caracteristic primigestelor. O sarcin anterioar normal se asociaz cu o inciden mult sczut a preeclampsiei, chiar i un avort n antecedente oferind o oarecare protecie fa de preeclampsie. Efectul protector al multiparitii dispare odat cu schimbarea partenerului, astfel nct unii autori consider HTAIS ca fiind mai degrab o boal a primipaternitii dect a primigraviditii (Robillard, 1994). n mod analog cu paternitatea modificat, inseminarea artificial cu sperm de donator i donarea de ovocite se asociaz cu o dublare a incidenei HTAIS. Utilizarea contraceptivelor de tip barier se asociaz de asemenea cu o inciden crescut a bolii. Durata coabitrii sexuale neprotejate pn la concepie este invers corelat cu incidena HTAIS; asfel, contactul repetat al mucoaselor tractului genital feminin cu sperma pare a oferi o protecie, cel puin parial, mpotriva apariiei afeciunii (Clark, 1994). Numeroase studii reflect o implicare a fenomenelor imunologice n preeclampsie: modificri ale produciei de anticorpi, depuneri de complement n pereii arteriolelor spiralate i n placent, reducerea numrului de limfocite T- helper, creterea activitii unor citokine. Cu toate acestea, depunerile de imunoglobuline, complexe imune, complement i fibrin n vasele deciduale pot fi mai degrab efectul i nu cauza ocluziilor vasculare ; rezultate analoge obinute n esutul corionic vilozitar par a fi rezultatul ischemiei placentare. Depunerile de IgM, IgG i complement n glomeruli nu reprezint o dovad a patogenezei imunologice a acestor leziuni glomerulare. Rezult de aici c in mod cert, n preeclampsie exist manifestri

62

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

imunopatologice, dar relaia cauz efect nu este inc bine stabilit (Dekker, 1997). Maladaptarea imun ofer o explicare logic a invaziei trofoblastice endovasculare deficitare n preeclampsie. S-a demonstrat c la nivelul trofoblastului invaziv, n preeclampsie, exist o reducere a reziduurilor de galactoz 1-3 galactoz, i de asemenea sunt prezeni n cantitate crescut anticorpii anti galactoz. Putem concluziona c reziduurile de galactoz 1-3 galactoz pot fi considerate markeri ai capacitii invazive trofoblastice, iar legarea anticorpilor antigalactoz la trofoblast poate contribui la limitarea invaziei trofoblastice, participnd astfel la controlul imunologic al implantaiei (Christiane, 1992). Comparativ cu loturile de gravide prezentnd evoluie normal a sarcinii, la femei cu pre-eclampsie sau eclampsie s-au notat variaii, mai mult sau mai puin constante, ale titrului seric de imunoglobuline. Dac valorile pentru IgA serice sunt comparabile cu cele de la loturile martor, n general se consider c HTAIS se asociaz cu scderi ale nivelului seric de IgA i IgD. Pentru IgM, exist informaii diverse, n sensul valorilor nemodificate sau al reducerii nivelului lor seric n pre-eclampsie. n unele situaii de HTAIS form sever, n special cu crize de tip eclamptic, s-au notat creteri brute ale titrului de IgE, artnd instalarea unei stri de hipersensibilitate imediat de tip I (atopic). S-a constatat scderea numrului de limfocite B totale, limfocite T totale, creterea, fluctuant n timp, a proporiei de limfocite T "supresoare". Exist cteva elemente care sugereaz legatura dintre neadaptarea imun i disfuncia endotelial generalizat, caracteristic preeclampsiei, i anume: aciunea elastazei derivate din neutrofile, aciunea citokinelor i a moleculelor de adeziune, precum i cea a radicalilor liberi de oxigen.

5.2.Aciunea elastazei derivat din neutrofile


S-a demonstrat existena activrii neutrofilelor la nivel decidual n preeclampsie. Neutrofilele activate elibereaz coninutul granulocitar elastaza i alte proteaze toxice, care pot distruge integritatea celulelor endoteliale, a membranelor bazale vasculare i a matricii subendoteliale. Nivelele plasmatice ale elastazei din neutrofile sunt mai ridicate la preeclamptice dect la gravidele normotensive i se coreleaz cu nivelele ridicate ale endotelinei1 i a factorului von Willebrand; aceste observaii vin n sprijinul ipotezei c elastaza este implicat n modificarea funcionalitii celulei endoteliale. Numrul neutrofilelor elastazo pozitive de la nivel decidual este semnificativ mai ridicat n preeclampsie dect la sarcinile normale, corelndu-se i cu nivelele plasmatice ale acidului uric. 63

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

Exist experimente care demonstreaz n mod elegant faptul c un factor seric acioneaz att la nivel endotelial, ct i la nivelul neutrofilelor (Tsukimori, 1997). Acest factor seric produce leziuni la nivel endotelial si crete producia de ioni superoxid a neutrofilelor. Expunerea la acest factor nu numai c suprim proliferarea celulelor endoteliale, dar blocheaz i producia de prostaciclin a acestora ca urmare a aciunii altor stimuli. Acest factor seric modific funcia celulelor endoteliale, iar replicarea mai lent i blocarea produciei de prostaciclin pot fi legate de dezvoltarea in vivo a preeclampsiei.

5.3.Aciunea citokinelor i a moleculelor de adeziune celular


Citokinele
Numeroase studii au artat c n preeclampsie exist nivele ridicate de TNF- i interleukin1 (IL-1), cu toate c exist nc unele controverse cu privire la asocierea cu retardul de cretere intrauterin. Cel mai bun marker pentru evaluarea activitii TNF- pare a fi nivelul receptorilor solubili de TNF- (avnd n vedere c TNF are un timp de njumtire scurt i posibila interferen a dozrii sale plasmatice cu nivelele de receptori solubili). Sursa produciei crescute de TNF- n preeclampsie pot fi monocitele deciduale i neutrofilele. Un mecanism alternativ este reprezentat de posibili factori eliberai de placenta care stimuleaz producerea de TNF- de ctre monocite/neutrofile, ceea ce va duce la disfuncionaliti endoteliale. Producerea direct de ctre placent a TNF- poate juca un rol, din moment ce sinciiotrofoblastul placentei normale conine ARNm al TNF- (Vince, 1995). Concentraiile crescute ale IL-6 sunt n concordan cu alte manifestri ale preeclampsiei. IL-6 induce un rspuns de faz acut. Preeclampsia se nsoete de anumite semne de tip rspuns de faz acut, cu toate c febra lipsete. Celulele CD4+T (celulele T citotoxice ) i celulele NK sunt activate n preeclampsie. Celulele T tip Th1 produc IL-2, IFN i TNF-, iar aceste citokine stimuleaz mitogeneza i citotoxicitatea celulelor T i NK. Exist tot mai multe dovezi care sugereaz implicarea celulelor T activate i a celulelor NK n afectarea endotelial i trofoblastic asociate preeclampsiei.

Moleculele de adeziune celular


Urmare a activrii celulelor endoteliale disfuncionale, acestea produc proteine de suprafaa celular, care mediaz aderena celulelor inflamatorii. Acest proces de 64

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

inducie este mediat de citokinele produse de celulele inflamatorii si de ctre celulele endoteliale activate. Au fost identificate cteva dintre aa-numitele molecule de adeziune leucociteendoteliu : E-selectina, VCAM-1 i ICAM-1.ICAM-1 i VCAM 1 au o distribuie tisular larg, n timp ce E-selectina este exprimat numai de ctre celulele endoteliale. Preeclampsia se asociaz cu niveluri serice crescute de VCAM-1 solubil, E-selectina i ICAM-1, aceste creteri prnd a se produce relativ precoce. Nivelele crescute ale antagonitilor receptorilor IL-1i IL-6, care arat creterea concentraiilor de IL-1 n preeclampsie, se coreleaz direct cu concentraiile crescute de VCAM-1. Creterile concentraiilor moleculelor de adeziune solubile reflect expresia crescut a acestora pe celulele endoteliale, explicnd, cel puin parial, activarea leucocitar din preeclampsie (Zhou, 1993 i 1997).

5.4. Aciunea radicalilor liberi de oxigen


Maladaptarea imun i activarea consecutiv a leucocitelor reprezint una din principalele surse de radicali liberi de oxigen n preeclampsie. Suplimentar, leucocitele activate pot, prin producerea de citokine, s converteasc ireversibil xantindehidrogenaza endotelial n xantin-oxidaza, determinnd eliberarea de la nivel endotelial de radicali liberi de oxigen (Walsh, 1994).

5.5.Implicarea factorilor imuni n angiogeneza placentar perturbat din preeclampsie


Ftul este o semiallogref, deoarece jumtate din antigenele sale de histocompatibilitate sunt de provenien patern. Din acest punct de vedere sarcina pare un paradox imunologic, timp de nou luni ftul fiind expus sistemului imun matern. Este evident c n acest timp acioneaz mecanisme imune specifice, care asigur dezvoltarea n deplin siguran imunologic a ftului. Se acord o importan deosebit conceptului de imunotropism, care presupune c limfocitele i macrofagele materne recunosc antigenele placentare i secret anumite citokine care regleaz creterea i diferenierea trofoblastelor. Modern se consider ca o perturbare a acestor mecanisme poate duce la alterri ale funciei placentare, cum ar fi preeclampsia, retardul de cretere intrauterin. IL-2 este una dintre citokinele importante n veriga activrii leucocitare. Ea este 65

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

secretat n cea mai mare msur de celulele T stimulate de antigen i determin creterea reactivitii alloantigenice prin creterea citotoxicitii celulare. Studiile au dovedit n mod cert prezena IL-2 n decidu la preeclamptice (Saito, 1997). Acest lucru indic activarea imun matern de la nivel decidual. n mod specific, IL-2 eliberat la acest nivel stimuleaz limfocitele deciduale, crescndu-le citotoxicitatea. Se poate emite urmtoarea ipotez : urmare a citotoxicitii limfocitelor deciduale, acestea pot ataca trofoblastele producnd o reacie inflamatorie la nivel placentar, care ar putea sta la baza producerii preeclampsiei. Numeroi autori insist asupra rolului important pe care l are migrarea deficitar a trofoblastelor n esutul decidual n prima jumtate a sarcinii ca factor etiologic al preeclampsiei. Presupunnd c n migrarea trofoblastelor este implicat o secreie inadecvat de citokine, creterea nivelurilor de citokine n sarcina precoce, nainte de apariia semnelor clinice de preeclampsie, capt astfel sens (Fujii, 1997). De asemenea, alterri ale secreiei factorilor angiogenici de tipul factorului de cretere fibroblastic i a factorului vascular endotelial de cretere pot duce la formarea unui sistem vascular placentar defectuos. Eliberarea de substante vasoactive n aceste condiii nefavorabile ar putea de asemenea, constitui factori etiopatogenici.

66

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

CAPITOLUL 6. Implicaiile modificrilor biochimice i imunologice n conduita practic n HTAIS


Pentru intervenia terapeutic este esenial cunoaterea precis a vrstei ftului (data ultimei menstruaii, diagnosticul ecografic, msurtori ale pelvisului, ale circumferinei i nlimii uterine, precum i a strii ftului (btile cordului fetal, dimensiunile fetale de moment, ritmul de cretere, bilanul lichidului amniotic, prezentaia - n ultima parte a sarcinii, activitatea fetal). Tratamentul ambulator este permis doar dac valorile TA nu depesc 140 / 90 mmHg (deci fr proteinurie), n toate celelalte cazuri este indicat internarea n spital. Frecvena investigaiilor este dictat de severitatea bolii: ananmeza detaliat, msurarea zilnic a curbei ponderale, TA, laborator (examen complet de urin la internare, apoi proteinurie la 2 zile, glicemie, uree, creatinina, acid uric, trigliceride, albumine totale, transaminoze, amilaze, coagulogram, imunogram).

Tratamentul n preeclampsie (PreE)


Obiectivele tratamentului PreE sunt: 1. terminarea sarcinii cu minim de traume materne sau fetale; 2. naterea unui copil cu bun dezvoltare ulterioar; 3. restabilirea complet a sntii mamei.

Regimul igieno-dietetic
Repaosul la pat este foarte important. La multe gravide hipertensive, repaosul la pat determin singur normalizarea TA i resorbia edemelor. Se recomand ca dieta s fie normocaloric sau hiperproteic cnd nu exist insuficien renal. Aportul de Na va fi restrns n cazul edemelor generalizate. Meninerea unui echilibru hidric este necesar pentru a preveni intoxicaia cu ap sau deshidratarea, edemul pulmonar sau 67

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

hiponatremia. n formele uoare i medii, aportul de lichide i electrolii nu ridic probleme deosebite. n formele severe administrarea de lichide trebuie condus de balana lichidian. Dac gravida nu este deshidratat administrarea se apreciaz dup diurez la care se adaug 1000 ml (n insuficiena renal nu trebuie s treac de 500 ml). Administrarea parenteral de lichide n cantiti mari mrete riscul de edem pulmonar sau cerebral. Administrarea de electrolii este condus n funcie de ionogram.

Terapia medicamentoas
Tratamentul hipopresor este justificat pentru: prevenirea hemoragiilor intracerebrale materne, a insuficienei ventriculare stngi, profilaxia accidentelor eclamptice. Pentru ft, rolul benefic al hipotensoarelor este discutabil. Reducerea drastic a TA are un efect nefavorabil asupra circulaiei uteroplacentare. Administrarea hipotensoarelor va fi fcut n raport cu valorile TA. n sarcin sunt utilizate urmtoarele hipotensoare: Metildopa: se recomand n HTA asociat cu sarcina. Rspunsul se instaleaz lent i are efect prelungit (2 - 8 cpr/zi). Drogul acioneaz att central ct i periferic: central prin stimularea receptorilor adrenergici, iar periferic prin inhibiia dopa-decarboxilazei. Reaciile secundare sunt: letargie, depresie, retenie de sodiu, constipaie. Nu au fost semnalate efecte adverse fetale. Hidralazina: acioneaz pe musculatura neted vascular producnd vasodilataie, reducerea rezistenei periferice, creterea frecvenei i debitului cardiac, creterea fluxului renal probabil uterin. Se administreaz oral 100 - 200 mg / 24h de 2 - 3 ori sau intravenos n bolus. Betablocantele: neselective (propranolol, timolol, nadolol) i beta1 selective (atenolol, labetalol, metoprolol). Sunt utilizate n special n HTA izolat sunt eficiente i bine tolerate i cu efect minim fetal. Blocheaz beta-receptorii adrenergici cu diminuarea debitului cardiac, consumului de oxigen i rezistenei periferice; blocheaz baroreceptorii carotidieni i producerea de nonadrenalin i au aciune direct asupra centrilor vasomotori i cardioregulatori cerebrali. Prezint posibil efect de inducere a activitii contractile. Sunt contraindicate n sindromul Raynaud i astm bronic datorit vasoconstriciei i bronhoconstriciei pe care le produc. Efectele secundare sunt: insomnie, depresie, comare, halucinaii, disfuncie neurologic. Sunt posibile i efecte fetale adverse: 68

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

hipoglicemie neonatal tranzitorie, bradicardie, depresie respiratorie i discutabil ntrziere de cretere intrauterin. De aici rezult necesitatea folosirii juducioase n sarcin. Clonidina: acioneaz la nivel central prin stimulare -adrenergic. Efecte adverse sunt: hipotensiune postural, retenie de sodiu, cris hipertensiv la oprirea brutal. Nu sunt date certe de afectare fetal. Phippard (1991) a realizat un studiu n care a comparat efectele asocierii clonidin + hidralazin cu cele ale simplei spitalizri la 52 nulipare cu HTA indus timpuriu n trimestrul III. Nu s-au ntregistrat mori perinatale; n grupul tratat s-a reuit o bun stpnire a valorilor TA; proteinuria a fost prezent doar n grupul martor. Aici au fost constatate i incidente crescute pentru nateri premature, respectiv tulburri respiratorii. S-a ajuns la concluzia c terapia medicamentoas a putut preveni progresiunea bolii, reuin astfel un declin al incidenei naterilor premature. Nifedipina i ceilali inhibitori ai canalelor Ca2+ sunt din ce n ce mai larg folosii. Rezervele iniiale au fost legate de insuficienele date privind efectele fetale. Dar cu trecerea timpului crete numrul comunicrilor care atest lipsa efectelor adverse fetale. Acest lucru, corelat cu uoara manevrare a drogului, ca i efectul su relativ blnd, nu brutal, explic utilizarea tot mai larg a acestor antihipertensive. Prazosinul are aciune vasodilatatoare periferic, crete fluxul sanguin renal, volumul plasmatic, scade acidul uric, crete clearance-ul de creatinin i poate fi utilizat asociat cu un betablocant. Diazoxidul se utilizeaz n accese acute i severe de HTA; scade brutal TA (suferin fetal, moarte intrauterin) i produce hiperglicemie att la mam, ct i la ft. Nitroprusiatul de Na scade progresiv valorile TA, ns cianidul (metabolismul su) este toxic pentru ft. Rezepina are numeroase efecte adverse (produce obstrucie nazal la ft).

O meniune special pentru Inhibitorii Enzimei de Conversie


n legtur cu aceti compui s-au relatat multiple efecte adverse fetale, fatale: moarte fetal, oligohidramnios, anemie neonatal, insuficien renal, ntrziere de cretere intrauterin, persisten de canal arterial.

69

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

Tratamentul eclampsiei
Obiectivele tratamentului eclampsiei sunt: Combaterea convulsiilor; Corecia hipoxiei i acidozei; Controlul TA; Naterea dup combaterea convulsiilor.

Elementele unui plan specific de conduit terapeutic


1. Controlul convulsiilor cu sulfat de magneziu; 2. Scderea TA prin administrarea intermitent de hidralazin, cnd presiunea diastolic este peste 110 mmHg; 3. Rezerva - evitarea agenilor diuretici i hiperosmotici; 4. Limitarea administrrii intravenoase de fluid (n funcie de fluidul pierdut); 5. Naterea.

Controlul convulsiilor cu sulfat de magneziu


Sulfatul de magneziu are un rol aparte n terapia PreE. De aceea necesit o prezentare special. n plus, nc nu este general acceptat, cel mai probabil datorit nanelegerii mecanismului su de aciune. MgSO4 se folosete pentru prevenirea i combaterea convulsiilor generate de eclampsie, fr s produc depresia SNC al mamei sau ftului. Nu se administreaz pentru tratarea HTA. Dup administrare, convulsiilese opresc, iar repetarea dozei la 1 2 ore readuce starea de contien i orientarea temporo-spaial, probabil printr-o aciune specific anticonvulsiv la nivelul cortexului cerebral.

Schema de administrare
Doza de ncrcare este: 4g i.v. n bolus n ritm ce nu depete 1 g/min; iar I.M. se administreaz 10g, cte 5 g n fiecare fes, profund. Dac dup 15 minute convulsiile persist se mai admninistreaz 2g i.v. lent, n ritm de 1g/min. Doza de ntreinere este de 1 g/min, n administrarea de 4g I.M. la 4 ore sau 2g I.M. la 2 ore (autorii americani recomand 5g I.M. la 4 ore). nainte de fiecare administrare trebuie s ne asigurm c: reflexul patelar este prezent; respiraia nu este deprimat; 70

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

debitul urinar n cele 4 ore a depit 100 ml. De principiu se oprete administrarea MgSO4 la 24 ore post partum. Nivelul seric eficace al Mg se situeaz ntre 4 i 7 mEg/l. La aceste valori dispar convulsiile. La nivele peste 8 mEg/l dispare reflexul patelar, iar peste 12 mEg/l este deprimat respiraia. Atenie la eventuala insuficien renal, n care caz este necesar reducerea dozei de ntreinere: se recomand scderea ei la 2 - 2,5 g/l; cel mai bine este s se dozeze periodic Mg plasmatic. n orice caz, examenul clinic neurologic minim este extrem de preios. n legtur cu calea de administrare s-a constatat c este mai avantajoas calea I.M. fa de i.v. ntruct nivelele serice obinute sunt mai mari dect cele din perfuzia continu, deoarece administrarea parenteral este aproape total apurat prin excreie renal. n caz de deprimare se administreaz 1 g calciu gluconic i.v. dup ce a fost oprit administrarea MgSO4. n cazurile severe este necesar intubaia oro-traheal. n ceea ce privete efectul toxic direct miocardic al Mg, acesta este practic absent chiar la doze foarte mari, de peste 12 mEg/l. Foarte important este faptul c, la aceste concentraii mari plasmatice, cnd este deprimat respiraia, nu este deprimat sensoriul, atta timp ct se asigur ventilaia mecanic. Mg se elimin renal: filtrat glomerular i resorbit tubular. Administrarea concomitent de oxitocin, care are efect antidiuretic, nu modific magnezimia. Efectele cardiovasculare ale administrrii MgSO4 sunt: scderea moderat a rezistenei vasculare sistematice, deci i a presiunii arteriale, cu creterea moderat consecutiv a debitului cardiac, fr deprimare miocardic. Scderea rezistenei vasculare uterine duce la creterea fluxului uterin sanguin cu circa 20%. Se cunoate c ionul de Mg se depune reversibil n esutul osos de suprafa. Multiple studii demonstreaz scderea de ctre Mg a tensiunii bazale a peretelui vascular (scderea concentraiei de Mg ducnd la creterea tensiunii vasculare). S-a observat, de asemenea, c absena Mg poteneaz rspunsul contractil al vaselor la vasoconstricie bradikinin, angiotensina II, serotonin, PGF2. Mai mult, n culturi de esuturi, creterea concentraiei de Mg crete sinteza de prostaciclin n endoteliul vascular, efect direct dependent de doza de Mg. Creterea Mg stimuleaz aciunea specific a endoteliului de a inhiba agregarea trombocitelor. S-a reproat MgSO4 c prin efectul pe placa neuro-muscular nu ar face dect s ascund convulsiile, adic s mpiedice exteriorizarea lor; deci Mg nu ar avea i efect central. Interesant de semnalat este opinia lui Donaldson (1986, 1989), precum i a altor neurologi care inexplicabil consider sulfatul de Mg "un medicament nefast", cu aciune anticonvulsiv periferic i temporar. Medicamentul ar fi activ doar n 71

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

concentraiile paralizante: "o femeie cu eclampsie astfel tratat este aparent linitit continund interior s fie zguduit de convulsii". Ulterior, s-a demonstrat c ionul de Mg2+ acioneaz la nivel central, unde se fixeaz n lumenul canalului de Ca 2+ i blocheaz conducerea Ca2+. n ceea ce privete efectul fetal se tie c ionii de Mg traverseaz placenta imediat dup administrarea parenteral i se stabilete rapid un echilibru materno-fetal. Administrarea i.v. a unei doze unice masive de sulfat de magneziu poate determina, n mod variabil i tranzitoriu, ncetinirea ritmului cardiac fetal (Pritchard, 1979). Noul nscut poate fi depresat doar la nivewluri severe ale hipermagneziemiei, existente n momentul naterii. Nici administrarea I.M. a sulfatului de magneziu, nici regimul standardizat prezentat anterior, nu au determinat efecte adverse, periculoase pentru nou-nscut.

Terminarea sarcinii
n preeclapmsia cever tactica de temporizare a naterii poate constitui o impruden, boala nsi genernd moartea ftului. Pentru un prematur ansele de supravieuire sunt mai mari, dac este ngrijit ntr-o unitate de terapie intensiv, dect dac continu dezvoltarea "in utero". Introducerea n anii 1950 a regimului de tratament cu sulfat de magneziu menionat anterior a generat o creere a interesului pentru problematica eclampsiei. Tratamentul a permis, de asemenea, evitarea riscurilor materne prin natere cezarian, cu finalitatea sarcinii pe cale vaginal. Modalitatea s-a extins rapid fiind uneori realizat i n circumstane n care, pentru buna stare a ftului, ar fi mai potrivit cezariana. n scurt timp au fost formulate i concluziile acestor noi experiene: deseori travaliul decurge spontan sau poate fi indus cu succes, chiar la distan de termen i fr a expune ftul unor riscuri prea mari; prin naterea pe cale vaginal s-a redus incidena, dar i gravitatea proceselor morbide din luzie. Din statisticile furnizate de Cunningham i Pritchard (1984), aproape 75% din 209 paciente cu eclampsie antepartum au nsut pe cale vaginal. Travaliul nu este afectat de tratamentul cu sulfat de Mg (Stallworth i colaboratorii, 987).

Analgezia i anestezia
Administrarea concomitent de meperidin n asociere cu prometazina este folosit pentru a evita disconfortul de travaliu i postoperator (cezarian). n cazul PE severe i E anestezia local se folosete pentru o matere vaginal ct mai rapid. Anestezia general cu tiopental, succinilcolina, protoxid de azot i oxigen este folosit

72

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

pentru naterile prin cezarian i n cele cu forceps. La gravidele cu PE sever anesteziate general, intbate traheal i extubate s-au nregistrat manifestri severe tranzitorii de HTA. Acest rspuns hipertensiv poate fi prevenit prin administrarea i.v. a 5 mg hidralazin imediat naintea inducerii anesteziei. Ali medici previn acest rsouns cu Labetolol al crui rspuns hipopresor pare a fi produs prin diminuarea debitului cardiac i nu prin modificri de rezisten vascular periferic. Dei concentraia plasmatic este redus cu apriximativ 20% se afirm c perfuzia placentar nu se modific semnificativ. Tot pentru prevenirea rspunsului hipertensiv a fost folosit i nifedipina (sublingual). Aceasta nu reduce brutal fluxul sanguin uterin i nici nu modific frecvena cardiac la gravidele hipertensive. Totui, administrarea concomitent de nifedipin i sulfat de magneziu poate determina o hipotensiune foarte grav (Weismann i colaboratorii, 1988). De aceea hidralazina rmne medicamentul de prim alegere pentru profilaxia HTA din timpul intubrii traheale. Sunt de asemenea eficiente labetalolul sau nitroglicerina. n trecut, anestezia regional era evitat la gravidele cu PE/E deoarece prin blocada splahnic de poate produce o hipotensiune sever - pentru corecie se administreaz ageni presori sau volume mari de lichide administrate i.v. n multe centre analgezia regional este utilizat pentru diminuarea vasospasmului i reducerea presiunii sanguine. Nu exist dubii c anestezia lombar epidural scade rezistena vascular periferic i presiunea sanguin. Totui, datorit vasodilataiei apare hipovolemia cu scderea periculoas a perfuziei utero-placentare. Pentru a menine debitul cardiac cu riscul inducerii unui edem cerebral sau pulmonar se administraz un volum variabil de soluii cristaloide nainte sau odat cu injecia epidural. ncercrile de refacere ale presiunii sanguine prin administrarea de vasopresori trebuie abordate cu precauie dat fiind extrema sensibilitate a pacientelor la aciunea acestora. Montan i Ingemarsson (1989) au raportat c analgezia epidural la femeile cu HTA indus de sarcin cu PE i HTA cronic se asociaz n cursul travaliului cu un risc de trei ori mai mare de suferin fetal comparativ cu pacientele normotensive. n plus, asocierea analgeziei epidurale cu medicaia antihipertensiv (n special betablocanii) are drept rezultat, n 50% din cazuri, pierderea variabilitii frecvenei cardiace.

Ali ageni terapeutici


Dei foarte utilizat n combaterea convulsiilor de diferite etiologii, tratamentul cu Diazepam nu s-a dovedit eficient n eclampsie. Cunningham i Gant (1993) au constatat un caz de stop respirator la o pacient hipertensiv cu convulsii postpartum creia i s-au administrat n mod repetat doze de diazepam pentru oprirea convulsiilor n scopul efecturii unei CT. Morfina, precum i majoritatea sedativelor poate realiza controlul convulsiilor din eclampsie doar n doze mari la care gravida devine incontient. O asemenea 73

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

depresie generalizat a SNC indus la mam, dar i la ft, trebuie evitat. n tratamentul eclampsiei i preeclampsiei severe au fost utilizate i diverse formule de coktail litic. Totui, aceste amestecuri sunt greu tolerate dac se prelungete tratamentul. Glucocorticoizii au fost administrai la gravidele hipertensive la termen pentru a ncerca intensificarea maturizrii plmnului fetal. n studiul efectuat cu betametazon s-a observat o diminuare a incidenei tulburrilor respiratorii crescnd deci rata de supravieuire a nou-nscuilor, supravieuirea perinatal fiind de 86%. Utilizarea glucocorticoizilor implic riscuri materno-fetale. n cazuri de preeclampsie sever, la care se impune terminarea sarcinii, s-a constatat c tulburrile respiratorii i diatezele hemoragice sunt rare, chiar i pentru prematuri. Folosirea anticoagulantelor i antiagregantelor este controversat, dei coagularea intravascular este implicat n patogenia preeclampsiei. Acestea pot favoriza apariia hemoragiilor cerebrale.

Post partum
Dup natere valorile TA se amelioreaz rapid, dar uneori HTA se poate agrava tranzitoriu. Eclampsia se poate dezvolta n primele 24 de ore postpartum i uneori tardiv la 10 zile postpartum. Cu excepia unor nivele periuloase persistente ale TA n cursul luziei nu sunt indicate medicamente antihipertensive. Cnd HTA persist peste dou sptmni de la natere, se administreaz diuretic tiazidic sau betablocante care sunt extrem de active i economice. n cazuri severe se pot administra blocani ai canalelor de Ca2+: Verapamil 80 mg x 3/zi p.o. Medicaia trebuie condus astfel nct s nu produc hipertensiune marcat simptomatic la aceste femei, cci HTA indus de sarcin se remite spontan (tipic n decursul primelor sptmni postpartum). Persistena HTA peste acest interval produce modificri vasculare cronice. Se impune deci urmrirea atent a luziei pentru a stabili un tratament antihipertensiv de durat.

Evitarea diureticelor i a agenilor hiperosmotici


Diureticele pot compromite perfuzia placentar prin efectul imediat de reducere a volumului intravascular care deja este diminuat la gravidele preeclamptice/eclamptice, comparativ cu cele normale. De aceea nu se folosesc ca antihipertensive pentru a nu accentua contextul patologic, nociv pentru mam i ft (Zondervan i colaboratorii, 1988).

74

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

n aproape toate cazurile de preeclampsie sever i eclampsie, dup natere, apare spontan diureza cu debut de obicei n primele 24 ore reuind ca n urmtoarele 34 zile s elimine excesul de lichid din compartimentul interstiial. Administrarea de ageni hiperosmotici implic riscul unui masiv aflux lichidian n compartimentul intravascular, cu redistribuirea consecutiv a acestui volum i constituirea de edeme la nivelul organelor vitale - plmni, creier. La acestea contribuie n mod direct chiar agentul osmotic activ, ce prsete capilarele, acumulndu-se la nivel pulmonar sau cerebral. Dar cel mai important argument mpotriva utilizrii lor l constituie lipsa unor efecte real benefice. Utilizarea furosemidului sau a medicamentelor similare rmne rezervat combaterii unui edem pulmonar acut instalat.

Terapia de hidratare
Soluia Ringer lactat, cu 5% dextroz este utilizat curent, ritmul administrrii fiind de 60 pn la maxim 125 ml/or, cu excepia situaiilor n care s-au nregistrat pierderi masive de lichide prin vom, diaree, transpiraii sau, cel mai probabil, sngerarea excesiv n cursul naterii. Oliguria obinuit n preeclampsia sever sau n eclampsie, ar putea tenta iniiativa unei viguroase terapii de hidratare. Se pstreaz, totui, un regim moderat de administrare a fluidelor, datorit dezechilibrului tipic existent ntre compartimentele lichidiene, la femeia preeclamptic. Introducerea unui volum crescut de lichide ar accentua extravazarea, fornd astfel instalarea edemelor la nivel pulmonar i cerebral.

Edemul pulmonar (EP)


Gravidele cu preeclampsie/eclampsie dezvolt EP cel mai frecvent postpartum. Aspirarea coninutului gastric n urma convulsiilor sau a anesteziei se exclude ca mecanism de producere. Instalarea EP impune digitalizarea rapid i administrarea de furosemid i.v. Majoritatea pacientelor prezint insuficien cardiac. Unele modificri ale sarcinii amplificate de preeclampsie/eclampsie favorizeaz apariia EP. La gravidele normale la termen, presiunea oncotic plasmatic scade datorit scderii albuminei serice; n preeclampsie, presiunea oncotic scade i mai mult, n schimb presiunea oncotic extravascular crete, ceea ce favorizeaz extravazarea capilar.

Consecinele pe termen lung ale


75

CAPITOLUL 6. IMPLICAIILE MODIFICRILOR BIOCHIMICE I IMUNOLOGICE N CONDUITA PRACTIC N HTAIS

eclampsiei
n general, n cazul copiilor ale cror mame au dezvoltat preeclampsie, prognosticul este bun, dac acetia nu au prezentat la natere hipoxie sau acidoz. Exist un deficit al creterii, manifestat pn la vrsta de 1 an i jumtate la copii nscui prematur din mame cu preeclampsie (Martikainen, 1989). n plus, la copii de 6 ani ai femeilor cu preeclampsie s-a constatat o valoare mai ridicat a TA diastolice (Palti i Rotschild, 1989). PE i E reprezint disfuncii vasculare acute (vasospasm arteriolar) care dac se menin mai multe sptmni vor antrena prin hipoxie HTA permanent ce poate fi mpiedicat de o natere ntr-un interval de 3 sptmni de la accesul PE.

76

II. PARTEA SPECIAL

II. PARTEA SPECIAL

Motto: "Viata este o flacr care se stinge ntotdeauna, dar recapt scnteie ori de cte ori se naste un copil". (G. B. Shaw)

77

II. PARTEA SPECIAL

A. Obiectivul lucrrii. Material i Metode


Lucrarea de fa i propune evaluarea modificrilor biochimice n HTA indus de sarcin - stres oxidativ. Etapa iniial a acestui studiu prospectiv a constat n determinarea cantitativ a unor modificri biochimice n sngele gravidelor cu HTA indus de sarcin internate n Clinica de Obstetric i Ginecologie a Spitalului Universitar Bucureti n perioada 05.10.1998-05.07.1999. Ultima etap a continuat urmrirea finalizrii sarcinii lor. Datele sunt reale i au fost consemnate din: Registrul de nateri, Registrul de intervenii obstetricale, Foile de observaie ale mamelor i nou-nscuilor. Determinrile cantitative a unor modificri biochimice au fost efectuate n cadrul Catedrei de Biochimie UMF Carol Davila.

B. Studiul clinico-statistic al lotului


Paciente
n constituirea grupului supus investigaiei au fost alese pacientele cu HTA indus de sarcin care cu ocazia internrii n spital, fie erau la termen, fie nu au mai putut continua sarcina pn la termen i au nscut. Au fost alese 40 de paciente.

Structura pe grupe de vrst


2 gravide sub 20 ani (5%); 5 gravide ntre 20-24 ani (12,5%); 10 gravide ntre 25-29 ani (25%); 13 gravide ntre 30-34 ani (32,5%); 10 gravide peste 35 ani (25%).

78

II. PARTEA SPECIAL

Vrstele extreme ntre 19 i 38 ani.


peste 35 25% 20 ani 5% 20-24 ani 13% 20 ani 20-24 ani 25-29 ani 30-34 ani peste 35 25-29 ani 25% 30-34 ani 32%

Motivele internrii
Simptomul principal invocat: contracii uterine dureroase (CUD). 12 cazuri CUD i HTAIS (30%); 10 cazuri CUD (25%); 9 cazuri CUD i MRS (22,5%); 4 cazuri Metroragii abundente (10%); 3 cazuri Preeclampsie (7,5%); 2 cazuri HTA preexistent (5%).
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 CUD CUD si HTAIS CUD si MRS
29% CUD 25% CUD si MRS 23% Metroragii abundente 10% CUD si HTAIS Preeclampsie 8% CUD CUD si MRS

Motivele internarii

12

Metroragii abundente HTA preexistenta Preeclampsie 5% HTA preexistenta

Metroragii abundente

n momentul constituirii lotului structura dup criteriul paritii era: primipar 30 cazuri (75%); secundipar 7 cazuri (17,5%); 79

II. PARTEA SPECIAL

teripar 3 cazuri (7,5%). Se observ un raport n favoarea primiparelor 3:1.

30 20 10 Nr. gravide 0 7 primipara secundipara grad paritate 3 tertipara 30

paciente cu grad de paritate 2

paciente cu grad de paritate 1

paciente cu grad paritate 3 74%

Dup criteriul gestaiei: I G 15 cazuri (37,5%); II G 14 cazuri (35%); III G 6 cazuri (15%); peste III G 5 cazuri (12,5%).

15 10 5 Nr. gravide0 IG II G 15 14 6 III G 5 peste III G S1

grad gestatie

80

II. PARTEA SPECIAL

III G 15%

peste III G 13%

IG 37% IG II G III G peste III G

II G 35%

n funcie de gradul de gestaie i paritate:


40 35 30 25 20 15 10 5 0 37.5 25

Nr. gravide

7.5 2.5 1P1G 1P2G 1P3G 1P4G 2.5 1P7G

7.5

7.5 2.5 2.5 2P7G 2.5 3P5G 2.5 3P9G

2P2G

2P3G

Grad de gestatie si de paritate

Din anamnez am cutat s aflu: pentru multipare, evoluia sarcinilor anterioare, dac au fost complicate sau nu de tulburri hipertensive, creteri ponderale excesive, alte afeciuni; afeciuni ale gravidei: 2 paciente cu incompatibilitate 0I/AII; 4 paciente au avut cerclaj. antecedente personale patologice: 1 pacient cu uter cicatriceal; 2 paciente cu HTA esenial; 1 pacient cu cardiopatie ischemic cronoc; 1 pacient operat pentru hernie de disc L4-L5, postoperator cu paralizie de nerv sciatic popliten extern stng; 1 pacient cu anexectomie dreapt; 2 paciente cu salpingectomie stng; 81

2P4G

II. PARTEA SPECIAL

valori ale HTA anterioare sarcinii; informaii asupra sarcinii actuale: data ultimei menstruaii; data perceperii primelor micri fetale; vrsta gestaional de luare n eviden a sarcinii; curba ponderal; incindentele sarcinii. n funcie de greutatea dobndit n timpul sarcinii:
Nr. paciente 30 20 10 0 12,5-15 Kg Nr. Kg dobandite in sarcina > 15 Kg 10 30

> 15 Kg 25% 12,5-15 Kg > 15 Kg 12,5-15 Kg 75%

Dup grupa de snge: 0I 20 paciente (50%); A II 10 paciente (25%); B III 8 paciente (20%); AB IV 2 paciente (5%).

82

II. PARTEA SPECIAL

B III 20%

AB IV 5% 0I A II 0I 50% B III AB IV

A II 25%

n funcie de TA la internare: Forma clinic TA sistolic i diastolic uoar 140/90 mmHg medie 160/100 mmHg sever 180/110 mmHg
severa 8%

Nr. paciente 22 15 3

usoara medie medie 38% usoara 54% severa

Hemoglobin Nr. paciente


hemoglobina scazuta 25%

Sczut <13 g% 30

Valori normale 13 g% - 15 g% 10
hemoblobina normala hemoglobina scazuta

hemoblobina normala 75%

83

II. PARTEA SPECIAL

Bilirubin total Nr. paciente

Val. Normale 0 - 1 mg/dl 37


bilirubina crescuta 8%

Crescut > 1 mg/dl 3

bilirubina crescuta bilirubina normala 92% bilirubina normala

Toate cele 40 paciente au avut nivelul TGO i TGP n limite normale. Glicemie Sczut Val. normale Crescut < 65 mg% 65 - 110 mg% > 110 mg% Nr. paciente 5 30 5
glicemie crescuta 13% glicemie scazuta 13% glicemie scazuta glicemie normala glicemie crescuta glicemie normala 74%

Creatinin seric Nr. paciente

val. normale 1,3 - 6 mg/dl 37


creatinina crescuta 8%

Crescute > 6 mg/dl 3

creatinina normala 92%

creatinina crescuta creatinina normala

84

II. PARTEA SPECIAL

Na+ plasm Nr. paciente

Sczut < 137 mmol/l 18

Val. normale 137 - 145 mmol/l 17


Na+ plasmatic scazut 45.0%

Crescut > 145 mmol/l 5

Na+ plasmatic crescut 12.5%

Na+ plasmatic scazut Na+ plasmatic normal Na+ plasmatic crescut Na+ plasmatic normal 42.5%

Toate cele 40 de paciente au avut K+ plasmatic n valori normale. 2 paciente au avut fibrinogenul (valori normale 200-400 mg/dl) de 586 mg/dl, respectiv 534 mg/dl. n funcie de sptmna de sarcin n care au nscut:
25.0% Nr. gravide 20.0% 15.0% 10.0% 5.0% 0.0% S33 S35 S36 S37 S38 S39 S40 S41 Saptamani de sarcina S1 22.5% 20.0% 20.0% 12.5% 12.5% 2.5%2.5% 7.5%

n funcie de calea de natere:

85

II. PARTEA SPECIAL

30 30 Nr. paciente 25 20 15 10 5 0 Operatie cezariana Spontan Calea de nastere 10

Spontan 25%

Operatie cezariana Spontan Operatie cezariana 75%

n funcie de greutatea la natere a nou-nscuilor: (Greutatea medie a nou-nscuilor = 2.600 gr).

30 Nr. nounascuti 20 10 0 < 3000 gr Greutate la nastere 16

24

>3000 gr

86

II. PARTEA SPECIAL

< 3000 gr 40% >3000 gr 60%

< 3000 gr >3000 gr

n funcie de scorul Apgar avut la natere:


nr. nou-nascuti 20 15 10 5 0 <7 7 8 9 3 2 10 Apgar 7 17 11

9 27%

10 5%

<7 8%

7 18%

<7 7 8 9 10

8 42%

C. Studierea unor modificri biochimice la gravidele cu HTAIS


Speciile reactive ale oxigenului pot fi iniiatorii reaciilor n lan ale radicalilor liberi ce duc la distrugeri oxidative ale stratului lipidic biomembranar i ale altor structuri de la diferite nivele subcelulare (Chance i colab. 1979). Creterea peroxidrii lipidice poate fi favorizat de diverse stri patologice cum ar fi HTAIS.

87

II. PARTEA SPECIAL

n sarcina preeclamptic se observ o imbalan ntre creterea pe de o parte a peroxidrii lipidice i lipsa compensrii acesteia printr-o activitate antioxidant corespunztoare. Agenii antioxidani nu sunt suficient de mult crescui pentru a putea contrabalansa creterea stressului oxidativ i a peroxidrii lipidice. Mai mult, nivelele plasmatice ale peroxizilor lipidici i nivelele tisulare placentare i rata produciei de peroxizi lipidici crete n preeclampsie peste nivelele din sarcina normal (Walsh, 1996). Din lotul de 40 gravide cu HTAIS pe care am efectuat studiul clinic-statistic am ales 20 n mod aleator. Aceste 20 gravide cu HTAIS au format lotul de studiu pentru statusul oxidativ. Lotul martor a fost reprezentat de 20 gravide normotensive. Structura pe grupe de vrst a fost identic pentru lotul martor i lotul de studiu i este urmtoarea: 5 gravide ntre 20 - 24 ani (25%); 5 gravide ntre 25 - 29 ani (25%); 5 gravide ntre 30 - 34 ani (25%); 5 gravide peste 35 ani (25%).
peste 35 ani 25% intre 20-24 ani 25% intre 20-24 ani intre 25-29 ani intre 30-34 ani peste 35 ani intre 30-34 ani 25% intre 25-29 ani 25%

n funcie de trigliceride:
280 270 260 250 240 230 230 lot martor 250 250 280

lot studiu

88

II. PARTEA SPECIAL

n funcie de colesterol:
270 260 240 220 200 180 180 lot martor 250

250

lot studiu

Recoltrile de snge s-au efectuat dimineaa, pe nemncate folosind heparina ca anticoagulant, n una din zilele ce au urmat internrii. Parametrii biochimici urmrii pentru evaluarea stresului oxidativ au cuprins: peroxizii lipidici; ceruloplasmina; gruprile sulfhidril libere; iar determinarea lor cantitativ a fost efectuat n cadrul Catedrei de Biochimie UMF Carol Davila. Stresul oxidativ a fost abordat prin dou componente: factorii peroxidani: peroxizii lipidici au fost determinai prin reacia cu acidul tiobarbituric descris de Duthie i colab. (prin metoda Carbonneau). Peroxizii lipidici sunt exprimai n moli malonildialdehid/l. antioxidanii investigai au fost: ceruloplasmina a crei activitate a fost determinat prin metoda Schosinsky i Lehman, folosind ca substrat o- diasidine HCl, exprimai n UI/l; gruprile sulfhidril proteice au fost determinate prin metoda Ellman modificat de ctre Albini, exprimate n moli/l. Au fost urmrii urmtorii indici (dup Olinescu R., Infomedica 11/1997, pag. 40-44): Raportul Antioxidanilor (AO)
AO = grupari AO proteice ceruloplas mina (Cp)

Stres oxidativ (SO)


SO = peroxizi lipidici AO (PxL)

Formula stresului oxidativ utilizat a fost urmtoarea: 89

II. PARTEA SPECIAL

SO =

PxL Cp SH

Variaiile parametrilor biochimici ce definesc SO n funcie de vrst, la lotul martor:


4 3.5 3 valori 2.5 2 1.5 1 0.5 0 20 ani 30 ani Categorii de varsta 40 ani SO PxL AO=SH/Cp

90

II. PARTEA SPECIAL

Evaluarea stresului oxidativ la pacientele din lotul de studiu: Paciente cu HTAIS SO PxL 1 0.53 2.05 2 0.58 2.16 3 0.81 2.43 4 0.82 2.56 5 0.67 2.48 6 0.72 2.53 7 0.83 2.71 8 0.68 2.49 9 0.59 2.07 10 0.75 2.62 11 0.58 2.10 12 0.88 2.72 13 0.75 2.69 14 0.70 2.58 15 0.71 2.51 16 0.82 2.66 17 0.57 2.31 18 0.67 2.45 19 0.77 2.72 20 0.64 2.32 Se observ: SO variabil (0.53 - 0.88); PxL variabil (2.05 - 2.72) AO variabil (3.00 - 3.86). PxL cresc cu 33% n special la gravidele ntre 30 - 40 ani.

AO 3.86 3.72 3.00 3.12 3.70 3.51 3.26 3.62 3.52 3.49 3.63 3.09 3.58 3.65 3.50 3.24 3.43 3.65 3.53 3.64

Valorile parametrilor biochimici ce definesc SO n funcie de vrst, la lotul de studiu:


4 3 valori 2 1 0 20 ani SO PxL AO=SH/Cp

30 ani Categorii de varsta

40 ani

91

II. PARTEA SPECIAL

D. Observaii clinice
Pacienta 1
C.I., 22 ani, cstorit, student, condiii socio-economice bune. IGIP-Gr Sg A II Rh+, alergic la beta lactamine. Prima internare n clinic n S30 cu sarcin gemelar, feii vii n prezentaie cranian pentru CUD, TA=150/100 mmHg, pentru care urmeaz tratament cu papaverin, scobutil, nifedipin i la nevoie MgSO4. Analize: Hb = 9 g/dl; Ht=28%; TGO=36UI/l; TGP=21UI/l; Creatinina seric=0,73 mg/dl; uree=13 mg/dl; Glicemie=186 mg/dl; Na=133 mmol/l; K=3,6 mmol/l; PT=11,6"; Activitate protrombinic=115%; INR=0,92; APTT=27,2"; Leucocite=8900/mm3; Rt=4%; Neutrofile nesegmentate=5%; Eozinofile=1%; Bazofile=0%; Limfocite=16%; Monocite=4%; BT=0,19 mg/dl; BD=0 mg/dl; Eritrocite=2.730.000/mm3; Trombocite=430.000/mm3 FAN-; celule lupice absente; glicorahie=44 mg/dl; Clorurahie=139,8 mmol/l, SO = 0.53, AO = 3.86. Rmne internat n spital 47 de zile urmnd tratamentul Papaverin, Scobutil, Partusisten cp III, Nifedipin cp II, Glubifer dj IV. Se decide operaie cezarian semento-transversal pentru sarcin general cu suferin fetal acut. Se extrage primul ft masculin cu G=1450 grame i al doilea ft masculin cu G=1050 grame care decedeaz prin boala hemoragic a nou-nscutului (hemoragie pulmonar, hemoragie intracranian). Extracie intraoperatorie a planectei de aspect macroscopic normal 500 grame, postoperator, evoluie favorabil, cu scderea TA.

92

II. PARTEA SPECIAL

Pacienta 2
C.E., 38 ani, cstorit, condiii socio-economice bune. VII G, I P-Gr. Sg. 0I Rh+, incompatibilitate 0I/AII. Se interneaz n clinic n S39 cu ft viu n prezentaie cranian pentru CUD i TA=160/105 mmHg. Sub tratament cu MgSO4 fiole II i Nifedipin tb 1 n 6 ore TA devine 140/100 mmHg. Analize: Hb=13,2 g/dl; Ht=40%; Glicemie=71 mg/dl; Leucocite=16.000/mm3; Eritrocite=4.430.000/mm3; Trombocite=227.000/mm3; TGO=28 UI/l; TGP=21 UI/l; Na=134 mmol/l; K=5 mmol/l; PT=11,5"; Activitate protrombinic=117%; INR=0,91; APTT=22", SO = 0.77, AO = 3.53. Se indic operaie cezarian segmento-transversal pentru suferin fetal cronic. Se extrage din prezentaie cranian OIS ft feminin, G=3000 grame, Apgar=9. Extracie intraoperatorie a placentei de aspect macroscopic normal, 400 grame, post operator evoluie favorabil, cu normalizarea valorilor TA.

93

II. PARTEA SPECIAL

Pacienta 3
G.M., 33 ani, asistent medical, fumtoare (20/zi). III G, I P-Gr. Sg. BIII Rh+. Se interneaz n clinic n S33 pentru CUD, HTA indus de sarcin. Valori TA: 170/100 mmHg. Edeme faciale i la nivelul extremitilor membrelor. Analize: Hb=8,4 /dl; Ht=26%; Rt=1,6%; anizocromie; Trombocite=260.000/mm3; TQ=15"; TH=115"; activitate protrombinic 83%; retracie cheag plasmatic 60%, monomeri fibrin abseni, SO = 0.67, AO = 3.65. Echo: ft viu, unic, BCF prezente, BDP=80 mm, placent anterioar dreapt, ngroat i vacuolizat, LA normal. Se instituie tratament antihipertensiv cu Dopegyt i Nifedipin i se externeaz cu recomandrile: repaus n decubit lateral stg, diet hiposodat. Revine la clinic n S37, cu sindrom edematos facial i la nivelul extremitilor; valori TA=160/100 mmHg. Se practic operaie cezarian segmento-transversal, se extrage ft viu, feminin G=1600 grame, Apgar=7. Extracie intraoperatorie a placentei: neted, cu zone de infarct albe, G=350 grame.

94

II. PARTEA SPECIAL

Pacienta 4
D.E., 36 ani, cstorit, condiii socio-economice bune. VII G, II P-Gr. Sg. AII RhSe interneaz n clinic n S39 cu ftul viu n prezentaie cranian pentru CUD, avnd TA=160/90 mmHg, cu incompatibilitate Rh fr izoimunizare. Evoluia sarcinii: cerclaj pe 4-IX-1998 cnd data probabil a naterii era pe 30I-1999 i tratament cu hipopresol pentru HTA indus de sarcin. Analize: Hb=12 g/dl; Ht=38%; Glicemie=59 mg%; Uree=18 mg%; Creatinina seric=0,6 mg%; TGO=18 UI/l; TGP=15 UI/l; Colesterol=314 mg/dl; Bilirubina total=0,33 mg/dl; Bilirubuna direct=0,03 mg/dl; PT=11,6"; Activitate protrombinic=115%; INR=0,92; APTT=21,3", SO = 0.75, AO = 3.58. Urmeaz tratament cu Scobutil cp II, Hipopresol cp II, Nifedipin cp I. Se decide operaie cezarian segmento-transversal pentru suferin fetal cronic. Se extrage ft viu de sex masculin cu G=3700 grame, Apgar=8. Extracie intraoperatorie a placentei de aspect macroscopic normal, 500 grame, post operator evoluie favorabil, cu normalizarea valorilor TA.

95

II. PARTEA SPECIAL

Pacienta 5
D.C., 21 ani, necstorit, condiii socio-economice precare. I G, I P-Gr. Sg. AII Rh+. Prima internare n clinic n S20 de sarcin pentru incontinen cervico-istmic, se practic cerclaj. Din S33 apar creteri de TA=140/100 mmHg. Analize: Hb=11,6 g/dl; Ht=35%; glicemie=70 mg/dl; Uree=35 mg%; Creatinin seric=0,7 mg%, SO = 0.57, AO = 3.43. n S39 revine n clinic cu diagnosticul Preeclampsie, I G I P, ft viu, prezentare cranian OISA, CUD. Valori TA=150/100 mmHg. Naterea se delaneaz spontan, ft viu, sex masculin, G=2400 grame, Apgar=10, placent macroscopic normal, 450 grame, postpartum TA scade spontan.

96

II. PARTEA SPECIAL

E. Discuii
Datele obinute confirm parial rezultatele altor studii privind corelarea care exist chiar i n intervale relativ scurte ale variaiei ntre HTAIS i metabolismul lipidic. Totui, investigarea stresului oxidativ n cazul gravidelor cu HTAIS s-a justificat prin ncercarea de a stabili o dependen ntre variaia diferitelor componente ale metabolismului lipidic i valorile stresului oxidativ. Aceast ipotez nu a fost confirmat de studiul de fa. Design-ul studiului nu ne-a permis s determinm momentul semnificativ n care se nregistreaz descreterea sau renceperea creterii valorilor diferitelor componente ale stresului oxidativ. Pentru aceasta este necesar o monitorizare permanent a gravidelor cu HTAIS. n cazul n care stresul oxidativ nregistreaz variaii extrem de mari la HTAIS, utilizarea clinic a determinrii acestor parametri este ndoielnic. Interpretarea datelor noastre trebuie fcut totui i sub rezerva modului de determinare. Un alt element care las o umbr de ndoial l-a reprezentat handicapul imposibilitii efecturii analizelor imediat dup recoltare. Subiectul abordat, stresul oxidativ, considerm c merit a fi studiat cu mai mult atenie i n viitor, cteva aspecte rmnnd nc nelmurite de nici o comunicare (cel puin din materialul investigat de noi). Este stresul un parametru suficient de semnificativ pentru HTAIS sau este doar o reflectare a totalitii fenomenelor biochimice ce se desfoar n organism, un indicator al strii de bine? Este stresul oxidativ un fenomen patologic per se care justific tratamentele antioxidante? Este stresul oxidativ un parametru dinamic cruia sensibilitatea tehnicilor de care dispunem ne mpiedic nc s-i gsim adevrata semnificaie? La toate aceste ntrebri am ncercat s descoperim un posibil rspuns, care ar fi fost posibil dac am fi gsit corelarea de la care am plecat.

97

II. PARTEA SPECIAL

F. Concluzii
Pentru abordarea corect a preeclampsiei, clinicienii au ncercat o recunoatere percoce a afeciunilor i prevenirea evoluiei ctre eclampsie ssau alte complicaii posibil letale. n lumina cunotinelor actuale, noi considerm c aceast afeciuneare ca element central afectarea celulei endoteliale. Interaciuneala acest nivel a factorilor vasoactivi, declanarea procesului coagulrii i interferena cu tot ceea ce nseamn teritoriul microcirculaiei determin afectarea multiplelor organe i sisteme. Diagnosticul preeclampsiei se arat a fi dificil n prezena manifestrilor clinice atipice. De aceea, n absena (nc) a unor teste predictive general acceptate, considerm c markerii biochimici pe care i-am prezentat pot contribui la realizarea unei conduite corecte n aceast afeciune. Studiul clinico-statistic al lotului de 40 gravide cu HTAIS a artat: un raport n favoarea primiparelor 3:1; 50 % din paciente aveau grup de snge 0I; majoritatea pacientelor au nscut ntre S38 - S41; un raport de 3:1 favoarea operaiei cezariene fa de naterea spontan; greutatea medie a nou-nscuilor 2.600 grame. Studiul intitulat Modificri biochimice n HTA indus de sarcin - stres oxidativ a urmrit stabilirea unei corelaii ntre variaia diferitelor componente ale metabolismului lipidic i valorile stresului oxidativ. Cele 20 de paciente cu HTAIS au avut SO variabil, PxL variabil, PxL crescu cu 30% n special la gravidele ntre 30 - 40 ani. Utilitatea clinic a acestor parametri rmne ndoielnic.

98

BIBLIOGRAFIE

BIBLIOGRAFIE
1. ANCR VIRGILIU, IONESCU CRNGU - OBSTETRIC, EDITURA NAIONAL, BUCURETI, 1997 2. CRIAN, N. - OBSTETRICA (manual) - Ed. Metropol 1995 3. CUNNINGHAM F.G. - WILLIAMS OBTETRICS - 19-th Edition 1993 4. DASS-S DMAU, C.I., DASH. S - SIGNIFICANCE OF SERUM IRON LEVELS AS A BIOCHEMICAL, MARKER IN P.I.H. - INT.J.OB-GYN 1994 5. DEKKER, GA e.o. - UNDERLYNG DISORDERS ASSOCIATED WITH SEVERE EARLY-ONSET PREECLAMPSIA-INAM.J.OBSTETGYNECOL-OCT. 1995 6. VAN DAM - P.A., DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION AND THE HELLP SYNDROM IN SEVERE PREECLAMPSIA - OBSTETR. GYNECOLOG. - 1989 7. VAN DEN ELZEN H.J. - CALCIUM METABOLISM, CALCIUM SUPLEMENTATION AND HYPERTENSIVE DISORDERS OF PREGNANCY - IN EUROPEAN JOURNAL OF OBST. GYNEC. REPROD. BIOLOGY, MARCH 1995 8. GOODLIN, R.C.: PREECLAMPSIA - AM. J. OB-GYN 48; 117,1976 9. GOODLIN, R.C.: PREECLAMPSIA AS THE GREAT IMPOSTOR - AM. J. OB. GYN. 164: 1577, 1991 10. GRELLA, P.V. - EARLY MARKERS OF ENDOTHELIAL DAMAGE AND INTRAVASCULAR COAGULATION IN PREGNANCY INDUCED HYPERTENSION (TIMIOARA, 1996) 11. LOCKWOOD, C.J., PETERES, J.H., INCREASED PLASMA LEVELS OF EDI CELLULAR FIBRONECTIN PRECEDE THE CLINICAL SINGS OF PREECLAMPSIA AM.J.OB-GYN-162, 358-362, 1990 12. LUCA, V. - DIAGNOSTIC I CONDUIT N SARCINA CU RISC CRESCUT - ED. MED., BUCURETI, 1989 13. MATTEO R., PROVERBIO T., CORDOVA K., PROVERBIO F., MARIN R. - PREECLAMPSIA, LIPID PEROXIDATION, AND CALCIUM ADENOSINE TRIPHOSPHATASE ACTIVITY OF REG BLOOD CELL GHOSTS, AMERICAN JOURNAL OF OBSTETRICS & GYNECOLOGY, 178(2):402-8, 1998 FEB.

99

BIBLIOGRAFIE

14. MEGANN, E.J., MARTIN, JN.JR-COLABORATORY DATA EVALUATION OF HYPERTENSIVE GRAVIAS OBSTET. AND GYNECOLOG. SURVEJ. - FEB. 1995 5D2), 138-UI 15. MAGDY, S.C. E.O. - PREECLAMPSIA AND ANTIOXIDANT NUTRIMENTS IN WOMEN WITH PREECLAMPSIA - AM. J. OBS. GYN.- JULY 1994 16. MANY, A., HIBEL, C.A.; ROBERTS, J.M. - HYPERURICEMIA AND XANTHINE OXIDASE IN PREECLAMPSIA - AM. J. OBTR. GYNECOL. - JAN. 1996 17. MASSE, J., FOREST, J.C., - A PROSPECTIVE STUDY OF SERERAL POTENTIAL BIOLOGIC MARKERS FOR EARLY PREDICTION OF THE DEVELOPMENT OF PREECLAMPSIA - AM. J. OB. GYN. 1993, 24 (4) 18. MAYMON, R., BAHARI, C., MOROZ, C., - PLACENTAL ISOFERRITIN - A NEW SERUM MARKER IN TOXEMIA OF PREGNANCY - AM. J. OB. GYN. - 1989, 160 (3) 19. MELLO G., PARETTIE, MECACCI F. - LONGITUDINAL CHANGES IN MATERNAL BIOCHEMICAL AND HEMATOLOGIC MARKERS FOR THE EARLY DETECTION OF WOMEN AT UIGH RISK OF PREGNANCY GYNEC., ENDOCRINOLOGY, BARCELONA 1996 20. MOLNAR M.E.O. - PROLONGED BLOCKADE OF NITRICOXID SYNTHESIS IN GRAVID RATS PRODUCES SUSTAINED HYPERTENSION, PROTEINURIA, TROMBOCYTOPENIA AND INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION IN AMJ. OB - GYN. MAY 1994 21. OLINESCU R. - INFOMEDICA, 11/1997 22. PRITCHARD J.A. - INTRAVASCULAR HEMOLYSIS, THROMBOCYTOPENIA AND OTHER HEMATOLOGIC ABNORMALITIES ASSOCIATED WITH SEVER TOXEMIA OF PREGNANCY - N. ENGL. J. MED., 250:89, 1954 23. RAMAN L., PAWASHE A.B. - HYPERFERRITINEMIA IN PREGNANCY - INDUCED HYPERTENSION AND ECLAMPSIA JOURNAL OF POST GRADUATE MEDICINE (INDIA) APR. JUN. 1982, 38(2), P. 65-7 24. ROBERTS J.H. - CLINICAL AND BIOCHIMICAL EVIDENCE OF ENDOTHELIAL CELL DYSFUNCTION IN THE PREGNANCY SYNDROME PREECLAMPSIA - AM. J. HYPERTENS. - 4:700-8, 1991 25. SALEH A.A. - BOTTOMS, SIF - HAEMOSTASIS AND DIAGNOSIS

100

BIBLIOGRAFIE

OF PREECLAMPSIA - TROMBOSIS RESEARCH (USA) - JULY 1994, 75(2) P 163-7 26. SELIGMAN S.P. - e.o. - THE ROLE OF NITRIC OXIDE IN THE PATHOGENESIS OF PREECLAMPSIA - AM. J. OB. GYN. JAN. 1994 27. SCHNEIDER ARTHUR S., M.D. SZANTO PHILIP A. PATHOLOGY, 1992, HARWAL PUBLISHING 28. VIDAEFF A.C., BARSS U.A. - HEPATIC INVOLVMENT IN PREECLAMPSIA. 29-th INTERNATIONAL CONGRESS ON PATHOPHYSIOLOGY OF PREGNANCY - TIMIOARA, MAY 1996 29. VRTEJ P., ANCA AL. - THE PLACE OF CALCIURIACREATINURIA RATIO THE EARLY DIAGNOSIS OF PREGNANCY INCLUDED HYPERTENSION IN THE PATHOGENESIS OF PREECLAMPSIA, TIMIIARA, 1996 30. VRTEJ P., ANCA AL., VASILIUC C. - THE LIPIDIC HYPOTHESIS IN THE PREGNANCY INCLUDED HYPERTENSION PRELIMINARY RESULTS, TIMIOARA, 1996 31. VRTEJ P. (sub redacia) - OBSTETRICA FIZIOLOGIC - ED. ALL BUCURETI, 1996 32. VOICULESCU CONSTANTIN, TRIL CONSTANTIN, BDULESCU FLORINEL - IMUNOLOGIA SARCINII NORMALE I PATOLOGICE - ED. ACADEMIEI ROMNE, BUCURETI, 1993 33. WALSH SW. - PREECLAMPSIA: AN PLACENTAL PROSTACYCLIN AND PRODUCTION. AM. J. O. G. 1985, 152:335 IMBALANCE IN THROMBOXANE

34. WALSH SW. - THE ROLE OF OXIDATIVE STRESS AND ANTIOXIDANTS IN PREECLAMPSIA - CONTEMPORARY OG 1997 42-5 35. WEINSTEIN L. - SINDROME OF HEMOLYSIS, ELEVATED LIVER ENZYMES AND LOW PLATELET COUNT - AM. J. OB. GYN. 1982 36. YAO Z. W. - MEASUREMENT OF PLASMA FIBRONECTIN CONCENTRATION IN NORMAL PREGNANCY AND P.I.H. CLINICAL SIGNIFICANCE - IN CHINA REVUE OF. OBST. - GYN., OCT. 1994 37. ZHANG SH. - PLASMA ENDOTHELIN IN PATIENTS WITH P.I.H. AND ITS CORELATION WITH ATRIAL NATRIURETIC PEPTIDE IN CHINESE REVUE OF GYNECOLOGY, NOV. 1994

101