INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL

HOSPITAL GENERAL REGIONAL NO. 36

PROTOCOLO DE INVESTIGACIN

INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO CON RITUXIMAB SOBRE LA DENSIDAD MINERAL SEA EN MUJERES CON LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

INVESTIGADOR RESPONSABLE DRA. CLAUDIA MENDOZA PINTO Matrcula: 99360345 Investigador asociado CIBIOR-HGR 36 Telfono: 2 48 30 55 Extensin 61315 Correo electrnico: cmp_26@yahoo.com.mx

ASOCIADOS D.C. MARIO GARCA CARRASCO Matrcula: 3349497 Investigador Asociado CIBIOR-HGR 36 Telfono: 2 48 30 55 Extensin 61315 Correo electrnico: mgc30591@yahoo.com

Junio-Julio 2011

NDICE Resumen 3 Antecedentes Generales ..4 Particulares.9 Justificacin..12 Planteamiento del problema 13 Objetivos .14 Hiptesis..15 Material y mtodos..16 Diseo del estudio16 Ubiacin espacio-temporal..16 Sujetos de estudio16 Criterios de seleccin de la muestra16 Criterios de inclusin...16 Criterios de exclusin..17 Criterios de eliminacin..17 Variables.17 Procedimiento.18 Anlisis estadtico19 Logstica..20 Biotica21 Anexos.22 Cronograma de actividades.27 Bibliografa 28 2

RESUMEN Introduccin: Los pacientes con Lupus eritematoso sistmico (LES) tienen mayor prevalencia de osteoporosis y de densidad mineral sea baja (DMO) comparado con la poblacin en general. Rituximab es un anticuerpo que depleta clulas CD20 y ha sido administrado a pacientes con LES refractario. Sin embargo a la fecha no se sabe la influencia en la DMO en mujeres con LES que han recibido anti-CD20. Objetivo: En este estudio prospectivo el objetivo es identificar los efectos del tratamiento con Rituximab en la DMO lumbar y femoral de las mujeres con LES, en un ao de seguimiento Metodologa: treinta pacientes con LES con actividad que fueron tratadas con rituximab sern comparadas con el grupo control no tratado con Rituximab (58). La DMO de cuello femoral y columna lumbar sern medidas usando absorciometra dual de rayos x Hologic antes de comenzar con la terapia biolgica y un ao despus. Anlisis

estadstico: Descriptiva, prueba t pareada, prueba t de Student. La prueba t de Student ser utilizada para detectar las diferencias en la densidad sea en el grupo de rituximab vs control y anlisis de regresin linear.

En el presente estudio esperamos encontrar que los pacientes con LES que hayan recibido tratamiento con rituximab tengan una densidad mineral sea diferente a los pacientes que no recibieron tratamiento con rituximab.

ANTECEDENTES

ANTECEDENTES GENERALES Densidad Mineral sea El pico de masa sea es la masa sea mxima que se alcanza durante la vida. Su disminucin es el factor de riesgo mas importante en la patogenia de las fracturas osteoporticas (1); por tanto, la forma mas eficaz de prevenir esta enfermedad sera potenciar la ganancia de masa sea en el momento adecuado.

La osteoporosis se define, segn el grupo de estudio de la OMS en 1994, como enfermedad esqueltica sistmica caracterizada por baja masa sea y deterioro en la microarquitectura del tejido seo, con el consiguiente aumento de la fragilidad del hueso y la susceptibilidad a fracturas (2). Recientemente, en la conferencia de consenso de los Institutos Nacionales de Salud, se ha redefinido como un trastorno esqueltico caracterizado por un compromiso de la resistencia sea que hace que una persona sea mas propensa a sufrir fracturas (3,4).

Los cambios antes expuestos pueden ser evaluados indirectamente mediante medidas no invasivas de la densidad mineral sea (DMO). Existe una relacin inversa entre la masa sea y la incidencia de fracturas, relacin que es independiente de la edad y que existe en todos los sitios de fractura (axiales y apendiculares). Una diferencia sea de una desviacin estndar (DE), frente a una poblacin ajustada para edad y sexo, confiere un riesgo relativo de fracturas de 1.5-2.5; si tal diferencia es de 2 DS en la densidad mineral sea vertebral, el riesgo relativo de fracturas en esa localizacin de 4, mientras que una diferencia mayor de 2 DS en la masa sea femoral confiere un riesgo 4

relativo mayor de 5 (5, 6). Por otro lado, hay que considerar factores al interpretar la densitometra, por ejemplo, en pacientes con cambios osteodegenerativos en la

columna vertebral o con fracturas vertebrales puede elevar artificialmente la DMO (7).

La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha establecido unas definiciones operativas basadas en mediciones de masa sea en cualquier regin esqueltica para mujeres de raza blanca. As, se establece como normal valores de DMO superiores a -1DS con relacin a la media de adultos jvenes (T-score > -1DS); osteopenia valores de DMO entre -1 y -2.5 DS (T-score entre -1 y 2.5); osteoporosis, valores de DMO inferiores a -2.5 DS (T-score < -2.5) y osteoporosis establecida, cuando junto a las condiciones previas se asocia una o mas fracturas (5). Los esteroides son anti-inflamatorios potentes, econmicos que son ampliamente

utilizados para tratar muchas enfermedades que afectan a millones de personas en el mundo, como son condiciones dermatolgicas, enfermedades pulmonares, renales, alteraciones reumatolgicas (p.e artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico), etc. Aunque estos medicamentos tienen mucho beneficio, ellos son causa de osteoporosis secundaria.

Algunas de las medidas preventivas de osteoporosis incluye suplementacin de calcio y vitamina, ejercicio, evitar tabaquismo e ingesta de alcohol. Estas medidas aplican a tambin para sujetos con en tratamiento esteroides (8).

Lupus eritematoso sistmico y rituximab El Lupus Eritematoso Sistmico (LES), prototipo de las enfermedades autoinmunes (EAI) no-rgano especficas, es una enfermedad multisistmica que se caracteriza

por una alteracin en la respuesta inmunolgica con produccin de anticuerpos dirigidos contra antgenos celulares. El resultado final es la afectacin de mltiples rganos y sistemas. El mecanismo patognico de la enfermedad probablemente resulte de la interaccin de factores genticos, inmunolgicos, endocrinos y ambientales. El LES afecta, sobre todo, el gnero femenino, con una relacin mujer: hombre de 9 a 1. Su mayor incidencia se presenta entre la segunda y la quinta dcadas de la vida. Su incidencia y prevalencia varan segn las poblaciones estudiadas, la edad y el ao de realizacin del estudio (9). La prevalencia del LES va de 40 casos por 100,000 personas en el Norte de Europa a ms de 200 por 100,000 en la raza negra. En los Estados Unidos, el nmero de pacientes con LES excede los 250,000 y la incidencia vara entre 1.8 y 7.6 casos por 100.000 personas por ao. La esperanza de vida ha mejorado de un 50% a 4 aos en 1950 a ms del 80% a 15 aos hoy en da. La prevalencia de la enfermedad se ha reportado entre 14.6 y 50.8 por 100.000 habitantes. No existen datos epidemiolgicos sobre estos aspectos en poblaciones latinoamericanas. La enfermedad es ms comn en poblaciones afro norteamericanas que en poblaciones caucsicas. Los primeros tienen una incidencia aproximadamente cinco veces mayor que los ltimos (9). El curso clnico de la enfermedad tambin vara entre las poblaciones. Al parecer, pacientes de raza mestiza tienen una presentacin clnica de la enfermedad ms severa compara con poblacin de raza caucsica (10). Para su diagnstico se requiere considerar los signos y sntomas clnicos, las pruebas de laboratorio, y antecedentes de exposicin a frmacos o txicos asociados con la induccin de la enfermedad, as como la historia familiar de enfermedad autoinmune sistmica (EAS). Desde 1971 se han establecido criterios de clasificacin de la enfermedad, propuestos por el Colegio Americano de Reumatologa, con el fin de 6

establecer parmetros de comparacin similares en las diferentes poblaciones, principalmente para la inclusin de pacientes en estudios clnicos. Una primera modificacin fue realizada en 1982 y la ltima fue hecha en 1997 (11, 12). La presencia de cuatro o ms criterios, en forma sucesiva o simultnea durante cualquier perodo de observacin, permite clasificar a un paciente con LES. La supervivencia en pacientes con LES ha mejorado en las ltimas dcadas debido a mejores estrategias diagnsticas y teraputicas. Como se mencion previamente, el LES es una enfermedad de curso crnico, que hasta el momento no existe cura para ella. El tratamiento para LES depende de las manifestaciones clnicas que se presenten en la evolucin de la enfermedad. Los antiinflamatorios no esteroides, antimalricos principalmente la hidroxicloroquina y esteroides a dosis bajas se utilizan para aquellos casos de lupus leve a moderado. Sin embargo, para aquello casos con enfermedad ms agresiva y afeccin a rgano mayor se requiere dosis intermedia o alta de esteroides, as como la administracin de inmunosupresores como azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, principalmente. En los ltimos aos con los avances en la patogenia de LES, considerando el papel de las clulas B como protagonista en la formacin de autoanticuerpos en LES, se han desarrollado nuevas terapias dirigidas a esta clula como es el caso de rituximab.

Rituximab induce una deplecin dirigida a la clula B con el objetivo de erradicar clonas autoreactivas en varias alteraciones autoinmunes. Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico ratn-human, que consiste de la regin variable del anti-CD20 murino (una protena transmembrana), la cual es expresada sobre los linfocitos B y la regin constante de las cadenas pesadas y ligeras de la inmunoglobulina (Ig) G1; este tiene ina alta afinidad con el antgeno CD20 y sobre ms

del 90% de las clulas B con linfomas no-Hodgkin. Dado que la mayor parte de rituximab es es codificado por exones humanos, este nos es particularmente inmungeno. Tras la unin, la protena CD20 meda una seal para inducir la detencin y/o apoptosis. Adems, para sus efectos antiproliferativos y apoptticos la parte humana del Fc de la IgG1 es reconocida por el sistema inmune del paciente induciendo eliminacin de las clulas tumorales siguiendo 3 vas (lisis celular dependiente de complemento, fagocitosis, y clulas asesinas marcadas con anticuerpos). Este antgeno regular las etapas tempranas del proceso de activacin para la iniciacin y diferenciacin del ciclo celular. CD20 no es despejado de la superficie celular y no se internaliza sobre el anticuerpo. Antgeno CD20 no es encontrado en la circulacin. Se ha encontrado que Rituximab repleta clulas positivas a CD20 va citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y lisis celular dependiente de complemento. Inicialmente rituximab se utiliz en enfermedades autoinmunes como la prpura trombocitopnica y la anemia hemoltica de tipo autoinmune. Posteiormente, se estudio su eficacia y seguridad en artrtis reumatoide, para la cual fue aprobada su utilizacin por la FDA desde el ao 2006. La seguridad y eficacia de rituximab en pacientes con LES ha sido estudiada inicialmente en varios estudios observacionales (13). Posteriormente, ensayos clnicos utilizando rituximab tanto para nefropata lpica como para otras manifestaciones de lupus, encontraron que rituximab no era superior a placebo a un seguimiento a mediano plazo (14). Sin embargo, rituximab puede ser una opcin para aquellos pacientes con lupus activo refractario a tratamiento convencional con inmunosupresores.

ANTECEDENTES PARTICULARES

Lupus y osteoporosis

La DMO y osteoporosis son complicaciones importantes en pacientes con LES incluso en pacientes premenopusicas premenopusicas. La prevalencia de DMO baja ha sido determinada entre 13% y 74% y osteopossis del 3% al 42% (15). Las fracturas son complicacin de la DMO baja y de la osteoporosis. Los pacientes con lupus tienen mayor riesgo de fracturas, principalmente fracturas vertebrales que llevan a mayor riesgo de fracturas, menor calidad de vida y mayor riesgo de mortalidad (16). Varios factores pueden influir en el riesgo de DMO baja, osteoporosis y fracturas en pacientes con LES. Algunos estudios demuestran que la enfermedad inflamatoria por s misma puede iniciar y perpetuar alteraciones en el recambio seo (17, 18). Adems el tratamiento con glucocorticoides, que disminuyen la actividad de la enfermedad, puden inducir osteoporosis, ya que afecta el calcio y el metabolismo del hueso conduciendo a la prdida sustancial y rpida de hueso (19, 20).

Sin embargo, hace algunos aos fue claramente demostrado que la osteoporosis generalizada puede ocurrir en pacientes reumatolgicos sin medicacin con glucocorticodes (21, 22). En contraste, ha sido demostrado recientemente que la terapia biolgica puede dar lugar a una detencin de la prdida sea en general, en la espondilitis anquilosante y la artritis reumatoide (23, 24). En el cuadro 1 se muestran resultados de estudios de LES y osteoporosis.

Cuadro 1. Diferencias en las caractersticas de los estudios sobre LES y osteoporosis con y sin asociacin con los CTS. Sin asociacin con corticoesteroides C o n a s o c i a c i n c o n c o r t i c o e s t e r o i d e s
Autor ao Dhillon 1990 Kalla 1993 Formiga Transversal Transversal 46 74 24% 12.1% Houssiau 1996 Kipen 1997 y Diseo Transversal No. pacientes 22 Frecuencia osteoporosis 4.5% Autor ao Pons 1995 Diseo Transversal y longitudinal Transversal Transversal 47 94 No. pacient es 43 Frecuencia osteoporosis 18%

------13%

10

1995 Li 1998 Hansen 1998 Becker 2001 Bhattoa 2001 Pineau 2004 Bultink 2005

Transversal Longitudinal 36 mujeres y hombres 67 23 hombres 205 107

4%

Kipen 1999 Bhattoa 2002

-----

Longitudina l Transversal

55 79

-------24%

Transversal Transversal Transversal Transversal

6% 17.4% 18% 4%

Uaratanawong 2003 Boyanov 2003 Mok 2005 MendozaPinto 2009

Transversal Longitudina l Transversal Transversal

118 48 34 210

1.4 % 68.7% 42% 16.7%

Rituximab y osteoporosis Aunque, el rol de las clulas B en el hueso es pobremente entendida, las clulas B y las clulas plasmticas derivadas de clulas B, en el mieloma multiple se ha encontrado que tienen un papel que favorece la osteoclastognesis, posiblemente por la expresin de RANKL (25-28) o como consecuencia indirecta de la secrecin de IL-7 (29, 30) un potente estimulador de la resorcin sea in vivo. Por otra parte, se inform con anterioridad que las clulas B en sangre perifrica inhibe la formacin de osteoclastos en un modelo in vitro humano de osteoclastognesis, en parte por la secrecin de factor transformante beta (TGF) (31) una citocina que induce apoptosis de Ochs (32) y se ha reportado que estimula la produccin de osteoprotegerina (OPG) (33). La deplecin de clulas B in vivo tambin agrava la prdida sea en modelos animales con periodontitis, sugiriendo que las clulas B podran actuar limitando la resorcin del hueso bajo ciertas condiciones patolgicas (34). Finalmente Li y col, recientemente encontraron que las clulas B son esenciales para la estabilizacin y del mantenimeinto basal y la regulacin critica del pico de masa sea in vivo (35). En estudios clnicos con pacientes con enfermedades autoinmunes, recientemente Hein y. estudiaron la influencia de rituximab en los marcadores de remodelacin sea en

11

pacientes con artritis reumatoide (36) Ellos no encontraron evidencia de una influencia negativa de rituximab sobre los marcadores de remodelacin.

JUSTIFICACIN Los pacientes con LES tienen mayor riesgo de DMO baja, osteoporosis y riesgo de fracturas. Los factores de riesgo asociados a estas complicaciones son principalmente la administracin de glucoesteroidesque se utilizan en el tratamiento de LES. Recientemente se ha estudiado el papel de terapia biolgica que se administra en las enfermedades autoinmunes sistmica para mejor control de las enfermedades sobre la DMO. La terapia anti-TNF ha sido la ms estudiada, sin embargo el papel de rituximab ha sido escasemente estudidada y solamente en pacientes con artrtis reumatoide.

12

Existen bases biolgicas que explican el papel de la clula B sobre el metabolismo seo, donde posiblemente estas clulas participan disminuyendo la oseoclastognesis. Por lo tanto es importante analizar el papel que tiene la deplecin de l clula B con tratamiento de rituximab sobre la DMO en pacientes con LES donde no se ha estudiado esta influencia.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

A pesar de tratamiento preventivo convencional para DMO baja , osteoporosis y fracturas en pacientes con LES, estas complicaciones son frecuentes en estos pacientes. La terapia biolgica como rituximab recientemente se ha utilizado en pacientes con LES para disminuir la actividad de la enfermedad en pacientes refractarios a tratamiento convencional con inmunosupresores. Sin embargo, se desconoce el papel que juega la administracin de esta terapia biolgica sobre la DMO en pacientes con LES,

13

considerndo que la metabolismo seo.

clula B, blanco principal de rituximab, participa en el

PREGUNTA DE INVESTIACIN La administracin de rituximab en mujeres con lupus eritematoso sistmico influye sobre la densidad mineral sea a un ao de seguimiento?

OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL Identificar cambios de la densidad mineral sea en mujeres con lupus eritematoso sistmico al ao de haber recibido tratamiento con rituximab.

OBJETIVOS PARTICULARES 1.- Comparar los cambios de densidad mineral sea en mujeres con lupus eritematoso sistmico que recibieron tratamiento con rituximab a un ao de seguimiento. 14

2.- Comparar los cambios de densidad mineral sea en mujeres con lupus eritematoso sistmico que no recibieron tratamiento con rituximab a un ao de seguimiento. 3.- Comparar las diferencias de densidad mineral sea a un ao de tratamiento entre pacientes que recibieron tratamiento con rituximab y en pacientes que no recibieron tratamiento con rituximab.

HIPTESIS

Los cambios de densidad mineral sea a un ao de seguimiento en mujeres con lupus eritematoso sistmico es diferente entre aquellas que recibieron tratamiento con rituximab comparado con las que no recibieron rituximab.

15

MATERIAL Y MTODOS DISEO DEL ESTUDIO Objetivo .Comparativo Temporalidad..Longitudinal Asignacin de la maniobra..Escrutinio Conformacin de los gruposHomodmico Recoleccin de datosAmbilectivo

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UBICACIN ESPACIO-TEMPORAL Servicio de Reumatologa del Hospital General Regional No. 36, Instituto Mexicano del Seguro Social, Puebla, Puebla.

SUJETOS DE ESTUDIO Pacientes del sexo femenino con lupus eritematoso sistmico, segn los rcriterios de clasificacin para LES del American College of Rheumatology (37, 38), atendidas en la consulta externa del servicio de Reumatologa del HGR No. 36, IMSS, Puebla, Puebla.

CRITERIOS DE SELECCIN DE LA MUESTRA Criterios de inclusin Para casos: 1.- Sexo femenino 2.- Edad mayor de 18 aos. 3.- Que hayan recibido tratamiento con rituximab 4.- Que acepten participar voluntariamente en el estudio. Para controles 1.- Sexo femenino 2.- Edad mayor de 18 aos. 3.- Que no hayan recibido tratamiento con rituximab.

Criterios de exclusin Para casos y controles 1.- Embarazo

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2.- Presencia de prtesis que impida la realizacin de medicin de densidad mineral sea.

Criterios de eliminacin Para casos y controles 1.- Que tengan datos incompletos en el seguimiento del estudio.

Variables Variable Tratamiento rituximab Densidad sea Edad Actividad Escala con Dicotmica mineral Dimensional Dimensional la Dimensional Instrumento Expediente Absorciometra dual de rayos X de Mex-SLEDAI Aos Puntaje Mg/da Presente Ausente Valor Presente Ausente Gramos/cm2

enfermedad Dosis de esteroide Dimensional diaria Menopausia Dicotmica

PROCEDIMIENTO

Se invitar a los pacientes con LES que participaron en un estudio inicial de evaluacin de densidad mineral sea y fracturas vertebrales durante el perodo 2006-2008 a

participar en el presente estudio. Durante el perodo 2008-2010, 52 pacientes recibieron tratamiento con rituximab por actividad de la enfermedad persistente 18 a pesar de tratamiento convencional con

inmunosupreres y esteroides. Rituximab fue agregado al tratamiento inmunosupresor el cual fue mantenido hasta que se obtuvo remisin. Rituximab fue administrado en los das 1 y 15. Dado que todos los pacientes reciban esteroides cuando la terapia anti CD20 comenz, tambin reciban calcio y vitamina D. De nuestra cohorte de pacientes con LES de la consulta externa se les invitar a realizar nuevamente densidad mineral sea en columna lumbar y cadera independientemente de los tratamiento que hayan recibido previamente. Se realizar entrevista programada para detectar los factores de riesgo tradicional para osteoporosis como variables de confusin. Se evaluar el ndice de actividad de la enfermedad de LES por medio del instrumento mex-SLEDAI (Mexican systemic lupus erythematosus activity index), instrumento estandarizado con 32 tems, versin espaol, que exploran nueve dominios, la puntuacin va de 0 (no actividad ) y 32 (mxima actividad) (39).

ANLISIS ESTADSTICO Estadstica descriptiva que incluye medidas de tendencia central, dispersin, grficos y cuadros, los valores en este estudio se expresan como media, desviacin estndar (SD). En el estado basal para comparar variables dicotmicas se utilizar prueba de chicuadrada y para variables cuantitativas prueba t de Student, entre pacientes que recibieron rituximab comparado con pacientes que no recibieron rituximab. Para comparar las mediciones de densidad mineral sea en el estado basal y al ao de seguimiento se utilizar prueba t pareada para ambos grupos. Para comparar las diferencias de densidad mineral sea en un ao de seguimiento entre los dos grupos de estudios se realizar una prueba t de student.

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Se realizar una prueba de regresin linear con la densidad mineral sea como variable dependiente, y las variables clnicas relevantes de ajuste como son la edad, el estado de menopausai, dosis de esteroide, uso de bifosfonatos, actividad de la enfermedad y duracin de la enfermedad. Todos los datos fueron analizados usando el software SPSS V11.1. Un valor de p=0.05 se considerar como significativo.

LOGSTICA RECURSOS. . Humanos o personales: Alumno Investigadora Claudia Mendoza Pinto

Asesores: D.C Mario Garca Carrasco

Recursos Fsicos Propios del rea de la Consulta Externa del HGR No. 36. Equipo de cmputo personal; escritorio, papelera y documentacin en salud. 20

Absorciometra dual de rayos X

Recursos financieros

Propios del investigador principal

BIOTICA. Los procedimientos estarn aprobados por los Comits de investigacin y biotica institucionales. Se informar a los pacientes acerca del estudio y se les solicitar su autorizacin mediante Carta de consentimiento informado para participar en el estudio. El estudio est catalogado como investigacin de riesgo mnimo. Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigacin para la Salud. Lineamientos institucionales vigentes en materia de investigacin clnica del Instituto Mexicano del Seguro Social. Instructivo de Investigacin del IMSS.1999. Declaracin de Helsinki de la Asociacin Mdica Mundial.

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 ANEXO 1 HOJA DE RECOLECCIN DE DATOS No. Historia Edad Estado Civil Escolaridad Ocupacin Menopausia y edad de menopausia: Tabaquismo Alcoholismo 22

ANEXOS

Ejercicio (minutos a la semana) Menopausia y edad de menopausia Tabaquismo Alcoholismo Edad al diagnstico de la enfermedad (LES) Dosis diria de prednisona (mg/da) Actividad de La enfermedad medida por Mex-SLEDAI (puntaje) Uso de rituximab e indicacin: Dosis de rituximab Densidad mineral sea en cadera basal Densidad mineral sea en columna lumbar basal Densidad mineral sea en cadera al ao: Densidad mineral sea en columna lumbar al ao: Uso prvio de bifosfonato:

Uso de clcio dirio:

Uso de vitamina D: Uso de terapia hormonal sustitutiva: Antecedente previo de fractura:

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ANEXO 2 NDICE DE ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD

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M E X SLE D A I
p u n tu aD ie n c

s c ri p t o r D e f i n i c i n

T r a s t o r n og i c o su r o l s Ne

P s i c oI sni cs a p a c i d a d p a r a r e a l i z a r u n a a c tgi vr iad vaeds nd oer mna pl d eperoclr a ap : la e r e a l i d a d . I n c l u y e : a l u c i n a c i o n e s , i c ca o ha emr e n c ei a d, i a s o rc si aa csi ,o n n d t sp e d c o n t e n i d o d e l p e n s a m ig nct o , cp o n s a cmt iae g tr o t i e s c a , d e s o r g a n ei e du n l fr m a c o s . A C V , a t e r o e s c l e r o s i s C o n v u l s Ino i c i eos r: e c i e n t e . E x c llu i icr a cs a, ui ns fe sc c m oe st g si c oa fs a. r m a c o l i n a i ab Sn d r o m n i co ro g c e :r a fern c di e l a nf u m ce i n ta l c onn da el t el a a ocni e n t a cmi o r i a e e b ca l n r ri , m e f u n c i o n e s i n t e l e c t pai ld eos ,y dden itcno ioscsicolfl ru c t u a n t e s u a C i l i n d r o ti cho es mg r a n u l o stioc s o so e r i tr o c s H e m a t u r i a > 5 e r i t r o Ec ixtco lsu ipr oo r t rca as mc pa ou .s a s .

R e n al

P r o t e in u r ia : d e i n ic io r e c ie n t e > 0 . 5 g /d l e n c u a lq u ie r m u e s t In c r e m e n to d e c r e a ti n i n a > 5 m g /1 0 0 m l
4 V a s c u l it is

U l c e na ,c g a n g de u lao ,s n d o l o r o s o s s e n s i b l e s , i n f a r t o sn p e rt ii lul an go u be r i r n as a n g i oa rqa u e c o n f i r m e l a v a s c u l i t i s . g f C o r r o b o r a d o p o r a n e m i a y a u m e n to d e B I

H e m o l is is

T r o m b o c it o p e n i a : < 1 0 0 0 0 0
3 2 2 M i o s it is A r t r i t is

D e b i l i d a d p r o x i m a l /d o l on a s ol ca isa C oP a /ea l l ed vo al a si a o E M G s u g r de d K c p o r b io p s i a .

Ms d e d o s a r ti c u l a c i o n e s d o l o r o s a s y c o n s i g n o s i n f l a m a t o

A f e nc m u cn ce u t D e c o m i e n z o r e c i e n t e o r e c u r r e n t e . U l c e r a s b u c a l e s o n a s c i o a

P l e u r i t i s : D ti cl oor cp ol en u rr o c e o d e r r a m e , o e n g r o s a m i e n t o p l e u o
2 ANEXO 3 1 S e r o s i ti s

P e r i c a r d i t i s : r doi lc oor cp o n i ca l m e n o s u n o d e l o s s i g u i e n t e s : r o c D er e l e c t r o c f ircdoi os g or c o n f i e c o ac cafr i c iao .g r a n rm i d

CARTA DE > 3 8 e x c l u nr i n f e c c iINFORMADO CONSENTIMIENTO i F i e b r e o f a ti g a

fa ti g a q u e l e i m p i d a r e a l i z a r a c ti vi d a d e s c o ti d i a n a s
1 L e u-Lc in f o p e n i25 o a

< 3 0 0 0 l e u c o c i t ors m a c so cs a r t a r f , de < 1 5 0 0 l i n f o c i t o r ,m d aecsocsa r t a r f s

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INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UNIDAD DE EDUCACIN, INVESTIGACIN Y POLITICAS DE SALUD COORDINACIN DE INVESTIGACIN EN SALUD CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO (ADULTOS) CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA PARTICIPACIN EN PROTOCOLOS DE INVESTIGACIN Lugar y fecha________________________________________________________ Por medio de la presente acepto participar en el protocolo de investigacin titulado: INFLUENCIA DE TRATAMIENTO RITUXIMAB SOBRE LA DENSIDAD MINERAL SEA EN MUJERES CON LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO ________________________________________________________________ Registrado ante el Comit Local de Investigacin en Salud o la Comisin Nacional de Investigacin Cientfica con el nmero: 3 El objetivo del estudio es: Identificar cambios de la densidad mineral sea en mujeres con lupus eritematoso sistmico al ao de haber recibido tratamiento con rituximab. Se me ha explicado que mi participacin consistir en: Responder a preguntas relacionadas con mi enfermedad, se me realizar una densitometra sea en columna lumbar y cadera. 5 Declaro que se me ha informado ampliamente sobre los posibles riesgos, inconvenientes, molestias y beneficios derivados de mi participacin en el estudio, que son los siguientes:____La densitometra sea no tiene exposicin a radiacin con riesgo a mi salud. __________________________________________________________________ 6 El Investigador Responsable se ha comprometido a darme informacin oportuna sobre cualquier procedimiento alternativo adecuado que pudiera ser ventajoso para mi tratamiento (en su caso), as como a responder cualquier pregunta y aclarar cualquier duda que le plantee acerca de los procedimientos que se llevarn a cabo, los riesgos, beneficios o cualquier otro asunto relacionado con la investigacin o con mi tratamiento (en su caso). Entiendo que conservo el derecho de retirarme del estudio en cualquier momento en que lo considere conveniente, sin que ello afecte la atencin mdica que recibo en el Instituto. El Investigador Responsable me ha dado seguridades de que no se me identificar en las presentaciones o publicaciones que deriven de este estudio y de que los datos relacionados con mi privacidad sern tratados en forma confidencial. Tambin se ha comprometido a proporcionarme la informacin actualizada que se obtenga durante el estudio, aunque esta pudiera cambiar mi parecer respecto a mi permanencia en el mismo. 78 26

Nombre y firma del sujeto Nombre, firma y matrcula del Investigador Responsable Nmero (s) telefnico (s) a los cuales puede comunicarse en caso de emergencia, dudas o preguntas relacionadas con el estudio: Claudia Mendoza Pinto Matrcula 99360345, telfono: 044 2223931954

Testigo Nombre y firma

Testigo Nombre y firma Este formato constituye slo un modelo que deber completarse de acuerdo con las caractersticas propias de cada protocolo de investigacin, sin omitir informacin relevante del estudio. Clave: 2810-009-013

CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES.

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Actividades Revisin bibliogrfica Elaboracin del protocolo Aceptacin y elaboracin de protocolo Recoleccin de informacin Anlisis de resultados Escritura de informe final Difusin

EneroMarzo 2011

Abril Mayo 2011

Mayo-Junio 2011

JulioSeptiembre 2011

OctubreDiciembr 2011

EneroMarzo 2012

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