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1/15/2012 5:44:00 PM Farmacologia La afinidad es definida por la constante de disociacin, a la cual se le asigna el smbolo de K. Cuanto menor es la K mayor es la afinidad. Valores de la K del orden nanomolecular representan a frmacos con una alta afinidad por su receptor: y K+1= F+r fr K-1= F+R F+R La velocidad a la cual se produce la reaccin de asociacin de la concentracio de frmaco (F) y la concentracin del receptor (R) y Velocidad de asociacin= K+1(F)(R) La velocidad a la cual se produce la reaccin de disociacin principalmente de la interaccion entre el frmaco y el receptor (FR) y Velocidad de disociacin= K-1(FR) y Kd=K+1/K-1 Ka es la constante de asociacin, y se usa prara cuantificar la afinidad. Puede ser definida com la concentracin de fasrmaco que produce el 50% de la respuesta mxima, habiendo alcanzado el equilibrio la reaccin y en ausencia de reserva de receptores y Ka=1/Kd los frmacos con una alta afinidad permanecen fijos a sus receptores durante un perioso de tiempo relativamente largo y se dice que tienen una baja velocidad de desconexin. Esto significa que en un momento cualquiera la probabilidad de que un receptor dado este ocupado por el frmaco es alta. La capacidad de combinacin de un frmaco co un tipo de receptor se denomina especificidad, auqnue ningn frmaco es verdaderamente especifico, la mayora exhiben una accin relativamente selectiva sobre un tipo de receptor.

Agonistas
Los agonistas se fijan al receotor y la energa qumica liberada con la fijacin induce un cambio de conformacin que pone en marcha una cadena de aocntecimientos bioqimicos en el interior de la celula, lo cual conduce a una respuesta. La ecuacin que corresponde a esto es (1) (2) A + R AR AR* 1: dependiente de la afinidad 2: dependiente de la eficacia

los agonistas parciales no son capaces de suscitar la misma respuesta mxima que los agonistas puros, ni siquiera siendo sus afinidades por el receptor iguales. Lla capacidad de los agonistas para activar a los receptores, una vez fijados a estos, se denomina eficacia, de tal modo que: y Los agonistas puros presenan una ala eficacia, y son capaces de producir una respuesta mxima con que ocupen nicamente un pequeo porcentaje de los receptores disponibles. y Los agonistas parciales muestran na baja eficacia y son incapaces de provocar la mxima respuesta ni siquiera cuando estn ocupados todos los receptores disponibles.

Antagonistas
Los antagonistas se fijan a los receptores, pero no los activan. No inducen un cambio en la conformacin y, por tanto, no muestran ninguna eficacia. Sin embargo, dado que los antagonistas ocupan el receptor, impiden que los agonistas se fijen y, por consiguiente, bloquean su accin. Existen 2 tipos de antagonistas: competitivos y no competitivos. agonistas competitivos estos se fijan irreversiblemente a los receptores y tienen el efecto de diluir los receptores, de tal manera que: y se produce un desplazamiento paralelo hacia la derecha de la curva dosis-respuesta del agonista y la respuesta maxima no disminuye. Esto refleja el hecho de que el efecto del antagonista puede ser superado mediante un aumento de la dosis de agonista, es decir, el bloqueo se puede remontar. Al aumentar la permeabilidad de que el agonista tome el lugar de un anatagonista que se esta desligando del receptor. y La magnitud del desplazamiento de la curva de la dosis-respuesta del agonista refleja la afinidad del antagonista por el receptor. Los antagonistas con alta afinidad permanecen fijados al receptor durante un periodo de tiempo relativamente largo, lo cual deja al agonista pocas posibilidades de acceder al lugar que ocupa el antagonista. y

Este concepto puede ser cuantificado mediante la razn de la concentracin de agonista que produce una respuesta dada en presencia y ausencia de cierta concentracin dde antagonistas; por ejemplo, una razn de dosis de 3 nos indica que se ha requerido tres veces mas agonista para producir na respuesta dada en presencia del antagonista que para conseguir este mista respuesta en su ausencia, por consigueinte: y Relacionan esto con la afinidad implica medir la concentracin de antagonistas necesaria para producir una razn de dosis 2. Al algoritmo negativo de esta concentracin se le denomina pA2. El pA2 puede ser definido como el logaritmo negativo de aquella concentracin de antagonista que precisa que la concentracin de agonista sea doblada para obtener una respuesta dada. y Si se asume que el antagonista competitivo esta actuando de una manera totalmente reversible entonces el Pa2 es igual al logaritmo negativo de Kd de antagonistas, es decir Kd= la concentracin de antagonista requerida para producir una razn de dosis de 2. antagonistas no competitivos estos son conocidos, asimismo, como antagonistas irreversibles, su presencia: y tambin produce un desplazamiento en paralelo hacia la derecha de la curva dosis-respuesta del agonista. y Deprime la respuesta mxima, lo cual refleja el hecho de que el efecto del antagonista no puede ser superado mediante la adicion de dosis mayores de agonista. A bajas concentraciones, sin embargo, puede aparecer un desplazamiento en paralelo sin disminucin de la respuesta mxima. Esto nos indica que no todos los receptores precisan de ser ocupados para provocar una respuesta mxima, ya que los antagonistas irreversibles sustraen receptores de forma efectiva y ha de existir un numero de receptores de reserva. reserva de receptores aunque en una escala logartmica la relacin que existe entre la concentracin de agonista y la respuesta da lugar a una curva sigmoidea simtrica, muy rara vez una respuesta del 50% corresponde al 50% de su

ocupacin de los receptores. Esto es debido a que existen receptores de reserva. Este exceso de receptores se conoce como reserva de receptores y sirve para agudizar la sensibilidad de la clula a pequeos cambios en la concentracin de agonista. La baja eficacia de los agonistas parciales puede ser superada en los tejidos que tienen una gran reserva de receptores, y en estos casos los agonistas parciales pueden actuar como agonistas puros. potencia la potencia se relaciona con la concentracin que se necesita de un frmaco para producir una respuesta. La EC50, effective concentration, es un numero que se emplea para cuantificar la potencia. La EC50 es la concentracin que produce un 50% de la respuesta mxima. Asi, cuanto mas baja es su EC50, mas potente es un frmaco. Cuando se trata de agonistas, su potencia esta relacionada tanto con la afinidad como con la eficacia. Las variables farmacocinticas tambin afectan a la potencia. Por ejemplo, el pH acido de estomago puede destruir un frmaco que ha resultado ser muy eficaz en un tubo de ensayo, peor que administrado en forma de comprimido tendra muy poca potencia y resultara ineficaz.

Farmacocintica
La farmacocintica, que considera la disposicin y movimientos de los frmacos y la forma en que el organismo afecta a estos a lo largo del tiempo, es decir, los factores que determinan su absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. La farmacodinamica, que se ocupa del efecto de los frmacos sobre el organismo.

Vas de administracin

Topica: ungentos, cremas, gotas oticas, nasales y oftlmicas y los aerosoles inhalados en el asma. Enteral: su administracin enteral significa que el frmaco alcanza su objetivo despus de sufrir una absorcin gastrointestinal. Es la via de administracon menos predecible, debido al metabolismo heptico, a la descomposicin qumica y a la posible fijacin a alimentos. Los frmacos han de cruzar varias barreras, lo cual puede constituir o no un problema, dependiendo de las propiedades fisicoqumicas tales como la carga y tamao., sin embargo: y La mayor parte de los frmacos se administran por via oral a menos que el frmaco sea inestable, o que este resulte inactivado rpidamente en el tubo gastrointestinal, o que la eficacia de su absorcin sea incierta debido al metabolismo hapatico o intestinal, o a la presencia de vomitos o de alguna enfermedad que pueda afectar la absorcin del frmaco. y La absorcin de frmacos a travs de la via bucal o sublingual evita la corculaion portal y es valiosa, por tanto, cuando se administran frmacos sujetos a un alto grado de metabolismo de primer paso. Tambin es til para administrar frmacos potentes que no tengan un sabor desagradable, tal como la nitroglicerina sublingual administrada para aliviar atques anginosos agudos. y La administracin de frmacos por via rectal, por ejemplo en forma de supositorios, supone un menor metabolismo heptico de primer paso, debido a que el retorno venoso llega al hgado procedente del tramo bajo del tubo digestivo es menor que el procedente del tramo alto. No obstante, tiene la desventaja de deparar una absorcin irregular. y Los anticidos producen sus efectos en el estomago, por lo cual se pueden considerar medicamentos tpicos.

Parenteral
La administracin parenteral significa que el frmaco se administra de tal manera que evita el tubo digestivo. La insulina, por ejemplo, es destruida por la acidez del estomago y las enzimas digestivas que hay en el interior

del tubo digestivo, y, por lo tanto, ha de ser administrado mediante inyeccin. La inyeccin intravenosa presenta varias desventajas:

Es la via de administracin mas directa. El frmaco entra en el torrente sanguneo directamente, con lo cual se evitan las barreras de absorcin.

El frmaco se distribuye en un gran volumen y acta rpidamente.

Para los frmacos que han de ser administrados mediante infusin continua y para los frmacos que lesionan a los tejidos, este es un importante mtodo de administracin. Otras vas alternativas de administracin parenteral son la subcutnea, la intramuscular, las inyecciones epidurales o intratecales y los parches de absorcin transdermica tales como los que se emplean en la angina. La velocidad de absorcin de un frmaco a partir del punto de inyeccin puede ser reducida mediante la fijacin del frmaco a un vehculo o mediante la administracin simultanea de un vasoconstrictor, tal como la adrenalina, para reducir el aflujo de sangre a la zona.

Absorcin de frmacos
La biodisponibilidad tiene en cuanta tanto la absorcin como el metabolismo y describe la proporcin de frmaco que pasa a la circulacin sistmica. Esta ser, por supuesto del 100% despus de una inyeccin intravenosa, pero despus de la administracin oral va a depender del frmaco, del individuo y de las circunstancias en las cuales se administre el frmaco. Como los frmacos han de atravesar membranas para poder entrar a las clulas o pasar de un compartimiento del organismo a otro, su absorcin va a resultar afecta por factores qumicos como fisiolgicos. membranas celulares las membranas celulares estn compuestas por capas lipdicas dobles y, por tanto, la absorcin suele ser proporcional a la liposolubilidad del frmaco, las molculas no ionizadas (B) son mucho mas solubles que las que se encuentran ionizadas (BH+) y rodeadas por una capa de agua B+H BH+

tamao el tamao pequeo es otro factor que favorece la absorcin. La mayora de los frmacos son molculas pequeas (peso molecular <1.000) capaces de difundir a travs de las membranas cuando estn en su estado sin carga elctrica pH como la mayora de los frmacos son bases dbiles, acidos dbiles o anfteros, el pH del medio en el que se disuelven, asi como el valo de pKa del frmaco, van a ser importantes para determinar la fraccin que existe en la solucin en forma no ionizada, capaz de difundiar a travs de las membranas celulares. El Pka de un frmaco es definido como el pH al cual el 50% de las molculas que hay en una solucin estn en la forma ionizada y se caracteriza mediante la ecuacin de Henderson- Hasselbalch: para molculas acidas: HA H+ + A- pKa=pH +log (HA)/(A) para molculas bsicas BH+ B + H+ Pka= pH + log (bh+)/(B) Los frmacos van a tender a encontrarse en forma ionizada cuando son expuestos a un ambiente con pH opuesto a su propio estado. Por consiguiente, los cidos pasan a estar cada vez mas ionizados a medida que aumenta el pH, es decir cuanto mas alcalino se hace este,. Es til considerar tres compartimentos importantes del organismo: el plasma (pH= 7.4) el estomago (pH=2,0) y la orina (pH=8) en relacin con los frmacos. Asi: y la aspirina es un acido dbil (pKa= 3,5) y su absorcin va a ser favorecida en el estomago, donde no tiene carga, a diferencia de lo que ocurre en e plasma y en la orina, donde se encuentra altamente cargada; la aspirina a dosis altas, puede incluso llegar a producir lesiones en el estomago y la morfina es una base dbil (pK=8.0) que esta altamente carhgada en el estomago, bastante cargada en el plasma y medianamente cargada en la orina. La morfina es capaz de atravesar la barrera hematoencefalica, pero se bsorve mal y errticamente en el estomago y en el intestino; es metabolizada por el hgado y por

consiguiente, debe ser administrada mediante inyeccin o capsulas de liberacin retardada. Algunos frmacos como los conpuestos de amonio caternario (la succinilcolina y la tubocurarina) estn siempre cargados y por lo tanto, han de ser inyectados. distribucin de los frmacos Una vez que los frmacos han alcanzado la circulacin, se distribuyen por el organismo. Como la mayor parte de los frmacos tienen un tamao molecular muy pequeo, son capaces de salir de la circulacin por filtracin capilar para actuar sobre los tejidos. La semivida de un frmaco (t ) es el tiempo que necesita la concentracin plasmtica de ese frmaco para disminuir hasta la mitad de su valor original. En conjunto, el trasporte de frmacos en la sangre es muy rpido. Los frmacos: y Se encuentran disueltos en la sangre o bien unidos a protenas plasmticas tales como la albumina. La albumina es la protena circulante mas importante en la fijacin de muchos frmacos cidos. y Cuando son bsicos, tienden a estar unidos a una fraccin de globulina que aumenta con la edad. Un frmaco que se encuentre fijado queda confinado al sistema vascular y es incapaz de ejercer sus acciones; esto se convierte en un problema si mas de un 80% del frmaco esta fijado. y Interacciones entre ellos, y un frmaco puede desplazar a otro. Por ejemplo, la aspirina es capaz de desplazar al ansioltico diacepam de la albumina.8 El volumen de distribucin aparente (Vd) es el espacio farmacocinetico en el cual, segn los clculos, se distribuye un frmaco. Vd: Dosis administrada Concentracin plasmtica inicial aparente los valores de Vd: y que no alcanzan el volumen de un cierto comportamiento del organismo indican que el frmaco esta contenido dentro de ese comportamiento. Por ejemplo, cuando el volumen de distribucin es menor de 51, es probable que el frmaco este limitado al espacio vascular.

y y

Menores de 151 implican que el frmaco esta restringido al liquido extracelular Mayores de 151 sugieren que existe distribucin en el agua corporal total. Algunos frmacos, habitualmente bsicos, tienen un volumen de distribucin que excede el peso corporal, en cuyo caso existe fijacin histica. Estos frmacos tienden a estar contenidos afuera de la circulacin y pueden acumularse en ciertos tejidos. Las sustancias muy liposolubles, tales como el tiopental, pueden acumularse en la grasa; el plomo se acumula en el hueso; y la mepacrina, un frmaco anti paldico, presenta una concentracin en el hgado que es 200 veces la plasmtica, por que se fija a los cidos nucleicos. Algunos frmacos llegan, incluso, a ser transportados de forma activa a ciertos rganos.

metabolismo de los frmacos antes de ser excretados del organismo, la mayora de los frmacos son metabolizados. Un escaso numero de frmacos se hallan en su forma plenamente ionizada o Ph fisiolgico (7,4) y debido a su naturaleza altamente polar, son metabolizados en escaso grado, si es que llegan a serlo. Las reacciones metablicas secuenciales que se producen han sido clasificadas como fases 1 y 2. Lugares en los que se asienta el metabolismo de los frmacos El hgado es el principal lugar en el que se metabolizan los frmacos, si bien la mayor parte de los tejidos son capaces de metabilizar frmacos especficos, otros lugares de metabolizacin son el rion, el pulmn y el tubo gastrointestinal. Los frmacos administrados por via oral, que suelen ser absorbidos en el intestino delgado, llegan al hgado a travs de la circulacin portal. En esta etapa, o en el interior del intestino delgado, los frmacos pueden ser metabolizados extensamente; esto se conoce como metabolismo de primer paso, y da lugar a que una cantidad de frmaco considerablemente menor que la que pasa a la vena porta alcance la circulacin sistmica. Esto origina problemas por que significa que se deben administrar dosis mas altas de frmaco y debido a las variaciones individuales en el grado de metabolismo de primer paso, los efectos del frmaco pueden ser impredecibles. Los frmacos que estn sujetos a un alto grado de metabolismo de primer paso,

como pueden ser la lidocana, un anestsico local, no se pueden tomar por via oral y han de ser administrados por alguna otra via. reacciones metablicas de fase 1 las reacciones metablicas de fase 1 son la oxidacin, la reduccin y la hidrlisis. Estas reacciones introducen un grupo funcional, como por ejemplo, un OH o un NH2, que aumentan la polaridad de la molecula del frmaco y proporcionan un sustrato para las reacciones de fase 2.

oxidaciones
las oxidaciones constituyen el tipo de reaccin mas comn, y son catalizadas por un sistema enzimtico conocido como sistema oxidasa microsomial de funcin mixta, el cual esta localizado sobre el retculo endoplasmico liso. Cuando el tejido es homogeneizado, el sistema enzimtico forma pequeas vesculas que se denominan microsomas. El citocromo P450 y esta es la enxima mas importante, qunque estn implicadas otras enzimas. Esta enzima es una hemoproteina que requiere la presencia de oxigeno, nicotinamida-adenina-dinucleotido-fosfato reducido (NADPH) y NADPH-citocromo p450- reductasa para poder funcionar. y Tiene varios cientos de isoformas, alguna de las cuales son constitutivas, mientras que otras son sintetizaas e respuesta a ciertas seales. La especifidad de sustrato de esta enzima depende de la isoforma pero tiende a ser baja, lo cual significa que puede metabolizar a toda una amplia gama de frmacos. Aunque las reacciones oxidativas suelen traer como consecuencia la inactivacin del frmaco, en algunas ocasiones se produce un metabolito farmacolgicamente activo que opuede tener una diracion de accin que excede la del frmaco original. En estos casos, el frmaco se denomina profarmaco, por ejemplo, la codena, que es desmetilada a morfina. Reducciones en las reacciones de reduccin tambin estn implicadas enzimas microsomiales, si bien son reacciones mucho menos frecuentes que las

reacciones de oxidacin. Ejemplos de frmacos sijetos a rediccion son la perdnisolona, que tras ser administrada como profarmaco, es reducida al glucocorticoide activo, la prednisolona, y la warfarna, un anticoagulante, que es inactvada mediante la transformacin de un grupo cetona en un grupo hidroxilo. Hidrlisis la hidrlisis no esta restringida al hgado y se producen en distintos tejidos. La aspirina es hidrolizada espontneamente a aciso saliclico en ambiente hmedo.

Reacciones metablicas de fase 2