U.M.

F CAROL DAVILA BUCURETI CLINICA DE OBSTETRICA GINECOLOGIE SPITALUL UNIVERSITAR DE URGENTA BUCURESTI

Aspecte moderne n tratamentul fibromiomului uterin.Observaii preliminare

Conductor tiinific Prof.Dr.Vrtej Petrache Doctorand Dr.Prun Silviu

Bucuresti 2007

ASPECTE MODERNE N TRATAMENTUL FIBROMIOMULUI UTERIN

OBSERVAII PRELIMINARE Progresele obtinute n abordarea diverselor patologii i rezolvarea lor ntr-un mod conservator fr, a diminua calitatea vieii, att ca urmare a mutilarii chirurgicale dramatic cnd vine vorba de paciente tinere ct i prin diminuarea riscului apariiei complicaiilor postoperatorii, deloc de neglijat n cazul unei intervenii chirurgicale. n cazul fibromiomului uterin, una dintre cele mai frecvente tumori benigne i cea mai frecvent tumor uterin, aceste progrese au revoluionat tratamentul fibromiomului uterin n special datorit terapiei cu analogi de gonadotropina (Gn-RH) i mai ales datorit procedeului prin embolizare a arterei uterine. nainte de a prezenta anumite nouti referitoare la terapia hormonal i la tratamnetul prin embolizarea arterelor uterine am considerat necesar s prezint succint anumite aspecte privind incidena, etiopatogenia i anatomia patologic a fibromioamelor uterine. Fibromiomul uterin are o component muscular (miom) dezvoltat din musculatura peretelui uterin i una conjunctival (fibrom). Este o tumor benign, proliferativ, bine circumscris, pseudoncapsulat, ce poate regresa spontan (la menopauz) sau sub tratament hormonal.

Inciden
Fibroamele uterine pot fi prezente ntr-un procent de 15-20 la femeile de vrst fertil ( Ducuing ) i de 30-40 pentru femeile de peste 30 de ani. Fibroamele pot s aib dimensiuni microscopice sau s creasc, umplnd cavitatea uterin i devenind clinic manifeste. Faptul c prin mijloacele actuale de diagnostic se pot depista tumori de dimensiuni mici, frecvent asimptomatice la examenele sistematice din cadrul consultului profilactic, ar putea explica incidena crescnd a fibroamelor. Fibroamele sunt ntlnite cu o frecven de 3 pn la 9 ori mai mare la femeile de ras african dect la cele caucaziene. n mod obinuit fibromul se instaleaz la o vrst tnr, rareori sub 20 de ani, de obicei asimptomatic pn la 30-40 de ani. Incidena pe perioade de vrst este cea enunat mai sus. n literatur sunt menionate cazurile unor fetie de 13 ani ( Wilson i colab. 1969), respectiv 9 ani (Sarati) care au dezvoltat multiple fibroame uterine n cazul celei de-a doua, respectiv un fibrom degenerat chistic n cazul primei. Dei nu este o boal ereditar, apariia fibromiomului uterin la mai muli membri ai aceleiai familii nu este o constatare neobinuit, sugernd posibilitatea transmiterii genetice a unui element predispozant. Pe de alt parte, incidena fibromului se asociaz cu unele particulariti ale vieii genitale a femeii, dintre care amintim perioada de activitate genital uor prelungit prin ntrzierea instalrii menopauzei (dup 50 de ani ) , o activitate sexual limitat sau abstinena ce ar putea genera o congestie n sfera genital (Stambalovic), o relaie de invers proporionalitate ntre fibrom uterin i fertilitate: paritatea i vrsta la ultima natere fiind luate n calcul de studiul lui Parazzini (1988 ) pe un numr de 275 de femei.
3

Dup unii autori utilizarea anticoncepionalelor ar accelera evoluia fibromului uterin, ns studiul lui Ross ( 1986 ) evideniaz o scdere a riscului de fibrom uterin de 17% dup fiecare 6 luni de utilizare a acestora. Protecia ar fi asigurat att de componena progestativ ct mai ales de cea estrogenic, doze sczute de estrogeni realiznd o stare de hipoestrogenism.

Antecedentele patologice i bolile asociate fibromiomului uterin

Reinem dintre acestea asocierea fibromului uterin cu tulburri cardiace i hipertensiunea arterial, putnd vorbi chiar de o triad: fibrom uterin, hipertensiune arterial, obezitate. Creterea n greutate este considerat a fi un factor de risc pentru dezvoltarea fibromului uterin, existnd pentru aceasta o cretere a riscului cu 21% la fiecare 10 kilograme de ctig n greutate. Fumatul, n schimb, recunoscut ca factor de risc n bolile cardiovasculare, ar scdea incidena fibromului la femeile fumtoare prin concentraiile sczute de estradiol activ. Misciagne mpreun cu colaboratorii si evideniaz o asociere semnificativ ntre fibromiomul uterin i litiaza biliar, constatnd un indice crescut de saturare a colesterolului. Dac avem n vedere riscul de 2,5 ori mai mare de a face litiaz biliar la femeile supuse tratamentului cu estrogeni, se poate presupune c i o producie de estrogeni crescut sau necontracarat poate fi o condiie att pentru apariia litiazei, ct i pentru apariia fibromului uterin. Bolile cardiovasculare, profesiunile sedentare i ortostatismul prelungit (44% din cazuri), sarcinile multiple i naterile realizeaz

substratul anatomic al sindromului de congestie pelvian, teren favorizant pentru dezvoltarea fibromului i mai puin pentru apariia acestuia.

Etiopatogenie
Factorul determinant nu este nc cunoscut. Exist ns numeroase teorii, fiecare cu argumente, unele mai puin suficiente care au fost abandonate, altele mai credibile: teoria ereditar congenital a lui Conheim, teoria vascular a lui Klebs- Pillot, teoria infecioas a lui Wirchoff. Teoria hormonal se dovedete a fi cea mai valabil, fibromul uterin fiind detectat n mod excepional naintea menarhei i involund la menopauz- Heger, Scitz, Faure incriminnd rolul estrogenilor n geneza acestei tumori. n stadiul actual al cunotinelor noastre, patogenia fibromului uterin se rezum la trei ipoteze: a) Originea celulelor generatoare ale tumorii: fibromul uterin se dezvolt pornind de la celule uterine propriu-zise, celule de rezerv tinere i puin difereniate, cu potenial de maturare i proliferare, pe seama crora se produce n cursul sarcinii hiperplazia miometrului ( Scitz, Mayo ). Destinaia normal a acestor celule va fi deviat sub influena unui stimul, transformndu-se n fibromiom. b) Stimulii declanatori ai proliferrii: celulele de rezerv din miometru pot fi deviate de la ritmul lor normal sub influena factorilor hormonali, rolul esenial revenind hiperestrogeniei. Unii

autori au constatat faptul c receptorii pentru estrogeni sunt mai crescui n esutul fibromatos. Receptorii pentru estrogeni sunt macromolecule proteice de care se leag hormonii estrogenici, formnd un complex ce va fi transferat nucleului celular ce va declana sinteza de ARN i material proteic necesar multiplicrii celulare. Efectele mitogene ale estrogenilor sunt mediate prin producerea local a unor factori de cretere, n special factorul de cretere epidermal. Dac hiperestrogenismul este o condiie necesar creterii fibromului, nu este i o condiie suficient pentru apariia acestuia. Este cert, i experiena clinic a demonstrat-o, c exist un teren fibromatos: femei adesea obeze, hipertensive, purttoare a unei distrofii mamare i la care asociaia cu gua este frecvent. c) Procesul intim local de dezvoltare a fibromului: Dup Ferrier i Sardin iniial are loc o mic sufuziune sangvin (endotelit proliferativ), datorit strii hiperemice, congestive indus de estrogeni, urmat de organizare fibroas i reacie fibromatoas a esuturilor. Dup Ducuing procesul proliferativ hiperemic iniial este urmat imediat de o reacie scleroas, care tinde s nbue, s nlocuiasc elementele musculare. De aici i teoria colagenozei n geneza fibromului Klemperer, grupnd sub numele de colagenoze o serie de afeciuni de sistem, inflamatorii, cu alterarea fibrinoid a esutului conjunctiv.

Factorii hormonali care sunt implicai n etiopatogenia fibromului uterin sunt n numr de trei:

Estrogenii n sprijinul efectului estrogenilor asupra dezvoltrii esutului fibromatos vin urmtoarele constatri : raritatea apariiei tumorii nainte de instalarea menstruaiei, tendina la regresiune spontan odat cu menopauza, creterea tumorii n sarcin, creterea mitozelor n faza secretorie a ciclului menstrual, prezena pe suprafaa celulelor fibromatoase a unui numr crescut de receptori pentru estrogeni, efectul terapeutic al analogilor de GnRh, apariia mai frecvent la nulipare (frecvent sterile, cicluri anovulatorii ), asocierea cu alte afeciuni estrogen-dependente cum ar fi hiperplazia de endometru, cancerul de corp uterin i de sn, tumori tecale i de granuloas, endometrioze. Hormonul somatotrop ( STH-ul ) Prin stimularea sintezei de proteine, STH-ul are o aciune sinergic cu estrogenii, ceea ce i confer un posibil rol n geneza fibromiomului uterin. Aceast teorie este susinut de date clinice i experimentale. Clinic se constat o constituie hiperhipofizar i macrosomie la femeile cu fibrom uterin. Experimental nu s-a reuit inducerea fibromului uterin prin stimulare estrogenic la animalele hipofizectomizate i s-a obinut o cretere a volumului uterin prin aciunea sinergic a hormonului somatotrop i a estrogenilor la animalele hipofizectomizate i ovarectomizate.

De aici i ipoteza creterii n sarcin a fibromului sub influena conjugat a STH i a estrogenilor. Spellacy demonstreaz un rspuns de dou ori mai mare la creterea valorilor STH prin stimularea la hipoglicemia indus de insulin la femeile cu fibrom uterin. Progesteronul Are efect antiestrogenic utilizat n profilaxia recidivelor pentru fibromatoz uterin: 1 g Medroxiprogesteron acetat la 2 sptmni timp de 12 luni. Investigaii recente amintesc de rolul altor hormoni n dezvoltarea fibromului uterin: EGF, PGF, insulin-like. Concluzionnd, ultima teorie patogenic privind natura fibromului uterin are la baz dou elemente, mai exact elementul general- influena hormonal: estrogeni, STH, progesteron- i elementul local- vascular: leziuni, tulburri hemodinamice ( staz, hiperemie ), elemente structurale. Acestea concur, determinnd mai nti o proliferare celular avnd ca origine celule slab difereniate din miometru i vase ce evolueaz spre o difereniere ulterioar cu predominen mio/fibromatoas ( fibromiom ). Tumora acum constituit crete, migreaz, degenereaz, regreseaz sau se complic dnd natere la hemoragii, dureri, fenomene compresive.

Anatomie patologic
Macroscopic Fibroamele uterine se prezint ca formaiuni tumorale unice sau, cel mai adesea, multiple, rotunde sau polilobate, de consisten ferm. Pe seciune tumora are o culoare alb-cenuie, prezentnd la periferie o

condensare conjunctiv ce formeaz o capsul srac n vase, ntre aceasta i tumor existnd un spaiu de clivaj care permite enucleerea. Localizarea fibromului uterin se face n funcie de situarea sa: a) n raport cu micul bazin se descriu fibroame cu dezvoltare abdominal, mai exact abdomino-pelvin, rare astzi, i fibroame cu dezvoltare pelvin. b) n raport cu diferitele pri ale uterului se ntlnesc: * fibroame de corp uterin ( majoritatea, 96% ) cu inserie fundic , pe peretele anterior sau posterior cnd antreneaz o retroversie uterin dureroas, * fibroame cu localizare istmic ce prin dezvoltarea ntre foiele ligamentului larg deplaseaz pediculul uterin i ureterul, i * fibroame de col care se pot dezvolta predominent supra- sau intravaginal. Cnd evolueaz supravaginal se pot dezvolta: anterior sub peritoneul intervezicouterin, posterior sau lateral intraligamentar, iar cnd are dezvoltare predominent intravaginal intereseaz mai ales buza anterioar a colului. Aceste localizri se pot asocia pe acelai uter. c) n raport cu diferitele structuri ale uterului fibromul poate fi: * subseros ( sesil sau pediculat- risc de torsionare, aderene la epiploon), * intramural sau interstiial dezvoltat n plin miometru, i varianta cea mai rar, * submucos dezvoltat subendometrial, cu risc crescut de hemoragie i infecie i care la rndul su poate fi sesil sau pediculat (uneori acuat prin col). Fibroamele cervicale sunt de obicei solitare, n schimb la nivelul corpului nodulii sunt multiplii, uneori uterul putnd s mbrace aspectul unui ciorchine- graped myoma.

Dimensiunile variaz de asemenea de la tumori microscopice i pn la dimensiuni considerabile i cu greuti mari, de 5-10 kilograme sau mai mult. Consistena este ferm, putnd varia n funcie de formele de degenerare pe care le sufer: edematoas, necrobiotic, chistic, teleangiectazic, calcar la femeile n vrst.

Fig 1 : Pies chirurgical prezentnd variantele macroscopice de fibrom n funcie de dispoziia n raport cu structurile uterului Microscopic Predominena esutului muscular sau a esutului conjunctiv d consistena tumorii precum i denumirea acesteia: miom de consisten moale, cu predominena fibrelor musculare, fibrom de consisten ferm n care predomin esut conjunctiv; de cele mai multe ori tumorile sunt constituite n proporii variabile din cele dou componente, cu consisten moderat de ansamblu. Pe seciune se observ fibre musculare netede dispuse n vrtejuri, fibre conjunctive, vase sangvine i limfatice, filete nervoase.

10

Plecnd de la cele expuse mai nainte, n ultimii ani a luat o mare amploare terapia hormonala a fibrtomiomului uterin. Tratamentul medical al fibromului uterin constituie mai mult o msur terapeutic adjuvant i tranzitorie, care urmrete atingerea menopauzei spontane sau a momentului optim pentru o intervenie chirurgical. De asemenea se mai aplic i ca msur de urgen pentru oprirea rapid a hemoragiilor sau pentru prevenirea repetrii n preajma menopauzei. Soluiile terapiei medicamentoase a fibromului uterin cuprind: Medicaia hemostatic Urmrete oprirea sngerrilor prin efectul su uteroton n special i vosoconstrictor secundar, efect direct dar trector. Se utilizeaz ergometrina maleat 0,2 mg/f, metilregometrina maleat 0,2mg/f, 0,125 mg/drajeu, 0,25 mg/ml soluie n doz de 2-3 f n 24 de ore administrate i.m., i.v. sau p.o. sau 10-20 de picturi de 3 ori. n doze mari pot determina necroze ale fibromului i fenomene ischemice pe membrele inferioare. Medicaia antifibrinolitic Utilizat n tratamentul menoragiilor. Cu rezultate bune se utilizeaz acidul -aminocaproic administrat per os n doz de pn la 10 g/zi (fiole de 10 ml cu 2 g/f sau flacoane cu soluie buvabil de 20 ml/5 g acid -aminocaproic). La doze mai mari pot aprea efecte secundare: greuri, diaree, hipotensiune arterial, slbiciune muscular.

11

Terapia cu progestative de sintez Terapia cu progestative de sintez (progestagene, luteomimetice cum sunt denumite ) are efecte diferite n funcie de structura lor chimic: - efectul luteomimetic al derivailor de 17OH progesteron: medroxiprogesteronul acetat, megestrolul acetat, clormadinonacetat, ciproteronul acetat , ce const n meninerea endometrului n faz secretorie asigurnd o descuamare normal i complet a endometrului; - efectul antiestrogenic al derivailor testosteronului i 19 nortestosteronului cu 2 grupe: 3 oxo-19norsteroizii ( noretindronul, nonetindrelul ), 3 dezoxo-19norsteroizi ( linestrenol, alilesterul ) care reduc numrul receptorilor pentru estrogeni pe celulele endometriale i induc activitatea enzimelor: estradiolhidrogenaz i a izocitratului. Printre efectele secundare cele mai notabile ale acestui tratament se numr: virilizarea prin apariia hirsutismului, acneei i seboreei, riscul aterogenezei i al accidentelor vasculare cerebrale la un tratament de lung durat ascociat fumatului i hiperlipemiei, creterea rezistenei la insulin i hiperinsulinism prin aciunea pe receptorii corticoizi efectul degenerativ asupra tumorilor fibromatoase de tip: edem, hemoragii, necroze, hialinizare.

12

Tratamentul substitutiv se indic n menoragiile femeilor aflate la menopauz i realizeaz transformarea secretorie a unui uter pregtit estrogenic. Se utilizeaz derivai de 17OH progesteron administrai n a doua parte a ciclului, zilele 16-25 de exemplu: Medroxiprogesteron 10mg/zi ntre zilele 16-25, Clormadinona 2-4 mg/zi ntre zilele 16-25 de ciclu. Tratamentul progestativ antigonadotrop, antiestrogenic se aplic n cure continue sau discontinue. n cura continu recomandat pentru corectarea anemiei i refacerea biologic, pentru diminuarea sngerrilor n timpul operaiei sau pentru calmarea durerilor n cazurile de fibrom asociat cu adenomioz, se aplic o cur de 6-12 luni cu linestrenol 5 mg/zi sau clormadinon 4 mg/zi. n cure discontinue se recomand pentru hiperplazia de endometru nsoit de menometroragii. Tratamentul se face cu linestrenol 5 mg/zi, clormadinona 2-4 mg/zi ntre ziua 5-25 de ciclu, 4-5 cicluri. Rezultate bune se obin i n urma tratamentului cu Promegestron ( Surgestone ) derivat de norprogesteron, aplicat n cure discontinue ( intre zilele 16-25 de ciclu ). Tratamentul cu agoniti de GnRH Este o metod relativ recent, de mare viitor i care a dat rezultate surprinztoare. Hormonul sintetic GnRH (gonadotrop releasing hormone) i agonitii si realizeaz o adevrat ovarectomie chimic la pacientele crora se administreaz.

13

Efectul su are n vedere dou concepte fundamentale de funcionare a neurosecreiei hipotalamice: caracterul pulsatil al secreiei i fenomenul de sensibilizare. Prin administrarea unor doze mici i intermitente de GnRH se stimuleaz producia de gonadotropi hipofizari. Administrarea n doze mari repetate determin un fenomen de desensibilizare a celulelor secretorii, cunoscut sub numele de downregulation, incapabile s mai fac fa stimulrii simultane a hormonului natural ct i artificial dup o perioad de hiperresponsivitate iniial care descrete n 1-2 sptmni, dup care ajunge la blocare gonadic total. Tratamentul dureaz 3-6-luni. Se realizeaz cu preparate comerciale cum ar fi: naforelin, triptorelin, lutrelin, histrelin, zoladex administrate zilnic. Pentru evitarea efectului de stimulare iniial se ncepe n faza luteal a ciclului, cnd se obine o supresie rapid a estradiolului. Fiind un tratament ndelungat se prefer calea de administrare subcutan. Chiar dac are efecte secundare mai puin suprtoare, calea de administrare intranazal are o biodisponibilitate mai redus. Dozele variaz de la o pacient la alta. Efectele terapeutice sunt evidente dup 12 sptmni, odat cu instalarea amenoreei secundare i scderea n volum a tumorilor. Efectele secundare sunt reprezentate de iritaii locale la administrarea intranazal i de fenomene de hipoestrogenism: tulburri neurovegetative, atrofie vulvovaginal, scderea libidoului, osteoporoz. Recomandat att femeilor n premenopauz ct i tinerele la care se realizeaz o restaurare impresionant a fertilitii, metoda constituie un avantaj preios n tratamentul chirurgical, administrarea preoperatorie corectnd riscul sngerrii intraoperatorii.

14

Exist i tumori care nu rspund la tratament, mai ales cele predominant fibroase, cu esut ce nu mai e activ hormonal. n urma tratamentului cu analogi de GnRH s-a observat o scdere a dimensiunilor uterului i consecutiv fibromiomului uterin care pot ajunge la 45-60% din dimensiunile lor iniiale dup cirac 3-6 luni de tratament (L. Speroff et all.). Aceast scdere se observ n 30-70% din cazuri (J. Cohen et all.). De remarcat faptul c dup 12 sptmni de administrare nu se mai nregistreaz scderi semnificative ale dimensiunilor fibroamelor. Rspunsul maxim se obine la un interval de 9-12 sptmni de la nceperea tratamentului. Scderea n dimensiuni a fibromului este corelat cu scderea nivelului de estradiol i cu scderea n greutate. Toate simptomele asociate fibromiomului uterin, cum ar fi anemia secundar, menometroragiile, incontinena urinar, rspund favorabil la tratamentul cum analogi de GnRH. n cazul purttoarelor de fibroame cu anemii severe, acestea sunt corectate n aproximativ 8-12 sptmni de administrare a tratamentului. Tratamentul cu analogi de GnRH este util i datorit faptului c reduce sngerarea intraoperatorie n caz de intervenie chirurgical. De asemenea terapia preoperatorie cu agoniti de GnRH ofer numeroase avantaje i n cazul interveniilor histeroscopice pentru ndeprtarea mioamelor situate submucos, cum ar fi, pe lng reducerea dimensiunilor miomului, creterea vizibilitii prin atrofia endometrial i reducerea sngerrii n timpul interveniei. Tratamentul cu agoniti de GnRH permite reducerea dimensiunilor fibromului i faciliteaz practicarea histerectomiei pe cale vaginal n cazul asocierii cu prolapsul genital. Dup ntreruperea administrrii de GnRH menstruaiile revin n circa 4-6 sptmni. Fibroamele uterine i reiau creterea i ating

15

dimensiunile pe care le aveau nainte de nceputul tratamentului ntr-un interval de aproximativ 12 sptmni. Un alt element important al terapiei cu analogi de GnRH l constituie faptul c aceasta nu influeneaz creterea n volum a sarcoamelor uterine, ceea ce reprezint un element valoros n diagnosticul diferenial cu fibromioamele. Dac masele uterine supuse tratamentului cu analogi de GnRH nu scad n dimensiuni sau cresc este indicat o intervenie chirurgical imediat. O alt situaie n care nu se observ nici o modificare a dimensiunilor uterine este reprezentat de o sarcin neateptat Este de menionat faptul c studiile efectuate pn n prezent nu au raportat nici un efect advers al tratamentului cu analogi de GnRH asupra ftului chiar dac expunerea a avut loc n primele luni de sarcin. Datorit faptului c analogii de GnRH induc o stare de hipoestrogenism, dup administrarea acestora apar o serie de efecte secundare. Bufeurile apar la aproximativ 75% dintre paciente, de obicei la 3-4 sptmni de la nceperea tratamentului. ntre 5-15% din femeile care beneficiaz de terapie cu analogi de GnRH vor acuza migrene i cefalee, uscciune vaginal, dureri musculare i articulare i stri anxioase i depresie. n jur de 30% dintre paciente vor continua s acuze sngerri vaginale dar care vor fi de intensitate mai mic. De menionat faptul c poate aprea o hemoragie vaginal de intensitate mare la aproximativ 5-10% de la nceputul tratamentului datorit degenerescenei i necrozei fibromioamelor submucoase (a fost raportat n 2% din pacientele tratate). n cursul tratamentului este folositoare urmrirea nivelului estradiolului din organism. Dac acesta este mai mare de 30 pg/mL (110pmol/L) terapia este inadecvat. Totui sunt studii (Friedman et all)
16

care sugereaz c meninerea nivelului estradiolului la valori de 30-50 pg/mL protejeaz mpotriva osteoporozei i scad incidena bufeurilor dar opresc i creterea n dimensiuni a fibromiomului. Un mic numr de paciente (aproximativ 10%) au raportat, n cadrul diverselor studii efectuate, reacii alergice la locul de injectare al preparatelor depot. ocul anafilactic este foarte rar, dar acesta poate apare, de aceea este necesar o urmrire atent a pacientelor. Osteoporoza i demineralizarea osoas apar n cursul tratamentului cu analogi de GnRH, dar nu n toate cazurile, i este de menionat faptul c este reversibil (nu n totalitate i nu la toate pacientele). Pentru a crete tolerana agonitilor de GnRH s-a propus utilizarea acestora mpreun cu tratamentul substitutiv cu steroizi sexuali, aa numita add back therapy. Au fost folosite dou strategii de tratament, una n care se administreaz analogi de GnRH i steroizi sexuali simultan, iar cealalt constnd ntr-un regim secvenial n care agonistul este administrat la nceput pentru o perioad de 3-6 luni iar apoi se combin cu preparatul steroidian. Acest tratament este util pentru femeile aflate la perimenopauz datorit faptului c pot evita chirurgia. Utilizarea concomitent a analogilor de GnRH i a unui progestativ de sintez (medroxiprogesteron acetat 20 mg/zi) reduce n mod semnificativ efectele secundare ale ananlogilor de GnRH, dar scderea n dimensiuni a fibroamelor este mult mai puin semnifiactiv. Din acest motiv este de preferat administrarea analogilor de GnRH, exclusiv timp de 3-6 luni urmat de administrarea analogului mpreun cu o combinaie estro-progestativ (0.625mg estrogeni conjugai sau 1mg estradiol i 2,5mg medroxiprogesteron acetat sau 3,35mg noretisteron). Cantitatea de estrogeni trebuie s fie suficient de sczut pentru ca procesele lezionale (fibromioamele) s nu-i reia creterea, dar n acelai timp trebuie s fie suficient pentru a contracara efectele adverse induse
17

de agonitii de GnRH bufeurile i demineralizarea osoas. Progestativele singure sunt capabile s contracareze demineralizarea osoas indus de analogi , dar nu pot controla bufeurile, de aceea sunt preferate preparatele estro-progestative. n tratamentul fibromatozei uterine se utilizeaz de obicei analogi de GnRH cu aciune prelungit de 28 de zile, preparate administrndu-se din patru n patru sptmni: - triptorelin cu administrare intramuscular, sub form de microsfere DECAPEPTYL; - leuprolerin administrat subcutan ENANTONE LP; - goserelin sub form de implant subcutanat ZOLADEX. Un studiu asupra eficacitii analogilor de GnRH n tratamentul fibromiomului uterin a fost efectuat i n Clinica de Obstetric Ginecologie a Spitalului Universitar Bucureti. Acest studiu a fost efectuat pe un lot de 52 de paciente cu vrstele cuprinse intre 21-51 ani care au fost tratate intre 4-6 luni cu GnRH agoniti. Toate femeile s-au prezentat acuznd simptomele clasice: dureri pelviabdominale, dismenoree, menometroragii frecvente. Creterea volumului uterin a fost confirmat att la tactul vaginal, ct i la examenul ecografic.Volumul uterului a fost estimat prin examinare clinic la nceputul tratamentului i la fiecare examinare periodic. Evaluarea cantitativ se face prin examinare ecografic, efectuat de fiecare dat de acelai medic, i se bazeaz pe msurarea principalelor dimensiuni ale uterului: - limea (distana dintre coarne, R1),
18

- lungimea - R2 , - adncimea - R3. Volumul uterului a fost calculat cu formula 4/3R1R2R3. Ecografia a determinat, de asemenea, poziia fibroamelor, diametrul celui mai mare fiind de 15mm. S-au efectuat examene paraclinice, incluznd dozri biochimice i hormonale specifice. Evaluarea hormonal a constat n dozarea estradiolului, FSH-ului, LH-ului, progesteronului i prolactinei. naintea nceperii tratamentului valorile medii pentru estradiol erau de 218pg/ml, ale FSH-ului de 4,22 UI/l i ale LH-ului de 1,86 UI/l. n unele cazuri dozrile hormonale au fost repetate dup 3 sau 6 luni de tratament. La sfritul tratamentului amenoreea se instaleaz dup a doua sau a treia lun de la nceputul tratamentului iar dozrile nivelului estradiolului au confirmat aciunea hormono-supresiv a tratamentului. Toate semnele clinice datorate prezenei unuia sau mai multor fibromioame au sczut n mod gradat i apoi au disprut n totalitate n primele 2 luni de tratament(2). Sngerrile vaginale s-au modificat n mod marcant. Dozrile hormonale au artat o scdere a nivelului de estradiol, de FSH i de LH. Se poate observa astfel o corelaie ntre scderea nivelului de estradiol seric i scderea volumului uterin, dup perioada medie de urmrire de 16 luni Aceste medicamente nu au efecte secundare severe i sunt n general bine tolerat de femeia aflat n premenopauz. Pe de alt parte, agonitii de LH-RH nu produc tulburri digestive, modificri ale apetitului sau creteri n greutate. Nu au fost raportate efecte secundare androgenice.
19

n ansamblu, aceste medicamente sunt deosebit de eficiente n tratamentul fibromiomului uterin datorit urmtoarelor cauze(32): au aciune rapid (n luna a doua de tratament) i este vizibil att pentru pacient (dispariia menometroragiilor) ct i pentru medic (scderea volumului uterin). Este confirmat prin examen ecografic, prin scderea de volum a uterului i a fibromului; administrarea este rapid i uoar, necesitnd doar o injecie lunar; durata optim de tratament este pare a fi de 4 6 luni. Dezavantaje induce o stare de hipoestrogenism, care aproape inevitabil cauzeaz bufeuri i schimbri ale strii psihice. costul relativ crescut al medicamentaiei. nu evit intervenia chirurgical. dintre variatele preparate cu agoniti de LH-RH, doar injeciile lunare cu preparate retard i preparate intranazale zilnice pot fi folosite n tratamentul fibromiomului uterin, deoarece tratamentul cu injecii subcutanate, pe durata a cteva luni, este dificil de administrat nu este indicat tratamentul cu agoniti naintea interveniei chirurgicale, deoarece ntrzie operaia, cauzeaz efecte adverse neprevzute i sporesc inutil costul tratamentului. Agonitii pot fi administrai preoperator doar naintea interveniilor transvaginale: histeroscopia operatorie sau histerectomia pe cale vaginal, deoarece pot micora dimensiunile fibromioamelor. Terapia cu agonoti de LH-RH, n particular cea cu decapeptyl cu eliberare retard are cteva avantaje i poate avea un rol privilegiat n
20

tratamentul fibromului uterin simptomatic, fr a nlocui intervenia chirurgical n cazurile n care apar complicaii (dimensiuni crescute, compresiuni, etc.). La pacientele aflate la premenopauz tratamentul se prescrie pentru 4-6 luni. Dac se obine o scdere a volumului tumoral tratamentul se continu. Dac nu apar recidive nu este necesar nici un tratament, dar dac apar recidive rapide este indicat intervenia chirurgical. Dac recidivele sunt tardive se poate lua din nou n discuie tratamentul cu agoniti. Cu toate c terapia medicamentoas (n special hormonal) a fibromiomului uterin a luat o mare amploare n ultimii ani cele mai spectaculoase rezultate n tratamentul fibromiomului uterin au fost obinute prin metoda embolizrii arterelor uterine Jacques Ravina descrie EAU ca metoda complementar chirurgiei n rezolvarea fibroamelor uterine, un an mai trziu apreciind c embolizarea poate deveni o metod terapeutic primar de tip conservator cu o morbiditate i mortalitate mai mici dect cele ale unor intervenii chirurgicale. Timp de aproape 30 de ani se deschide o nou etap n tratamentele ginecologice, introducndu-se noi tehnici i materiale biocompatibile care au la baz numeroase cercetri i studii interdisciplinare . Astfel, emboloterapia arterial pelvin, aceast nou metod de tratament este utilizat pentru rezolvarea hemoragiilor din postpartum, postavortum, postchirurgical (cezarian), traumatisme pelviene, tumori, malformaii arterio-venoase, rezolvarea sarcinilor ectopice(30). Reuitele i progresele deosebite din ultimul timp impun
21

emboloterapia arterial pelvin ca o soluie elegant n arsenalul terapeutic modern, ocupnd din ce n ce mai mult loc n conceperea planului de tratament complex. Tratamentul fibroamelor uterine simptomatice prin embolizarea arterelor uterine a nceput s fie aplicat din 1995. Prima embolizare a fost realizat de radiologi n 1995 , folosind particule de 500-900 microni, injectate bilateral n arterele uterine, blocndu-se fluxul sanguin al arterelor uterine sau al vaselor aferente fibromului. Eficacitatea tratamentului a fost evaluat lundu-se n calcul diferii parametri cum ar fi reducerea dimensiunilor fibromului i volumului uterului, sngerrile anormale asociate cu fibromul, ca i starea general de satisfacie a pacientei. Evalurile pe termen scurt au artat o mbuntire a simptomelor clinice n 80-95% din cazuri. n general, peste 90% din paciente se declar mulumite de tratament. n noiembrie 2002, Walker i colab. au publicat cel mai amplu studiu , realizat pe un lot de 400 de paciente crora li s-a realizat emboloterapie. La 84% din paciente s-au redus sngerrile uterine iar n 79% din cazuri s-au nregistrat simptome perimenstruale diminuate n intensitate. Mai mult, 12% din paciente au avut cel puin o sarcin dus la termen n condiii normale, dup emboloterapie. Rata complicaiilor perisau postoperatorii a fost de 8.5%. Pe lng efectele secundare ca infecii minore, s-au raportat i complicaii severe cum ar fi embolismul pulmonar, tromboze arteriale sau venoase, sau embolisme la nivelul altor organe. Aceste complicaii severe au aprut n 0,5-2% din cazuri i au fost provocate de microsfere dispersate aberant. n aceeai perioad, Broder public un studiu n care compar rezultatele pe termen lung, lund n studiu 51 de paciente crora li s-a efectuat embolizarea arterelor uterine i 38 de paciente crora li s-a
22

realizat miomectomie abdominal, la 5 ani de la intervenii. Treizeci i nou la sut din pacientele cu embolizare au necesitat o reintervenie n perioada studiului, n vreme ce doar 3 % din pacientele cu miomectomie abdominal au necesitat acest lucru. Publicaiile lui Priese sau Gnther din 2002 au evideniat eficacitatea embolizrii uterine, ca i posibilele complicaii care pot aprea. Majoritatea complicaiilor severe sunt provocate de dispersarea microparticulelor, ceea ce conduce la blocarea altor sisteme vasculare. Alte complicaii au fost provocate de puncia vascular n sine. Cea mai frecvent complicaie, descris la aproximativ 80 % din cazuri, este durerea pelvin, care necesit de obicei analgezice destul de energice. Alte efecte secundare menionate sunt cefaleea i greurile. Pe lng aceste efecte secundare minore au fost raportate i complicaii rare, dar severe. n 2-5 % din cazuri necroza septic a impus histerectomia de urgen. Au fost raportate i cazuri de insuficien ovarian, amenoree , atrofie endometrial post embolizare, rezultnd astfel reducerea gradului de fertilitate la pacientele respective . La aproximativ 6% din paciente , dimensiunile fibromului nu s-au modificat, sub emboloterapie corect efectuat. n 39% din cazuri s-a luat n considerare efectuarea altor intervenii terapeutice datorit creterii n volum a fibromului uterin post embolizare uterin Unul dintre motivele principale i frecvent ntlnite n eecul emboizrii uterine sunt anastomozele arterelor uterine cu cele ovariene, care nu pot fi ocluzionate n timpul embolizrii arterelor uterine. n 2003, Sena-Martins i colab. public un studiu cu rezultate similare, evalund rezultatele tratamentului prin embolizarea arterelor uterine pe un lot de 31 de femei cu fibrom uterin simptomatic. Acest
23

studiu arat o reducere semnificativ a volumului uterin i a fibromului dominant, ca i scderea volumului menstrual (90%). De asemenea, perioada menstruaiei s-a scurtat n 81 % din cazuri. Efecte adverse, cum ar fi durerea imediat postoperatorie, au prezentat toate pacientele. O singur pacient a necesitat miomectomie chirurgical , impus de degenerarea fibromului Ravina i colab a publicat recent un studiu amplu pe 454 paciente crora li s-a efectuat embolizarea arterelor uterine. Examinrile de rutin au indicat o reducere a volumului fibromului la 55% dintre paciente la ase luni i la 70% dintre paciente la un an. 27 (5,9%) dintre paciente au dus o sarcin la termen. Evaluarea preprocedura presupune parcurgerea urmtoarelor etape de ctre pacient, etape standartizate ce vor servi la stabilirea indicaiilor intreveniei cat i n vederea aprecierii rezultatelor acesteia i a comunicrii lor ntre diverse centre de diagnostic i tratament, care includ:
-

demonstrarea diagnosticului de fibrom uterin, prin efectuarea unui examen ginecologic, a unui examen ecografic sau MRI.

- infirmarea malignitii prin testare Babe-Papanicolau, biopsie endometrial, HSG, histeroscopie cu biopsie ; - diagnosticul diferenial cu hiperplazia endometrial, tumorile anexiale - precizarea numrului i dimensiunilor fibroamelor, precizarea localizrii acestora : intramurali, subseroi, submucoi ( 3-7% ), cunoscut fiind riscul acestora ca n urma inteveniei s fie expulzai, necrozai, infectai. Toate aceste date se obin printr-o anamneza atent, prin examen clinic complet, evaluare imagistic ultrasonografic sau MRI ( mai precis dect US evideniind un proces tumoral n 0-2% din cazuri, o eventual patologie asociat , aprecierea grosimii endometrului ).
24

Urmeaz examenele paraclinice standard preoperatorii: o radiografie pulmonar, EKG, teste de coagulare, teste renale: ureea i creatinina, precum i sistarea tratamentului cu analogi de GnRH cu cel puin 6 sptmni naintea interveniei. Contraindicaiile embolizrii uterine sunt aceleai cu cele ale oricrei angiografii i n mod particular prezena unei infecii pelvine active - infecie pelvin activ ; insuficiena renal important / anurie, alergie la substana de contrast ;

- hipertensiune arterial necontrolat (TA > 180 mm Hg); - tratament cu anticoagulante (AP < 50%); - vrsta naintat; - anemie sever (Hb < 8g/dl); - febra de cauz neprecizat; - intoxicaie digitalic; - insuficiena cardiac congestiv decompensat;

- aritmii ventriculare necontrolate;

- insuficiena hepatic sever; - hipertiroidism manifestat; - mielom multiplu; refuzul pacientei. n concluzie putem spune c terapia prin embolizarea arterelor uterine vine ca o alternativ la tratamentele chirurgicale conservatoare de tipul miomectomiei i miometrectomiei, sau ca alternativ la mult mai costisitorul tratament medicamentos cu analogi de Gn-Rh.

25

EAU poate fi folosit n tratamentul preoperator n cazul histerectomiei totale ,cu scopul reducerii volumului fibromului, diminurii sngerrii i prin aceasta faciliteaz actul operator. Fibromul uterin e ntlnit conform statisticilor la peste 50 % din femei, acest maxim nregistrndu-se n perioada perimenopauzal. n cazul nostru, majoritatea femeilor care apeleaz la EAU se ncadreaz n intervalul de vrst anterior celui menopauzal 30-40 de ani n acest interval ntlnindu-se att femei care i doresc sarcina, ct i femei care doresc conservarea funciei menstruale. Embolizarea arterelor uterine reprezint o metod sigur i eficient de terapie a fibroamelor uterine. Ea creeaz condiiile unei intervenii chirurgicale conservatoare care s pstreze funcia reproductiv a uterului, chiar i n cazul unor fibroame foarte mari care altfel ar fi impus histerectomia. n cazurile n care intervenia chirurgical este contraindicat sau refuzat de pacient, embolizarea arterelor uterine, singur, reprezint o metod eficient de terapie a fibroamelor uterine, cu rezultate foarte bune semnalate n literatur i evideniate n acest studiu. Principalele avantaje ale terapiei prin embolizarea arterelor uterine sunt : o Nu implic pierdere de snge o In timpul interveniei nu sunt necesare transfuzii, o Intervenia nu necesit anestezie general o Nu exist risc chirurgical o Recuperare rapid post intervenional o Inducerea menopauzei mult mai rar comparativ cu tratamentul agonitilor GnRH. o Toate fibroamele sunt tratate simultan

26

Recuren foarte mic, practic nul

o Spitalizare redus comparativ cu metodele chirurgicale (1-2 zile). Comparativ cu tratamentul cu analogi de GnRH, embolizarea arterelor uterine nu induce o stare de hipoestrogenism, care aproape inevitabil cauzeaz bufeuri i schimbri ale strii psihice. costul scazut comparativ cu costul analogilor de GnRH. in unele cazuri evit intervenia chirurgical spre deosebire de tratamentul cu analogi de GnRH, care este un tratament preoperator.

27

Bibliografie
1. Al-FozanH., Tulandi (2002) Factors affecting early surgical intervention after uterine artery embolisation. Obstet. Gynecol. Survey; 2. Aruh l., Taskin O., Demir N. Recurent leiomyomatosis peritonealis diseminata 3. Ault GT, Wren SM, Ralls PW: Selective management of hepatic adenomas. Am Surg 1996 Oct; 62(10): 825-9 4. Berkowitz RP, Hutchins FL Jr, Worthington-Kirsch RL. Vaginal expulsion of submucosal fibroids after uterine artery embolization. A report of three cases. J Reprod Med 1999; 44: 373376. 5. Chrisman HB, Saker MB, Ryu RK: The impact of uterine fibroid embolization on resumption of menses and ovarian function. J Vasc Interv Radiol 2000 Jun; 11(6): 699-703 6. Cramer DW: Epidemiology of myomas. Semin Reprod Endocrinol 1992; 10: 320-324. 7. Cramer SF, Patel A: The frequency of uterine leiomyomas. Am J Clin Pathol 1990 Oct; 94(4): 435-8 8. Crisan N., Nanu D. TESTE PENTRU EXAMENE,1996 9. Dr. R. Nechifor, Dr. B. Dorobat, Dr. G. Iana,Dr. I. Badea, Dr. M. Dumitrascu, Dr. Anca Firu, Prof. P. Vartej Embolizarea arterelor uterine.O metoda eficienta de tratament a fibroamelor uterine .Societatea de Obstetrica si Ginecologie 2003 10. Fernstrom I: Arteriography of the uterine artery. Acta Radiol 1955; 59(suppl 122): 7-127.

28

11. Friedman AJ, Harrison-Atlas D, Barbieri RL: A randomized, placebo-controlled, double-blind study evaluating the efficacy of leuprolide acetate depot in the treatment of uterine leiomyomata. Fertil Steril 1989 Feb

12. Howard W. Jones, Anne Colston Weutz, Lonnie S. Burnnet-

NOVACKS TEXTBOOK OF GYNECOLOGY

13. Hutchins FL Jr, Worthington-Kirsch R, Berkowitz RP: Selective

uterine artery embolization as primary treatment for symptomatic leiomyomata uteri. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1999 Aug; 6(3): 279-84
14. Iverson RE Jr, Chelmow D, Strohbehn K, Waldman L, Evantash

EG. Relative morbidity of abdominal hysterectomy and myomectomy for management of uterine leiomyomas. Obstet Gynecol 1996; 88: 415419.
15. J.H.Ravina, A. Aymard, N. Ciraru-Vigneron, J.M. Bouret.

Embolisation arterielle perticulaire: un nouveau traitement des hemorragies de leiomyomes uterins. La Presse Medicale, 21 Fevrier 1998, vol.27; no.7, p299-303
16. J.H. Ravina, A. Aymard, N. Ciraru, N. Ciraru-Vigneron, O.

Ledreff, J. Clerissi, D. Herbreteau, J. J. Merland. Arterial Embolisation of Uterine Fibroids, Clinique Spontini, Paris 17. McLucas, B, Adler A, Perrella R: Predictive factors for success in uterine fibroid embolization. Paper presented at: Society of Minimally Invasive Therapy Annual Meeting; September 1999; Boston, MA. 18. Sampson JA. The blood supply of uterine myomata. Surg Gynecol Obstet 1912; 14: 215234. 19 Sanders, R, C,. James, A, E, (eds) (1980) The Principles and Practice of Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology, 2nd edn, New York; Appelton-Century-Crofts
20. Sanders, R, C,. McNeil, B,. Finberg, H,. et al (1983) A prospective

study of computer tomography and ultrasound in staging of pelvic masses. Radiology, 146, 439-442 21. Sanz LE: Different surgical approaches to perform a hysterectomy. J Vasc Interv Radiol 2000; 11(2 Pt 2): 23-6.

29

22. Siskin GP, Tublin ME, Stainken BF: Bilateral uterine artery embolization for the treatment of menorrhagia due to adenomyosis. J Vasc Interv Radiol 2000; 11(2 Pt 2): 191-2. 23. Steel, W, B., Cochrane, W, J. (eds) Gynecologic Ultrasound. New York: Churchill Livingstone 24. Tan S L, Steer C V, Mason B A, et al (1994) Fertility and Sterility, 61(1), 53-58 25. Tekay A, Jouppila P, (1992) Obstetrics and Gynecology, 80, 995999 26. Tepper R, Cohen I, Altaras M, et al (1994) Journal of Ultrasound in Medicine, 13, 635-640.2. 27. Vartej Petrache Ginecologie-EDITURA ALL 1997 28. Vartej Petrache Ginecologie endocrinologica-EDITURA ALL, 2000 29. Vartej Petrache Fibromul uterin - TRATAT DE PATOLOGIE CHIRURGICALA, SUB REDACTIA N. ANGELESCU, 2003 30. Weiner Z.,Beck D., Rottem S., et al (1993). Acta Obstetrica et Gynaecologica Scandinavica, 72(3), 162-166. 31. William W. Beck Jr.-NMS OBSTERICA SI GINECOLOGIE, ED.VI (traducere), 1998.

30