rEVISIN

Revisin de las novedades presentadas en el XXVI Congreso del Comit Europeo para el Tratamiento e Investigacin en Esclerosis Mltiple (ECTRIMS) (I)
scar Fernndez-Fernndez, Jos C. lvarez-Cermeo, Txomin Arbizu-Urdiain, Rafael Arroyo-Gonzlez, Carmen Arnal-Garca, Bonaventura Casanova-Estruch, M. Carmen Calles-Hernndez, Francisco Coret-Ferrer, Manuel Comabella, Juan A. Garca-Merino, Virginia de las Heras, Guillermo Izquierdo, Jos E. Meca-Lallana, Delicias Muoz-Garca, Javier Olascoaga, Celia Oreja-Guevara, Jos M. Prieto, Alfredo Rodrguez-Antigedad, Mar Tintor, Xavier Montalban; Grupo Post-ECTRIMS

Resumen. Las novedades presentadas en el XXVI Congreso del Comit Europeo para el Tratamiento e Investigacin en Esclerosis Mltiple (ECTRIMS), celebrado en octubre de 2010 en la ciudad sueca de Gotemburgo, han sido resumidas durante la tercera edicin de la reunin Post-ECTRIMS celebrada en Madrid en noviembre de 2010. La edad es un factor muy importante relacionado con el curso y pronstico de la esclerosis mltiple (EM). La transicin a la etapa progresiva persiste ms de 50 aos despus del diagnstico de EM, y se ha detectado una disminucin de la demora en el diagnstico. Se han propuesto varias estrategias para poder mejorar la utilidad de la resonancia magntica respecto al pronstico y al curso de la enfermedad. Los estudios presentados reflejan la influencia del gnero sobre el curso y gravedad de los sntomas de la enfermedad, observndose un incremento de la prevalencia mundial de EM en mujeres. Se ha destacado la accin neuroprotectora de los ligandos del receptor estrognico beta. Los estudios genticos de asociacin han permitido identificar numerosos alelos susceptibles. En este sentido, los genes del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II parecen contribuir al riesgo gentico de desarrollar anticuerpos neutralizantes contra el interfern beta. Se ha destacado, adems, el dficit de la vitamina D y la infeccin por virus de Epstein-Barr como factores de riesgo para la EM en los estudios realizados. En relacin con la controversia generada en torno al papel de la inflamacin y la degeneracin en la EM, se han expuesto argumentos a favor de la autoinmunidad para explicar la presencia de fenmenos inflamatorios. Los estudios realizados apoyan el potencial efecto teraputico de las clulas mesenquimales, dada su implicacin en la reparacin del sistema nervioso central. Palabras clave. Diagnstico. ECTRIMS. Esclerosis mltiple. Gentica. Progresin.

Introduccin
El Congreso del Comit Europeo para el Tratamiento e Investigacin en Esclerosis Mltiple (ECTRIMS) constituye el congreso internacional ms importante sobre esta patologa. La tercera edicin de la reunin Post-ECTRIMS, celebrada en Madrid, ha tenido como objetivo resumir lo ms destacado de la XXVI edicin del ECTRIMS, celebrado en octubre de 2010 en la ciudad sueca de Gotemburgo, y que reuni a ms de 6.500 profesionales en esclerosis mltiple (EM). En este encuentro, que cuenta con el aval cientfico de la Sociedad Espaola de Neurologa por segundo ao consecutivo, una veintena de ponentes especialistas en EM han presentado las novedades

presentadas en el ECTRIMS. Se pretende, en ltima instancia, institucionalizar esta reunin por su claro enfoque cientfico y de inters para el colectivo de la EM y consolidar una red de expertos en EM. Este documento tiene como objetivos principales exponer los datos ms relevantes expuestos en el ECTRIMS 2010, en el que se han presentado y discutido, entre otros, aspectos relacionados con el curso natural de la enfermedad, infecciones relacionadas con la etiopatognesis de la enfermedad, el avance en la descripcin de biomarcadores, nuevas estrategias de tratamiento y la relacin beneficioriesgo de stas. Adems, se ha destacado el avance de las terapias que se ocupan de los sntomas de la enfermedad, y que han mejorado significativamente la calidad de vida de estos pacientes.

Hospital Universitario Carlos Haya; Mlaga (O. Fernndez-Fernndez). Hospital Universitari Vall dHebron; Barcelona (X. Montalban, M. Comabella, M. Tintor). Hospital Universitario Ramn y Cajal; Madrid (J.A. lvarez-Cermeo). Hospital Universitario de Bellvitge; LHospitalet de Llobregat, Barcelona (T. Arbizu-Urdiain). Hospital Clnico San Carlos; Madrid (R. ArroyoGonzlez, V. de las Heras). Hospital Virgen de las Nieves; Granada (C. Arnal-Garca). Hospital La Fe; Valencia (B. Casanova-Estruch). Hospital Universitario Son Dureta; Palma de Mallorca (M.C. CallesHernndez). Hospital Clnico Universitario; Valencia (F. CoretFerrer). Hospital Universitario Puerta de Hierro; Madrid (J.A. Garca-Merino). Hospital Universitario Virgen Macarena; Sevilla (G. Izquierdo). Hospital Virgen de la Arrixaca; Murcia (J.E. Meca-Lallana). Hospital XeralCes; Vigo, Pontevedra (D. MuozGarca). Hospital Donostia; San Sebastin (J. Olascoaga). Hospital Universitario La Paz; Madrid (C. Oreja-Guevara). Hospital Clnico Universitario; Santiago de Compostela, A Corua (J.M. Prieto). Hospital de Basurto; Bilbao (A. Rodrguez-Antigedad). Correspondencia: Dr. scar Fernndez Fernndez. Director del Instituto de Neurociencias Clnicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Avda. Carlos Haya, s/n. E-29010 Mlaga. E-mail: oscar.fernandez.sspa@ juntadeandalucia.es Declaracin de intereses: El grupo de trabajo Post-ECTRIMS cuenta con una ayuda no condicionada a la educacin mdica continuada de TEVA Innovative Espaa.

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Nota: O. Fernndez-Fernndez y X. Montalban han contribuido por igual como autores principales en la redaccin del manuscrito. Todos los autores del grupo Post-ECTRIMS han contribuido por igual en la elaboracin del manuscrito. Aceptado tras revisin externa: 18.01.11. Cmo citar este artculo: Fernndez-Fernndez O, lvarezCermeo JC, Arbizu-Urdiain T, Arroyo-Gonzlez R, Arnal-Garca C, Casanova-Estruch B, et al; Grupo Post-ECTRIMS. Revisin de las novedades presentadas en el XXVI Congreso del Comit Europeo para el Tratamiento e Investigacin en Esclerosis Mltiple (ECTRIMS) (I). Rev Neurol 2011; 52: 227-38. 2011 revista de Neurologa

Curso natural de la esclerosis mltiple

La mayora de los pacientes que comienzan con un curso remitente recidivante de EM pasa en ltima instancia a una enfermedad secundariamente progresiva. Normalmente, esta conversin se produce a un ritmo del 2-3% por ao, con una mediana de tiempo para la conversin de unos 19 aos. Los brotes siguen producindose aproximadamente en el 40% de los casos durante la fase secundariamente progresiva de la enfermedad. Dichos brotes contribuyen mnimamente a la acumulacin de discapacidad irreversible. El tiempo medio para alcanzar los niveles de discapacidad irreversible de la Expanded Disability Status Scale (EDSS) 4, 6 y 7 son 8, 20 y 30 aos, respectivamente. El inicio de la fase remitente-recurrente de la enfermedad (ya sea seguido por progresin secundaria o no), como el inicio de la fase progresiva (ya sea primaria o secundaria) y la aparicin de niveles de discapacidad irreversible dependen esencialmente de la edad. La EM es una enfermedad con diferentes fenotipos clnicos. En este contexto, prevalece la idea de la complejidad de la enfermedad sobre la idea de la heterogeneidad real de la enfermedad. En este sentido, varios expertos en EM de Japn consideran que ha cambiado el fenotipo en este pas, abogando a favor de la existencia de dos fenotipos distintos de la EM en los pacientes asiticos: opticoespinal (OSMS) y formas convencionales (CMS). La encuesta nacional ms reciente realizada en Japn revel un aumento de cuatro veces en el nmero estimado de pacientes con EM clnicamente definida (EMCD) en 2003 en comparacin con 1972, y un cambio en la edad media de inicio de los 30 aos en 1989 a los 20 aos en 2003. La anticipacin de la edad de inicio se produce en los pacientes sin lesiones medulares (LESCLs), con independencia del fenotipo CMS u OSMS, pero no en aquellos con LESCLs+. Se observa, adems, una disminucin proporcional de afectacin opticoespinal en pacientes con EMCD, y un gradiente norte-sur importante para la CMS/relacin OSMS, de tal forma que los residentes en el norte mostraron mayor frecuencia de lesiones cerebrales segn los criterios Barkhof que el grupo residente en el sur. Los pacientes con EM se caracterizan por la extrema variabilidad en su curso y su pronstico. As, el espectro de la enfermedad se extiende desde los casos silenciosos hasta las formas fatales de desmielinizacin aguda. En este sentido, predecir con exactitud el pronstico para cualquier paciente individual es simplemente imposible.

Charcot describi formas frustradas de la EM, como la esclerosis verdaderamente benigna, existente en las ltimas dcadas, an no estrictamente demostrada y que vara tras su aparicin en funcin de la descripcin de sus caractersticas clnicas y radiolgicas. Es esencial para el anlisis epidemiolgico de estos pacientes una cohorte de incidencia imparcial, que defina casi todos los pacientes dentro de un rea geogrfica delimitada y durante un perodo limitado de tiempo, todo ello como base para un seguimiento longitudinal sin abandonos ni sesgos. En este sentido, en un estudio longitudinal de seguimiento de 50 aos, se analiz una cohorte de 307 pacientes que presentan la forma ms benigna del espectro de gravedad, y que haban comenzado en Gotemburgo en el perodo 1950-1964. Del total, 202 pacientes excluyendo el sndrome clnicamente aislado (SCA) y la forma primariamente progresiva presentaban diagnstico inicial de EM recurrenteremitente (EMRR) segn los criterios de Poser. En esta cohorte, la probabilidad de permanecer benignos (sin progresin) 45 aos despus del inicio fue del 18%. En el ltimo seguimiento de los pacientes con EMRR (2009-2010), tres pacientes haban convertido a la forma secundariamente progresiva, dos haban muerto, 13 se mantuvieron sin progresar, nueve con EDSS 0-2,5, y cuatro mostraron secuelas residuales tras los brotes que sufrieron dcadas anteriores, presentando una discapacidad de 3-3,5 (EDSS). Las imgenes de resonancia magntica (RM) cumplieron con los criterios Barkhof en 10/11 pacientes, predominando la ausencia de lesiones en la regin periventricular y el cuerpo calloso. No obstante, algunas lesiones subcorticales y la presencia de lesiones en la regin callosomarginal, que se extiende desde la cara inferior medial del cuerpo calloso, estaban presentes en casi todos los casos, excepto en dos pacientes. En definitiva, cinco dcadas despus de la aparicin de la EM, aproximadamente el 10% de los pacientes con EM de una cohorte esencialmente imparcial presentaba mnima discapacidad neurolgica y neuropsiquitrica, a pesar de la presencia de signos neurorradiolgicos de lesiones de EM. Dado el escenario actual, se plantea la cuestin de si los inmunomoduladores disponibles en la actualidad podrn retrasar el tiempo en llegar a la forma secundariamente progresiva (EMSP). No obstante, resultara poco realista y poco tico contestar este efecto a largo plazo con ensayos aleatorizados. Por otro lado, el uso de controles histricos podra llevar a resultados errneos, haciendo necesario el desarrollo de nuevas tcnicas para poder utilizar adecuadamente datos histricos. En este sentido, en Suecia

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han desarrollado un mtodo para utilizar datos de la historia natural usando sus propios predictores. El tiempo desde el inicio de los sntomas hasta el diagnstico definitivo de la EM depende de muchos factores, como el tiempo que tardan los pacientes en tomar conciencia de sus sntomas hasta su contacto con la atencin primaria, el tiempo de referencia desde la atencin primaria a una unidad especializada en EM, y el tiempo necesario para el diagnstico final. Se ha llevado a cabo un registro de EM dans con todos los casos con diagnstico de EM entre 1965 y 2004, en el que se ha definido la demora diagnstica como la diferencia entre el ao de diagnstico y el ao en que el paciente nota los primeros sntomas de la EM [1]. Los resultados mostraron una disminucin de la demora en el diagnstico durante el perodo de 1965 a 2004, aunque de una magnitud modesta. El uso de los criterios de McDonald permite, en ciertos casos, un diagnstico de EMCD nicamente despus de un nico brote, lo que puede haber reducido, junto con el uso generalizado de la RM en los aos posteriores, el tiempo hasta el diagnstico. El tiempo desde la toma de conciencia de los sntomas por parte de los pacientes hasta su contacto con la atencin primaria tambin se puede haber acortado debido al mayor conocimiento de la poblacin general sobre la enfermedad. El trabajo presentado por el Dr. H. Butzkueven [2] valida la RM y el anlisis en el lquido cefalorraqudeo (LCR) como predictores del tiempo de recada tras el SCA en la prctica neurolgica. Los predictores significativos en este estudio fueron: presencia de al menos una lesin captante de gadolinio (Gd+), 3-8 o > 9 lesiones en T2, presencia de bandas oligoclonales y presencia de al menos una lesin espinal en T2. La presencia de lesiones infratentoriales, subcorticales U-fibra o periventriculares no result ser predictora del tiempo hasta el brote en el anlisis multivariante.

Gnero y esclerosis mltiple

Respecto a la implicacin del gnero en la EM, se ha observado que las mujeres son ms susceptibles que los hombres, aunque se ha comunicado una reduccin de la actividad de la enfermedad durante el embarazo. De esta forma, parece existir una influencia del gnero sobre el curso y la gravedad de la enfermedad, siendo la EM ms frecuente en mujeres con una proporcin 4:1, mientras que en los varones, el curso de la EM es ms grave, y la forma primariamente progresiva ms frecuente. Se ha

confirmado un aumento general del porcentaje de mujeres con EM, sobre todo en zonas situadas en latitud norte (60-45 N) y para las formas remitentes-recurrentes en las tres ltimas dcadas. Un ejemplo de cmo el sexo y las hormonas sexuales influyen sobre la enfermedad lo constituye su comportamiento durante la gestacin, con una notable reduccin de los brotes, sobre todo en el tercer trimestre de embarazo, cuando ms aumentan los niveles de estrgenos [3]. En relacin con la funcin de las hormonas sexuales en modelos de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), destacan dos trabajos publicados en modelos animales. En el primero de ellos, se comunic que las hormonas sexuales modulan la expresin, gravedad y curso de la EAE. Los estrgenos ejercen su accin a travs de los receptores y . La administracin exgena de ligandos del receptor acta en la fase precoz de la EAE, evitando la infiltracin inflamatoria del sistema nervioso central (SNC) y la activacin de la microgla [4]. Otro trabajo publicado recientemente ha puesto de manifiesto que la administracin exgena de ligandos del receptor estrognico ejerce su efecto en la fase tarda de la EAE, de forma que dichos ligandos actan como neuroprotectores, activando la remielinizacin [5]. En este escenario, las hormonas sexuales podran tener un lugar en el arsenal teraputico de la EM como antiinflamatorios y neuroprotectores, principalmente los ligandos del receptor estrognico , ya que obvian el riesgo de cncer de mama y tero mediado por el receptor . Se plantean ahora varias controversias respecto a si est aumentando la prevalencia e incidencia de la EM en el mbito mundial, si est aumentando el porcentaje de mujeres afectadas, si se sigue manteniendo un gradiente norte-sur, as como en relacin con las implicaciones de los hallazgos y las lneas de investigacin que se deben seguir en adelante. En este sentido, se han establecido una serie de reflexiones especulativas, como el hecho de que sea poco probable que los cambios se deban a factores genticos, dado que su implementacin no es tan rpida. Por otro lado, podra existir un aumento de la frecuencia de exposicin en las mujeres o la existencia de nuevos factores de riesgo que afecten preferentemente a las mujeres. Adems, se observa una menor exposicin a factores de proteccin, dado que en la actualidad hay menos y ms tardos embarazos, menos exposicin solar en la infancia y menos infecciones parasitarias [6,7]. De esta forma, se hace necesario seguir investigando las causas de estos hallazgos con la realizacin de estudios epidemiolgicos con un diseo adecuado.

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El Dr. G. Graziano [8] ha presentado un registro en el que han alcanzado 15.322 pacientes en octubre de 2010 (MSBase), cuyos objetivos fueron investigar el significado del ao de nacimiento como predictor de la proporcin de sexos en distintas reas geogrficas del mundo, en un perodo de 60 aos, y comparar la distribucin y tendencia de proporcin de sexos a lo largo de 60 aos entre diferentes reas geogrficas. Los resultados reflejan un incremento mundial de la proporcin mujer/hombre en pacientes con EM, que se encuentra ms acentuado en los pases del norte. A partir de los datos obtenidos, se podran extraer las siguientes conclusiones epidemiolgicas: los estudios sugieren la necesidad de estudios de casos y controles para identificar factores medioambientales y cambios en los estilos de vida en las mujeres, que puedan contribuir al aumento de la incidencia en algunos pases, como la exposicin a la luz solar, la edad de los embarazos, los cambios en la dieta, el tabaco o el uso de anticonceptivos.

Gentica en la esclerosis mltiple

El Dr. L. Fugger present un estudio de la interaccin entre genes de clase I y II en modelos de ratn humanizados para el complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) que expresan receptores de las clulas T aislados de clulas T reactivas contra la protena bsica de la mielina de pacientes con EM HLA+. Este estudio aborda, en primer lugar, la interaccin entre HLA-DR2a (DRB5*0101) y HLA-DR2b (DRB1*1501). Los resultados mostraron que los ratones que expresaban HLA-DR2a seguan un curso de la enfermedad ms agresivo parecido a las formas primariamente progresivas de la EM. Por el contrario, los ratones que expresaban HLA-DR2b seguan un curso ms benigno caracterizado por un curso similar al que presentan los pacientes con EMRR. Como una posible explicacin a estos fenotipos, se apunta a que las clulas presentadoras de antgenos (APC) que expresan HLA-DR2b activaran las respuestas inmunes, dando lugar a un fenotipo ms agresivo. Por otro lado, la interaccin entre HLADR2a y HLA-DR2b dara lugar a un fenotipo ms benigno, debido a la eliminacin de las clulas T patognicas mediante el proceso de muerte celular inducida por activacin. Se trata, por tanto, de un ejemplo de interaccin episttica entre dos genes, en la cual el gen HLA-DR2a actuara como modificador de la accin del HLA-DR2b. Los resultados presentados por el Dr. L. Fugger abordan tambin la interaccin entre genes del HLA de clase I. En la EM, el alelo HLA-A*0201 se

considera protector para la EM (RR = 0,6), mientras que el alelo HLA-A*0301 confiere un riesgo aumentado para la enfermedad. Se observa que los ratones transgnicos para el HLA-A*0301 desarrollan la enfermedad, mientras que los ratones doblemente transgnicos para el HLA-A*0301 y HLA-A*0201 no desarrollan EAE. Estos hallazgos muestran, por tanto, una interaccin episttica entre estos dos alelos de genes de clase I, en la cual el alelo HLAA*0201 modula el efecto del alelo HLA-A*0301. La hiptesis postulada es que se producira una eliminacin a nivel central, en el timo, de las clulas T autorreactivas, conduciendo a su desaparicin prcticamente total en la periferia. El Dr. S. Sawcer [9] comunic en la ltima edicin del ECTRIMS el estado actual del estudio gentico del International Multiple Sclerosis Genetic Consortium (IMSGC), que se encuentra prcticamente concluido, y en el que, mediante tecnologa de microarrays, han genotipado el ADN de ms de 10.000 pacientes con EM (grupos implicados, aportacin de casos y controles de cada grupo, control de calidad, replicacin de dianas). Se ha presentado una comparacin del componente gentico de la EM conocido hasta ahora y el nuevo componente gentico tras el presente estudio. En un estudio publicado en 2007 por el IMSGC [10], en el que se expusieron los polimorfismos de nucletido simple genotipados por cromosomas, se detect la seal del HLA del cromosoma 6 fundamentalmente y otras seales menores. En el estudio actual, la situacin ha cambiado y, aparte de una gran seal en el HLA, se observan otras seales destacables. En concreto, se han detectado 102 seales, de las cuales 21 son conocidas, pero 81 corresponden a nuevas seales. Estos resultados son bastante prometedores. No obstante, las principales asociaciones conocidas en estudios previos se han validado en el nuevo estudio, pero an no se ha dado a conocer un listado de los nuevos genes. Tras definir el componente gentico de la EM, se abrir una nueva etapa, no menos importante, para definir las utilidades biolgicas y clnicas de los genes que contribuyen al riesgo gentico de la enfermedad. En este sentido, el grupo alemn liderado por el Dr. B. Hemmer [11] ha identificado tres nuevos polimorfismos de nucletido simple que se asocian con el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (NAB) frente a la terapia con interfern (IFN)- en pacientes con EM. Dos de ellos se encuentran en el cromosoma 6, y el otro en el cromosoma 8, no estando ninguno de ellos posicionados en genes. Su genotipado, junto con el tipaje del HLA, podran ayudar a identificar a pacientes en riesgo de desarrollar NAB contra el IFN- [12].

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Neuropatologa de la esclerosis mltiple

En la actualidad, existe una controversia en torno a la patogenia de la EM y la relacin entre la degeneracin y la inflamacin. Varias personas expertas opinan que el componente inflamatorio y autoinmune constituye, fundamentalmente, la base de la EM, y lo asocian a la presencia de infiltrados inmunitarios, la rotura de la barrrera hematoencefalica (BHE) y la activacin glial. Otras, sin embargo, abogan por la degeneracin como causa fundamental de la enfermedad. As, un trabajo reciente sugiere una ntima relacin entre la inflamacin y la degeneracin en todas las lesiones y estadios de la enfermedad [13], mientras que los hallazgos de Henderson et al sugieren que la formacin de la placa est mediada por la destruccin celular dirigida contra la mielina y los oligodendrocitos, apuntando a la degeneracin como componente fundamental en la patogenia de la EM [14]. En cualquier caso, se postula una relacin dinmica entre la degeneracin y la inflamacin. Se han presentado varios argumentos que sostienen que la enfermedad es fundamentalmente degenerativa. La presencia de infiltrados celulares asociados con fenmenos de transeccin axonal en experimentos en el nervio facial, as como infiltrados en otro tipo de respuestas degenerativas mielnicas, apuntan a que, tras la degeneracin, existen fenmenos inflamatorios. Sin embargo, se dispone de hallazgos que contradicen esta hiptesis. As, aparecen argumentos en contra de la degeneracin respecto a la no existencia de expansin clonal y al hecho de no encontrar una susceptibilidad gentica, que s aparece en fenmenos inmunolgicos, para la degeneracin. El Dr. H. Wekerle [15] afirma que la autoinmunidad puede ser suficiente para explicar la presencia de fenmenos inflamatorios no necesariamente asociados con procesos neurodegenerativos. Los argumentos a favor esta hiptesis son, por ejemplo: la presencia de clulas CD8+ en las placas de EM, que llega al 75% en las necropsias; el control inmunolgico asociado a los antgenos HLA clase II e IL-2R, entre otros; la presencia de clulas B asociada probablemente a las bandas oligoclonales de IgG; y otros fenmenos relacionados con anticuerpos, como MOG, AQP4 (NMO) y los anti-CD20 (rituximab). En este sentido, se plantean tres escalones en la autoinmunidad, de tal forma que, en primer lugar, aparecen clones de clulas T reactivas contra estructuras del SNC que se activan en el tejido linfoide intestinal, seguidos de activacin de clulas T, y, por ltimo, desmielinizacin y degeneracin axonal. En la actualidad, la rama innata del sistema inmunolgico est cobrando mayor importancia, dado

que los fenmenos de neurodegeneracin se relacionan muy probablemente con el papel de la inmunidad innata. El aspecto ms relevante en cuanto a la inmunidad innata en el SNC es el papel de la microgla y, por tanto, el papel de los macrfagos. Los macrfagos presentan un papel crucial en la EAE. Los macrfagos M1 son principalmente proinflamatorios y se activan por la va clsica (endotoxina, lipopolisacrido o IFN-), mientras que los macrfagos M2, con activacin alternativa (IL-10 o corticoides), facilitan la produccin de factores de crecimiento. El balance entre macrfagos M1 y M2 est implicado en las formas crnicas recidivantes de la EAE. Adems, los macrfagos presentan una estrecha relacin con el dao axonal, concretamente los macrfagos M2, activados por la va clsica. En definitiva, en la EM, los macrfagos M1 se encuentran relacionados con neurotoxicidad, y los M2, con neuroproteccin. La reactivacin local de clulas T por contacto con macrfagos resulta ser un aspecto esencial para el desarrollo de la EAE [16]. Distintos modelos transgnicos permiten deslindar la importancia de las clulas B en la EAE en su vertiente de APC y productoras de inmunoglobulinas. En un trabajo reciente para esclarecer el beneficio de rituximab en la EM, se utilizaron modelos de EAE de MOG tanto con el pptido 35-55 como con la protena recombinante completa de ratn que inducen distintas respuestas B. En el segundo caso, su accin APC promueve respuestas Th1 y Th17, siendo la deplecin de clulas B daina en el primer caso y beneficiosa en el segundo [17]. La presencia de patologa cortical en la EM ha despertado un gran inters en la actualidad. Los hallazgos de la Dra. C. Reali [18] presentados en el ECTRIMS apuntan a una relacin entre los fenmenos inflamatorios menngeos y las lesiones en la mdula espinal que desencadenan fenmenos permanentes de actividad a travs de las clulas T que mantienen dicha inflamacin. ste es un aspecto interesante que podra servir como punto de partida en cuanto a la bsqueda de marcadores de tratamiento de la EM en su fase progresiva. La patologa mitocondrial se ha relacionado con fenmenos oxidantes, fundamentalmente. El estudio presentado en el ECTRIMS por el Dr. M.E. Witte [19] pone de manifiesto que una serie de molculas, entre las que destacan la peroxidasa-3 (Prx3) y la tioredoxina-2 (Tnx2), se encuentran relacionadas con la activacin de la enfermedad, de tal forma que en la fase activa aumentan su expresin, disminuyendo posteriormente en las lesiones crnicas.

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En este sentido, podra constituir un punto de susceptibilidad para el tratamiento de la EMSP, principalmente a travs de otras enzimas intermediarias, como la PGC-1, por lo que podra constituir un posible marcador para la forma secundariamente progresiva de la enfermedad.

Mecanismos en la progresin de la esclerosis mltiple

Dentro de los mecanismos de progresin de la EM, se analiz de forma particular el papel que desempean los astrocitos en la generacin y mantenimiento de los fenmenos inflamatorios que se producen en la EM, basndose en un modelo experimental en el que una lesin axonal induce una reaccin inflamatoria. Los astrocitos son clulas de linaje neuroectodrmico. Clsicamente se les han atribuido funciones estructurales, de sostn, nutricin, regeneracin y formando parte de la BHE. Adems, en la actualidad comenzamos a conocer sus importantes funciones inmunolgicas, como la neuroproteccin, la formacin de la glia limitans junto con las clulas endoteliales vasculares, restringiendo la migracin de molculas y mediadores inflamatorios a travs de la BHE, y tambin como limitadores de la infiltracin leucocitaria en el parnquima. En general, cuando se produce una lesin en el SNC, los astrocitos aumentan de tamao, emiten prolongaciones hacia la zona lesionada y se induce una astrogliosis reactiva local. Se ha desarrollado un modelo experimental murino de lesin axonal en la corteza prefrontal en el que se induce una denervacin de la corteza entorrinal. Se ha comprobado cmo este modelo de neurodegeneracin acaba induciendo inflamacin, ya que, adems de astrogliosis en la zona denervada, produce infiltracin de microgla y linfocitos. De esta forma, se dispone de un modelo experimental con una lesin neurodegenerativa que acaba produciendo una reaccin inflamatoria. En este contexto, se ha estudiado cmo el astrocito tiene un papel determinante en la liberacin de mediadores inflamatorios y en la infiltracin linfocitaria y microgial en las zonas lesionadas. Cuando se produce una lesin, los astrocitos expresan receptores y liberan citocinas implicadas en la respuesta inmune innata. En este modelo tambin se ha demostrado que la inhibicin del receptor de IFN astrocitario produce un aumento de la proliferacin microglial y leucocitaria. Por otro lado, la inhibicin de factores de

transcripcin astrocitarios (NF-B) conduce a la disminucin de liberacin de mediadores y citocinas proinflamatorias, produciendo una reduccin de la infiltracin microglial. Se ha comprobado que, tras producir una lesin axonal en este modelo experimental de ratn, los macrfagos expresan la angiotensina II y el receptor de la angiotensina tipo I (AT1), mientras que los astrocitos slo expresan el receptor de la AT1. Entonces, en este modelo experimental se ha demostrado que el bloqueo del receptor AT1 astrocitario (con candesartn) induce un incremento en el nmero de macrfagos que infiltran el hipocampo denervado del modelo murino dos das despus de la lesin. De esto se deduce que el estmulo que la angiotensina II produce sobre el astrocito a travs de su receptor AT1 desempea un importante papel en la regulacin de la infiltracin leucocitaria del SNC despus de un estmulo neurodegenerativo, y abre la posibilidad de identificar nuevas dianas teraputicas. Otros estudios han demostrado que el estmulo del receptor AT1 restringe la migracin o el paso de molculas a travs de la BHE, que los fenmenos inflamatorios que se producen en EM produciran una reduccin del nmero de astrocitos perivasculares inmunopositivos para angiotensingeno, y que ste constituira uno de los mecanismos inmunopatognicos implicados en la disfuncin de la BHE en la EM. En modelos experimentales clsicos de EAE, los astrocitos y sus prolongaciones actan como verdaderas barreras, de tal forma que rodean los espacios perivasculares e intentan contener la extravasacin de mediadores inflamatorios y clulas inflamatorias, limitando la extensin de la inflamacin al parnquima adyacente. En un trabajo presentado en el congreso, publicado recientemente por el grupo de la Dra. R.R. Voskuhl [20], se aborda un modelo experimental en el que se observaba que la deplecin de astrocitos perivasculares reactivos con ganciclovir conduca a un agravamiento de la EAE, probablemente de forma secundaria, ya que, al perder los astrocitos perivasculares reactivos, se produce una expansin de los mediadores inflamatorios y de las clulas inflamatorias al parnquima adyacente.

Reparacin del sistema nervioso central

La EM es una enfermedad inflamatoria crnica y neurodegenerativa. Los procesos de reparacin (remielinizacin) que se observan al comienzo desa-

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parecen con el paso del tiempo. De esta forma, la progresin en la EM puede ser consecuencia de un fallo en los mecanismos intrnsecos de reparacin. Se empiezan a conocer mecanismos celulares y moleculares implicados en la regeneracin intrnseca del SNC, destacando los relacionados con la inflamacin, la plasticidad del SNC y la neuro(glio)gnesis. En este contexto, algunos de los aspectos relacionados con la reparacin del SNC estn directamente relacionados con la inflamacin, que inicialmente produce la destruccin tisular. Sin embargo, a lo largo del proceso inflamatorio, puede cambiar este perfil y, a travs de factores neurotrficos, puede dar lugar a la reparacin tisular. Por otro lado, cabe destacar la plasticidad del SNC para poder establecer nuevas conexiones dendrticas y axonales que permitan reconstituir los circuitos neuronales daados. En la neuro(glio)gnesis, a partir de un dao, las clulas precursoras del cerebro podran emigrar a las zonas daadas y repararlas. Los mecanismos que podran dar lugar a esta reparacin seran, por un lado, la proliferacin y maduracin de clulas precursoras de diferentes estirpes (endogenous neural stem/precursor cells) y, por otro lado, a travs de un mecanismo de inmunomodulacin y neuroproteccin (Figura). En relacin con la remielinizacin en la EM, todava no existe una lnea prioritaria para el tratamiento regenerador, y la investigacin est todava en el campo de la investigacin bsica, donde las reas diana ms innovadoras no estn vinculadas con la prevencin de la inflamacin. Datos an no publicados de un estudio liderado por el Dr. D. Buchet et al apuntan a que las clulas pluripotenciales, extradas bien del cerebro de un embrin o bien de la parte lmite de la cresta neural e inyectadas en un modelo experimental de ratn con el cordn posterior desmielinizado, migran a travs de una inyeccin intratecal nica y proliferan. Adems, comprueban que, independientemente de la zona de la que se extraigan las clulas precursoras del embrin, una vez inyectadas en el LCR, las clulas migran, se implantan y proliferan, independientemente del implante, como oligodendrocitos adultos. Cuando se usan clulas pluripotenciales extradas de una zona del embrin que podran dar lugar a clulas habitualmente del sistema nervioso perifrico, se observa el mismo mecanismo, de modo que emigran y se convierten en oligodendrocitos [21]. De esta forma, se demuestra que las clulas precursoras del SNC y del sistema nervioso perifrico tienen una gran plasticidad y, a pesar de la situacin inhspita del contexto adulto, emigran lentamente y logran convertirse en oligodendrocitos adultos.

Figura. Reparacin del sistema nervioso central (presentada por el Dr. G. Martino en ECTRIMS 2010).

La rotura de la BHE constituye un factor inicial en la formacin de una placa, por lo que el conocimiento de los mecanismos implicados en la rotura de la BHE podra ayudar en la identificacin de nuevas dianas teraputicas. Los datos disponibles apuntan a que el entorno extracelular del oligodendrocito determina su facilidad para remielinizar. En un trabajo llevado a cabo por Kalgari et al, se analiz cmo la reduccin de los proteoglucanos de condroitn sulfato (CSPG) en las lesiones desmielinizadas promueve la remielinizacin. Los CSPG forman cicatrices densas en las placas crnicas e impiden la regeneracin axonal en las lesiones traumticas. La laminina, presente en la matriz extracelular, presenta un efecto contrario a los CSPG, y favorece la proliferacin y maduracin de los oligodendrocitos in vitro. En relacin con la remielinizacin, no se conoce el efecto in vivo de la laminina ni el papel de los CSPG. En este contexto, se ha estudiado la dinmica de la CSPG y la laminina en un modelo txico de desmielinizacin del SNC (lisolectina en la columna dorsal) y el efecto al reducir con xilosida la expresin de CSPG, observndose que los CSGP reducen la aferencia de precursores de oligodendrocitos y su diferenciacin. Las clulas madre mesenquimales (MSC) son un subtipo de clulas estromales que pueden aislarse

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de diferentes tejidos adultos, como la mdula sea, tejido adiposo, lquido amnitico y casi cualquier rgano que contenga tejido conectivo. Las clulas mesenquimales constituyen una poblacin muy escasa. En el nicho hematopoytico son menos del 0,01% del total de clulas de la mdula sea. Se aslan de forma relativamente sencilla y su multiplicacin in vitro tambin resulta bastante accesible. In vitro, las clulas mesenquimales pueden diferenciarse a clulas de linaje mesodrmico, como cartlago, hueso y adipocitos, y en determinadas condiciones a clulas neurales. Ante la cuestin de si las clulas mesenquimales podran transdiferenciarse en neuronas in vivo y suplir la funcin de las neuronas destruidas, diversos estudios postulan que este proceso no es posible. No obstante, en modelos experimentales se ha observado que las MSC penetran en el interior del SNC y, aunque no pueden transdiferenciarse en neuronas, protegen a las neuronas y al resto de clulas. Las MSC conseguiran este efecto mediante al menos tres diferentes mecanismos de actuacin: un efecto neuroprotector, un efecto inductor y un efecto inmunomodulador, que en algunos casos puede llegar a ser inmunosupresor. Su efecto neuroprotector se encuentra caracterizado por la liberacin de factores trficos, molculas antiapoptticas y antioxidantes, y por la movilizacin e induccin de la proliferacin de precursores celulares. Por otro lado, en muchos modelos experimentales se ha demostrado un efecto inductor al administrar MSC y comprobar que promueven la proliferacin, migracin y supervivencia de las clulas madre neuronales. Cabe destacar, adems, que la implantacin de MSC humanas en modelos murinos incrementa la sntesis de factores trficos. Recientemente, se ha demostrado que las MSC provenientes de mdula sea promueven la oligodendrognesis e inhiben la astrogliosis en modelos de EAE [22]. Las MSC actan como verdaderos inmunomoduladores, dado que inhiben la respuesta celular T especfica del antgeno. Datos an no publicados del equipo del Dr. Casazza sugieren, adems, que reducen la activacin de la microgla en modelos experimentales de EAE. Esta inhibicin de la respuesta celular T que consiguen las MSC consigue superar la barrera interespecie [23]. De hecho, la EAE puede inhibirse por MSC singnicas, alognicas y xenognicas. El salto interespecie tiene su base en que las MSC son muy poco inmunognicas. De hecho, las MSC no expresan el complejo HLA tipo 2, y apenas expresan el tipo 1.

En el congreso se present un documento de consenso, elaborado por un panel de expertos, en el que se recoge cmo debera ser el tratamiento con MSC en pacientes con EM, cmo se deberan disear los ensayos clnicos que estudien estos tratamientos, qu tipo de pacientes podran beneficiarse del tratamiento e incluirse en los ensayos clnicos, y qu caractersticas deberan tener las clulas mesenquimales que se administran. Entre los aspectos que se abordan en este documento de consenso, cabe destacar que se puede incluir cualquier forma de EM siempre que haya sntomas de progresin, actividad clnica y actividad radiolgica. Por otro lado, este panel de expertos tambin considera que el objetivo primario de cualquier estudio de EM con MSC debera ser en principio la seguridad, quedando las variables clnicas y las variables radiolgicas relegadas a un segundo plano como variables secundarias [24].

Utilizacin de la resonancia magntica en el diagnstico y progresin de la esclerosis mltiple

La Dra. Fisniku [25] plante la dificultad de los neurlogos clnicos para obtener informacin a partir de los estudios de RM sobre la evolucin y pronstico de la discapacidad en un paciente determinado, proponiendo tres estrategias para intentar mejorar la utilidad de la RM en este sentido. La primera es planificar estudios longitudinales ms largos, puesto que la discapacidad se desarrolla durante muchos aos. La segunda es utilizar escalas clnicas ms sensibles que recojan toda la complejidad de la EM, por ejemplo, respecto al aspecto cognitivo y la fatiga. La tercera estrategia es la mejora de los estudios de RM, aumentando la sensibilidad en la deteccin de las lesiones con mayor resolucin y con nuevas secuencias, estudiando la relacin entre la localizacin de las lesiones infratentoriales o medulares con la discapacidad, e intentando mediante la RM no convencional caracterizar mejor la heterogeneidad patolgica de las lesiones, analizando la utilidad de combinaciones de medidas como ndices compuestos. Enfatiz sobre la necesidad del cambio de paradigma respecto a que la EM es una enfermedad difusa del SNC con afectacin de la sustancia blanca y la sustancia gris. De esta forma, en un estudio publicado por la Dra. Fisniku et al [25], en el que se comparaba la atrofia de la sustancia gris y la sustancia blanca, se observ que la atrofia de la sustancia gris es mayor en los pacientes con curso secundario progresivo respecto a aquellos con formas remitentes-recurrentes, y tambin en stos res-

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pecto a los pacientes con SCA. Adems, nicamente la atrofia de la sustancia gris se correlacionaba con el functional composite [26]. Otros aspectos a mejorar en la RM en un futuro son la adquisicin cuantitativa T1/T2, DTI, MT, y el posproceso con tcnicas de segmentacin regional de sustancia gris y mapas de probabilidad de distribucin de lesiones. Adems, sera fundamental incrementar la especificidad sin perder sensibilidad. A este respecto, el Dr. Pelletier [27] present un estudio del glutamato mediante espectroscopia por RM en pacientes con EM. El glutamato es un neurotransmisor excitatorio en cuyo metabolismo intervienen los oligodendrocitos. El incremento de glutamato en el infiltrado de clulas inflamatorias y la microgla junto con la disminucin de los oligodendrocitos son probablemente la causa del aumento del glutamato en las lesiones activas y en su vecindad, y su disminucin en las lesiones crnicas. En este estudio se demuestra un aumento del glutamato en todos los pacientes con EM (EMSP, EMRR o SCA). Adems, se establece una relacin entre el aumento de glutamato basal en la sustancia gris y la sustancia blanca y la prdida de N-acetil-aspartato a los dos aos en la sustancia gris, pero no en la sustancia blanca, por lo que podra resultar til como un marcador predictivo de dao neuroaxonal de la sustancia gris. Otro aspecto destacable respecto a la futura utilidad de la RM es la posibilidad de evidenciar los depsitos de hierro como marcador de neurodegeneracin, utilizando mquinas de alto campo (7 T) con secuencias de eco de gradiente fase que cuantifican la distorsin de los campos magnticos producida por componentes magnticos. En este sentido, se ha observado que los ganglios basales de los pacientes con EM son ms paramagnticos respecto a los controles, y que la extensin de la hiperseal se correlaciona con el tiempo de evolucin de la enfermedad. En los prximos aos sera interesante definir perfiles de metabolitos in vivo, como N-acetil-aspartato, glutamato, hierro, glutatin y otras macromolculas asociadas a neurodegeneracin o neuroproteccin. Con el fin de valorar la patologa neuronal en la sustancia gris, se ha estudiado la utilidad de la tomografa por emisin de positrones (PET) con flumacenilo (FMZ), un antagonista del receptor benzodiacepnico (RBZ) que forma parte del complejo del cido -aminobutrico de las neuronas del SNC. Se encontr una disminucin en el nmero total de RBZ en pacientes con EMRR y EMSP, detectndose la prdida de RBZ en fases muy precoces de la enfermedad, incluso antes de que la atrofia cerebral se hiciese evidente. Los hallazgos obtenidos sugieren que el uso de PET con FMZ podra tener un valor pro-

nstico para dao axonal precoz en estudios longitudinales, y utilidad en estudios de neuroproteccin. Por otro lado, la secuencia DIR 3D consigue una ganancia del 240% respecto a FLAIR 3D en la deteccin de lesiones intracorticales, sin encontrase falsos positivos, de lo que se deduce un evidente aumento de la sensibilidad sin prdida de especificidad. Adems, se coment la utilidad en estudios de investigacin de las mquinas de alto campo de RM de 7 T con una secuencia multiplanar RAGE (MPRAGE) respecto a la RM de 3 T para la deteccin en la sustancia blanca aparentemente normal de ms lesiones, y lesiones ms pequeas no detectadas con 3 T.

Biomarcadores en la esclerosis mltiple

Los biomarcadores pueden aportar informacin sobre el diagnstico, la fisiopatologa, el pronstico de SCA y EM, y la respuesta al tratamiento. Entre los marcadores diagnsticos cabe destacar las bandas oligoclonales. La presencia de bandas oligoclonales en el LCR se ha asociado con un mayor riesgo de presentar un nuevo brote o con una peor evolucin clnica. Adems, se ha observado distinta sensibilidad en funcin de la raza. El grupo del Dr. G. Izquierdo [2] muestra resultados prometedores con su anlisis informtico de los patrones de bandas oligoclonales. As, los datos obtenidos muestran que los patrones analizados pueden tener una significacin diferente en los pacientes con SCA que evolucionan a EM y en los que permanecen como SCA, lo que podra servir de base para poder encontrar diferencias en la fisiopatologa del SNC de estos pacientes. Los niveles de la quimiocina CXCL13 en el LCR se encuentran aumentados en los pacientes con brotes de EM en las fases activas, mostrando, consecuentemente, una correlacin con el nmero de clulas B en el SNC. Cabe destacar que el aumento de CXCL13 presenta una correlacin significativa con algunos parmetros de activacin de la enfermedad, como el nmero de lesiones que captan gadolinio o el nivel de protena bsica de mielina. Adems, se ha observado una correlacin significativa con algunos marcadores de activacin inmune, como la concentracin de MMP-9 y la tasa de sntesis intratecal de IgG en el LCR. La existencia de nuevos marcadores revela nuevas vas en la fisiopatologa de la enfermedad. En este sentido, el nivel de linfocitos CD8+DR+ en el LCR, los cuales se encuentran muy relacionados con el dao axonal, presenta una correlacin significativa con la puntuacin de la EDSS.

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Se ha observado que la cadena pesada de los neurofilamentos NfHSMI35 correlaciona con la EDSS y con el volumen de lesiones activas (captantes de gadolinio) en resonancia, por lo que se propone como marcador de la activacin de la enfermedad. Cada vez se dispone de un mayor nmero de investigaciones que encuentran predictores de la evolucin del SCA y discapacidad, y tambin de la respuesta al tratamiento. El alelo HLA-DRB*15 y los niveles de vitamina D constituyen factores de riesgo independientes de conversin en la EM. Se ha demostrado, adems, que los niveles de neurofilamentos en el LCR y la cistatina C 1 en el LCR (SNA mielitis) son buenos predictores de conversin a EM. Respecto a los marcadores de respuesta al tratamiento, el grupo liderado por el Dr. F. Weber ha encontrado una serie de polimorfismos de nucletido simple (regin HLA) que se asocian con el desarrollo de anticuerpos anti-IFN. Por otro lado, la expresin VLA-4 disminuye en pacientes respondedores a IFN y que tienen menor actividad en la RM. Por su parte, la Dra. C. Oreja-Guevara [28] apunta a un aumento de citocinas Th1 y Th2 tras el tratamiento con natalizumab. En un trabajo llevado a cabo por el Dr. I.R. Kasper et al, se observ que los pacientes que secretaban ms IL-17 e IFN son los que mejor respondan al tratamiento con acetato de glatiramero [29]. Se observ, adems, que el tratamiento aumentaba el IFN-. El Dr. S. Dhib-Jalbut et al han comunicado que los pacientes con HLA-DQ6 responden a acetato de glatiramero, y que durante el tratamiento disminuyen los niveles de IL-17 y de TNF- [30]. En la actualidad an no se dispone de un marcador diagnstico eficaz, y, adems, existe una necesidad de establecer nuevos marcadores predictores de respuesta.

Infecciones en la etiopatognesis de la esclerosis mltiple

Los datos que dan soporte a la implicacin de agentes vricos en la etiopatognesis de la EM estn basados en el hecho de que los brotes a menudo siguen a un episodio de infeccin viral, el desarrollo de EAE en el 100% de ratones transgnicos en un ambiente no estril frente a la ausencia de EAE en un ambiente estril, y la existencia de enfermedades desmielinizantes debidas a virus (VJC, sarampin, HTLV-1, HIC), entre otros. Los mecanismos implicados en el posible papel de los virus en la patogenia de la EM son la infec-

cin viral directa, la imitacin molecular y la activacin inocente del sistema inmunolgico por una infeccin viral, que da lugar a una cascada inflamatoria que acaba daando la mielina y activando otros mecanismos a consecuencia de haberse producido una infeccin vrica determinada. Se apunta al virus de Epstein-Barr (EBV) y los torque tenovirus (TTV) como posibles responsables en la etiopatognesis de la EM. Pese a ello, existe una polmica en relacin con el EBV respecto a si realmente produce una afectacin directa de los linfocitos, y si stos seran los responsables de que los folculos linfoides finalmente dieran lugar a una enfermedad ms agresiva. Los TTV son virus de ADN de pequeo tamao que comparten secuencias gnicas con muchos organismos procariotes y eucariotes, y que podran actuar como imitador molecular. Se detectan en diferentes tejidos y fluidos, incluyendo el LCR, en pacientes con EM. En conclusin, aunque varios agentes infecciosos han sido serolgica y patolgicamente asociados con la EM, ninguna de las asociaciones es concluyente. Por otro lado, la dificultad de identificar un nico microorganismo como la causa de la EM probablemente indica que el paradigma de Koch, un organismo-una enfermedad, no se aplica en el mbito de esta compleja enfermedad. En este sentido, los datos actuales sugieren que la EM podra estar inducida o exacerbada por diferentes agentes infecciosos, que probablemente son muy prevalentes en la poblacin general. Los resultados de un trabajo publicado por Sundstrom et al [31], en el que se plantea si hay evidencias para apoyar si existe una infeccin viral en el estadio presintomtico de la EM, mostraron que nicamente el antgeno extrable del EBV presentaba una correlacin con la aparicin de EM [32]. En lnea con este trabajo, el Dr. Sundqvist present en el ECTRIMS un estudio que analizaba la reactividad de las inmunoglobulinas frente al EBNA-1 en funcin de diferentes fragmentos o pptidos del antgeno que dan lugar a diferentes respuestas. Se encontr que el fragmento del anticuerpo EBNA-1 Ig 385-420 presentaba una mejor correlacin con el riesgo de sufrir EM. No obstante, se apunta a que hay evidencias contradictorias de que el EBV est implicado en la etiologa de la EM en cuanto a que las secuencias de aminocidos que tiene la Ig frente al fragmento EBNA-1 realmente interaccionan con el HLA DRB1*15. De esta forma, resultara imposible afirmar que el EBNA-1 es el responsable del riesgo y no el factor HLA. En un trabajo que ha estudiado la respuesta a linfocitos B frente al antgeno EBNA-1 en pacientes

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con EM y gemelos discordantes, se encuentra nuevamente que en los pacientes con EM existen fragmentos de EBNA que no aparecen en los controles. As, se observa que los anticuerpos frente al eptopo 401-411 de EBNA-1 se encuentran ms elevados en pacientes con EM que en controles, y en gemelos con EM que en gemelos sanos.

Contribucin ambiental y del estilo de vida a la esclerosis mltiple

Adems de la implicacin del componente gentico, existen una serie de factores implicados en la etiologa de la EM, como la vitamina D en suero, grasas animales en la dieta, traumas o agentes txicos (tabaco, metales pesados, disolventes orgnicos, etc.). De stos, los factores con mayor consistencia son el EBV (++), la vitamina D (+) y el tabaco. El dficit de vitamina D se ha destacado como factor de riesgo para la EM. Las radiaciones ultravioleta se hallan implicadas en la sntesis de la vitamina D, que tambin se sintetiza por va alimentaria, principalmente a travs de la grasa del pescado. Se dispone de mltiples estudios en los que se aborda el papel de las radiaciones solares como factor protector en la EM, de tal forma que la disminucin de la cantidad de radiacin ultravioleta efectiva en los pases de mayor latitud comporta un mayor riesgo de EM [33]. Destaca el papel de la vitamina D como reguladora de la funcin inmune, actuando tanto sobre la inmunidad adaptativa como sobre la inmunidad innata. Acta como inmunomodulador, ejerciendo su efecto sobre APC, disminuyendo la maduracin de clulas dendrticas, y su efecto sobre las clulas T disminuye la proliferacin de Th1, reduciendo los niveles de IFN- e IL-2. Por otro lado, la vitamina D estimula la inmunidad innata. En modelos animales de EAE, la ingesta de vitamina D ha demostrado nicamente proteccin en ratas hembra con EAE. Los estudios ecolgicos observacionales (de casos y controles o prospectivos) demuestran la importancia de los factores ambientales y, en concreto, de la sntesis de vitamina D en el desarrollo de la EM en humanos, pero no se puede excluir el sesgo con otros factores ambientales. En ltima instancia, sera preciso un ensayo aleatorizado para conocer el posible valor preventivo del aporte continuo de vitamina D, y estara justificado iniciarlo en edades tempranas de la vida. nicamente se ha demostrado una evidencia modesta entre cada uno de los factores implicados en la EM y la enfermedad. No obstante, puede ser

que estos factores interacten y aumenten el riesgo de EM, lo que explicara mejor los mecanismos implicados en el desarrollo de la enfermedad. As, se plantea la cuestin de si las interacciones entre estos factores podran explicar mejor la variabilidad del riesgo de desarrollar EM. La Dra. M. Baarnhielm [32] present los resultados recientes de un estudio epidemiolgico de casos y controles (EIMS) con cohortes de Italia, Noruega, Suecia, Serbia y Canad, en el que se han incluido 2.109 casos y 4.388 controles. El objetivo de dicho estudio fue valorar la relacin entre la exposicin previa a radiacin ultravioleta y los niveles de vitamina D con el riesgo de desarrollar EM. Adems, se evalu la interaccin de estos factores con el alelo DRB1*15. Se trata de un estudio de casos y controles con una cohorte amplia en el que se observ que los sujetos menos expuestos a radiacin ultravioleta muestran un mayor riesgo de EM. Sin embargo, no se ha descrito una interaccin entre el alelo DRB1*15 y la exposicin previa a vitamina D en suero para aumentar el riesgo de desarrollar EM. Los factores ambientales y genticos, en especial el alelo DRB1*15, influyen de modo independiente en el riesgo de desarrollar EM. No obstante, no hay evidencia de interaccin entre los factores de riesgo, y se sugiere una causa multifactorial con diferentes mecanismos de accin.
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Review of the novelties presented at the 26th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (I)
Summary. The new insights presented at European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), held in the city of Gothenburg, Sweden, in October 2010, have been summarized at the third edition of Post-ECTRIMS meeting held in Madrid in November 2010. The age is an important factor related to the course and prognosis of multiple sclerosis (MS). The evolution to progressive disease persists more than 50 years after diagnosis of MS and a reduction in the delay of diagnosis has been detected. Several strategies have been proposed in order to improve the efficacy of magnetic resonance regarding prognosis and course of disease. The studies presented at the Congress reflect the influence of gender on course and severity of disease symptoms, showing an increase of worldwide prevalence of MS in women. Neuroprotective action of estrogen receptor beta has been reported. The genome wide association studies have allowed investigators to identify numerous susceptible alleles. In this regard, HLA class II genes, seems to contribute to genetic risk for developing neutralizing antibodies against beta-interferon. Vitamin D deficiency and Epstein-Barr virus have been highlighted as risk factors for MS in the reported findings. On the subject of the ongoing controversy regarding the role of inflammation and degeneration in MS, several arguments have been found to support the role of CNS autoimmunity to explain the presence of inflammatory phenomenon. The available data hold the potential therapeutic role of mesenchymal cells given the involvement of these stem cells in CNS repair. Key words. Diagnosis. ECTRIMS. Genetics. Multiple sclerosis. Progression.

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www.neurologia.com Rev Neurol 2011; 52 (4): 227-238