240

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

REVISION POR EXPERTOS

Miocarditis
Profesor Dr. Alberto O. Ramos* Las miocarditis fueron descriptas ya durante el siglo XIX, pero el inters en su investigacin decay en el siglo siguiente, acompaando a lo que aconteca con todas las enfermedades infecciosas, como consecuencia del xito logrado en la reduccin de la morbimortalidad de stas mediante el desarrollo del sanitarismo, la antisepsia y la continua introduccin de antiobiticos de nuevas generaciones. Hacia la mitad del siglo XX esta patologa tuvo un nuevo reconocimiento como consecuencia del elevado nmero de autopsias que presentaban miocarditis en pacientes asintomticos jvenes muertos sbitamente por causa accidentolgica1,2. A partir de entonces se incentiv la investigacin de su fisiopatologa a travs de modelos experimentales animales (generalmente murinos) y de la incorporacin de la biopsia endomiocrdica (BEM) y de estudios serlogicos y genticos efectuados en humanos. El desarrollo de la biologa y biotecnologa molecular permiti avanzar en la comprensin de las respuestas inmunes del huesped ante la presencia del agente agresor; tambin, fue posible demostrar el genoma viral en las lesiones miocrdicas y su papel en el desarrollo de las mismas. DEFINICION Se basa en criterios histopatolgicos ms que en clnicos. Es un proceso inflamatorio del corazn que compromete al miocito, el intersticio, los pequeos vasos y en oportunidades el pericardio. De acuerdo al momento de su evolucin puede ser agudo, subagudo o crnico no siguiendo siempre estas etapas2. PATOLOGIA Existe infiltracin celular focal o difusa de una o ms frecuentemente, de todas las cmaras cardacas, pudiendo llevarlas a su dilatacin (de aqu su relacin con la miocardiopata dilatada); con frecuencia se presentan trombos endocavitarios que pueden embolizar. Desde el punto de vista histopatolgico, los infiltrados estn formados por clulas mononucleares, neutrfilos y linfocitos, con diferente predominancia segn las distintas etiologas. Ocasionalmente pueden encontrarse eosinfilos (en afecciones inmunolgicas generalizadas con compromiso miocrdico) y plasmo*Jefe de Divisin Cardiologa. Hospital General de Agudos Dr. Cosme Argerich. Buenos Aires. Profesor Adjunto de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Director carrera universitaria mdico cardilogo (UBA).

citos. Estos infiltrados se acompaan de necrosis de miocitos y desorganizacin de su citoesqueleto. En las formas subaguda y crnica se desarrolla fibrosis intersticial en reemplazo de las fibras musculares muertas e hipertrofia de miofibras1. Cuanto ms extenso es el proceso infiltrativo, mayor es la disfuncin sistlica, y cuanto mayor es el desarrollo de fibrosis, tambin lo es el compromiso de la funcin diastlica. No obstante esto, infiltrados pequeos pueden tener repercusin severa si asientan en las vas de conduccin. Los trastornos de conduccin se correlacionan tambin con el grado de necrosis3. Criterios de Dallas Con la introduccin de la biopsia endomiocrdica (BEM) en el ao 1962, se estableci el gold estndar para el diagnstico de la afeccin. Los criterios no uniformes utilizados en la interpretacin de las biopsias por diferentes anatomopatlogos dificult la interpretacin de las mismas, por lo que en el ao 1984 se efectu una convencin integrada por seis anotomopatlogos especializados en cardiopatas en la ciudad de Dallas (USA), estableciendo los criterios que llevan su nombre2, para unificar la interpretacin del diagnstico histopatolgico. Se consideraron as la miocarditis activa y la borderline. Se defini a la primera como aquella que presenta infiltrados celulares acompaados de necrosis y/o degeneracin de las mioclulas vecinas cuyas caractersticas eran diferentes a las de origen isqumico de la cardiopata coronaria y a la segunda cuando slo existen infiltrados. Algunos autores han planteado la posibilidad de que las dos formas sean entidades diferentes, mientras que otros piensan que pueden corresponder a distintos estados de la misma enfermedad. Esto tiene importancia porque si la forma borderline fuese un estado precoz las drogas inmunosupresoras seran perjudiciales, ya que en ese momento estn formalmente contraindicadas porque facilitan la replicacin viral. Incidencia La verdadera incidencia de la miocarditis aguda es desconocida. Se puede presentar en el 1 al 5% de las enfermedades virsicas agudas. En pacientes con sospecha de miocarditis la BEM, sensibilizada con el agregado de tcnicas de inmunohistoqumica, demostr una incidencia del 9% en el estudio efectuado en el John Hopkins Hospital. Como se seal antes, en autopsias de nios con muerte sbita se encontr un 5% de miocarditis y la misma incidencia

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

241

se encontr en jvenes muertos en forma traumtica. En un estudio importante, efectuado por el Instituto de Patologa de la Armada de USA sobre 1402 autopsias, en asintomticos como los grupos anteriores, el porcentaje hallado fue mucho menor: 0,38%4. Es interesante sealar que cerca del 40% de los electrocardiogramas de pacientes con enfermedades virsicas agudas presentan alteraciones del ST-T u otras modificaciones. Existen grupos de riesgo aumentado que pueden presentar un curso hiperagudo: nios (especialmente neonatos), hombres jvenes, embarazadas e inmunosuprimidos. Muchos de ellos desarrollan formas clnicamente fulminantes. ETIOLOGIA Las causas ms frecuentes se sealan en la tabla I, predominando las virsicas pues ms de veinte virus pueden producir miocarditis. Tambin es de notar la prevalencia de la miocarditis chagsica desde Mjico hasta el cono sur de Amrica2. Los enterovirus, subtipos coxackie A y B son responsables del 40 a 50% de las miocarditis, son muy virulentos en los neonatos y nios. En el adulto presentan diferentes grados de severidad que van desde miopericarditis con poca repercusin clnica, hasta formas con gran compromiso miocrdico e insuficiencia cardaca y shock cardiognico, pudiendo evolucionar a miocardiopata dilatada. Los citomegalovirus son una frecuente fuente de infeccin no reconocida en los nios y la mayora de los adultos tienen anticuerpos especficos. En general, las miocarditis no son severas, salvo en inmunosuprimidos por HIV, neoplsicos o trasplantados. La miocarditis producida por el virus de la hepatitis C es muy rara, pero puede dar desde formas asintomticas hasta fulminantes. El compromiso miocrdico por el HIV es clnicamente aparente en slo el 10% de los casos, pero considerando las alteraciones ecocardiogrficas, BEM y autopsias llega al 25-50%. La infeccin acta en forma multifactorial: por accin directa del virus, a travs de grmenes oportunistas, invasin del sarcoma de Kaposi y toxicidad de las drogas utilizadas en su tratamiento. Puede llevar a miocardiopata dilatada. Las otras infecciones virales son menos frecuentes y en general de comportamiento benigno. FISIOPATOLOGIA La infeccin virsica provoca dao directo y reaccin inmune e inflamatoria que puede persistir por meses, aunque los virus se replican slo las dos o tres primeras semanas4. Numerosos hallazgos sealan el rol patognico de procesos autoinmunes como son la presencia de infiltrados con linfocitos T, macrfagos activados, clulas B, citokinas, molculas de adhesin intercelular y expresin de antgenos de complejos mayores

Tabla I. Miocarditis Aguda. Etiologa

Virus Coxackie Echovirus Influenza Epstein Barr Enf. Exantematosas HIV CMV HEPC Bacterias Hongos Protozoarios Helmintos Toxinas (cocana, etanol, quimioterpicos) Granulomatosis Colagenopatas Autoinmunes

de histocompatibilidad en miocardio. La inmunopatologa se demostr primero en modelos experimentales animales genticamente susceptibles y luego fue confirmada en humanos mediante la determinacin de anticuerpos circulantes contra mitocondrias, protenas miocrdicas contrctiles, receptores adrenrgicos y transportadores de ATP/ ADP. Se evidenci tambin el factor patognico importante de las citokinas, los radicales libres de oxgeno y del xido ntrico. La susceptibilidad a la miocarditis o a su mayor severidad fue demostrada en humanos, como sucede en los animales de experimentacin, con ejercicios forzados, el embarazo, la administracin de esteroides, de drogas antiinflamatorias no esteroides, factores nutricionales y txicos como el etanol. Quedan entonces bien demostrados como factores fisiopatolgicos de miocarditis aguda tres componentes: 1) infeccioso-inflamatorio, 2) inmunolgico, 3) gentico (Fig. 1). Rol de la respuesta inmune Si la respuesta inmune es adecuada desde el inicio del proceso, el virus se elimina completamente y en la mayora de los casos lleva a la curacin. Por el contrario si sta es insuficiente, el virus persiste y contina su efecto directo o la respuesta autoinmune con la consecuente injuria mioctica. Los fragmentos genmicos virsicos no se replican pero pueden manejar respuestas inmunes adversas. Por lo tanto, es importante el papel de la gentica en cada caso en particular. Evidencias inmunopatolgicas con modelos animales experimentales A travs de diferentes modelos, se pudieron evidenciar distintos comportamientos fisiopatolgicos.5-8 1- Evidencias de la respuesta autoinmune en la expresin de miocarditis. Modelo: en corazones trasplantados a cepas de ratones susceptibles que haban desarrollado miocarditis al ser inoculados con virus coxackie B, se indujo en el corazn trasplantado miocarditis sin demostrarse en ste, por PCR, el genoma viral.

242

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

INFLAMATORIO

INMUNOLOGICO

GENETICO

Figura 1. Miocarditis aguda. Fisiopatologa.

tir sin cambios o negativizarse en ms del 25% a seis meses. Cuando no existe deterioro inicial de la funcin ventricular y los anticuerpos son positivos en inicio y seguimiento, empeoran tanto la funcin sistlica como la diastlica. Por el contrario si los anticuerpos permanecen negativos, ambas funciones mejoran. Si existe deterioro inicial de la funcin ventricular y los anticuerpos son positivos en inicio y seguimiento, ambas funciones empeoran, pero si los anticuerpos son siempre negativos ambas funciones mejoran en el tiempo (Fig. 2). Autoanticuerpos msculo especficos y no rgano especificos Existen diferentes tipos de anticuerpos msculo especificos y no rgano especficos10,11. Anticuerpos msculo especficos: sus ttulos son en general elevados en casi todas las miocarditis virsicas, a diferencia de las miocarditis de etiologa no definida. Las concentraciones mayores corresponden a los anticuerpos antisarcolemales (AAS) y antimiolemales (AAM). Se considera al miolema como al citoplasma privado de reticulina y colgeno por accin de enzimas proteolticas. Se encuentran menores concentraciones de anticuerpos antifibrilares (AAF) con dos subtipos antimiosina (AAM) y antiactina (AAA) y de anticuerpos antiinterfibrilares (AAIF), correspondientes a la sustancia interfibrilar. Anticuerpos no rgano-especficos: estn elevados en la miocarditis virsicas los anticuerpos antiendoteliales (AAE) y muy poco los antimsculo liso (AAML), los antinucleares (AAN) y los antimitocondriales (AAM). Las diferencias en el porciento de positividad de anticuerpos en la miocarditis por virus coxackie B y las miocarditis de etiologa no definida se muestran en la Tabla II12. Los anticuerpos msculo especficos aumentan su concentracin de acuerdo a la severidad del compromiso de la funcin ventricular, progresando de clase funcional I a IV (fig. 3)13. Anticuerpos antimiocelulares y citolisis La actividad citoltica del suero se correlaciona con altos ttulos de AAML. La citolisis es un proceso mediado por anticuerpos y para su accin se necesita la presencia del complemento. Estos inmunocomplejos estn aproximadamente en el 30% de los pacientes con miocarditis virsica, en el 10% de las miocardiopatas alcohlicas y slo en el 5% de los normales. En miocarditis virsica es mnima la linfotoxicidad, pero est presente en ms del 30% de los miocardiopatas primarias y alcohlicas. La citolisis y linfotoxicidad junto con la accin txica directa del virus son responsables de la destruccin y degeneracin celular (Fig. 4)12. Molcualas de adhesin intercelular (MAI) e inflamacin Las mleculas de adhesin intercelular (MAI) son

2- Reaccin directa y autoinmune. Modelo: la inoculacin a cepas de ratones susceptibles con virus coxackie B produjo una reaccin inflamatoria precoz directa y otra tarda, despus de 15 das, demostrndose autoanticuerpos antimiosina. 3- La injuria sera prerequisito para inducir autoanticuerpos cardioespecficos. A mayor dao mayor reconocimiento inmunolgico. Modelo: se inocularon a cepas de ratones susceptibles con virus coxackie B o con miosina de ratn. Los infectados desarrollaron altos ttulos de autoanticuerpos antimiosina y antinucletido de timidina translocador (que es expresin del dao mitocondrial), con progresivo depsito miocrdico de los mismos. Los inmunizados con miosina slo desarrollaron autoanticuerpos antimiosina (no hubo dao celular). 4- Autoanticuerpos antimiosina cardioespecficos se encuentran en pacientes con miocarditis virsica, miocarditis de origen desconocido, en fiebre reumtica y sndrome pospericardiotomia. Modelo: la inoculacin a cepas de ratones susceptibles con virus coxackie B demostr en el suero a las tres semanas de la inoculacin autoanticuerpos Ig G especficos para miosina cardaca y de reaccin cruzada a miosina de msculo esqueltico. Las cepas no susceptibles slo presentaron Ig M cruzada a miosina esqueltica. Los autoanticuerpos anti Ig G seran marcadores serolgicos de miocarditis inmunoptica. Presencia de los autoanticuerpos msculo especficos (autoanticuerpos antimiosina cardaca) y su relacin con la funcin ventricular Los autoanticuerpos antimiosina cardaca (AAAM) se encuentran en pacientes con miocarditis dilatada. Cerca del 50% de los pacientes que presentan AAAM especficos en el inicio de los sntomas se negativizan en el seguimiento a un ao9. Se pueden considerar dos poblaciones de pacientes de acuerdo al compromiso de la funcin ventricular sistlica (determinan la fraccin de eyeccin y el volumen sistlico) y la funcin diastlica (por la constante de rigidez b y la relajacin): 1) sin o con mnimo deterioro inicial de la funcin ventricular. 2) con deterioro inicial de la funcin ventricular. En cada uno de estos grupos, los AAAM pueden resultar positivos o negativos en el inicio de la afeccin, persis-

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

243

Pacientes AAAM (Inicio) AAAM (seguimiento)

+ +

25%

0%

Figura 2. Miocarditis aguda. Autoanticuerpos antimiosina. AAAM en pacientes con Miocarditis crnica en inicio y seguimiento (6 meses).

los ligandos para antgenos de funcin linfocitaria (AFL1) AFL1 y MAI 1 constituyen un sistema que interacta en la inflamacin regulando este proceso. Las MAI 1 son marcadores de inflamacin y pueden ser inducidas por el xido ntrico y las citokinas. Los linfocitos T son importantes en el desarrollo de miocarditis y las MAI 1 median sus acciones. Su deplecin experimental en modelos murinos infectados con virus coxackie B reduce la infeccin letal y la extensin de la inflamacin y necrosis a pesar de los altos ttulos de virus. Los MAI 1 se encuentran en miocitos, intersticio y endotelio en BEM positivas de miocarditis agudas, pero slo en el intersticio y el endotelio en las BEM negativas o borderline. Continan presentes en miocarditis en curso y en resolucin y desaparecen en las miocarditis curadas. Su persistencia lleva a inflamacin crnica (miocarditis crnica) y a miocardiopata dilatada. Las MAI 1 permiten la continuidad de los infiltrados inflamatorios en el miocardio14. Anticuerpos contra mitocondrias (Anti M7) Estos anticuerpos son especficos, sus ttulos son bajos. Su mecanismo de accin sera inmunopatolgico, pero no se conoce su importancia clnica. Se los encuentra tambin en miocardiopata dilatada y miocardiopata hipertrfica15. Anticuerpos contra transportadores (carriers) de ADP/ATP Los nicos transportadores de ADP/ATP son lo nuTabla II. Miocarditis aguda. Autoanticuerpos

Figura 3. Miocarditis aguda. Anticuerpos musculoespecficos. Msculo especfico anti Interfibrilar (IFA) y Antifibrilar (AFA) y Anticuerpos No Organo especfico Antinuclear (ANA) aumentan de acuerdo a la severidad de la Miocardiopata.

cletidos de adenina mitocondriales. Sus anticuerpos son especificos y se hallan en miocarditis aguda y miocardiopata dilatada. La inmunizacin contra los transportadores efectuada en experimentacin animal produjo un amento del ATP mitocondrial y disminucin del citoslico. Lo inverso sucedi con el ADP. Esto produjo un gran incremento de la relacin ATP/ADP mitocondrial que puede contribuir en la fisiopatologa de la miocarditis aguda y de la miocardiopata dilatada. Se produce as una alteracin del transporte de energa a travs de la membrana celular con gran influjo de calcio hacia el interior de la clula, modificndose el potencial de accin de membrana y el proceso de contraccin-relajacin. Estas alteraciones podran ser responsables de las arritmias (potencial de membrana) y necrosis celular (contraccin-relajacin). Los bloqueantes clcicos (dihidropiridnicos como la nifedipina y la nitrendipina) pueden prevenir estas alteraciones. Adems, igual resultado se puede conseguir con la neutralizacion de los anticuerpos antitransportadores de ADP/ATP que pueden removerse con inmunoabsorcin (opcin para el tratamiento de la miocarditis aguda y miocardiopatia dilatada) (Fig. 5)16. Auto anticuerpos contra receptores beta adrenrgicos En miocardiopata dilatada hay menor nmero de receptores beta adrenrgicos de membrana. Su pa% Positivo Grupo 1

Tipo de Anticuerpo Msculo especfico Anti-Sarcolemal (ASA) Anti-Miolemal (AlA) Anti-Fibrilar (AFA) Anti-Miosina Anti-Actina Anti-Interfibrilar (IFA) No rgano especfico Anti-Endotelial (AREA) Anti-Msculo Liso (SMA) Anti-Nuclear (ANA) Anti-Mitocondrial (AMA)

Coxsackie B (N = 10) 100 90 10 10 0 20 80 10 0 10

Influenza (N = 4) 100 100 0 0 0 0 75 0 0 25

Papera (N = 4) 100 100 50 50 0 0 50 0 25 0

CMV (n = 15) 7 0 7 0 7 87 7 7 0 0

Grupo 2 No Definido (n =144) 45 39 32 23 9 29 36 15 15 8

244

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

AMLA Positivo AMLA Negativo

Figura 4. Miocarditis aguda. Actividad citoltica. AMLA: Actividad Citoltica srica y Ttulo AMLA en Miocarditis Aguda No Definida (n = 144).

togenia no sera nica sino multifactica. La regulacin en baja (down regulation) de los receptores beta se atribuye a una mayor actividad simptica secundaria (mecanismo de compensacin) a la falla miocrdica, que llevara a una desensibilizacin de los mismos como consecuencia de la prolongada accin del agonista (NE). Pero existen evidencias experimentales de alteracin de la inmunidad humoral y celular en miocardiopata dilatada con mecanismos de control de receptores beta adrenrgicos. Utilizando membranas celulares de miocitos de ratas como fuente de receptores beta, se comprob que preincubadas con sueros que contenan autoanticuerpos Ig G, se produca un significativo descenso del nmero de receptores (de 40% a 10%) sin tener ste relacin con los niveles de NE ni con la FE (<30 >30%). Existe adems, amplia evidencia de antireceptores en enfermedades humanas como el Graves (contra receptores de TSH), Miastenia Gravis (contra receptores nicotnicos o de acetilcolina), diabetes insulino resistente (contra receptores de insulina de clulas de islotes) y en cardiopatas han sido descriptos en la enfermedad de Chagas. Todos los anticuerpos contra receptores neuroadrenrgicos son especficos de los beta 1. No actan contra alfa 1 y slo poco sobre los beta 2. En la falla miocrdica declinan especficamente los receptores beta 1. El suero normal tiene bajas concentraciones de autoanticuerpos contra receptores beta 1. Tal vez, modularan su expresin y funcin. En miocardiopata dilatada hay altos niveles que probablemente aumentaran el control del funcionamiento de los beta receptores. Identificaran un subgrupo de pacientes con factores inmunolgicos prominentes? Se estn efectuando estudios longitudinales de correlacin de ttulos elevados de estos anticuerpos en relacin a la progresin de la enfermedad17. Citokinas y relacin inflamatoria e inmunolgica Las citokinas comprenden a las interleukinas (IL), el factor de necrosis tumoral (FNT) y el interferon

(IF), son polipptidos diferentes a las inmunoglobulinas (que son anticuerpos). Constituyen un factor importante en la fisiopatologa de la miocarditis y de la miocardiopata dilatada. Se generan como respuesta a la invasin virsica, a un antgeno especfico o inespecfico, a un estimulante soluble inespecfico (endotoxina) o a otras citokinas. Son un puente entre la inmunidad innata (congnita e inespecfica) y la adquirida (especfica). Las producidas por linfocitos B y macrfagos participan directamente en la reaccin inflamatoria e inmunolgica. Las generadas por otras clulas interactan con el virus. Tambin, hay un control viral de la expresin de citokinas. Pueden generar otras citokinas (por ejemplo la IL 1 genera IL2) o anularse (las IL2, 3, 4 y 6 anulan al IF en presencia de complejos principales de histocompatibilidad). Se relacionan con mltiples respuestas inmunes: FNT alfa, IL1 y 7: Inician la reaccin inflamatoria. FNT alfa e IF gamma: Inhiben la replicacin viral. IF alfa e IL2: Intervienen en el desarrollo de clulas T citotxicas. IF gamma: Interviene en la activacin de macrfagos y la induccin de antgenos de histocompatibilidad (MHC). Estos ltimos son necesarios para que los linfocitos T reconozcan y son los principales determinantes del sistema inmunitario para reconocer lo propio de lo extrao. IL 4, 5, 6 y 10: Inducen clulas B productoras de anticuerpos. IL 4, 10 y 13: Intervienen en la desactivacin de macrfagos. IL B: Favorecen la estimulacin de colonias de granulocitos18. Citokinas e induccin de inotropismo negativo El FNT alfa, la IL2 y la IL1B producen inotropismo negativo por supresin de las corrientes de calcio y por remodelacin fibroblstica; la IL 1B, el FNT alfa y el IF gamma actan a travs de citotoxicidad directa, activacin de MAI y de ON sintetasa (que lle-

Figura 5. Concentracin citoslica y mitocondrial de ATP y de relacin ATP/ADP.

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

245

va a una mayor produccin de ON). Algunos antagonistas clcicos, como la amlodipina inhiben la produccin de citokinas y de ON sintetasa resultando favorables para el inotropismo. Relacin entre agentes inotrpicos (grupo de inhibidores de fosfodiesterasa) y citokinas en miocarditis, miocardiopata dilatada e insuficiencia cardaca La utilizacin de vesnarinona, en cepas de ratones susceptibles a miocarditis por coxackie B3, mejor la sobrevida acumulativa de los mismos en dosis dependiente (Fig. 6), disminuy significativamente la necrosis y suprimi la produccin de FNT alfa, IL1B, 2 y 6 e IF gamma. Por lo tanto, vesnarinona ejerce una inmunomodulacin de citokinas con importante efecto inhibidor de las mismas. Amrinona, por el contrario, tuvo muy poco efecto18. Todas las evidencias antes descriptas sealan que las citokinas alteran la funcin ventricular en miocarditis, miocardiopata dilatada e insuficiencia cardiaca. EVOLUCION Se pueden distinguir tres etapas en el desarrollo de la miocarditis virsica7: 1) Aguda: en que se constata la presencia del virus durante aproximadamente una semana, con produccin de necrosis de miocitos por accin viral directa y reaccin inflamatoria con infiltrados celulares como resultado de la accin de citokinas y de las molculas de adhesin intercelular. 2) Subaguda: con produccin de depuracin viral durante las dos o tres semanas siguientes. Hay infiltracin de linfocitos B, linfocitos citotxicos y aparecen auto anticuerpos cardioespecficos y en menor expresin no especficos. 3) Crnica: con ausencia de virus y despus de varios meses desarrollo de fibrosis de reemplazo y remodelacin ventricular con dilatacin. Las tres etapas pueden ser evolutivas o terminar cada una de ellas con la curacin o muerte, de acuerdo a la respuesta inmunolgica del husped y la virulencia del germen (Fig. 7). Radicales libres O2 y ON En modelos murinos infectados con virus coxackie B y la utilizacin de desmutasa, enzima que cataliza la conversin de O2 a H2O, se comprob un mejor score histopatolgico con reduccin de la necrosis y menor infiltracin celular. El anin superxido sera responsable del dao celular. En relacin al ON, inicialmente se pens que ejerca un efecto protector sobre el miocito. Experiencias posteriores en las que se aumentaba su concentracin mediante la induccin enzimtica (xido ntrico sintetasa) demostraron un efecto citotxico del ON. Por el contrario, la inhibicin enzimtica con la consiguiente reduccin del ON result en un efecto beneficioso previniendo el dao progresivo y resul-

tando en una mayor fraccin de eyeccin (FE) y aumento del volumen minuto. Amlodipina y los anlogos de la arginina son inhibidores de la oxido ntrico sintetasa19. HALLAZGOS CLINICOS E HISTORIA NATURAL Los sntomas generales dependen de la accin de las citokinas y pueden orientar hacia el diagnstico, pero es fundamental la presuncin clnica que induce a la bsqueda y hallazgos de signos clnicos compatibles con miocarditis (Tabla III). De ello depender la estrategia para efectuar los exmenes complementarios que certificarn o descartarn el diagnstico. Puede ser completamente asintomtica, incluso hasta desconocerse el episodio inicial y evolucionar a miocardiopata dilatada12. Es muy frecuente el inicio agudo del cuadro clnico con sntomas inespecficos como la astenia e hipertermia y el antecedente de faringitis o de infeccin respiratoria. Tambin, lo son el malestar precordial (por compromiso pericrdico) y la taquicardia desmedida en relacin a la hipertemia. El primer ruido en general est disminuido y existen soplos de insuficiencia valvular mitral y/o tricuspdea. Con frecuencia, se ausculta un tercer ruido con cadencia de galope. Las formas hiperagudas (fulminantes) se presentan con cuadros de insuficiencia cardaca severa, hasta shock cardiognico, arritmias ventriculares complejas y/o trastornos de la conduccin. Pueden debutar, especialmente en grupos de riesgo, con muerte sbita. En jvenes, la miocarditis aguda es responsable de aproximadamente el 20% de las muertes sbitas. Por la existencia de trombos intracavitarios, es posible que ocurran embolias de pulmn y/o sistmicas en el inicio o durante la evolucin. Pero en general, en la mayoria de los casos el curso es benigno (Fig. 8)20. EXAMENES COMPLEMENTARIOS Los hallazgos de laboratorio son: eritrosedimentacin muy acelerada (70% de los casos), modificaciones variables de los leucocitos y en presencia de necrosis aumento de las enzimas creatinkinasa y troponina T, con niveles variables segn el grado de dao celular, que en ocasiones obliga al diagnstico diferencial con el infarto agudo de miocardio. La serologa puede mostrar AAAM cardioespecficos y anticuerpos inespecficos (anti-msculo esquelticos) y con menor frecuencia anticuerpos de reaccin cruzada neutralizantes de virus. La identificacin del virus es poco frecuente, aunque es posible efectuarlo en muestras de BEM con biotecnologa molecular y por reaccin de polimerasa en cadena (PCR) especfica21. El electrocardiograma presenta muy frecuentemente alteraciones transitorias del ST-T, arritmias supraventriculares y ventriculares, BAV de diferentes grados y trastornos de la conduccin intraventricu-

246

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

Figura 6. Miocarditis Aguda. Citokinas (Vesnarinona (V) - Amrinona (AM)). Efecto de Vesnarinona y Amrinona despus de inoculacin de virus de encfalo miocarditis.

lar. Estos ltimos se producen con daos ms extensos y son de mal pronstico. La radiografa de trax puede ser normal o presentar cardiomegalia, variable segn la alteracin de la funcin ventricular, con signos de congestin venocapilar pulmonar. El ecocardiograma puede mostrar diferentes grados de disfuncin ventricular izquierda, an en las formas asintomticas, alteraciones de la motilidad regional, del llenado ventricular (relajacin), reflujos valvulares mitral y/o tricuspdeo y presencia de trombos intracavitarios1. Diagnstico centellogrfico Dos tcnicas resultan de utilidad en el diagnstico de la miocarditis aguda: la centellografa con Galio 67 y con anticuerpos monoclonales antimiosina marcados con Indio 11122-26. Centellografia con Galio 67: Evidencia infiltracin celular miocrdica severa. En un estudio paralelo de BEM y Galio 67, OConnell encontr 87% de captacin positiva en BEM positiva y slo 14% de captacin positiva en BEM negativa. A su vez

el Galio fue negativo en el 1,8% de BEM positiva. Por lo tanto, tiene alta sensibilidad y especificidad. Se sugiere que centellografias con Galio 67 seriadas podran eliminar la necesidad de frecuentes biopsias. Centellografa con anticuerpos monoclonales antimiosina marcados con Indio 111: Detecta necrosis miocrdica en las fases aguda y subaguda de la miocarditis. Comparada con la BEM, la sensibilidad es mayor del 83% y la especificidad menor del 53%, pues puede detectar otras necrosis miocrdicas como el infarto agudo de miocardio, rechazo de trasplantes cardacos, toxicidad miocrdica secundaria a drogas y otras miocardiopatas. Para algunos autores, ante una BEM negativa y un estudio con anticuerpos antimiosina marcados con Indio 111 positivo, debera pensarse en un proceso miocrdico activo que est produciendo dao miocrdico. El Indio 111 se localiza en el miocardio por el aumento de la permeabilidad de la membrana celular despus de la necrosis del miocito con lo que la mol-

Figura 7. Fisiopatologa de la miocarditis.

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

247

Recuperacin completa

Asintomtica
MD (despus de latencia) INFECCION VIRAL CARDIOPATICA Muerte Fulminante Recuperacin completa Muerte No fulminante Curso progresivo TX (MD) Asintomtico Recuperacin espontnea Recurrencia (MD con perodo de latencia) Asintomtico Recuperacin con inmunosupresin Recurrencia despus de suspendida

Sintomtica

Figura 8. Miocarditis aguda. Historia natural. (MD: Miocardiopata dilatada).

cula pasa al interior de la clula unindose especficamente a las cadenas pesadas de miosina que por su tamao no salen al espacio extracelular. Las diferencias de sensibilidad entre BEM y centellograma con Galio 67 se deberan a que la primera no puede visualizar lesiones del sarcolena de 100 A de dimetro pero que son todava bastante grandes para permitir la entrada intracelular de FAB, que es un fragmento de anticuerpo con dimensin de 35x65A. Resonancia magntica con Gadolinio-cido dietilentriamino penta actico (Gd-DTPA) La resonancia mangtica con Gd-DTPA utilizada para valoracin de dao miocrdico en infarto agudo de miocardio y miocardiopata hipertrfica da tambin seales anormales en inflamacin miocrdica y pericrdica. Identifica las regiones con mayor grado de inflamacin. Se correlaciona con el ecocardiograma y el electrocardiograma y aunque stos se normalicen en estado crnico, estas imgenes regionales persisten con Gd-DTP27. Biopsia endomiocrdica (BEM) La eficacia diagnstica de la BEM, usando como estndar a la autopsia, demostr una especificidad del 63% y una sensibilidad del 79%. Esto se debe a que las anormalidades histolgicas son focales y transitorias. Se vincula adems a la experiencia del observador28. La sensibilidad diagnstica de la BEM aumenta con tcnicas de inmunopatologa29. En diagnstico clnico presuntivo de miocarditis, la BEM result positiva en menos del 10% de los casos. La repeticin de la biopsia aumenta su sensibilidad diagnstica aconsejndose realizarla en las formas

Tabla III. Miocarditis aguda. Hallazgos clnicos. Porcentaje de incidencia en 177 pacientes Etiologa Viral (n = 33) Fatiga Comienzo agudo Asociacin con faringitis o neumopata Fiebre (>38C) Malestar precordial Disnea de esfuerzo Arritmia Cambios ST-T Taquicardia Bloqueos Extrasistolia V Trastornos de conduccin ES aumentada 100 100 75 88 82 67 27 67 67 42 58 33 73 Desconocida (n = 144) 69 100 63 69 74 63 19 52 48 44 33 13 69

borderline30. La reaccin de la polimerasa en cadena (PCR) es de diagnstico rpido y sensible para infeccin virsica, preferentemente en adeno y enterovirus y en nios. Junto con la BEM aumentara la probabilidad de detectar genoma virsico en miocardio de pacientes con evidencia clnica de miocarditis. Un estudio sobre 38 muestras detect genoma virsico en 26 (68%). Cuando se detectan anticuerpos antinucleotidina (que indican mayor dao celular), 2/3 de los pacientes tienen PCR positiva21. El genoma virsico (secundario de RNA) se encuentra en un elevado nmero de miocarditis activa o curada y en miocardiopata dilatada, para algunos autores en ms del 50% de los pacientes. Los que

248

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

resultan positivos en el inicio de la afeccin tienen ms mortalidad en el seguimiento especialmente en clase funcional III-IV. Por lo tanto sera un predictor independiente pronstico de mala evolucin clnica31,32. MIOCARDITIS AGUDA Y MIOCARDIOPATIA DILATADA. EVIDENCIAS DE SU RELACION Existen numerosas evidencias que permiten considerar que la miocardiopata dilatada podra deberse a una patogenia heterognea con una importante proporcin de pacientes en la que sta sera autoinmune9,10, relacionndose con la miocarditis aguda28. En pacientes con miocardiopata dilatada, se demostraron en suero autoanticuerpos antimiosina en 40% de los casos y en 20% de familiares asintomticos de primera generacin, evidenciando compromiso autoinmune y predisposicin gentica. Estos anticuerpos se detectan ms en jvenes con miocardiopata dilatada de corta evolucin por lo que se consideran como marcadores precoces, no detectables con el progreso de la enfermedad33. Los autoanticuerpos detectados en miocardiopata dilatada son extractables por inmunoabsorcin34,35. En 80% de corazones trasplantados con miocardiopata dilatada se encuentra por lo menos un foco de infiltrados celulares29. Adems con frecuencia, se demuestran secuencias de RNA especfico para coxackie B e IgM especfica de enterovirus, que sugiere un dao inmunolgico por virus en miocardiopata dilatada32,36. El trial de terapia inmunosupresora en miocardiopata dilatada con insuficiencia cardaca de menos de dos aos de evolucin, que incluy 2223 pacientes con BEM (realizado en el ao 1995), mostr 10% de miocarditis37. El estudio del John Hopkins Hospital, con 534 pacientes, obtuvo un resultado similar: 11%. Adems, la serologa y la PCR positivas acentuaron la conexin viral21. Corroborando el componente inflamatorio, se comprob tambin un aumento de las citokinas como la IL2 e IL10. La relacin entre miocarditis y miocardiopata dilatada resulta de inters por la posibilidad de efectuar tratamiento de la infeccin en la etapa aguda, el que representara una forma de prevencin de la miocardiopata dilatada y por lo tanto tambin de la insuficiencia cardaca de la que aqulla es una importante causa. TRATAMIENTO DE LA MIOCARDITIS VIROSICA Comprende tres aspectos: 1- medidas generales, 2manejo de las consecuencias de la miocarditis, 3- tratamiento especfico (causal)1. 1-Medidas generales Comprende: a) Reposo en la fase aguda, de por lo menos 3 a 6 semanas. b) Limitacin del ejercicio en la convalecencia, que

debe prolongarse por lo menos durante 6 meses y se basa en los efectos negativos que ste tiene, segn se ha comprobado en modelos de experimentacin animal. c) Dieta hiposdica. 2-Manejo de las consecuencias de la miocarditis Comprende: a) Tratamiento de la insuficiencia cardaca con diurticos de asa, espironolactona, digital y beta bloqueantes. Estas ltimas drogas deben administrarse con estricto control de la respuesta y posible toxicidad. En casos de falla severa, se utilizarn inotrpicos por va IV (dopamina-dobutamina), hasta la asistencia circulatoria mecnica (baln de contrapulsacin artica) y la indicacin de trasplante cardaco (insuficiencia cardaca refractaria al tratamiento). b) Tratamiento de las arritmias: utilizacin de drogas antiarrtmicas por VO o IV y choque elctrico segn la repercusin hemodinmica de las mismas, as como tambin la indicacin de marcapasos transitorio en bradiarritmias o bloqueos. 3- Tratamiento especfico (causal) a) Inmunosupresin Fue iniciada por Mason en el ao 1980 considerando que la respuesta inmune persistente juega un rol importante en la miocarditis. Su eficacia es controvertida; una revisin efectuada en el ao 198738, en pacientes con BEM demostr 56% de xito con la inmunosupresin pero tambin que el 44% tenan una evolucin favorable espontneamente. Por lo tanto, no se puede afirmar si sta depende del tratamiento o es consecuencia de la historia natural de la enfermedad39,40. El tratamiento inmunosupresor ha sido ineficaz experimentalmente y en el Trial Clnico Inmunosupresor efectuado en el ao 199537. Se efectu con la intencin de ver si mejoraba la funcin ventricular a travs de las modificaciones de la FE, considerndola como predictor de severidad y evolucin. Se randomizaron 111 pacientes, con BEM positiva y FE <45%, en dos grupos: grupo 1, al que se le efectu el tratamiento habitual, y grupo 2 a su vez con dos ramas, utilizando en una la combinacin de prednisona con ciclosporina A y el otro con prednisona y azatioprina. El tratamiento dur 6 meses producindose una elevacin del 25 al 34% en la FE en ambas ramas. Fue un predictor independiente de FE a 6 meses: la mayor FE al inicio del proceso, el menor tiempo de enfermedad y la menor utilizacin del tratamiento conservador. La mortalidad fue del 20% al ao y del 60% a 5 aos. La nueva droga inmunosupresora FTY 720 es de accin diferente a la ciclosporina A y a los corticoides41. Actuara por secuestro de linfocitos circulantes maduros en los ganglios linfticos y en las placas de Peyer, disminuyendo el nmero de linfocitos perifricos y su infiltracin en tejidos blanco. A diferencia de los otros inmunosupresores no suprime la respuesta proliferativa de las celulas T o de la IL2. Ha

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

249

sido til en el trasplante de rganos (piel, hgado, rin, corazn) con sobrevida de los injertos. En modelos experimentales animales (murinos) infectados con virus de encefalomiocarditis, se compar el FTY 720 (en dosis de 20mg/Kg/d) con la ciclosporina A y un grupo control (sin drogas). El grupo FTY tuvo mayor sobrevida, menor infiltracin celular y necrosis miocrdica, la supresin de IL e IF fue menor y a diferencia del grupo de ciclosporina A no aument la concentracin virsica ni la del ON y del FNT. Por lo tanto, el FTY 720 result til en experimentacin animal sin que la inmunosupresin indujera una excesiva replicacin viral. b- La utilizacin de la gamma globulina.42 En el ao 1991 en el hospital de nios de las ciudades de Boston y Los Angeles, basndose en los resultados obtenidos experimentalmente en miocarditis aguda de ratas mediante la utilizacin de gamma globulina, que protega del dao miocrdico, y tambin de los buenos resultados obtenidos con altas dosis de la misma utilizada en enfermedades inmunolgicas (como miocarditis secundaria a la enfermedad de Kawasaki), comenz a utilizarse en un grupo de nios con miocarditis aguda e insuficiencia cardaca de menos de 3 meses de evolucin, sin enfermedad generalizada. Se utiliz la dosis de 1gr/Kg de peso durante 24hs. A otro grupo se la repiti una nueva dosis a la semana. El volmen de infusin de 40/cc/kg fu muy bien tolerado. Los resultados fueron favorables con mejora de la FE y mayor sobrevida al ao. No hubo diferencias entre los dos grupos. Se consider que el mecanismo de accin se debera a una mayor depuracin viral o a la disminucin de las citokinas y del ON con menor extensin de la inflamacin. Esto incidira en un menor inotropismo negativo. c- Induccin de antgenos especficos para inhibir la autoinmunidad.35 Como la inmunosupresin generalizada puede aumentar el dao miocrdico, por disminucin de las defensas del huesped, se indujo experimentalmente en ratones con miocarditis antgenos mediante la utilizacin de polipptidos de sntesis. Se obtuvo as reduccin de la severidad de la miocarditis con menor necrosis de miocitos, menor infiltracin mononuclear y reduccin de la fibrosis. La disminucin de autoanticuerpos antimiosina demostrara que se afect la respuesta de las celulas T y B al autoantgeno obtenido. Mediante la biotecnologa molecular, se pueden identificar antgenos determinantes de autoantgenos, con la utilizacin de pptidos sintticos. Estas molculas tienen epitopes (determinantes antignicos) generalmente pequeos, compuestos de 5 a 6 aminocidos. As, se duplican antgenos de adenilnucletido de timidina y de miosina y se seleccionan autoanticuerpos que pueden removerse por inmunoabsorcin, constituyendo una opcin para el tratamiento de la miocarditis y de la miocardiopata dilatada.

Podra reemplazar a la inmunosupresin global absorbiendo slo los anticuerpos especficos para corazn. Como los anticuerpos no especficos permanecen en el suero no hay inmunosupresin del paciente. Tampoco se requiere la sustitucin proteica como la plasmafresis convencional. d) Inmunoabsorcin generalizada y reemplazo de las Ig G. Se realiza la inmunoabsorcin de 0,50g/Kg de peso diario de Ig G durante tres das el primer mes. Luego se completan tres series ms al 2, 3 y 4 mes, con dos das de duracin cada una. En cada intervencin se efecta la reposicin de las Ig G. 2) Utilizacin de drogas antivirales Para el tratamiento de las miocarditis por citomegalovirus se utilizan el ganciclovir y el cidofovir. Un nuevo agente antiviral el ribavirin acta sobre una amplio espectro de virus43. Por ltimo recientemnente, se estn desarrollando, en etapa de experimentacin animal, varias vacunas antivirales. Evidencias con diferentes drogas en miocarditis experimental 1- La utilizacin de beta bloqueantes (metoprolol y propranolol) en etapas precoces de miocarditis virsica produjo disminucin de la inmunidad con aumento del score histopatolgico de dao celular miocrdico44. 2- La utilizacin precoz del captopril demostr por el contrario un beneficio histopatolgico45. 3- La amlodipina result til por su accin en la disminucin del ON16. 4- Las dihidropiridinas en general resultan beneficiosas por su accin sobre los transportadores de ATP/ADP16. 5- La vesnarinona mejor el inotropismo por disminucin del FNT gamma y de otras citokinas.18 6) Las drogas antiinflamatorias no especficas (DAINE) estn contraindicadas en la fase aguda (primeras dos semanas de la miocarditis) por aumentar el dao miocrdico, pero son tiles en etapas tardas46,47. CONCLUSIONES Hemos adelantado mucho en la comprensin de la fisiopatologa de la miocarditis. Todava existen dificultades en muchos casos para efectuar el diagnstico etiolgico, considerndoselas como desconocidas. Tambin contina siendo un desafo el tratamiento causal (especfico), aunque se estn definiendo mejor las estrategias en relacin a la inmunomodulacin y se desarrollan drogas antivricas. Por otra parte existen muchas evidencias del vnculo entre miocarditis y algunas miocardiopatas dilatadas. Comunicaciones anteriores sealaban a la miocarditis como un tema confuso, enigmtico o controvertido46. Como la confusin es un desorden, el enigma

250

REVISTA DEL CONAREC, AO 17, N 64, SEPTIEMBRE 2001

es algo incomprensible y la controversia es una disputa, sera mejor considerarla actualmente como un problema, que es una cuestin dudosa propuesta para su resolucin, que est en vas de solucionarse.
BIBLIOGRAFIA 1. Braunwald E y col. Tratado de Cardiologa. 5 edicin. 1999. Vol II. Miocardiopatas y miocarditis: 1534-1539. 2. Peters Nicholas et col. Myocarditis continuing clinical and pathologic confusion. Am Heart J 199; 121: 942-947. 3. Hiroyuki, Palacios, Dec et col. Intraventricular abnormalities in patients with clinically suspected myocarditis are associated with myocardial necrosis. Am Heart J. 1994, 127:1290-7 4. Feldman Arthur et col, The New England Journal of Medicine, Myocarditis, 1388-1398, NEJM Nov 2000; 1388-1398. 5. Nakamura et col. Miocarditis. Circulation. 1996; 94:33483354. 6. Neumann et col. Induction of multiple heart autoantibodies in mice with coxsackievirus B3- and cardiac myosin-induced autoinmune myocarditis. J Inmunol Jan 1; 152 (1): 343-350. 7. Neumann et col. J Inmunol. vol. 151, N 3: 1682-1690, 1993. Role of IL-1 an tumor factor in coxsackie virus-induced autoinmune myocarditis. 8. Wolfram et col. Heart specific autoantibodies following murine coxa ekie virus b3 myocarditis. J. Exp. Med. 1985; 161:111221. 9. Bernward Lauer et col. Antimyosin Autoantibodies are Associated With Deterioration of Systolic and Diastolic Left Ventricular Function in Patients With Chronic Myocarditis. JACC 1999 vol. 35 M 2, 2000. 10. Caforio Alida et col. Identification of a and b Isoforms as Major Autoantigens in Dilated Cardiomyopathy. Circulation 85: 1734-1742, 1992. 11. Caforio Alida et col. Circulating cardiac-specific autoantibodies as markers of autoinmmunity in clinical and biopsy-proven myocarditis. European Heart Journal 1997;18:270-275. 12. Maish B et col. Diagnostic relevance of humeral and cell-mediated immune reactions in patients with acute viral myocarditis. Clin. Exp. Immunol. 1982: 48, 533-545. 13. Maisch Bernhard et col. Am Journal of Cardiology 52: 10721078, 1983. Diagnostic Relevance of Humoral Reactions in Primary and Secondary Dilated Cardiomyopathy 14. Tersura Toyokazi et col. Expression of intercellular adhesion Molecule-1 on Cardiac Myocites for Myocarditis Before and during Immunosuppressive Therapy. Am J of Cardiol. 72: 442444, 1993. 15. Reimhild Klein et col. Demostration of organ specific antibodies (Anti-M7) in sera from patients with some forms of heart disease. Clin. Exp. Inmunol. 58, 283-292, 1984. 16. Karsten Schulze et col. Antibodies to the ADP/ATP Carrier, an Autoantigen in myocarditis and Dilated Cardiomyopathy, Penetrate into Myocardial Cells and Disturb Energy Metabolism in Vivo. Circulation Vol. N 2, February 1989. 17. Constantinos Limas et col. Circulation Vol. 64, N 1, January 1989. Autoantibodies Against -Adrenoreceptor in Human Idiopatic Dilated Cardiomyopathy. 18. Akira Matsumori. Current opinion in cardiology 11: 302-309. Cytokines in myocarditis and cardiomyopathies. 19. Hiraoka et col. Role of oxigen derived free radicals in the pathogenesis of coxsackie B3 myocarditis in mice. Cardiovascular Res. 27 (6): 957-971, 1993. 20. Remes J et col. European Heart Journal 11, 182-188, 1990. Clinical outcome and left ventricular function 23 years after acute Coxsackie virus myopericarditis. 21. Martin et col. Acute myocarditis rapid diagnosis by PCR in children. Circulation. 1994: 90-330. 22. O'Connell JB, Henkin RE, Robinson JA et al. Gallium-67 imaging in patients with biopsy-proven myocarditis. Circulation, 70-58. 1984.

23. Crespo Diez A, Rioja Martn ME: Valoracin del dao miocrdico con istopos radiactivos. Revista Espaola de Cardiologa Vol. 47, Suplemento 4, 132-139, 1994. 24. Lekakis J, Nanas J, Moustafellou A, Kostamis P, Moulopoulos S. Antimyosin scintigraphy for detection of myocarditis. Scintigraphic follow-up. Chest; 104 (5): 1427-30, 1993 Nov. 25. Khaw BA, Narula J: Non-invasive detection of myocyte necrosis in myocarditis and dilated cardiomyopathy with radiolabelled antimyosin. European Heart Journal, 17 (Supplement 0): 119-123, 1995. 26. Taillefer R: Detection of myocardial necrosis and inflammation by nuclear cardiac imaging. Cardiologic Clinics; 12 (2): 289-302, 1994 May. 27. Matsouka H, Hamada M, Honda T et col. Evaluation of acute myocarditis and pericarditis by ed-DTPA enhanced magnetic resonance imaging. Eur. Heart J. 1994; 15:283. 28. Abelmann W et col. Etiology and pathogenesis of myocarditis. Up to Date CD-Room, 1999. 29. Kuhl U et col. Immunmohistological evidence for a chronic intramyocardial inflammatory in dilated cardiomyopathy. Heart 75; 295-300, 1996. 30. Dec G, Palacios I, Yasuda et col. Antymiosin antibody cardiac imaging its role in the diagnosis of myocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 1990; 16:97-104. 31. Bowles et col. Detection of coxsackie-B-virus-specific RNA sequences in myocardial Biopsy samples from patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy: The Lancet 1986; 1120-1122, Mayo 17. 32. Why H et col. Clinical and prognostic significance of detection of enteroviral RNA in the myocardium of patient with muocarditis of dilated cardiomyopathy. Circulation. 1994; 89:2582-9. 33. Caforio A et col. Evidence from family studies for autoimmunity in dilated cardiomyopathy. The Lancet. 1994; 334:723. 39. Neumann et col. Circulating Heart reactive antibodies in patiets with myocarditis of cardiomyopathy. J. Am. Col. Cardiol. 1990; 16:839-846. 35. Schwimmbeck et col. European Heart Journal 12, 76-80, 1991. The possible value of synthetic peptides in the diagnosis and Therapy of myocarditis and dilated cardiomyopathy. 36. Cambridge P et col. Antibodies to coxsackie b virus in congestive cardiomyopathy. Br. Heart. J. 1979; 41:692-6. 37. Mason JW, OConnell B, Herskowitz et col. A clinical trial of immunosuppresive therapy for myocarditis. The myocarditis treatment. Trial Investigators. NEJM. 1995; 333:269-275. 38. Mason et col. Treatment of acute inflammatory myocarditis assisted by endomyocardial biopsy. Am J. Cardiol. 1980; 1037. 39. Chan, Med et col. Immunosuppresive therapy in the management of acute myocarditis in children. A clinical trial. J. Am. Coll. Cardiol. 1991; 17:458-60. 40. Jones, Herkowitz et col. Effects of immunosuppresive therapy in biopsy-preved myocarditis and bordeline myocarditis on left ventricular function. Am J. Cardiol. 1991; 68:370-76. 41. Miyamoto T, Matsumori A, Myung-Woo H. Therapeutic effects of Fty720; e new immunosuppresive agent; ina murine model of acute viral myocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 37. 42. Drucker N, Colan S, Lewis J et col. -globulin treatment of acute myocarditis in the pediatric population. Circulation. 1994:89;252. 43. Matsumari A, Wang H et col. Treatment of viral myocarditis with ribavirin in an animal preparation. Circulation 1985; 71:834-9. 44. Rezkalla S, Kloner R, Khatib G et col. Effect of metoprololin acute coxsackievirus b3 murine myocarditis. J. Am. Coll. Cardiol. 1988; 12:412. 45. Rezkalla S, Kloner R, Khatib et col. Beneficial effects of captopril in acute coxsackie virus 3 murine myocarditis. Circulation. 1990; 81:1039. 46. Peters N, Poole Wilson P et col. Myocarditis contining clinical and pathologic confusion. Am. Heart. Journal. 1991; 121:942. 47. Rezkalla S and Kloner R. Management strategies in viral myocarditis. Am. Heart Journal. 1989; 117:706.