EDITORIAL

M. del Campo Casanelles, J. Prez Rodrguez, L. Garca Guereta, A. Delicado, J. Quero Jimnez An Esp Pediatr 1996;45:341-345.

CATCH-22: Implicaciones actuales de la microdelecin en 22q11

Introduccin El manejo mdico y quirrgico de los defectos cardacos congnitos, -las malformaciones congnitas mayores ms frecuentes, con una incidencia entre un 5 y un 10 por 1.000 nacidos vivos- ha experimentado grandes avances en las ltimas dcadas. A pesar de ello, siguen contribuyendo de forma importante a la morbilidad y mortalidad neonatal y peditrica. En contraste con estos avances, el conocimiento etiopatognico y la posibilidad de prevencin de estos defectos ha avanzado muy lentamente. Determinados factores, como la imposibilidad de experimentar en embriologa humana, la clasificacin anatomopatolgica y no embriolgica o etiopatognica de las cardiopatas congnitas, as como la creencia poco fundada, pero extendida, de una etiologa multifactorial aplicable al conjunto de los defectos cardacos congnitos, son algunos de los responsables del lento progreso. Sin embargo, los avances tcnicos genticos han detectado en los ltimos aos etiologas monognicas en algunas cardiopatas, como la estenosis artica supravalvular asociada en algunos casos al sndrome de Beuren Williams (monosoma para el gen de la elastina en el cromosoma 7),(1,2) o el sndrome de Marfan (mutaciones en los genes de la fibrilina en los cromosoma 5 y15)(3-5). El hallazgo de una microdelecin en el brazo largo del cromosoma 22 en un gran nmero de cardiopatas congnitas, tanto aisladas como en asociacin con cuadros tan dispares como la anomala de DiGeorge o el sndrome velocardiofacial, y la agrupacin de stas en el sndrome CATCH-22 (defectos Cardacos, facies Anmala, hipoplasia Tmica, Cleft del paladar, Hipocalcemia)6, es quiz la aportacin ms significativa de los ltimos aos7. Esta aportacin es relevante, tanto para el mejor conocimiento etiopatognico de los defectos cardacos congnitos, como para abrir puertas en su prevencin y en el planteamiento de nuevos interrogantes genticos y dismorfolgicos de difcil respuesta en el momento actual. Esta aportacin revisa los cuadros en los que se ha detectado la presencia de la delecin 22q11 y el estado actual de conocimiento repecto al sndrome CATCH-22, con el objetivo de sealar su trascendencia para los pacientes y sus familiares, as como para los profesionales implicados en el manejo de estos nios.
Servicio de Neonatologa, Hospital Infantil La Paz. Departamento de Pediatra, Universidad Autnoma de Madrid. Correspondencia: Dr. Miguel del Campo / Dr. Jos Quero Servicio de Neonatologa. Hospital Infantil La Paz Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid

Anomala de DiGeorge (ADG) El conocimiento de la anomala de DiGeorge (Tabla I), descrita inicialmente como sndrome en pacientes con hipoparatiroidismo congnito en los que se demostr hipoplasia de timo en la autopsia(8), llev a una explosin de los conocimientos en inmunidad celular que eclipsaron cualquier otro problema relacionado con esta anomala. El reconocimiento progresivo de una heterogeneidad etiolgica (Tabla II), en la produccin de un idntico fenotipo, sugiri que se trataba de un defecto de un campo o zona de desarrollo, posiblemente en las clulas de la cresta neural ceflica9. La microdelecin submicroscpica intersticial en 22q11.2111.23 se encontr por primera vez en pacientes con anomala de DiGeorge(10,11) y actualmente con tcnica de FISH (hibridacin con fluorescencia in situ) se ha demostrado que est presente en un 80-95% de ellos(12-14). Por lo tanto, aunque la anomala de DiGeorge tiene una etiologa muy heterognea se subdivide en 2 grandes grupos de pacientes: a) los pacientes portadores de la microdelecin 22q11, la gran mayora, y b) aquellos que podran deberse a otras causas, en quienes un camino patognico comn, sera capaz de producir un fenotipo idntico(15). Tambin se ha encontrado la microdelecin en pacientes con la anomala CHARGE (coloboma ocular, defectos cardacos, atresia de coanas, retraso del desarrollo somtico y psicomotor, hipoplasia genital, anomalas auriculares y/o sordera), aunque no existen datos fiables que cuantifiquen esta asociacin. Sndrome velocardiofacial (SVCF) El sndrome velocardiofacial fue inicialmente descrito por Shprintzen en 1978(16), como un sndrome polimalformativo, caracterizado por la presencia de hendidura palatina, defectos cardacos, y un fenotipo facial caracterstico, con una herencia autosmica dominante. No existe un hallazgo patognomnico para el diagnstico, ni se pueden dar reglas precisas (criterios mayores y menores) para su reconocimiento. Por ello, es importante sospechar el diagnstico cuando estn presentes una o ms de las caractersticas descritas en la Tabla III. A pesar de tratarse de un conjunto de hallazgos clnicos totalmente diferentes de la ADG, existe un cierto grado de solapamiento entre ambas entidades. Se han descrito los hallazgos del SVCF en pacientes previamente diagnosticados de ADG completa o incompleta, en pacientes con asociacin CHARGE, o con secuencia de Pierre Robin. La presencia de estos casos po-

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Tabla I

Caractersticas de la anomala de DiGeorge (ADG)

Tabla II

Heterogeneidad etiolgica de la anomala de DiGeorge (despus de Lammer y Opitz 1986)

1. Dismorfia facial - hipertelorismo - fisuras palpebrales cortas - micrognatia - anomalas menores de la oreja 2. Glndula paratiroides ausente / incompleta - hipocalcemia 3. Timo ausente / hipoplsico - inmunodeficiencia. 4. Alteraciones funcionales - deficiencia variable del crecimiento - problemas de lenguaje 5. Defectos cardacos - truncus arteriosus 25-30% - interrupcin arco artico tipo B 25-40% - tetraloga de Fallot 20% - arco artico derecho 25% - comunicacin interventricular (CIV) 10%

co clasificables entre dos entidades en principio totalmente distintas, -los pacientes con SVCF, comnmente diagnosticados por la hendidura palatina o referidos al mdico por trastornos escolares y de la conducta social, y los pacientes con ADG, con un predominio de manifestaciones inmunolgicas y metablicas de presentacin generalmemte muy precoz y fcilmente reconocibles, como timo ausente, hipocalcemia y cardiopata-, cobra especial importancia cuando se considera que la microdelecin 22q11 se encuentra presente entre un 75 y un 100% de los pacientes diagnosticados de sndrome VCF de Schprintzen publicados(17,18). Los estudios realizados hasta el momento no encuentran una correlacin entre la presencia de la delecin y la expresin fenotpica, ni tampoco entre el tamao de sta y la severidad de la expresin o su asociacin con alteraciones fenotpicas propias de la ADG(19).

1. Anomalas citogenticas - delecin 22q11.21-q11.23 - monosoma 22 - duplicacin 8q22-qter - monosoma 10p - delecin 5p13 2. Sndromes mendelianos Herencia autosmica dominante - anomala de DiGeorge aislada - sndrome velocardiofacial - sndrome cardiofacial o CTAFS Herencia autosmica recesiva - anomala de DiGeorge aislada - sndrome de Zellweger - anomala de DiGeorge con retraso del crecimiento y muerte fetal 3. Teratgenos - diabetes materna - alcohol - retinoides 4. Cuadros de origen desconocido - asociacin CHARGE - sndrome de Kallman - asociacin de arrinencefalia

microdelecin est presente en el 84% de los pacientes diagnosticados de CTAFS(22).

Sndrome facial con anomalas conotruncales (CTAFS) Sndrome cardiofacial Kinouchi et al. describieron en 1976 un fenotipo reconocible que combinaba defectos de los tractos de salida cardacos con una facies caracterstica (Tabla IV)(20). En descripciones ulteriores, se confirm que ste era un fenotipo frecuente entre los pacientes con alteraciones cardacas conotruncales como la tetraloga de Fallot. Una vez ms, algunos de estos pacientes tienen un timo hipoplsico o desarrollan dificultades del aprendizaje o de la conducta, entrecruzando sus rasgos clnicos con los de la ADG o el SVCF. En un estudio de 5 casos con tetraloga de Fallot y atresia pulmonar con un fenotipo compatible con el CTAFS, todos ellos presentaban la microdelecin(21). De acuerdo con esta observacin, un estudio reciente con 50 pacientes confirm que la

Defectos cardacos de tipo conotruncal aislados La comprobacin de la asociacin de las cardiopatas conotruncales y del arco artico con la microdelecin en 22q11 en pacientes que no presentan rasgos fenotpicos, anomalas metablicas o inmunolgicas sugerentes de la ADG, el SVCF o el CTAFS, es quiz el hallazgo ms sorprendente(23). Por un lado, plantea una vez ms nuestras limitaciones para comprender la asociacin entre el fenotipo y el genotipo en presencia de esta microdelecin, y, por otro, parece abrir un nuevo camino para reconocer aquellas cardiopatas que pueden heredarse. As, investigaciones en este rea podrn definir mejor cual es el porcentaje de recurrencia de las cardiopatas congnitas no sindrmicas, de acuerdo con el tipo de cardiopata y los hallazgos genticos. Diversos estudios han encontrado una asociacin de tetraloga de Fallot (especialmente con atresia pulmonar asociada), de truncus arterioso comn, o de interrupciones del arco artico con la presencia de la microdelecin en 22q11 en un 20-30% de los casos(24,25). De 9 pacientes con agenesia de la vlvula pulmonar con origen anmalo de la arteria pulmonar derecha en la aorta, la microdelecin estaba presente en 7(26).

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Tabla III

Caractersticas del sndrome velocardiofacial

Tabla IV

Caractersticas del sndrome cardiofacial

1. Rasgos dismrficos -faciales: - nariz prominente con raz nasal cuadrada, base alar estrecha, nariz grande y bulbosa - deficiencia relativa del malar, exceso vertical maxilar, retrognatia, - fisuras palpebrales estrechas, - anomalas auriculares menores. - alteraciones orofarngeas: - hendidura del paladar secundario (abierto, submucoso u oculto) - insuficiencia velofarngea. - otras: - manos y dedos afilados, - cabello abundante, - anomalas oculares. 2. Defectos cardacos - CIV 54% - tetraloga de Fallot 20% - arco artico derecho o mnimas anomalas de los vasos 11% 3. Alteraciones del aprendizaje - pobre capacidad de abstraccin - pobre desarrollo de los conceptos numricos. - dficits menores de coordinacin - personalidad estereotpica, con escasa interaccin social, labilidad afectiva 4. otras: - hipocalcemia - alteraciones psiquitricas, incluyendo esquizofrenia y otras psicosis32 - anomalas del SNC: fosa posterior pequea, vermis hipoplsico33

Fenotipo: - hipertelorismo, telecantus, hendiduras palpebrales estrechas - puente nasal aplanado - voz nasal - anomalas auriculares menores Retraso mental menor ocasional Cardiopata: - tetraloga de Fallot (especialmente en asociacin con atresia pulmonar, colaterales aortopulmonares mayores y arco artico derecho) 92% - truncus arterioso comn - interrrupcin del arco artico tipo B - ventrculo derecho de doble salida - transposicin de grandes arterias - CIV

CATCH-22 El hallazgo de una alteracin comn en el genotipo, para un conjunto de anomalas o sndromes antes claramente diferenciados por cuadros fenotpicos diferentes, pareci razn suficiente para una nueva denominacin de aquellos pacientes portadores de la microdelecin en 22q11. Por un lado, rene en un sndrome con expresin muy variable a pacientes con la ADG, el SVCF, el CTAFS, cardiopatas conotruncales aisladas y del arco artico, y aquellos pacientes con fenotipos mixtos inclasificables que presentan la microdelecin(27). Por otro, excluye a pacientes fenotpicamente similares, pero que no presentan la microdelecin, y que, por tanto, no poseen la explicacin etiolgica necesaria para formar parte del CATCH-22 (defectos Cardacos, facies Anmala, hipoplasia Tmica, Cleft del paladar, Hipocalcemia asociados a microdelecin en 22q11)(6). Otras caractersticas frecuentemente asociadas al sndrome son: retraso de crecimiento, alteraciones del aprendizaje, habla hipernasal, broncoespasmo, alteraciones psiquitricas, oculares y renales, todas ellas parte de alguno de los sndromes previamente descritos.

La lista de alteraciones asociadas a la microdelecin crece con cada publicacin, y la sorpresa es continua al irse descubriendo fenotipos totalmente imprevistos, sin aparente relacin con estos cuadros. Las cardiopatas asociadas al sndrome han sido, en gran medida, descritas previamente, y, en conjunto, todas las anomalas de desarrollo del troncocono y del arco artico se asocian con mayor o menor frecuencia a la microdelecin en 22q11 (Tabla V). El estudio de los progenitores de los pacientes portadores de la microdelecin demuestra globalmente que existe un 25% de casos en que la madre o el padre son tambin monosmicos para esta regin, no constituyendo estos casos microdeleciones de novo(6). Estos progenitores parecen tener por lo tanto un 50 % de probabilidades de tener un hijo nuevamente afecto, independientemente de cul sea el grado de expresin fenotpica de esta microdelecin en ellos mismos, siguiendo un patrn de herencia autosmico dominante. Alrededor de un 75% de los pacientes parecen presentar deleciones de novo, pero incluso en aquellos progenitores en los que no podemos demostrar la presencia de la microdelecin en 22q11, no podemos descartar la presencia de un mosaicismo somtico y germinal que la convierta en heredable, aunque esto no ha sido demostrado. Asimismo, todos los pacientes en los que detectamos la microdelecin tienen el mismo 50% de riesgo de transmisin de sta a su descendencia, habindose detectado ya la microdelecin prenatalmente, por medio de biopsia de vellosidades corinicas y amniocentesis(27). La deteccin de la microdelecin en 22q11 se convierte por ello en una herramienta clnica imprescindible para el consejo gentico, as como para el estudio de la variabilidad de la expresin de sta.

Delecin submicroscpica en 22q11 La regin del brazo largo del cromosoma 22 donde se encuentra la delecin submicroscpica se denomin inicialmente DGCR (regin crtica del DiGeorge). Se ha detectado mediante diferentes tcnicas utilizando sondas de DNA que se encuen-

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Tabla V

Manifestaciones cardacas del sndrome CATCH-22

Defectos conotruncales: - truncus arteriosus - ventrculo derecho de doble salida - tetraloga de Fallot - CIV conoseptal (supracristal) - sndrome de agenesia de la vlvula pulmonar - atresia pulmonar con CIV Defectos del arco artico: - interrupcin del arco artico - origen en la aorta de la arteria pulmonar derecha (hemitruncus) - arco artico derecho aislado - origen anmalo de los vasos del arco artico

tran en los extremos de la delecin, N25 y R32, as como con marcadores internos como H160b(28). En los estudios que hasta el momento han utilizado varias de estas sondas, se han detectado mayoritariamente deleciones de toda la regin. Sin embargo, la regin encuadrada entre N25 y R32 puede tener entre cuatrocientos mil pares de bases (400Kpb) hasta 2 millones de pares de bases (2Mpb), por lo que no se puede excluir que existan deleciones ms pequeas que los marcadores internos conocidos no son capaces de detectar. Con la aparicin de nuevas sondas, se podran detectar nuevas microdeleciones de fragmentos ms pequeos. Aunque se han utilizado diversas tcnicas, la cuantificacin del nmero de copias en la regin por medio de la tcnica de FISH en preparaciones en metafase, ha demostrado hasta el momento ser la tcnica ms sencilla y sensible para la deteccin de la microdelecin(24) y existen actualmente sondas comercializadas con este fin. Parecera que existen en la regin uno o varios genes que rigen el desarrollo conotruncal del corazn, adems del desarrollo tmico, paratiroideo y de otras estructuras. Kirby et al(29), en 1983, demostraron que la migracin de las clulas de la cresta neural ceflica es imprescindible para la septacin aortopulmonar en el embrin de pollo. Quiz uno o varios genes de esta regin sean capaces de alterar la migracin de estas clulas y conducir a un desarrollo ausente o incompleto de las bolsas farngeas 3 y 4(30). Con seguridad, en los prximos aos, el Proyecto Genoma descubrir cuales son las secuencias de DNA responsables. El reto estar entonces en dilucidar cuales son los mecanismos exactos de produccin de estas anomalas, las correlaciones fenotipo-genotipo, y los mecanismos de control en la produccin de estas anomalas del desarrollo.

crodelecin asociada(7). Esto equivale a que entre un 5 y un 10% de los pacientes que requieren ciruga para los defectos cardacos congnitos son portadores de esta alteracin gentica especfica. Por ello, actualmente, la microdelecin en 22q11 detectada por FISH cobra mayor importancia por su frecuencia que las restantes alteraciones genticas conocidas en las cardiopatas congnitas. Asimismo, las implicaciones dismorfolgicas y genticas del sndrome son diversas, y, en cierto modo, revolucionarias. El reconocimiento del CATCH-22 brinda una aproximacin etiolgica a entidades clnicas muy diferentes, profundiza en el conocimento de la herencia de las cardiopatas congnitas, y plantea cuales podran ser las razones de la enorme variabilidad intra e interfamiliar en la expresin clnica de una microdelecin. Algunos pacientes con la microdelecin no presentan ninguna de las caractersticas mayores del sndrome, y slo muestran signos o sntomas aislados que difcilmente podran sugerir el CATCH-22, como habla hipernasal o alteraciones de la conducta(31). Ello ha dado lugar a grandes interrogantes sobre la historia natural de estos pacientes, preguntndose algunos autores si un paciente portador de una cardiopata congnita conotruncal aislada y la delecin en 22q11 tendra un riesgo elevado para desarrollar retraso escolar o alteraciones psiquitricas en al futuro. Todo esto sugiere que familias con problemas aparentemente inconexos, por ejemplo, alteraciones inmunolgicas y voz nasal en un miembro y cardiopata congnita en otro, podran estar segregando la microdelecin(17). Adems, existe la posibilidad de que aquellos pacientes en los que no detectamos la microdelecin con tcnica de FISH con las sondas utilizadas hasta el momento, tengan una delecin ms pequea de un fragmento incluido en la DGCR, y slo el desarrollo de nuevos marcadores ser capaz de contestar a esta pregunta. La caracterizacin de la historia natural a largo plazo de estos pacientes es una necesidad prioritaria para los pacientes y sus familias. El estudio cuidadoso de los pacientes con CATCH22 establecer las bases para entender cmo la prdida de genes especficos da lugar a las diferentes caractersticas asociadas al sndrome, y parece ser un magnfico ejemplo de lo que est por venir en los prximos 10 aos de trabajo en el proyecto Genoma Humano(27). Un agradecimiento especial al Dr. Alfredo Garca Alix por su valiosa ayuda en la redaccin de este manuscrito.

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Conclusin El impacto para la prctica clnica peditrica del descubrimiento de la microdelecin en 22q11 y la caracterizacin del sndrome CATCH-22 es enorme. De los pacientes portadores de las cardiopatas descritas, entre un 90% y un 20% tienen la mi-

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