Pathophysiologie des maladies mtaboliques 6h CM UES.

1 2011
Elsa Heyman
EA 4488 Activit Physique, Sport, Sant, Universit Lille 2

elsa.heyman@univ-lille2.fr

Sommaire
1re partie: Le diabte 2me partie: Lobsit 3me partie: Troubles du comportement alimentaire

1re partie: Etiopathognie & Traitement du diabte

I : Diabte de Type 1 II : Diabte de Type 2 III : Autres formes de diabte

I- Diabte de Type 1 I-1- Etiopathognie

i on fect In ale vir
n ti o a nt e im Al

Pre dis gn posit tiq ion ue

Stress

Processus auto-immun (lymphocytes T)

Destruction des cellules
(lots de Langerhans, pancras)

Insulinopnie

1 an
> 85% des cellules dtruites Carence totale en insuline

Etiopathognie du DT1

Consquences de la carence en insuline

Transport du glucose
Muscles squelettiques & cardiaque - Tissu adipeux - Cerveau

Insuline

Glucose

Rcepteur Tyrosine kinase linsuline

IRS1/IRS2

Transduction du signal

PI3-kinase PDKB/C

Translocation

GLUT-1 et des GLUT-4 insulino-sensibles

Etiopathognie du DT1

= carence en insuline

Insuline

+ Translocation GLUT 4 et 1
(muscle, cerveau)

Glycognolyse & noglucogense

(foie)

Lipolyse

+ Synthse protique

Manque de glucose intracellulaire

Hyperglycmie chronique

Lipolyse ++ Limite la synthse protique

Troubles crbraux & asthnie

Polydipsie & polyurie

Amaigrissement & polyphagie

Diagnostic du DT1

Etiopathognie du DT1

Risque de coma acido-ctosique

(= Complication aigue du DT1)

Rappels : la ctogense
Synthse des corps ctoniques Mitochondries du foie A partir de ActylCoA (provenant de dgradation de certains Acides Amins et de la -oxydation) Jamais partir du glucose!!!!

Etiopathognie du DT1

La ctogense
Glucose

Carence en insuline

Lipolyse
Acides gras

GLUT 4

Glycolyse G-6-P Pyruvate Oxalo-actate

Foie
Acides gras

-oxydation
ActylCoA

Oxalo-actate

Corps ctoniques
Citrate Risque de coma Complication aigue du DT1

Cycle de Krebs

Traitement

I-2- Prise en charge du DT1

Prise Traitementen charge du DT1

Activit physique

Insuline Traitement
Alimentation

Autosurveillance glycmique

Chez le sujet DT1 l'insuline est fabrique/scrte par le pancras Chez le sujet sain, en fonction de la quantit de glucose prsente dans le sang.

Prise Traitementen charge du DT1

Activit physique

Insuline Traitement
Alimentation

Autosurveillance glycmique

Chez le sujet DT1 l'insuline est fabrique/scrte par le pancras Chez le sujet sain, en fonction de la quantit de glucose prsente dans le sang.

Insuline dtruite dans estomac

Comprim Ampoule

Injection Spray nasal/buccal

Analogues de linsuline action rapide ou lente

Prise Traitementen charge du DT1

Activit physique

Insuline Traitement
Alimentation

Autosurveillance glycmique

Sites injection

Insulinmie

Les injections (sc)

Prise Traitement en charge du DT1 Traitement

Pompes insuline
Peau

Cathter Tissu adipeux sous-cutan Insuline

Administration dinsuline en continu + bolus

Vers le pancras artificiel

Capteur de glucose en continu Microprocesseur Pompe insuline

Prise Traitement en charge du DT1 Traitement

Insuline Activit physique

Traitement
Alimentation

Autosurveillance glycmique

Cours Analyse et valuation de la sant Semestre 1

Prise en charge du DT1

Activit physique

Insuline

Traitement
Alimentation

Autosurveillance glycmique

Cours Programmation activit physique Semestre 2

Prise Traitement en charge du DT1 Traitement

Insuline Activit physique Autosurveillance glycmique

Traitement
Alimentation Pas de "rgime pour DT1"

Recommandations : identique l'ensemble de la population Mais Alimentation quilibre et compatible avec le traitement. Evaluer quantit de glucides ingre s'administrer la dose d'insuline adquate

Complications du DT1 Traitement

I-3- Les complications du DT1 trait

Complications aigues

Hypoglycmie & Hyperglycmie Acido-ctose diabtique

Complications du DT1 Traitement

Complications chroniques lies la rptition dpisodes hyperglycmiques

Hyperglycmie chronique
Glucose + Acides amins AGEs

Glucose
Aldose rductase

Espces Ractives de lO2 Stress oxydant (SO)

Pyruvate

Modification des voies de signalisation cellulaires

Sorbitol

H20

Altrations structurales & fonctionnelles des tissus & des cellules

Complications macrovasculaires, microvasculaires macrovasculaires
Rahimi 2005

Complications du DT1 Complications chroniques Traitement

COMPLICATIONS MACROVASCULAIRES (gros vaisseaux, athrosclrose): rose) cardiomyopathies, accidents vasculaires crbraux, atteinte des artres priphriques, atteinte des coronaires

COMPLICATIONS MICROVASCULAIRES: (petits vaisseaux) Rtinopathie diabtique, cataracte, nphropathie diabtique (insuffisance rnale), neuropathie diabtique, maladie du pied (ulcre, arthropathie)

Complications du DT1 Complications chroniques Traitement

Dveloppement dune insulino-rsistance

AGEs PKC ... SO

Hyperglycmie chronique

Dommages structuraux et fonctionnels

Tissus insulino-sensibles

Insulino-rsistance

(Rahimi, 2005; Niedowicz et Daleke, 2005)

Complications du DT1 Complications chroniques Traitement

Diabte de Type 1 + Pubert + Oestrognes

++Insulino-rsistance slective pour les glucides
doses dinsuline (pour Prise de masse grasse
+ + Stades 4-5 Tanner
(Ahmed et coll. 2001)

HbA1c)

(Domargrd et coll. 1999)

Sous-dosages insuliniques

II- Diabte de Type 2 II-1- Etiopathognie

Pathophysiologie complexe & multifactorielle
Interaction de facteurs environnementaux & gntiques (susceptibilit)

Etiopathognie du DT2

Facteurs de risque du DT2

Gntique +++ Obsit (80% des DT2)

Syndrome mtabolique Distribution abdominale de graisse

Hommes taille > 40 in (102cm) Femmes taille > 35 in (88 cm)

Age (souvent >50ans; DT2 touche 10% des >65ans) Antcdent de diabte gestationnel Hypertension et dyslipidmie ( HDL-C, TG) Facteurs environnementaux: Sdentarit, suralimentation Faible poids de naissance

Etiopathognie du DT2

Diagnostic? Rarement symptmes soif, polyurie, nycturie, perte rapide de poids (=symptmes du DT1) Beaucoup plus asymptomatiques vs. les DT1 Parfois fatigue chronique, malaise gnral Susceptibilit accrue aux infections Frquemment: Hyperlipidmie, poids excessif

Etiopathognie du DT2

Quelles dficiences mtaboliques dans le DT2 ? Insulino-rsistance des tissus priphriques Augmentation de scrtion dinsuline pour maintien de glycmie Puis dcompensation des cellules Insulino-scrtion progressivement insuffisante face linsulino-rsistance Hyperglycmie
Glycmie

Normale

HyperInsulinmie

Hyperglycmie

DT2

Insulinmie

Rsistance croissante linsuline Temps

Etiopathognie du DT2 Aguilar 2011 Clinical therapeutics Evaluating treatment..

Ex dincrtine: GLP-1 (dgrade par enz. DPP-4): secrt par intestin en rponse bol alimentaire augmente la scrtion dinsuline et inhibe la scrtion de glucagon par pancras, augmente la satit

Pb fonction cellule

Insulinorsistance

Muscle squelettique = responsable de > 80% de lutilisation du glucose stimule par insuline (corps total) rle ++ dans pathogense de insulinorsistance

Prise Traitement en charge du DT2

II-2- Prise en charge du DT2

European Association for the Study of Diabetes

Objectifs du traitement
HbA1c < 6,5%

3 types de traitement selon efficacit

Style de vie (Rgime + exercice) Style de vie + hypoglycmiant oral Style de vie + insuline

Prise Traitement en charge du DT2

Risques dhypoglycmie

Les hypoglycmiants oraux

Pancras

Prfre chez les obses

Foie
- Noglucogense

production de glucose Metformine

Agonistes des rcepteurs au GLP-1 et inhibiteurs de DPP-4 Scrtion dinsuline Amliore scrtion Sulfonylures dinsuline induite par glucose alimentaire Supprime scrtion inapproprie de glucagon Intestin Amliore fonction des cellules

Tissu adipeux

Muscle absorption du glucose Inhibiteurs de l-glucosidase

Suppression apptit Agonistes des rcepteurs au GLP-1

captage du glucose Metformine

Prise Traitement en charge du DT2

Biguanides => Metformine (2 3 prises par jour avant repas) Inhibe la noglucogense (et un moindre degr la glycognolyse hpatique) Amliore la sensibilit linsuline

Ne cause pas dhypoglycmie en monothrapie Peut entraner perte de poids Effets secondaires: crampes abdominales, nauses, diarrhes

Prise Traitement en charge du DT2 Aguilar 2011 Clinical therapeutics Evaluating treatment..

Attention Pioglitazone & Rosiglitazone interdits !

Prise Traitement en charge du DT2

Aguilar 2011 Clinical therapeutics Evaluating treatment..

Complications Traitement

II-3- Les complications du DT2

Complications aigues du DT2
Hypoglycmie (Sulfonylures) Hyperglycmie Acido-ctose trs rare Syndrome hyperglycmique hyperosmolaire nonctosique (en cas dhyperglycmie prolonge et profonde chez des
sujets relativement sensibles linsuline ; ++ lors de maladies ou stress, chez des personnes ges ou des sujets non diagnostiqus)
+ Scrtion dinsuline

Dshydratation svre Acidose lactique (+ Metformine)

- Noglucogense

Alcool
(++ glucides)

Complications du DT2 Complications Traitement Traitement

Complications chroniques du DT2

Idem DT1 Hypertension artrielle (+ de 60% des DT2)
(American Diabetes Association, 1998)

Altrations musculaires chez DT2 ?

Tissu adipeux

vanBaak Int J Obes Relat Metab Disord 1999 Blaak et coll. Am J Physiol 1994 Phielix et Mensik Physiology & Behavior 2008 Galbo et coll. Appl Physiol Nutr Metab 2007

DT2

Lipolyse AG plasmatiques

Hyperglycmie Hyperinsulinmie
Facteurs gntiques & environnementaux Altration de la fonction oxydative mitochondriale PGC-1

FAT/CD36 ?

Proxydation lipidique
CPT1 Oxydation AG altre

Accumulation de lipides (DAG, cramides)

Muscle squelettique

Insulino-rsistance

Muscle & DT2

Altration de la flexibilit mtabolique

Kelley et Mandarino Diabetes 2000

Accumulation lipides intramyocellulaires Insulino-rsistance

++ lipides

++ glucides

III- Autres formes de diabte III-1- MODY

Formes (rares) de diabtes identifies dues un seul gne (<5% des
diabtes):

Diabte de la Maturit dbutant chez le jeune (Maturity Onset Diabetes of the Young) Formes plus frquentes: MODY 2 et 3 (MODY 1 9 selon les gnes) Svrit variables selon les types Souvent production partielle rsiduelle dinsuline et sensibilit linsuline normale

Autres formes de diabte

III-2- Diabte gestationnel

Touche 1 6,3% des grossesses Dfini comme une hyperglycmie reconnue pour la 1re fois pendant la grossesse (souvent lors du 3me trimestre) Associe hyperglycmie et insulinorsistance Disparat dans la plupart des cas aprs accouchement

Autres formes de diabte Diabte gestationnel

Facteurs de risque du diabte gestationnel Antcdents familiaux de diabte Facteurs individuels indpendants de la grossesse (ge >35ans, poids de naissance de la mre >4kg, IMC >25) Antcdents gynco-obstrticaux (diabte gestationnel ou prise de poids excessive lors dune grossesse antrieure, enfant pesant plus de 4kg la naissance, etc)

Autres formes de diabte Diabte gestationnel

Quels risques pour la mre ? Risque pour la mre de dvelopper un DT2 (*7) ultrieurement Risque de rcidive la prochaine grossesse

Autres formes de diabte Diabte gestationnel

Quels risques pour lenfant? Risque de mortalit prinatale accrue Glycmie mre leve Glycmie enfant leve (Glucose traverse mb
placentaire par diffusion facilite et entre dans circulation ftale)

Hyperinsulinisme foetal
Anabolisme protidique & lipidique ++ (+parties molles)(macrosomie)

Elimination du glucose dans urines

(augmentation de qtt de liquide intra-utrin) Risque dhypoglycmie la naissance (dans les 24-48h) (Glycmie capillaire au niveau talon)

Risque la naissance (Souffrance ftale la naissance & pour la mre)

Autres formes de diabte Diabte gestationnel

Prise en charge? (permet de limiter le risque de mortalit prinatale) Alimentation (diminuer la part de G simples et lipides et augmenter part de G
complexes)

Auto-surveillance glycmique (glycmie capillaire 6*/j avant chaque

repas et 2h aprs le dbut de chaque repas)

Activit physique en labsence de contre-indications obsttricales Insulino-thrapie (si alimentation/APA ne suffisent pas atteindre les objs
fixs)

Autres formes de diabte Diabte gestationnel

Physiopathologie Physiologie de la grossesse

Hyperinsulinisme croissant tout au long de la grossesse: rsultant de laugmentation des scrtions doestrognes et de progestrone action trophique sur cellules du pancras. Insuline favorise anabolisme et stockage maternel des nutriments Insulino-rsistance: surtout prsente dans 2me partie de la grossesse: Favorise par les modifications hormonales:
Elvation de la prolactine, lvation du cortisol, Synthse croissante de Hormone Lactogne Placentaire (hPL) ou HCS (hormone chorionique somato-mammotrophique) : hPL augmente brusquement partir de la fin du 2nd trimestre de grossesse et diminue immdiatement lors de laccouchement (placenta expuls) disparition du diabte

Dtrioration de la tolrance au glucose tout au long de la grossesse (non pathologique mais peu devenir pathologique)

Autres formes de diabte Diabte gestationnel

Hormone Lactogne Placentaire (hPL)

Analogue structural de la GH scrte par placenta Sur la mre: Modifie mtabolisme du glucose et des AG de la mre en faveur du dveloppement de lunit foeto-placentaire : Empche action normale de linsuline au niveau du TA et du muscle tendance hyperglycmie maternelle malgr augmentation de la scrtion endogne dinsuline (insulinorsistance physiologique de la grossesse) augmente scrtion IGF; augmente disponibilit en glucose et AA pour le ftus Baisse de la sensibilit tissulaire jusque 80% (action sur rcepteurs prolactine) obj maintien de concentrations glucose + leves aprs les repas contre si pas diabte par augmentation production insuline) Sur le ftus: module le dveloppement embryonnaire; stimule production IGFs, dinsuline, dACTH, et de surfactant pulmonaire