Al-lrgia i anestsia.

Dr. Fernando Escolano Villn Jefe de Servicio de Anestesiologa , Reanimacin y Teraputica del Dolor. Hospital Universitario Mar-Esperana (IMAS). Barcelona.

INTRODUCCIN.
Todas las sustancias utilizadas en el perodo perioperatorio tienen un riesgo potencial histaminoliberador y alergizante. En la mayora de los pacientes no tiene un efecto clnicamente significativo, pero en ciertos casos puede provocar complicaciones cardiovasculares y respiratorias graves e incluso mortales (1,2). La frecuencia de presentacin de anafilaxia grave en anestesia es variable y oscila de 1/7.000 a 1/13.000 anestesias, con una mortalidad del 3-6% (2-6).

FISIOPATOLOGA DE LAS REACCIONES ANAFILACTOIDES.

ANAFILCTICAS/

La anafilaxia es una forma sistmica grave de hipersensibilidad inmediata producida por la liberacin al sistema circulatorio de gran cantidad de mediadores biolgicos activos que actan sobre los distintos rganos diana (sistema cardiovascular, respiratorio, cutneo mucoso y digestivo) dando lugar a las mltiples manifestaciones clnicas (7,8). Muchos casos de hipersensibilidad inmediata (52-60%) son mediados inmunolgicamente por la interaccin de anticuerpos IgE especficos con el agente responsable, provocando la activacin de los mastocitos y basfilos (reacciones anafilcticas). Sin embargo, existen mecanismos no inmunolgicos que tambin pueden activar los mastocitos (reacciones anafilactoides), dando como resultado un sndrome clnico similar e indistinguible por la clnica (2-6). Existen 3 mecanismos responsables de las reacciones alrgicas provocadas por frmacos: 1. Anafilaxia mediada por anticuerpos IgE ( hipersensibilidad inmediata tipo I) (7-9). Se produce en personas previamente sensibilizadas por exposicin al frmaco u otras sustancias con estructura qumica similar. La reaccin se desencadena por la interaccin entre el antgeno y 2 molculas de anticuerpos IgE especficos de la superficie de los mastocitos y basfilos (clulas efectoras primarias), activando dichas clulas y provocando mediante procesos bioqumicos complejos la liberacin de mediadores qumicos almacenados en ellas, o bien de nueva sntesis (histamina, factor quimiotctico para eosinfilos (ECF-A), factor quimiotctico para neutrfilos (NCF-A), heparina y enzimas proteolticas, prostaglandinas, plasmina, fosfolipasas, leucotrienos, enzimas lisosmicas, etc). 2. Activacin del sistema del complemento (7-9).

3 La activacin de la va clsica o de la alternativa del complemento inicia una cascada secuencial activando las protenas circulantes del complemento C3a y C5a, llamadas anafilatoxinas que inducen la degranulacin y la lisis de los mastocitos y basfilos provocando la liberacin de mediadores qumicos. Este tipo de reaccin no precisa sensibilizacin previa y puede ocurrir en la primera exposicin. 3. Liberacin farmacolgica de mediadores (7-9). Algunos frmacos por accin directa pueden dar lugar a liberacin de histamina de los mastocitos y basfilos. La reaccin puede aparecer en la primera exposicin al frmaco.

MANIFESTACIONES CLNICAS.
En el 92-97% de las reacciones alrgicas imputables a frmacos anestsicos u otros productos implicados en el acto anestsico quirrgico (antibiticos, AINE, coloides, contrastes, etc), las manifestaciones clnicas son inmediatas y aparecen en los primeros minutos tras la administracin parenteral de la sustancia
(1,2,7,8)

. Se han descrito reacciones semirretardadas

(algunas horas) o retardadas (algunos das), aunque son poco frecuentes y clnicamente no suelen presentar la gravedad de las reacciones agudas (7). Las primeras manifestaciones de la anafilaxia se producen en las zonas con concentraciones de mastocitos ms elevadas, como es el caso de la piel y mucosas, los pulmones, corazn y el tracto gastrointestinal (7,8) (tabla I) . En las formas menos graves predomina la taquicardia con hipotensin ms o menos intensa, y los signos cutneos de predominio en trax que pueden generalizarse rpidamente
(5-7)

. En las formas ms graves la reaccin conduce al shock . La reaccin puede ocurrir en cualquier fase del perodo
(2,4)

anafilctico y paro cardaco reanimacin

(4)

(5-7)

perioperatorio, siendo ms frecuente durante la induccin

( 50-80 %), y la estancia en

(28 %). Cuando se produce una reaccin multisistmica con afectacin

cardiovascular, respiratoria y cutneo mucosa, el diagnstico inicial es fcil, pero si slo se afecta un sistema (14 ) el diagnstico puede ser difcil (1,5). La evolucin depender de la eficacia y precocidad del tratamiento instaurado. El shock anafilctico en un 20% de los pacientes puede volver a reproducirse en las primeras 24 horas, por lo que deben permanecer en una unidad de reanimacin tratamiento correcto
(7-9) (7)

. Los signos clnicos de

hipotensin, broncospasmo y laringospasmo pueden persistir durante horas a pesar de un . Se han publicado complicaciones asociadas como son shock

4 cardiognico, insuficiencia renal, Sndrome de Distrs Respiratorio del Adulto, insuficiencia heptica, coagulacin intravascular diseminada (CID), coma vegetativo, etc (1-3,5,8). En un 3-6% la evolucin es mortal como consecuencia fundamentalmente de las complicaciones asociadas o por la aparicin de un paro cardaco inicial (2,3,5-7).

FACTORES QUE INCREMENTAN EL RIESGO DE PRESENTAR REACCIONES ALRGICAS .

Una reaccin alrgica, siguiendo la administracin de un frmaco, puede ocurrir de forma impredecible en cualquier paciente. No obstante, en los estudios publicados se ha podido observar que las reacciones alrgicas se producen con mayor frecuencia en
(2,7-9)

: a) personas

jvenes entre 30 y 50 aos; b) sexo femenino, en una relacin 2-3/1; c) personas con antecedentes de espasmoflia y atopia (asma bronquial, fiebre del heno, alergias a comidas y/o frmacos); d) estados de ansiedad exagerada; e) exposicin mltiple a los mismos frmacos anestsicos. Si bien es cierto que en el estudio de los pacientes que han presentado una RA existe una mayor frecuencia de antecedentes de atopia, intervenciones previas, etc; dichos antecedentes no han demostrado ser predictores en los casos de anafilaxia grave y estos pacientes no deben ser sometidos a estudios previos ni profilaxis. El nico predictor claro de riesgo es haber presentado una reaccin previa de alergia a un frmaco anestsico o sustancias con reaccin cruzada con l
(2)

FACTORES AGRAVANTES DE LAS REACCIONES ALRGICAS.

El anlisis de los pacientes que han presentado una reaccin alrgica perioperatoria ha permitido determinar unos factores que, asociados a la reaccin, incrementan su morbimortalidad: a) tratamiento con beta bloqueantes(3,5,8), por impedir los mecanismos compensatorios cardiovasculares ante una situacin de shock; b) la anestesia espinal (2,7) debido a la vasodilatacin ocasionada por el bloqueo simptico que potencia los efectos cardiovasculares de la reaccin; c) las cardiopatas (2,7), por la mayor frecuencia de trastornos de excitabilidad ventricular que padecen estos pacientes, y d) pacientes asmticos presentar broncospasmos ms intensos.
(3,8)

, por

FRMACOS IMPLICADOS EN LAS REACCIONES ALRGICAS.

Todos los frmacos utilizados en anestesia, ya sean anestsicos o coadyuvantes (antibiticos, AINE, ltex, coloides, productos sanguneos, etc), han sido implicados en reacciones de anafilaxia (7). Los frmacos ms frecuentemente implicados han sido los relajantes musculares, seguidos del ltex y los antibiticos
(2-7)

(tabla II). La alergia a los anestsicos locales es muy

infrecuente. Existe reactividad cruzada entre los componentes del grupo ster, pero no entre el grupo ster y amida, ni entre los componentes del grupo amida (7,9). En el caso de los relajantes musculares el ms implicado es el suxametonio (47-58%). En los estudios alergolgicos realizados se ha encontrado sensibilidad cruzada entre los relajantes musculares en el 60-80 % de los pacientes (2,7-9).

CONDUCTA DIAGNOSTICA ANTE UNA REACCIN ALRGICA PERIOPERATORIA.

El estudio inmunoalrgico a seguir ante una reaccin alrgica perioperatoria tiene un triple objetivo: a) establecer el mecanismo responsable de la reaccin ( estudio inmediato ), durante el accidente y en las horas posteriores; b) identificar el frmaco o la sustancia responsable mediante un estudio a realizar a las 4-6 semanas de la reaccin (estudio retardado), y c) comunicar y proporcionar un informe completo al paciente y/o familiares, indicando en el mismo los frmacos y sustancias que pueden considerarse "seguros" ( 7). a) Estudio inmediato ( Tabla III: protocolo Hospitales del IMAS) (1,4,7). Va dirigido a establecer el mecanismo implicado en la reaccin, y por lo tanto confirmar el diagnstico de alergia. La primera muestra debera ser tomada lo antes posible tras la reaccin ( < 15 min ) y las muestras posteriores entre 1-2 horas, a las 6 y 24 h del incidente. Se debe solicitar un estudio completo de hematologa y hemostasia, y a nivel inmunolgico la determinacin de C1 inhibidor esterasa ( si existe sospecha de edema angioneurtico), histamina en sangre, triptasa srica, metilhistamina urinaria, y estudio del complemento (C3, C3a, C4). En caso de no poder realizar estas determinaciones se debe congelar el suero y la orina tras centrifugacin a -20C para estudios posteriores. b) Estudio retardado (1,8,9).

6 Debe realizarse a partir de las 4-6 semanas de la reaccin. Est dirigido a determinar cul ha sido el frmaco o sustancia causante. Se debe remitir al servicio de alergologa un informe detallado del caso clnico, los frmacos administrados y su secuencia, as como un resumen de la historia mdica del paciente incluyendo los antecedentes personales y familiares de atopia y alergia. Existen 2 tipos de estudios a realizar: a) pruebas cutneas, y b) pruebas in vitro. a) Pruebas cutneas: (Prick test, intradermoreaccin, provocacin) (7,8,9). No son aplicables en el diagnstico de reacciones por histaminoliberacin no especfica y slo son tiles en el diagnstico de las reacciones anafilcticas. En el Prick test se valora el eritema y en la intradermoreaccin el eritema y el edema. El Prick test no sensibiliza porque es una puncin epidrmica y la sustancia testada no pasa a la circulacin sangunea. Los test de provocacin estn desaconsejados para el estudio de los anestsicos generales y slo se recomiendan en el caso de los anestsicos locales. b) Pruebas in vitro: prueba de degranulacin de basfilos humanos "TDBH ", prueba de liberacin de histamina leucocitaria, y dosificacin de IgE especfica (RAST: radioalergoabsorbent test) (7,8,9). Actualmente se acepta que el diagnstico de alergia es confirmado por la positividad de al menos una prueba, preferentemente una cutnea y/o la dosificacin de IgE especfica. En caso de positividad de una sola prueba in vitro se recomienda la repeticin del estudio. Tras la finalizacin del estudio es fundamental entregar un informe completo al paciente indicando tanto los frmacos implicados en la reaccin como aquellos frmacos que podemos considerar como " seguros" a utilizar en nuevas anestesias.

TRATAMIENTO.
La secuencia teraputica propuesta se basa en el conocimiento actual de los mecanismos fisiopatolgicos causantes de las reacciones de anafilaxia, y en la experiencia adquirida en el manejo de las mismas. El tratamiento tiene una funcin doble (1,7-10): a) tratamiento sintomtico, fundamentalmente, sobre las manifestaciones cardiovasculares y respiratorias, y b) intentar disminuir la liberacin de mediadores qumicos o la accin de los mismos sobre los rganos diana.

7 El plan teraputico a seguir debe incluir: a) la suspensin inmediata del frmaco sospechoso de causar la reaccin y cambiar el equipo de administracin; b) mantenimiento de la va area permeable, precisando si es necesario intubacin y ventilacin con oxgeno 100%; c) posicin de Trendelemburg para favorecer el retorno venoso; d) suspender la anestesia si la reaccin ocurre en la induccin o finalizar la intervencin lo ms rpidamente posible; e) adrenalina por va e.v (dosis inicial 0,2-0,5 mg y repetir a dosis de 0,1-0,2 mg hasta obtener el efecto deseado. La dosis total puede llegar a 5-10 mg); f) reposicin vascular intensa con cristaloides y coloides; g) si el broncospasmo no mejora con la adrenalina se administrarn broncodilatadores (salbutamol aerosol o por va e.v y aminofilina); h) corticoides ( 1 gr de metilprednisolona, 500 mg hidrocortisona); i) bicarbonato sdico si existe acidosis metablica;y j) dopamina, dobutamina, o noradrenalina si persiste el colapso circulatorio. En ciertos casos ( 20%) tras la mejora inicial puede aparecer una reactivacin de los sntomas sin que los corticoides permitan prevenir dicha recurrencia.

PROFILAXIS PREOPERATORIA.
Su objetivo es prevenir las reacciones de histaminoliberacin en pacientes predispuestos. Los frmacos utilizados son: 1. Antagonistas de los receptores H1 de la histamina (7,8). Actan disminuyendo la liberacin histamnica. Son tiles en pacientes atpicos, ansiosos y en aquellos con antecedentes de reaccin anafilactoide de origen no inmunolgico. No tienen capacidad de evitar las reacciones anafilcticas mediadas por inmunocomplejos. De los distintos tipos que existen, los que han demostrado mayor utilidad clnica son los que actan bloqueando los receptores de la histamina (difenhidramina, hidroxicina, loratidina, etc). 2. Antagonistas de los receptores H2 de la histamina (7,8) (cimetidina, ranitidina, famotidina). Resultan tiles cuando se administran conjuntamente con los antagonistas H1 utilizados habitualmente. 3. Ansiolticos histamina. 4. Corticoides
(1,7,8) (7)

. Los estados de ansiedad son un factor favorecedor de histaminoliberacin,

por ello se ha demostrado til la asociacin de benzodiacepinas con antagonistas H1 de la . En los casos publicados, la administracin preventiva no ha sido de gran

utilidad, y debido a sus efectos indeseables, muchos autores los desaconsejan.

8 5. Anti PAF- antileucotrienos antagonistas H1 de la histamina. 6. Hapteno monovalente (1,8). Actan bloqueando los receptores del anticuerpo especfico con el antgeno. Actualmente se encuentra comercializado el hapteno monovalente de los dextranos (PromitR) y en fase de investigacin la obtencin de un hapteno monovalente para los relajantes musculares. 7. Inhibidores de la activacin del complemento (7) (cido psilon aminocaproico, y el cido tranexmico). Slo se aconseja su utilizacin, asociados a antagonistas H1 de la histamina, en pacientes con riesgo de alergia a contrastes yodados. En el edema angioneurtico hereditario
(7) (1)

(cromoglicato de sodio, Ketotifeno, teofilina). Parecen ser

tiles cuando dichos mediadores estn incriminados en la reaccin. Se deben asociar a los

( ausencia congnita del inhibidor C1 esterasa,

que induce a una activacin permanente del complemento por la va clsica dando lugar a la liberacin de pptidos vasoactivos, que generan un aumento de la permeabilidad capilar y edema). En caso de intervencin programada, los pacientes deben ser preparados con danazol 600 mg/ da durante los 10 das previos a la intervencin y se debe dosificar los niveles de C1 inhibidor y C4 previos a la intervencin. Si la intervencin es urgente se debe administrar una hora antes de la induccin anestsica 1.500 unidades de concentrado purificado de inhibidor C1 esterasa por va e.v y seguir con danazol durante 10 das.

TCNICAS ANESTESICAS ALTERNATIVAS.

En los pacientes con riesgo de histaminoliberacin es preferible utilizar los anestsicos inhalatorios y los intravenosos con menor capacidad histaminoliberadora. En el caso de los anestsicos intravenosos la dosis test no es aconsejable por presentar el mismo riesgo, recomendando que su administracin sea diluida y muy lenta (1,7-9). La anafilaxia mediada por inmunocomplejos es imprevisible siendo los relajantes musculares los frmacos ms implicados. En un porcentaje elevado presentan reacciones cruzadas, por lo que su utilizacin en pacientes que han presentado anafilaxia a un relajante muscular debe ser previamente estudiada. Los pacientes con riesgo de presentar reacciones de histaminoliberacin deben ser premedicados con frmacos antagonistas H1 de la histamina y ansiolticos tipo benzodiacepinas (1,8,10).

ALERGIA AL LTEX.
El ltex se obtiene de la savia lechosa del rbol Hevea brasiliensis. Se utiliza en la fabricacin de productos del caucho. Est compuesta por azcares, lpidos, minerales, agua, y en una proporcin del 2-3% protenas. En el proceso de transformacin industrial se utilizan sustancias aceleradoras (tiocarbamatos), antioxidantes, elastantes, moldeadores y agentes deslizantes. La alergia al ltex puede ser debida a las protenas del ltex naturales o bien a alguno de los productos utilizados en la transformacin industrial (7,11). La anafilaxia al ltex es una tpica reaccin de hipersensibilidad de tipo I, IgE mediada causada por las protenas del ltex, particularmente pptidos de 14, 20 y 30 KD (7). El primer caso de shock anafiltico al ltex fue publicado por Turjanmaa en 1.984 desde entonces se han producido cada vez con mayor frecuencia casos de alergia al ltex. La prevalencia de sensibilizacin en la poblacin general es del 0,3-0,8%
(7,9,11)

. La exposicin

repetida a productos que contienen ltex aumenta el riesgo de sensibilizacin, y se han detectado una frecuencia ms elevada en unos determinados grupos considerados de riesgo (Tabla IV). La alergia al ltex se manifiesta por una hipersensibilidad inmediata tipo I, las manifestaciones clnicas pueden ser leves (rinitis, conjuntivitis) o graves (broncospasmo, shock anafilctico) (7,9,11). No obstante, el cuadro clnico ms frecuente es la urticaria de contacto que es una reaccin tarda tipo IV (7,9,11). El primer paso para efectuar el diagnstico de la alergia al ltex es la historia clnica. Si existe sospecha y en los grupos de riesgo se realizarn pruebas cutneas o determinacin de IgE especfica al ltex, ambas pruebas tienen una alta sensibilidad y especificidad (7,9,11). La prevencin consiste en identificar a los pacientes con sospecha de sensibilizacin. Si la sensibilidad se confirma se debe proporcionar un entorno libre de ltex durante su estancia en el hospital, tanto en la unidad de hospitalizacin donde permanecer en el pre y postoperatorio, como en quirfano. La premedicacin con antagonistas H1 + H2, y corticoides no evita la reaccin anafilctica. Se debe utilizar un quirfano libre de ltex y la intervencin se realizar a primera hora de la maana, utilizando materiales sin ltex (7,9,11,12).

10

BIBLIOGRAFIA.
1. Escolano F, Sierra P. Reacciones alrgicas en anestesiologa. En: Castillo J, Carrero E, Gomar C, Villalonga A. Farmacologa en anestesiologa. Madrid. Ergn. 2003. p. 229246. 2. Fisher MM, Baldo BA. Anaphylaxis during anaesthesia: current aspects of diagnosis and preventions. Eur J Anaesthesiol 1994; 11: 263-284. 3. Laxenaire MC. pidmiologie des ractions anaphylactodes peranesthsiques. Quatrime enqute multicentrique (1994-1996). Ann Fr Anesth Ranim 1999; 18: 796809. 4. Escolano F, Valero A, Huguet J, Baxerias P, Molina M, Castro A et al. Estudio epidemiolgico prospectivo de las reacciones anafilactoides perioperatorias ocurridas en Catalua (1996-97). Rev Esp Anestesiol Reanim 2002; 49: 286-293. 5. Laxenaire MC, Mertes PM. Anaphylaxis during anaesthesia. Results of a two-year survey in France. Br J Anaesth 2001; 87: 549-558. 6. Mertes PM, Laxenaire MC, Alla F. Anaphylactic and anaphylactoid reations ocurring during anesthesia in France in 1999-2000. Anesthesiology 2003; 99: 536-545. 7. Escolano F, Plaza A, Gomar C. Reacciones alrgicas en anestesia. En: Torres LM. Tratado de anestesia y reanimacin. Madrid. Aran Ediciones S.A. 2001: p. 1747-1787. 8. Mertes PM, Laxenaire MC. Allergic reactions occurring during anaesthesia. Eur J Anaesthesiol 2002; 19: 240-262. 9. Hepner DL, Castells MC. Anaphylaxis during the perioperative period. Anesth Analg 2003; 97: 1381-1395. 10. Nicklas E. Join Task Force on practice parameters. The diagnosis and management of anaphylaxia. J Allergy Clin Inmunol 1998; 101: 465-527. 11. Woods JA, Lambert S, Platts-Mills TA, Drake DB, Edilch RF. Natural rubber latex allergy: spectrum, diagnostic approach, and therapy. J Emerg Med 1997; 15: 71-85. 12. Malinovsky JM, Verloet D, Laxenaire MC. Prvention du risque allergique peranesthsique. Recommandations pour la practique clinique. Revue Franaise d`Allergologie et dInmunologie Clinique 2002; 42: 497-516.

11 TABLA I

Sintomatologa. Grados de severidad

Grados Ia Ib Piel-mucosas Eritema Localizado Eritema generalizado Urticaria. Edema cara y Mucosas dem Gastrointestinal No No Respiratorio No No Cardiovascular No No

II

Naseas

Tos o dsnea

Taquicardia > 30% Hipotensin > 30%

III IV

dem dem

Vmitos Diarreas dem

Broncospasmo Cianosis

Shock

Paro respiratorio Paro cardaco

12

TABLA II Frmacos y sustancias responsables de las reacciones alrgicas perioperatorias

Grupos farmacolgicos Relajantes musculares Ltex Antibiticos Hipnticos Coloides Opiceos Otras sustancias

Porcentaje (%) 58,2 81,0 % 12,6 - 16,7 % 8,1 - 15,1 % 3,4 - 9,2 % 4,0 - 4,4 % 1,3 - 2,6 % 1,3 - 4,9 %

13 TABLA III ESTUDIO INMEDIATO (Protocolo Hospitales del IMAS) DETERMINACIONES DE LABORATORIO A SOLICITAR

PRUEBAS Histamina

< 15 minutos

1-2 horas

6 horas

24 horas

* * *

Triptasa srica

Metilhistamina urinaria

*
Complemento C3, C3a, C4 Hemostasia* Hemograma IgE al ltex

* * * *

* *

IgE especfica

* Plaquetas, tiempo parcial de tromboplastina activado (APTT), tiempo de protrombina (TP), fibringeno, productos de degradacin del fibringeno (PDF).

14 RECOGIDA DE LAS MUESTRAS*: Histamina (< 15 min): 1 tubo tapn lila 5 ml Triptasa, complemento, hemostasia, hemograma, IgE ltex (1-2 horas): 3 tubos tapn rojo 5 ml + 1 tubo tapn lila + 1 tubo tapn azl Metilhistamina urinaria (1-2 horas): Tubo urinocultivo (orina reciente). Triptasa, hemostasia, hemograma(6 horas): 1 tubo tapn rojo + 1 tubo azl + 1 tubo lila. Metilhistamina urinaria, hemostasia, hemograma (24 horas): 1 tubo azl + 1 tubo lila + contenedor orina 24 horas (diuresis total 24 horas) * Los tubos de recogida de las muestras y el procesamiento de las mismas se deben protocolizar entre el Servicio de Anestesiologa y el Laboratorio de su hospital.

15

TABLA IV Grupos de riesgo de sensibilizacin al ltex

1. Exposicin mdica: a) Pacientes con cateterizacin vesical repetida: Defectos del tubo neural: mielomeningocele, espina bfida Traumatismo medular. Malformaciones urogenitales. b) Pacientes con antecedentes de mltiples procedimientos diagnsticos o quirrgicos. c) Reaccin anafilctica durante exploraciones mdicas o intraoperatoria. 2. Exposicin ocupacional: a) Personal sanitario, especialmente de quirfano, laboratorio y dentistas. b) Trabajadores de la industria del caucho. 3. Otros: a) Historia de intolerancia al ltex (globos, guantes, etc) b) Reacciones cruzadas con frutas (pltano, Kiwis, aguacates)