MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA IMSP INSTITUTUL DE CARDIOLOGIE

Cu titlu de manuscris C.Z.U: 616.12-009.81-07-08

RDUCAN AURICA

SINCOPA NEUROCARDIOGEN: MECANISME FIZIOPATOLOGICE DE PRODUCERE, DIAGNOSTIC I TRATAMENT

14.00.06 CARDIOLOGIE I REUMATOLOGIE (CARDIOLOGIE) Tez de doctor n medicin

Conductor tiinific:

Grosu Aurel doctor habilitat n medicin, profesor universitar

Autorul:

Rducan Aurica

CHIINU, 2009

 Rducan Aurica, 2009

ADNOTARE Rducan Aurica ,,Sincopa neurocardiogen: mecanisme fiziopatologice de producere, diagnostic i tratament Teza de doctor n medicin Chiinu, 2009. Lucrarea este expus pe 144 pagini tehnoredactate, este compartimentat clasic: introducere, 4 capitole, concluzii, recomandri practice, bibliografie cu 176 autori, 9 anexe, include 16 tabele i 18 figuri. Rezultatele obinute sunt publicate n 13 lucrri tiinifice. Cuvinte cheie: sincop, mecanism fiziopatologic, testul tilt, tratament. Domeniul de s]tudiu: cardiologie. Scopul cercetrii: Elucidarea unor mecanisme fiziopatologice n sincopa

neurocardiogen i optimizarea metodelor de diagnosticare i tratament. Obiectivele cercetrii: Studierea posibilitii de sporire a valorii diagnostice a testului cu nclinare. Cercetarea implicrii oxidului nitric i a catecolaminelor n medierea vasodilatrii la pacieni cu sincope neurocardiogene sau sincope de genez neidentificat. Analiza eficienei tratamentului medicamentos cu propranolol i fluoxetin la pacieni cu sincope neurocardiogene. Cercetarea importanei concentraiei serice a adrenalinei n timpul aprecierea eficienei tratamentului de durat cu propranolol. Metodologia cercetrii tiinifice. Au fost aplicate urmtoarele metode de cercetare: anchetare, test-tilt, investigaii de laborator, statistic, monitorizare. Noutatea i originalitatea tiinific. Este primul studiu clinic care a apreciat fluctuaia seric a concentraiei oxidului nitric la pacieni cu sincope sugestive neurocardiogene i sincope de genez neidentificat, recidivante, pe parcursul efecturii testului tilt. S-a studiat posibilitatea sporirii valorii diagnostice a testului tilt prin efectuarea consecutiv a diferitor variante a acestei metode de diagnostic. Semnificaia teoretic i valoarea aplicativ a lucrrii. A fost confirmat implicarea catecolaminelor i oxidului nitric n declanarea sincopei mediate neural. S-a stabilit inoportunitatea utilizrii testului tilt n evaluarea eficienei tratamentului medicamentos de sincopei/presincopei n

durat la pacieni cu sincope neurocardiogene. Prognozarea diagnosticului de sincop neurocardiogen n baza unor criterii clinice faciliteaz evaluarea iniial a unui pacient cu sincope. Implementarea rezultatelor tiinifice. Principiile celor demonstrate de studiu au fost implementate n activitatea curativ a Institutului de Cardiologie i valorificate n procesul de instruire la Catedra Cardiologie a USMF ,,Nicolae Testemianu,,.

 ,, : , , , 2009 144 , , 4 , , , 176 , 9 16 , 18 . 13 . : , , , . : . : , . : -

. . . : : , -, , , . :

-. - . : . -

. : . ,, ,,. 4

SUMMARY Rducan Aurica ,,Neurocardiogenic syncope: the physiopathologic mechanisms of its occurence,diagnosis and treatment PhD theses in medicine Chiinu, 2009. The theses consists of 144 pages, which begins with an introduction, followed by 4 chapters, conclusions, practical recommendations, bibliography from 176 sources, 9 annexe, 16 tables and 18 figures. The obtained results are published in the 13 scientific works. Key words: sincope, pathophysiology, tilt table testing, treatment. Domain of research: cardiology. Goal of research: Elucidation of some physiopathologic mechanisms in neurocardiogenic syncope and improvement of methods of diagnosis and treatment. Objectives of research: To study the possibility of enhancing the diagnostic value of the tilt table testing and the implication of both nitric oxide and catechilamines in the vasodilation mediation in patients with either neurocardiogenic syncope or syncope with unidentified genesis. To analyse the efficiency of the treatment based on such drugs as propranolol and fluoxetin, administered to patients with neurocardiogenic syncope. To survey the importance of the serumal concentration of the adrenaline during syncope in order to establish the efficiency of the treatment with propranolol. Methodology of research: Within the framework of the research the following methods have been used: investigation, tilt table testing, laboratory analysis, statistical, monitoring. Novelty and originality of research:It is the first clinical study which has appreciated the serumal fluctuation of the nitric oxide concentration in patients with marked neurocardiogenic syncope and syncope with unidentified genesis, reccuring during the tilt table testing. There has been studied the possibility of increasing the diagnostic value of the test through a successive carrying on of different variants of this diagnostic method. Theoretical value and applied value: The involvement of catecholamines and nitric oxide in the occurrence of neurally mediated syncope has been confirmed. It has been established that it is unreasonable to use the tilt table testing in assessing the efficiency of the drug-based prolonged treatment in patients with neurocardiogenic syncope. Practical implementation: The result of the study were estimated as scientific work and later implemented in current curative activity of the Institute of the Cardiology and chair of cardiology of SMPhU ,,Nicolae Testemianu,,.

LISTA ABREVIERILOR: AVC - accident vascular cerebral BAV - bloc atrioventricular BNS - boala nodului sinusal BP - Boala Parkinson BRD - bloc de ramur dreapt BRS - bloc de ramur stng b/min - bti pe minut CI - cardiopatie ischemic CMPH - cardiomiopatie hipertrofic CF clasa funcional DVC dopplerografia vaselor cerebrale DTC - doppler transcranian ECG - electrocardiogarma ECS - electrocardiostimulator EcoCG - ecocardiografie transtoracic EEG electroencefalograma ESC - European Society of Cardiology FA - fibrilaie atrial FCC - frecvena contraciilor cardiace FE - fracia de ejecie FV - fibrilaie ventricular HO - hipotensiune ortostatic HSC - hipersensibilitatea sinusului carotidian HTA - hipertensiune arterial i.v. - intravenos IC - insuficien cardiac ICD - defibrilator-cardioverter implantabil (implantable cardioverter-defibrillator) IMA - infarct miocardic acut ISRS inhibitor selectiv al receptorilor serotoninei MSC - moarte subit cardiac MC - masajul sinusului carotidian NO - oxid nitric NYHA - New York Heart Association PTC - pierdere tranzitorie de contien RMN - rezonan magnetic nuclear RVP - rezistena vascular periferic RS - ritm sinusal SEC - Societatea European de Cardiologie Sec. - secund SEF - studiu electrofiziologic SNC - sincopa neurocardiogen SNS sistem nervos simpatic SSC - sindromul sinusului carotidian STOP - sindrom de tahicardie ortostatic postural TA - tensiune arterial TAD - tensiune arterial diastolic TAS - tensiune arterial sistolic TC - tomografie computerizat

TSV - tahicardie supraventricular TT - test tilt, test cu nclinare ortostatic TTD test tilt dinamic TTS test tilt static TTSN test tilt sensibilizat cu nitroglicerin TTSI - test tilt sensibilizat cu isoproterenol TVS - tahicardie ventricular susinut VS - ventricul stng WPW - Wolff-Parkinson-White

CUPRINS Adnotare Lista abrevierilor Introducere 1. SINCOPA (REVISTA LITERATURII) 1.1. Sincopa - spectrul unui diagnostic frustrant 1.2. Terminologia i clasificarea sincopelor 1.3. Epidemiologia pierderii tranzitorii de contien i a sincopelor 1.4. Fiziopatologia sincopelor 1.5. Diagnosticarea sincopelor 1.6. Testul cu nclinare (testul tilt) n examinarea bolnavilor cu sincope 1.7. Sincopele neurocardiogene ( mediate neural) 1.8. Strategii terapeutice n sincopa mediat neural 1.9. Pronosticul n sincopa neurocardiogen 2.0. Concluzii la capitolul 1 2. MATERIAL I METODE 2.1. Caracteristica materialului clinic 2.2. Evaluarea iniial 2.3. Examinri pentru sincopa mediat neural 2.4. Designul studiului 2.5. Metode de prelucrare statistic 3. REZULTATELE STUDIULUI 3.1. Caracteristica general a pacienilor inclui n studiu 3.2. Valoarea diagnostic a testului cu nclinare ortostatic 3.2.1. Modificrile hemodinamice n dependen de tipul rspunsului la testul tilt 3 6 11 17 17 19 22 24 28 30 33 35 39 39 41 41 41 45 47 50 52 52 54 59

3.2.2. Caracteristica clinic comparativ a pacienilor cu rezultat pozitiv i negativ la testul cu nclinare ortostatic. Valoarea predictiv a 62 anamnesticului n diagnosticarea sincopei mediate neural 3.3. Implicarea oxidului nitric i a catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) n mecanismul de declanare a sincopelor neurocardiogene 3.3.1 Caracteristica clinic a pacienilor la care s-a apreciat concentraia seric a oxidului nitric i catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) 3.3.2. Structura rspunsului pozitiv la testul cu nclinare static 3.3.3. Concentraia oxidului nitric n ser la pacieni cu stri sincopale i presincopale recidivante n raport cu rezultatele testului cu nclinare static 3.3.4. Concentraia catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) n ser la pacieni cu stri sincopale i presincopale recidivante n raport cu rezultatele testului cu nclinare static 3.4. Eficiena tratamentului medicamentos cu propranolol i fluoxetin a pacienilor cu sincope neurocardiogene pe parcursul supravegherii dinamice 3.5. Importana concentraiei serice a adrenalinei n timpul sincopei/presincopei n aprecierea eficienei tratamentului de durat cu propranolol 3.6. Importana testului cu nclinare ortostatic n evaluarea tratamentului pacieni cu sincope neurocardiogene 3.7. Consumul de servicii medicale la pacieni cu sincope mediate neural 3.8. Concluzii la capitolul 3 4. DISCUII 4.1. Concluzii la capitolul 4 CONCLUZII RECOMANDRI PRACTICE BIBLIOGRAFIE ANEXE Anexa 1. Relaia dintre simptomatica clinic i cauzele posibile a PTC dup Linzer M. i coaut. (1997) Anexa 2. Concentraia NO n serul pacienilor din grupul I 9 66

66 70

73

76

80

89

90 91 91 93 114 116 117 118 132 132 134

Anexa 3. Nivelul concentraiei NO n serul pacienilor din grupul II Anexa 4. Nivelul concentraiei NO n serul pacienilor din grupul de control Anexa 5. Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul I Anexa 6. Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul II Anexa 7. Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul III pe parcursul efecturii TTS Anexa 8. Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul III pe parcursul efecturii TTSN Anexa 9. Act despre implementarea realizrilor tiinifico-practice DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII CURRICULUM VITAE

135 136 137 138 139

140 141 143 144

10

INTRODUCERE Sincopa este un sindrom clinic frecvent ntlnit n spectrul larg al condiiilor clinice ce cauzeaz pierderea tranzitorie de contien, variind de la episoade sincopale unice i benigne la forme cronice, recurente cu risc vital. Atenia sporit oferit acestei importante probleme medicale n ultimii ani deriv din mai multe considerente. Aproximativ 3-5% din adresrile la camera de gard i 1-6% din internrile n staionar revin acestei entiti diagnostice [1]. Proporia vizitelor la medicul de familie pentru sincop anual reprezint 0,2-0,9%, dintre acetea 10% fiind ulterior ndreptai pentru investigaii la specialiti [2]. n cadrul studiului Framingham, s-a raportat c 10,5% dintre persoanele supravegheate pe o perioad de 28 ani au avut cel puin un episod sincopal [3]. ntr-un alt studiu extensiv realizat la nivel de comunitate cu includerea persoanelor cu vrsta peste 45 ani s-a menionat c circa 19% au suportat unul sau mai multe episoade sincopale pe parcursul vieii [4]. Sincopa poate reprezenta un semn premonitor al unei patologii cardiace, inclusiv al morii subite. n acelai studiu Framingham, persoanele cu stri sincopale indiferent de genez, comparativ cu cei fr sincope, au manifestat o cretere de 1,31 a riscului de deces: 1,27 prin infarct miocardic non-fatal sau patologie cardiac coronarian i 1,06 prin accident vascular cerebral fatal sau non-fatal, demonstrnd o dat n plus, c cauzele cu risc vital se vor suspecta ntotdeauna, n special la cei vrstnici [3]. Chiar i sincopa neurocardiogen, cea mai frecvent i benign form a acestei entiti diagnostice, are un impact important asupra calitii vieii, modificnd dramatic stilul de via. Peste 76% din pacieni cu sincope menioneaz necesitatea modificrii unor activiti zilnice, 64% au restricii de conducere a automobilului, 39% snt obligai s-i schimbe serviciul, iar 73% sunt dispensarizai cu diferite grade de depresie [5]. Sincopa predispune la traumatisme. Leziuni corporale traumatice cauzate de sincop snt atestate la 17-35% din pacieni. n circa 30% din cazuri sincopa rezult n traumatisme minore, la 5-7% se constat fracturi, iar 1-5% sunt implicai n accidente de trafic [6]. Diagnosticarea i ngrijirea bolnavilor cu sincope au un impact economic impuntor. Cheltuielile pentru spitalizarea pacienilor cu stri sincopale n SUA au fost reevaluate n 2005, estimndu-se la 2,4 miliarde de dolari, costul mediu pentru o spitalizare fiind de 5400 dolari SUA. Pentru ngrijirea i tratamentul consecinelor cderii SUA aloc anual 7 bilioane dolari SUA [7].

11

Dei sincopa

reprezint o problem clinic destul de

frecvent, diagnosticarea i

managementul ei rmn dificile pentru medicina practic [1,2]. Fiind cauzat de numeroase condiii, inclusiv benigne cu autolimitare i avnd o evoluie cronic, recurent i cu risc potenial fatal, diferenierea acesteia este deseori complicat. Chiar i atunci cnd sindroamele i condiiile cauzatoare de sincope sunt bine cunoscute, abordarea individual a fiecrui pacient impune o integrare minuioas a datelor anamnestice i examinrilor fizice, susinute de judecat clinic, experien i bun sim. Medicii practicieni ntmpin dificulti

considerabile n diagnosticarea cauzei sincopei din motivul multitudinii i heterogenitii mecanismelor patogenice de producere, care nu snt definite pn n prezent. Astfel, pacienii adesori snt supui unui ir de investigaii costisitoare i inutile, la muli dintre ei diagnosticul rmnnd nestabilit [6]. Punndu-se accentul pe explorrile cauzelor cardiace i circulaiei cerebro-vasculare, adeseori sunt ignorate testele ce relev tulburrile reglrii autonome a tensiunii arteriale drept cauz a sincopei. n pofida eforturilor substaniale depuse n ultima decad pentru elucidarea mecanismelor de apariie a sincopei reflexe, ca de exemplu relevarea tulburrilor n producia i reglarea serotoninic central prin inhibarea sistemului neuroadrenergic, a vasodilatrii activeca rspuns la eliberarea unor substane vasodilatatoare, nelegerea mecanismului hipotensiunii ce cauzeaz sincopa neurocardiogen rmne incomplet [8,9]. Pn n prezent nu exist un protocol unanim acceptat al testului tilt n diagnosticarea pacienilor cu stri sincopale [10,11]. Nu mai puine incertitudini prezint tratamentul sincopei mediate neural, tratament care n mare parte este empiric, bazat pe mecanismele considerate a fi corecte la moment. n ciuda varietii largi de ageni farmacologici testai, nici unul nu a ntrunit cerinele ce ar corespunde clasei I, II de recomandri pentru tratament medicamentos, iar cercetrile clinice, ce au comparat eficiena diverilor ageni farmacologici la pacieni cu stri sincopale, au prezentat rezultate contradictorii [12,13,14]. Rmne incert eficien i utilitatea beta-blocantelor n sincopele vasovagale. Inhibitorii recaptrii serotoninei par a fi promitori n tratamentul sincopelor, demonstrnd o ameliorare simptomatic semnificativ i o reducere a recurenei sincopale [14]. Astfel, dificultile existente momentan at n diagnosticare, ct i n tratamentul sincopei, motivate de o larg neomogenitate a mecanismelor fiziopatologice de producere, indefinite pn n prezent, impun necesitatea continurii cercetrilor n acest domeniu.

12

Scopul lucrrii: Elucidarea unor mecanisme fiziopatologice n sincopa neurocardiogen i optimizarea metodelor de diagnosticare i tratament. Obiectivele studiului: 1. Studierea posibilitii de sporire a valorii diagnostice a testului cu nclinare prin efectuarea consecutiv a diferitor variante a acestei metode i compararea sensibilitii finale. 2. Studierea implicrii oxidului nitric prin aprecierea concentraiei serice n medierea vasodilatrii la pacieni cu sincope neurocardiogene sau sincope de genez

neidentificat recidivante supui testului cu nclinare ortostatic versus lotul martor. 3. Examinarea activitii simpatico-adrenergice n timpul testului cu nclinare ortostatic prin msurarea nivelului plasmatic de catecolamine (adrenalin, noradrenalin) n snge la pacieni cu sincope neurocardiogene sau sincope de genez neidentificat, recidivante versus lotul martor. 4. Analiza eficienei tratamentului medicamentos cu beta-blocantul neselectiv propranolol i inhibitorul selectiv al recaptrii serotoninei-fluoxetina n prevenirea recurenelor sincopale i presincopale la pacieni cu sincope neurocardiogene. 5. Cercetarea importanei concentraiei serice a adrenalinei n timpul

sincopei/presincopei n aprecierea eficienei tratamentului de durat cu propranolol. Noutatea i originalitatea tiinific a rezultatelor obinute: Este primul studiu clinic care a apreciat fluctuaia seric a concentraiei NO la pacieni cu sincope sugestive neurocardiogene i sincope de genez neidentificat recidivante, pe parcursul efecturii testului cu nclinare ortostatic, fiind posibil compararea dinamicii de cretere a NO la pacieni cu rezultat pozitiv i respectiv negativ la test. S-a efectuat analiza dinamicii de cretere a NO n dependen de tipul rspunsului la testul cu nclinare ortostatic, recurena sincopal, modificarea FCC. S-a analizat concentraia seric a NO i catecolaminelor la testul tilt fals-pozitiv. S-a studiat posibilitatea sporirii valorii diagnostice a testului cu nclunare ortostatic prin efectuarea consecutiv a diferitor variante a acestei metode de diagnostic.

13

S-a reuit elaborarea unei metode de prognozare a diagnosticului de sincop neurocardiogen n baza unor criterii clinice uor de apreciat. S-a studiat prezena corelrii dintre concentraia seric a catecolaminelor n timpul sincopei/presincopei i eficiena tratamentului medicamentos de durat cu propranolol la pacieni cu sincope neurocardiogene. Semnificaia teoretic a lucrrii: Studiul dat a confirmat importana fluctuaiei serice a nivelului catecolaminelor i NO n declanarea sincopei mediate neural, ct i dependena concentraiei lor serice de tipul rspunsului pozitiv la test, relevnd mecanismul diferit de declanare a sincopelor neurocardiogene. Valoarea aplicativ a lucrrii: A fost atestat lipsa corelrii dintre tipul rspunsului la testul tilt i varianta de test efectuat, certificnd posibilitatea utilizrii diferitor protocoale a acestei metode de diagnostic. Elaborarea unei metode de prognozare a diagnosticului de sincop

neurocardiogen n baza unor criterii clinice uor de apreciat, faciliteaz evaluarea diagnostic iniial a unui pacient cu stri sincopale. A fost stabilit inoportunitatea utilizrii testului cu nclinare ortostatic n evaluarea eficienei tratamentului medicamentos de durat la pacieni cu sincope mediate neural. A fost testat eficiena tratamentului medicamentos cu propranolol i fluoxetin n sincopa mediat neural. Aprobarea rezultatelor tiinifice: Materialele lucrrii au fost prezentate i discutate la conferina tiinifico-practic a tinerilor cercettri n cadrul Expoziiei Internaionale Specializate MoldMedizin i MoldDent (Chiinu 2008), la Congresul al 5-lea al Societii Cardiologilor din Republica Moldova cu participare internaional (Chiinu 2008). Lucrarea a fost aprobat la edina laboratorului ,,Tulburri de ritm i urgene cardiace (proces verbal nr. 4 din 11.09.09) i a Comisiei Republicane tiinifico-Metodice de Profil, specialitatea cardiologie i reumatologie, din cadrul IMSP Institutul de Cardiologie (proces verbal nr. 7 din 24.09.09).

14

Sumarul compartimentelor tezei: Teza este scris n limba romn i este expus pe 144 pagini machetate computerizat. Ea este compartimentat clasic: introducere; 4 capitole ( revista literaturii; material i metode; rezultate obinute; discuii); concluzii; recomandri practice i indice bibliografic, care citeaz 176 autori. Materialul ilustrativ include 16 tabele, 18 figuri i 9 anexe. n introducere este descris situaia n domeniul de studiu, argumentndu-se actualitatea cercetrii tiinifice. Snt redate reperele conceptuale ale lucrrii, dezvluindu-se problemele existente la moment n diagnosticarea i tratamentul sincopelor. Snt formulate scopul i obiectivele cercetrii. Descrierea i expunerea inovaiei tiinifice a rezultatelor obinute confirm att aspectul tiinific al studiului efectuat, ct i semnificaia sa pentru medicina practic. Capitolul 1 reprezint o sintez a publicaiilor de ultim or referitor la fiziopatologia i managementul strii sincopale i a celei mai frecvente forme a acestei entiti diagnosticesincopa neurocardiogen. Snt relevate recomandrile recente a SEC privitor la neclaritile existente n abordarea terminologiei, clasificrii sincopei, definindu-se substratul su de baz prezena hipoperfuziei cerebrale tranzitorii. Au fost reliefai factorii ,,trigger,, n declanarea sincopei, s-au descris mecanismele fiziopatologice presupuse a fi implicate n medierea vasodilatrii n SNC. Un subcapitol aparte este dedicat testului tilt standardul ,,de aur,, la moment n evaluarea sincopei mediate neural. S-a oglindit conceptul referitor la promovarea metodelor de diagnosticare costeficiene, strategiile terapeutice de ultim or n SNC. Capitolul 2 red caracteristicile clinico-statutare ale lotului de studiu. Snt expuse programele i metodele de examinare realizate n procesul cercetrii, designul studiului, criteriile de eligibilitate. S-au descris metodele de utilizare i apreciere a datelor obinute prin instrumente de evaluare a pacienilor. n Capitolul 3 snt prezentate i analizate rezultatele acumulate n cadrul cercetrii efectuate. A fost apreciat sensibilitatea diferitor variante ale testului tilt, relaia dintre tipul rspunsului i protocolul testului efectuat. Caracteristica comparativ clinic a pacienilor cu rezultat pozitiv i negativ la testul tilt a permis evaluarea valorii predictive a anamnesticului n diagnosticarea SNC. Este atestat implicarea oxidului nitric i a catecolaminelor n medierea vasodilatrii la pacieni cu sincope mediate neural. S-a apreciat eficiena tratamentului medicamentos cu propranolol i fluoxetin pe parcursul a 6 luni de eviden, obinndu-se o reducere statistic semnificativ a recurenei sincopale i presincopale la ambii ageni medicamentoi, cu o tendin de eficien mai sporit la tratament cu fluoxetin. A fost determinat lipsa relaiei dintre eficiena tratamentului de durat cu propranolol i concentraia 15

seric a adrenalinei n timpul inducerii strii sincopale. Semnificaia testului tilt n evaluarea tratamentului de durat la pacieni cu SNC a fost relevat prin efectuarea repetat a testului la finalul perioadei de eviden dinamic. Capitolul 4 confrunt rezultatele obinute n aceast cercetare cu alte studii recente, prezentnd viziuni diferite la acest subiect. Comparnd sensibilitatea diferitor protocoale a testului tilt s-a reuit aprecierea rolului fiecrei variante de test n evaluarea diagnostic a unui pacient cu sincope. S-a analizat influena vrstei i componenei gender asupra rezultatului testului tilt, pacienii de vrst tnr n studiul prezent atestnd o rat mai mare a rspunsului pozitiv la TTS i TTD. S-au confruntat criteriile clinice cu valoare predictiv n stabilirea diagnosticului de SNC din studiul prezent i alte cercetri de ultim or. Obinerea unui nivel iniial mai ridicat al concentraiei serice a NO la pacieni cu clinic sincopal, concomitent cu concluziile recente din literatura de specialitate despre dependena intoleranei ortostatice de polimorfismul genei rspunztoare de sinteza acestui vasodilatator, permit autorului s conchid c pacienii cu SNC ar putea avea un defect genetic n eliberarea NO. Creterea statistic semnificativ a concentraiei catecolaminelor serice n momentul inducerii sincopei la pacienii acestui studiu, atest prezena unei activri simpatoadrenale nainte de declanarea excitaiei parasimpatice. Analiza eficienei tratamentului medicamentos cu propranolol i fluoxetin s-a efectuat prin prisma rezultatelor contradictorii obinute n mai multe studii recente la acest capitol.

16

1. SINCOPA (REVISTA LITERATURII)

1.1. Sincopa - spectrul unui diagnostic frustrant Sincopa este un sindrom clinic ntlnit frecvent n practica medical. Studiile populaionale denot c aproximativ 30% din populaia matur suport cel puin o stare sincopal pe parcursul vieii [6]. Singur faptul apariiei unei pierderi tranzitorii de contien provoac nelinite i ngrijorare att pacientului, ct i rudelor, personalului medical. Clinicienii se confrunt cu dificulti considerabile n procesul de evaluare i abordare terapeutic a pacientului cu sincop, la identificarea cauzei, stabilirea pronosticului i conduitei terapeutice. Analiza publicaiilor din ultimii ani denot un interes major al specialitilor din diverse domenii pentru problema sincopelor, confirmnd astfel caracterul multidisciplinar i totalizator al acestei condiii [6,12,15]. Totui, cercetrile din ultimele dou decenii reliefeaz faptul c aspectele cardiologice ale sincopelor sunt de o importan deosebit n evaluarea, abordarea conduitei terapeutice i aprecierea pronosticului pacientului cu pierdere tranzitorie de contien [3,6]. Pn n anul 1980 literatura de specialitate oferea informaii clinice ample despre sincope i cauzele acestora, inclusiv specificnd reaciile vasovagale, hipotensiunea ortostatic i valvulopatiile. Erau prezentate mecanismele fiziopatologice ale unor variante de sincope, cum ar fi cea vasovagal (sincopa mediat neural). Dei nefiind focalizate pe evaluare, aceste publicaii au servit drept temelie foarte important pentru dezvoltarea ulterioar a metodelor de diagnosticare a sincopelor. La nceputul anilor ' 80 analiza experienei multor centre medicale arta c, dei clinicienii utilizau multiple teste de diagnosticare, nu exista nc o abordare intit-schematizat n evaluarea sincopelor [12]. Pacienii spitalizai se aflau n staionar n medie 9 zile, perioad considerat necesar pentru monitorizare i aplicare a diverselor teste de examinare. n definitiv, identificarea cauzei sincopelor reuea doar la circa 45% din pacienii examinai prin testele disponibile la timpul respectiv [16]. n multe publicaii se relata c rata mortalitii i moartea subit la un an de supraveghere a bolnavilor cu sincope cardiogene era considerabil mai nalt dect printre persoanele cu sincope de genez neidentificat [6]. Sincopa poate avea un impact major asupra calitii vieii. Modul de percepere a sincopei de ctre pacieni este foarte diferit. Pentru unii sincopa este un episod nesemnificativ, dat rapid uitrii, n cazul altor pacieni devine un motiv pentru ngrijorare, nelinite i anxietate, dificil de depit, care limiteaz nivelul anterior de activitate, aducndu-l uneori la invaliditate [5]. 17

Pacienii pot avea fobii pentru recurene i o temere excesiv de moarte. Pot aprea constrngeri i limitri n exercitarea atribuiilor de seviciu, n conducerea automobilului etc. Restriciile pot fi generate de pacient sau de familie, recomandate de medic sau pot fi constrngeri de ordin legal. Peste 76% din pacieni modific unele activiti din viaa cotidian, 64% vor introduce limitri pentru conducerea automobilului i 39% vor schimba serviciul [5]. Circa 73% dintre pacienii cu sincope devin anxioi i depresivi, n special dac cauza nu este stabilit i tratat [8]. Sincopa poate fi cauza diferitor traumatisme. Leziuni corporale traumatice legate de sincope sunt nregistrate la 17-35% din pacieni, inclusiv traume minore au 10-29%, fracturi 57% (mai severe la vrstnici) i accidente rutire 1-5% [12]. Se estimeaz c n SUA sunt examinai anual peste un milion de pacieni pentru sincope, nclusiv fiind atestate 500 000 de cazuri noi. Aproximativ 3-5% din adresrile la camera de gard i 1-6% din spitalizrile de urgen sunt determinate de cderi [1]. Cheltuielele anuale se cifreaz la peste 750 mln dolari SUA. Costul mediu al unui caz examinat n condiii de staionar constituie circa 5500 dolari SUA, dei spitalizarea este eficient n identificarea cauzei doar la 10% din pacienii admii pentru sincope inexplicabile. n acelai timp se remarc faptul c pentru stabilirea diagnosticului pacienilor internai n anul 1982 costurile se ridicau la 23 000 $, iar durata medie de aflare n staionar constituia 9,1 zile. Pn la elaborarea metodelor de identificare a sincopelor vasodepresorii costurile pentru evaluarea diagnostic erau enorme. Numrul de vizite anuale la medic pentru sincope era de circa 10, iar pentru consultaii la ali specialiti se suplimentau cu nc 3,2 vizite [7]. Apoximativ 10% dintre pacienii cu sincope sunt vrstnicii predispui, ntr-o msur mai avansat, la traume i fracturi [17]. Costurile pentru ngrijiri i tratamentul consecinelor cderii atinge 7 bilioane dolari SUA [7]. Incidena dezabilitilor este foarte frecvent. n ultimii ani au fost propuse numeroase metode de stratificare a riscului la pacienii cu sincope. De exemplu, n baza datelor anamesticului i a celor electrocardiografice la pacienii care prezentau sincope, a fost elaborat modelul de prezicere a riscului de mortalitate aritmic sau cardiac, care ar putea surveni la un an [17]. O alt abordare a stratificrii riscului se bazeaz pe categorizarea sincopelor. Rata mortalitii s-a dovedit a fi mult mai nalt printre pacienii cu boli structurale cardiace subiacente, aritmiile ventriculare fiind cauza cea mai frecvent [18,20]. Astfel, a devenit clar c pacienii cu sincope, n prezena bolii structurale cardiace i modificrilor electrocardiografice, au risc major pentru un pronostic nefavorabil.

18

1.2. Terminologia i clasificarea sincopelor Sincopa (din grecete syncope - ntrerupt) reprezint o pierdere brusc, tranzitorie, a contienei, asociat cu absena tonusului postural, urmat de revenire rapid, de obicei complet, fr necesitatea interveniilor. Presincopa (lipotimia) este un sindrom prodromal ce reprezint o ischemie cerebral ntr-un grad mai redus pentru a afecta contiena, caracteriznduse prin stare de ru, slbiciune, iminen de sincop. Simptomele asociate presincopei sunt relativ nespecifice i tind s se suprapun cu cele ce in de alte condiii (de ex., ameeala i vertijul). Exist neclariti i abordri diferite ale termenului de sincopa. ncorporarea n aceast categorie a tuturor condiiilor clinice asociate cu pierderea tranzitorie de contien duce la o percepere confuz a pacientului cu sincop, la aplicarea unor metode diagnostice costisitoare i puin informative (electroencefalografia, examinrile imagistice cerebrale). Noiunea de PTC se conine n etimologia cuvntului syncope. Prin urmare, este rezonabil recunoaterea faptului c PTC trebuie s fie un element esenial al sincopei reale. Stabilirea faptului de pierdere tranzitorie de contien n anumite situaii clinice nu este simpl, urmnd a fi confirmat printr-o analiz minuioas i detaliat a anamnesticului, datelor examenului fizic i relatrilor martorilor. n absena PTC, diagnosticul de sincop trebuie exclus. Oricum, noiunea de PTC este mult mai general dect sincopa, ncorpornd numeroase condiii ce cauzeaz o pierdere tranzitorie de contien, ns nu totdeauna cauzate de hipoperfuzia cerebral (cum ar fi epilepsia, comoia, intoxicaia). Astfel, trebuie considerat sincop o form a pierderii tranzitorii de contien, aceste dou noiuni nefiind identice [12]. Sincopa rezult dintro afectare brusc a metabolismului cerebral, de obicei produs prin hipotensiune cu reducerea fluxului sanguin cerebral. Actualmente, majoritatea clinicienilor au acceptat c termenul sincop se refer la situaiile n care pierderea de contien este cauzat de hipoperfuzia cerebral tranzitorie [18]. Analiznd numeroasele cauze poteniale ale sincopelor ce necesit difereniere, muli clinicieni le mpart n trei categorii mari: cardiovasculare, noncardiovasculare i inexplicabile [6]. Din toi pacienii internai n staionare sau nregistrai la camera de gard pentru sincope, aproximativ 30% au cauze cardiovasculare, la circa 50% din acetia sunt identificate aritmii, dei acestea nu totdeauna s-au dovedit a fi cauza sincopei [19]. Pentru aceti pacieni este caracteristic rata nalt a cazurilor de moarte subit i mortalitate. Pe parcursul a 5 ani de

19

urmrire a pacienilor cu boli cardiovasculare, stabilite drept cauz a sincopei, mortalitatea a fost de aproximativ 50%, cu o inciden de 30% pe parcursul primului an [19]. Circa 23% din pacieni au cauze noncardiovasculare ale sincopelor: sincop vasodepresorie, hipotensiune ortostatic, cauze neurologice. n pofida faptului c mortalitatea n aceast grup este mult mai redus (sub 10% anual i 30% ntr-o perioad de 5 ani), totui sincopa reprezint un risc substanial pentru bunstarea pacienilor [19]. La circa jumtate din pacieni, cauza sincopei este doar presupus, nu i diagnosticat. Sincopa de genez neidentificat n general comport o evoluie benign, cu risc sczut de deces (sub 10% la 3 ani i 24% la 5 ani), dei nu toi susin prognosticul benign al acestor sincope [6]. O astfel de divizare a pacienilor cu sincope face posibil evaluarea clinic a prognosticului. Clasificarea pacienilor n funcie de vrst de asemenea poate fi util. Vrstnicii comport un risc de mortalitate mult mai nalt, acesta cifrndu-se la 27% la 2 ani n comparaie cu 8% printre tineri, dei prezena sincopei nu este considerat univoc un predictor independent al mortalitii la persoanele cu vrsta naintat [20]. Identificarea cauzei probabile a sincopei este o sarcin dificil, care poate fi facilitat printr-o manier sistematizat de aplicare a metodelor diagnostice. n acest sens, Ghidul Societii Europene de Cardiologie (Task Force on Syncope, European Society of Cardiology, 2004) recomand folosirea urmtoarei clasificri ale sincopelor [18]. Clasificarea sincopei I. Sincopa mediat neural: 1. Sincopa vasovagal 2. Sindromul sinusului carotidian 3. Sincopa situaional II. Hipotensiunea ortostatic: 1. Insuficiena autonom 2. Sincopa indus medicamentos 3. Sincopa prin depleie de volum III. Aritmii cardiace IV. Maladii cardiopulmonare VI. Sincopa cerebrovascular: 1. Boala Steal Sincopa mediat neural include mai multe entiti, dintre care cea mai frecvent i mai bine studiat este sincopa vasovagal. Ultima poate surveni att la o persoan sntoas, ct i la una cu probleme de sntate, nefiind o manifestare a unei maladii a sistemului nervos, deci nu presupune o evaluare neurologic ulterioar. Pacienii pot acuza grea, transpiraie nainte de pierderea contienei, avnd tegumentele pale, umede. Dup eveniment, manifest o stare de

20

oboseal ce poate dura ore, zile. Sincopa vasovagal clasic este provocat de stresul ortostatic sau emoional i poate fi diagnosticat analiznd istoricul bolii. Sincopa sinusului carotidian este definit drept sincop declanat printr-o manipulare mecanic accidental a sinusului carotidian, care poate fi reprodus prin masajul acestei zone. Sincopa situaional include variantele de sincop mediate-neural i asociate cu anumite situaii (de ex., miciune, defecaie, tuse, nghiire, strnut, etc.). Deseori sincopele reflexe (mediate-neural) sunt netipice, fiind diagnosticate n baza criteriilor clinice minore, prin excluderea altor cauzaliti (absena maladiei structurale a cordului) i a rspunsului pozitiv la testul ortostatic sau la masajul sinusului carotidian. Hipotensiunea ortostatic (HO), determinat de trecerea din poziie culcat sau eznd n ortostatism, este la fel de frecvent, uneori depind incidena sincopei vasovagale. Chiar i persoanele practic sntoase pot manifesta simptome minore (ntunecarea vederii, midriaz) la trecerea rapid n poziie vertical. Sincopa se dezvolt n cazul n care presiunea arterial nu rspunde prompt la stresul ortostatic i nu este meninut pe parcurs. HO nu indic obligatoriu prezena unei maladii severe. Mai susceptibile sunt persoanele n etate sau deshidratate (ingestie sczut de lichide, climat cald). Formele mai severe pot fi cauzate de medicaia prescris frecvent celor vrstnici [12]. ntr-o proporie mai redus de cazuri HO este o manifestare important a bolilor ce afecteaz sistemul nervos autonom n unele maladii sistemice (amiloidoz, diabetul zaharat) sau neurologice (boala Parkinson)[21]. Aritmiile cardiace sunt frecvent cauza sincopelor, atunci cnd frecvena cardiac este excesiv de nalt sau prea joas. Bradicardia sever poate determina o cretere compensatorie inadecvat a volumului btaie i consecutiv sincop. Tahicardiile uoare sau moderate sporesc debitul cardiac, n timp ce frecvenele rapide determin scderea umplerii diastolice i a debitului cardiac, soldndu-se cu hipotensiune i sincop. n ambele cazuri pierderea de contien survine la nceputul sau dup oprirea brusc a disritmiei cardiace, urmate de o pauz pn la reluarea ritmului cardiac normal. Persoanele cu boal organic a cordului comport un risc avansat de deces [22]. Maladiile structurale cardiopulmonare reprezint o cauz rar a sincopei, mult mai frecvent fiind asociate unui eveniment ischemic sau infarctului miocardic acut. Mecanismul primar se datoreaz unei reacii anormale a sistemului nervos central, similar sincopei de reflex. Diagnosticarea sincopelor cauzate de maladiile structurale cardiopulmonare sau vasculare posed o importan primordial, ultimele fiind un predictor independent al letalitii i morii subite la aceti pacieni.

21

Afeciunile cerebrovasculare sunt relativ rar asociate sincopei. Sindromul Steal (de furt subclavicular) reprezint un exemplu demonstrativ, rar observat, din aceast subgrup. Accidentele ischemice tranzitorii, vertebro-bazilare, pot provoca pierderea de contien, fiind ns nsoite de deficitul evident al nervilor cranieni (diplopia, deficiene de glutiie, disartria), parez sau ataxie. 1.3. Epidemiologia pierderii tranzitorii de contien i a sincopelor Majoritatea studiilor au ignorat dependena sincopelor de vrst, limitndu-se doar la examinrile longitudinale ale unor grupuri specifice de populaie sau la evocarea cumulativ a episoadelor sincopale n studii longitudinale. n primul studiu Framingham, pe parcursul a 26 de ani, au fost monitorizai 5029 persoane mature, cu vrsta cuprins ntre 30-62 de ani. Numai 3,2% dintre ele au avut pe durata supravegherii cel puin o sincop, iar 4% au reclamat pierderi de contien doar n perioada copilriei. n al doilea raport Framingham referitor la sincope se menioneaz c 10% din cei 7814 subieci au suportat cel puin o stare sincopal pe o perioad de 17 ani de urmrire. Estimarea incidenei primului episod a fost de 0,6% anual [3]. Chen L. i colab. au realizat n anul 2006 un studiu extensiv la nivel de comunitate cu includerea persoanelor adulte cu vrsta de peste 45 ani, dintre care 19% au menionat c au avut cel puin o stare sincopal pe parcursul vieii. Aceste date par a fi mai veridice i credibile dect estimrile anterioare [4]. Recent, dou centre din Calgary i Amsterdam au fcut publice rezultate foarte similare referitoare la estimarea incidenei cumulative a sincopelor n comunitate. Ganzeboom K. i coaut. (2003), studiind gradul de informare n populaia semicaptivat (studeni medici), au stabilit c 39% au avut cderi cel puin odat pn la vrsta de 25 de ani. Femeile predominau aproape de dou ori fa de brbai (47% vs 24%) [23]. Grupul din Calgary a recunoscut avantajul acestei populaii i a repetat studiul, incluznd n el i rudele de gradul nti ale persoanelor examinate anterior. Cel mai n vrst subiect avea 70 de ani. Folosind analiza actuarial de estimare a incidenei cumulative n funcie de vrst, autorii au stabilit c probabilitatea de a avea cel puin o sincop a fost de 37% ctre vrsta de 60 de ani, la majoritatea pacienilor episodul sincopal survenind pn la 40 de ani [24]. n studiul Calgary nu a fost demostrat probabilitatea unui alt val pentru prima sincop dup 60 de ani. Analizate complex, aceste studii denot c 40% din populaie cade cel puin o dat n via.

22

Alte studii realizate n medii specifice furnizeaz informaii importante despre frecvena relativ a sincopelor n anumite grupuri de populaie. Unele dintre acestea sunt prezentate dup cum urmeaz (citat dup Brignole M.): 15% din copiii cu vrsta de pn la 18 ani 25% din militarii cu vrsta ntre 17-26 de ani 20% din angajaii forelor aeriene cu vrsta ntre 17 i 46 de ani 39% dintre studenii medici (cu vrsta medie 21 de ani), prevalena fiind de dou ori mai nalt la femei. 16% pe parcursul a 10 ani la brbaii cu vrsta ntre 40 i 59 de ani 19% pe parcursul a 10 ani la femeile de vrsta ntre 40 i 49 de ani 23% pe durata de 10 ani la populaia vrstnic (peste > 70 de ani) Epidemiologia clinic a sincopelor este mai bine cunoscut n cadrul departamentelor de urgen. Proporia adresrilor la camera de gard pentru sincope este de circa 1%, datele fiind comune pentru Italia, Frana i SUA. Ammirati F. i couat.(2000) au analizat 195 de pacieni cu sincope spitalizai de urgen n nou spitale comunitare din suburbiile Romei [25]. Vrsta medie a bolnavilor a fost de 63 ani, dintre care 44% erau brbai. Circa 34% au avut sincope vasovagale i 2% sindromul sinusului carotidian (SSC). Sincope cardiogene, majoritatea datorate aritmiilor, au fost stabilite la 21% i hipotensiune ortostatic n 6% cazuri. Aproximativ 14% din bolnavi aveau epilepsie sau boal cerebrovascular (nu un sindrom sincopal adevrat), 6% au avut pseudosincope i 18% - sincope de genez neidentificat. n consecin, spre deosebire de populaia general, n acest studiu pacienii cu sincope au fost mai avansai n vrst, mai frecvent acuzau boli cardiovasculare i aritmii cardiace, erau mai susceptibili pentru HO. Blanc J. i coaut. (2002) au studiat 454 bolnavi cu sincope, vrsta medie de 57 de ani, dintre care 43% erau brbai [26]. Cauza sincopelor a fost stabilit n cazul a 76% din pacieni. Cel mai frecvent diagnostic a fost sincopa vasovagal (44%), aproximativ 1-2% au avut sincop tusigen, de sinus carotidian i sincop de strnut. Aritmii cardiace au fost depistate la 8%, iar la 12% din pacieni s-a stabilit sindromul nonsincopal, cum ar fi hipoglicemia. i n acest studiu pacienii au fost mai n vrst, nregistrnd mai des aritmii cardiace dect cei examinai la nivel de populaie. Shen W. i coaut. (2004) au folosit unitile pentru bolnavii cu PTC pentru a depista epidemiologia sincopelor ntr-o regiune din vestul SUA [27]. Au fost analizai 52 de pacieni cu vrsta medie de 64 de ani, dintre care 49% erau brbai. Dintre acetia 52% aveau sincope

23

vasovagale, 18% au rmas fr diagnostic cert, la 12% s-a constatat SSC, 6% aveau sincope cardiogene i 10% sincope ortostatice sau efecte adverse ale medicamentelor. Astfel, rezultatele acestor studii sunt aproape similare. Majoritatea bolnavilor cu PTC admii n departamentele de urgen, sunt vrstnici i au, de obicei, cteva cauze poteniale pentru pierderi tranzitorii de contien.

1.4. Fiziopatologia sincopelor Mai multe mecanisme posibile pot conduce, n diferit msur, la dezvoltarea unei stri sincopale (tabelul 1.1). n poziie vertical circulaia cerebral este deosebit de susceptibil la hipotensiunea arterial datorat efectului gravitii. De exemplu, presiunea de perfuzie cerebral n poziie vertical este cu 20 mm Hg mai joas dect n artera brahial. Efectul gravitii cauzeaz o depozitare suplimentar a sngelui n patul venos inferior i conduce la pierderea unui volum plasmatic prin escaladarea din capilare n esuturi. n pofida stresului ortostatic, de obicei presiunea arterial medie se modific nesemnificativ, n special datorit reflexului presor, care determin constricia vaselor de rezisten i capacitan i tahicardie. Oricum, acest mecanism compensator are anumite limite, deoarece, atingnd nivelul critic, devine inadecvat pentru meninerea continu a tensiunii arteriale (TA). Prbuirea TA se poate produce treptat, atunci cnd mecanismele de compensare devin insuficiente sau poate fi brusc, cnd ntreinerea presiunii normale nu este posibil datorit unei vasodilataii i bradicardii subite. La trecerea individului n poziie orizontal, circa 500-1000 ml. de snge se redirecioneaz dinspre torace spre vasele distensibile de capacitan din zona subdiafragmal. Peste 50% din acest volum se deplaseaz n primele 10 secunde. Majoritatea sngelui se depoziteaz n venele largi de capacitan ale extremitilor declive [28]. Depozitarea, inclusiv n aria splanchnic, pare a fi mai important dect se considera anterior. Acest lucru a fost confirmat n baza studiilor care au simulat ortostaza prin aplicarea presiunii negative a prii inferioare a corpului [29,30]. Succesiunea reaciilor de compensare ortostatic poate fi divizat n 3 faze: rspunsul iniial (primele 30 de sec), faza precoce de stabilizare (1-2 min de ortostaz) i ortostaza prelungit (>5min ortostaz). Prima faz (iniial) corespunde acuzelor iniiale presincopale sau sincopale ce apar brusc dup ridicarea din poziia ndelungat culcat sau aezat pe vine. n faza II (precoce), de obicei, n oficiu sau la patul bolnavului, se reuete msurarea TA pentru aprecierea HO. n funcie de situaia clinic, HO va fi detectat pe parcursul a 3 minute dup ridicarea n poziie vertical la 50-100% din pacienii cu disfuncie autonom. Faz III

24

corespunde cu HO ntrziat, de exemplu n sindromul de tahicardie ortostatic postural (STOP) i la persoanele susceptibile pentru sincopa vasovagal [31]. Tabelul 1.1. Mecanismele fiziopatologice ale sincopei

Micorarea tensiunii arteriale Debit cardiac sczut Rentoarcere venoas inadecvat prin depozitare venoas periferic sau hipovolemie Cauze cardiace tahiaritmii, bradiaritmii, valvulopatii, bradicardie Scderea rezistenei vasculare periferice Criz vasovagal Vasodilataie cutanat de amploare n stresul termic Cauze reflexogene criza vasovagal, sindromul sinusului carotidian, reflexele de durere visceral (poate cauza vasodilataie sau vasoconstricie), descreterea stimulaiei receptorilor de ntindere viscerali (de ex. vezic goal dilatat) Medicamente cu aciune vasodilatatoare Neuropatie autonom Creterea rezistenei vaselor cerebrale Vasoconstricie cerebral Scderea concentraiei de CO2 datorat hiperventilaiei Vasospasm cerebral (?) Boal vascular cerebral- ale arterelor extracraniene sau intracraniene Alte cauze de disfuncii cerebrale Epilepsia poate fi confundat cu o simpl sincop Tulburri metabolice i endocrine - hipoglicemia, boala Addison, hipopituitrismul Tulburri electrolitice se pot asocia hipovolemiei sau precipita apariia aritmiilor cardiace

Circulaia cerebral este de circa 50-60 ml/min la 100 g de esut cerebral. Fluxul sanguin n creier este meninut la cote aproape constante prin autoreglarea local, care este eficient ntrun anumit interval al presiunii arteriale. Limita inferioar a presiunii arteriale medii, la care autoreglarea este eficient, la nivelul circulaiei cerebrale este de 50-55 mmHg. Sub aceast presiune fluxul prin artere se diminueaz progresiv concomitent cu scderea gradientului presional de-a lungul vasului. Autoreglarea nceteaz a mai funciona atunci cnd nivelul presiunii arteriale scade sub 60 mmHg [32]. Totodat, fluxul cerebral mai este influenat i de

25

modificrile chimice din snge, n particular, de scderea concentraiei pariale a CO2. O hiperventilaie suficient pentru scderea PaCO2 sub 30 mmHg poate diminua la jumtate fluxul cerebral, nivel la limita celui considerat critic pentru asigurarea unei funcii cerebrale normale. Circulaia cerebral are o inervaie slab, iar controlul nervos pare a fi relativ irelevant, dei exist opinii, potrivit crora sincopa poate fi precedat de un spasm paradoxal al vaselor cerebrale [33]. Oricum, pn n prezent, existena acestui rspuns paradoxal este pus n discuie, considerndu-se c acesta este totalmente rezultatul hipotensiunii i hipocapniei n atingerea valorilor critice ale presiunii arteriale cerebrale [34]. Presiunea arterial este direct dependent de rezistena vascular periferic (RVP). Este bine cunoscut faptul c sincopa vasovagal se asociaz cu o reducere brusc a tonusului arteriolar[35]. Se acrediteaz ideea c acest proces este mai pronunat n circulaia muscular. Totui vasodilataia, cel puin n cazul experimentelor efectuate pe animale, a confirmat faptul c nu se limiteaz doar la esuturile musculare, fiind observat i n alte zone ale patului vascular[36,37]. Mecanismul prin care se produce aceast vasodilataie rapid i intens rmne deocamdat un subiect de dispute academice. Creterea fluxului sanguin peste nivelul de repaus dup denervarea vasului a constituit mult timp un argument forte al existenei unor nervi activi vasodilatatori, considerai a fi colinergici [38,39]. Succesiunea evenimentelor ce favorizeaz apariia sincopei vasovagale Rspunsul cardiovascular n cazul stresului ortostatic, ce culmineaz cu o stare sincopal, se pare c traverseaz cteva etape [40,41]. n faza iniial de compensare presiunea diastolic crete paralel cu majorarea semnificativ a rezistenei vasculare periferice. Concomitent descrete rata variabilitii ritmului (influenat de activitatea vagal) i sensibilitatea cardiac la reflexul presor. n faza ulterioar, sporete progresiv frecvena contraciilor cardiace (FCC) fr modificarea evident a RVP. Faza de instabilitate, caracterizat prin oscilaii (uneori considerabile) ale ritmului cardiac i TA, dureaz n medie 10,6 sec. Tonusul vagal i sensibilitatea baroreflexului rmn la cote sczute. Dezvoltarea presincopei se asociaz cu scderea brusc a FCC i TA. n majoritatea cazurilor iniial coboar TA, bradicardia fiind observat mai rar. Care snt factorii declanatori (trigger) pentru sincop? Este subiectul cel mai mult discutat n fiziopatologia sincopei. Dificil de explicat, de ce la descreterea ntoarcerii venoase, rspunsul normal ateptat de tahicardie i vasoconstricie se modific brusc n direcie diametral opus. Pn n prezent se acredita ideea c acest mecanism este declanat de reflexul BezoldJarisch, prin stimularea paradoxal a receptorilor ventriculari, mecanism pus la ndoial tot mai

26

frecvent n ultimul timp, invocndu-se urmtoarele argumente: doar cteva aferene ventriculare sunt excitate de contracia viguroas a ventriculului gol [42]; reflexul Bezold-Jarisch a fost demonstrat numai la stimuli chimici exogeni, nu i la cei mecanici [42]; componentul vasodilatator al sincopei se manifest i la pacieni cu transplant de cord, adic cord denervat [8]; studiile ecocardiografice au indicat lipsa obligatorie a ventricolului gol cu contracie viguroas [6]. Se iau n consideraie i alte mecanisme alternative, care ns par a fi mai mult de natur speculativ [43]. Nu se exclude influena centrelor cerebrale superioare, n particular a hipotalamusului, care ar putea induce sincopa fr stres cardiovascular special. n mecanismul rspunsului sincopal poate fi implicat influena hormonal asupra creierului prin receptorii opioizi (probabil tip 8), rspuns care n cazul animalelor a putut fi prevenit de naloxon. Rezultatele, n cazul oamenilor sunt ns puin concludente. O alt influen hormonal asociat sincopei ar putea fi vasopresina, care crete brusc i esenial nainte de debutul sincopei [44,45]. ntr-un ir de studii s-a constatat, c serotonina (5- OH-triptamina) joac un rol esenial n reglarea TA i FCC. Se consider c pacienii cu stri sincopale ar putea avea tulburri n producia i reglarea serotoninic central prin inhibarea sistemului neuroadrenergic. Aplicarea direct cerebral a acestui aminoacid biologic, a rezultat n inhibarea activitii simpatice aferente, iar administrarea lui n ,,nucleus tractus solitarium a cauzat o stimulare parasimpatic cert [46,47]. Serotonina s-a demonstrat a fi un important modulator n rspunsul dictat de o hemoragie acut. Administrarea inhibitorului receptorilor serotoninergici (IRS) - methysergide n timpul hipotensiunii cauzate de hemoragie acut a produs un marcat efect vasopresor [48]. Date ce confirm rolul activitii serotoninergice n sincopa neurocardiogen (SNC) snt prezentate de Theodorakis i colaboratorii si [49]. Bazndu-se pe faptul c modificarea activitii serotoninergice centrale influeneaz eliberarea de prolactin i cortizol, ei au msurat concentraia seric a acestor hormoni la 28 pacieni cu sincope recidivante pe parcursul efecturii testului cu nclinare ortostatic (TT). Nivelul prolactinei i cortizolului a crescut statistic semnificativ doar la pacienii ce au manifestat un rspuns pozitiv la test. S-au descris pn n prezent 14 tipuri de receptori serotoninergici, cu funcii specifice proprii cardiovasculare. Matzen i al. au evaluat rolul diverilor blocani serotoninergici pe parcursul efecturii testului cu nclinare ortostatic. Astfel, methysergida (5-HT1 inhibitor de receptor serotoninergic) i ondasetrona (5-HT3 inhibitor de receptor serotoninergic) au atenuat rspunsul simpatic n timpul efecturii TT, reieind din scderea nivelului plasmatic al catecolaminelor [50]. i n sfrit, n

27

spriginul acestor afirmaii vin datele clinice din cteva studii, care au demonstrat c inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei au manifestat efect pozitiv n tratamentul strilor sincopale [51,52,53]. n prezent exist probe insuficiente i destul de controversate asupra rolului oxidului nitric (NO) n patogenia SNC. De rnd cu vasodilataia pasiv, care apare ca rezultat al inhibrii tonusului simpatic vasoconstrictor n timpul sincopei, n ultimii ani se discut conceptul unei vasodilatri active, mediate nervos, ca rspuns la eliberarea unor substane vasodilatatoare de ctre terminaiunile nervoase ale muchilor scheletali, pielii i ai endoteliului. O asemenea substan se presupune a fi NO, unul din cei mai puternici vasodilatatori endogeni, eliberarea continu a cruia de ctre endoteliu sub influena acetylcholinei se implic n reglarea RVP. Pe de alt parte, formarea NO i de ctre neuronii sistemului nervos central, ca rezultat al activrii receptorilor L-glutaminici n prezena nivelului crescut de serotonin, presupune implicarea sa n medierea reflexelor autonome centrale i deci a reglrii sistemului cardiovascular. Pe parcursul ultimilor ani s-au efectuat un ir de studii, care au analizat rolul NO n vasodilatarea activ, mediat nervos, precum i n reglarea central a tonusului simpatic cu obinerea unor rezultate contradictorii [54,55,56]. O alt cauz a reaciei sincopale ar putea fi atribuit reducerii perfuziei cerebrale. Dei apariia vasospasmului cerebral este incert, a fost confirmat existena reducerii perfuziei cerebrale nainte de apariia sincopei, care de obicei reprezint mai puin de jumate din valoarea restant. O comunicare recent demonstreaz c reacia vasovagal a fost precedat de o activitate lent a undelor EEG din emisfera cerebral stng [57], fapt ce nu a fost demonstrat la subiecii care nu au manifestat sincop vasovagal, inclusiv la cei cu disfuncie autonom a cror presiune arterial a czut progresiv fr clinic vasovagal. Astfel, nelegerea mecanismelor hipotensiunii cauzatoare de sincop rmne incomplet. Totui, cercetrile recente au elucidat unele mecanisme fiziopatologice ale sincopelor atestate mai frecvent. Importana acestor mecanisme este incomensurabil n tratamentul SNC i ortostatice de reflex, de asemenea i n perceperea modificrilor hemodinamice, ca rspuns la aritmiile cardiace observate n practica clinic.

1.5. Diagnosticarea sincopelor Dei sincopa reprezint o problem clinic destul de frecvent, diagnosticarea i managementul ei rmn dificile pentru medicina practic din cauza multitudinii i heterogenitii mecanismelor patogenice de producere [58,59,60].

28

Societatea European de Cardiologie, prin publicarea Ghidului de management al strilor sincopale (2004), i-a propus identificarea unei soluii prin definirea terminologiei i prin promovarea metodelor de diagnosticare cost-eficiene n examinarea pacienilor cu sincope [18]. Conceptul propus de acest ghid este fundamentat de un studiu recent, care denot scderea numrului de internri n staionar, diminuarea numrului de teste de laborator i rata mai nalt n diagnosticarea pacienilor care au fost evaluai conform strategiei acestui ghid [61,62]. Cu excepia cazurilor cnd pacienii cu stri sincopale necesit ajutor medical de urgen, evaluarea iniial va demara cu colectarea anamnesticului amnunit, examenul fizic, ce va include aprecierea TA n cinostatism i ortostatism, nregistrarea ECG i frecvent cu examenul ecocardiografic pentru excluderea unei patologii structurale cardiace [18,60,62]. Un studiu recent indic faptul c patologia organic cardiac este un predictor independent al cauzei sincopale cardiace cu o sensibilitate de 95% i specificitate de 45%, iar absena maladiei cardiace exclude sincopa cardiogen n 97% cazuri [63]. Rezultatele a apte studii populaionale recente denot c anamnesticul i examenul fizic au facilitat stabilirea diagnosticului la 726 (45%) dintre 1007 pacieni cu sincope depistate primar. Autorii consider c dac anamneza nu va descoperi cheia spre diagnostic, este mai probabil c acest lucru nu va fi obinut nici de o baterie de investigaii costisitoare [18]. Zaidi A i coaut. (2000) au examinat 78 de pacieni care aveau sincope asociate cu convulsii mioclonice, dar care denotau rezisten sporit la tratamentul pentru epilepsie. Prin aplicarea unui ir de investigaii cardiovasculare, autorii au stabilit un diagnostic de alternativ n 42%. Astfel, s-a demonstrat c aceti pacieni necesit o examinare mai aprofundat pentru excluderea altor cauze ale sincopei convulsive [64]. O evaluare detaliat a istoricului i datelor obiective va conduce spre un diagnostic sigur al maladiei sau, cel mai frecvent, spre unul presupus, ce necesit confirmarea ulterioar prin teste specifice: ECG, ecocardiografie, masajul sinusului carotidian, testul tilt ortostatic, monitorizarea ECG tip Holter, monitorizare ECG pe band invaziv i neinvaziv, teste electrofiziologice i evaluarea neurologic i psihiatric a pacienilor [18]. Indicarea testelor diagnostice se bazeaz att pe informaiile obinute n urma evalurii istoricului i examenului fizic, ct i n baza datelor cu privire la sensibilitatea i specificitatea fiecrui test n depistarea cauzei sincopale. Chiar i la aplicarea metodelor sofisticate de diagnostic, 17,5%-26% din cazuri, conform unor studii recente, rmn nediagnosticate, urmnd a fi reevaluate [25]. Ghidul Societii Europene de Cardiologie din 2004 a propus un algoritm model de evaluare diagnostic a bolnavului cu PTC [18]. Varietatea testelor existente la moment pentru

29

evaluarea pacienilor cu stri sincopale nu vor conduce spre un diagnostic corect, dac iniierea examinrii nu va demara cu un istoric i examen fizic detaliat. Pacienii nu vor fi supui unui ablon de teste diagnostice disponibile n instituia respectiv. Alegerea se va baza pe rezultatul obinut la evaluarea iniial i informaia despre sensibilitatea i specificitatea fiecrui test n parte de a identifica cauza sincopei. La rndul su, interpretarea modificrilor obinute la aceste teste diagnostice se va efectua numai prin prisma situaiei clinice. n concluzie, majoritatea pacienilor cu un singur episod sincopal sau recuren joas, n absena patologiei organice cardiace, dispun de o probabilitate mai frecvent pentru o genez neurocardiogen a sincopei [18]. O parte din acetia manifest HO, n special cei crora le este prescris un tratament diuretic sau vasodilatator. n unele cazuri PTC este cauzat de disfuncia autonom primar cu progresarea lent a maladiei, pronosticul acestor pacieni fiind unul rezervat. Pacienii cu semne de insuficien autonom sau maladie neurologic vor fi supui examenului neurologic complex [6].

1.6. Testul cu nclinare (testul tilt) n examinarea bolnavilor cu sincope Testul tilt ortostatic (TT) actualmente este considerat standardul de aur n diagnosticarea sincopelor mediate neural, avnd o sensibilitate ntre 67-83% i o specificitate medie de 90%. Primul studiu analitic consacrat testului cu nclinare (testul tilt) a fost realizat de ctre Kenny R. i coaut. i publicat n 1986 [65]. Folosind o tabl nclinat sub un unghi de 60 grade timp de 60 minute, cercettorii au supus unui stres ortostatic 15 pacieni cu sincope de genez neclar i 10 indivizi sntoi. Au dezvoltat sincope n timpul testului 10 dintre pacieni cu clinic sincopal i unul din grupul de control. Anume din acea perioad dateaz debutul epocii de aur de utilizare a TT n examinarea pacienilor cu stri sincopale. Suportul fiziologic al testului tilt. n ortostatism, sub efectul gravitaiei asupra sistemului circulator, aproximativ 300-800 ml de snge se deplaseaz spre regiunea abdominal i extremitile declive, determinnd o cretere brusc a stazei venoase periferice, urmat de scderea brusc a ntoarcerii venoase. Se consider c scderea brusc a volumului ventricular la pacienii ce dezvolt o stare sincopal determin o cretere important a forei de contracie ventricular, avnd drept consecin activarea unui numr mare de mecanoreceptori (care, n mod normal, rspund doar la ntindere mecanic). Stimularea excesiv a cii aferente simuleaz la nivelul centrului nervos condiiile care apar n mod normal n hipertensiune. Astfel se produce o inhibiie paradoxal simpatic, care genereaz n consecin hipotensiunea i bradicardia.

30

TT mimeaz stresul ortostatic ce rezult din creterea stazei periferice venoase, hipovolemie central i provocarea sincopei neurocardiogene. S-au propus diferite protocoale pentru diagnosticare, diferenele constnd n modificarea unghiului de tiltare, durata testului, utilizarea diferitor ageni pentru provocare. Fitzpatrick A. i coaut. (1991) au fost pionerii comparrii specificitii TT cu i fr suport pentru picioare, demonstrnd o specificitate joas a testului n lipsa folosirii suportului, o condiie unanim acceptat n prezent. Analiznd durata timpului necesar pentru obinerea unui rspuns pozitiv n respectivul studiu, autorii au propus ca durata optim a testului s fie de 45 min, demonstrnd totodat o rat diminuat a rspunsului pozitiv la utilizarea unui unghi sub 60 de grade. Aceast protocol este binecunoscut, fiind denumit protocolul Westminster. S-a raportat o rat de 75% a rspunsului pozitiv (sensibilitate) la pacienii cu sincope de genez neidentificat i o specificitate de 93% [66]. Sensibilitatea redus a TT nu satisfcea necesitile medicinii practice. La sfritul anilor ' 90 au fost publicate studii ample despre posibilitatea sporirii valorii diagnostice a acestei metode prin asociere cu administrarea unor ageni farmacologici. n 1989 Almquist A. i couat., au fost primii care au utilizat isoproterenolul intravenos ca agent pentru sporirea reproducerii sincopei. Metoda numit protocolul Minneapolis prevedea meninerea pasiv a pacientului timp de 10 min la un unghi de 80 grade, fr medicaie, dup care pacientul era rentors n poziia orizontal, infuzndu-se isoproterenolul n doz iniial de 1mcg/min. La creterea stabil a FCC, pacientul era iari supus testului ortostatic, manevra fiind repetat pn la atingerea dozei maxime de 5 mcg/min. Acest protocol a demonstat o sensibilitate de 87% i o specificitate de 85% [67]. Au urmat multiple cercetri care testau diverse unghiuri de nclinare, modaliti de administrare a agenilor farmacologici. De exemplu Kapoor W. i coaut.(1992), utiliznd TT la un unghi de 80 grade i o administrare progresiv a isoproterenolului de la 1-5 mcg/min, fr rentoarcere la poziia iniial nainte de creterea dozei raporteaz o specificitate mai joas (ntre 45%-65%) [68]. Astfel, s-a propus folosirea dozelor mai mici de isoproterenol. Acest protocol presupune o testare iniiala timp de 15-20 min la un unghi de 60-70 grade, crescnd doza isoproterenolului pn la maxim 3 mcg/min, demonstrnd o specificitate de pn la 93% [69]. ntr-un alt studiu s-a ncercat folosirea n mod intravenos a nitroglicerinei [70]. Examinnd un lot de 40 pacienii cu sincope de genez neidentificat, s-a obinut rspuns pozitiv la 53%, testul avnd o specificitate de 92%. Zece pacieni au manifestat o hipotensiune progresiv fr bradicardie, rspunsul atribuindu-se efectului hipotensiv excesiv al drogului.

31

Ulterior a fost utilizat nitroglicerina n mod sublingval, fiind exclus efectul stresului la puncia venoas [71]. n baza multiplelor observaii i analize clinice de utilizare a diverselor modaliti ale TT s-a adoptat varianta numit protocolul Italian (an. 2000), care prevede testarea pasiv timp de 20 de minute la un unghi de 60 grade cu administrare ulterioar a 400 mg de nitroglicerin sub form de aerozol oral, urmat de 15 min de testare pasiv la acela unghi. Sensibilitatea i specificitatea acestui protocol au format 62% i 92%, respectiv [72,73,74]. Alte droguri folosite n scopul sporirii reproductibilitii pe parcursul TT au fost isosorbidul dinitrat, edrophonium, adenozina, epinephrina. Cteva studii au comparat isoproterenolul cu nitroglicerina, fiind obinute rezultate similare ale rspunsului pozitiv i a specificitii, dar cu un procentaj mai mic al efectelor adverse la folosirea nitroglicerinei [75,76,77]. A fost apreciat i durata optim a fazei nemedicamentoase pn la administrarea nitroglicerinei, comparnd rata rspunsului pozitiv la durat de 45 min versus 5 min. Testul cu faza pasiv scurt a fost asociat cu o reducere semnificativ a ratei rspunsului pozitiv [78]. n anul 1996 Colegiul American de Cardiologie, analiznd bogata experien acumulat n utilizarea diverselor variante ale TT, accentueaz rolul important al acestei metode n practica clinic i menioneaz necesitatea elaborrii unui document de consensus n aceast problema, care ar facilita evaluarea clinic a pacienilor cu sincope de genez neidentificat [79]. Asociaia American de Cardiologie de comun cu Fundaia Colegiului American de Cardiologie (AHA/ACCF), n colaborare cu Societatea Tulburri de Ritm (The Heart Rhythm Society), public un document de consensus dedicat evalurii sincopelor, n care consemneaz existena mai multor probleme referitor la specificitatea, sensibilitatea, reproductibilitatea rezultatelor examinrilor prin aplicarea TT [80]. Ghidul Socitii Europene de Cardiologie dedicat diagnosticrii i managmentului strilor sincopale, publicat n 2001 i completat n 2004, prezint recomandri de consensus asupra protocolului testului i recomandri generale privitor la aplicarea acestei metode n examinarea pacienilor cu sincope, precum i nivelul de eviden pe care se bazeaz aceste recomandri [18]. TT se consider pozitiv n caz de reproducere a simptomaticii tipice sincopale sau presincopale a pacientului, nsoite de hipotensiune arterial i/sau bradicardie. Modificri hemodinamice izolate, fr manifestri clinice, nu sunt considerate diagnostice pentru o SNC. Experiena utilizrii acestui test denot prezena simptomaticii presincopale la diminuarea TA mai jos de 90 mmHg i a celei sincopale sub 60 mmHg.

32

Nu exist criterii unanim acceptate de ntrerupere a testului. Unii autori propun s fie supuse ntreruperii la apariia cert a pierderii de contien, motivnd coroborarea tipului de rspuns pozitiv cu momentul deciziei de ntrerupere a testului [81,82]. Alii consider ns c ntreruperea tardiv ar supraestima rspunsul cardioinhibitor, expunnd pacientul unei perioade ndelungate a pierderii de contien. Majoritatea cercettorilor consider suficient prezena simptomaticii tipice pacientului nsoit de scderea TA sau/i a FCC cardiace cu 20%-25% de la valoarea iniial pentru a aprecia rezultatul TT drept pozitiv. Reproductibilitatea TT a fost studiat intens, fiind o caracteristic important n diagnosticul i tratamentul sincopelor de genez neidentificat, suscitnd date contradictorii. Sheldon R., i coaut. (1992), studiind reproductibilitatea strilor sincopale, au observat reducerea riscului de recuren a acestora, presupunnd c nsui TT ar poseda un efect curativ, posibil prin antrenare [83]. Acest fenomen a fost examinat la intervale diferite de timp, variind de la 1 zi la 4 ani, demonstrnd o reproductibilitate medie de 62%-85%, cu excepia unui raport ce a determinat o rat extrem de joas (35%), testul repetat efectundu-se la interval de o zi [84,85,86,87,88]. Rezultatul studiilor din ultimii ani denot o rat a reproductibilitii iniiale n rspunsul negativ de 85%-94% la TT, fiind mai nalt ca reproductibilitatea n rspunsul iniial pozitiv (31%-92%). Mai mult dect att, date din trialuri clinice randomizate indic faptul c aproximativ 50% din pacieni cu testul iniial pozitiv vor manifesta un rezultat negativ la urmtorul test [89,90,91]. Att lipsa unui protocol standard, ct i metodologia variat folosit de diferite grupuri de cercetare fac dificil aprecierea acestor parametri, variind de la 26% la 80% pentru sensibilitate i aproximativ de la 60% la 90% pentru specificitate. Pacienii cu clinic tipic vasovagal manifest o sensibilitate de 67%-83% i, respectiv, o specificitate de 90%. Agenii medicamentoi de provocare amplific sensibilitatea testului n detrimentul specificitii. Aadar, n pofida unor limitri, TT posed o valoare incontestabil n diagnosticarea intoleranei ortostatice, folosindu-se pe scar larg din anii ' 80 ai secolului trecut i pn n prezent, limitnd necesitatea aplicrii multor metode diagnostice costisitoare i neinformative.

1.7. Sincopele neurocardiogene ( mediate-neural ) Din punct de vedere terminologic, sincopa (reflex) mediat-neural (denumit i sincopa neurocardiogen sau vasovagal) este utilizat pentru a eticheta episoadele tranzitorii de hipotensiune i bradicardie mediate central, asociate cu pierderea contienei. Variantele de prezentare clinic sunt extrem de diverse n manifestare de la un lein obinuit pn la

33

pierderea brutal a contienei, uneori fiind dificil diferenierea cu atacul Adams-Stokes, i chiar cu moartea subit. n majoritatea cazurilor pacienii nu nregistreaz boli structurale cardiace i nu atest nici anomalii ale sistemului de conducere al inimii. Actualmente este unanim recunoscut faptul c sincopa mediat neural survine, n mod caracteristic, pe fundalul strilor cu ntoarcere venoas diminuat, conducnd la un volum-btaie redus i la o majorare reflex a activitii simpatice. n cazul indivizilor cu sensibilitate avansat, aceast cretere a activitii simpatice determin hipercontractilitatea cardiac i stimuleaz excesiv mecanoreceptorii ventriculari (fibre vagale aferente tip C), care, respectiv, influeneaz diminuarea statutului simpatic i activeaz sistemul nervos parasimpatic printr-un reflex vasomotor mediat central. Rezultatul global condiioneaz formarea unui cerc vicios de vasodilataie periferic inadecvat i bradicardie relativ, care provoac hipotensiune progresiv i sincop, remis prin plasarea n poziie culcat i ridicarea membrelor inferioare. n cazul majoritii pacienilor cu acest sindrom, stresul ortostatic, indus de testul prelungit al mesei nclinate la 60-80, reprezint o tehnic sensibil pentru reproducerea sincopei. Sincopa mediat neural poate cunoate o prezentare clinic foarte divers. Se remarc prezena unui vast spectru de factori declanatori, care, n ultim instan, rezid n dezvoltarea sincopei prin hipotensiune i bradicardie. Poziia vertical, perioada postprandial, efortul fizic intens depus ntr-un mediu umed, restriciile de sodium sau utilizarea diureticelor, emoiile i situaiile de stres, consumul de alcool, reprezint doar o infim parte din factorii primordiali declanatori [6]. n debutul atacului sincopal, pacientul se afl aproape ntotdeauna n poziie vertical, fie ortostatic, fie eznd. Pacientul este prevenit de lipotimia iminent printr-o senzaie de stare proast" de ameeal i de micarea sau balansarea podelei sau a obiectelor din jur. El devine confuz, poate csca, apar pete vizuale, vederea se nceoeaz i n urechi i apar iuituri. Greaa, i uneori voma, nsoesc simptomele respective. Se atest i o paloare evident sau o culoare gricenuie a feei, transpiraia generalizat se accentueaz. n cazul unor pacieni, debutul cu simptome presincopale se caracterizeaz prin prezena unui timp necesar proteciei mpotriva unei injurii. n alte cazuri, apariia sincopei este brusc i nu este nsoit de simptome premonitorii. Profunzimea i durata strii de incontien este variabil, dar se atest, de obicei, o revenire imediat a strii de contien. n pofida acestui fapt, unii pacieni pot s nu realizeze starea de slbiciune fizic, scularea prea rapid, n aceste condiii, putnd precipita o alt lipotimie. Necesit a fi investigate i variantele atipice de prezentare. Unii pacieni (n particular vrstnicii) nu vor atesta semne prodromale, iar episoadele instalate instantaneu pot determina 34

leziuni corporale severe i chiar traume [12]. Exist persoane care, n consecina cderii brute a TA i a bradicardiei mediate vagal, pot cauza o hipoperfuzie cerebral cu simptome caracteristice, hipoperfuzie ns insuficient pentru producerea pierderii complete a contienei. Aceti indivizi acuz frecvent ameeal sever, slbiciuni i pierderea echilibrului, fiindu-le prescrise examinrile otorinolaringologice. n cazul persoanelor n etate, hipotensiunea mediat neural poate fi factorul declanator al simptomelor neurologice de focar, similare unui atac ischemic tranzitor [92]. n aceste cazuri sunt specifice: dezorientarea, dizartria i chiar ngustarea cmpurilor de vedere. n Termenul sincopa malign este aplicat n Europa pentru definirea episoadelor sincopale vasovagale survenite fr prodrome, care se asociaz cu traume [93]. n America de Nord, aceast noiune este aplicat n cazul episoadelor sincopale asociate cu perioade lungi de asistolie [94,95]. Dei SNC recidivante se consider benigne pe parcursul anilor, acestea pot influena dezvoltarea unor tulburri neuropsihiatrice, n special depresia major, tulburrile somatice i atacurile de panic [96].

1.8. Strategii terapeutice n sincopa mediat neural Tratamentul sincopei a reprezentat, de fiecare dat, o sarcin dificil pentru medicina practic. Perceperea parial i, n consecin, incomplet a mecanismului fiziopatologic de producere a sincopelor, explic lipsa unor recomandri valoroase la capitolul respectiv. Asocierea mai multor factori cauzali, n cazul unuia i aceluiai pacient, multiplele comorbiditi la vrstnici, coroborate cu complexitatea mecanismelor de producere fac aceast sarcin i mai anevoioas. Se resimte acuta lips a unor studii sui-generis, randomizate n evaluarea tratamentului medicamentos, majoritatea nedispunnd de prezena unor grupuri de control. Nu sunt elaborate nici metodele, criteriile de apreciere ale eficacitii msurilor terapeutice n timpul monitorizrii de durat. Cercetrile clinice ce au comparat eficiena diverilor ageni farmacologici asupra pacienilor cu stri sincopale au denotat rezultate contradictorii. Dei au fost testate multiple mijloace terapeutice, nici unul nu a acumulat exigenele corespunztoare clasei I, II de recomandri pentru tratamentul medicamentos [12,18]. Necesitatea interveniei terapeutice va depinde, n mare parte, de frecvena recurenei strilor presincopale i sincopale, prezena traumatismelor i activitatea profesional prestat. Un pacient ce a suportat un singur episod sincopal, generat de factorii trigger (ortostatismul prelungit, venopuncie, aflarea ntr-un loc aglomerat, hipertermia) nu va necesita o evaluare diagnostic, fiindu-i prescris evitarea factorilor declanatori, n paralel cu explicitarea naturii

35

benigne a sindromului clinic. n scopul aplicrii unei strategii mai agresive a tratamentului, va fi majorat consumul de lichide, sare, buturi cu coninut cofeinizat mai mare [21,61]. Incertitudinea ce planeaz asupra tratamentului medicamentos a condus la aplicarea pe o scar tot mai larg a metodelor nefarmacologice de tratament. Pacienilor li se va prescrie dormitul cu capul ridicat (la circa 15-30 cm) i utilizarea ciorapilor elastici cu o contrapresiune la nivelul gleznelor de cel puin 30-40 mmHg. Pentru bolnavi selectivi, cu recurene de simptome vasovagale, sunt utile exerciiile prin meninerea ortostatismului corpul sprijinit de perete pentru 10-30 de min. n fiecare zi. Metoda respectiv contribuie la desensibilizarea pacienilor cu stres ortostatic, contribuind la reducerea recurenelelor (aa-zisul tilt-training) [97,98]. Dou studii recente au demonstrat c manevrele de contrapresiune (cu cel puin 30-40 mmHg la nivelul gleznelor) sau strngerea mnilor i ncordarea braelor induc o cretere esenial a TA n timpul fazei de iminen a sincopei vasovagale. n consecin, pacientul, n multe cazuri, are posibilitatea real de a evita sau tergiversa pierderea total a contienei [99,100]. Efectul scontat este condiionat, n mare msur, de activarea simpatic i creterea rezistenei vasculare indus prin aceste manevre, dar i de compresia mecanic a patului venos al membrelor inferioare i al abdomenului. n cazul adolescenilor cu sincope vasovagale, reducerea recurenelor sincopale a fost obinut inclusiv prin sporirea ingestiei de lichide (aproximativ 2 litri dimineaa sau prin administrarea suplimentului zilnic de sare (aproximativ 7 gr/zi) timp de 8 sptmni, fapt ce a determinat creterea TA i a volumului plasmatic comparativ cu placebo [6]. n mare parte, tratamentul medicamentos este empiric, bazat pe mecanismele fiziopatologice considerate a fi corecte la momentul respectiv. Mai multe medicamente au fost testate pe parcursul identificrii tratamentului sincopelor vasovagale (beta-blocanii,

disopyramida, scopolamina, clonidina, theophillina, fludrocortisona, ephedrina, etilefrina, midodrina, inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei etc.). Dac n unele studii au fost sesizate rezultate pozitive [101], cu unele mici excepii, atunci n studiile prospective mai vaste, placebocontrolate, substanele active nu au indicat un beneficiu evident fa de placebo [102]. n sincopa vasovagal, beta-blocanii, graie efectului inotrop negativ, ar putea avea un impact reductor asupra gradului de activare a mecanoreceptorilor, asociat reducerii abrupte a rentoarcerii venoase, determinnd blocarea efectului catecolaminelor, care au un nivel circulant crescut. Aceast ipotez nu totdeauna este confirmat prin observaii clinice [103]. Nu este confirmat nici utilitatea beta-blocanilor n alte forme de sincope mediateneural, acestea fiind chiar nocive n unele sindroame de disfuncie autonom. Beta- blocantele

36

pot exacerba bradicardia n sindromul sinusului carotidian, dar i n toate variantele de sincope mediate-neurogen cu component de cardioinhibiie, rezultnd aa- numitul fenomen de "prosyncope" [104]. n prezent nu exist suficiente probe care ar demonstra expres eficiena betablocanilor. Totui, acestea pot fi testate, n cazuri particulare, asupra pacienilor cu sincope vasovagale. Prioritare, n acest context, vor fi beta-blocantele neselective pe receptorii beta-2 vasculari, cu efect de cretere a rezistenei vasculare periferice: metoprolol 50-200 mg/zi; atenolol 25-200 mg/zi; propranolol 40-160 mg/zi. Lund n consideraie faptul c deficiena vasoconstriciei periferice adecvate este comun pentru toate sincopele vasovagale, au fost ntreprinse aciuni de utilizare a substanelor cu efect vasoconstrictor. Acestea i-au demonstrat eficiena n cazul HO marcate de disfuncii autonome, dar i n unele SMN. Efectele etilefrinei au fost testate n cadrul unui studiu randomizat, controlat dublu-orb VASIS, pe un lot de 126 de pacieni, care au suportat, n mediu, 4 episoade sincopale pe parcursul a 2 ani i testul tilt pozitiv [105]. Monitorizarea de durat a pacienilor tratai cu etilefrin n doza de 25 mg n dou prize sau placebo a reliefat c sincopele au recidivat la 24% n lotul tratat activ i 25% n lotul de control, iar durata recurenei primului episod sincopal a fost similar (106 zile pentru etilefrin versus 112 zile pentru placebo). Aceste rezultate negative au fost confirmate i de alte trialuri radomizate deschise [106]. n cazul pacienilor cu simptome hipotensive frecvente (>1 episod pe lun) midodrina i-a demonstrat eficiena n ceea ce vizeaz reducerea simptomelor i ameliorarea calitii vieii pe termen scurt, fapt reliefat de rezultatele celor dou trialuri scurte, deschise randomizate. n pofida faptului c sincopele erau considerate de natur neurocardiogen, studiile respective au imprimat pacienilor o caracterizare clinic diferit fa de sincopele vasovagale ale bolnavilor din studiul VASIS, explicaia regsindu-se probabil prin prezena formelor de HO. Remediile vasoconstrictoare sunt potenial mai eficiente n HO dect n cazul sincopelore mediate neural[107]. Pentru sincopele vasovagale utilizarea midodrinei este mai puin concludent. n timpul disfunciilor autonome tinerii cu sincope neurocardiogene pot administra fludrocortizona, care dispune de proprietatea de a majora TA nu doar prin retenie hidrosalin, ci i printr-un efect indirect vasoconstrictor, mediat de sensibilizarea receptorilor de tip alfa [108]. Mai multe studii importante au reliefat faptul c serotonina exercit un rol esenial n reglarea tensiunii arteriale i frecvenei cardiace. Exist premisa de a se considera c pacienii care acuz stri sincopale se pot confrunta cu tulburri n producia i reglarea serotoninic central [12]. n sprijinul acestei afirmaii converg datele clinice din unele studii, care denot c

37

inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei manifest efect pozitiv n tratamentul strilor sincopale [53,54,109]. Fluoxetina hydrochloride i sertralina hydrochloride i-au demonstrat eficiena n 50% dintre pacienii care au fost refractari sau acuzau intoleran la administrarea altor medicamente [53,54]. ntr-un studiu dublu orb, placebo controlat, au fost evaluate efectele paroxitinei asupra a 68 de pacieni cu sincope vasovagale induse la TT. Peste o lun TT a devenit negativ n 62% dintre pacienii ce administrau paroxitin, fa de 38% din lotul martor. Pe parcursul urmtoarelor 25 de luni, 82% dintre pacienii tratai cu paroxitin nu au suportat crize sincopale, iar n 53% din lotul de control sincopele au recidivat. n pofida faptului c unele efecte adverse (tremurul, insomnia, cefaleea, greaa, diareea) au limitat continuarea tratamentului n detrimentul unei pri a pacienilor, paroxitina rmne i n continuare a fi unicul agent farmacologic care a demonstrat o ameliorare semnificativ i o reducere de 35% a recurenei sincopale n cazul pacienilor cu simptomatic sever [53]. Astfel, inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei dispun de tot potenialul necesar pentru a-i demonstra eficiena n tratamentul SNC, necesitnd iniierea altor trialuri clinice vaste, randomizate. Pentru acest grup de afeciuni menirea stimulrii cardiace artificiale rmne controversat. Asocierea cardioinhibiiei i vasodepresiei n timpul derulrii testului tilt complic adoptarea unei decizii univoce referitoare la necesitatea aplicrii cardiostimulatorului. Primele studii mici au relevat scderea recurenelor sincopale, atestnd meninerea doar a simptomaticii presincopale [110]. n era studiilor randomizate (Vasovagal Pacemaker Study- VPS), asupra pacienilor cu clinic neurocardiogen sever a fost aprobat i confirmat reducerea semnificativ a recurenelor sincopale [111]. Nu este certificat cu precizie nici scderea incidenei recurenei sincopale la pacienii din grupul cu stimulare cardiac, n comparaie cu cei din lotul de control, care au beneficiat de implantarea cardiostimulatorului neactivat [111]. Evaluarea pacienilor cu implant de cardiostimulator i recurene sincopale a demonstrat producerea sincopei sau presincopei doar n 0,7% din pacienii care atestau pauze sistolice cu durata 3-6 sec. i 43% cu pauze > 6 sec. [110]. n prezent cardiostimularea este eficient doar pentru un grup limitat de pacieni cu reflex dominant de cardioinhibiie, fr a asigura ns combaterea hipotensiunii, care devine deseori cauza primordial a sincopelor mediate neural. Este deocamdat destul de ambigu modalitatea de stratificare a acestor pacieni.

38

1.9. Pronosticul n sincopa neurocardiogen Nu exist date concludente cu privire la supravegherea de durat a pacienilor cu sincope vasovagale. Totui, unele tendine pot fi prefigurate. n ultimul timp se atest o particularitate, conform creia adolescenii care dezvolt sincope recurente depec aceast perioad, care de obicei se cifra la vrsta de peste 20 de ani. Din aceste raiuni, aplicarea msurilor terapeutice va fi orientat spre depirea anilor anevoioi, cu o ulterioar suspendare a tratamentului. n aceste condiii, orice intervenie, inclusiv stimularea permanent, trebuie bine analizat i justificat, fiind prescrise doar personelor cu risc sporit. Aproximativ 80% dintre adolescenii tratai timp de 1-2 ani rmn ulterior complet fr sincope i nu mai necesit tratamentul corespunztor. n alte 20% din cazuri, sincopele recidiveaz, necesitnd reluarea tratamentului pentru nc 1-2 ani. Pacienii vrstnici atest o evoluie atipic a SNC, tratamentul fiind deseori continuat pe o durat indefinit, ntreruperea acestuia asociindu-se unor recurene frecvente. Unele condiii concomitente pot influiena favorabil sau, dimpotriv, exacerba evoluia sincopelor vasovagale (d.ex. sarcina i perioada postpartum). Astfel, SNC reprezint cea mai frecvent cauz a pierderilor tranzitorii de contien. n pofida tuturor progreselor investigaionale, mecanismele fiziopatologice ale acestora rmn nc necunoscute, iar tratamentul lor este, n mare parte, empiric. n cazul fiecrui pacient se va lua n consideraie posibilitatea prezenei mai multor factori cauzatori ai strilor sincopale. Nici un agent farmacologic nu corespunde claselor I, II de recomandri i, bineneles, prescrierea tratamentului se va efectua n funcie de frecvena i severitatea episoadelor sincopale survenite. Tratamentul de lung durat, de obicei, se va institui doar n cazul pacienilor cu simptomatologie frecvent agravant.

2.0. Concluzii la capitolul 1 1. Sincopa neurocardiogen este cea mai frecvent i benign form a sincopei. Ea are un impact economic important, modificnd dramatic stilul i calitatea vieii pacienilor. 2. Actualmente majoritatea clinicienilor au acceptat c termenul sincop se refer la situaiile n care pierderea de contien este cauzat de hipoperfuzia cerebral tranzitorie. 3. Pentru sincopa neurocardiogen este caracteristic debutul n vrsta tnr. 4. nelegerea mecanismelor hipotensiunii cauzatoare de sincop rmne incomplet.

5. Varietatea testelor existente la moment pentru evaluarea pacienilor cu stri sincopale nu vor conduce spre un diagnostic corect, dac iniierea examinrii nu va demara cu un istoric i examen fizic detaliat. Pacienii nu vor fi supui unui ablon de teste diagnostice disponibile n instituia respectiv. 39

6. Testul tilt este considerat standardul de aur n diagnosticarea sincopelor mediate neural, avnd o sensibilitate ntre 67-83% i o specificitate medie de 90%. 7. Tratamentul sincopei neurocardiogene este n mare parte empiric, bazat pe mecanismele considerate a fi corecte la moment. Nici unul din agenii farmacologici testai n-a ntrunit cerinele ce ar corespunde clasei I, II de recomandri pentru tratament medicamentos.

40

2. MATERIAL I METOD 2.1. Caracteristica materialului clinic n studiu au fost inclui 142 pacieni (89 femei, 53 brbai) cu vrsta medie 40,01,3 ani, ce prezentau episoade sincopale i presincopale (minim 2 sincope sau multiple stri presincopale n ultumul an). Sincopa a fost considerat o pierdere brusc, tranzitorie a contienei, cu durata de pn la 2 minute, asociat cu absena tonusului postural, urmat de revenire rapid, complet. Strile presincopale (lipotimia) s-au apreciat a fi episoadele de iminen de sincop, nsoite de ameeal i vertij, senzaie de instabilitate, slbiciune, vedere nceoat, cefalee, prezena zgomotului n urechi sau mersul pe bumbac". Majoritatea pacienilor au fost nrolai n studiu pe parcursul anilor 2007-2009, fiind ndreptai de ctre medicii interniti, cardiologi i neurologi din Dispensarul Cardiologic, Centrul Republican de Neurologie, Centrul Republican Diagnostic, Policlinica Republican, policlinici oreneti. Au fost spitalizai pentru diagnostic i tratament n Institutul de Cardiologie 12 pacieni. Pn la nrolarea n studiu majoritatea pacienilor erau examinai de ctre medicii la care s-au adresat pentru sincop. Conform datelor din fia de ambulatoriu, numrul examinrilor instrumentale efectuate (pacienilor ce au fost inclui n studiu, examinai ambulatoriu ) a constituit n medie 3,7 examinri pentru 105 (74%) pacieni (inclusiv ECG - 100, EcoCG - 92, tomografia computerizat cerebral - 45, rezonana magnetic nuclear cerebral - 25, dopplerografia vaselor cerebrale - 22, EEG - 90 ). Au fost consultai de ctre medicul neurolog 101 pacieni, psihiatru - 3 paciente. n baza examinrilor efectuate diagnosticul cauzal al sincopelor rmnea incert, motiv de a fi trimii pentru investigaii suplimentare.

2.2. Evaluarea iniial Cu excepia cazurilor cnd pacienii cu stri sincopale necesitau ajutor medical de urgen, evaluarea iniial a demarat cu colectarea anamnesticului amnunit (focusat pe detaliile evenimentelor sincopale sau presincopale). La etapa iniial s-a cutat rspuns la trei ntrebri : 1. se atribuie pierderea de contien unei stri sincopale? 2. este prezent patologia organic a cordului? 3. n istoricul bolii snt semne clinice ce pot sugera diagnosticul?

41

Pentru excluderea denaturrii sau ignorrii unor detalii importante din anamnestic, n special la persoane vrstnice, i diminuarea valoarii diagnostice a istoricului bolii, s-au luat n calcul i relatrile membrilor familiei sau martorilor sincopei. Relaia dintre simptomatica clinic i cauzele posibile a PTC a fost analizat conform unui chestionar special elaborat de Linzer M. i coaut. (1997) ( tabelul A1.1)[112]. n baza analizei minuioase a simptomatologiei, datelor clinice integrate n istoricul acestei entiti, obinute de la pacient, rude sau martori ai episodului sincopal s-a determinat cauza posibil i s- stabilit direcia evalurii ulterioare. n evaluarea istoricului s-a acordat o atenie sporit caracteristicii i duratei episodului sincopal (descrise de pacient sau/i martori), vrstei pacientului, maladiilor concomitente (n special celor cardiace), prezenei simptomaticii specifice (ex. neurologice, anginei pectorale, palpitaiilor, insuficienei cardiace), simptomaticii premonitorii i postsincopale, poziiei corpului i strii emoionale n momentul declanrii sincopei. Au fost apreciate frecvena, numrul de episoade sincopale, durata de la ultimul episod pn la adresare, medicaia sau asocierea de medicamente administrate (n special la cei vrstnici), istoricul familial. n evaluarea diagnostic au fost evideniai factorii declanatori (trigger) ai episodului sincopal. Pentru a exclude prezena unei depleii de volum n colectarea anamnesticului, s-a acordat atenie prezenei hemoragiilor, a diareii. O deosebit atenie, n special la pacienii de vrst tnr, a fost acordat datelor anamnestice ce ar elucida o cauz aritmic congenital a sincopei istoricul familial de moarte subit, anamnesticul sincopal la rude. S-a analizat minuios simptomatologia clinic referitoare episodului sincopal pentru a exclude o cdere nesincopal: prezena dezorientrii post-critice, a convulsiilor tonico-clonice ce debuteaz odat cu accesul (caracteristice epilepsiei), plngeri de accese frecvente cu acuze somatice multiple, fr afectarea organic a cordului (caracteristice afeciunilor psihiatrice), asocierea cderii cu vertij, disartrie, diplopie (manifestri specifice neurologice). n cadrul examenului fizic s-a acordat atenie semnelor vitale, examinrii cardiovasculare i neurologice. A fost evaluat ,,patul venos i tegumentele periferice pentru a scoate n eviden prezena unei depozitri periferice venoase sau anemii. La pacienii cu vrsta 40 ani s-au auscultat arterele carotide pentru a evalua necesitatea efecturii dopplerografiei vaselor carotide i posibilitatea aplicrii masajului sinusului carotidian. Toi pacienii au fost examinai pentru excluderea hipotensiunii ortostatice, msurndu-se TA n poziie de clinostatism imediat i peste cteva minute dup trecerea n ortostatism, cu verificarea concomitent a prezenei modificrilor n frecvena contraciilor cardiace. Scderea brusc a TA sistolice > 20 mmHg primele 3 min dup debutul ortostazei coroborat cu 42

accelerarea FCC a fost etichetat drept hipotensiune ortostatic, pacienii excluzndu-se din studiu. Examenul ECG s-a efectuat la toi pacienii cercetai dup metoda standard de repaus n 12 derivaii la aparatul ,,CARDIMAX FX 326 U (Fucuda Denshi, Japonia), analizndu-se ritmul i frecvena contraciilor cardiace, prezena episoadelor de bradiaritmie sau tahiaritmie, afectarea conductibilitii intraventriculare, prezena complexelor de preexcitare ventricular, a modificrilor ischemice, lungimea segmentului QT, prezena undelor U, elevarea sau subdenivelarea segmentului ST. Posibilitatea unei cauze aritmice a sincopei s-a considerat n caz de prezen a urmtoarelor modificri ECG-ce: bradicardie sinusal < 40 b/min , bloc sino-atrial sau asistolie > 3 sec., bloc AV gr.II Mobi II, AV gr. III., bloc intermitent de ram drept i stng a fas. Hiss, tahicardie ventricular sau supraventricular cu frecven cardiac nalt. Testele standard de laborator au fost efectuate n Laboratorul Clinic al Institutului de Cardiologie, Dispensarul Cardiologic, Centrul Republican de Neurologie i au inclus analiza general de snge, glucoza, ureea, creatinina, transaminazele, bilirubina, analiza general de urin. Examenul radiologic al cutiei toracice a fost efectuat de ctre toi pacienii investigai pentru sincop pn la adresare sau n Institutul Cardiologic. La o parte din pacieni evaluarea iniial (ce a inclus anamnesticul, examenul fizic, TA n clino- i ortostatism, ECG , testele standard de laborator i examenul radiologic al cutiei toracice) a permis stabilirea diagnosticului, recomandndu-li-se tratament corespunztor genezei sincopei cu excludere din studiu (figura1.1.). Ceilali pacieni, pentru care cauza sincopei a rmas doar sugestiv sau neclar, au fost supui testelor specifice pentru evaluarea cardiac i, n caz de necesitate, consultaiilor medicilor specialiti (reieind din rezultatele evalurii iniiale). Examenul ecocardiografic, modul M i 2D (dr.Cuzor T. S.) a fost efectuat la toi pacienii cercetai pentru sincop (inclusiv la cei cu examinarea efectuat pn la adresare), la aparatul ,, SONOS 1000 (Hewlett-Packard, SUA) cu folosirea transductoarelor de 2,0/2,5 MHz., examinndu-se prezena patologiei organice cardiace, afectarea funciei contractile, gradul insuficienei valvulare, cu determinarea urmtorilor indici: diametrul transversal atrial i ventricular, volumul telesistolic i telediastolic al ventriculului stng, fracia de ejecie, debitul cardiac, prezena hipertensiunii pulmonare. Monitorizarea ECG tip Holter timp de 24 ore s-a efectuat de asemenea la toi pacienii pn la adresare (n Centrul Republican de Diagnostic) i n Institutul de Cardiologie la aparatul ,,Philips ZIMED.Unor pacieni monitorizarea ECG tip Holter li s-a efectuat repetat. A fost analizat ritmul i FCC, prezena modificrilor ischemice, afectarea conductibilitii 43

intraventriculare, prezena episoadelor de bradiaritmie sau tahiaritmie i relaia lor cu manifestrile clinice, prezena complexelor de preexcitare ventricular, lungimea segmentului QT, prezena undelor U, elevarea sau subdenivelarea segmentului ST. Pacienii cu acuze sugestive unei cardiopatii ischemice au fost supui testului cu efort ( dr. Didc V. P.) dup protocol standard la bicicleta cu ergometru KE-12 (Ungaria). Consultaia medicilor specialiti, inclusiv a medicului neurolog, s-a efectuat la necesitate (n Centrul Republican de Neurologie), fiind ghidai de rezultatele evalurii iniiale. La o parte din pacieni evaluarea cardiac i consultul specialitilor au reuit determinarea cauzei sincopale, cu recomandarea unui tratament corespunztor i excludere din studiu (figura 1.1.). Subiecii diagnosticul crora a rmas incert n rezultatul evalurii iniiale, a consultului medicilor specialiti i a determinrii unei cauze cardiace a sincopei au fost supui masajului sinusului carotidian cu excluderea din studiu a pacienilor cu hipersensibilitate de sinus carotidian. Pacieni cu sincop
Evaluare iniial: anamnestic, examen fizic, TA n clino- i ortostatism, ECG, investigaii standard de laborator, radiografia cutiei toracice

Diagnostic cert

Diagnostic incert

Tratament

1.Excluderea unei cauze cardiace : EcoCG, monitorizare ECG tip Holter, CEM. 2. Consultaia medicilor specialiti,TC, RMN cerebral, dopplerografia vaselor cerebrale, EEG (la necesitate)

Diagnostic incert sau sugestiv pentru sincopa neurocardiogen

Excludere

Pozitiv

Masajul

SC

Negativ

142 pacieni inclui n studiu

Figura 2.1. Selectarea pacienilor inclui n studiu

44

2.3. Examinri pentru sincopa mediat neural Masajul sinusului carotidian (MC) s-a efectuat dup urmtorul procedeu: iniial pacientul s-a aflat n poziie orizontal (clinostatism), ntins pe o mas destinat cu suport pentru picioare, timp de minim 5 minute, fixndu-se datele hemodinamice iniiale (FCC, TA s-au monitorizat continuu pe durata testului). Masajul s-a efectuat, n decurs de 5 sec. iniial pe partea dreapt, mai sus de locul pulsaiei maxime al sinusului carotidian drept, localizat ntre extremitatea superioar a cartilajului tiroidian i unghiul mandibulei, sistndu-se n caz c durata asistoliei depea 3 sec. n cazul n care masajul de dreapta nu s-a dovedit a fi diagnostic, procedeul a fost repetat consecutiv peste 1-2 min pe partea stng. La lipsa rspunsului n clinostatism, pacienilor li se efectua MC n poziie nclinat la un unghi de 60o, dup acelai procedeu, fiind urmrit cu atenie, n toate cazurile, att oscilarea parametrilor hemodinamici, ct i manifestrile clinice induse. Dup finisarea procedeului pacientul rmnea n poziie orizontal pentru minim 10 minute, timp necesar pentru reducerea ratei complicaiilor neurologice. Testul se considera pozitiv la asocierea asistoliei > 3 sec. cu/sau scderea TA sistolice > 50 mmHg, nsoite de simptomatologie clinic. Rspunsul pozitiv s-a clasificat conform recomandrilor Societii Europene a Cardiologilor (2004): tip cardioinhibitor, tip vasodepresor i tip mixt. Pacienii pentru care cauza sincopei a rmas doar sugestiv sau neclar dup evaluarea iniial, consultul medicilor specialiti, determinarea unei cauze cardiace a sincopei i masajul sinusului carotidian au i constituit cei 142 pacieni inclui n studiu, supui ulterior mpreun cu subiecii lotului de control testului cu nclinare ortostatic (testul tilt) repetat, cu utilizarea diferitor protocoale de studiu (testul tilt static, testul tilt dinamic, testul tilt sensibilizat cu nitroglicerin sau isoproterenol). Testul tilt s-a efectuat dimineaa, pe nemncate, asigurndu-ne c pacientul nu se afla sub tratament, ntr-o ncpere cu iluminaie redus, linitit, n vecintatea blocului de terapie intensiv pentru acordarea ajutorului medical de urgen n caz de necesitate. Fiecare pacient nu efectua mai mult de un test pe zi. Perioada de acomodare a constituit 30 min n poziie de clinostatism pe o mas de construcie special, cu suport pentru picioare, prevzut cu un dispozitiv care permitea modificarea unghiului de nclinare prin ridicarea extremitii cefalice. Bolnavul se fixa cu centuri de siguran la nivelul pieptului i genunchilor. Pe parcursul testului s-a efectuat monitorizarea tensiunii arteriale (TA) prin manometru la nivelul arterei cubitale, iar frecvena contraciilor cardiace (FCC) i electrocardiograma (ECG) s-au supravegheat continuu, utiliznd monitorul ,,Philips MP 30. 45

nregistrarea parametrilor hemodinamici (ECG,TA) ntr-un protocol special s-a efectuat fiecare minut, iar a modificrilor ECG i a acuzelor - n caz de apariie a acestora. ntreruperea testrii se efectua la inducerea strii sincopale sau presincopale tipice pacientului, scderea TA i/sau a FCC 20% de la valoarea iniial sau la epuizarea duratei protocolului prin replasarea mesei n poziie orizontal i supraveghere ECG i hemodinamic pe o perioad de nc 5 min sau pn la ameliorarea clinic. Protocolul testului cu nclinare ortostatic n varianta static a fost urmtorul: dup nregistrarea datelor iniiale, masa pe care a fost aezat pacientul se nclina prin ridicarea extremitii cefalice (timp de 10 secunde) pn la unghiul de 60 grade. Poziia bolnavului i unghiul de nclinare pe parcursul testului rmneau constante. Testul s-a ntrerupt la atingerea criteriilor de test pozitiv sau completarea duratei protocolului ce a constituit 45 minute. Testul cu nclinare dinamic a presupus schimbarea prin ridicarea lent i uniform a extremitii cefalice a mesei. Viteza de cretere a unghiului de nclinare fa de cea iniial a fost de un grad pe minut, corpul bolnavului fiind supus creterii permanente a unghiului de nclinare. Testul s-a prelungit pna la atingerea poziiei verticale a corpului bolnavului sau atingerea criteriilor de test pozitiv. Testul cu nclinare sensibilizat cu isoproterenol s-a efectuat dup urmtorul protocol: perfuzia cu isoproterenol s-a iniiat n caz de lips a unui rezultat pozitiv la minutul 30 de la nceputul fazei pasive (faza fr stimulare medicamentoas). Soluia de isoproterenol a fost iniial perfuzat n doza de 1kg/min, cu majorare treptat fiecare 5 min cu 1 kg/min pn la atingerea FCC de 130 b/min sau dozei maxime de 3 kg/min. Testul s-a ntrerupt la atingerea criteriilor de test pozitiv sau completarea duratei protocolului ce a constituit 45 minute. Testul cu nclinare medicamentos cu nitroglicerin a presupus administrarea nitroglicerinei sub form de aerosol n caz de lips a unui rezultat pozitiv la minutul 30 de la nceputul fazei pasive, n doza de 0,4 mg sublingval. Testul s-a ntrerupt la atingerea criteriilor de test pozitiv sau completarea duratei protocolului ce a constituit 45 minute. Criteriile de apreciere a rspunsului pozitiv la test s-au considerat: reproducerea simptomaticii tipice sincopale sau presincopale a pacientului, nsoite de scderea TA i/sau a FCC 20% de la valoarea iniial. Analiza rspunsului pozitiv la test s-a efectuat conform recomandrilor Societii Europene a Cardiologilor (2004): - tipul 1 mixt s-a considerat la scderea frecvenei cardiace n momentul sincopei pn la 40 bti/min sau la scderea sub 40 bti/min, pentru mai puin de 10sec, fr sau cu perioade de asistolie sub 3 secunde. Reducerea tensiunii arteriale a anticipat scderea frecvenei cardiace. 46

- tipul 2A cardioinhibitor fr asistolie: frecvena cardiac scade la mai puin de 40 bti/minut pentru mai mult de 10 sec fr asistolie mai mult de 3 sec. Tensiunea arterial scade naintea frecvenei cardiace. - tipul 2B cardioinhibitor cu asistolie s-a considerat n prezena perioadelor de asistolie de 3 sec. Reducerea tensiunii arteriale se produce nainte sau concomitent cu scderea frecvenei cardiace. - tipul 3 vasodepresor s-a considerat atunci, cnd frecvena cardiac n-a sczut cu mai mult de 10% din valoarea maxim nregistrat n momentul sincopei. Sensibilitatea testului a fost definit prin procentul de pacieni cu istoric de sincop /presincop i test tilt pozitiv, iar specificitatea - procentul de subieci sntoi cu test tilt negativ. Astfel, n studiu au fost inclui pacienii cu sincope de genez neidentificat dup evaluarea iniial, excluderea cauzei cardiace i examenului medicilor specialiti, muli dintre ei prezentnd i semne clinice sugestive sincopei mediate neural. N-au fost acceptai n studiul dat gravide, pacieni cu diabet zaharat, disfuncii autonome primare i secundare, neoplazii, disfuncii psihice, dependen de droguri (inclusiv alcool). Lotul de control a fost alctuit din 20 subieci aparent sntoi (11 de sex feminin i 9 de sex masculin) cu vrsta medie 36,7 2,6 ani, fr istoric de sincop.

2.4. Designul studiului Dup completarea acordului informat, toi pacienii selectai n studiu i subiecii lotului de control au fost supui testului cu nclinare ortostatic, utiliznd diferite protocoale de studiu (figura 1.2). Astfel, toi cei 142 pacieni au fost supui iniial testului cu nclinare ortostatic n varianta static, cu obinerea unui rezultat pozitiv la 51 (35,9%) pacieni. Nouzeci i unu pacieni ce nu au manifestat rezultat pozitiv la primul test au fost supui testului cu nclinare ortostatic dinamic, obinnd un rspuns pozitiv la ali 42 (46,2%) pacieni. Cei 49 pacieni ce nu au rspuns pozitiv la primele dou teste au fost supui n continuare testului tilt sensibilizat medicamentos. La 20 dintre ei rspunsul pozitiv a fost stimulat cu isoproterenol n perfuzie, obinndu-se un rspuns pozitiv pentru nc 5 (25%) pacieni, iar la 29 pacieni a fost aplicat nitroglicerina sublingval, cu inducerea strii sincopale/presincopale la 9 (31%) pacieni. Prin urmare, 107 (75,4%) pacieni care au manifestat un rspuns pozitiv la testul cu nclinare static, dinamic, sensibilizat cu isoproterenol i nitroglicerin au fost inclui n studiul de tratament i eviden dinamic, alctuind lotul I de studiu, iar 35 pacieni cu rspuns negativ la test au format lotul II de studiu (figura 3.3). Subiecii lotului de control (lotul III), au fost supui 47

testului cu nclinare ortostatic repetat, efectund iniial testul tilt static i, n caz de rspuns negativ, testul tilt sensibilizat cu nitroglicerin. Pentru a analiza eficiena tratamentului medicamentos cu betablocantul neselectiv propranolol i inhibitorul selectiv al recaptrii serotoninei fluoxetina n prevenirea recurenelor sincopale i presincopale, 107 pacieni ce au manifestat rspuns pozitiv la testul cu nclinare ortostatic, confirmndu-li-se deci mecanismul de mediere neural n declanarea sincopei, au fost divizai n dou subloturi de studiu. Sublotul I a inclus 41 (38,3%) pacieni crora li s-a recomandat tratament de durat cu propranolol n doza maxim tolerat de pacient (n limitele 10-20 mg x 2 ori/zi). Ceilali 66 (61,7%) pacieni au fost nglobai n sublotul II de studiu, propunndu-li-se ca tratament de durat fluoxetina (Magrilan) n doza de 20 mg ntr-o priz unic matinal. Criteriile de selectare n subloturi s-au bazat pe prezena comorbiditilor, contraindicaia de administrare a betablocantelor neselective, tolerana hemodinamic i clinic, tipul rspunsului la testul cu nclinare ortostatic i nivelul de cretere a catecolaminelor serice n momentul declanrii strii sincopale/presincopale. n caz de apariie a reaciilor adverse la agentul medicamentos prescris, se considera posibilitatea administrrii celuilalt sau pacientul era exclus din studiu. Dac reaciile adverse la administrarea propranololului apreau dup majorarea dozei, se considera doza precedent. Tratamentul medicamentos s-a apreciat eficient n cazul dispariiei episoadelor sincopale i presincopale. Pentru a estima relaia dintre eficiena tratamentului de durat cu propranolol i concentraia seric a adrenalinei n timpul sincopei/presincopei la pacieni cu blocarea rspunsului pozitiv la testul tilt acut de ctre acest betablocant neselectiv, 10 pacieni din 19 cu rspuns pozitiv la testul cu nclinare ortostatic ce au manifestat o cretere a adrenalinei n ser 3 nmoli/L au fost supui unui test repetat (dup acelai protocol) peste 3 ore dup administrarea a 40 mg propranolol per os cu evaluarea posibilitii includerii lor ulterioare n lotul I de studiu. Durata supravegherii tratamentului medicamentos a constituit 6 luni, pacienii fiind rechemai i reevaluai fiecare 10 zile prima lun, apoi la fiecare 2 luni i la necesitate. n timpul vizitelor pacienii au fost cercetai pentru regularitatea administrrii tratamentului, prezena strilor sincopale i presincopale, apariia altei simptomatici sau a reaciilor adverse. Se efectua examenul fizic i ECG la necesitate. Pacienii au fost supui unui test final de nclinare ortostatic la a 6 lun de tratament, selectndu-se protocolul testului care a indus rspunsul pozitiv la testul iniial. Pentru aprecierea nivelului de catecolamine i oxid nitric (NO) n serul pacienilor cu stri sincopale i presincopale recurente pe parcursul efecturii testului cu nclinare static au fost succesiv inclui 75 (52,8%) pacieni i 20 subieci din lotul de control, supui testului tilt static i 48

sensibilizat cu nitroglicerin. Colectarea sngelui pentru aprecierea concentraiei catecolaminelor i oxidului nitric n ser s-a efectuat pn la iniierea testului, n momentul inducerii strii sincopale/presincopale sau la expirarea duratei protocolului n caz de rspuns negativ la test. Corespunztor rezultatelor testrii, pacienii au fost divizai n trei grupuri: grupul I a cuprins pacienii cu rspuns pozitiv la test, grupul II- pacienii ce au manifestat rspuns negativ la test i n grupul III au fost inclui subiecii martori. Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina ) s-au apreciat n serul colectat din vena cubital cu 30 min nainte de nceperea testului, n timpul inducerii strii sincopale sau la expirarea duratei protocolului n cazul unui rspuns negativ prin metoda fluorimetric dup Matlina (1965) n Laboratorul Hormonal al Spitalului Clinic Republican. De la fiecare pacient sa colectat cte 20 ml snge ntr-o eprubet cu conservant (250 ml trilon, 1 pictur de heparin, 2 ml de soluie fiziologic). Catecolaminele au fost extrase din biomaterial prin intermediul oxidului de aluminiu. Sngele a fost centrifugat la 5000 tur/min cu scurgerea ulterioar a centrifugatului de la suprafa. Catecolaminele au fost diluate cu acid acetic. Oxidarea s-a efectuat cu fericicianidul de kaliu n mediul bazic n dependen de pH ( adrenalina la pH 4,2; noradrenalina la pH 6,2). Fluorescena probelor a fost apreciat la fluorimetrul firmei Hitachi MP-4 cu filtrele 510 pentru adrenalin i 410 pentru noradrenalin. Calculul catecolaminelor n snge s-a efectuat dup urmtoarea formul: ((FKab) s) P, unde F-fluorescena; K-coeficientul standardului; a-cantitatea de diluant; b-diluia; scoeficient sistemic internaional; P-cantitatea plazmei. Aprecierea concentraiei serice a NO s-a efectuat din vena cubital cu 30 minute nainte de nceperea testului, n timpul inducerii strii sincopale sau la expirarea duratei de protocol n cazul unui rspuns negativ. NO n snge s-a apreciat dup metoda spectrofotometric prin transformarea nitrailor n nitrii n prezena cloratului de vanadiu, procedur realizat la Laboratorul de Biochimie al USMF Nicolae Testemianu. De la fiecare pacient s-au colectat cte 5 ml snge, care apoi a fost centrifugat (2500 tur/min timp de 10min. la 22C ). Serul obinut s-a pstrat ngheat la temperatura de - 18C pn la efectuarea analizelor. Aprecierea NO n ser s-a efectuat prin examinarea metaboliilor stabili ai NO, a ionilor de NO2 i NO3. Serul a fost deproteinizat cu alcool etilic de 96 i apoi centrifugat la 2500 tur/min. timp de 20 min. Pentru aprecierea colorimetric a ionilor de nitrii s-a utilizat reactivul Griss (pri egale de 0,05% Nnaftil-etilendiamin n ap i soluie de 1% sulfanilamid n 30% acid acetic). Transformarea nitrailor n nitrii s-a efectuat n prezena clorurii de vanadiu, care la rndul su a fost pregtit prin dizolvarea a 400 mg de VCl3 n 50 ml 1NHCL. Nivelul metaboliilor NO (suma concentraiei nitriilor i nitrailor) s-a apreciat prin metoda colorimetric dup apariia coloraiei 49

roz, intensitatea creia a fost apreciat spectrofotometric n reacia de de-azotare a sulfanilamidei, ce intr n componena reactivului Griss, de ctre ionul de nitrit. Intensitatea culorii s-a apreciat la spectrofotometrul SF-46 n cuva de 10 mm la 540 nm.

2.5. Metode de prelucrare statistic Datele investigaiilor au fost prelucrate computerizat prin metode de analiz variaional, descriptiv i corelaional. Dependena statistic dintre parametrii calitativi a fost prezentat prin tabele de contingen, iar pentru verificarea ipotezei de independen a liniilor i coloanelor s-a folosit criteriul ,,THI 2 (X2). Pentru estimarea diferenelor semnificative n mediile a dou grupuri s-a utilizat criteriul t Student. Testarea dinamicii parametrilor de grup s-a realizat prin testul T criteriu pentru selecii coerente. Studiul interaciunii dintre diferii doi parametri cantitativi s-a efectuat prin calculul coeficientului de corelaie Pirson (r). Pentru estimarea diferenelor semnificative n valorile ponderilor probelor pozitive a dou grupuri s-a utilizat criteriul U- Fisher. Prognozarea diagnosticrii sincopei neurocardiogene s-a efectuat folosind analiza discriminant. Analiza discriminant const n elaborarea unui set de funcii liniare Fj ale vectorului X: Fj = Aijxi+bj i=1 unde j - este numrul funciei discriminante (de la 1 la k), i - numrul componentei vectorului X (de la 1 la n), n - cifra componentelor, constituante ale vectorului Xi, Aij - coeficientul ponderal la valorile vectorului X; bj - constante libere. Observaia se va referi la grupul de bolnavi, valoarea funciei, pentru care este mai mare. Informativitatea fiecrei componente ale vectorului X se determin prin calcularea criteriului statistic F-Fischer.
n

50

142 pacieni cu sincope de genez neidentificat i sincope sugestive neurocardiogene

75 pacieni: NO, adrenalina, noradrenalina

Rezultat pozitiv

Test tilt static

Rezultat negativ Lot martor Rezultat pozitiv Test tilt dinamic

Rezultat negativ

Rezultat negativ

Test tilt cu isoproterenol

Test tilt cu nitroglicerin

Rezultat negativ

Excludere

Rezultat pozitiv

Excludere

Tratament cu fluoxetin

Tratament cu propranolol

Test tilt final peste 6 luni

Figura 2.2. Designul studiului

51

3. REZULTATELE STUDIULUI 3.1. Caracteristica general a pacienilor inclui n studiu n studiu au fost inclui 142 pacieni (89 femei, 53 brbai) cu vrsta medie 40,01,3 ani ce prezentau stri sincopale (minim 2 episoade sincopale ultimul an) i presincopale recidivante, cu clinic sugestiv unei SNC sau stri sincopale de cauz necunoscut. Femeile au constituit 62,68 %, fiind prioritare n ambele categorii de vrst 40ani i 40ani. Brbailor le-au revenit 37,32 % cu accent evident pentru categoria de vrst 40ani. Repartizarea pacienilor conform vrstei i sexului este prezentat n figura 3.1.

60 50 40 30 20 10 0 < 40 ani > 40ani 16 50 41 35

Femei

Brbai

Figura 3.1. Repartizarea pacienilor conform vrstei i sexului. Pe parcursul ultimului an pacienii inclui n studiu au suportat n medie 3,8 0,24 episoade sincopale, trei dintre ei prezentndu-se cu o recuren extrem de sever (pn la 10,15 i 30 sincope/an). Frecvena episoadelor presincopale s-a determinat a fi de 4,10,34 episoade presincopale pe lun cu o recuren deosebit de sever (>10 episoade presincopale /lun) la 14 din bolnavi. Primul episod sincopal a fost suportat de pacienii inclui n studiu n medie la vrsta de 26,91,0 ani. Majoritatea subiecilor analizai (85 pacieni sau 59,9%) au prezentat o durat a anamnesticului sincopal 4 ani, spre deosebire de ali 20 (14,0% ) cu o durat 2ani i respectiv 37 (26,1%) pacieni cu istoric sincopal 1an. Rata bolnavilor ce au manifestat ultimul episod sincopal/presincopal la 1 lun pn la includerea n studiu a fost de 68,3% (97 bolnavi). Prezena factorilor precipitani sincopei a fost confirmat de 115 (81,0%) pacieni, avnd urmtoarea pondere (n ordine descresctoare): ortostatismul prelungit - 85 (59,9%); emoiile 72 (50,7%); expunerea la o temperatur ambiant nalt - 68 (47,9%); colectarea sngelui i alte msuri medicale de intervenie 43 (30,3%); senzaia de fric - 27 (19,0%); senzaia de durere 16 (11,3%); efortul fizic - 14 (9,9%); alcoolul - 12 (8,5%).

52

Majoritatea pacienilor (130 pacieni sau 91,5%) inclui n studiu au confirmat prezena simptomaticii premonitorii nainte de episodul sincopal/presincopal, cu o durat de pn la 5 sec la 56 (43%) i > 5 sec la ali 74 (57%) bolnavi. Rata acuzelor premergtoare sincopei/presincopei la pacienii inclui n studiu a fost (n ordine descresctoare): slbiciunea general - 119 (83,8%); senzaia de grea 116 (81,7%); afectri vizuale - 106 (74,6%); senzaia de cldur - 79 (55,6%); transpiraia intens - 57 (40,1%); cefaleea - 46 (32,4%); senzaia de palpitaii precordial - 41 (28,9%); senzaia de amorire n extremiti - 29 (20,4%); senzaia de durere precordial 8 (5,6%). n baza informaiei obinute de la pacieni sau martori, durata episodului sincopal s-a determinat a fi < 2 min la marea majoritate a bolnavilor (136 bolnavi sau 95,8%) i 5 min la doar 6 (4,2%) din ei. Paliditatea tegumentelor n timpul sincopei a fost relatat la 137( 96,5%) pacieni, iar cianoza tegumentar la ali 4 (2,8%). Convulsiile tonico-clonice au finalizat episodul de pierdere a contienei la 16 (11,3%) subieci. Episodul sincopal a fost reinut n memorie i relatat ulterior de ctre 123 (86,6%) pacieni. Asocierea sincopei cu traumatism de diferit grad a fost atestat de ctre 48 (33,8%) din subiecii analizai i doar 3 (2,1%) dintre ei au relatat i prezena incontinenei urinare. Debutul sincopal a survenit n poziie de ortostatism la majoritatea bolnavilor (125 bolnavi sau 88%) i la doar 7 (4,9%) n poziie de clinostatism. Prezena bolilor cardiace asociate sincopei a fost relevat n baza anamnezei, examenului fizic, evalurilor ECG, EcoCG, CEM. Astfel, 23 pacieni (16,2%) s-au prezentat cu hipertensiune arterial (inclusiv gradul I - 17 pacieni, gradul II - 6 pacieni), aveau angin pectoral CF II 4 (2,8%) bolnavi i 6 (4,2%) din ei se aflau la eviden cu valvulopatii reumatismale hemodinamic nesemnificative. Semne de insuficien cardiac CF I i II NYHA au manifestat 11 subieci. Examenul EcoCG a depistat prezena prolabrii valvei mitrale anterioare cu 5mm la 19 (13,4%) i cu 5mm la ali 11 (7,7%) pacieni. ECG a determinat prezena semnelor de hipertrofie a miocardului VS la 6 (4,2%) subieci, a blocului AV gr.I la 5 (3,5%) bolnavi , fibrilaiei atriale cronice la 1 (0,7%) pacient. Pe parcursul monitoringului ECG tip Holter extrasistolie ventricular i supraventricular frecvent s-a atestat la 4 (2,8%) i respectiv 6 (4,2%) pacieni, pusee scurte de tahicardie supraventricular i un puseu scurt de fibrilaie atrial, ce nu au corelat cu clinic sincopal sau presincopal la cte unul din ei (0,7%). Dintre patologiile noncardiace asociate au fost determinate: bronit cronic 13 (9,2%) persoane, tireoidit autoimun 3 (2,1%) bolnavi, pielonefrit cronic - 2 (1,4%) subieci, s-m Raynaud i paralizie central perinatal la cte 1 (0,7%) pacient.

53

S-au aflat la eviden pentru epilepsie 2 (1,4%) bolnavi inclui n studiu, manifestnd rezisten la tratamentul antiepileptic. n sumar, vrsta medie a pacienilor inclui n studiu a reprezentat 40,01,3 ani, componena gender fiind prioritar pentru femei n categoriile de vrst 40ani i 40ani. Anamnesticul sincopal se prezint a fi de durat, majoritatea persoanelor fiind incluse n studiu pn la o lun de la ultimul episod sincopal. Prezena factorilor precipitani a fost atestat de cei mai muli pacieni din studiu, incidena cea mai mare revenind ortostatismului prelungit, emoiilor, expunerii la temperatura ambiant nalt, colectrii sngelui i altor msuri medicale de intervenie. Majoritatea bolnavilor au relatat semne premonitorii pn la instalarea sincopei, acuzele de slbiciune general, senzaia de grea, cldur i afectrile vizuale fiind cel mai frecvent prezentate n acest context. Durata sincopei a fost apreciat a fi pn la 2 min de marea majoritate a pacienilor. Paliditatea tegumentelor, reinerea n memorie a episodului sincopal, debutul sincopal n poziie de ortostatism au fost alte criterii diagnostice cu inciden sporit la pacienii inclui n studiul dat. 3.2. Valoarea diagnostic a testului cu nclinare ortostatic Dup completarea unui acord informat, toi pacienii selectai conform criteriilor de includere n studiu i subiecii lotului de control au fost supui TT conform protocolului prevzut n cadrul acestui studiu (figura 1.2). Astfel, toi cei 142 pacieni au fost supui iniial testului cu nclinare static (TTS), cu obinerea unui rezultat pozitiv la 51 (35,9%) pacieni. Majoritatea din acetia au manifestat un rspuns pozitiv de tip mixt (24 pacieni sau 47,06%), 16 (31,37%) bolnavi au rspuns pozitiv la test prin vasodepresie, n minoritate au fost subiecii (11 pacieni sau 21,57%) ce au avut un rspuns de tip cardioinhibitor. Sensibilitatea TTS a constituit 35,9%, intervalul de ncredere fiind cuprins ntre 23,9% - 47,9% (la o probabilitate de 99,9%). Pacienii ce nu au manifestat rspuns pozitiv la TTS (91pacieni sau 64,1%) au fost supui unui test cu nclinare dinamic (TTD), care s-a soldat cu rspuns pozitiv nc la 42 (46,2%) pacieni. i la aplicarea acestei variante de TT majoritatea pacienilor (21pacieni sau 50,0%) au prezentat un rspuns de tip mixt, 14 (33,3%) bolnavi au avut o reacie de tip vasodepresor, iar rspuns cardioinhibitor s-a constatat la 7 (16,7%) subieci. Sensibilitatea TTD a fost de 46,2% cu intervalul de ncredere cuprins ntre 30,5% - 61,9%. Bolnavii (49 pacieni, 34.5%) ce nu au manifestat rspuns pozitiv la TTS i TTD au fost supui repetat unui test cu nclinare ortostatic sensibilizat medicamentos. Astfel, la 20 (40,8%) pacieni pentru stimularea rspunsului pozitiv s-a folosit ca agent de provocare isoproterenolul n 54

perfuzie cu inducerea unui rspuns pozitiv la 5 (25%) din ei, iar celorlali 29 (59,2%) li s-a aplicat nitroglicerina sublingval, rspuns pozitiv manifestnd 9 (31%) bolnavi. Sensibilitatea testului cu nclinare ortostatic stimulat cu isoproterenol i nitroglicerin (TTSN, TTSI) a reprezentat 25% i respectiv 31%. Intervalul de ncredere a constituit 0% - 54,1% pentru testul tilt sensibilizat cu isoproterenol i 5,2% - 56,8% pentru testul ce a folosit nitroglicerina ca agent de provocare. Pacienii cu rspuns pozitiv la TTSN i TTSI de asemenea au manifestat mai frecvent rspuns de tip mixt (7pacieni sau 14,3%), care, ns, spre deosebire de TTS i TTD a fost precedat de cel cardioinhibitor (4 pacieni sau 8,16%). Doar 3 (6,1%) subieci i-au manifestat rspunsul pozitiv la test prin vasodepresie. Prin urmare, din 142 pacieni inclui n studiu 107 (75,4%) au manifestat rspuns pozitiv, confirmndu-se mecanismul medierii neurale n declanarea strii sincopale/presincopale. Efectuarea consecutiv a diferitor variante a TT a sporit sensibilitatea final a testului cu 39,5%. Cei mai muli pacieni (48,6%) au rspuns pozitiv la test prin reacie de tip mixt, 31,8% prin vasodepresie i 19,6% au desfurat o reacie de cardioinhibiie. Nu s-a determinat o dependen statistic semnificativ a tipului rspunsului la test de tipul testului cu nclinare efectuat (p=0.9). Ponderea variantei testului cu nclinare ortostatic n structura rspunsului pozitiv i a tipului de rspuns pozitiv snt prezentate n figurile 3.2 i 3.3.

100% 80% 60% 40% 20% 0% TTS mixt TTD vasodepresor TTSI cardioinhibitor TTSN

Figura 3.2. Structura tipului rspunsului pozitiv la testul cu nclinare ortostatic.

Distribuia dup sex la pacienii ce au rspuns pozitiv la test nu a variat statistic semnificativ n dependen de tipul rspunsului, cu excepia TTD, unde reacie de tip vasodepresor au prezentat mai muli brbai (10 pacieni vs 4 pacieni, X2 = 16,15, p<0,01). Dac caracteristica clinic a pacienilor n raport cu tipul rspunsului pozitiv nu s-a deosebit statistic semnificativ (tabelul 3.1.), dependena acesteia de tipul testului a marcat cteva deosebiri eseniale. Astfel, comparnd vrsta pacienilor cu rspuns pozitiv la variantele protocoalelor TT aplicate, observm c 55

majoritatea pacienilor de vrst tnr au manifestat rspuns pozitiv la TTS i TTD, iar pacienii vrstnici au prezentat rspuns pozitiv mai frecvent prin sensibilizare cu Nitroglicerin i Isoproterenol (p 1-3, p
3<0,05, 2-3

<0,001) (tabelul 3.2.). Se mai deosebesc statistic semnificativ pacienii

ce au prezentat rspunsul pozitiv la TTSN i TTSI prin vrsta debutului sincopal mai tardiv (p 1p
2-3

<0,01) i declanarea mai precoce a strii sincopale/presincopale n timpul testului

(p 1-3, p 2-3 <0,001) (tabelul 3.2.). Subiecii lotului de control au fost supui TT repetat, cu efectuarea iniial a TTS i, n caz de rspuns negativ, prin sensibilizare medicamentoas cu Nitroglicerin. Un singur subiect (5%) n vrst de 21 ani a desfurat un rspuns de tip vasodepresor la minutul 4 dup stimulare cu Nitroglicerin sublingval, specificitatea testului fiind de 95%.

Tabelul 3.1. Caracteristica clinic a pacienilor n dependen de tipul rspunsului la testul tilt Tipul rspunsului la test Vrsta (ani) Recurena sincopal/an Recuren presincopal/ Lun Vrsta debutului sincopal (ani) Minutul declanrii sincopei/ presincopei Tip I (n=52) Mm
41,132,3 4,40,6 5,20,7 27,81,8 25,01,6

Tip III (n=33) Mm

34,52,7 3,30,3 4,30,6 26,82,2 27,02,0

Tip II (n=22) Mm
42,183,3 3,60,4 4,30,7 26,72,6 23,42,5

p I-III
>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

p II-III
>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

p I-II
>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Astfel, 107 pacieni (75,4%) care au manifestat rspuns pozitiv la testul cu nclinare static, dinamic, sensibilizat medicamentos cu isoproterenol sau nitroglicerin au fost inclui n studiul de tratament i eviden dinamic, alctuind lotul I de studiu, 35 pacieni cu rspuns negativ la test au format lotul II de studiu. Subiecii lotului de control au fost inclui n lotul III de studiu.

56

142 pacieni inclui n studiu Rspuns pozitiv51pacieni (35,9%)

Test tilt static

Rspuns negativ91pacieni (64,1%) Rspuns pozitiv42pacieni (46,2%)

Test tilt dinamic Rspuns negativ49pacieni (53,8%)

20 pacieni (40,8%) Test tilt sensibilizat cu isoproterenol

29 pacieni (59,2%) Test tilt sensibilizat cu nitroglicerin

Rspuns negativ15pacieni (75%)

Rspuns pozitiv5pacieni (25%)

Rspuns pozitiv9pacieni (31%)

Rspuns negativ20pacieni (69%)

107 (75,4%) pacieni cu rspuns pozitiv la test

Figura 3.3. Ponderea variantei testului cu nclinare ortostatic n structura rspunsului pozitiv.

57

Tabelul 3.2. Caracteristica clinic a pacienilor n dependen de tipul testului tilt Tipul testului Vrsta (ani) Recurena Sincopal/an Recuren presincopal/lun TTS(1) (n=51) Mm
37,162,4 3,90,2 5,10,7

TTD(2) (n=42) Mm
36,862,2 3,20,3 4,60,7

TSM(3) (n=14) Mm
55,42,7 6,12,0 3,90,6

p 1-2
>0,05 >0,05 >0,05

p 1-3
<0,001 >0,05 >0,05

p 2-3
<0,001 >0,05 >0,05

>0,05 <0,05 <0,01 Vrsta debutului sincopal (ani) 27,01,9 24,11,5 37,83,5 Minutul declanrii >0,05 <0,001 <0,001 28,71,5 26,51,4 8,71,4 sincopei/ presincopei Legend: TTS - test cu nclinare static; TTD test cu nclinare dinamic; TSM test cu nclinare sensibilizat medicamentos( cu isoproterenol i nitroglicerin).

Testul cu nclinare ortostatic a decurs fr complicaii la toi bolnavii. Inducerea rspunsului pozitiv la test s-a asociat cu declanarea unui puseu scurt de FA la un pacient (0,7%), bloc AV gr. II la 4 (2,8%), bloc AV gr.I la 7 (4,9%), extrasistolie ventricular tip bigiminie la 2 (1,4%) subieci. Aplicarea msurilor de resuscitare prin masaj indirect al cordului au necesitat 6 bolnavi ce au manifestat rspuns de tip cardioinhibitor cu asistolie. Cea mai lung durat a asistoliei de 24 secunde a fost nregistrat la o pacient n vrst de 32 ani cu o recuren sincopal medie (4 sincope/an, 3 presincope/lun), fr comorbiditi, dup sensibilizare cu nitroglicerin (figura 3.4.). La 9 (6,3%) persoane din studiu TT a depistat prezena sindromului de tahicardie ortostatic postural, ce s-a exprimat prin majorarea FCC 30 b/min n primele 10 minute de la debutul testului. Dou paciente (1,4%) au manifestat o reacie psihogen la TTS, prezentnd o pierdere de contien aparent pe fondalul lipsei modificrilor hemodinamice. Una din ele, n vrst de 17 ani, a prezentat n anamnestic o recuren sincopal nalt ( 6 sincope/an, 8 presincope/lun), cealalt n vrst de 30 ani o recuren sincopal medie (4 sincope/an, 3 presincope/lun ). n concluzie, rspuns pozitiv la test au prezentat 107 pacieni, sensibilitatea sumar a testelor cu nclinare static, dinamic, sensibilizat cu nitroglicerin i isoproterenol a constituit 75,4%. Tipul rspunsului pozitiv n-a corelat cu varianta testului cu nclinare efectuat, bolnavii prezentnd aceiai structur a rspunsului pozitiv la toate tipurile de test. Majoritatea pacienilor cu vrsta medie <40ani au manifestat rspuns pozitiv la TTS i TTD, iar cei cu vrsta medie >40ani la TTSN i TTSI. Pacienii cu rspuns pozitiv la TT sensibilizat medicamentos au prezentat un debut sincopal mai tardiv n anamnestic i o declanare mai precoce a sincopei/presincopei n timpul testului. Nici unul din subiecii lotului de control n-au manifestat rspuns pozitiv la TTS. Specificitatea TTSN n acest lot a reprezentat 95%. 58

Figura 3.4. Pacienta B., 32 ani cu stri sincopale recidivante: rspuns pozitiv la testul tilt sensibilizat cu nitroglicerin de tip II B (cardioinhibitor cu asistolie 24 secunde).

3.2.1. Modificrile hemodinamice n dependen de tipul rspunsului la testul tilt Analiza rspunsului pozitiv la test se bazeaz pe modificrile hemodinamice caracteristice la rndul lor unui anumit tip de rspuns, incluse ntr-o clasificare unanim acceptat. Astfel, rspunsul de tip mixt s-a manifestat la pacienii inclui n studiu prin scderea medie a FCC cu 20,21,2 b/min, TAS cu 55,11,7 mmHg i a TAD cu 35,01,7mmHg (figura 3.5.). Pacienii ce i-au exprimat rspunsul pozitiv la test prin vasodepresie au atestat o scdere a TAS i TAD cu 46,42,4 mmHg i respectiv 28,52,2mmHg, pe fundalul majorrii FCC cu 20,33,3 b/min. (figura 3.6.). Rspunsul de tip cardioinhibitor s-a manifestat prin scderea FCC cu 49,83,8 b/min n asociere cu scderea TAS i TAD cu 90,85,4 mmHg i respectiv 55,33,2 mmHg (figura 3.7.). Modificrile hemodinamice n dependen de tipul rspunsului la testul tilt snt prezentate n tabelul 3.3.

59

Tabelul 3.3. Modificrile hemodinamice n dependen de tipul rspunsului la testul tilt Parametrul Hemodinamic FCC1(b/min) FCC2(b/min) Dinamica FCC(b/min) TAS1(mmHg) TAS2(mmHg) Dinamica TAS(mmHg) TAD1(mmHg) TAD2(mmHg) Dinamica TAD(mmHg) Tip I (n=52) Mm
69,81,2 49,61,2 - 20,21,2 120,41,9 65,31,5 - 55,11,7 65,41,3 30,52,0 - 35,01,7

Tip III (n=33) Mm

71,01,7 91,42,8 20,33,3 113,82,2 67,32,2 - 46,42,4 62,41,6 33,92,5 - 28,52,2

Tip II (n=22) Mm
69,21,9 19,53,3 -49,83,8 120,63,5 29,85,8 -90,85,4 66,12,3 10,93,1 -55,33,2

P I-III
>0,05 <0,001 <0,001 <0,05 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05 <0,05

P II-III
>0,05 <0,001 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001

P I-II
>0,05 <0,001 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001

Legend: FCC-frecvena contraciilor cardiace; FCC1- frecvena contraciilor cardiace iniial; FCC2- frecvena contraciilor cardiace n timpul desfurrii rspunsului pozitiv;TAS-tensiunea arterial sistolic; TAS1-tensiunea arterial sistolic iniial; TAS2-tensiunea arterial sistolic n timpul desfurrii rspunsului pozitiv; TAD-tensiunea arterial diastolic; TAD1- tensiunea arterial diastolic iniial; TAD2- tensiunea arterial diastolic n timpul desfurrii rspunsului pozitiv. Tipul rspunsului la test, determinat de modificrile hemodinamice ce survin pe parcursul testului, cum s-a vzut mai sus, nu depinde de tipul testului. Deci, indiferent de testul aplicat, pacientul va rspunde pozitiv similar, printr-o reacie mixt, vasodepresorie sau

cardioinhibitorie. Compararea separat a parametrilor hemodinamici la diferite tipuri de teste a determinat, ns, unele particulariti de prezentare. Astfel, TA sistolic n momentul declanrii strii sincopale a sczut statistic semnificativ mai mult la pacienii ce au manifestat rspuns pozitiv la testul static i dinamic, dect la cel sensibilizat medicamentos cu nitroglicerin (55,03,3 mmHg vs 74,3 4,9 mmHg, p<0,01 pentru TTS; 59,43,2 mmHg vs 74,3 4,9 mmHg, p<0,01pentru TTD). Mai mult, paralel cu meninerea TA sistolice mai ridicate, pacienii cu rspuns pozitiv la testul sensibilizat medicamentos cu nitroglicerin au manifestat o tendin de meninere a cifrelor TA diastolice la un nivel mai nalt dect la testele static, dinamic i sensibilizat medicamentos cu isoproterenol (TAD la TTSN -35,44,6mmHg; TTS 27,82,5mmHg; TTD 26,92,4mmHg; TTSI 21,66,0mmHg). Astfel, dei tipul rspunsului la testul tilt n-a fost determinat de varianta testului aplicat, rspunsul pozitiv la TTS i TTD s-a manifestat printr-o scdere mai accentuat a TA sistolice i un nivel mai jos al TA diastolice comparativ cu TTSN.

60

Reacie pozitiv de tip mixt

125 mmHg, b/min 105 85 65 45 25 0 6 12 18 24 min

FCC TAS TAD

Figura 3.5. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienii lotului I de studiu cu rspuns de tip mixt.
Reacie pozitiv de tip vasodepresor

125 mmHg, b/min 105 85 65 45 25 0 6 12 18 24 29 min

FCC TAS TAD

Figura 3.6. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienii lotului I de studiu cu rspuns de tip vasodepresor
Reacie pozitiv de tip cardioinhibitor

125 mmHg, b/min 105 85 65 45 25 0 6 12 18 24 29 min

FCC TAS TAD

Figura 3.7. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienii lotului I de studiu cu rspuns de tip cardioinhibitor

61

3.2.2. Caracteristica clinic comparativ a pacienilor cu rezultat pozitiv i negativ la testul cu nclinare ortostatic. Valoarea predictiv a anamnesticului n diagnosticarea sincopei mediate neural. n rezultatul aplicrii diferitor protocoale a TT (TTS, TTD,TTSN, TTSI), 107 (75,4%) pacieni care au manifestat un rspuns pozitiv la test au alctuit lotul I, iar 35 (24,6%) pacieni cu rspuns negativ - lotul II de studiu. Lotul I a fost constituit din 40 brbai (37,38%) i 67 femei (62,62%) cu vrsta medie 39,41,58 ani. Lotul II a inclus 13 brbai (37,14%) i 22 femei (62,86%) cu vrsta medie 41,572,51 ani. Att vrsta pacienilor, ct i sexul nu au variat statistic semnificativ ntre loturi (figura 3.8.).
100% 80% 60% 40% 20% 0% lot I lot II 37,38% 62,63% 37,14% 62,86% brbai femei

Figura 3.8. Repartizarea pacienilor loturilor I i II de studiu dup sex. Pacienii care au manifestat rspuns pozitiv la TT au prezentat o recuren presincopal mult mai nalt dect pacienii cu rspuns negativ la test (4,760,43 I lot vs 1,890,21 II lot; p < 0,0001). Dei statistic nesemnificativ, aceast tendin a fost prezent i la parametrul recurenei sincopale (3,90,31 I lot vs 3,260,19 II lot; p>0,05). Vrsta debutului sincopal nu s-a deosebit ntre loturi, reprezentnd 27,261,21 ani pentru I lot i 25,771,72 ani pentru lotul II (p>0,05). La majoritatea pacienilor cu cardiopatie ischemic TT n-a rezultat n rspuns pozitiv, ultimii fiind repartizai cu precdere n lotul II de studiu ( 0,93% I lot vs 8,57% lotul II, p<0,05), spre deosebire de pacienii hipertensivi, repartizai omogen n loturi (15,86% I lot vs 17,14 II lot, p >0,05). S-au deosebit loturile i prin repartizarea patologiilor noncardiace asociate, ultimele ntlnindu-se mai frecvent de asemenea n lotul II de studiu (25,71% vs 5,61%, p<0.01). Dei statistic nesemnificativ, istoricul sincopal la prini i cel familial de moarte subit a fost prezentat mai frecvent de pacienii cu rspuns negativ la TT ( 17,14% vs 14,95; 11,43% vs 4,67%). 62

Pentru a determina dac anamnesticul pacienilor ar putea avea valoare predictiv n diagnosticarea sincopei mediate neural, a fost realizat analiza prezentrii clinice a pacienilor ce au manifestat un rspuns pozitiv i respectiv negativ la test (tabelul 3.4.). Durata istoricului sincopal, un parametru diagnostic foarte important, s-a prezentat diferit n loturile de studiu. Pacienii ce au avut rspuns pozitiv la test au manifestat i o durat mai mare a anamnesticului sincopal i invers, majoritatea pacienilor cu rspuns negativ la test au avut o durat mai mic a istoricului de sincop. Majoritatea subiecilor ambelor loturi de studiu au indicat o durat a episodului sincopal <2 minute. Paliditatea tegumentelor s-a dovedit a fi un semn clinic cu evident precdere n ambele loturi (97,2% I lot vs 94,3% II lot, p=0,42). Mai muli pacieni cu rspuns pozitiv la testul tilt au prezentat declanarea convulsiilor tonico-clonice dup cdere. Statistic semnificativ s-au deosebit loturile prin pstrarea n memorie a episodului sincopal, ultima fiind prezentat mai frecvent de ctre pacienii primului lot de studiu. Dac debutul sincopei n poziie clinostatic a fost mai mult caracteristic pentru lotul pacienilor cu rspuns negativ la test, declanarea sincopei n ortostatism este un parametru diagnostic cu accent evident n ambele loturi (87,85% vs 88,57%, p=0,91). Pacienii loturilor I i II de studiu au reuit s aprecieze prezena de factori ce ar precipita sincopa ( 80,4% I lot vs 82,9% II lot, p=0,7), debutul dup emoii i ortostatism prelungit fiind caracteristic pacienilor cu rspuns pozitiv la testul tilt, deosebind statistic semnificativ loturile. Prezena i durata simptomaticii premonitorii snt alte semne diagnostice ce s-au manifestat diferit. Astfel, majoritatea pacienilor lotului II de studiu nu pot determina simptome clinice ce ar preceda debutul sincopei, iar cea mai scurt durat a acestei simptomatici premonitorii este prezentat cu precdere n lotul I de studiu. Afectrile vizuale i greaa snt exemple de simptome clinice premonitorii ce de asemenea s-au deosebit statistic semnificativ ntre loturi, ntlnindu-se mai frecvent la pacienii cu rspuns pozitiv la test, spre deosebire de senzaia de amorire n extremiti care a fost prezentat de majoritatea pacienilor lotului doi de studiu. Dac senzaia de cldur, transpiraia, cefaleea i palpitaiile au fost repartizate omogen ntre loturi, durerea precordial n timpul declanrii episodului sincopal a fost acuzat de mai muli pacieni cu rspuns negativ la test. O alt deosebire statistic semnificativ ntre loturi a reprezentat-o prezena i durata simptomaticii clinice dup episodul sincopal. Astfel, majoritatea pacienilor lotului II de studiu au determinat lipsa simptomaticii clinice postsincopale, iar n caz de prezen, durata acesteia a fost <5-10 minute. Pentru bolnavii primului lot de studiu a fost mai uzual o durat a simptomaticii postsincopale >5-10 minute. Dac senzaia de grea s-a ntlnit mai frecvent n 63

lotul pacienilor cu rspuns negativ la test, senzaia de cldur, slbiciune general, transpiraia, cefaleea i palpitaiile au succedat episodul sincopal mai des n primul lot de studiu. n baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic semnificativ loturile de studiu, analiza discriminant a permis prognozarea unui rezultat pozitiv la testul cu nclinare ortostatic i deci a genezei neurocardiogene a sincopei n 85,98% cazuri (din 107 pacieni cu rspuns pozitiv la test) i respectiv a unui rezultat negativ n 77,14% cazuri (din 35 bolnavi cu rspuns negativ la test). n sumar, vrsta, componena gender i debutul sincopal nu s-au deosebit statistic semnificativ ntre loturi. Pacienii ce au manifestat rspuns pozitiv la TT, dovedindu-se prezena mecanismului medierii neurale n declanarea strii sincopale, au prezentat o recuren sincopal i presincopal mai nalt. Prevalena pacienilor cu CI, IC, patologie noncardiac, istoricul sincopal la prini i cel familial de moarte subit a fost mai mare n lotul II de studiu. Semnele clinice ce s-au deosebit statistic semnificativ ntre loturi au fost: durata istoricului sincopal; prezena memoriei despre sincop; debutul sincopal dup emoie; debutul sincopal dup ortostatism prelungit; prezena simptomaticii premonitorii; senzaia de grea nainte de episodul sincopal; senzaia de amorire n extremiti nainte de episodul sincopal; afectri vizuale nainte de episodul sincopal; prezena simptomaticii dup episodul sincopal. n baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic semnificativ loturile de studiu, analiza discriminant a permis prognozarea diagnosticului de sincop neurocardiogen n 85,98% cazuri i respectiv lipsa sa n 77,14% cazuri. Semnele clinice reprezentate omogen, cu o rat >80% n ambele loturi de studiu au fost: durata episodului sincopal <2 min; paliditatea tegumentelor n timpul sincopei; debutul sincopei n ortostatism. Tabelul 3.4. Prezentarea clinic a pacienilor cu rspuns pozitiv i respectiv negativ la TT Parametri Durata istoricului sincopal <1an <2ani >4ani Durata episodului <2min sincopal >5min Paliditatea tegumentelor Convulsii tonico-clonice Prezena memoriei despre sincop Prezena traumatismelor Lotul I N % 23 21,5 19 17,8 65 60,8 104 97,2 3 2,8 104 97,2 13 12,12 97 90,7 61 57 Lotul II N % 14 40 1 2,9 20 57,1 32 91,4 3 8,6 33 94,3 3 8,6 26 74,3 24 68,6 X2 7.7 P <0,05

2.2 0.7 0.3 6.1 1,4

ns Ns Ns <0,05 Ns

64

Tabelul 3.4. Prezentarea clinic a pacienilor cu rspuns pozitiv i respectiv negativ la TT (continuare) Debutul n clinostatism Debutul n ortostatism 4 3,7 3 94 87,9 31 Factori precipitani Prezena factorilor precipitani 86 80,4 29 Colectarea sngelui, alte intervenii 31 28,9 12 medicale Durere 11 10,3 5 Emoie 96 89,7 23 Fric 19 17,7 8 Alcool 7 6,5 5 Ortostatism prelungit 41 38,3 7 Expunere la temperatur ambiant nalt 48 44,9 20 Efort fizic 9 8,4 5 Simptomatica premonitorie Prezena simptomaticii <5sec 50 46,7 6 premonitorii >5sec 54 50,5 20 Lipsa simptomaticii premonitorii 3 2,8 9 Greaa 94 87,89 22 Senzaie amorire extremiti 15 14 14 Senzaie cldur 59 55,1 20 Transpiraie 42 39,3 15 Cefalee 34 31,8 12 Palpitaii 31 28,9 10 Afectri vizuale 85 79,4 21 Slbiciune general 51 47,7 21 Durere precordial 4 3,7 4 Simptomatica dup episodul sincopal Prezena simptomaticii <5-10min 33 30,8 22 dup sincop >5-10min 72 67,3 7 Lipsa simptomaticii dup sincop 2 1,9 6 Greaa 8 7,5 6 Senzaie de cldur 12 11,2 2 Transpiraie 29 27,1 4 Cefalee 60 56,1 17 Palpitaii 31 29 6 Slbiciune general 90 84,1 27 8,6 88,6 82,9 34,3 14,3 65,7 22,9 14,3 20 57,1 14,3 17,1 57,1 25,7 62,9 40 57,1 42,9 34,3 28,6 60 60 11,4 62.9 20 17,1 17,1 5,7 11,4 48,6 17,1 77,1 1.3 0.01 0,1 0,4 0,4 11,2 0,4 2,03 4,0 1,6 1,02 22,5 Ns Ns Ns Ns Ns <0,01 Ns Ns <0,05 Ns Ns <0,001

11 10,9 0,04 0,1 0,08 0,002 5,2 1,6 2,93 28,5

<0,01 <0,01 Ns Ns Ns Ns <0,05 Ns Ns <0,001

2,8 0,9 3,6 0,6 1,9 0,9

Ns Ns Ns Ns Ns Ns

Legend: N-numrul pacienilor; Lotul I pacieni cu rspuns pozitiv la test; Lotul II pacieni cu rspuns negativ la test; Ns- p>0,05

65

3.3. Implicarea oxidului nitric (NO) i a catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) n mecanismul de declanare a sincopelor neurocardiogene Din 142 pacieni cu clinic sugestiv unei SNC sau stri sincopale de cauz necunoscut ce au fost inclui n studiu, NO i catecolaminele (adrenalina, noradrenalina) n ser au fost apreciate consecutiv la 75 (52,8%) pacieni supui testului tilt static (TTS) nainte de nceperea testului, n timpul inducerii strii sincopale sau la expirarea duratei protocolului testului i la toi subiecii lotului de control (supui testului cu nclinare dup un protocol special). Rezultat pozitiv la test au manifestat 44 (58,67%) pacieni, alctuind primul grup de studiu ( grupul I), 31 (41,33%) pacieni cu rezultat negativ la test au fost inclui n grupul doi de studiu ( grupul II) i 20 subieci aparent sntoi au format lotul de control (grupul III).

3.3.1 Caracteristica clinic a pacienilor la care s-a apreciat concentraia seric a oxidului nitric i catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) Primul grup de studiu a fost constituit din 44 pacieni cu rezultat pozitiv la TTS, incluznd 27 (61,36%) femei i 17 (38,64%) brbai, cu vrsta medie 37,22,7 ani. Grupul doi de studiu a cuprins 31 bolnavi, 15 (48,39%) femei i 16 (51,61%) brbai cu vrsta medie 41,52,7 ani ce au avut un rezultat negativ la test. Lotul de control a inclus 20 subieci aparent sntoi (11(55%) de sex feminin i 9 (45%) de sex masculin) cu vrsta medie 36,72,6 ani, fr istoric de sincop, cu inducerea unui rspuns fals-pozitiv la unul din subieci (dup sensibilizare medicamentoas cu nitroglicerin). Conform criteriului categoriilor de vrst grupurile au fost omogene i doar distribuia dup sexe a evideniat o dominan a femeilor n primul grup de studiu (61,36% femei vs 38,64% brbai I grup i 48,39% femei vs 51,61% brbai grupul II). Recurena sincopal i presincopal s-a prezentat a fi mai nalt n I grup de studiu. Astfel, pacienii acestui grup au atestat n medie 3,80,2 sincope timp de un an versus 3,20,2 pentru grupul II (p<0,05) i 4,90,7 presincope timp de o lun versus 2,6 0,3 pentru grupul II (p<0,01). Se cere menionat faptul c 5 reprezentani din primul grup de studiu s-au evideniat printr-o recuren presincopal deosebit de nalt ( 10-20 episoade/lun ). Nu s-au deosebit esenial grupurile de studiu prin vrsta debutului sincopal (vrsta primului episod sincopal), ultima reprezentnd 26,82,0 ani pentru primul i respectiv 25,22,1 ani pentru cel de-al doilea grup.

66

Poziia static n momentul declanrii sincopei este un indice diagnostic extrem de important. Debutul sincopei n ortostatism a fost prezentat n anamnestic de ctre 86,36% pacieni inclui n I grup de studiu, 3 (6,8%) dintre ei determinnd apariia simptomaticii premonitorii i n poziie de clinostatism. i n grupul II majoritatea bolnavilor ( 26 bolnavi, 83,87% ) apreciaz debutul sincopal n poziie de ortostatism, 4 (12,9%) dintre ei l determin n clinostatism i doar un singur pacient (3,2%) i apreciaz apariia simptomaticii premonitorii n ambele poziii. Cei mai muli reprezentani din grupurile de studiu (81,82% pacieni I grup vs 80,65% pacieni grupul II, p=0,9) au reuit s aprecieze n anamnestic factori ce ar precipita sincopa. Doi factori precipitani, emoiile i alcoolul, au determinat o diferen statistic semnificativ ntre grupuri. Emoiile s-au ntlnit cu precdere n I grup de studiu (59,1% vs 32,3%, p<0,05), iar alcoolul n grupul II (2,3% vs 16,1%, p<0,05). Au fost repartizate omogen n grupuri rata debutului sincopei dup senzaia de fric (13,6% I grup vs 12,9% grupul II, p= 0,9) i expunere la o temperatur ambiant nalt (47,7% I grup vs 48,39% grupul II, p=0,9). Dei statistic nesemnificativ, colectarea sngelui i alte msuri medicale de intervenie au provocat sincopa mai frecvent n I grup de studiu ( 36,4% vs 22,6%). Factori precipitani cu o inciden mai mic n grupuri au fost: efortul fizic (11,4% I grup vs 3,2% grupul II, p=0,2 ) i durerea (6,82% I grup vs 12,9% grupul II, p=0,3). Apariia de manifestri clinice premonitorii sincopei a fost evident n ambele grupuri de studiu, cu excepia unui singur bolnav (2,3%) din I grup i a 5 (16,1%) din grupul II, care nu determin prezena acestora nainte de sincop. Majoritatea pacienilor ambelor grupuri ( 61,4% I grup i 65% grupul II ) au remarcat o instalare lent a sincopei spre deosebire de 38,6% subieci din I grup i 35,0% din grupul II cu o durat scurt a simptomaticii premonitorii, care nu le permitea trecerea n clinostatism pn la instalarea sincopei. Cu excepia senzaiei de amorire n extremiti manifestrile clinice premonitorii sincopei au fost repartizate relativ omogen n ambele grupuri de studiu, cel mai frecvent pacienii acuznd senzaie de grea, cldur, afectri vizuale i slbiciune general. Repartizarea manifestrilor clinice premonitorii sincopei este prezentat n tabelul 3.5. Durata sincopei, un alt criteriu diagnostic important, a fost apreciat a fi pn la 2 min de toi bolnavii I grup de studiu i doar 3 (9,7%) pacieni din grupul II determin o durat a sincopei > 5 min. Majoritatea reprezentanilor ambelor grupuri care au avut martori ai episodului sincopal (97,7% I grup i 90,32% grupul II ) determin prezena paliditii tegumentelor n acel moment,

67

iar 13,6% din I grup i 12,9% din grupul II au remarcat prezena de convulsii tonico-clonice dup episod. Lipsa memoriei despre episodul sincopal a fost relatat de ctre 4 (9,1%) bolnavi din I grup, i 5 (16,13%) din grupul II de studiu. Tabelul 3.5. Manifestri clinice premonitorii sincopei n grupurile I i II de studiu Manifestri clinice Senzaie de grea Senzaie de cldur Transpiraie Cefalee Afectare vizual Palpitaii Slbiciune general Senzaie de dureri precordial Senzaie de amorire n extremiti Grupul I N % 40 30 22 16 37 10 38 3 4 90,9 68,18 50,0 36,4 84,1 22,7 86,4 6,8 9,1 Grupul II N % 23 16 9 7 27 11 26 3 9 74,2 51,6 29,0 22,6 71,0 35,5 83,9 9,7 29,03 X2 3,7 2,1 3,3 1,6 1,9 1,5 0,1 0,2 5,04 P >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05

Tabelul 3.6. Manifestri clinice postsincopale n grupurile I i II de studiu Manifestri clinice Grupul I N Transpiraie Cefalee Palpitaii precordial Slbiciune general Fric Grea 14 31 11 37 4 2 % 31,82 70,45 25,0 84,09 9,09 4,5 Grupul II N 5 12 9 24 6 5 % 16,13 38,71 29,03 77,42 19,35 16,13 2.3 7,5 0,2 0,5 1,6 2,9 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 X2 P

Spre deosebire de grupul II prezena simptomatologiei postsincopale a fost caracteristic pentru toi pacienii cu rspuns pozitiv la test, avnd o durat de pn la 10 min pentru 19 (43,2%) i mai mult de 10 min pentru ali 25 (56,8%) pacieni. Un singur bolnav (3,2%) din grupul II de studiu nu a indicat n anamnestic prezena simptomatologiei dup sincop, ultima survenind la

68

12 (38,7%) reprezentani din acest grup pentru o durat de pn la 10 min i pentru o perioad mai lung de timp la 18 (58,1%) din ei. Repartizarea manifestrilor clinice postsincopale este prezentat n tabelul 3.6. Dei statistic nesemnificativ, grupurile de studiu se disting i prin prezena de traumatisme ce succed sincopa. Astfel, 16 (36,36%) bolnavi din grupul cu rspuns pozitiv la test menioneaz prezena acestor complicaii n anamnestic, verus 7 (22,58%) din grupul cu rspuns negativ la test. Istoric sincopal la prini i istoric familial de moarte subit au prezentat mai frecvent pacienii grupului II de studiu (19,35% vs 6,82%, p>0,05 i respectiv 19,35% vs 2,27%, p<0,05). Patologia cardiac i noncardiac a fost neuniform repartizat n grupurile comparate. Astfel reprezentanii primului grup au prezentat: HTA gr. I - 3 (6,82%) subieci; HTA gr. II - 5 (11,4%) pacieni; valvulopatie reumatismal hemodinamic nesemnificativ - 1(2,3%) persoan; bronit cronic 2 (4,5%) bolnavi, paralizie central perinatal - 1(2,3%) pacient. La bolnavii grupului doi de studiu s-a determinat: HTA gr.I - 1(3,2%) pacieni; HTA gr. II - 4(12,9%) subieci; valvulopatie reumatismal hemodinamic nesemnificativ - 3(9,7%) persoane; pielonefrit cronic - 1(3,2%) pacient; tireoidit autoimun - 1(3,2%) subiect; s-m Raynaud 1(3,2%) bolnav; fibrilaie atrial cronic - 1(3,2%) pacient. ECG i monitorizarea ECG tip Holter a determinat la 2 (4,5%) pacieni din grupul I pusee scurte de tahicardie supraventricular, ce nu s-au manifestat cu clinic sincopal sau presincopal; un puseu scurt de FA cu FCC medie 90 b/min la 1(2,3%) bolnav; bloc AV gr.I permanent n asociere cu bradicardie sinusal la 1(2,3%) subiect; bradicardie sinusal n asociere cu extrasistolie ventricular frecvent la 3 (6,8%) indivizi. Cte un pacient din grupul II de studiu (3,2%) au prezentat bloc AV gr.I tranzitor n asociere cu bradicardie sinusal; extrasistolie ventricular, periodic alloritmie; fibrilaie atrial cronic. Ecocardiografia cardiac a depistat prolabarea valvei mitrale anterioare < 5 mm la 12 (27,3%) pacieni din grupul I de studiu vs 8 (25,8%) din grupul II i > 5 mm la 4 (9,1%) din grupul I de studiu vs 2 (6,5%) bolnavi din grupul II. n sumar, grupul I de studiu s-a deosebit prin prevalena femeilor, prezena la un numr mai mare de pacieni a traumatismelor. Este caracteristic acestui grup i o inciden sincopal i presincopal mai nalt, care ns s-a datorat unei incidene deosebit de accentuate la doar 5 pacienti din grup. Emoiile, colectarea singelui i alte msuri medicale de intervenie snt factori precipitani cu prevalen n grupul I. Simptomatica postsincopal a fost prezent la toi bolnavii, cefaleea fiind acuzat cel mai frecvent.

69

3.3.2. Structura rspunsului pozitiv la testul cu nclinare static Pacienii I grup de studiu au fost divizai dup tipul rspunsului pozitiv la TTS n alte 4 subgrupuri: Pacieni cu rspuns de tip I sau mixt Pacieni cu rspuns de tip II sau cardioinhibitor (ce a inclus tipul 2A fr asistolie i tipul 2B cu asistolie) Pacieni cu rspuns de tip III sau vasodepresor Caracteristica clinic a pacienilor din grupul I n raport cu tipul rspunsului la TTS este prezentat n tabelul 3.7. Att la categoria vrst, ct i dup gen subgrupurile s-au prezentat omogen, femeile fiind prioritare la toate tipurile de rspuns pozitiv ( figura 3.9.). Cel mai numeric subgrup l-au constituit pacienii ce au manifestat un rspuns de tip mixt la TTS (47,7%) prin scderea progresiv a TA, urmat de cea a FCC. Rspunsul pozitiv la test a survenit n acest subgrup n medie la minutul 28,0 2,1, iar FCC i TAS au manifestat o scdere de 21,32,3 b/min (FCC1 66,61,8 b/min, FCC2 45,21,8 b/min) i respectiv 59,73,0 mmHg (TAS1 121,03,7 mmHg, TAS2 61,33,0 mmHg) (figura 3.10.). La un pacient n vrst de 45 ani din acest subgrup inducerea strii sincopale a coincis cu declanarea unui puseu de FA cu FCC medie de 90 b/min.

Tabelul 3.7. Caracteristica clinic a pacienilor din grupul I n raport cu tipul rspunsului la testul tilt static Mixt (N = 21) 47.7% Mm
39,14,1 3,70,2 5,11,3 27,73,1 28,02,1

Tipul rspunsului Vrsta (ani) Recurena Sincopal/an Recuren presincopal/ lun Vrsta debutului sincopal (ani) Minutul declanrii sincopei/ presincopei

Vasodepresor (N = 15) 34.1% Mm

35,34,9 3,50,4 4,81,1 27,33,5 29,23,3

Cardioinhibitor (N = 8) 18.2% Mm
35,54,6 4,80,9 4,30,5 23,93,0 29,14,6

p I-III

p II-III

p I-II

>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

70

100% 80% 57,10% 60% 40% 20% 0% tip I tip II tip III 42,90% 37,50% 33,30% 62,50% 66,70%
femei brbai

Figura 3.9. Tipul rspunsului la testul tilt static n raport cu sexul. Rspuns pozitiv de tip vasodepresor au prezentat 34,1% pacieni din grupul I de studiu prin scderea progresiv a TA i creterea FCC. Rspunsul pozitiv n acest subgrup a survenit la minutul 29,23,3 a testului. Dac TAS a sczut progresiv cu 46,6 3,9 mmHg (TAS1 112,6 3,8mmHg, TAS2 65,93,9 mmHg), FCC a prezentat o cretere de 33,75,7 b/min (FCC1 69,53,4 b/min, FCC2 103,24,3 b/min) (figura 3.11.).

Reacie pozitiv de tip mixt n grupul I de studiu 125 105 85 65 45 25 0 3 6 9 12 15 18 21 24 26

min

FCC TA

Figura 3.10. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienii grupului I de studiu cu

rspuns de tip mixt

Au rspuns pozitiv la TTS printr-o reacie de cardioinhibiie 8 (18,2%) pacieni din grupul I de studiu (5 au manifestat un rspuns pozitiv de tip 2 A i 3-un rspuns de tip 2 B), prezentnd o scdere progresiv a TAS cu 92,110,4 mmHg (TAS1 111,06,7 mmHg, TAS2 19,0 7,7 mmHg ) urmat de scderea sever a FCC cu 48,27,5 b/min (FCC1 66,63,6 b/min, FCC2 18,45,6 b/min) (figura 3.12., figura 3.13.). Bolnavii ce au manifestat rspuns pozitiv de tip cardioinhibitor cu asistolie au prezentat instalarea pauzei asistolice pe o durat medie de 9,74,2 secunde.

71

Reacie pozitiv de tip vasodepresor n grupul I de studiu

125 105 85 65 45 25 0 3 6 9 12 15 18 21 24 26 29
min

FCC TA

Figura 3.11. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienii grupului I de studiu cu

rspuns de tip vasodepresor

Reacie pozitiv de tip cardioinhibitor fr asistolie n grupul I de studiu

125 105 85 65 45 25 0 3 6 9 12 15 18 21 24 26 29 33

FCC TA

min

Figura 3.12. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienii grupului I de studiu

cu rspuns de tip cardioinhibitor fr asistolie.

Recurena sincopal nu a corelat cu cea presincopal n acest grup de studiu. Astfel, dac cel mai mare numr de sincope pe an a fost ntegistrat n subgrupul cu rspuns de tipII (4,80,9), recurena presincopal mai nalt a fost caracteristic subgrupului cu rspuns de tip I (5,11,3). Dei statistic nesemnificativ, s-au deosebit subgrupurile i prin vrsta debutului sincopal. Mai precoce (23,93,0 ani) sincopa debuteaz n sublotul cu rspuns de tip II, iar mai tardiv (27,73,1ani) n cel cu rspuns de tip I. Se observ o corelare direct ntre recurena sincopal/presincopal i debutul sincopei. Pacienii care se prezint cu o recuren sincopal mai nalt au un debut sincopal mai precoce, iar cei cu recuren presincopal mai mic - un debut sincopal mai tardiv.

72

Reacie pozitiv de tip cardioinhibitor cu asistolie n grupul I de studiu 125 100 75 50 25 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24

FCC TA

Figura 3.13. Dinamica medie a parametrilor hemodinamici la pacienii grupului I de studiu

cu rspuns de tip cardioinhibitor cu asistolie.

Din 20 subieci aparent sntoi, fr anamnestic de sincop, ce au format grupul III de studiu i au fost supui TT, un singur pacient (5%) a desfurat un rspuns pozitiv de tip vasodepresor la minutul 4 dup sensibilizare medicamentoas cu nitroglicerin, provocnd scderea TAS pn la 65 mmHg. Specificitatea testului a fost de 95%. Aplicarea msurilor de resuscitare prin masaj indirect al cordului au necesitat 3 pacieni cu rspuns de tip cardioinhibitor cu asistolie.
3.3.3. Concentraia NO n ser la pacienii cu stri sincopale i presincopale recidivante n raport cu rezultatele testului cu nclinare static

NO n ser a fost apreciat succesiv la 75 pacieni cu stri sincopale i presincopale recidivante pn la efectuarea TTS, n momentul declanrii rspunsului pozitiv sau la expirarea duratei protocolului i la 20 subieci aparent sntoi fr istoric de sincop (pe parcursul efecturii TTS i TTSN).
Concentraia NO n serul pacienilor din grupul I

Concentraia NO n serul pacienilor din grupul I este prezentat n tabelul A2.1. Nivelul iniial al NO n acest grup de studiu a fost de 47,7 2,9 mol/l, fiind mai nalt la pacienii ce au manifestat un rspuns de tip cardioinhibitor (56,96,9 mol/l ). La subiecii cu reacie de tip vasodepresor i mixt nivelul NO a fost mai jos (46,85,4 mol/l i 44,83,9mol/l). NO a prezentat o cretere statistic semnificativ de la valoarea iniial la momentul declanrii strii sincopale/presincopale la toi pacienii acestui grup, dinamica medie a creterii

73

reprezentnd 15,62,7 mol/l (p<0,001) cu unele corelri specifice n dependen de tipul rspunsului pozitiv (tabelul 3.9). Dei statistic nesemnificativ, pacienii cu rspuns pozitiv de tip cardioinhibitor (tip II) au prezentat o dinamic a creterii NO mai accentuat dect pacienii ce au manifestat un rspuns de tip mixt (tip I) i vasodepresor (tip III) (tabelul 3.8). Cea mai nalt dinamic a creterii NO a prezentat-o un pacient (N 6) din subgrupul cu rspuns de tip mixt la test n vrst de 28 ani, cu o recuren sincopal i presincopal foarte nalt (5 sincope/an, 20 presincope/lun), fr careva comorbiditi, cu anamnestic sincopal la unul din prini. n acelai timp, analiznd nivelul creterii NO la alt pacient (N 21) din acelai subgrup cu o recuren sincopal i presincopal similar (4 sincope/an, 20 presincope/lun), constatm o cretere ce nu depete semnificativ creterea medie a concentraiei NO n acest grup (19,632,7 mol/l). Nivelul cel mai mic de cretere a NO s-a nregistrat la doi pacieni din subgrupul cu rspuns vasodilatator la test. O cretere de doar 4,21 mol/l s-a determinat la un pacient (N 35) n vrst de 16 ani cu valvulopatie reumatismal hemodinamic nesemnificativ care avea o recuren sincopal i presincopal medie pentru acest grup de studiu i la un alt pacient (N 27) n vrst de 26 ani cu o dinamic a creterii de 7,28 mol/l care de asemenea a prezentat o recuren sincopal medie grupului dat.
Tabelul 3.8. Dinamica creterii NO n grupul I

Tipul rspunsului NO1 mol/l NO2 mol/l NO2NO1 mol/l

Tip I (N = 21) 47.7% Mm 44,83,9 58,95,3 14,15,5

Tip II (N = 8) 18.2% Mm 56,96,9 76,77,6 19,72,0

Tip III (N = 15) 34.1% Mm 46,85,4 62,15,9 15,31,8

P I-III

P II-III

P I-II

>0,05 >0,05 >0,05

>0,05 >0,05 >0,05

>0,05 >0,05 >0,05

Legend: NO1- nivelul NO n ser pn la iniierea TTS; NO2 - nivelul NO n ser n momentul inducerii rspunsului pozitiv la TTS; NO2-NO1 dinamica creterii NO.
Concentraia NO n serul pacienilor din grupul II

Grupul II a fost constituit din 31 pacieni cu stri sincopale i presincopale recidivante care ns nu au manifestat un rspuns pozitiv la TTS. Nivelul concentraiei NO n serul pacienilor din grupul II este prezentat n tabelul A3.1. Pn la efectuarea TTS nivelul NO a fost de 48,4 2,9mol/l. i n acest grup de studiu NO a manifestat o cretere statistic semnificativ (18,12,3 mol/l, p<0,001) la expirarea duratei protocolului testului. Cea mai mare cretere a nivelului NO n acest grup s-a depistat la un pacient hipertensiv n vrst de 55 ani (N 25), care a prezentat o recuren sincopal i presincopal medie (3 sincope/an, 3 presincope/lun ), neavnd

74

careva particulariti clinice deosebite. Un nivel mai jos al concentraiei NO n ser l-au prezentat mai muli pacieni din acest grup de studiu, neobservndu-se o corelare cu recurena sincopal sau prezena altor trsturi specifice clinice. Nu s-a observat o diferen statistic semnificativ a nivelului iniial (47,72,9 mol/l I grup vs 48,4 2,9 mol/l II grup, p>0,05) i al dinamicii de cretere a NO n grupurile I i II (15,62,7 mol/l I grup vs 18,12,3 mol/l II grup, p>0,05).
Concentraia NO n serul pacienilor din grupul III

n acest grup de studiu au fost inclui 20 subieci aparent sntoi, fr anamnestic de sincop care au fost supui TT dup un protocol special, cu inducerea unui rezultat fals-pozitiv dup sensibilizare medicamentoas cu Nitroglicerin la unul din subieci. Nivelul concentraiei NO n serul pacienilor din grupul III pe parcursul efecturii TTSN i TTS este prezentat n tabelul A4.1. Spre deosebire de grupurile I i II nivelul iniial al NO s-a prezentat a fi mai jos constituind 32,7 2,1 mol/l pentru TTS i 33,82,2 mol/l pentru TTSN. Dinamica creterii NO a fost n acest grup de numai 3,01,6 mol/l (TTS) i respectiv 5,70,5 mol/l (TTSN) (p>0,05). Subiectul (N 6) care a desfurat o stare sincopal de tip vasodepresor dup stimulare cu Nitroglicerin la TTSN (brbat n vrst de 21 ani) a prezentat cel mai mic nivel iniial al NO din grup (16,68 mol/l) dar i cea mai mare cretere a nivelului de NO (9,4 mol/l), fr ns a depi statistic semnificativ media de cretere pe grup. Mai mult, un alt subiect (N 20) din acest grup care a atestat un rspuns negativ la test a prezentat o cretere a nivelului de NO practic similar (9.4 mol/l vs 8.6 mol/l). Acelai subiect (N6) a prezentat o cretere de numai 5.21mol/l a concentraiei NO la efectuarea TTS care nu a provocat stare sincopal. Dinamica creterii concentraiei NO n grupurile de studiu este prezentat n tabelul 3.9. n sumar, nivelul iniial al NO n grupurile I i II a fost statistic semnificativ mai nalt dect n grupul de control. Pacienii grupului I cu un rspuns de tip cardioinhibitor la testul tilt sau prezentat cu un nivel iniial al NO mai nalt dect pacienii ce au manifestat un rspuns de tip mixt i vasodepresor. NO a atestat o dinamic statistic semnificativ de cretere n grupurile I i II, comparativ cu grupul de control. Nu s-a observat o diferen statistic semnificativ a nivelului iniial i al dinamicii de cretere a NO n grupurile I i II. Creterea nivelului NO n ser nu a corelat cu recurena sincopal. Nivelul iniial al NO s-a dovedit a fi cel mai jos n grupul de control, iar NO a crescut aici statistic nesemnificativ. Dei subiectul care a desfurat o stare sincopal de tip vasodepresor din grupul de control a avut cel mai mic nivel iniial de concentraie a NO, tot el a prezentat i cea mai mare cretere a nivelului de NO, fr ns a depi statistic semnificativ media de cretere pe grup. 75

Tabelul 3.9. Dinamica creterii concentraiei NO n grupurile de studiu

Grup I (n=44) Mm NO1mol/l NO2mol/l NO2-NO1 mol/l 47,7 2,9 63,33,6

Grup II (n=31) Mm 48,42,9 66,53,8

Grup III (n=20) Mm 32,62,1 35,62,5

p I-II >0,05 >0,05

p I-III <0,001 <0,001

p II-III <0,001 <0,001

>0,05 <0,001 <0,001 15,62,7 18,12,3 3,01,6 Legend: NO1-oxidul nitric pn la iniirea testului; NO2-oxidul nitric la epuizarea duratei protocolului sau declanarea strii sincopale/presincopale; NO2NO1-dinamica creterii nivelului NO.
Corelarea dintre concentraia NO n ser i FCC

Analiznd rezultatele obinute n acest fragment de studiu, s-a observat o corelare indirect medie dintre nivelul seric al NO i FCC la pacienii cu rspuns vasodepresor din grupul I de studiu n momentul declanrii strii sincopale/presincopale (r = - 0,65; p<0,01). Pacienii cu rspuns de tip vasodepresor care au prezentat o cretere mai mic a nivelului de NO n ser (15,31,8 mol/l) au manifestat o majorare a FCC cu 33,75,7 b/min spre deosebire de pacienii cu rspuns de tip cardioinhibitor, care, dimpotriv, au demonstrat o scdere a FCC (48,27,4b/min) paralel cu o cretere mai accentuat a nivelului de NO n ser (19,72,0 mol/l) (fr o veridicitate statistic a corelrii FCC i a concentraiei serice de NO). O corelare indirect medie s-a depistat i ntre FCC iniial a pacienilor cu rspuns vasodepresor pn la efectuarea testului cu nclinare i nivelul NO n momentul desfurrii strii sincopale/presincopale (r = - 0,62; p<0,05).
3.3.4. Concentraia catecolaminelor (adrenalina, noradrenalina) n ser la pacieni cu stri sincopale i presincopale recidivante n raport cu rezultatele testului cu nclinare static

Catecolaminele (adrenalina, noradrenalina) n ser au fost apreciate succesiv la 75 pacieni cu stri sincopale i presincopale recidivante (similar studiului ce a apreciat nivelul seric de NO) pn la efectuarea TTS, n momentul declanrii rspunsului pozitiv sau la expirarea duratei protocolului i la 20 subieci aparent sntoi fr istoric de sincop (pe parcursul efecturii TTS i TTSN).
Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul I

Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul I este prezentat n tabelul A5.1.

76

Nivelul iniial al adrenalinei n acest grup de studiu a fost de 2,60,1 nmol/l i nu s-a deosebit statistic semnificativ ntre subgrupuri (tabelul 3.10.). Concentraia adrenalinei n ser a prezentat o cretere statistic semnificativ n momentul inducerii rspunsului pozitiv la test, atingnd nivelul de 5,40,3 nmol/l ( dinamica creterii 2,80,2 nmol/l, p<0,001), variind n dependen de tipul rspunsului la TTS. Astfel, dinamica creterii concentraiei adrenalinei n ser a fost mai mare la pacienii cu rspuns de tip mixt i cardioinhibitor, fr a se deosebi statistic semnificativ ntre ele, reprezentnd: 3,60,5 nmol/l pentru tipul de rspuns mixt i 3,80,3nmol/l pentru subgrupul de pacieni cu rspuns cardioinhibitor. Creterea adrenalinei n ser la pacienii ce au rspuns pozitiv la TTS prin vasodepresie a fost statistic semnificativ mai mic atingnd nivelul de 1,80,3 nmol/l ( p I-III <0,01; p II-III <0,001) (tabelul 3.10.). Cea mai nalt cretere a concentraiei adrenalinei n ser (5,6 nmol/l) a prezentat-o pacientul N 6 din subgrupul cu rspuns de tip mixt la TTS, n vrst de 28 ani cu o recuren presincopal foarte nalt (5 sincope/an; 20 presincope/lun), bradicardie sinusal n asociere cu extrasistolie ventricular frecvent depistat ECG n afara testului (tabelul A5.1). Pacientul N 21 din acelai lot, care de asemenea a prezentat n anamnestic o recuren presincopal extrem de nalt (4 sincope/an; 20 presincope/lun), a manifestat o dinamic a creterii adrenalinei de 4,5 nmol/L. Cel mai mic nivel de cretere a adrenalinei (0,3 nmol/l) l-a prezentat pacienta cu N 23 din subgrupul cu rspuns vasodepresor la TT, n vrst de 69 ani cu o recuren sincopal nalt ( 7 sincope/an; 5 presincope/lun ), hipertensiv. Nivelul iniial al noradrenalinei n acest grup de studiu a fost de 6,60,3 nmol/l, nedeosebindu-se i ea statistic semnificativ ntre subgrupuri. Spre deosebire de adrenalin, noradrenalina a crescut mai modest, dei statistic semnificativ (1,10,3 nmol/l, p<0,001) n momentul desfurrii strii sincopale, iar dinamica creterii nu a corelat cu tipul reaciei la test, nedeosebindu-se nici ea statistic semnificativ ntre subgrupuri. Astfel, pacienii care au prezentat un rspuns de tip mixt i cardioinhibitor au avut o dinamic a creterii noradrenalinei n ser de 1,2 0,5 nmol/l i respectiv 1,2 0,3 nmol/l, iar pacienii cu rspuns de tip vasodepresor 0.71.0nmol/l (tabelul 3.10.). Dinamica creterii catecolaminelor n primul grup de studiu este prezentat n figura 3.14. Paralel cu creterea mai mic a adrenalinei la pacienii ce au desfurat un rspuns de tip vasodepresor (tip III), observm ,,atenuarea discrepanei dintre concentraia adrenalinei i noradrenalinei, caracteristic celorlalte tipuri de rspuns la TTS.

77

Tabelul 3.10. Dinamica creterii concentraiei adrenalinei, noradrenalinei in ser in

dependent de tipul raspunsului la testul tilt (TT) Tipul test rspunsului Tip I (N = 21) 47,7% Mm 2,70,2 4,50,3 3,60,5 6,30,3 7,50,4 1,20,5 Tip II (N = 8) 18,2% Mm 2,60,1 6,20,4 3,80,3 7,50,5 8,20,7 1,20,3 Tip III (N = 15) 34,1% Mm 2,50,1 6,30,4 1,80,3 6,40,5 7,60,3 0,71,0 p I-III >0,05 <0,01 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05 p II-III >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 P I-II >0,05 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

A 1 nmol/l A 2 nmol/l A2 A1 nmol/l N1 nmol/l N 2 nmol/l N2 N1 nmol/l

Legend: A1- nivelul adrenalinei n ser pn la iniierea TT; A2 - nivelul adrenalinei n ser n momentul inducerii rspunsului pozitiv la TT; A2 A1 dinamica creterii adrenalinei. N1nivelul noradrenalinei n ser pn la iniierea TT; N2 - nivelul noradrenalinei n ser n momentul inducerii rspunsului pozitiv la TT; N2 N1 dinamica creterii noradrenalinei; tip I-reacie de tip mixt la TTS; tip II - reacie de tip cardioinhibitor la TTS; tip III - reacie de tip vasodepresor la TTS.
nmol/l 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 tip I tip II tip III 1,2 1,2 1,8 0,7 3,6 3,8 adrenalina noradrenalina

Figura 3.14. Dinamica creterii catecolaminelor n primul grup de studiu Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul II

Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul II este prezentat n tabelul A6.1. Concentraia adrenalinei i noradrenalinei n ser pn la efectuarea TTS n acest grup de studiu nu s-a deosebit statistic semnificativ de grupul precedent, constituind 2,70,1 nmol/l pentru adrenalin i 6,60,9 nmol/l pentru noradrenalin. Catecolaminele au prezentat i n acest grup o cretere cu veridicitate statistic (p<0,001), dei evident mai mic comparativ cu grupul precedent (0,20,05 vs 2,80,2 nmol/l, p<0,001 pentru adrenalin i 0,70,2 vs 1,10,3 nmol/l, p<0,05 pentru noradrenalin) (tabelul 3.11). 78

Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul III

Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul III pe parcursul efecturii TTS i TTSN este prezentat n tabelul A7.1. i A8.1. Nivelul iniial al catecolaminelor pe parcursul efecturii ambelor teste nu s-a deosebit statistic semnificativ de grupurile I i II de studiu. Adrenalina i noradrenalina s-au determinat a fi 2,2 0,1 nmol/l i respectiv 6,80,1 nmol/l pentru TTSN i 2,5 0,1 nmol/l i 6,9 0,1 nmol/l pentru TTS. Dinamica creterii adrenalinei i noradrenalinei pe parcursul efecturii TTSN a fost de 0,30,2 nmol/l i 0,80,1 nmol/l respectiv, iar pentru TTS 0,2 0,1 nmol/l pentru adrenalin i 0,90.1 nmol/l pentru noradrenalin. Creterea seric a adrenalinei s-a determinat a fi statistic semnificativ mai joas dect n I grup de studiu (p<0,001), fr, ns, a se deosebi de grupul II (p>0,05). Similar adrenalinei, dinamica creterii noradrenalinei s-a dovedit a fi statistic semnificativ mai joas dect n I grup de studiu (p<0,05), nedeosebindu-se de grupul II (tabelul 3.11.). Analiznd dinamic de cretere a catecolaminelor la subiectul N 6 a acestui grup, care a desfurat o stare sincopal dup sensibilizare medicamentoas cu Nitroglicerin, observm prezena unor particulariti (tabelul A8.1.). Dac pe parcursul TTS adrenalina a crescut cu 0,5 nmol/l, dup sensibilizare cu Nitroglicerin ea a marcat o cretere practic dubl n momentul dezvoltrii sincopei (1,8 nmol/l). Similar grupului II de studiu, dei statistic nesemnificativ, noradrenalina a prezentat o dinamic de cretere mai accentuat ca adrenalina la subiecii grupului de control pe durata TTS, deci n lipsa desfurrii unui rezultat pozitiv. Observnd o tendin de cretere mai accentuat a noradrenalinei n grupurile II i III de studiu, s-a calculat coeficientul de corelare (r) a adrenalinei i noradrenalinei n grupurile de studiu. O veridicitate statistic a prezentat-o corelarea invers proporional a dinamicii de cretere a adrenalinei i noradrenalinei n grupul pacienilor ce au prezentat rspuns negativ la TTS (r = - 0,36, p<0,05). n sumar, nivelul iniial al adrenalinei i noradrenalinei nu a variat statistic semnificativ ntre grupurile studiului. Inducerea strii sincopale/presincopale la pacienii I grup a rezultat ntro cretere statistic semnificativ a concentraiei serice a adrenalinei, cu accent evident n subgrupurile cu rspuns de tip mixt i cardioinhibitor la test. Nu s-a observat o corelare dintre dinamica creterii adrenalinei i recurena sincopal. Noradrenalina a prezentat o cretere statistic semnificativ (dei mai mic comparativ cu adrenalina) de asemenea n grupul I de studiu, fr ns a corela cu tipul rspunsului la TTS.

79

Tabelul 3.11. Dinamica creterii concentraiei catecolaminelor n grupurile de studiu

Grup I (n=44) Mm A1 nmol/l A2 nmol/l A2-A1nmol/l N1 nmol/l N2 nmol/l N2-N1 nmol/l 2,60,1 5,40,3 2,80,2 6,60,3 7,70,2 1,10,3

Grup II (n=31) Mm 2,70,1 2,90,1 0,20,05 6,60,9 7,41,0 0,70,2

Grup III (n=20) Mm 2,50,01 2,70,4 0,20,2 6,90,1 7,70,1 0,90,1

p I-II >0,05 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05 <0,05

p I-III >0,05 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05 <0,05

p II-III >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Legend: A1- nivelul adrenalinei n ser pn la iniirea testului; A2 nivelul adrenalinei n ser n momentul declanrii strii sincopale; A1 A2 dinamica creterii nivelului seric al adrenalinei; N1- nivelul noradrenalinei n ser pn la iniirea testului; N2 nivelul noradrenalinei n ser n momentul declanrii strii sincopale; N1 N2 dinamica creterii nivelului seric al noradrenalinei. Dei dinamica creterii adrenalinei i noradrenalinei n grupurile II i III de studiu a prezentat veridicitate statistic, ea s-a determinat a fi statistic semnificativ mai joas dect n primul grup. Concentraia seric a adrenalinei la subiectul grupului de control N 6 care a desfurat o stare sincopal vasodepresorie n timpul efecturii TTSN practic s-a dublat. Dei statistic nesemnificativ, pacienii a cror TTS nu a rezultat ntr-un rspuns pozitiv, au prezentat o cretere mai accentuat a noradrenalinei comparativ cu adrenalina n ser.
3.4. Eficiena tratamentului medicamentos cu propranolol i fluoxetin a pacienilor cu sincope neurocardiogene pe parcursul supravegherii dinamice

Pacienii lotului I de studiu (107 pacieni, 75,3%) care au manifestat rspuns pozitiv la TT, dovedindu-li-se deci mecanismul medierii neurale n declanarea sincopei, au fost divizai n 2 subloturi pentru a aprecia eficiena tratamentului medicamentos cu beta-blocantul neselectiv propranolol i inhibitorul selectiv al recaptrii serotoninei (ISRS) - fluoxetina, prin evaluarea dinamic a recurenei sincopale i presincopale timp de 6 luni. Criteriile de selectare n subloturi s-au bazat pe prezena comorbiditilor, tolerana hemodinamic i clinic, tipul rspunsului la TT i nivelul de cretere a catecolaminelor serice n momentul declanrii strii sincopale/presincopale. Astfel, 41 pacieni (38,3%) au fost selectai pentru tratament medicamentos cu propranolol (sublotul 1), iar celorlali 66 (61,7%) li s-a recomandat fluoxetina ca remediu

80

antisincopal (sublotul 2). E important de menionat, c 8 pacieni (din 19), ce au prezentat o cretere a adrenalinei n ser 3 nmol/l n timpul desfurrii strii sincopale, au fost inclui n sublotul de tratament cu propranolol. Dac doza fluoxetinei a fost standard, reprezentnd 20mg ntr-o unic priz matinal, doza propranololului a variat n dependen de tolerana clinic i hemodinamic a pacientului, reprezentnd n medie 24,02,2 mg/zi. Din 107 pacieni inclui n studiul de eviden dinamic i apreciere a eficienei tratamentului medicamentos cu propranolol i fluoxetin doar 67 (62,6%) au primit tratamentul pe durata de timp preconizat ( 18 pacieni au administrat propranolol; 49 pacieni au administrat fluoxetin), muli dintre ei ntrerupnd tratamentul la diferite perioade ale acestui interval de timp. Un caz clinic al unei paciente ce a ntrerupt precoce tratamentul prescris n ciuda recurenei sincopale nalte, cu ,,depistarea unei ,,soluii neprevzute de tratament este prezentat mai jos.
Pacienta D. n vrst de 25 ani s-a adresat pentru stri sincopale i presincopale

recidivante (2-3 sincope pe lun; 3-4 presincope n zi) care apreau n timpul dansului (fr legtur cu careva micri a corpului), fiind de profesie coreograf. Episoadele nu erau nsoite de convulsii sau traumatism, durnd n medie 1-2 minute. Simptomatica premonitorie, caracterizat prin senzaie de grea i afectri vizuale se meninea de obicei prea scurt pentru a evita cderea. Perioada postsincopal dura ore ntregi, pacienta acuznd o slbiciune general extrem. Asemenea episoade sincopale, declanate ns de ali factori precipitani a acuzat mama pacientei. Examenul fizic, instrumental ( ECG, EcoCG, radiografia cutiei toracice, monitorizarea ECG tip Holter), de laborator i TC cerebral (recomandat de neurolog) nu a determinat prezena modificrilor patologice. Din cauza recurenei sincopale i presincopale nalte, debutului sincopei dup efort (dans), lipsei de modificri organice ale cordului i a perioadei presincopale scurte s-a indicat efectuarea testului cu nclinare ortostatic. La minutul 35 al tiltrii la monitor s-a determinat creterea marcat a FCC asociat cu senzaiile tipice presincopale ale pacientei, care au fost urmate de scderea TAS pn la 55 mmHg i instalarea pierderii de contien. n perioada de revenire pacienta a confirmat caracterul clinic similar al sincopei induse i a celor spontane. S-a stabilit diagnosticul de sincop neurocardiogen, tip vasodepresor i s-a iniiat tratamentul cu propranolol n doza de 10 mg de 2 ori/zi, ultima urmnd s fie majorat n dependen de tolerana hemodinamic. Pacienta nu s-a dovedit a fi compliant la tratament, n pofida recurenei sincopale nalte, administrnd beta-blocantul doar pentru perioada de 2 sptmni n 81

doz de 20mg/zi. Avnd n vedere refuzul pacientei de a urma tratament medicamentos n continuare, s-a recomandat ingestia sporit de lichide i sare, evitarea factorului declanator. Pacienta s-a adresat de sine stttor peste 7 luni dup testare, pentru a se informa dac diagnosticul stabilit de SNC nu ar avea careva influen asupra sarcinii (aflndu-se n a 3 lun de sarcin) i informndu-ne c a devenit asimptomatic odat cu apariia ei (negnd posibila influen a ntreruperii activitii profesionale). Fiind contactat i n perioada postpartum, pacienta a confirmat lipsa episoadelor sincopale i presincopale.
Comentariu: Este bine cunoscut situaia cnd sarcina provoac sau agraveaz recurena

sincopal, ca rezultat al declanrii multiplelor mecanisme de adaptare a sistemului cardiovascular. n cazul prezentat, ns, sarcina a jucat rolul de ,,remediu antisincopal nlocuind tratamentul medicamentos i demonstrndu-ne o dat n plus c procesele implicate n determinarea sincopei urmeaz nc a fi elucidate. Concomitent cu ntreruperea tratamentului, un alt factor ce a mpiedicat aprecierea eficienei tratamentului prescris a fost neregularitatea administrrii medicaiei propuse (figura 3.15.). Fluoxetina a fost administrat mai regulat dect propranololul. Sistarea terapiei propuse la diferite intervale de timp a fost determinat la 23 (56%) pacieni ce administrau propranolol i 17 (26%) bolnavi crora li s-a indicat fluoxetina. Motivele de ntrerupere a tratamentului medicamentos au fost: reducerea recurenei sincopale/presincopale, reaciile adverse, lipsa complianei la tratamentul de durat, refuzul de a continua terapia. Din 40 subieci ce au ntrerupt tratamentul medicamentos 25 (62,5%) au explicat-o prin dispariia episoadelor sincopale i presincopale, 10 (25%) pacieni au manifestat reacii adverse la medicaie, 4 (10%) nu au fost compliani la tratamentul de durat i un singur pacient (2,5%) a refuzat continuarea tratamentului fr precizarea cauzei. Cazul clinic ce va fi prezentat mai jos este un exemplu tipic de ntrerupere (repetat) a tratamentului medicamentos de ctre pacieni la obinerea unei stabilizri clinice.
Pacientul S. I., n vrst de 53 ani, s-a adresat pentru evaluare medical din cauza strilor

sincopale i presincopale recurente ( 1-2 episoade sincopale n sptmin; 2-3 episoade presincopale la 2 zile), care debutau numai n poziie de ortostatism, durau pn la 2-3 minute, nu erau asociate de convulsii sau incontenen urinar. Un singur episod a fost urmat de traumatism, pacientul deplasndu-se cu bicicleta n momentul debutului sincopal. Factori declanatori n-au putut fi determinai, pacientul fiind ,,prentmpinat de iniierea strii sincopale prin apariia senzaiilor de slbiciune general, greuri i amorire n extremiti. n perioada postsincopal, care dura aproximativ 30 minute - 1 or acuza cefalee i senzaie de slbiciune general.

82

n perioada adolescenei a suportat cteva episoade sincopale similare, rmnnd asimptomatic pn aproximativ 60 zile nainte de adresare. S-a aflat muli ani la evidena medicului de familie cu bronit cronic obstructiv. Evaluarea iniial a determinat doar raluri uscate unice n plmni pe fondalul unui murmur vezicular aspru. TA a fost n limitele normei att n clinostatism, ct i n ortostatism. ECG, EcoCG, radiografia cutiei toracice, monitorizarea ECG tip Holter n-au determinat careva modificri patologice. Pacientul a fost consultat de ctre neurolog, s-a efectuat EEG care iari n-a depistat cauza episoadelor sincopale. La minutul 15 de la iniierea testului cu nclinare ortostatic n varianta static, pacientul a acuzat apariia senzaiilor premonitorii tipice, urmate de scderea rapid a FCC la 58 b/min, a TA pn la 50 mmHg i pierderea contienei. La revenire i-a recunoscut simptomatica ca fiind tipic episoadelor sincopale spontane. Pacientului i s-a stabilit diagnosticul de sincop neurocardiogen, tip mixt i i s-a recomandat administrarea de durat a fluoxetinei n doza de 20 mg/zi. Deja spre sfritul primei luni de tratament pacientul devenise asimptomatic. S-a adresat peste 2 luni jumtate de tratament din cauza unui episod sincopal similar, aprut la 7 zile dup ntreruperea tratamentului de sine stttor. Reiniierea administrrii fluoxetinei a compensat clinic pacientul. O ncercare repetat de a ntrerupe tratamentul dup a asea lun de medicaie, a rezultat n reapariia de stri presincopale. Testul cu nclinare ortostatic efectuat la sfritul lunii 6 de tratament a rezultat n acelai rspuns pozitiv de tip mixt, manifestat la testarea iniial.
Comentariu: Nu exist date concludente cu privire la supravegherea de durat a pacienilor cu

sincope neurocardiogene. Incertitudinea planeaz att asupra ntrebrii ,,ce s administrm ? ct i ,,ct timp s administrm?. Am prezentat cazul unui pacient cu stri sincopale i presincopale recurente ce a manifestat o eficien evident la tratament cu inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei, care este, ns, imediat stopat de ntreruperea tratamentului medicamentos. Reaciile adverse la administrarea fluoxetinei n acest studiu au fost: afectarea somnului la 8 pacieni (12,3%), senzaia de grea la 6 bolnavi (9,2%) i slbiciune general la ali 3 subieci ( 4,6%). Administrarea propranololului a provocat senzaie de slbiciune general la 7 pacieni (16,7%) (pe fundalul unei hemodinamici pstrate), senzaie de greuri i cefalee la 2 (4,8%) i respectiv 4 (9,5%) bolnavi. Din 30 (28%) pacieni care au prezentat reacii adverse la medicaie doar 10 bolnavi nu au continuat tratamentul de durat, celorlali indicndu-li-se alt agent medicamentos (propranolol sau fluoxetin) sau se continua acelai medicament la dispariia acuzelor pe parcursul tratamentului. 83

Pacienii care au administrat propranolol n doza medie 24,02,2 mg/zi au prezentat o FCC la a 6 lun de tratament identic cu 61,61,5 b/min (dinamica scderii 12,01,7 b/min) i TAS 102,4 1,2 mmHg (dinamica scderii -10,62,5 mmHg). E important de menionat, c atunci cnd recurena sincopal iniial nu s-a deosebit statistic semnificativ ntre subloturi reprezentnd 4,20,4 sincope/an pentru sublotul supus tratamentului cu propranolol i 3,70,4 sincope/an pentru cel ce a administrat fluoxetin (p>0,05), recurena presincopal iniial a fost mai nalt la pacienii ce au administrat propranolol (6,00,8 vs 4,00,5 presincope/lun, p<0,05). Recurena sincopal i presincopal n subloturile de tratament cu propranolol i fluoxetin snt prezentate n tabelul 3.12.

100 80 60 Fluoxetin 40 20 0 1 lun 3 lun 5 lun 6 lun Propranolol

Figura 3.15. Regularitatea administrrii tratamentului medicamentos cu propranolol i fluoxetin. Tabelul 3.12. Recurena sincopal i presincopal n subloturile de tratament cu propranolol i fluoxetin. Propranolol Fluoxetin

Sincope Iniial 1 lun 3 lun 5 lun 6 lun 4,20,4 0,070,04*** 0,23 0,09*** 0,100,10*** 0,330,18**

Presincope 6,00,8 1,070,3*** 1,400,62*** 0,700,31*** 1,00,38***

Sincope 3,70,4 0,130,04*** 0,090,04*** 0,080,03*** 0,260,20***

Presincope 4,00,5 0,560,12*** 0,330,09*** 0,160,06*** 0,240,08***

Legend: ** p<0,01; *** p<0,001 n comparaie cu valoarea iniial Att propranololul, ct i fluoxetina au redus statistic semnificativ recurena sincopal i presincopal la pacienii ambelor subloturi ncepnd cu prima lun de tratament fr o deosebire

84

statistic semnificativ pe toat durata de eviden (p=0,19, x mai sporit la tratament cu fluoxetin.

1,7), cu o tendin de eficien

Astfel, n luna a 6 de eviden dinamic din 18 pacieni ce au administrat propranolol 12 (66,7%) erau asimptomatici, 4 (22,2%) continuau s prezinte i sincope i presincope, iar 2 (11,1%) subieci mai acuzau stri presincopale. Din 49 pacieni ce au administrat fluoxetina nu prezentau manifestri clinice 41(83,7%) bolnavi, continuau s manifeste stri sincopale i presincopale 4 (8,2%) i numai presincope de asemeni 4 (8,2%) pacieni. Un exemplu clinic de eficien a tratamentului medicamentos cu fluoxetin (administrat regulat) la o pacient cu recuren sincopal i presincopal nalt este prezentat mai jos.
Pacienta B. n vrst de 56 ani s-a adresat pe motiv de stri sincopale i presincopale

recidivante (12 sincope/an, 20 presincope/lun), care apreau n poziie de ortostaz, fiind provocate de emoii, temperatur ambiant ridicat, ortostatism prelungit, aglomeraie. De mai multe ori sincopele s-au manifestat n biseric, pia, transport public. Din spusele martorilor, sincopele durau pn la 3-4 min, tegumentele deveneau palid pronunate, iar 3 episoade au fost nsoite de convulsii tonico-clonice dup cdere. Pacienta era ,,prevenit de declanarea sincopei prin apariia senzaiilor de grea, amorire n extremiti, slbiciune general i afectri vizuale, care, ns, durau mai puin de 5 secunde, fapt ce de obicei nu-i permitea s-i schimbe poziia corpului n clinostatic, suportnd frecvent traumatisme. Perioada postsincopal dura ore ntregi, pacienta acuznd cefalee pronunat i slbiciune general extrem. Ultimul an strile presincopale s-au nteit, pacienta prezentnd o senzaie de fric i ,,ateptare permanent a evenimentului sincopal. Sincopele au debutat la vrsta de 23 ani, fiind provocate n acea perioad doar de emoii, s-au meninut pentru o durat de 5-6 ani i au reaprut la vrsta de 50 ani. E important de menionat, c pacienta s-a aflat la eviden psihiatric cu epilepsie (din spusele pacientei), manifestnd rezisten la tratament (repetat) cu finlipsin. Examenul fizic, ECG-c, EcoCG-c, radiografia cutiei toracice, monitorizarea ECG tip Holter, EEG i TC cerebrel (efectuat de sine stttr de ctre pacient) nu a depistat prezena modificrilor patologice ce ar sugera geneza sincopei. Pacienta a fost supus TTS, sub evidena ECG i a TA. La minutul 25 a testului s-a declanat o stare sincopal tipic clinic pacientei cu instalarea rapid i progresiv a unei bradicardii ce a trecut ntr-o perioad de asistolie cu durata de 12 secunde, succedat de scderea TA (figura 3.16.). Pacienta a necesitat aplicarea msurilor cardiopulmonare de resuscitare prin masaj indirect al cordului i ventilare manual. Deoarece din discuiile cu pacienta posibilitatea implantului de ECS a fost iniial respins, iar din anamnestic se contura o stare anxioas evident, nsoit de o senzaie de fric, s-a decis iniierea tratamentului medicamentos cu 85

fluoxetin n doza de 20 mg/zi. La a treia lun de tratament pacienta a devenit asimptomatic, medicaia fiind bine tolerat. Testul cu nclinare repetat la a 6 lun de tratament a fost negativ.
Comentariu: Aproximativ 4-5% din pacienii supui testului cu nclinare ortostatic manifest

pauze asistolice de durat variabil [113]. n pofida faptului c implantul de ECS la pacienii cu reflex dominant de cardioinhibiie este ntrodus n clasa II de recomandri pentru tratamentul SNC (dup ghidul Societii Europene de Cardiologie, 2004), menirea stimulrii cardiace artificiale rmne contraversat, considerndu-se drept ultim opiune n strategia de tratament. n cazul pacientei prezentate refuzul de a implanta ECS nu ne-a oferit posibilitatea de a alegere metoda de tratament. Cazul dat demonstreaz o eficien indiscutabil al ISRS n tratamentul strilor sincopale/presincopale recurente la o pacient cu rspuns de tip cardioinhibitor (tip IIB) cu asistolie sever la TT.

Figura 3.16. Pacienta B., 56 ani: reacie cardioinhibitorie cu asistolie 12 secunde la efectuarea

testului tilt static

Cu scopul de a evidenia criteriile de rezisten a tratamentului medicamentos cu propranolol i fluoxetin, cei 67 (62,6%) pacieni care au urmat medicaia propus pe toat durata protocolului, au fost divizai pentru analiz n lotul pacienilor fr episoade sincopale i presincopale la a 6 lun de tratament i bolnavi care, n ciuda tratamentului prescris, continuau s manifeste episoade sincopale i/sau presincopale (tabelul 3.13. ; 3.14.).

86

Tabelul 3.13. Caracteristica clinic comparativ a pacienilor cu prezena i lipsa strilor

sincopale i presincopale la sfritul perioadei de eviden dinamic Parametri Lips sincope/presincope N= 53 79,1%
31 21 36 16 15 10 27 52 0 0 25 27 1 16 35 12 40 32 15 5 59,6 40,4 69,2 30,8 28,8 19,1 52,1 100 0 0 48,1 51,9 2 30,8 67,2 23,1 76,9 61,5 28,9 9,6

Prezena sincope/presincope N= 14 20,9%

10 5 10 5 0 3 12 14 1 1 5 9 0 1 2 0 15 6 8 1 66,7 33,3 66,7 33,3 0 20 80 93,3 6,7 6,7 33,3 60 0 26,7 73,3 0 100 40 53,3 6,7

X2

Sex ultimul episod sincopal durata ntre primul i ultimul episod sincopal durata episodului sincopal simptomatica premonitorie simptomatic dup episodul sincopal factori precipitani tipul rspunsului la testul cu nclinare Legend: ns- p>0,05

femei brbai < 1 lun > 1 lun < 1an < 2ani > 4 ani < 2 min > 5 min lips < 5 sec > 5 sec lips < 10 min > 10 min lips prezeni vasodepresor mixt cardioinhibitor

0,2 0,03 5,9

ns ns ns

3,5 4,2

ns ns

0,4

ns

4,2 4,1

<0,05

ns

Astfel, dac 53 (79,1%) pacieni spre finalul perioadei de eviden nu prezentau manifestri clinice, 14 (20,9%) subieci continuau s ateste stri sincopale i/sau presincopale. Sau deosebit statistic semnificativ pacienii cu prezena i lipsa de episoade sincopale i presincopale la a 6 lun de tratament att prin prezena de factori precipitani, numrul de episoade presincopale, concentraia adrenalinei n ser pn la efectuarea testului cu nclinare, ct i modificarea hemodinamicii n momentul desfurrii sincopei (tabelul 3.13.; 3.14.). Subiecii ce prezentau sincope i presincope n pofida tratamentului medicamentos au determinat n anamnestic factori precipitani (p<0,05), s-au prezentat cu un numr mai mare de presincope iniial (p<0,05), au manifestat o scdere mai accentuat a FCC (p<0,01) i invers meninerea TAS la un nivel mai nalt (p<0,01) n timpul desfurrii sincopei i un nivel seric mai accentuat al adrenalinei pn la efectuarea testului tilt (p<0,05).

87

Tabelul 3.14. Caracteristica comparativ a parametrilor hemodinamici, de laborator i

clinici la pacieni cu lipsa i prezena strilor sincopale i presincopale la sfritul perioadei de eviden dinamic Lips sincope/presincope (n=53) Mm 38,12,3 26,41,7 4,10,5 40,5 46,93,1 61,73,9 2,50,1 4,70,2 5,10,4 7,40,2 69,51,1 57,64,7 116,52,1 54,63,2 64,61,5 24,72,1 Prezena sincope/presincope (n=14) Mm 43,34,9 29,93,4 3,80,8 71,5 44,34,1 676,4 2,80,1 4,50,7 4,31,1 8,00,2 702,3 50,63,9 122,43,6 63,83,1 64,42,3 29,55,4

Parametri vrsta (ani) vrsta primului episod sincopal (ani) Numrul sincopelor iniial numrul presincopelor iniial NO 1 (mol/l) NO 2 (mol/l) A 1 (nmol/l) A 2 (nmol/) N 1 (nmol/l) N 2 (nmol/l) FCC 1 (b/min) FCC 2 (b/min) TAS 1 (mmHg) TAS 2 (mmHg) TAD 1(mmHg) TAD 2(mmHg)

>0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,01 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05

Legend: NO1- oxidul nitric pn la iniirea testului; NO2 - oxidul nitric n momentul declanrii strii sincopale/presincopale; A1- nivelul adrenalinei n ser pn la iniierea TT; A2 - nivelul adrenalinei n ser n momentul inducerii rspunsului pozitiv la TT; N1- nivelul noradrenalinei n ser pn la iniierea TT; N2 - nivelul noradrenalinei n ser n momentul inducerii rspunsului pozitiv la TT; FCC1- frecvena contraciilor cardiace pn la iniierea TT; FCC2 - frecvena contraciilor cardiace n momentul inducerii rspunsului pozitiv la TT ; TAS 1 presiunea arterial sistolic pn la iniierea TT; TAS 2 - presiunea arterial sistolic n momentul inducerii rspunsului pozitiv la TT; TAD 1 presiunea arterial diastolic pn la iniierea TT; TAD 2 presiunea arterial diastolic n momentul inducerii rspunsului pozitiv la TT. n concluzie, att propranololul, ct i fluoxetina au redus statistic semnificativ recurena sincopal i presincopal, fr o deosebire statistic semnificativ pe toat durata de eviden, cu o tendin de eficien mai sporit la tratament cu fluoxetin. Criteriile clinice ce au deosebit pacienii cu eficien i invers rezisten la tratamentul medicamentos cu propranolol i

88

fluoxetin au fost: prezena de factori precipitani, numrul de episoade presincopale, concentraia adrenalinei n ser pn la efectuarea testului cu nclinare i modificarea hemodinamicii n momentul desfurrii sincopei.
3.5. Importana concentraiei serice a adrenalinei n timpul sincopei/presincopei n aprecierea eficienei tratamentului de durat cu propranolol

Cu scop de a aprecia existena unei relaii dintre eficiena tratamentului de durat cu propranolol, creterea nivelului seric al adrenalinei n timpul inducerii strii sincopale i importana betablocadei adrenergice, 10 pacieni din 19 cu rspuns pozitiv la TT, ce au manifestat o cretere a adrenalinei n ser 3 nmol/l (din lotul I de studiu), au fost supui unui TTS repetat peste 3 ore dup administrarea a 40 mg propranolol per os cu includerea lor ulterioar n lotul I de studiu. Nou pacieni ce de asemeni au prezentat o cretere seric a adrenalinei 3 nmol/l nu au fost inclui n studiul dat din cauza intoleranei hemodinamice, a contraindicaiilor pentru administrarea Propranololului sau din refuz. Protocolul TTS a coincis cu cel efectuat iniial. Nu au manifestat un rspuns pozitiv la testul repetat asociat cu administrarea Propranololului 8 (80%) pacieni (din 10). Doi bolnavi ( N11 i N 19, tabelul A5.1.) ce au prezentat o cretere de 3,5 nmol/l i respectiv 4,3 nmol/l a adrenalinei serice i au avut un rspuns de tip mixt la testul iniial, au desfurat o stare sincopal diferit ca tip de rspuns. Astfel, pacienta N 11, n vrst de 20 ani a manifestat o stare sincopal de tip cardioinhibitor cu asistolie pe o durat de 9 secunde, iar pacientul N19 n vrst de 56 ani - o stare sincopal de tip cardioinhibitor cu asistolie pe o durat de 12 secunde. Ambii au necesitat aplicarea msurilor de resuscitare prin masaj indirect al cordului Deci, propranololul administrat nainte de efectuarea testului a blocat rspunsul pozitiv la 8 i a modificat tipul rspunsului pozitiv la ali 2 bolnavi. Pacienii cu rspuns negativ la TTS repetat au fost inclui n sublotul de tratament cu propranolol. Nu s-a determinat o diferen statistic semnificativ a recurenei sincopale i presincopale pe parcursul a 6 luni de tratament cu propranolol la aceti 8 pacieni ce au avut o cretere a adrenalinei serice 3 nmol/l i la 12 pacieni ce au prezentat o cretere a adrenalinei serice de pn la 3 nmol/l (p>0,05). n concluzie, eficiena tratamentului de durat cu propranolol nu depinde de nivelul seric al adrenalinei n timpul inducerii strii sincopale.

89

3.6. Importana testului cu nclinare ortostatic n evaluarea tratamentului la pacieni cu sincope neurocardiogene

Din 107 pacieni ce au manifestat rspuns pozitiv la TT, testul cu nclinare final a fost efectuat de 67 bolnavi, care au urmat tratamentul medicamentos pe o durat de 6 luni. Fiecare din ei a fost supus protocolului de TT ce i-a provocat iniial rspunsul pozitiv. Astfel, din 51 subieci ce au manifestat rspuns pozitiv la TTS iniial, testul final a fost efectuat la 38 (74,5%) persoane. Din ei, 25 (65,8%) pacieni au prezentat rspuns negativ la test, iar respectiv 13 (34,2%) rspuns pozitiv. Tipul reaciei a coincis cu cel manifestat la testul iniial, fiind repartizat astfel: 2 (15,4%) bolnavi tip vasodepresor; 9 (69,2%) persoane tip mixt; 1 (7,7%) pacient tip cardioinhibitor fr asistolie; 1 (7,7%) subiect tip cardioinhibitor cu asistolie. Din 42 bolnavi ce au rspuns pozitiv la TTD, testul final a fost efectuat de ctre 23 (54,8%), rezultat negativ demonstrnd 13 (56,5%) i respectiv pozitiv 10 (43,5%) pacieni. Tipul rspunsului pozitiv de asemenea a coincis cu cel manifestat iniial, structurndu-se astfel: 5 (50%) bolnavi tip vasodepresor; 1 (10%) pacient - tip mixt; 1 (10%) subiect - tip cardioinhibitor fr asistolie; 3 (30%) indivizi tip cardioinhibitor cu asistolie. TTSN a fost efectuat la 3 (10,3%) bolnavi din 29 supui iniial acestui protocol de test, iar tipul rspunsului a coincis cu cel iniial. O singur persoan (33,2%) a rspuns negativ la test, tipul mixt i cardioinhibitor fr asistolie fiind prezent la cte un pacient (33,4%). Din 5 persoane ce au efectuat iniial TTSI, testului final au fost supui 3(60%), toi manifestnd rspuns negativ. Astfel, din 67 pacieni supui testului cu nclinare final, conform diferitor protocoale a acestei metode de diagnostic, 42 (62,7%) au manifestat rspuns pozitiv, iar 25 (37,3%) rspuns negativ la test. Recurena sincopal i presincopal iniial la pacienii ce au manifestat rspuns pozitiv i respectiv negativ la TT final nu s-a deosebit statistic semnificativ, reprezentnd 4,30,7 vs 3,80,4 sincope/an i respectiv 3,60,7 vs 3,00,3 presincope/lun. Pe parcursul a 6 luni de tratament, ns, recurena sincopal a prezentat unele particulariti ( tabelul 3.15.). Dac pe durata lunilor 3 i 5 de eviden pacienii ce au manifestat un rspuns negativ la TT final au prezentat i o recuren sincopal mai mic, n luna a 6 de tratament aceast diferen a disprut. n sumar, pacienii ce au prezentat un rspuns pozitiv la TT final, au manifestat acelai tip de rspuns pozitiv similar testului iniial. TT final s-a prezentat a fi pozitiv la 62,7% pacieni, care au administrat tratament medicamentos cu propranolol i fluoxetin, manifestnd o reducere statistic semnificativ a recurenei sincopale i presincopale. Rezultatul TT final nu a corelat cu recurena sincopal sau presincopal.

90

Tabelul 3.15. Recurena sincopal i presincopal la pacienii cu rspuns pozitiv i

respectiv negativ la testul cu nclinare final TT final pozitiv Sincope 1 lun 3 lun 5 lun 6 lun Legend: * p<0.05
3.7. Consumul de servicii medicale la pacieni cu sincope mediate neural

TT final negativ Sincope 0.10.1 0.040.04* 0.00.0* 0.10.1 Presincope 0.90.9 0.60.4 0.30.1 0.40.2

Presincope 0.90.3 1.00.4 0.30.2 0.50.2

0.20.1 0.20.1* 0.10.1* 0.40.2

Chestionarul completat n urma colectrii anamnesticului la nceputul studiului a inclus i ntrebri referitor la frecvena solicitrii ajutorului medical i efectuarea unor metode costisitoare de diagnostic. Astfel, timp de un an starea sincopal a fost cauza a 425 adresri pentru consultaii la medicul de familie i medici specialiti i cauza a 89 chemri a SMU la pacienii inclui n studiul dat. Cel mai frecvent au fost solicitai medicii de familie i neurologii, care au consultat 1,38 0,1 i respectiv 1,00,06 pacieni/an (din studiul dat). Starea sincopal a fost motiv de adresare la cardiolog n 0,620,05cazuri. Pacienii care au manifestat un rezultat pozitiv la TT, confirmndu-li-se deci mecanismul medierii neurale n declanarea strii sincopale au efectuat pn la includerea n studiu 96 de EEG, 35 TC i 18 RMN cerebral.

3.8. Concluzii la capitolul 3

1. Efectuarea consecutiv a diferitor variante a TT a sporit sensibilitatea final cu 39,5%. Cei mai muli pacieni (48,6%) au rspuns pozitiv la test prin reacie de tip mixt, 31,8% prin vasodepresie i 19,6% au desfurat o reacie de cardioinhibiie. 2. n baza criteriilor clinice ce au deosebit statistic semnificativ loturile pacienilor cu rspuns pozitiv i negativ la TT analiza discriminant a permis prognozarea diagnosticului de sincop neurocardiogen n 85,98% cazuri i, respectiv, lipsa sa n 77,14% cazuri. 3. Nivelul iniial i dinamica creterii NO n timpul desfurrii rspunsului pozitiv la TT au fost statistic semnificativ mai nalte la pacienii cu clinic sincopal. Creterea nivelului NO n ser nu a corelat cu recurena sincopal.

91

4. Inducerea strii sincopale/presincopale la pacienii cu rspuns pozitiv la TT a rezultat ntr-o cretere statistic semnificativ a concentraiei serice a adrenalinei, cu accent evident n subgrupurile cu rspuns de tip mixt i cardioinhibitor. Nu s-a observat o corelare dintre dinamica creterii adrenalinei i recurena sincopal. Noradrenalina de asemenea a prezentat o cretere statistic semnificativ (dei mai mic comparativ cu adrenalina) n grupul I de studiu, fr, ns, a corela cu tipul rspunsului la TTS. 5. Att propranololul, ct i fluoxetina au redus statistic semnificativ recurena sincopal i presincopal, fr o deosebire statistic semnificativ pe toat durata de eviden, cu o tendin de eficien mai sporit la tratament cu fluoxetin. 6. Eficiena tratamentului de durat cu propranolol nu depinde de nivelul seric al adrenalinei n timpul inducerii strii sincopale. 7. TT final s-a prezentat a fi pozitiv la 62,7% pacieni care au administrat tratament medicamentos cu propranolol i fluoxetin, manifestnd o reducere statistic semnificativ a recurenei sincopale i presincopale. 8. Pacienii care au manifestat un rezultat pozitiv la TT, confirmndu-li-se mecanismul medierii neurale n declanarea strii sincopale, au efectuat pn la includerea n studiu 96 de EEG, 35 TC i 18 RMN cerebral.

92

4. DISCUII

Sincopa neurocardiogen este forma de sincop ntlnit cel mai frecvent n practic. Patru studii recente, pe un numr total de 1640 pacieni, atest prezena sincopei mediate neural n 917 (56%) cazuri [25]. Dac n anii ' 80 cauza sincopei nu se determina n medie la 50% pacieni, n pofida efecturii de rutin a unui ir de investigaii costisitoare, rapoartele actuale au precizat diagnosticul de ,,sincop de genez neidentificat doar n 8-23% cazuri [6]. Scderea ratei pacienilor cu cauza neidentificat a sincopei este direct proporional cu creterea numrului de pacieni crora li s-a confirmat prezena medierii neurale la originea declanrii sincopei, alturi de aplicarea mult mai frecvent a masajului sinusului carotidian i testului cu nclinare ortostatic [26]. Dei compune majoritatea cazurilor, sincopa mediat neural este o component a unei clase largi, heterogene de disfuncii ale sistemului nervos autonom, ce conine incertitudini vis-avis de cunoaterea mecanismului fiziopatologic de producere, tratament i diagnostic. Un ir de ntrebri se abordeaz n ultimii ani: ce st la baza declanrii hipotensiunii n pierderea de contien mediat neural? care snt criteriile diagnostice ale sincopei neurocardiogene? care-i relaia dintre modificarea depistat la testele diagnostice i cauza real a sincopei? snt criterii diagnostice determinate de anamnestic i examenul fizic ce ar sugera diagnosticul? care-i protocolul ,,ideal al testului tilt? care-s criteriile de apreciere a eficienei tratamentului medicamentos ? Snt doar o infim parte din ntrebrile pe care le pun frecvent medicii practicieni de diverse specialiti referitor la aceast important problem a medicinii. Cercetarea dat a vizat doar unele aspectele ale mecanismului de producere, prin cercetarea fluctuaiei serice a oxidului nitric i catecolaminelor n timpul desfurrii sincopei mediate neural. S-a studiat sensibilitatea mai multor protocoale a testului tilt, rolul acestora n aprecierea eficienei tratamentului medicamentos, inclusiv prin asocierea administrrii acute a unui beta-blocant. S-au elucidat i unele aspecte clinice i terapeutice ale acestei entiti diagnostice. Vrsta medie a pacienilor nclui n studiu a atestat 40,0 1,3 ani, fiind ,,reprezentativ pentru o cauza neurocardiogen a sincopei, iar proporia pacienilor 40ani i 40ani nu s-a deosebit semnificativ (66 vs 76 bolnavi). Femeile au fost prioritare (62,68%) n ambele categorii de vrst, cu accent pentru grupul 40ani. Datele obinute ar confirma rezultatele unor studii recente, care au demonstrat c, dei spre vrsta de 60 ani 31% din brbai i 42% din femei au suportat sincope, proporia femeilor cu sincope atinge asimptota la vrsta de circa 30 ani, pe cnd

93

la brbai la circa 50 ani [24]. Sincopa a debutat n studiul realizat n medie la vrsta de 26,91,0 ani, dei este bine cunoscut din literatur c nivelul de vrf al vrstei cnd se nregistreaz prima sincop este de circa 14 ani. Explicarea acestei situaii a fost elucidat prin compararea datelor statistice obinute la nivel de populaie i cele obinute de la pacienii care sau adresat pentru sincop [114]. Astfel, populaia care solicit asisten medical a avut frecvena sincopelor mai nalt pe parcursul vieii (1-2 episoade/an vs 0,1episod/an), cu debut dup 35 ani. Deci, putem explica debutul mai tardiv al sincopei n studiul nostru prin recurena sincopal i presincopal nalt (3,8 0,24 episoade sincopale 4,10,34 episoade presincopale pe lun). Anamnesticul sincopal de durat (59,9%), prezena factorilor precipitani (81,0%) i a simptomaticii premonitorii (91,5%) la majoritatea pacienilor inclui n studiu reprezint semne diagnostice caracteristice pacienilor cu sincope mediate neural. Din 142 pacieni cu sincope sugestive neurocardiogene sau sincope de genez neidentificat, inclui n studiu, la 107 pacieni (75,4%) testele cu nclinare static, dinamic i sensibilizat medicamentos cu isoproterenol i nitroglicerin au indus un rspuns pozitiv. Prin urmare, sensibilitatea tuturor acestor metode de diagnostic a atins cifra de 75,4%, fiind structurat astfel: 35,9% sensibilitatea testului cu nclinare static; 46,1% sensibilitatea testului cu nclinare dinamic; 25% sensibilitatea testului cu nclinare sensibilizat medicamentos cu isoproterenol i 31% sensibilitatea testului cu nclinare sensibilizat medicamentos cu nitroglicerin. Deoarece pn n prezent nu exist un protocol standard al testului cu nclinare ortostatic pentru diagnosticarea pacienilor cu sincope mediate neural, fiind elaborate doar recomandri de consensus n Ghidul Societii Europene de Cardiologie, multiple studii i-au pus ca scop studierea sensibilitii acestuia prin modificarea unghiului de tiltare, a duratei testului sau folosirii diferitor ageni pentru provocare. Efectund consecutiv la acelai lot de pacieni mai multe protocoale a TT, ne-am pus ca scop s studiem posibilitatea de sporire a valorii diagnostice a testului. Sensibilitatea TTS, fr folosirea agenilor de provocare variaz conform datelor literaturii n limitele 17,6%-75%. Primii au ntrodus TT n diagnosticarea pacienilor cu sincope de genez neidentificat Kenny i Sutton n 1986, atingnd o sensibilitate a testului de 67% [115]. Aceast cifr a fost pus la ndoial de ctre Baron-Esquivias i colab.(2003) care efectund testul la 1000 pacieni cu sincope de genez neidentificat, au obinut rspuns pozitiv la 24,4% pacieni, cu rata cea mai mare (41%) la pacieni <20 ani [116].

94

ntr-un studiu recent ce a efectuat TTS la 136 pacieni de vrst pediatric cu sincope sugestive neurocardiogene, rspuns pozitiv a fost obinut doar la 24 pacieni (17.6%) [117]. Fitzpatrick i coautorii (1991) folosind protocolul ,,Westminster la populaia vrstnic (durata testului-45min, unghiul- 60 grade) a raportat o rat de 75% a rspunsului pozitiv [118]. Deci sensibilitatea maxim a TTS a fost de 75% dup datele literaturii, dei acestei variante de test i revin i cele mai controversate rezultate. n studiul prezent, unde s-a ateptat o rat mai nalt a rspunsului pozitiv prin includerea pacienilor cu sincope sugestive neurocardiogene, sensibilitatea testului a fost de 35,9%. TTD ar presupune o ,,agresivitate mai mare prin supunerea pacientului unui stres ortostatic continuu, cauzat de schimbarea unghiului de nclinare fiecare minut. Un studiu recent (2004) ce a fost finalizat n Laboratorul ,,Urgene Cardiace i Dereglri de Ritm a Institutului Cardiologic a reuit reproducerea manifestrilor clinice caracteristice sincopelor la 71,3% bolnavi pe parcursul efecturii TTD , versus-35,2% la TTS (Raportul despre lucrul de cercetare tiinific CZU: 616.8-099.832-02-07-085). Sensibilitatea TTD n prezentul studiu a fost de 46,1%, depind sensibilitatea TTS. Rezultatul obinut, ns, nu poate fi comparat cu studiul precedent, din cauza aplicrii altei viteze de schimbare a unghiului ( un grad pe minut) i efectuarea repetat a testului. Observarea unei activri tranzitorii simpatico-adrenergice nainte de episodul sincopal a determinat ncercarea de a stimula rezultatul pozitiv la test prin intermediul unui adrenostimulant, cum este isoproterenolul. n 1989 Almquist A. i coaut., au fost primii care au folosit isoproterenolul intravenos ca agent pentru sporirea reproducerii sincopei, demonstrnd o sensibilitate de 87% i o specificitate de 85% [119]. Kapoor W. i coaut.(1992) raporteaz o specificitate joas (ntre 45%-65%) i o sensibilitate de 75% la folosirea dozelor propuse de Almquist A., recomandnd creterea dozei isoproterenolului pn la maxim 3 mcg/min (propunere acceptat de Societatea European de Cardiologie), demonstrnd o specificitate de pn la 93% [120]. Folosirea isoproterenolului n doza maxim de 2mg/min a demonstrat o sensibilitate a testului de 61% i specificitate de 93% de ctre Morillo C. i coaut. (1995), rezultate confirmate de ctre Carlioz R. i Graux P. (1997) [121,122]. Sensibilitatea maxim atins de TT prin folosirea isoproterenolului ca agent de provocare din studiile prezentate reprezint 87%. Este evident c nu putem compara aceste date cu sensibilitatea obinut de aceast variant a testului n cadrul acestui studiu, din cauza efecturii preliminare de ctre pacieni a TTS i TTD i a numrului mic de pacieni care au efectuat testul dat.

95

Aplicarea nitroglicerinei ca agent de provocare pe parcursul efecturii TT a fost iniial propus prin abordare intravenoas de ctre Raviele A. n 1994, obinndu-se rspuns pozitiv la 53%, pe fundalul unei specificiti de 92%. [123]. Ulterior n baza multiplelor observaii i analize clinice de utilizare a diverselor modaliti ale TT s-a ajuns la o variant numit protocolul Italian (an. 2000) care prevede administrarea nitroglicerinei sub form de aerozol oral, sensibilitatea i specificitatea acestui protocol alctuind 62% i 92%, respectiv [124]. Oraii S. i coaut. au comparat isoproterenolul cu nitroglicerina, fiind obinute rezultate similare att a rspunsului pozitiv (78% pentru isoproterenol, 79% pentru nitroglicerin), ct i a specificitii, dar cu un procentaj mai mic al efectelor adverse la folosirea nitroglicerinei [125]. Sensibilitatea maxim a TT cu aplicarea nitroglicerinei ca agent de provocare din studiile prezentate a constituit 79%. Nici n cazul acestei variante de test nu putem corela rata rspunsului pozitiv n studiul nostru cu sensibilitatea raportat mai sus, cauzele fiind deja expuse. Deoarece pacienii care au fost supui testelor cu nclinare sensibilizate medicamentos au fost n condiii clinice similare (dup efectuarea TTS i TTD), sensibilitatea testelor ce au folosit nitroglicerina i isoproterenolul pot fi comparabile. n studiul nostru, dei statistic nesemnificativ, nitroglicerina a indus mai multe rspunsuri pozitive la test (31% testul cu nitroglicerin vs 25% testul cu isoproterenol). Astfel, efectund consecutiv pacienilor inclui n studiu diferite protocoale a TT, s-a reuit sporirea sensibiliti finale de la 35,9% (pentru TTS) la 75,4%. Cnd analizm, ns, sensibilitatea maxim a diferitor protocoale a TT din literatur (75% - TTS; 71,3% - TTD; 87% TTSI; 79% - TTSN), observm c sensibilitatea final obinut n acest studiu nu depete sau depete nesemnificativ sensibilitatea maxim a fiecrui protocol aparte. Efectuarea consecutiv a diferitor protocoale a TT a rezultat n sporirea sensibilitii finale, concomitent cu micorarea sensibilitii fiecrui protocol aparte. Acest fapt ar putea fi explicat prin fenomenul reproductibilitii testului cu nclinare ortostatic, studiat larg n ultimii ani, care de asemenea atest rezultate contradictorii. Sheldon R., i coaut. (1992), studiind reproductibilitatea strilor sincopale, au observat reducerea riscului de recuren a acestora, presupunnd c nsui testul tilt ar avea un efect curativ, posibil prin antrenare [126]. Acest fenomen a fost studiat la intervale diferite de timp, variind de la 1 zi la 4 ani, demonstrnd o reproductibilitate medie de 62%-85%, cu excepia unui raport ce a determinat o rat extrem de joas (35%), testul repetat efectundu-se la interval de o zi [127]. Rezultatul unor studii recente demonstreaz o rat a reproductibilitii iniiale n rspunsul negativ de 85%-94% la TT, fiind mai nalt ca reproductibilitatea n rspunsul iniial

96

pozitiv (31%-92%). Mai mult, date din trialuri clinice randomizate indic faptul c aproximativ 50% din pacieni cu testul iniial pozitiv vor manifesta rezultat negativ la urmtorul test [128]. n studiul prezent, n pofida efecturii de ctre pacieni a 3 TT consecutiv, sensibilitatea final a testului a crescut. Lipsa unei diferene statistic semnificative a sensibilitii TTSI i TTSN n studiul dat (31% vs 25%) alturi de simplitatea vdit a efecturii testului cu aplicarea de nitroglicerin i prezena stresului de puncie venoas la testul cu aplicarea isoproterenolei, ar confirma concluzia lui Oraii S. i coaut. despre oportunitatea preferenial de utilizare a testului cu nitroglicerina ca agent medicamentos de provocare [125]. Dei sensibilitatea TTD a depit-o pe cea a TTS att n studiul prezent, ct i n alt studiu elaborat n Laboratorul ,,Urgene Cardiace i Dereglri de Ritm, durata prelungit a testului ar limita utilizarea sa n practic, fiind necesare alte studii ce ar compara eficiena acestor protocoale de TT. Analiznd rezultatele prezentului studiu la acest capitol, putem conchide, c ar fi binevenit a efectua iniial n practic TTS, cu aplicarea ulterioar n caz de rspuns negativ a TTSN. TTSI se va considera n caz de contraindicaii pentru TTSN, iar aplicarea TTD va fi oportun la obinerea unui rezultat negativ la protocoalele prezentate mai sus, cnd evaluarea iniial este sugestiv pentru o sincop mediat neural. Obinerea aceleiai structuri a rspunsului pozitiv la diferite tipuri de TT, ne-a permis s concluzionm c tipul reaciei nu depinde de tipul testului. Indiferent de testul aplicat, pacientul va rspunde la el pozitiv printr-o reacie mixt, vasodepresorie sau cardioinhibitorie. Este mai dificil de explicat de ce nitroglicerina, care este de fapt un preparat vasodilatator, a indus rspunsul pozitiv la TT printr-o scdere mai puin pronunat a TAS dect n cazul pacienilor cu rezultat pozitiv la TTS i TTD. Mai probabil, nsi vasodilatarea a rezultat n stimularea excesiv a SNS cu creterea RVP i meninerea TAS la un nivel mai nalt dect n cazul TTS i TTD. Cele spuse s-ar mai confirma i prin TAD ridicat la pacienii cu rspuns pozitiv la TTSN. Influena vrstei i componenei gender asupra rezultatului TT a fost insuficient studiat pn n prezent. Dac vrsta pacienilor ce au avut un rspuns pozitiv la TT (lotul I) nu s-a deosebit statistic semnificativ de cei cu rspuns negativ (lotul II) n studiul nostru, compararea acestui indice demografic ntre variantele de TT efectuate, atest o rat mai mare a rspunsului pozitiv la pacienii de vrst tnr la TTS i TTD. Din aceast observaie ar rezulta c pentru a obine o rat mai nalt a rspunsului pozitiv la pacienii vrstnici, ultimii se vor supune protocoalelor de TT ce folosesc ageni medicamentoi de provocare. La o concluzie similar a ajuns Baron-Esquivias G. i colab. (2001) ntr-un studiu pe 1219 pacieni, depistnd prezena 97

unui rspuns pozitiv la 53% pacieni cu vrsta cuprins ntre 41-60 ani la testul sensibilizat medicamentos cu isoproterenol versus 18% la TTS. Pacienii <20ani n acest studiu au prezentat o rat a rspunsului pozitiv de 41% la TTS i TTD [129]. Spre regret, majoritatea studiilor ce iau pus ca scop analiza vrstei asupra rezultatelor TT nu au cercetat i latura importanei diferitor protocoale n acest context. Deoarece n studiul nostru pacienii au fost supui succesiv diferitor protocoale a TT, relaia depistat dintre vrst i tipul testului efectuat ar putea s fie de fapt prezena unei susceptibiliti diferite a pacienilor tineri i vrstnici la TT repetat. Dac n studiul prezent structura rspunsului pozitiv la TT nu a depins de vrsta pacienilor, aceast relaie s-a determinat a fi prezent n cteva alte cercetri. Astfel, Malgorzata L. i coaut. afirm c pacienii vrstnici i sexul masculin ar fi predictori ai unui rspuns vasodilatator la TT [130]. n studiul nostru diferen statistic semnificativ dintre apartenena gender i tipul reaciei a fost determinat doar la pacienii ce au rspuns pozitiv la TTD, unde rspuns de tip vasodepresor au prezentat 71,43% brbai (X2=16,15, p<0,01). O discrepan semnificativ n structura rspunsului la TT n dependen de vrst depisteaz Fabio Galetta i coaut., care atest prezena rspunsului vasodepresor la 65% vrstnici versus 2,1% pacieni de vrst tnr [131]. Dac sensibilitatea TT variaz larg ntre studii, specificitatea lor pare s fie o cifr mult mai constant [121,122,125]. Prezentul studiu atest o specificitate de 100% la protocolul TTS i TTD i 95% la TT sensibilizat medicamentos cu nitroglicerin. Cel mai ,,popular protocol al TT ce folosete nitroglicerin ca agent de sensibilizare, folosit pe larg n ultimii ani, atest o specificitate similar studiului dat 94% [124]. Constatarea faptului, c aplicarea ,,agresiv a unui ir de investigaii sofisticate i costisitoare pacienilor cu stri sincopale nu rezult n stabilirea cauzei n 17,5%-26% cazuri conform unor studii recente [132], lipsa unui standard ,,de aur n diagnosticarea sincopelor neurocardiogene i necesitatea de a reaciona prompt la acordarea ajutorului acestor pacieni n seciile de urgen, a influenat decizia de a iniia studii ce ar elabora metode de diagnostic simple, bazate pe anamnesticul relativ episodului sincopal. Aceste studii promovate activ ncepnd cu anii 2000 au ncercat s elaboreze criterii simple de distingere a sincopei vasovagale de alte cauze sincopale la pacieni fr patologie organic cardiac, au investigat i comparat spectrul clinic al sincopelor mediate neural, au cutat o relaie dintre spectrul clinic de prezentare a SNC, vrst i sex, factori ce ar prezice rspunsul pozitiv la TT. Dei rezultatele obinute snt destul de controversate, acestea

98

demonstreaz c alturi de tehnologiile moderne cea mai veche i simpl metod de diagnostic istoricul bolii nu i-a perdut actualitatea. Un scop similar studiului nostru, de a compara caracteristica clinic a pacienilor cu rezultat pozitiv i respectiv negativ la TT pe un lot de 90 pacieni cu sincope sugestive neurocardiogene i sincope de genez neidentificat i l-au pus Emkanjoo Z. i coaut. (2007) [133]. Aceti cercettori conchid c cea mai mare valoare predictiv n aprecierea rezultatului pozitiv la TT o are prezena simptomaticii premonitorii (fr specificare clinic). Acest parametru diagnostic este atestat i n studiul prezent, cu includerea mai concret a unor semne clinice premonitorii, cum ar fi: greaa, senzaia de amorire n extremiti, prezena afectrilor vizuale. Un studiu similar realizat n 2001 de ctre Graham L. i coaut. a efectuat o caracteristic clinic comparativ la 62 pacieni cu rezultat pozitiv i respectiv 25 cu rezultat negativ la TT [134]. Ca i n studiul prezent, loturile nu s-au deosebit statistic semnificativ prin frecvena, durata episoadelor sincopale i factorii precipitani, cu excepia prezenei de comorbiditi, care au prevalat evident n lotul II de studiu (pacieni cu rspuns negativ la test). Aceiai diferen statistic semnificativ ntre loturi (ca i n studiul prezent) o atest lipsa simptomaticii premonitorii i postsincopale, ntlnite mai frecvent la pacienii cu rspuns negativ la test. Mai mult, afectarea vizual i senzaia de grea nainte de episodul sincopal, semne clinice ce s-au deosebit statistic semnificativ ntre loturi n studiul nostru snt prezente i n raportul prezentat de aceti cercettori. Kazemi B. i coaut.(2006), ns, alturi de vrst, apartenen gender i prezena patologiei organice cardiace include i simptomatica premonitorie, ca fiind neinformative n prezicerea rspunsului pozitiv la TT [135]. Au studiat prezena corelrii vrstei i sexului cu rezultatul testului tilt Malgorzata L. i coaut. pe un lot de 470 pacieni, determinnd similar studiului nostru c rezultatul pozitiv la test nu depinde de aceti parametri demografici [130]. Fabio Galetta i coaut. (2004), studiind influena vrstei asupra rezultatului TT pe un lot de 192 pacieni cu vrsta medie 67,26,8 ani i 188 pacieni cu vrsta medie 25,09,0 ani, au obinut o rat similar a rspunsului pozitiv la test (85% pentru pacienii vrstnici i 86% pentru cei de vrst tnr) [131]. De aceiai prere este Del Rosso A. i coaut. care afirm n rezultatul studiului efectuat pe 485 pacieni cu sincope de genez neidentificat c analiza istoricului la vrstnici pentru a determina caracteristicile clinice specifice SNC are valoare limitat, ca urmare a asemnrii simptomaticii clinice la pacienii cu sincope mediate neural i cardiace [136]. Oh J. i colab.

99

afirm, ns, c vrsta tnr i prezena de traumatisme snt predictori ai rspunsului pozitiv la test [137]. Debutul sincopei dup ortostatism prelungit, semn diagnostic ce a deosebit statistic semnificativ loturile cu rspuns pozitiv i respectiv negativ la testul tilt n studiul prezent a fost considerat predictor al rezultatului pozitiv la test alturi de prezena simptomaticii presincopale i prezena traumatismelor n studiul lui Guzman J i colab. pe 1211 pacieni cu sincope [138]. Studierea prevalenei simptomaticii clinice pe un lot de 235 pacieni cu sincope de genez neidentificat de ctre Sheldon R. a determinat slbiciunea dup sincop, ortostatismul prelungit ca factor precipitant i paliditatea tegumentelor n timpul episodului sincopal ca semne clinice cu cea mai nalt rat a prevalenei [139], n studiul nostru mai adugndu-se i durata sincopei <2 minute. Aceiai cercettori, administrnd un chestionar detaliat la 418 pacieni cu sincope de genez neidentificat, prin compararea semnelor clinice la pacienii cu rezultat pozitiv la TT i pacieni cu sincope de alt genez, au elaborat un scor sincopal (folosind metodologii statistice detaliate) ce s-a dovedit a avea o sensibilitate de 89% i specificitate de 91%. Nici unul din studiile prezentate mai sus nu s-au referit la un simptom clinic cu evident prevalen n lotul II de studiu senzaia de amorire n extremiti (40,0% vs 14,0%, p <0,01). n sumar, rezultatul studiului prezent, alturi de cele prezentate mai sus, ar accentua o dat n plus importana anamnesticului i a istoricului bolii n diagnosticarea sincopelor de genez neidentificat. Semnele clinice cu valoare predictiv n aprecierea rezultatului pozitiv la TT ar putea fi folosite n evaluarea diagnostic la pacienii fr patologie organic cardiac, tineri, n seciile de urgen, pentru evitarea utilizrii inutile a metodelor instrumentale de diagnostic. Folosirea acestor teste de diagnostic simple, necesit ns elaborarea unor studii largi, randomizate cu verificarea lor practic i este important de menionat c eficiena lor este direct proporional cu calitatea i complexitatea istoricului bolii. Speculativ ar fi ncercarea de a analiza geneza sincopelor la pacienii cu rezultat negativ la test (pacienii lotului II de studiu). Putem doar specifica c acetia au avut o rat mai nalt a maladiilor cardiace i noncardiace, mai muli dintre ei au prezentat att istoric sincopal la prini, ct i istoric familial de moarte subit, necesitnd o reevaluare diagnostic ulterioar. n prezent snt date insuficiente i controversate asupra rolului NO n patogeneza sincopelor neurocardiogene. Cauza major a scderii TA n sincop este vasodilataia periferic marcat, fapt demonstrat de Lewis nc n 1932 prin prevenirea bradicardiei, dar nu i a hipotensiunii dup administrarea atropinei n perioada presincopal [8]. Doisprezece ani mai trziu Barcroft i al., observnd lipsa scderii debitului cardiac n timpul sincopei, au conchis c

100

descreterea abrupt a TA este consecina scderii prompte a RVP [6]. Importana primordial a vasodilataiei n patogeneza sincopei este confirmat i de studii recente care au reuit prevenirea bradicardiei prin implantare de ECS sau transplant de cord dar nu i a sincopelor. Toate aceste observaii au sugerat prezena unei vasodilatri ,,active, mediate neural n timpul sincopei de rnd cu vasodilataia pasiv care apare ca rezultat al inhibrii tonusului simpatic vasoconstrictor. Acest concept, discutat mult n ultimii ani, presupune att inducerea vasodilatrii ca rspuns la eliberarea unor substane vasodilatatoare de ctre terminaiile nervoase a muchilor scheletali, pielii, ct i a endoteliului. O asemenea substan se presupune a fi NO, unul din cei mai puternici vasodilatatori endogeni, eliberarea continu a cruia de ctre endoteliu sub influena acetilcolinei se implic n reglarea RVP. Pe de alt parte, formarea NO de asemenea de ctre neuronii sistemului nervos central, ca rezultat al activrii receptorilor L-glutaminici n prezena nivelului crescut de serotonin, presupune implicarea sa n medierea reflexelor autonome centrale i deci a reglrii sistemului cardiovascular. Primele studii ce i-au pus ca scop demonstrarea implicrii NO n vasodilatarea activ, mediat neural, au fost iniiate n anii '90. Rolul NO n reglarea central a tonusului simpatic a fost confirmat de ctre Ichiro Sakuma i al. prin stoparea inhibiiei simpatice la obolani prin intermediul N-methyl-L-argininei (NMA), un inhibitor selectiv al sintezei NO din L-arginin [140]. Studii n acest domeniu au realizat Dietz N.M. i coaut., depistnd (1994) o reducere a rspunsului vasodilatator pe parcursul stresului mental la oameni cu aproximativ 70% n rezultatul inhibiiei sintezei NO. S-a presupus c eliberrea de NO se datoreaz stimulrii colinergice a endoteliului vascular [141,142,143]. Bazndu-se pe demonstrarea stoprii creterii fluxului sangvin mediat nervos prin blocarea sintezei de NO la iepuri n timpul ridicrii temperaturii corpului (W.F.Taylor i al. 1993), acest grup a ncercat s demonstreze implicarea NO n vasodilataia mediat neural la oameni dup nclzirea temperaturii corpului, fr ns a primi un rezultat pozitiv (1994). Analiznd rezultatele investigaiilor sale n 1997, acest grup a conchis c stimularea simpatic (ca rezultat al stresului termic, mental sau fizic) duce la activarea nervilor simpatici colinergici scheletici cu eliberare ulterioar de acetilcolin, care la rndul su stimuleaz eliberarea NO de ctre endoteliul vascular sau de ctre nervii vasodilatatori simpatici colinergici [144]. ntr-un studiu recent A.Rodrigues Dias (2006), inhibnd producerea central a NO (prin introducerea inhibitorului sintazei NO n nucleus tractus solitarius), a demonstrat c

101

mecanismul vasodilatator depinde de producerea NO, sugernd rolul su n reglarea central a sistemului cardiovascular [145]. ncercarea de a demonstra rolul NO n mecanismul vasovagal la fiine umane s-a bazat pe activarea sistemului nervos simpatic (SNS) prin diferite metode: stres termic, mental, fizic i ortostatic. Folosind testul tilt, Jian Cui i al. nu determin o alterare n creterea activitii nervoase musculare simpatice sau a FCC dup inhibiia sintezei sistemice a NO la subieci sntoi, spre deosebire de Bahman Chavochan i al., care demonstreaz inhibarea rspunsului vasoconstrictor la activarea simpatic de ctre NO, produs n musculatura scheletic contractil [146,147]. William H.Cooke i al. a demonstrat modularea tonusului vascular de ctre NO prin evaluarea efectului inhibrii sintezei NO asupta TA [148]. Margerkurth C. i al. determin n studiul su (2005) o activitate vasoactiv periferic similar a NO (prin aprecierea concentraiei monofosfatului guanozin ciclic- marcher biologic al activiti NO n urin) la subieci sntoi, fr anamnestic sincopal, ce au avut rezultat negativ i respectiv pozitiv la testul tilt [149]. ntrun singur studiu recent (2008) cercettorii chinezi Shi Y. i al. i-au pus ca scop aprecierea concentraiei NO n serul sanguin pn i dup efectuarea TT la pacieni cu SNC, pacieni cu sincope de alt genez i la un grup de control, primind o cretere statistic semnificativ a nivelului de NO (76,09,6 mol/l (iniial) vs 90,011,4 mol/l (dup test), (p<0,05)) doar n grupul cu sincope mediate neural [56]. Bazndu-ne pe rezultatele contradictorii ale studiilor expuse mai sus, care au ncercat s demonstreze rolul NO n vasodilataia activ, ne-am propus ca scop cercetarea fluctuaiei serice a NO la pacieni cu stri sincopale i presincopale recidivante i n grupul de control pn i dup efectuarea TT, un activator al sistemului nervos simpatic prin stres ortostatic. Obinerea unui nivel iniial mai ridicat al NO n serul pacienilor cu clinic sincopal (grupul I i II) comparativ cu grupul de control, ar sugera o eliberare continu a NO, independent de stresul ortostatic la aceti pacieni, fapt ce poate fi atribuit unei contribuii genetice. Studii recente au demonstrat c intolerana ortostatic ar putea fi influenat de polimorfizmul genei rspunztoare de sinteza NO endotelial [150]. Garland Emily M.i al (2005) au prezentat o inciden mai sporit a sindromului de tahicardie ortostatic postural, ( sindrom ce are la baz prezena intoleranei ortostatice), la subiecii cu polimorfizmul mai accentuat al acestei gene [151]. Shi Y i al. (2008) au studiat polimorfizmul G894T genei rspunztoare de sinteza NO endotelial n paralel cu aprecierea nivelului seric al NO la pacieni cu sincope vasovagale, sincope de alt genez i la un grup de control pn i dup efectuarea TT. Dinamic statistic semnificativ de cretere a NO i un nivel mai nalt al polimorfizmului genei rspunztoare de

102

sinteza NO a fost determinat la pacienii cu stri sincopale vasovagale. Acest grup conchide c nivelul ridicat al NO n ser poate fi asociat cu polimorfizmul G894T al acestei gene [56], fapt sugerat n studiul nostru i de nivelul iniial jos al NO n ser la pacienii grupului de control, inclusiv la subiectul care a desfurat o stare sincopal. Lipsa unei dinamici de cretere statistic semnificative a NO n ser la rspunsul fals-pozitiv indus de stimularea medicamentoas cu Nitroglicerin la acest subiect ne-ar converge spre ideea c NO nu crete la o simpl vasodilatare, mecanismul inhibrii activitii simpatice nervoase la care particip i NO este mult mai complex i ar putea avea o predispunere (sensibilizare) genetic. Posibil c aa ar putea fi explicat faptul atingerii celui mai nalt nivel de cretere a NO (din grup) de ctre acest subiect, fr depirea mediei de cretere pentru grupul dat. Lipsa unei diferene statistic semnificative a dinamicii creterii NO n primele dou grupuri, (la pacieni ce au manifestat o stare sincopal i la cei ce au avut un rezultat negativ la TT, dar au fost supui unui stres ortostatic), ar putea fi explicat prin lipsa sensibilitii absolute a TT. Nu ne permitem s presupunem c poziia ortostatic ar putea provoca o dinamic a creterii NO lipsa acestei dinamici (statistic semnificative) n grupul de control, supui i ei acestui stres ortostatic. Putem presupune, c o mare parte din pacienii grupului II nu au manifestat o reacie pozitiv datorit lipsei de sensibilitate absolut la test faptul, c n studiul su Shi Y i al. nu au apreciat o dinamic a creterii NO n lotul de pacieni cu sincope altele dect cele mediate neural. Am putea ncerca s explicm aceast lips a diferenei statistic semnificative a dinamicii creterii NO n primele dou grupuri i prin recurena sincopal, n special, presincopal mai joas n grupul II. Rezultatele studiului nostru, ns, nu au reuit s gseasc o corelare direct ntre recurena sincopal i nivelul NO n ser. Dinamica mai accentuat a creterii nivelului de NO la pacienii cu rspuns cardioinhibitor comparativ cu cel vasodilatator n grupul I de studiu ar indica prezena unui mecanism patogenetic diferit de declanare a sincopei pn la atingerea vasodilatrii finale n aceste subloturi. Observarea aceleiai diferene a creterii catecolaminelor la pacienii ce manifest sincope cardioinhibitorii i vasodepresorii n alte studii, cu creterea nivelului lor mai nalt la cei cu rspuns cardioinhibitor, confirm aceast ipotez. Am putea presupune c pacienii cu rspuns cardioinhibitor au o activare simpatic mai accentuat dect cei cu rspuns vasodepresor, inducnd o reacie vagal mai pronunat cu o cretere mai nalt a nivelului de NO. Aceast activare simpatic accentuat ar confirma n cazul sincopelor de tip cardioinhibitor cel mai popular mecanism patogenetic propus pn n prezent - contractarea viguroas a ventriculului stng cu umplere sczut, ce rezult n activarea de C fibre nemielinizate i induce n final bradicardie i vasodilataie periferic. Cu regret, nu au fost studii care ar fi analizat 103

nivelul sanguin al NO n dependen de tipul rspunsului pozitiv la TT, datele obinute neputnd fi comparate. Posibilitatea aprecierii tipului reaciei la test n dependen de nivelul NO n ser necesit confirmare pe un lot mai mare de pacieni. Corelarea invers proporional dintre nivelul NO i FCC, care este de fapt o balan dintre sistemul nervos simpatic i parasimpatic, la pacienii cu rspuns de tip cardioinhibitor i vasodepresor din grupul I de studiu nu ar exclude i o influen cardioinhibitorie a NO (n dependen de doz) paralel cu aciunea sa de baz vasodilatatorie. Garland Emily M.i al. n studiul su au demonstrat c majorarea FCC (la pacieni cu STOP) i statutul hiperadrenergic era asociat cu scderea nivelului de NO n SNC [151]. Depistarea unei corelri indirecte medii dintre FCC iniial a pacienilor cu rspuns vasodepresor pn la efectuarea testului cu nclinare i nivelul NO n momentul desfurrii strii sincopale/presincopale (r = - 0,62; p<0,05) ar necesita o evaluare mai detaliat n studii pe un numr mai mare de bolnavi, confirmarea acestei relaii rezultnd n posibilitatea de pronosticare a nivelului concentraiei serice a NO dup FCC iniial. Rezultatele obinute n cadrul acestui fragment de studiu confirm implicarea NO n vasodilataia mediat neural din sincopele vasovagale i este o dovad suplimentar, la multe altele evocate pn n prezent, c nu putem considera un singur mecanism responsabil pentru aceast form de sincop, ultima rezultnd din interaciunea a mai muli factori. Studii ulterioare snt necesare att pentru confirmarea acestor observaii i aprecierea posibilitii creterii sensibilitii i specificitii diagnostice de ctre NO, ct i pentru depistarea tuturor factorilor ce snt implicai n scderea brusc a RVP la pacienii cu stri sincopale. Dei procesele exacte implicate n determinarea sincopei urmeaz nc a fi elucidate, se contureaz deja unele mecanisme de apariie a sincopei mediate neural, toate avnd la origine prezena modificrii tranzitorii n activitatea SNS. Teoria ventricular presupune producerea unei inhibri simpatice paradoxale ce rezidu din activarea mecanic i chimic a mecanoreceptorilor ventriculari, provocat la rndul su de stimularea SNS prin scderea ntoarcerii venoase. Anume adrenalina eliberat n exces n perioada de activitate simpatic sporit se consider c ar excita chimic att mecanoreceptorii ventriculari, ct i terminaiile nervoase, provocnd bradicardie i dilatare vascular n muchii scheletali. Dovezi suplimentare ce atest implicarea modificrilor neurohormonale n fiziopatologia sincopelor au adus un ir de studii ce au determinat producerea vasodilatrii n timpul sincopei preponderent n musculatur, vasele pielii rmnnd spasmate [9]. Baza fiziologic a acestui fenomen la rndul su poate fi

104

explicat prin vasodilataia muscular secundar stimulrii de 2 receptori, ca rezultat al scderii nivelului seric de noradrenalin i creterea concentraiei adrenalinei. Primele investigaii detaliate ce ar defini rolul activrii simpatoadrenale n dezvoltarea sincopelor mediate neural au fost iniiate n anii '90. Sra i al. printre primii au presupus prezena mecanismului hormonal n declanarea acestui tip de sincop, depistnd creterea nivelului de adrenalin i noradrenalin pe parcursul fazei iniiale a TT. Mai trziu acest grup de cercettori a determinat o cretere sporit a adrenalinei serice i o scdere a concentraiei noradrenalinei n momentul inducerii sincopei [152]. Teoria disbalanei hormonale n geneza sincopei mediate neural a fost confirmat de Goldstein i al. ntr-o serie de studii recente n acest domeniu. Depistnd creterea adrenalinei serice de 11 ori comparativ cu nivelul iniial, paralel cu o cretere mult mai mic a noradrenalinei la inducerea sincopei n timpul efecturii TT, acest grup de cercettori conchide, c fluctuaia catecolaminelor paralel cu vasodilataia n musculatura scheletic provoac declanarea sincopei [59]. Aceiai discrepan n creterea adrenalinei i noradrenalinei la un nivel cantitativ mai mic este depistat ntr-un alt studiu recent de ctre Mitro P. i al [153]. Relaia dintre concentraia catecolaminelor i tipul rspunsului la TT a fost relevat de ctre Vanderheyden i al. prin demonstrarea creterii mai accentuate a nivelului de adrenalin i noradrenalin la pacienii ce au manifestat un rspuns de tip cardioinhibitor comparativ cu cei ce au desfurat o vasodepresie la inducerea sincopei [154]. O cretere accentuat a concentraiei serice a adrenalinei (p<0,01) nainte de episodul sincopal, comparativ cu pacienii ce nu au dezvoltat sincop pe parcursul efecturii TT, a fost determinat de Benditt i al. [155]. Acelai grup de cercettori, ncercnd s precizeze care ar fi rolul catecolaminelor n patogeneza sincopei - de mecanism trigger sau mecanism de compensare pe fundalul unei crize circulatorii, determin prezena creterii adrenalinei n ser nainte de modificarea parametrilor hemodinamici, relevnd importana catecolaminelor n declanarea sincopei. Aceast afirmaie a fost pus la ndoial de Mosqueda-Garcia i al., care a determinat ameliorarea toleranei ortostatice la pacienii cu SNC prin inducerea creterii nivelului de noradrenalin la administrarea de Yohimbin (stimulator de adrenoreceptori), presupunnd astfel c activarea simpatic are un efect ,,benefic" n sincop [156]. Yoshio Yamanouchi i al., comparnd nivelul catecolaminelor pn i dup efectuarea TT n serul pacienilor cu anamnestic sincopal ce au manifestat un rezultat pozitiv i respectiv negativ la test, nu au determinat prezena unei diferene statistic semnificative n concentraia adrenalinei i noradrenalinei [157].

105

Nu a relatat prezena unei activiti sporite a SNS nainte de sincopa ndus de TT Dorota Zysko i al. Mai mult, el consider c la moment nu dispunem de nici o metod ce ar putea aprecia real activarea SNS, iar studierea concentraiei catecolaminelor n sngele venos ar fi un marcher nesigur n evaluarea acestei activiti [158]. Un alt motiv ce ar potena dubiile referitor la semnificaia stimulrii SNS n patogeneza sincopei ar fi i efectul parial al betablocanilor n tratamentul acestei entiti diagnostice. Analiznd toate aceste date controversate referitor la activitatea SNS n mecanismul de desfurare a unei stri sincopale, ne-am propus s cercetm concentraia seric a adrenalinei i noradrenalinei nainte de efectuarea TT, n timpul desfurrii unei stri sincopale/presincopale sau la expirarea duratei protocolului acestui test, care, cum s-a mai menionat, este un activator al SNS prin stres ortostatic. Creterea statistic semnificativ a concentraiei catecolaminelor serice n momentul inducerii strii sincopale/presincopale la pacienii I grup de studiu i a subiectului N6 a lotului de control atest prezena unei activri simpatoadrenale nainte de declanarea excitaiei parasimpatice. Dei aceast dinamic a creterii a fost statistic semnificativ, ea s-a dovedit a fi mult mai modest comparativ cu studiul lui Goldstein i al. [59], unde adrenalina a depit de 11ori valoarea iniial la declanarea strii sincopale, fiind mai apropiat dup rezultat cercetrii efectuate de Mitro i al. [153] sau Vanderheyden i al.[154], care au apreciat o dublare a nivelului de catecolamine n momentul declanrii strii sincopale. Aceast deosebire n nivelul de cretere al catecolaminelor n diferite studii ar putea fi explicat prin dificultatea aprecierii momentului colectrii sngelui, n special cnd ne referim la o stare presincopal. i n studiul prezent ( paralel cu rezultatele obinute de Goldstein i Vanderheyden), s-a determinat o disbalan n creterea catecolaminelor prin prevalena evident a adrenalinei. Deoarece aceasta crete sensibilitatea adrenoreceptorilor, care de fapt, fiind stimulai, dilat vasele n muchii scheletali, putem presupune c eliberarea mai accentuat a adrenalinei ar putea fi unul din multele mecanisme implicate n declanarea sincopei. Aceast concluzie ar mai fi susinut de tendina de meninere a unui nivel mai ridicat al noradrenalinei la pacienii grupurilor II i III de studiu i prezena unei corelri invers proporionale (statistic semnificative) a concentraiei serice a adrenalinei i noradrenalinei n grupul II de studiu. Dei acest coeficient de corelare n grupul de control nu s-a determinat a fi statistic semnificativ, nu ne permite s facem o concluzie numrul mic de pacieni inclui n grup. Putem doar presupune c stimularea de adrenoreceptori, care snt, la rndul lor, mai sensibili pentru noradrenalin, ar declana un

106

mecanism compensator de vasoconstricie i deci de meninere a TA la pacienii ce nu au manifestat un rspuns pozitiv la test. Dependena creterii nivelului catecolaminelor de tipul rspunsului la TT, manifestat n studiul nostru printr-o cretere mai accentuat a catecolaminelor la pacienii cu un rspuns de tip mixt i cardioinhibitor, prezent i n fluctuaia nivelului de NO ce a fost descris n subcapitolul precedent, ar confirma, o dat n plus, prezena unui mecanism diferit n declanarea sincopelor vasodepresorii i cardioinhibitorii. Creterea mai accentuat a adrenalinei n ser la pacienii cu un rspuns de tip cardioinhibitor i mixt la TT ar releva, ca i n cazul creterii mai accentuate de NO, o stimulare mai pronunat a SNS, ce ulterior rezult ntr-un rspuns vagal proeminent. Se deosebesc pacienii subgrupului cu rspuns de tip vasodilatator i prin dispariia discrepanei dintre concentraia adrenalinei i noradrenalinei caracteristice celorlalte subgrupuri, o dovad suplimentar n favoarea concepiei mecanismului ,,multicauzal n sincop. Prezena unei veridiciti statistice a creterii catecolaminelor n loturile I i II de studiu s-ar explica prin stimularea inevitabil a SNS la stresul ortostatic exercitat de TT. Dei datele prezentate n acest subcapitol nu ar dezlega paradoxul inhibrii simpatice pe fondal de catecolamine serice majorate, ele atest implicarea absolut evident a SNS n patogeneza sincopelor mediate neural. Tratamentul sincopei a reprezentat, de fiecare dat, o sarcin dificil pentru medicina practic. Acest fapt poate fi explicat att prin cunoaterea doar parial i complexitatea mecanismului fiziopatologic de producere a sincopelor, ct i prin posibilitatea asocierii mai multor factori cauzali la acelai pacient. Tratamentul medicamentos al sincopei mediate neural este n mare parte empiric, bazat pe mecanismele fiziopatologice considerate a fi corecte la moment. Mai multe medicamente au fost testate, rezultatele obinute fiind contradictorii. Includerea beta-blocantelor n tratamentul SNC ar reiei din mecanismul fiziopatologic cel mai larg ,,acceptat la moment, ce include declanarea reflexului Bezold-Jarisch. Astfel, se consider c datorit efectului su inotrop negativ, beta-blocantele ar putea s reduc gradul de activare al mecanoreceptorilor asociat reducerii abrupte a rentoarcerii venoase i s blocheze efectul catecolaminelor, care au un nivel circulant crescut n momentul desfurrii strii sincopale. Prioritare n tratamentul pacienilor cu sincope se consider beta-blocantele neselective, prin blocarea i de beta-2 receptori vasculari cu efect de cretere a RVP [6]. Un alt mecanism al acestor ageni medicamentoi, ce ar putea contribui la eficiena sa terapeutic, a fost demonstrat de ctre Hjorth i Sharp n 1992 [159]. Aceti cercettori au depistat prezena efectului de inhibiie al activitii serotoninergice centrale de ctre beta-blocante, n special pe receptorii A1 i B1 5-HT. Eficiena beta-blocantelor n tratamentul pacienilor cu SNC a fost studiat larg n 107

ultimii ani, cu obinerea rezultatului pozitiv n mai multe studii mici, necontrolate i ntr-un singur trial controlat. Ultimul a fost iniiat de ctre Mahanonda N. i coaut. i a studiat eficiena tratamentului cu Atenolol prin efectuarea TT repetat la 42 pacieni cu stri sincopale i test tilt pozitiv iniial, divizai n 2 loturi pacieni ce au administrat beta-blocant i placebo. Testul tilt repetat la 1 lun de la debutul tratamentului a prezentat o rat a testului negativ cu evident precdere la pacienii ce au administrat atenolol (62% vs 5%, p=0,0004) concomitent cu ameliorarea strii generale (71% vs 29%) [160]. O reducere a recurenei sincopale/presincopale la 60% din 21 pacieni de vrst tnr (133 ani) au obinut Muller G. i coaut. prin administrarea metoprololului pe o durat de 10 luni [161]. Cox M. i coaut. au obinut de asemenea o eficien la tratament cu metoprolol n 94% cazuri (din 125 pacieni), administrat pentru o perioad de 2811 luni [162]. Multe studii au comparat eficacitatea diferitor betablocante n tratamentul pacienilor cu sincope mediate neural. Propranololul, un beta-blocant liposolubil ce penetreaz bariera hemato-encefalic, concomitent cu blocarea de beta1 i beta
2

receptori, se consider c ar descrete i nivelul serotoninei cerebrale. Astfel, Flevari P. i coaut. i-au pus ca scop s studieze eficiena unui beta-blocant liposolubil, cum este propranololul, a unui beta-blocant hidrosolubil - nadololului (care are proprieti similare propranololului dar nu trece bariera hemato-encefalic, nefiind liposolubil) i a administrrii placebo la pacieni cu SNC prin supraveghere pe o durat de 3 luni. Administrarea tuturor 3 ageni medicamentoi (inclusiv placebo) a sczut recurena sincopal i presincopal statistic semnificativ (p<0,0001) [163]. Metoprololul i propranololul au fost comparai n tratamentul pacienilor cu SNC timp de un an de ctre Ventura R. i coaut. pe un lot de 56 pacieni. Pentru a aprecia rolul predictiv al TT n tratamentul de durat, beta-blocantele s-au administrat i pacienilor cu rezultat negativ la test. n concluzie, autorii evideniaz rolul prioritat al beta-blocantelor liposolubile n prevenirea recurenei sincopale i lipsa valorii predictive a TT n aprecierea tratamentului medicamentos de durat [164]. Propranololul a redus evident recurena sincopal i presincopal n studiul lui Theodorakis G. i coaut. pe un lot de 56 pacieni cu rezultat pozitiv la TT, monitorizai timp de un an [165]. N-au fost mai puine cercetrile ce au demonstrat ineficiena tratamentului cu betablocante. Madrid A. i coaut. ntr-un studiu randomizat, dublu-orb, cu control placebo, nu a determinat o diferen statistic semnificativ n recurena sincopal/presincopal la pacienii ce au administrat atenolol vs placebo timp de un an [166]. Acelai beta-blocant nu a demonstrat eficien n studiul randomizat cu control placebo iniiat de ctre Brignole M. i coaut. [167]. Unul din cele mai mari studii (multicentric, dublu-orb, randomizat, cu control placebo) ce a

108

evaluat eficiena tratamentului medicamentos n SNC pe un lot de 208 pacieni a fost studiul ,,POST ( Prevention of Syncope Trial) finalizat n 2003. Sheldon R. i coaut. au administrat metoprolol i placebo la 108 i respectiv 100 pacieni timp de un an, nereuind s demonstreze prioritatea beta-blocantului la pacieni pn la 42 ani i invers, atestnd o reducere esenial a recurenei sincopale la pacieni dup 42 ani [168]. Interpretarea tuturor acestor studii ar cere o oarecare pruden, graie metodologiei variate aplicate de fiecare grup de cercetare. Unele studii au determinat prezena tahicardiei n timpul efecturii TT, a inducerii rezultatului pozitiv la test de ctre Isoproterenol sau rspunsul acut la beta-blocant n timpul testului ca predictori ai tratamentului de durat cu aceti ageni medicamentoi. Multe studii au folosit ca criteriu de includere n cercetare rezultatul pozitiv la TT, pe cnd n studiul lui Madrid A. [166] prezentat mai sus, au fost inclui 60% pacieni cu rspuns negativ la test. Rezultatele controversate din aceste studii ar putea fi explicate i prin administrarea de diferite beta-blocante, proprietile lipofile ale metoprololului, ca exemplu, fiind mai pronunate comparativ cu atenololul. Propranololul n studiul nostru s-a dovedit a fi efectiv n reducerea recurenei presincopale din prima lun de administrare, dei, comparativ cu sublotul supus tratamentului cu fluoxetin, recurena presincopal iniial a fost mai nalt. Este dificil s ne exprimm i asupra recurenei sincopale la aceast etap, evidena episoadelor sincopale fiind apreciat pe durata unui an. Doza maxim administrat de propranolol n acest studiu a fost de 40,02,2 mg/zi, similar studiului lui Flevari P., ce nu a demonstrat eficiena propranololului vs placebo vs nadolol [163] i mai joas ca n studiul lui Ventura R. [164], unde propranololul s-a dovedit eficient n reducerea recurenei sincopale. Cu excepia studiului lui Ventura R., majoritatea cercettorilor ce au evaluat acest betablocant neselectiv n tratamentul SNC au folosit rezultatul pozitiv la TT ca criteriu de includere, asemntor studiului nostru. Utilizarea ISRS n tratamentul sincopelor mediate neural a pornit de la observarea n practic a reducerii recurenei sincopale la pacienii ce administrau aceti ageni medicamentoi n tratamentul depresiei (suferind concomitent i recurene sincopale). Se consider c la baza mecanismului fiziopatologic de reducere a recurenei sincopale ar fi blocarea receptorilor serotoninergici centrali, care, la rndul lor, fiind stimulai, inhib activitatea SNS, facilitnd rspunsul vasodepresor. Primele studii ce au evaluat eficiena ISRS n tratamentul sincopelor mediate neural i aparin lui Grubb B. i coaut.[169,170]. n cteva trialuri mici, nerandomizate aceti cercettori au demonstrat o ameliorare clinic evident la pacienii ce nu au rspuns la tratament cu beta-blocante, fludrocortizon, disopiramid prin administrarea fluoxetinei i sertralinei. ntr-un studiu randomizat, Girolamo E. i coaut., administrnd paroxetin sau placebo

109

la 68 pacieni cu sincope neurocardiogene refractare, au obinut stoparea recurenei sincopale/presincopale la 82% pacieni ce au administrat ISRS, n comparaie cu pacienii lotului crora li s-a indicat placebo, care n-au prezentat careva ameliorare clinic (p<0,0001) [171]. Theodorakis G. i coaut. ntr-un studiu recent i-a pus ca scop compararea eficacitii terapeutice a propranololului, fluoxetinei i placebo la pacienii cu SNC pe un lot de 96 pacieni pentru o durat de 6 luni. Dac n prevenirea recurenei sincopale nu s-a determinat o diferen statistic semnificativ ntre loturi, recurena presincopal a fost prioritar sczut de fluoxetin [172]. i n studiul prezent fluoxetina s-a dovedit efectiv n prevenirea recurenei sincopale i presincopale. Putem presupune c acest agent medicamentos a fost mai bine tolerat dect propranololul dup rata pacienilor ce nu au abandonat tratamentul propus iniial. Astfel, fluoxetina a fost administrat de 75,4% pacieni, iar propranololul de numai 44%. Vine s confirme cele spuse i regularitatea administrrii medicaiei, care iari a fost prioritar n sublotul ce a administrat fluoxetin. Posibil c calitatea vieii care este important afectat la pacienii cu stri sincopale recurente a fost ameliorat de acest ISRS. Abandonarea tratamentului medicamentos, pronunat n ambele loturi, ar putea fi explicat i prin ameliorarea strii generale la aceti pacieni. Dac n studiul lui Theodorakis G. fluoxetina s-a dovedit superioar propranololului n prevenirea recurenei presincopale [172], n studiul nostru aceast diferen na fost evident. Spre regret, i rezultatele acestui studiu n-au determinat criterii ce ne-ar permite s selectm pacienii ce vor beneficia de tratament cu beta-blocant sau ISRS. Mai mult, odat ce studiul nostru nu a inclus i sublotul cu tratament placebo, iar n acelai studiu al lui Theodorakis G. fluoxetina i propranololul n-au redus recurena sincopal mai mult dect placebo, nu putem fi siguri nici de eficacitatea obinut la tratamentul cu aceti ageni medicamentoi. Ameliorarea clinic ar putea fi atribuit parial ameliorrii profilului psihologic de ctre fluoxetin, efect ce ar putea fi atribuit ntr-o msur oarecare i propranololului, prin descreterea nivelului serotoninei cerebrale. Pe de alt parte, rolul SNC n declanarea episoadelor sincopale ar putea fi explicat la pacienii ce prezint ca factor declanator emoiile. Majoritatea pacienilor n studiul nostru (80%), ns, au determinat ortostatismul ca factor ce provoac sincopa. Din cele expuse este evident necesitatea iniierii de noi studii pentru definirea rolului beta-blocantelor i inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei n tratamentul sincopelor mediate neural. Graie faptului c hipotensiunea ridic nivelul seric al adrenalinei, iar ultima poate produce vasodilatare n muchii scheletali prin activarea de beta 2 receptori, am presupus c pacienii ce

110

se prezint cu o cretere mai accentuat a acestui hormon n timpul desfurrii strii sincopale pot ,,profita n primul rnd de tratament cu beta-blocant neselectiv. Pentru a consolida aceast presupunere, ne-am propus ca scop s studiem eficiena tratamentului de durat cu propranolol la pacieni cu nivel seric majorat al adrenalinei ( 3 nmol/l ) n timpul sincopei/presincopei, la care s-a reuit blocarea rspunsului pozitiv de ctre acest beta-blocant n test acut i la pacieni cu un nivel seric mai jos (< 3 nmol/l) al adrenalinei, ce au manifestat rspuns pozitiv la testul tilt. ncercarea de a demonstra o eficacitate mai nalt a tratamentului cu beta-blocant la aceti pacieni n studiul dat, ns, a euat, recurena sincopal cednd tratamentului cu propranolol n aceiai msur la toi pacienii sublotului. ntr-un studiu recent tratamentul cu propranolol nu a prevenit creterea nivelului seric al adrenalinei n timpul sincopei induse de TT [173]. Rezultatele prezentate ne-ar permite s presupunem c efectul tratamentului cu acest betablocant neselectiv i liposolubil ar putea fi determinat (la pacienii inclui n studiul dat) de efectul su inotrop negativ (cu includerea reflexului Bezold-Jarisch ) i central ( prin inhibiia activitii serotoninergice centrale), fr aciune asupra catecolaminelor serice. Aciunea ,,central a propranololului deriv i din acuzele de slbiciune general prezentate de 7 (16.7%) pacieni din acest sublot. Caracterul empiric al tratamentului n sincopa mediat neural a generat mai multe ncercri de a depista careva ,,valori predictive a eficacitii tratamentului de durat. n tratamentul cu betablocante, ageni medicamentoi cel mai larg utilizai n tratamentul SNC, asemenea predictori au fost determinai a fi: prezena tahicardiei pe parcursul TT, inducerea rspunsului pozitiv de ctre Isoproterenol, rspunsul acut la beta-blocant. n studiul nostru ncercarea de a aprecia eficiena de durat a tratamentului cu beta-blocant s-a efectuat la un grup de pacieni cu o majorare seric evident a catecolaminelor, fapt care n opinia noastr ar fi trebuit s influeneze pozitiv rezultatul final. Blocarea rspunsului pozitiv de ctre propranolol (administrat intravenos nainte de test) a fost obinut la 82% pacieni de ctre Gielerac G. i coaut. ntr-un studiu recent cu demonstrarea ulterioar a unei corelri statistic semnificative (p<0,015) dintre rezultatul testului i eficacitatea de durat a tratamentului cu acest beta-blocant neselectiv [174]. Recurena sincopal de durat n acest studiu a fost comparat ntre pacienii ce au rspuns pozitiv i respectiv negativ la TT asociat cu administrarea propranololului. n studiul nostru, ns, au fost inclui un numr mic de pacieni, iar cei 2 pacieni care au manifestat rspuns pozitiv la test dup administrarea acut a beta-blocantului au prezentat un rspuns cardioinhibitor cu asistolie prelungit ce nu ne-a permis s administrm propranololul de durat. Recurena sincopal n

111

studiul prezent la pacienii care au prezentat rspuns negativ la TT dup administrarea acut de propranolol a fost comparat cu pacienii ce de asemeni au administrat tratament cu beta-blocant i au prezentat o cretere a catecolaminelor n ser de pn la 3 nmol/l. n alt studiu recent iniiat de Eldadah B i coaut. propranololul nu a prevenit rspunsul pozitiv la TT comparativ cu placebo [173]. Au reuit s demonstreze valoarea predictiv a TT acut cu esmolol n tratamentul de durat cu metoprolol (p<0,001) Gerald R. i coaut., concomitent cu vrsta >42 ani i rspunsul pozitiv la isoproterenol [59]. n sumar, eficiena tratamentului cu beta-blocant nu depinde de nivelul seric al adrenalinei n momentul desfurrii strii sincopale. Pacienii care nu au manifestat rspuns pozitiv la TT dup blocarea acut cu propranolol au demonstrat o eficien a tratamentului de durat cu acest beta-blocant similar celorlali pacieni inclui din acest sublot. Numrul mic de pacieni inclui n acest studiu, dar i al pacienilor cu rspuns pozitiv dup blocarea acut cu beta-blocant (ce nu au urmat tratament de durat cu beta-blocant ) nu ne permite s ne exprimm asupra valorii predictive a blocadei acute adrenergice n tratamentul de durat. Importana TT n evaluarea eficienei tratamentului medicamentos este intens discutat prin prisma reproductibilitii testului, o caracteristic important n diagnosticul sincopei. Dac Sheldon R. i coaut. (1992), observnd reducerea riscului de recuren a sincopelor la efectuarea testului repetat, presupune c nsui TT ar poseda un efect curativ prin antrenare [126], atunci Grubb B. i coaut. determin posibilitatea de a crete rezultatul pozitiv la TT prin efectuarea lui repetat la interval de 3-7 zile de la 66,6% la 90% pacieni [175]. ntr-un studiu recent Hugo E. i coaut. a efectuat TT repetat (o sesiune/zi) la 222 pacieni cu rspuns pozitiv la testul iniial, obinnd rezultat negativ la 75% pacieni. Numrul de teste necesare unui pacient pentru a obine un rezultat negativ la TT n acest studiu a fost de 2,9 [176]. Moya A. i coaut. consider ndoielnic aplicarea TT n ncercarea de a aprecia eficiena la tratament medicamentos. Acest grup de cercettori, aplicnd testul tilt repetat, a obinut un rezultat negativ la 43% pacieni ce au administrat etilefrin i 50% pacieni crora li s-a indicat placebo [59]. Toate aceste rezultate contradictorii ne-au ndemnat s efectum pacienilor supui tratamentului cu propranolol i fluoxetin, ce au demonstrat o scdere statistic semnificativ a recurenei sincopale/presincopale, un TT final pentru a aprecia rata pacienilor cu rspuns pozitiv i respectiv negativ la test. Spre deosebire de cercetrile prezentate mai sus, pacienii n acest studiu au fost supui pn la efectuarea TT final la 3 variante a acestei metode de diagnostic (TTS, TTD, TTSN, TTSI), la fiecare etap obinndu-se rspuns pozitiv la test, similar studiului lui Grubb B. [175] i contrar rezultatelor obinute de Hugo E. [176]. Posibil, spre deosebire de

112

celelalte studii, ,,pstrarea reproductibilitii ar fi determinat de efectuarea repetat a diferitor variante de test tilt n cazul cercettii prezente. n pofida testrii repetate, din 67 pacieni supui variantei finale de test, rezultat pozitiv au prezentat 62,7%. Mai mult, pacienii cu rezultat pozitiv la TT final au prezentat o reducere a recurenei sincopale i presincopale similar celor cu rspuns negativ la test. n cazul studiului nostru nu reproductibilitatea testului ar limita utilizarea TT n evaluarea eficienei tratamentului medicamentos, ci lipsa unei corelri ntre rezultatul testului repetat i recurena sincopal/presincopal. n sumar, rezultatul testului cu nclinare efectuat dup tratament medicamentos cu propranolol i fluoxetin nu a corelat cu recurena sincopal/presincopal i deci nu poate fi determinat a fi criteriu de apreciere a rezultatului tratamentului aplicat. Deoarece sincopa poate fi o manifestare a unei multitudini de procese patologice, diagnosticul etiologic este greu de obinut. Informaiile primite n urma unei anamneze detaliate, a examenului fizic i a unor teste simple de laborator (ECG, masajul sinusului carotidian, msurarea TA n poziie de clino- i ortostatism) pot ghida eventual i testele ulterioare, n caz c etiologia a rmas neclar. Aplicarea mecanic a unui ir de investigaii pentru toi pacienii, fr o selectare individual, nu furnizeaz informaie concludent pentru stabilirea diagnosticului, fiind lipsit de sens i costisitoare. Eficacitatea acestei abordri a fost confirmat n mai multe studii populaionale. Astfel, studierea informativitii diferitor metode de diagnostic la 650 subieci cu stri sincopale a evideniat aprecierea unei cauze probabile a sincopei la 69% pacieni doar printr-o evaluare clinic iniial i teste simple de laborator. Testele ,,int ce s-au bazat pe informaia primit iniial, cnd s-a suspectat o cauz anume, au stabilit diagnosticul n 73% cazuri, iar evaluarea cardiac extensiv a stabilit diagnosticul la doar 25% pacieni [59]. Un alt studiu recent atest nestabilirea cauzei sincopei la aplicarea metodelor sofisticate de diagnostic n 17,5%-26% din cazuri, ultimele urmnd s fie reevaluate [6]. Stereotipul efecturii unei ,,baterii de investigaii fr o evaluare iniial amnunit rezult n depistarea unui ir de ,,anomalii, care, fiind deseori dificile de analizat, complic i mai mult evaluarea diagnostic. Aceeai concluzie poate deriva i din studiul prezent. Efectuarea EEG, a TC i RMN cerebral nu a rezultat n stabilirea cauzei sincopale la 142 pacieni supui acestor metode de diagnostic sofisticate. Sumnd, algoritmul diagnostic la un pacient cu stri sincopale va ncepe nu cu iniierea unui ir de investigaii costisitoare, ci cu o evaluare iniial, ce la rndul su include istoric detaliat, examen fizic, aprecierea TA n clino-i ortostatism i efectuarea ECG.

113

Limitrile studiului

Recurena sincopal a fost apreciat anamnestic pe durata unui an, evidena dinamic a tratamentului, ns s-a efectuat pe o perioad de 6 luni, fapt ce ar putea crea dificulti n estimarea eficienei tratamentului medicamentos. Contraindicaiile tratamentului cu beta-blocant au rezultat ntr-un numr mai mic de pacieni care au administrat propranolol vs fluoxetin. Att numrul mic al pacienilor ce au rspuns pozitiv la testul tilt efectuat dup administrarea acut a propranololului, ct i rspunsul de tip II B cu asistolie nu a permis aprecierea rolului predictiv al beta-blocadei adrenergice n evaluarea tratamentului de durat cu propranolol. Analiza importanei creterii nivelului seric al adrenalinei n timpul desfurrii strii sincopale/presincopale pentru evaluarea eficienei tratamentului de durat cu propranolol s-a efectuat pe un numr limitat de pacieni din cauza contraindicaiilor pentru tratament cu beta-blocant i un numr mic de bolnavi ce au manifestat creterea seric a adrenalinei 3 nmol/l.
4.1. Concluzii la capitolul 4

1. Este binevenit a efectua iniial n practic TTS cu aplicarea ulterioar, n caz de rspuns negativ, a TTSN. TTSI se va efectua n caz de contraindicaii pentru TTSN, iar aplicarea TTD va fi oportun la obinerea unui rezultat negativ la protocoalele prezentate mai sus, cnd evaluarea iniial este sugestiv pentru o sincop mediat neural. 2. Semnele clinice cu valoare predictiv n aprecierea rezultatului pozitiv la TT ar putea fi folosite n evaluarea diagnostic la pacieni fr patologie organic cardiac, tineri, n seciile de urgen pentru evitarea utilizrii inutile a metodelor instrumentale de diagnostic. 3. Obinerea unui nivel iniial mai ridicat al NO n serul pacienilor cu clinic sincopal, comparativ cu grupul de control, ar sugera o eliberare continu a NO, independent de stresul ortostatic la aceti pacieni, fapt ce poate fi atribuit unei contribuii genetice. 4. Dependena creterii nivelului catecolaminelor de tipul rspunsului la TT, manifestat n studiul nostru printr-o cretere mai accentuat a catecolaminelor la pacienii cu un rspuns de tip mixt i cardioinhibitor, prezent i n fluctuaia nivelului de NO, ar confirma, o dat n plus, prezena unui mecanism diferit n declanarea sincopelor vasodepresorii i cardioinhibitorii.

114

5. Prezena unei disbalane n creterea catecolaminelor, prin prevalena evident a adrenalinei, ar putea fi unul din multele mecanisme implicate n declanarea sincopei. 6. Att rata mai nalt a pacienilor ce nu au abandonat tratamentul medicamentos cu fluoxetin, ct i regularitatea mai accentuat a administrrii acestui agent medicamentos, poate fi explicat prin ameliorarea calitii vieii important afectat la bolnavii cu sincope.

115

CONCLUZII

1.

Aplicarea succesiv a testelor tilt static, dinamic, sensibilizat cu nitroglicerin sau isoproterenol a sporit valoarea diagnostic a testului cu nclinare ortostatic de la 35,9% pn la 75,4%. Sincopa indus prin sensibilizare medicamentoas s-a asociat cu o declanare mai precoce n timpul testului, debut anamnestic mai tardiv, manifestnduse la o vrst mai naintat (>40ani ).

2.

Analiza discriminant a semnelor clinice ce au deosebit statistic semnificativ lotul pacienilor cu rspuns pozitiv i respectiv negativ la testul tilt admite probabilitatea diagnosticrii sincopei neurocardiogene n 85,98% i, respectiv, lipsa sa n 77,14% cazuri. Nivelul concentraiei serice a oxidului nitric pn la efectuarea testului cu nclinare i dinamica creterii acestuia (indiferent de rspunsul la test) au fost statistic semnificativ mai nalte comparativ cu lotul de control, presupunnd implicarea oxidului nitric n declanarea sincopei mediate neural. Creterea statistic semnificativ mai nalt a nivelului seric al adrenalinei i noradrenalinei la pacienii cu rspuns pozitiv la testul tilt comparativ cu lotul pacienilor ce au rspuns negativ la test i lotul de control, confirm activarea simpatoadrenergic n sincop.

3.

4.

5.

Majorarea statistic semnificativ mai pronunat a concentraiei serice a adrenalinei la pacienii cu rspuns de tip mixt i cardioinhibitor vs tip vasodepresor i prezena unei tendine de cretere mai accentuate a concentraiei NO la tipul cardioinhibitor vs vasodepresor, presupune includerea unor mecanisme fiziopatologice diferite n declanarea sincopelor vasodepresorii i cardioinhibitorii. Beta-blocantul neselectiv propranolol i inhibitorul selectiv al recaptrii serotoninei fluoxetina au redus statistic semnificativ recurena sincopal i presincopal pe parcursul a 6 luni de supraveghere la pacienii cu sincope neurocardiogene. Eficiena tratamentului de durat cu propranolol n-a fost n dependen de nivelul concentraiei serice a adrenalinei n timpul sincopei induse.

6.

7.

Rspunsul pozitiv la testul tilt, constatat la 62,7% pacieni din studiu, dup 6 luni de tratament medicamentos cu reducere semnificativ a recurenei sincopale i presincopale, limiteaz importana testului cu nclinare ortostatic n evaluarea eficienei tratamentului de durat la pacieni cu sincope neurocardiogene.

116

RECOMANDRI PRACTICE

1.

Evaluarea diagnostic iniial a unui pacient cu stri sincopale va presupune o analiz minuioas a simptomatologiei i datelor clinice ce pot sugera diagnosticul sau direcia evalurii ulterioare. Nu ntotdeauna o multitudine de teste specifice i costisitoare sunt indicate, ultimele frecvent nefurniznd informaii concludente pentru stabilirea diagnosticului.

2.

Testul cu nclinare static va succeda evaluarea iniial la pacieni cu stri sincopale recidivante fr prezena patologiei organice cardiace sau dereglrilor de ritm, n caz de rspuns negativ aplicndu-se testul tilt sensibilizat cu nitroglicerin. Se va considera util testul tilt sensibilizat cu isoproterenol n caz de contraindicaii pentru testul sensibilizat cu nitroglicerin, iar aplicarea testului tilt dinamic va fi oportun la obinerea unui rezultat negativ la protocoalele prezentate mai sus.

3.

Se va considera posibilitatea administrrii tratamentului medicamentos cu propranolol i fluoxetin n sincopa neurocardiogen.

4.

Nu este oportun efectuarea testului tilt pentru aprecierea eficienei tratamentului medicamentos la pacieni cu sincope neurocardiogene.

5.

Semnele clinice ce au permis prognozarea diagnosticului de sincop neurocardiogen n 85,98% cazuri pot facilita evaluarea iniial a unui pacient cu stri sincopale n pactic.

6.

Respectarea algoritmului de examinare a unui pacient cu stri sincopale exclude necesitatea efecturii unui ir de investigaii costisitoare.

Planul cercetrii de perspectiv

Optimizarea valorii diagnostice a testului tilt prin perfecionarea protocoalelor de examinare. Selectarea i testarea tratamentului medicamentos n sincopa neurocardiogen. Studierea altor mecanisme fiziopatologice implicate n declanarea sincopei mediate neural.

117

BIBLIOGRAFIE

1. Day S. Evaluation and outcome of emergency room patients with transient loss of consciousness. In: Am J Med. 1982, vol. 73, p. 15-23. 2. Colman N., Nahm K., Ganzeboom K.S. et al. Epidemiology of reflex syncope. In: Clin Auton Res. 2004, vol.14,nr. 1, p. 9-17. 3. Soteriades E.S., Evans J.C., Larson M.G. et al. Incidence and prognosis of syncope. In: N Engl Med. 2002, vol. 347, nr.12, p. 878-85. 4. Chen L.Y., Shen W.K., Mahoney D.W., et al. Prevalence of syncope in a population aged more than 45 years. In: Am J Med 2006, vol. 119,nr12, p.1088 5. Linzer M., Pontinen M., Gold D.T., Divine G.W., Felder A. In: Impairment of physical and psychosocial function in recurrent syncope. In: J Clin Epidemiol. 1991, vol. 44, p.1037-43. 6. Grubb B., Olshansky B. Syncope: Overview and approach to management. In: J Am Coll Cardiol. 2001; vol. 37, p. 554-7. 7. Sun B. C., J. A. Emond, C. A. Camargo Jr. Direct medical costs of syncope-related hospitalizations in the United States. In: Am J Cardiol. 2005, vol. 95, nr.5, p. 668-671. 8. Wieling W. Pathophysiology of syncope: postural, neurally-mediated, and arrhythmic. Massachusetts: Blackwell Futura, 2007. 173 p. 9. Cui J. Nitric oxide synthase inhibition does not affect regulation of muscle sympathetic nerve activity during head-up tilt. In: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003, vol. 285, p. 21052110. 10. Del Rosso A., Bartoletti A., Bartoli P. Methodology of head-up tilt testing potentiated with sublingual nitroglycerin in unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85, p. 10071011. 11. Oraii S., Maleki M., Minooii M. Comparing two different protocols for tilt table testing: sublingual glyceryl trinitrate versus isoprenaline infusion. In: Heart 1999, vol. 81, p. 603605. 12. Ed David Benditt et al. Syncope and transient loss of consciousness. Multidisciplinary management. Oxford: Blackwell Futura 2007. 131 p. 13. Madrid A, Ortega I, Rebollo GJ, et al. Lack of efficacy of atenolol for the prevention of neurally-mediated syncope in highly symptomatic population: a prospective double-blind, randomized and placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 2001, vol. 37, p. 554-7. 14. Sheldon R. and S. Rose. Components of clinical trials for vasovagal syncope. In: Europace. 2001, nr. 3, p. 233240. 118

15. Jhanjee R., Van Dijk J., Sakaguchi S., Benditt D. Syncope in Adults: Terminology, Classification, and Diagnostic Strategy. In: Pacing Clin Electrophysiol. 2006, vol. 29, nr.2, p.1160-1169. 16. .., .., .. . : , 1989. 32 c. 17. Martin T., Hanusa B., Kapoor W. Risk stratification of patients with syncope. In:Annals Emerg Med. 1997, vol. 29, p.459-466. 18. Brignole M., Alboni P., Benditt D. et al. Guidelines on management (diagnosis and treatment) of syncope. In: Europace. 2004, nr 6, p.467-537. 19. Kapoor W. Evaluation and outcome of patients with syncope. In: Medicine (Baltimore). 1990, vol. 69, p. 160-75. 20. Lipsitz L. What's different about syncope in the aged? In: Am JGeriatr Cardiol. 1993, nr. 2, p. 37-41. 21. Gherasim L. Progrese n cardiologie.Bucureti: InfoMedica, 2002. 335 p. 22. Grosu A. Sincopa.Diagnosticare i tratament. Chiinu : Universul, 2009. 115 p. 23. Ganzeboom S., Colman N., Reitsma J., Shen W., Wieling W., Prevalence and triggers of syncope in medical students. In: Am J Cardiol. 2003, vol. 91, p. 1006-8. 24. Serletis A., Rose S., Sheldon A., Sheldon R., Vasovagal syncope in medical students and their first-degree relatives. In: Eur Heart J. 2006, vol. 27,nr.16, p. 1965-70. 25. Ammirati F., Colivicchi F., Santini M., Diagnosing syncope in clinical practice. Implementation of a simplified diagnostic algorithm in a multicenter prospective trialthe OESIL 2 Study (Osservatorio Epidemiologico della Sincope nel Lazio). In: Eur Heart J. 2000, vol. 21, p. 935-40. 26. Blanc J.J, L'Her C., Touiza A., Garo B., L'Her E., Mansourati J., Prospective evaluation and outcome of patients admitted for syncope over a 1 year period. In: Eur Heart J. 2002, vol. 23, p. 815-20. 27. Shen W., Decker W., Smars P. et al. Syncope Evaluation in the Emergency Department Study (SEEDS): a multidisciplinary approach to syncope management. In: Circulation. 2004, vol. 110,nr. 24, p. 3636-45. 28. Bendit D., Brignole M. Syncope and transient loss of consciousness.Oxford: Blackwell Publishing, 2007. 135 p. 29. Taneja I., Moran C., Medow M., et al. Differential effects of lower body negative pressure and upright tilt on splanchnic blood volume.In: Am J Physiol (Heart Circ Physiol). 2007, vol. 292, p. 420-6. 119

30. Krediet C., de Bruin I., Ganzeboom K., et al. Leg crossing, muscle tensing, squatting, and the crash position are effective against vasovagal reactions solely through increases in cardiac output. In:J Appl Physiol. 2005, vol. 99, p.1697-703. 31. Gibbons C., Freeman R. Delayed orthostatic hypotension. In:Neurology. 2006, vol. 67, p. 28 32. 32. Heistad D., Kontos H. Cerebral Circulation. In: Circulation. 1983, nr 3, p. 137-182. 33. GrubbB., Gerard G.,Rousk K., Cerebral vasoconstriction during head-upright tilt-induced vasovagal syncope: a paradoxic and unexpected response. Circulation. 1991, vol. 84, p.1157 1164. 34. Carey B., Eanes P., Panerai R., Potter J. Carbon dioxide, critical closing pressure and cerebral haemodynamics prior to vasovagal syncope in humans. In: Clin Sci. 2001, vol. 101, p.351-358. 35. Eckberg D., Sleight P., Human baroreflexes in health and disease. Oxford: Clarendon Press, 1992. 101 p. 36. Morita H.,Vatner S. Effects of hemorrhage on renal nerve activity. In:Circ Res. 1985, vol. 57, p. 788-793. 37. Wallin B., Sundlof G., Sympathetic outflow to muscle during vasovagal syncope.In: J Auton Nerv Syst, 1982, nr 6, p.287-291. 38. Hainsworth R. Pathophysiology of syncope.In: Clin Auton Res. 2004, vol. 14, p. 18-24. 39. Hainsworth R. Heart rate and orthostatic stress. In: Clin Auton Res. 2000, nr 10, p. 323-326. 40. El-Bedawi K., Wahbha M., Hainsworth R. Cardiac pacing does not improve orthostatic tolerance in patients with vasovagal syncope. In:Clin Auton Res. 1994, nr 4, p.233-237. 41. Julu P., Cooper V., Hansen S.,Hainsworth R., Cardiovascular regulation in the period preceding vasovagal syncope in conscious humans. In: J Physiol. 2003, vol. 549, p.299-311. 42. Oberg B., Thoren P. Increased activity in left ventricular receptors during haemorrhage or occlusion of the caval veins in the cat. In: Acta Physiol Scand. 1972, vol. 85, p.164-173. 43. Hainsworth R. Syncope: what is the trigger? In: Heart. 2002, vol. 88, p.123-124. 44. Ludbrook J. Cardiovascular reflex control in health and disease. London: Saunders, 1993. 490 p. 45. Zucker I., Gilmore J. Reflex Control of the Circulation. Press Boca Raton, 1991.271 p. 46. Baum T., Shropshire A. Inhibition of efferent sympathetic nerve activity by 5hydroxytryptophan and centrally administered 5-hydroxytryptamine. In:

Neuropharmacology. 1975, vol.14,nr.3, p. 227233.

120

47. Tadepalli A., Mills E., Schanberg S. Central depression of carotid baroreceptor pressor response, arterial pressure and heart rate by 5-hydroxytryptophan: influence of supracollicular areas of the brain. In: J Pharmacol Exp Ther. 1977, vol. 202, nr 2, p.310319. 48. Hasser E., Schadt J., Grove K. Serotonergic and opioid interactions during acute hemorrhagic hypotension in conscious rabbit. In: Faseb J. 1989, nr 3, p.114. 49. Theodorakis G., Markianos M., Sourlas N. et al. Central serotonergic and adrenergic activity in patients with vasovagal syncope. In: Circulation 1995, vol. 92, p. 414. 50. Matzen S., Knigge U., Pawelczyk J., Perko G., Iversen H., Warberg J. Effect of serotonin receptor blockade on endocrine and cardiovascular responses to head-up tilt in humans. In: Acta Physiol Scand. 1993, vol. 149, nr.2, p.163-76. 51. Grubb B., Karas B. The potential role of serotonin in the pathogenesis of neurocardiogenic syncope and related autonomic disturbances. In: J Interv Card Electrophysiol. 1998, nr 2, p. 32532. 52. Di Girolamo E., Di Iorio C., Sabatini P., Leonzio L., Barbone C., Barsotti A. Effects of paroxetine hydrochloride, a selective serotonin uptake inhibitor, on refractory vasovagal syncope: a randomized, double blind, placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 1999, vol. 33, p.122730. 53. Grubb B., Samoil D., Kosinski D., Kip K., Brewster P. Use of sertraline hydrochloride in the treatment of refractory neurocardiogenic syncope in children and adolescents. In: J Am Coll Cardiol. 1994, vol. 24, p.4904. 54. Rodrigues A. et al. Central nitric oxide modulates hindquarter vasodilation elicited by AMPA receptor stimulation in the NTS of conscious rats.In: Am J Physiol. 2006, vol. 290, p.1330-1336. 55. Cui J. et al. Nitric oxide synthase inhibition does not affect regulation of muscle sympathetic nerve activity during head-up tilt. In: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003, vol. 285, p. 2105-2110. 56. Shi Y, Tian H, Gui YH, He L ,,Association of nitric oxide and eNOS with the pathogenesis of vasovagal syncope [online] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18706166 (citat 4.10.2008) 57. Mercarder M., Varghese P., Potolicchio S., et al. New insights into the mechanism of neurally mediated syncope. In: Heart. 2002, vol. 88, p. 217-225. 58. Brignole M., Disertori M., Menozzi C., et al. Evaluation of Guidelines in Syncope Study Group. Management of syncope referred urgently to general hospitals with and without syncope units. In: Europace. 2003, nr 5, p. 293-298. 121

59. Blair P. Grubb, Brian Olshansky, Syncope: Mechanisms and Management. Blackwell Futura, second edition, 2006. 245 p. 60. .., .., .. . , 1989. 35 p. 61. Brignole M., Menozzi C., Bartoletti A., et al. A new management of syncope: Prospective systematic guideline-based evaluation of patients referred urgently to general hospitals. In: Eur Heart J. 2006, vol. 27, p. 76-82. 62. Benditt D. Syncope management guidelines at work: First steps towards assessing clinical utility. In: Eur Heart J. 2006, vol. 27,p.7-9. 63. Lipsitz L., Pluchino F., Wei J., et al. Syncope in an elderly instituzionalized population: prevalence, incidence and associated risk. In:Q J Med. 1985, vol. 55, p. 45-54. 64. Zaidi A., Clough P., Cooper P., et al. Misdiagnosis of epilepsy: many seizure-like attacks have a cardiovascular cause. In: J Am Coll Cardiol. 2000, vol. 36, p. 181184. 65. Kenny R., Ingram A., Bayliss J., et al. Head-up tilt: A useful test for investigating unexplained syncope. In: Lancet. 1986, nr 1, p. 13521355. 66. Fitzpatrick A., Theodorakis G., Vardas P., et al. Methodology of head-up tilt testing in patients with unexplained syncope. In: J Am Coll Cardiol. 1991, vol. 17, p.125130. 67. Almquist A., Goldberg I., Milstein S. et al. Provocation of bradycardia and hypotension by isoproterenol and upright posture in patients with unexplained syncope. In: N Engl J Med. 1989, vol. 320, p. 346351. 68. Kapoor W., Brant N. Evaluation of syncope by upright tilt testing with isoproterenol. A nonspecific test. In: Ann Intern Med. 1992, vol.116, p.358363. 69. Morillo C., Klein G., Zandri S. et al. Diagnostic accuracy of a low-dose isoproterenol headup tilt protocol. In: Am Heart J. 1995, vol. 129, p.901906. 70. Raviele A., Gasparini G., Di Pede F., et al. Nitroglycerin infusion during upright tilt: a new test for the diagnosis of vasovagal syncope. In: Am Heart J. 1994, vol. 127, p.103111. 71. Raviele S., Menozzi C., Brignole M., et al. Value of head-up tilt testing potentiated with sublingual nitroglycerin to assess the origin of unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 1995, vol. 76, p. 267272. 72. Del Rosso A., Bartoli P., Bartoletti A., et al. Shortened head-up tilt testing potentiated with sublingual nitroglycerin in patients with unexplained syncope. In: Am Heart J. 1998, vol. 135, p. 564570. 73. Natale A., Sra J., Akhtar M., et al. Use of sublingual nitroglycerin during head-up table testing in patients >60 years of age. In: Am J Cardiol. 1998, vol. 82, p. 12101213. 122

74. Del Rosso A., Bartoletti A., Bartoli P., et al. Methodology of head-up tilt testing potentiated with sublingual nitroglycerin in unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85, p.10071011. 75. Oraii S., Maleki M., Minooii M., et al. Comparing two different protocols for tilt table testing: sublingual glyceryl trinitrate versus isoprenaline infusion. In: Heart. 1999, vol. 81, p. 603605. 76. Raviele A., Giada F., Brignole M., et al. Diagnostic accuracy of sublingual nitroglycerin test and low-dose isoproterenol test in patients with unexplained syncope. A comparative study.In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85, p. 11941198. 77. Graham L., Gray J., Kenny R. Comparison of provocative tests for unexplained syncope: isoprenaline and glyceryl trinitrate for diagnosing vasovagal syncope. In: Eur Heart J. 2001,vol. 22, p. 497503. 78. Bartoletti A., Gaggioli G., Bottoni N., et al. Head-up tilt testing potentiated with oral nitroglycerin. A randomized trial of the contribution of a drug-free phase and a nitroglycerin phase in the diagnosis of neurally mediated syncope. In: Europace 1999, nr 1, p.183186. 79. Benditt D., Ferguson D., Grubb B., et al. ACC Expert Consensus Document: Tilt table testing for assessing syncope. American College of Cardiology. In. J Am Coll Cardiol. 1996, vol. 28, nr.1, p. 263 - 275. 80. Strickberger S., Benson D., Biaggioni I., et al. AHA/ACCF Scientific Statement on the Evaluation of Syncope: from the American Heart Association Councils on Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, Cardiovascular Disease in the Young, and Stroke, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group; and the American College of Cardiology Foundation in collaboration with the Heart Rhythm Society. In: J Am Coll Cardiol. 2006, vol. 47, p.473-484. 81. Brignole M., Menozzi C., Del Rosso A., et al. New classification of haemodynamics of vasovagal syncope: beyond the VASIS classification. Analysis of the pre-syncopal phase of the tilt test without and with nitroglycerin challenge. In: Europace 2000, nr 2, p.6676. 82. Wieling W., van Lieshout J., ten Harkel A. Dynamics of circulatory adjustments to head up tilt and tilt back in healthy and sympathetically denervated subjects. In: Clin Sci. 1998, vol. 94, p. 347352. 83. Sheldon R., Splawinski J., Killam S. Reproducibility of upright tilt-table tests in patients with syncope. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 69, p.13005.

123

84. Blanc J., Mansourati J., Maheu B., Boughaleb D., Genet L. Reproducibility of a positive passive upright tilt test at a seven-day interval in patients with syncope.In: Am J Cardiol. 1993, vol. 72, p.46971. 85. Sheldon R., Splawinski J., Killam S. Reproducibility of upright tilt-table tests in patients with syncope. In: Am J Cardiol 1992, vol. 69, p.13005. 86. Brooks R., Ruskin J., Powell A., Newell J., Garan H., McGovern B. Prospective evaluation of day-to-day reproducibility of upright tilt-table testing in unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 1993, vol. 72, p.128992. 87. Fish F., Strasburger J., Woodrow Benson D. Reproducibility of a symptomatic response to upright tilt in young patients with unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 70, p.6059. 88. Chen X., Chen M., Remole S., Kobayashi Y., Dunnigan A., Milstein S., et al. Reproducibility of head-up tilt-table testing for eliciting susceptibility to neurally mediated syncope in patients without structural heart disease. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 69, p. 75560. 89. Moya A., Permanyer-Miralda G., Sagrista-Sauleda J., et al. Limitations of head-up tilt test for evaluating the efficacy of therapeutic interventions in patients with vasovagal syncope: results of a controlled study of etilefrine versus placebo. In: J Am Coll Cardiol. 1995, vol. 25, p. 6569. 90. Morillo C.A., Leitch J.W., Yee R., et al. A placebo-controlled trial of intravenous and oral disopyramide for prevention of neurally mediated syncope induced by head-up tilt. In: J Am Coll Cardiol. 1993, vol. 22,p. 18431848. 91. Raviele A., Brignole M., Sutton R., et al. Effect of etilefrine in preventing syncopal recurrence in patients with vasovagal syncope: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. The Vasovagal Syncope International Study. In: Circulation. 1999, vol. 99, p. 14521457. 92. Grubb BP, Samoil D, Temesy-Armos P. et al. Episodic periods of neurally mediated hypotension and brady-cardia mimicking transient ischemic attacks in the elderly. In: Cardiol Elderly. 1993, vol. l, nr.3, p.221-6. 93. Sutton R. Vasovagal syndrome: could it be malignant? In: Eur J Cardiac

PacingElectrophysiol. 1992, nr 2, p. 89. 94. Grubb BP, Temesy-Armos P, Moore J, et al. Head upright tilt table testing in the evaluation and management of the malignant vasovagal syndrome. In: Am J Cardiol. l992, vol. 69, p. 904-8. 124

95. Engle G. Psychologic stress, vasodepressor (vasovagal) syncope and sudden death. In: Ann Intern Med. 1978, vol. 89, p. 403-12. 96. Linzer M, Varia I, Pontinen M, et al. Medically unexplained syncope: relationship to psychiatric illness. In: Am J Med. 1992, vol. 92, p.185-255. 97. Ector H, Reybrouck T, Heidbuchel H, et al. Tilt training: a new treatment for recurrent neurocardiogenic syncope or severe orthostatic intolerance. In: Pacing Clin Electrophysiol. 1998, vol. 21, p.193-6. 98. Reybrouck T, Heidbuchel H, Van De Werf F, et al. Longterm follow-up results of tilt training therapy in patients with recurrent neurocardiogenic syncope. In: Pacing Clin Electrophysiol. 2002, vol. 25, p. 1441-6. 99. Brignole M, Croci F, Menozzi C, et al. Isometric arm counter-pressure maneuvers to abort impending vasovagal syncope. In: J Am Coll Cardiol. 2002, vol. 40, p. 2054-60. 100. Krediet P, van Dijk N, Linzer M, et al. Management of vasovagal syncope:controlling or aborting faints by leg crossing and muscle tensing. In: Circulation. 2002, vol. 106, p. 14521457. 101. Fitzpatrick A, Ahmed R, Williams S, et al. A randomized trial of medical therapy in malignant vasovagal syndrome or neurally-mediated bradycardia/hypotension syndrome. In: Eur J Cardiac Pacing Electrophysiol. 1991, nr 1, p.191-202. 102. Madrid A, Ortega I, Rebollo G, et al. Lack of efficacy of atenolol for the prevention of neurally-mediated syncope in highly symptomatic population: a prospective double-blind, randomized and placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 2001, vol. 37, p. 554-7. 103. David G. Benditt, ; Gerard J. Fahy, ; Keith G. Lurie, ; Scott Sakaguchi, ; William Fabian, ; Nemer Samniah, Pharmacotherapy of Neurally Mediated Syncope. In: Circulation. 1999, vol. 100, p.1242-1248. 104. Davgovian M., Jarardilla R., Frumin H. Prolonged asystole during head upright tilt table testing after beta-blockade. In: PacingClin Electrophysiol. 1992, vol. 15, p.14-6. 105. Raviele A., Brignole M., Sutton R., et al. Effect of etilefrine in preventing syncopal recurrence in patients with vasovagal syncope: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. The Vasovagal Syncope International Study. In: Circulation. 1999, vol. 99, p.1452-7. 106. Di Girolamo E, Di Lorio C, Sabatini P, et al. Effects of different treatments vs no treatment on neurocardiogenic syncope. In: Cardiologia. 1998, vol. 43, p. 833-7.

125

107. Perez-Lugones A., Schweikert R., Pavia S. et al. Usefulness of midodrine in patients with severely symptomatic neurocardiogenic syncope: a randomized control study. In: J Cardiovasc Electrophysiol. 2001, nr 12, p. 935-8. 108. Scott W., Pongiglione G., Bromberg I. et al. Randomized comparison of atenolol and fludrocortisone acetate in the treatment of pediatric neurally mediated syncope. In: Am J Cardiol. 1995, vol. 76, p. 400-2. 109. Grubb B., Wolfe D., Samoil D. et al. Usefulness of fluoxetine hydrochloride for prevention of resistant upright tilt-induced syncope. In: Pacing Clin Electrophysiol. 1993, vol. 16, p. 458-64. 110. Ammirati F., Colivicchi F., Santini M. et al. Permanent Cardiac Pacing versus medical treatment for the prevention of recurrent vasovagal syncope. A multicenter, randomized, controlled trial. In: Circulation. 2001, vol. 104, p. 5257. 111. Connolly S., Sheldon R., Thorpe K. et al. Pacemaker therapy for prevention of syncope in patients with recurrent severe vasovagal syncope: Second Vasovagal Pacemaker Study (VPS II). In: JAMA. 2003, vol. 289, p. 22242229. 112. Linzer M., Yang E., Estes M., Wang P., Vorperian V., Kapoor W. Diagnosing syncope. Part I: Value of history, physical examination, and electrocardiography. In: Ann Intern Med. 1997, vol. 126, p. 989996. 113. Baron- Esquivias G., Pedrote A., Cayuela A., et al. Long term outcome of patients with asystole induced by head-up tilt test. In: Eur Heart J. 2002, vol. 23, p. 483-9. 114. Benditt D. Sincope and Transient loss of consciousness. (1st edition) Oxford: Blackwell Pulishing, 2007. 148 p. 115. Kenny R., Ingram A., Bayliss J., et al. Head-up tilt: A useful test for investigating unexplained syncope. In: Lancet. 1986, nr 1, p.13521355. 116. Fitzpatrick A., Theodorakis G., Vardas P., et al. Methodology of head-up tilt testing in patients with unexplained syncope. In: J Am Coll Cardiol. 1991, vol. 17, p.125130. 117. Moshe S., Menashe E., Ofir P., Shimoni S., Head-up Tilt Table Testing in Syncope: Safety and Efficiency of Isosorbide versus Isoproterenol in Pediatric Population. In: American Heart Journal. 2008, vol. 156, nr. 3, p. 477-482. 118.Gonzalo B., i Martinez-Rubio A., Tilt Table Test: State of The Art. In: Indian Pacing Electrophysiol J. 2003, vol. 3, nr.4, p. 239252. 119. Almquist A., Goldberg I., Milstein S. et al. Provocation of bradycardia and hypotension by isoproterenol and upright posture in patients with unexplained syncope. In: N Engl J Med. 1989, vol. 320, p. 346351. 126

120. Kapoor W., Brant N. Evaluation of syncope by upright tilt testing with isoproterenol. A non-specific test. In: Ann Intern Med. 1992, vol. 116, p. 358363. 121. Morillo C., Klein G., Zandri S. et al. Diagnostic accuracy of a low-dose isoproterenol headup tilt protocol. In: Am Heart J. 1995, vol. 129, p. 901906. 122. Carlioz R., Graux P., Haye J. et al. Prospective evaluation of high-dose or low-dose isoproterenol upright tilt protocol for unexplained syncope in young adults. In: Am Heart J. 1997, vol. 133, p. 346352. 123. Raviele A., Gasparini G., Di Pede F. et al. Nitroglycerin infusion during upright tilt: a new test for the diagnosis of vasovagal syncope. In: Am Heart J. 1994, vol.127, p.103111. 124. Del Rosso A., Bartoletti A., Bartoli P. et al. Methodology of head-up tilt testing potentiated with sublingual nitroglycerin in unexplained syncope. In: Am J Cardiol. 2000, vol. 85, p. 10071011. 125. Oraii S., Maleki M., Minooii M. Comparing two different protocols for tilt table testing: sublingual glyceryl trinitrate versus isoprenaline infusion. In: Heart. 1999, vol. 81, p. 603605. 126. Sheldon R., Splawinski J., Killam S. Reproducibility of upright tilt-table tests in patients with syncope. In: Am J Cardiol. 1992, vol. 69, p.13005. 127. Blanc J., Mansourati J., Maheu B., Boughaleb D., Genet L. Reproducibility of a positive passive upright tilt test at a seven-day interval in patients with syncope. In: Am J Cardiol. 1993, vol. 72, p. 46971. 128. Raviele A., Brignole M., Sutton R. et al. Effect of etilefrine in preventing syncopal recurrence in patients with vasovagal syncope: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. The Vasovagal Syncope International Study. In: Circulation. 1999, vol. 99, p. 14521457. 129. G. Barn-Esquivias, A. Pedrote, A. Cayuela, J., J. M. Fernndez, M. Estepa, E. MartnezMorentn, M. Navarro and J. Burgos Age and gender differences in basal and isoprenaline protocols for head-up tilt table testing. In: Europace. 2001, vol. 3, nr. 2, p. 136-140. 130. Magorzata L., Jan H. Goch, Clinical research Age and gender as determinants of response to prolonged tilting in patients with syncope. Arch Med Sci. 2008, nr 4, p. 5761. 131. Galetta F., Franzoni F., Femia F., Prattichizzo P. et al. Responses to Tilt test in young and elderly patients with syncope of unknown origin. In: Biomed Pharmacother. 2004, vol. 58, nr.8, 443-6.

127

132. Ammirati F., Colivicchi F. and Santini M. Diagnosing syncope in clinical practice. Implementation of a simplified diagnostic algorithm in a multicentre prospective trial-the OESIL 2 study. In: Eur Heart J. 2000, vol. 21, p. 935-40. 133. Emkanjoo Z., Alizadeh A., Sadr-Ameli M. et al. Correlation between results of head-up tilt test and clinical features in patients with syncope or presyncope. In:

J Electrocardiol 2006, vol. 14, p. 57-70. 134. Graham L. and Kenny R. Clinical characteristics of patients with vasovagal reactions presenting as unexplained syncope. In: Europace. 2001, vol. 3, nr.2, p. 141-146. 135. Kazemi B., Haghjoo M., Arya A. Predictors of Response to the Head-Up Tilt Test in Patients with Unexplained Syncope or Presyncope. In: Pacing and Clinical

Electrophysiology. 2006, nr. 7, p. 846 851. 136. Del Rosso A., Alboni P., Brignole M. Relation of Clinical Presentation of Syncope to the Age of Patients . In: Am J Cardiol. 2005, vol. 96, p.1431 1435. 137. Oh JH., Kim S., Kwon C., Hong P., Park E., Seo D., Lee R. Predictors of positive head-up tilt test in patients with suspected neurocardiogenic syncope or presyncope: In: Pacing Clin Electrophysiol. 2003, vol. 26, p. 593-8. 138. Guzman J., Tarride T., Thabane L., Lopez-Jaramillo P., Morillo H., Ontario Clinical and autonomic predictors for head-up tilt table test response in patients with suspected vasovagal syncope. In: Clinical Electrophysiology. 2007, vol. 45, Abstract. 139. Sheldon R., Sarah R., Connolly S., RitchieD., Koshman M., Frenneaux M. Diagnostic criteria for vasovagal syncope based on a quantitative history. In: European Heart Journal. 2006, vol. 47, p. 241-5. 140. Sakuma I., Togashi H. et al. NG-methyl-L-arginine, an inhibitor of L-arginine-derived nitric oxide synthesis, stimulates renal sympathetic nerve activity in vivo. A role for nitric oxide in the central regulation of sympathetic tone. In: Circ. Res. 1992, vol.70, p. 607-611. 141. Dietz N., Rivera J., Eggener S. et al. Nitric oxide contributes to the rise in forearm blood flow during mental stress in human. In: J. Physiol. 1994, vol.480, p. 361-368. 142. Dietz N., Rivera J et al. Is nitric oxide involved in cutaneous vasodilation during body heating in humans?. In: Journal of Applied Physiology. 2005, vol. 76, p.2047-2053. 143. Dietz N., Halliwill J. et al. Sympathetic withdrawal and forearm vasodilation during vasovagal syncope in humans. In: Journal of Applied Physiology.1997, nr. 6, p. 1785-1793. 144. Jozner M. and Halliwill J.Simpathetic vasodilatation in human limbs. In: J Phisiol. 2000, vol. 526, p. 471-480.

128

145. Rodrigues A., Colombari D. Central nitric oxide modulates hindquarter vasodilation elicited by AMPA receptor stimulation in the NTS of conscious rats. In: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006, vol. 290: p.1330-1336. 146. Cui J., Rong Z. , Wilson T., Witkowski S., Craig G. Crandall and Benjamin D. Levine. Nitric oxide synthase inhibition does not affect regulation of muscle sympathetic nerve activity during head-up tilt . In: Am J Physiol Heart Circ Physiol.2003, vol. 285, p. 2105-2110. 147. Bahman C. et al. Nitric oxide-dependent modulation of sympathetic neural control of oxygenation in exercising human skeletal muscle. In: Jurnal of Phisiology. 2002, vol. 540, p.377-386. 148. Cooke W. et al. Does nitric oxyde buffer arterial blood pressure variabilitzy in humans? In: J Appl Phzsiol. 2002, vol. 93, p.1466-1470. 149. Magerkurth C., Riedel A. et al. Permanent increase in endothelin serum levels in vasovagal syncope. In: Clin Auton Res. 2005, vol. 15, p. 299-301. 150. Winker R. et al. Influence of an Insertion Variant in the 5 UTR of the Endothelin-1 Gene on ortostatic intolerance. In: American Journal of the Medical Sciences. 2005, vol. 330, nr.4, p.166-171. 151. Garland E., Winker R. Endothelial NO Synthase Polymorphisms and Postural Tachycardia Syndrome. In: Hypertension. 2005, vol. 46, nr. 5, p. 1103-1110. 152. Sra J, Jazayeri M. et al. Sequensial catecholamine changes during upright tilt: possible hormonal mechanisms responsible for pathogenesis of neurocardiogenic syncope. In: J Am Coll Cardiol. 1991, vol. 17, p. 216. 153. Mitro P. et al. Enhanced plasma catecholamine and cAMP response during the head-up tilt test in patients with vasovagal syncope. In: Wien Klin Wochenschr. 2005, vol. 117, p. 353-8. 154. Vanderheyden M. et al. Different Humoral Responses During Head-Up Tilt Testing Among Patients with Neurocardiogenic Syncope. In: American Journal of the Medical Sciences, 2006, vol. 30, p. 623 630. 155. Benditt D. et al. Catecholamine response during haemodynamically stable upright posture in individuals with and without tilt-table induced vasovagal syncope. In: Europace. 2003, vol. 5, nr.1, p. 65-70. 156. Mosqueda-Garcia R. et al. Yohimbine in neurally mediated syncope. Pathophysiological implications. In: J Clin Invest. 1998, vol. 102, nr.10, p. 18241830.

129

157. Yamanouchi Y. et al. Usefulness of Plasma Catecholamines During Head-Up Tilt as a Measure of Sympathetic Activation in Vasovagal Patients. In: Clin Auton Res. 2006, vol. 25, p. 99-105. 158. Dorota Z. et al. The pattern of activation of the sympathetic nervous system during tiltinduced syncope. In: Wien Klin Wochenschr. 2005, vol. 117, p. 353-8. 159. Hjorth S. and Sharp. T. In vivo microdialysis evidence for central serotonin1A and serotonin1B autoreceptor blocking properties of the beta adrenoceptor antagonist penbutolol. In: Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1993, vol. 265, p. 707-712. 160. Mahanonda N., Bhuripanyo K., Kangkagate C., Wansanit K., Kulchot B., Nademanee K., Chaithiraphan S. Randomized double-blind, placebo-controlled trial of oral atenolol in patients with unexplained syncope and positive upright tilt table test results. In: Am Heart J. 1995, vol. 130, nr.6, p.1250-3. 161. Mller G., Deal J., Strasburger F. Usefulness of metoprolol for unexplained syncope and positive response to tilt testing in young persons. In: Am J Cardiol. 1993, vol.71, nr.7, p. 592-5. 162. Cox M., Perlman M., et al. Acute and long-term beta-adrenergic blockade for patients with neurocardiogenic syncope. In: J Am Coll Cardiol. 1995, vol. 26, p. 12931298. 163. Flevari P., Efthimios G., Theodorakis G., Zarvalis E., Mesiskli T., Dimitrios T. Vasovagal syncope: a prospective, randomized, crossover evaluation of the effect of propranolol, nadolol and placebo on syncope recurrence and patients well-being. In: J Am Coll Cardiol. 2002, vol. 40, p.499-504. 164. Ventura R., Maas R., Zeidler D., Schoder V. et al. A Randomized and Controlled Pilot Trial of -blockers for the Treatment of Recurrent Syncope in Patients with a Positive or Negative Response to Head-Up Tilt Test.In: Pacing and Clinical Electrophysiology, 2003, vol. 25, p. 816 821. 165. Theodorakis G., Kremastinos D., Stefanakis G. et al. The effectiveness of -blockade and its influence on heart rate variability in vasovagal patients. In: European Heart Journal. 1993, vol. 14, nr.11, p.1499-1507. 166. Madrid A., Ortega J., Rebollo J., Manzano J., Segovia G., Snchez A. Lack of efficacy of atenolol for the prevention of neurally mediated syncope in a highly symptomatic population: a prospective, double-blind, randomized and placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 2001, vol. 37, p. 554-559.

130

167. Brignole M., Menozzi C., Gianfranchi L., Lolli G., Bottoni N., Oddone D., A controlled trial of acute and long-term medical therapy in tilt-induced neurally mediated syncope. In: Am-J-Cardiol. 1992, vol. 70, nr.3, p. 339-42. 168. Sheldon R., Connolly S., Rose S., Klingenheben T., Krahn A., Morillo C., Talajic M., Ku T., Fouad-Tarazi F., Ritchie D., Koshman L. POST Investigators. Prevention of Syncope Trial (POST): a randomized clinical trial of beta blockers in the prevention of vasovagal syncope. In: Europace. 2003, nr 1 , p. 71-75. 169. Blair G., Douglas W., Samoil D., Temesy P., Harry H., Elliot L. Usefulness of Fluoxetine Hydrochloride for Prevention of Resistant Upright Tilt Induced Syncope. In: Pacing and Clinical Electrophysiology. 2006, vol. 16 , p. 458 464. 170. Blair G., Samoil D., Kosinski D., Kip K. Use of sertraline hydrochloride in the treatment of refractory neurocardiogenic syncope in children and adolescents. In: Am Coll Cardiol. 1994, vol. 24, p.490-494. 171. Girolamo E. , Di Iorio C., Panfilo S., Leonzio L., Barbone C., and Barsotti A. Effects of paroxetine hydrochloride, a selective serotonin reuptake inhibitor, on refractory vasovagal syncope: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. In: J Am Coll Cardiol. 1999, vol. 33, p.1227-1230. 172. Theodorakis G. , Dionyssios L. , Efthimios G., Panagiota F. , Georgia K. , Nikolitsa A. , Kremastinos D. Fluoxetine vs. propranolol in the treatment of vasovagal syncope: a prospective, randomized, placebo-controlled study. In: Europace. 2006, vol. 13, p. 46. 173. Edadah B., Pechnic S., Holmes C., Moak J., Saleem A. and Goldstein D. David S. Failure of propranolol to prevent tilt-evoked systemic vasodilatation, adrenaline release and neurocardiogenic syncope. In: Clinical Science. 2006, vol. 111, p.209216. 174. Gielerac G., M.D., Makowski K., Cholewa M. Prognostic Value of Head-Up Tilt Test with Intravenous Beta-Blocker administration in Assessing the Efficacy of Therapy in Patients with Vasovagal Syncope. In: Annals of Noninvasive Electrocardiology. 2005, nr. 10, p. 65 72. 175. Blair G., Douglas W. , Samoil D., Temesy P., Harry H., Elliot L. Reproducibility of Head Upright Tilt Table Test Results in Patients with Syncope. In: Pacing and Clinical Electrophysiology. 2006, nr 10, p. 1477 1481. 176. Hugo E., Willems R., Heidbchel H., Reybrouck T. Repeated tilt testing in patients with tilt-positive neurally mediated syncope. In: Europace. 2005, vol. 7, nr.6, p. 628-633.

131

ANEXE Anexa 1 Tabelul A1.1. Relaia dintre simptomatica clinic i cauzele posibile a PTC

dup Linzer M. i coaut. (1997).

A. Pn la starea sincopal Poziia Clinostatism

Ortostatism

Sincopa de reflex i insuficiena autonom sunt puin probabile, a se revedea toate cauzele posibile Insuficiena autonom (declanarea depinde de durata ortostazei), a revedea toate cauzele posibile Insuficiena autonom (declanarea este condiionat de durata ortostazei) Sincop de reflex Sincop de reflex Sincop de reflex, inclusiv hipersensibilitatea sinusului carotidian

Activitate Ortostatism sau imediat dup ridicare Miciune, defecaie Tuse ndelungat nghiire

Factori predispozani Dup mncare Insuficien autonom Micarea capului, presiune n regiunea Hipersensibilitatea sinusului carotidian gtului, brbierit Fric, durere, stress Sincop de reflex (varianta clasic, vasovagal) n timpul efortului Cardiac: patologie organic cardiopulmonar Imediat dup effort Insuficiena autonom n timpul exerciiului cu membrele Sindromul Steal superioare Palpitaii Cardiac: aritmii Dup un sunet alarmant Sindromul QT prelungit Vznd o lumin Epilepsie cu fotosensibilizare ntreruperea somnului Epilepsie Temperatur ambiant nalt Sincop de reflex, insuficien autonom B. La debutul episodului sincopal Greuri, transpiraii, paloarea tegumentelor Activare autonom: sincop de reflex Dureri n regiunea umerilor, gtului Ischemie muscular local: insuficien autonom Disconfort abdominal; miros, gust neplcut; Aur epileptic alt fenomen specific ce apare nainte de episoade

132

Tabelul A1.1. Relaia dintre simptomatica clinic i cauzele posibile a PTC

dup Linzer M. i coaut. (1997). (continuare )

C. n timpul episodului sincopal (evidena martorilor) Cderea Convulsii clonice Faza tonic a epilepsiei, rar sincop Convulsii mioclonice Sincop Convulsii ncep pn la cdere Epilepsie ncep dup cdere Epilepsie, sincop Simetrice, sincrone Epilepsie Asimetrice, asincrone Sincop, posibil epilepsie ncep la debutul pierderii de contien Epilepsie ncep dup debutul pierderii de contien Sincop Dureaz mai puin de 15 sec. Sincopa e mai probabil ca epilepsia Dureaz minute Epilepsie Se limiteaz la o extremitate sau la o parte Epilepsie Alte aspecte Automatism Epilepsie Faa cianotic Epilepsie Ochii deschii Epilepsie sau sincop Mucarea limbii Epilepsie Incontinen Epilepsie sau sincop D. Dup starea sincopal Greuri, transpiraie, paloarea tegumentelor Activare autonom: sincop Contiina clar imediat dup recptarea Sincop, posibil epilepsie contienei Confuzie ce dureaz minute dup Epilepsie recptarea contienei Dureri musculare Epilepsie Fatigabilitate prelungit Sincop de reflex E. Antecedente Iniierea sau ntreruperea medicaiei Insuficien autonom, aritmie Istoric de patologie cardiac Cardiac: aritmie sau patologie cardiac structural Parkinsonism Insuficien autonom (tip primar) Istoric de epilepsie Epilepsie Istoric psihiatric Poate fi psihogen, a verifica insuficiena autonom cauzat de medicaie Istoric de moarte subit n familie Aritmie, sindrom QT prelungit Disfuncie metabolic (ex. diabet) Pierdere de contien real, necirculatorie sau insuficien autonom (secundar) Medicaie (antihipertensiv, antianginal, Insuficien autonom cauzat de medicaie, antidepresiv, phenothiazide, antiaritmice, hipovolemie, aritmie diuretice)

133

Anexa 2 Tabelul A 2.1. Concentraia NO n serul pacienilor din grupul I

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42

NO1 mol/l
48,2 53,77 78,49 58,09 40,79 40,17 53,77 67,98 55 33,37 21,01 45,72 27,81 21,01 25,22 58,24 38,61 39,64 24,03 35,22 57,98 58,71 88,26 78,49 79,48 45,73 42,74 42,17 33,37 44,49 35,84 21,01 16,68 45,72 44,49 25,33 77,14 57,11 66,12 48,72 22,19 78,26 67,98 38,31

NO2 mol/l
64,16 80,85 98,53 92,54 73,43 100,12 80,8 89,61 78,99 46,12 42,13 60,55 39,6 38,28 39,54 72,32 58,3 50,24 41,64 48,54 77,61 78,6 108,1 97,53 88,19 58,82 50,02 71,15 61,17 58,7 48,31 30,28 27,19 60,55 48,7 45,22 98,26 71,11 84,5 74,56 41,72 108,1 89,6 52,74

NO2-NO1 mol/l
15,96 27,08 20,04 34,45 32,64 59,95 27,03 21,63 23,99 12,75 21,12 14,83 11,79 17,27 14,32 14,07 19,69 10,6 17,61 13,32 19,63 19,89 19,84 19,04 8,71 13,09 7,28 28,98 27,8 14,21 12,47 9,27 10,51 14,83 4,21 19,89 21,12 14,0 18,38 25,84 19,53 29,84 21,62 14,43

Tipul rspunsului la test

Tip I

Tip III

Tip IIA

43 44

Tip IIB

Legend: NO1- oxidul nitric pn la iniirea testului; NO2 - oxidul nitric n momentul declanrii strii sincopale/presincopale; NO1 NO2 dinamica creterii nivelului NO.

134

Anexa 3

Tabelul A 3.1.Nivelul concentraiei NO n serul pacienilor din grupul II

NO1 mol/l

NO2 mol/l

NO2-NO1 mol/l

1 63.04 89,2 26.16 2 71.07 76,63 5.56 3 71.07 75,4 4.33 4 65.51 93,94 28.43 5 52.53 90,24 37.71 6 58.09 71,79 13.7 7 48.20 97,73 49.53 8 65.51 82,19 16.68 9 34.09 48,3 14.21 10 54.17 59,12 4.95 11 29.42 39,93 10.51 12 58.24 75,31 17.07 13 35.87 52,41 16.54 14 56.00 69,42 13.42 15 40.74 81,09 40.35 16 34.08 52,08 18.00 17 48.17 78,81 30.64 18 74.25 85,99 11.74 19 57.81 93,04 35.23 20 49.23 61,07 11.84 21 24.09 31,68 7.59 22 19.69 24,19 4.5 23 22.04 29,27 7.23 24 47.27 59,24 11.97 25 32.17 84.16 51.99 26 59.03 74.61 15.58 27 68.54 82,34 13.8 28 34.22 39,54 5.34 29 57.42 71,13 13.71 30 19.72 31,15 11.43 31 49.72 61.14 11.42 Legend: NO1- oxidul nitric pn la iniirea testului; NO2 - oxidul nitric la epuizarea duratei protocolului; NO1 NO2 dinamica creterii nivelului NO.

135

Anexa 4 Tabelul A 4. 1. Nivelul concentraiei NO n serul pacienilor din grupul de control

NO1 mol/l
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Grupul III TTS NO2 mol/l 31,61 45,7 47,89 28,55 44,22 26,63 30,34 36,5 48,96 46,32 49,11 29,27 36,57 29,31 42,62 27,17 42,12 27,36 46,2 26,14 NO2-NO1 mol/l 4,4 7,71 3,09 7,8 1,42 5,21 4,33 3,1 6,4 3 3,09 7,4 4 2,99 4,2 5,5 3,1 4,6 2,17 5,69 NO1 mol/l 31,41 42,44 37,98 45,07 52,06 16,01 47,8 28,7 43,5 41,42 31,6 32,9 27,1 25,33 27,74 21,65 38,01 42,47 23,81 19,77

Grupul III TTSN NO2 mol/l 34,78 45,38 45,89 48,16 57,11 25,43 53 36,45 45,01 48,23 35,8 36 31,5 29,66 35,01 29,45 45,76 49,08 30,9 28,37 NO2-NO1 mol/l 3,37 2,94 7,91 3,09 5,05 9,42 5,2 7,75 1,51 6,81 4,2 3,1 4,4 4,33 7,27 7,8 7,75 6,61 7,09 8,6

27,21 37,99 44,8 20,75 42,8 21,42 26,01 33,4 42,56 43,32 46,02 21,87 32,57 26,32 38,42 21,67 39,02 22,76 44,03 20,45

Legend: TTS test tilt static; TTSN test tilt sensibilizat cu Nitroglicerin; NO1- oxidul nitric pn la iniirea testului; NO2 - oxidul nitric la epuizarea duratei protocolului sau declanarea strii sincopale/presincopale; NO1 NO2 dinamica creterii nivelului oxidului nitric.

136

Anexa 5 Tabelul A5.1. Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul I

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 2 43 44

A1 nmol/l
2,6 2,9 2,4 3 2,8 2,5 2,8 2,4 3 2,4 2,4 2,4 2,3 1,5 2,8 2,7 2,4 3 2,4 2,3 2,9 2 2,6 2,7 3,2 2,4 2,5 3,2 3,2 2,2 1,9 2,5 3,2 2,2 2,3 2,4 3,3 2,6 2,9 2,7 2,5 1,8 2,4 2,6

A2 nmol/l
8 6,8 7,5 6 7,7 8,1 8 5,6 6,1 4,8 5,9 5 7,2 2,8 5,6 4,6 7,4 5,2 6,7 4,1 7,4 3,2 2,9 5,4 4,8 3,1 3,9 4,7 4,3 3,9 2,9 3,8 3,9 3,7 3,2 3,4 5,7 4,9 4,6 6,9 7,9 5,7 7,3 6,4

A2 A1 nmol/l
5,4 3,9 5,1 3 4,9 5,6 5,2 3,2 3,1 2,4 3,5 2,6 4,9 1,3 2,8 1,9 5 2,2 4,3 1,8 4,5 1,2 0,3 2,7 1,6 0,7 1,4 1,5 1,1 1,7 1,0 1,3 0,7 1,5 0,9 1,0 2,4 2,3 1,7 4,2 5,4 3,9 4,9 3,8

N1 nmol/l
7 4,4 7,9 7,5 7,4 4,3 6,4 3,2 7,9 6,3 4,5 4,8 7,7 6,5 6,3 5,6 7,9 5,9 4,9 7,3 6,3 3,6 6 7,8 7,9 7,3 7,8 7,9 7,4 3,1 3,3 7,3 7,4 8,4 7,2 4,2 7,2 5,9 7,6 3,9 7,6 5,8 8,5 7,5

N2 nmol/l
8,7 5,4 8,6 7,9 7,8 7,9 9 5,1 9,9 8,7 5,7 7,6 8,4 7,2 7,9 6,9 9,7 7,8 8,9 8,7 7 9 6,8 7,9 8,2 8 8,2 8,3 8,5 4,7 5,4 7,9 8,6 8,9 7,9 5,7 9,2 8 8 4,2 9,9 6,7 9,8 9,9

N2 N1 nmol/l
1,7 1,0 0,7 0,4 0,4 3,6 2,6 1,9 2,0 2,4 1,2 2,8 0,7 0,7 1,6 1,3 1,8 1,9 4,0 1,4 0,7 5,4 0,8 0,1 0,3 0,7 0,4 0,4 1,1 1,6 2,1 0,6 1,2 0,5 0,7 1,5 2,0 2,1 0,4 0,3 2,3 0,9 1,3 2,4

Tipul rspunsului la test

Tip I

Tip III

Tip IIA

Tip IIB

Legend: A1- adrenalina pn la iniirea testului; A2 adrenalina n momentul declanrii strii sincopale; A1 A2 dinamica creterii nivelului adrenalinei; N1- noradrenalina pn la iniirea testului; N2 noradrenalina n momentul declanrii strii sincopale; N1 N2 dinamica creterii nivelului noradrenalinei. 137

Anexa 6

Tabelul A6.1. Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul II

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

A1 nmol/l 3,2 2,3 2,9 1,9 2,5 2,8 2,5 2,6 2,9 2,5 2,8 2,9 2,6 2,5 3 2,6 2,2 2,5 1,7 2,9 2,6 2,4 2,8 2,6 2,7 2,5 3 2,8 3,2 2,8 3,2

A2 nmol/l 2,8 2,6 3,4 2,2 2,9 2,6 2,9 2,7 3,3 2,8 2,8 3,3 2,8 2,7 3,1 2,2 2,9 2,6 2,3 3,6 2,7 2,9 2,9 2,8 2,9 2,4 2,9 3,2 3,4 3,1 3,5

A2-A1 nmol/l - 0,4 0,3 0,5 0,3 0,4 - 0,2 0,4 0,1 0,4 0,3 0 0,4 0,2 0,3 0,1 - 0,4 0,7 0,1 0,6 0,7 0,1 0,5 0,1 0,2 0,2 - 0,1 - 0,1 0,4 0,2 0,3 0,3

N1 nmol/l 7,4 5,9 4,2 7,2 6,5 8,2 6,9 6,4 6,8 6,7 5,7 7,2 6,8 7,8 6,3 7,3 5,8 7,7 6,5 6,7 6,4 7,8 6,3 6,2 7,1 7,7 4,4 7,6 4,7 6,6 7,2

N2 nmol/l 9,1 7,8 5,9 7,9 6,8 8,7 7,1 6,6 7,1 7,4 7,2 7,8 7,6 8,9 8,4 8,4 6,3 7,9 6,8 7,2 6,9 8 7,9 6,8 7,7 8,4 5,7 8,2 4,9 6,8 7,8

N2-N1 nmol/l 1,7 1,9 1,7 0,7 0,3 0,5 0,2 0,2 0,3 0,7 1,5 0,6 0,8 1,1 2,1 1,1 0,5 0,2 0,3 0,5 0,5 0,2 1,6 0,6 0,6 0,7 1,3 0,6 0,2 0,2 0,6

Legend: A1- nivelul adrenalinei n ser pn la iniirea testului; A2 nivelul adrenalinei n ser n momentul declanrii strii sincopale; A1 A2 dinamica creterii nivelului seric al adrenalinei; N1- nivelul noradrenalinei n ser pn la iniirea testului; N2 nivelul noradrenalinei n ser n momentul declanrii strii sincopale; N1 N2 dinamica creterii nivelului seric al noradrenalinei.

138

Anexa 7 Tabelul A7.1. Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul III

pe parcursul efecturii TTS A1 A2 A2-A1 N1 N2 N2-N1 nmol/l nmol/l nmol/l nmol/l nmol/l nmol/l 1 2,3 2,5 0,2 6,9 7,4 0,5 2 2,5 2,6 0,1 6,8 7,3 0,5 3 2,2 2,4 0,2 7,4 8,3 0,9 4 2,8 2,9 0,1 7,3 7,6 0,3 5 2,7 2,9 0,2 7,5 8,4 0,9 6 2,4 2,9 0,5 6,3 6,9 0,6 7 2,7 2,9 0,2 6,5 7,5 1,0 8 3,3 3,5 0,2 6,3 7 0,7 9 2,8 3,2 0,4 5,4 7,5 2,1 10 2,2 3,8 1,6 7,3 7,5 0,2 11 2,6 3 0,4 7,7 8 0,3 12 2,5 2,5 0 6,5 7,5 1,0 13 2,7 2,6 -0,1 6,4 6,9 0,5 14 2,3 2,8 0,5 7,1 7,4 0,3 15 2,6 3 0,4 7,5 7,9 0,4 16 2,4 3,8 1,4 5,8 6,9 1,1 17 2,1 3,2 1,1 7,4 7,8 0,4 18 1,8 2,2 0,4 6,2 7,8 1,6 19 2,1 3,1 1,0 7,1 9,2 2,1 20 2 2,6 0,6 7,1 8,5 1,4 Legend: A1- nivelul adrenalinei n ser pn la iniirea testului; A2 nivelul adrenalinei n ser n momentul declanrii strii sincopale; A1 A2 dinamica creterii nivelului seric al adrenalinei; N1- nivelul noradrenalinei n ser pn la iniirea testului; N2 nivelul noradrenalinei n ser n momentul declanrii strii sincopale; N1 N2 dinamica creterii nivelului seric al noradrenalinei.

139

Anexa 8 Tabelul A8.1. Concentraia catecolaminelor n serul pacienilor din grupul III pe parcursul

efecturii TTSN 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 A1 nmol/l 1,9 2 2,4 2,2 2,1 2,5 2,6 2,4 2,3 2,3 2,5 1,9 2,1 2,5 2,4 2 2,4 2,5 2,2 2,6 A2 nmol/l 2,1 2,5 2,6 2,5 2,7 4,3 2,9 2,7 2,5 2 2,4 2 2,2 2,9 2,7 2,2 2,2 2,9 2,4 2,8 A2-A1 nmol/l 0,2 0,5 0,2 0,3 0,6 1,8 0,3 0,3 0,2 -0,3 -0,1 0,1 0,1 0,4 0,3 0,2 -0,2 0,4 0,2 0,2 N1 nmol/l 7 7,3 6,9 5,9 7,1 5,8 6,4 7 6,8 6,7 7,3 5,6 6,8 6,6 7 6,3 6,7 5,8 7,3 7,3 N2 nmol/l 7,5 7,7 7,9 6,7 8 6,5 7,3 7,6 7,4 7,1 7,8 6 7,4 6,9 7,8 6,7 7,1 7,0 8,4 9,2 N2-N1 nmol/l 0,5 0,4 1 0,8 0,9 0,7 0,9 0,6 0,6 0,4 0,5 0,4 0,6 0,3 0,8 0,4 0,4 1,2 1,1 1,9

Legend: A1- nivelul adrenalinei n ser pn la iniirea testului; A2 nivelul adrenalinei n ser n momentul declanrii strii sincopale; A1 A2 dinamica creterii nivelului seric al adrenalinei; N1- nivelul noradrenalinei n ser pn la iniirea testului; N2 nivelul noradrenalinei n ser n momentul declanrii strii sincopale; N1 N2 dinamica creterii nivelului seric al noradrenalinei

140

141

142

DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII

Subsemnata, Rducan Aurica declar pe proprie rspundere c materialele prezentate n teza de doctorat, se refer la propriile activiti i realizri, n caz contrar urmnd s suport consecinele, n conformitate cu legislaia n vigoare.

Rducan Aurica Semntura

1.10.2009

143

CV AL AUTORULUI

RDUCAN AURICA Data i locul naterii: 05.05.1969, raionul Briceni, satul Mrcui, Republica Moldova; Telefon de contact +373 79405247 ; Adresa serviciu: IMSP, Institutul de Cardiologie, str. Nicolae Testemianu 29/1; Telefon serviciu: +373 22 256 159 e-mail: oreanamd@yahoo.com _____________________________________________________________________________
STUDII 1986 1992 Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu,, , specialitatea -medicin general 1992 1995 Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu,, , internatura, specialitatea - medicin intern 1996 1998 Institutul de Cardiologie al MS din RM secundariat clinic, specialitatea cardiologie STAGIERI Curs de perfecionare Cardiologia clinic, FR i SC catedra Cardiologie USMF Nicolae Testemianu, Chiinu, 2006 Curs de perfecionare Specializare primar pentru competen n ecografie clinic, FR i SC a USMF NicolaeTestemianu, Chiinu, 2004 ACTIVITATEA PROFESIONAL 2007- pn n prezent cercettor tiinific n laboratorul ,,Tulburri de ritm i urgene cardiace al Institutului de Cardiologie 2005-2007 - medic cardiolog n cadrul seciei nr. IV a Institutului de Cardiologie 2004-2005 medic cardiolog SRL ,,Iren- Marc 1998- 2004 medic cardiolog n cadrul seciei nr. IV a Institutului de Cardiologie 1995-1996 medic cardiolog n UMS a S.A. ,,Bucuria DOMENIILE DE ACTIVITATE TIINIFIC Cardiologie PARTICIPRI LA FORURI TIINIFICE INTERNAIONALE Congresul al 5-lea al Societii Cardiologilor din Republica Moldova cu participare internaional (Chiinu 2008) Sptmna a XXIX-a a Uniunii Medicale Balcanice (Chiinu, 2008) Congresul Naional de Cardiologie din Romnia (Sinaia, 2007) (2008) LUCRRI TIINIFICE PUBLICATE Materialele tezei au fost expuse n 13 lucrri tiinifice, inclusiv: capitole n monografie 2, articole n reviste recenzate-7, reviste de circulaie internaional-2, fr coautori-2 i prezentri la conferine tiinifice naionale-1, internaionale-1. PARTICIPRI N PROIECTE TIINIFICE NAIONALE I INTERNAIONALE Implicat n studiul naional de Cardiologie ,,Tulburrile metabolosmului glucidic la nondiabetici cu sindrom coronarian acut.

144