MODULE de MAIEUTIQUE Unit foetoplacentaire

(Coordonateur Pr Janky)

Diffrenciation sexuelle, lessentiel

Dr. Nadia Prisant

Dfinition des sexes Le sexe chromosomique influence le sexe gonadique qui lui-mme influence le dveloppement des organes gnitaux (sexe somatique) : ce sera le sexe phnotypique. Dans lespce humaine, on parle en plus du sexe phnotypique, de sexe civil (tat civil), crbral ou psychologique et de sexe social. Sexe Chromosomique : 46XX femme, 46XY homme Gntiquement, il existe des anomalies chromosomiques telles que XXY ou mme XXXY. 47 XXY Klinefelter, 47 XYY non syndromique, 47XXX non syndromique, 45 X0 Turner Sexe gonadique, sexe phnotypique La ralisation du phnotype sexuel se ralise en 2 temps: 1) diffrenciation de la gonade partir de structures indiffrencies Exemple de SRY Si le chromosome Y est impliqu dans le dterminisme du sexe, c'est qu'il doit porter un gne codant pour une protine de la sexualisation. Le fait que certaines personnes possdent un sexe phnotypique en dsaccord avec leur sexe gntique a permis de localiser le gne sur une portion du chromosome Y qui peut subir une translocation sur le chromosome X au cours de la miose. Sur le bras court du chromosome Y existe le gne SRY (Sex Determinating Region of Y) qui code pour la protine TDF (Testis Determining Factor) 2) diffrenciation du tractus gnital Acteurs initiaux I- La mise en place de structures sexuelles indiffrencies Ds la fcondation, l'uf est quip d'une paire de chromosomes sexuels: XX () ou XY () mais la diffrence sexuelle ne s'exprime pas: les gonades embryonnaires sont indiffrencies ainsi que l'bauche des voies gnitales. Les gonades se mettent en place la fin du 1er mois. Ce sont des protubrances du rein embryonnaire, crtes gnitales du msonephros, qui seront colonises par les cellules germinales primordiales. Le stade indiffrenci est ralis la fin de la 6me semaine. L'embryon possde jusque l un double systme de conduits gnitaux potentialits sexuelles opposes: _ Les canaux de Wolff pouvant devenir des voies mles _ Les canaux de Mller pouvant devenir des voies femelles II- Ralisation des phnotypes sexuels au cours de la vie ftale A- Chez le mle 1) Implication du chromosome Y et du gne SRY Du moment que le chromosome Y est prsent, le phnotype est mle d'o l'ide que le chromosome Y est responsable lui seul de la masculinisation.

Le chromosome Y oriente donc la diffrenciation du phnotype vers la voie mle: la gonade indiffrencie devient testicule. Sur le bras court du chromosome Y existe le gne SRY (Sex Determinating Region of Y) qui code pour la protine TDF (Testis Determining Factor) Cette protine dclenche une cascade d'expressions de gnes architectes impliqus dans la mise en place des structures du testicule. L'insertion de ce gne dans un uf XX induit la diffrenciation des gonades en testicules, preuve du rle de ce gne. 2) Implication dune cascade de gnes WT-1 rgule la transcription de SRY et a un rle dans la formation de la gonade indiffrencie. SF1 active lexpression de lAMH (cf plus loin) permet la diffrenciation des crtes gnitales et des cellules somatiques de la gonade. SOX-9 contrle lexpression de lAMH et DAX1 .A noter quune seule copie mute conduit la reversion sexuelle. DAX1 antagonise SRY, inhibe SF1 mais reste indispensable la formation du testicule. 3) Existence de facteurs testiculaires de masculinisation Les expriences de Jost (1947) sur des ftus de Lapin montrent que les testicules jouent un rle dans la masculinisation des voies gnitales. Donc en l'absence d'un facteur sanguin fabriqu par les testicules, les voies gnitales deviennent femelles quelque soit le sexe gntique. Le testicule diffrenci fabrique au niveau des cellules de Sertoli vers la 6me semaine de lAMH (hormone anti-Mullerienne) qui provoque la rgression vers la 8me semaine des canaux de Mller destins devenir le tractus gnital , et la Testostrone par les cellules de Leydig qui stabilisent vers la 10me semaine les canaux de Wolff et stimule leur dveloppement en canaux dfrents ainsi que la diffrenciation du tractus gnital . La testostrone est lhormone cl de la masculinisation du tractus gnital. B- Chez la femelle En l'absence de protine TDF (transcription du gne SRY), pas de diffrenciation de la gonade en testicule, donc pas de testostrone ni d'AMH donc persistance des canaux de Mller, prsence d'strognes et donc diffrenciation en : trompes, vagin utrus III Diffrenciation du tractus gnital A chez le mle Canal de Wolff: Partie haute donne les canaux effrents et lpididyme Partie basse donne le canal dfrent, le canal jaculateur, les vsicules sminales Allongement du tubercule gnital pour devenir pnis et gouttire urtrale, qui se ferme la fin du 3me mois. Runion des bourrelets gnitaux pour donner le scrotum Vers la 11me semaine: dveloppement de la prostate Migration des testicules: Depuis le Gubernaculum testis puis le processus vaginal, pour se situer lorifice interne du canal inguinal la fin du 3me mois. Du 7me mois la naissance: migration dans le canal inguinal jusquau scrotum. Aprs la naissance: fermeture du processus vaginal. Testostrone : Permet la virilisation des organes gnitaux

 Urthre Prostate Pnis Scrotum Ncessite la prsence obligatoire de la 5 rductase et de rcepteurs fonctionnels sur les tissus cibles (cf anomalies plus loin) A chez la femelle Canal de Mller: Partie craniale, reste ouverte dans la cavit clomique: pavillon de la trompe Partie moyenne donne la trompe partie caudale (fusionne): utrus + partie suprieure vagin. (le reste du vagin provient dune prolifration du SUG en regard du tubercule mllerien) La formation du vagin provient de la plaque vaginale puis de sa canalisation. Le tubercule gnital donne le clitoris. Les plis gnitaux ne fusionnent pas et donnent les petites lvres. Les bourrelets gnitaux ne fusionnent pas et donnent les grandes lvres. ANOMALIES DE LA DIFFERENCIATION SEXUELLE (exemples) A Chromosomiques -47XXY Syndrome de Klinefelter : Dans 80 % des cas, le caryotype est 47,XXY homogne (syndrome de Klinefelter classique). Dans 20 % des cas, on observe une variante chromosomique. Il peut s'agir d'une mosaque. La morphologie des patients est variable : certains prsentent une morphologie masculine normale, d'autres sujets prsentent parfois une ceinture scapulaire (omoplate et clavicule) peu dveloppe, la pilosit est souvent peu fournie. L'atrophie testiculaire contraste avec le dveloppement normal de la verge et du scrotum constat la pubert, souvent le diagnostic n'est tabli que lors des examens mdicaux faits en raison d'une strilit. -45X0 Le syndrome de Turner (ST) est une affection gntique rare lie labsence totale ou partielle dun chromosome X, affectant 1/2 500 nouveau ns de sexe fminin. Il associe de manire quasi constante un retard statural et une insuffisance ovarienne avec infertilit. B Anomalies de la strodognse Le dficit en 21 hydroxylase provoque un dficit en minralocorticodes, en glucocorticodes avec une augmentation de la testostrone et une hyperandrognie. On observe alors une virilisation des OGE chez le ftus fminin que lon peut dfinir par la classification de Prader (I IV). C Anomalies des tissus cibles Lanomalie des gnes des rcepteurs aux andrognes provoque une non virilisation des OGE chez le ftus masculin. La forme complte se prsente avec un phnotype fminin, une rgression des OGI fminins mais un dveloppement mammaire la pubert avec une amnorrhe primaire. Les formes partielles vont du micro-penis lhypospadias avec une persistance des OGI masculins. Le diagnostic est molculaire.