CAPITOLUL I 1.

EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI

Anual sunt diagnosticate mondial peste 10 milioane de cazuri noi de cancer, iar numrul de decese prin cancer este de 6 milioane 12%/an. n multe ri numrul de decese prin cancer poate ajunge la 25% din numrul total de decese. Se estimeaz c pn n 2020, numrul de cazuri noi de cancer va fi de 15 milioane/an. Creterea estimat global cu 50% a numrului de cazuri noi de cancer, de la 10 milioane n 2000 la 15 milioane n 2020 se datoreaz n principal mbtrnirii populaiei, dar i tendinelor curente n ceea ce privete adoptarea unui mod de via nesntos, n special fumatul i dieta. Cel puin 1/3 din cazurile de cancer pot fi prevenite prin evitarea expunerii la carcinogeni, cum ar fi stoparea fumatului. Fumatul a rmas cea mai important cauz de deces prin cancer n secolul 20, iar aproximativ 100 de milioane de pacieni au decedat prin boli asociate fumatului (cancer, boli pulmonare, boli cardiovasculare). Jumtate din fumtori decedeaz datorit fumatului, iar 1/4 decedeaz prematur, n intervalul 3569 de ani. Directivele WHO (World Health Organization) pentru prevenirea i controlul cancerului, sunt urmtoarele : promovarea unor programe naionale i construirea unor parteneriate internaionale pentru controlul cancerului; detectarea precoce a cancerelor mamare i de col uterin; reducerea consumului de tutun i promovarea unui mod de via sntos (dieta i activitatea fizic). Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor bolilor (factori de rspndire, condiii, cauze) n populaia uman. Epidemiologia oncologic a furnizat informaii importante cu privire la cauzele cancerelor n diferite populaii ale lumii, avnd importana practic pentru profilaxia i tratamentul cancerului. Studiile epidemiologice observaionale (non randomizate sau non experimentale) se clasific n : studii descriptive: evalueaz prevalena factorilor de risc n populaie; studii analitice: msoar asocierea ntre boal i expunere. Design-ul acestor studii este observaional , iar participanii sunt expui sau non expui . 1.1. EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIV

Studiile descriptive identific caracteristicile personale, localizarea geografic i perioadele de timp asociate cu un risc crescut sau sczut de cancer. Multe din studiile descriptive emit ipoteze despre factorii care cauzeaz/previn cancerul, ipoteze care sunt testate ulterior n studiile epidemiologice clinice si analitice. Studiile descriptive msoar frecvena bolii n populaie si prevalena expunerii. Epidemiologia descriptiv utilizeaz urmtorii indicatori : rate de inciden sau morbiditatea prin cancer, rata mortalitii, prevalena, indicele de gravitate.

a) Incidena
Incidena reprezint numrul cazurilor noi de cancer ce survin ntr-o populaie, exprimat ca numr de cazuri la 100.000 locuitori, anual (rata de inciden sau morbiditatea prin cancer). Se numete nivel brut de inciden numrul real de cazuri observat n fiecare an n populaie. Astfel, numrul absolut de cancere s-a dublat la nivel mondial n perioada 1970-2000.

b) Mortalitatea
Rata de mortalitate este exprimat ca numr de decese la 100.000 locuitori, pe an. Figura 1 i 2 arat numrul de cancere invazive si numrul de decese n USA n 1999. Cancerul bronho-pulmonar este cea mai frecvent cauz de mortalitate prin cancer la ambele sexe, n timp ce cancerul de prostat la barbai si mamar la femei sunt cele mai frecvente localizri.

Figura 1. Numrul estimat de cazuri noi de cancer n USA n 1999. Patru localizri bronho-pulmonar, sn, prostat i colo-rectal constituie 50% din incidena i mortalitatea prin cancer la ambele sexe, la vrste de 40 de ani. Pna la vrsta de 19 ani cele mai fatale 4 tipuri de cancere la ambele sexe sunt : leucemia, tumorile SNC, tumorile osteo-articulare i tumorile sistemului endocrin.

Figura 2. Numrul estimat de decese prin cancer n USA n 1999. Odat cu descreterea mortalitii prin bolile infecioase (de exemplu tuberculoz), principalele cauze de deces n rile Europei de Vest sunt reprezentate de bolile cardiovasculare i de cancer. Creterea constant a numrului de decese prin cancere n numeroase ri este dependent de o serie de factori demografici (creterea populaiei vrstnice) i diagnostici (existena facilitilor diagnostice i a procedurilor de tratament ale cancerului nainte de deces). n rile dezvoltate, mortalitatea prin cancer este mai mare la sexul masculin comparativ cu sexul feminin. Ratele de mortalitate mai mari la sexul masculin se datoreaz diferenelor n localizarea anatomic a neoplaziilor la cele dou sexe : la brbai exist o inciden mai mare a cancerelor cu curabilitate sczut (plmn, ficat, esofag, stomac, vezic urinar), n timp ce la femei cancerele cele mai frecvente (gland mamar, endometru, colon) au prognostic mai bun. Cancerele invazive sunt diagnosticate la 1 din 2 brbai i 1 din 3 femei americane. Costul anual al cancerului n USA este de 107 bilioane $, din care 37 de bilioane reprezint costurile medicale directe, 11 bilioane se cheltuie prin pierderea productivitii i 59 de bilioane reprezint costurile indirecte de mortalitate. Ratele de inciden i mortalitate prin cancer s-au modificat substanial n USA: cea mai mare cretere s-a nregistrat n ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin din 1930 pna in 1991 (Figura 3). Aceast cretere a fost urmat de o scdere a ratelor de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar la sexul masculin ntre 1992-1996. Ratele de mortalitate prin cancer bronho-pulmonar nu au crescut marcat la sexul feminin dect dup 1960, la 30 de ani dup cresterea inregistrat la sexul masculin, datorit adoptrii tardive a fumatului de ctre femei. Alte dou modificri in ratele de mortalitate prin cancer din 1930 au implicat scderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric la ambele sexe i scderea ratelor de mortalitate prin cancer de endometru si col uterin la femei. Scderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric este atribuit n principal introducerii refrigerrii, ceea ce a redus utilizarea alimentelor srate i afumate i a fcut disponibile fructele i legumele proaspete i ameliorrii condiiilor de via, ceea ce a dus la scderea incidenei infeciei cronice cu Helicobacter in copilarie. Scderea ratelor de mortalitate prin cancer de col uterin este atribuit doar parial detectrii precoce prin test PAP, deoarece scderea ratelor de mortalitate prin corp i col uterin a nceput nainte de introducerea n 1945 a testului PAP i nainte de utilizarea acestuia ca test de screening ncepnd cu 1970. Ca urmare este nc neclar contribuia altor factori (nutriie, igien personal, factori reproductivi. La sexul masculin, creterea incidenei diagnosticului de cancer de prostat ntre 1989-1992 reflect introducerea PSA n screening-ul cancerului de prostata n 1980.

Figura 3. Ratele de deces ajustate cu vrsta la sexul masculin n USA ntre 1930-1995. American Cancer Society, Surveillance Research, 1999. Data Sourc: Vital Statistics of the United States, 1998. Tendinele temporale in ratele de mortalitate prin cancer pentru toate localizrile difer substanial la femei fa de brbai (Figura 4). n timp ce ratele de mortalitate pentru sexul masculin au crescut ntre 1930-1991, din 1960 ratele de mortalitate nu s-au modificat pentru sexul feminin datorit faptului c scderea ratelor de mortalitate prin cancer gastric, endometru, colo-rectal a depit creterea mortalitii prin cancer bronho-pulmonar la sexul feminin comparativ cu cel masculin.

Figura 4. Ratele de deces prin cancer toate localizrile la ambele sexe ntre 1930-1996. Surs : Vital Statistics of the United States, 1999.

c)

Indicele de gravitate Reprezint raportul dintre numrul de decese prin cancer i numrul de cazuri noi de cancer ntr-o perioada de timp (1 an) x 100.

d) Prevalena
Reprezint numrul total de cazuri noi i preexistente de pacieni cu cancer la 100.000 de indivizi. n mod curent prevalena este utilizat pentru a descrie rspndirea unei boli ntr-o comunitate. Prevalena crete odat cu incidena i cu durata bolii i descrete cu mortalitatea i cu ratele de vindecare. Prevalena reflect imperfect populaia diagnosticat cu cancer datorit faptului c nu distinge ntre pacienii far semne de boal pentru perioade determinate de timp dup tratamentul oncologic i cei care prezint semne active de boal.

e)

Vrsta

O caracteristic fundamental a bolii neoplazice este creterea ratelor de inciden i mortalitate odat cu vrsta (Figura 5). Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de inciden cresc constant de-a lungul vieii. 80% din cancerele invazive apar la ~ 20% din populaia USA cu vrste 55 de ani i att incidena ct i mortalitatea ncep s creasc dup ~ 10 ani, ceea ce concord cu timpul necesar acumulrii de

ctre celule a mutaiilor genetice care stau la baza naturii multistadiale a carcinogenezei (sunt necesare decade pentru dezvoltarea cancerului dup expunerea la un agent etiologic).

Figura 5. Ratele de incidena i mortalitate prin cancer (toate localizrile) n USA ntre 1992-1996. Nu toate cancerele exemplific aceast caracteristic: cancerele testiculare prezint un vrf de inciden ntre 20-34 ani, iar leucemiile acute limfoblastice sunt mai frecvente ntre 3-4 ani. Cancerele sunt mai puin frecvente la copii fa de aduli, dar ntre 1-14 ani, neoplaziile sunt cauza unui numr mare de decese, ocupnd locul doi ntre cauzele de mortalitate, dupa accidente. n general, 1 din 3 persoane are riscul de a dezvolta un cancer (excluzndu-le pe cele cutanate), naintea vrstei de 75 ani n rile dezvoltate.

f)

Sexul

Ratele de inciden specifice vrstei sunt mai mari la sexul masculin comparativ cu sexul feminin, diferene explicabile parial prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni. Cancerul bronho-pulmonar reprezint cel mai frecvent cancer la sexul masculin, iar cancerul mamar cel mai frecvent cancer la sexul feminin. Creterea cea mai semnificativ la sexul feminin a fost nregistrat de ctre cancerul bronho-pulmonar: cretere de 73% ntre 1975-1985, fenomen ce poate fi explicat aproape complet prin adoptarea fumatului de ctre femei. g) Riscul individual de cancer Factorii personali care cresc riscul de cancer sunt : susceptibilitatea genetic, stilul de via (fumatul) si cauzele competitive de deces. h) Variaii n funcie de statusul socio-economic, grupuri etnice i rasiale

ntre 1990-1996, incidena i mortalitatea pentru toate localizrile neoplazice au fost mai mari la Afro-Americani comparativ cu alte grupuri etnice i rasiale. O excepie o constituie incidena cancerului mamar care a fost mai mare la Caucazieni. Statusul socio-economic sczut limiteaz educaia, reduce accesul la tehnicile de screening i se asociaz frecvent cu expunerea la tutun i alcool, nutriia deficitar, inactivitatea fizic, obezitate i ali factori de risc. Diagnosticul de cancer se pune n stadii mai tardive la persoanele cu status socio-economic sczut ceea ce se asociaz cu o supravieuire mai mic. In ceea ce privete diferenele etnice, Hispanicii prezint o inciden i o mortalitate crescut pentru cancerele de vezic biliar, Japonezii Americani prezint o inciden crescut a cancerului gastric i hepatic, Chinezii Americani o inciden crescut a cancerului nazo-faringian, gastric si hepatic. Multe din diferenele etnice reflect diferene n ceea ce privete fumatul, dieta, expunerea la infecii (HBV, HCV, papiloma virus tip 16), tratamente medicale. Diferenele rasiale n ceea ce privete supravieuirea la 5 ani (mai sczut la Afro-Americani comparativ cu Caucazienii) reflect accesul mai sczut la serviciile medicale, nutriie deficitar, ali factori neidentificai.

i)

Variaiile geografice

Incidena geografic a diferitelor localizri poate varia cu un factor de 200 sau 300, diferenele fiind evidente nu numai intercontinental sau internaional ci i pe teritoriul unei singure ri. Pentru unele localizri diferenele sunt relativ mici, cum este cazul cancerului de sn sau a celui de colon, pentru care factorul de variaie nu depete 7, respectiv 10. Poate mai mult ca oricare alt cancer, cancerul esofagian este caracterizat de o enorm variaie a incidenei n ntreaga lume (factor de variaie 300).

1.2.

EPIDEMIOLOGIA ANALITIC

Studiile analitice msoar asocierea dintre o expunere particular i boal, utiliznd informaii colectate de la indivizii studiai. Termenul de expui include factori comportamentali (fumat, diet), poluani (azbest), caracteristici personale (obezitate, tendin la arsuri solare), msurtori antropometrice (indexul de mas corporal), tare genetice si ali factori biologici care influeneaz neoplazia. Design-ul cel mai frecvent pentru studiile analitice include studiile de cohort si studiile caz control. Asocierea ntre expunerea individual i boal este exprimat prin riscul relativ (RR) n studiile de cohort sau OR (odds ratio) n studiile caz control.

De exemplu : un studiu de cohort msoar asocierea ntre infecia HPV (papiloma virus) i cancerul de col uterin prin determinarea incidenei cancerului de col uterin la un grup de paciente care prezint sau nu prezint infecie cronic HPV. Creterea incidenei cancerului de col uterin asociat cu infecia HPV poate fi exprimat ca si RR sau incidena cancerului de col uterin la femeile infectate HPV mprit la incidena cancerului de col uterin la femeile neinfectate HPV. Asocierea poate fi deasemenea evaluat n studii caz control prin compararea incidenei infeciei HPV la pacientele cu cancer de col uterin cu incidena infeciei HPV la pacientele fr cancer de col uterin (lot control).

a) Studiile de cohort
Studiile epidemiologice ale populaiilor sau cohortelor au contribuit nelegerea modului n care fumatul, radiaiile i ali factori ocupaionali i de mediu pot crete riscul de cancer i mai nou modul n care factorii nutriionali i genetici modific riscul. Cele dou caracteristici ale studiilor de cohort sunt : participanii sunt selectai datorit unor caracteristici comune care preced boala studiat i apoi sunt urmrii pentru perioade de timp stabilite (spre deosebire de studiile caz control) ; participanii sunt distribuii non randomizat n funcie de statusul de expunere (spre deosebire de studiile clinice randomizate). b) Studiile caz control

Subiecii sunt selectai in funcie de : dac au fost (caz) sau nu au fost (control) diagnosticai cu boala specific studiat. Subiecii sunt investigai in ceea ce privete expunerile trecute/prezente, iar procentul de cazuri cu o expunere particular este comparat cu cel al grupului de control pentru a determina dac exist o asociere ntre expunere i boal. Acest tip de studii prezint eficacitate crescut n studierea unor cancere rare (de exemplu tumori cerebrale). Criteriile utilizate pentru stabilirea cauzalitii sunt : asocierea este puternic (RR); riscul crete sau scade n funcie de expunere ntr-un mod doz rspuns ; expunerea (cauza) precede boala ; din punct de vedere biologic este plauzibil ca expunerea s precead boala ; asocierea expunere boal este specific ; studiile multiple efectuate de investigatori diferii, pe populaii diferite, n studii cu design-uri diferite, arat rezultate consistente i similare. ETIOLOGIA CANCERULUI Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni: ocupaionali, diet, expuneri medicale. 2.1. FACTORII EXOGENI Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de mediu concretizai n aa-numitul stil de via determin ~80% din totalitatea cancerelor. De aici concluzia c aceeai proporie de cancere ar putea fi prevenite.

2.1.1. Tutunul

AGENII CHIMICI

Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului i n principal fumatului de igarete. Principalele cancere produse de fumat aparin epiteliilor expuse, pe primul loc situndu-se cancerul bronho-pulmonar i cancerele cilor aero-digestive superioare (cavitate bucal, faringe, laringe, esofag). Riscul relativ (RR) de cancer pentru fumtori comparativ cu nefumtorii este ntre 20 i 30. n rile cu o prevalen crescut a fumatului, aproximativ 90% din cancerele pulmonare ale ambelor sexe sunt atribuite fumatului. Pentru cancerele vezicii urinare i de pelvis renal RR este de 5-6, ceea ce semnific c peste 50% din cazuri se datoreaz fumatului. RR pentru cancerele cavitii bucale, faringe, laringe i esofag (carcinoame scuamoase) este peste 6 i de aproximativ 3-4 pentru carcinoamele de pancreas. Aceste valori ale RR sunt mai mari dect cele estimate anterior. Alte neoplazii asociate cu un RR de 2-3 sunt cancerele gastrice, carcinoamele renale, cavitate nazal i sinusuri, esofag (adenocarcinom) i leucemie mieloid cronic. Fumatul pasiv crete riscul de cancer pulmonar cu 20%. Studiile epidemiologice subliniaz beneficiul enorm al renunrii la fumat, cu reducerea mortalitii prin cancer. Beneficiul renunrii la fumat este mai mare dac apare la vrste mai mici. Efectul maxim este obinut prin renunarea la fumat nainte de vrsta de 35 de ani, dar o reducere semnificativ cu peste 60% a riscului este deasemenea obinut prin renunarea la fumat chiar dup vrsta de 50 de ani. Sistarea fumatului determin o descretere semnificativ a riscului i mortalitii prin cancer pulmonar n comparaie cu cei care continu s fumeze, dar o scdere semnificativ a riscului apare dup o perioad de 5 ani. Riscul de cancer pulmonar la fotii fumtori rmne mai mare dect al nefumtorilor pentru o perioad de aproximativ 25 de ani. Fumul de igar conine compui care acioneaz ca iniiatori tumorali, promotori sau cocarcinogeni. Iniiatorii tumorali sunt mutageni i se leag covalent de DNA-ul celular, efectele sunt ireversibile i pot necesita o singur expunere. Promotorii stimuleaz proliferarea excesiv a celulelor iniiate, produc efecte reversibile i pot duce la apariia cancerului dup o expunere prelungit. Cocarcinogenii cresc efectele carcinogenilor, nu sunt eseniali pentru carcinogenez i prezint efect carcinogenic minim sau nul. Rezultatele studiilor necropsice arat c mucoasa bronic sufer la fumtori modificri care preced dezvoltarea carcinoamelor pulmonare, existnd o relaie doz-efect ntre fumat i aceste modificri.

ntre consumul de igarete i riscul de cancer pulmonar exist o relaie doz-efect: riscul de cancer se coreleaz cu numrul de igri fumate zilnic, durata n timp i coninutul n nicotina. Mortalitatea prin cancer pulmonar n relaie direct cu fumatul este crescut n prezena urbanizrii i a expunerii concomitente la radiaii (minerii fumtori din minele de uraniu) sau a expunerii profesionale la azbest; Ratele de inciden ale cancerului pulmonar au nceput s descreasc lent numai n rile care au adoptat o politic ferm antifumat (USA), datorit reducerii consumului de tutun. Creterea spectaculoas a incidenei cancerului pulmonar la sexul feminin este n relaie direct cu adoptarea obiceiului fumatului. Alcoolul Intervine n circa 3% din cancerele umane, aciunea lui fiind mai evident n asociere cu fumatul, fr a se putea afirma cu certitudine ca este un factor de risc independent. Cancerele datorate consumului de alcool sunt localizate, ca i n cazul fumatului, la nivelul epiteliilor expuse, respectiv cavitate bucal, faringe, esofag. Aciunea direct, local a alcoolului se datoreaz proprietilor de solvent i toxicitii asupra sistemelor enzimatice din epitelii. n afara aciunii directe, alcoolul intervine indirect prin inducerea de leziuni hepatice care permit activarea enzimatic a diferiilor carcinogeni, precum i prin tulburri secundare de nutriie, disproteinemii, igien local, etc. Consumul de alcool este incriminat i n patogenia cancerului mamar. Dieta Rolul alimentaiei n etiologia cancerului se bazeaz pe frecvena extrem de ridicat a localizarilor digestive, care pot constitui pn la 2/3 din totalitatea neoplaziilor i pe corelarea diferitelor localizri cu anumite obiceiuri sau tradiii alimentare. Rolul alimentaiei n carcinogeneza se extinde i la alte localizri n afara celor strict digestive, cum sunt cele mamare, endometru i prostat. Carcinogenii alimentari au fost identificai n diverse produse vegetale, ca d.e. ceai, cafea (flavonoizi), dar cu rol minor n carcinogenez uman. Cei mai importani carcinogeni alimentari se formeaz n procesul de preparare al hranei, n special prin prjire: temperaturile ridicate determin piroliza lipidelor, aminoacizilor i proteinelor cu formarea de hidrocarburi policiclice cu activitate cancerigen ridicat. Conservarea improprie favorizeaz contaminarea cu micotoxine (d.e. aflatoxina), care n general sunt puternic cancerigene pentru ficat, iar unii aditivi ca zaharina, coloranii sintetici sau condimentele folosite la prepararea sau conservarea alimentelor au dovedit activitatea cancerigen asupra vezicii urinare i pancreasului. Nitriii i nitraii, prezeni n concentraii ridicate n unele alimente i uneori n apa potabil, pot fi transformai n nitrosamine ducnd la creterea incidenei cancerului gastric. Alimentele srate, uscate sau afumate sunt bogate n nitrii i nitrai i consumul lor este semnificativ corelat cu riscul cancerelor esofagiene i gastrice. Sarea favorizeaz producerea acestor cancere prin lezarea mucoasei, creterea pH-ului i stimularea florei bacteriene care prin reducerea nitratului crete cantitatea de nitrii n stomac. n acest proces, vitamina C are un rol protector, prin blocarea transformrii nitriilor n nitrosamine. Asocierea consumului crescut de lipide i proteine cu frecven ridicat a cancerelor colo-rectale, prostat, endometru i gland mamar este explicat prin mai multe mecanisme. Consumul crescut de lipide duce la creterea concentraiei intestinale a srurilor biliare necesare pentru metabolismul grsimilor i care sub aciunea florei microbiene sunt transformate n acizi biliari (deoxicolic i litocolic). Creterea concentraiei intestinale a acizilor biliari produce o iritaie local cu stimularea proliferrii celulelor epiteliale, care evolueaz spre displazii ale mucoasei. Efectul principal al alimentaiei bogate n grsimi este stimularea biosintezei endogene a colesterolului, principalul precursor al hormonilor steroizi, ceea ce duce la creterea secreiei de estrogeni cu rol n etiologia cancerelor mamare i de endometru. Obezitatea acioneaz printr-un mecanism similar, n esutul adipos avnd loc aromatizarea androstendionului n estron care apoi este transformat n estradiol. Unele substane carcinogene acioneaz prin generarea de radicali oxigenai care determin peroxidarea acizilor grai nesaturai cu modificri importante ale structurilor celulare, n special ale membranelor. Peroxidarea lipidelor duce la eliberarea de radicali hidroxil care se combin cu acizii nucleici, modificnd materialul genetic i favoriznd iniierea sau evoluia neoplaziei. Coninutul crescut de proteine favorizeaz proliferarea epiteliului intestinal prin intermediul amoniacului care se formeaz sub aciunea ureazei din flora microbian local. Amoniacul intensific rata de proliferare i scurteaz durat de via a celulelor epiteliale, fiind un factor favorizant al carcinogenezei. Alimentaia poate interveni i prin mecanisme indirecte n cazurile de malnutriie proteic sau de carena n unele oligoelemente cum sunt zincul i seleniul, deficitul imun celular faciliteaz creterea tumoral. Stilul de via vestic este caracterizat de o diet cu coninut caloric ridicat, bogat n grsimi, hidrocarbonate rafinate i proteine animale, combinate cu lipsa activitii fizice, ceea ce duce la un dezechilibru energetic asociat cu o multitudine de afeciuni: cardiovasculare, obezitate, diabet, hipertensiune arterial i cancer. Malignitile tipice societilor vestice sunt cancerele: mamar, colon/rect, endometru, vezic biliar, rinichi, adenocarcinom esofagian, prostat. Ca urmare nu exist zon cu inciden crescut a cancerului mamar care s nu prezinte i o inciden crescut a cancerului de colon. Obezitatea prezint actual o rspndire epidemic i constituie un factor predictiv independent al riscului crescut de cancer, n special de endometru, vezic biliar i renal. Date recente ale EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) sugereaz c un consum zilnic de 500g de fructe i legume poate scade incidena cancerelor colorectale cu pn la 25%. Beneficiile unei diete bogate n fibre sunt extinse i la alte afeciuni, cu factori de risc comuni, cum sunt bolile cardiovasculare i diabetul. Fibrele vegetale prezint un efect absorbant asupra substanelor carcinogene i prin stimularea peristaltismului scurteaz contactul substanelor carcinogene cu suprafaa mucoasei intestinale. Substanele antioxidante de tipul beta-carotenului neutralizeaz radicalii oxigenai i blocheaz astfel unul din principalele mecanisme ale carcinogenezei. Vitaminele joac un rol protector prin diferite mecanisme: aciune antioxidant (vitamina A, acidul retinoic, beta-carotenul), blocarea transformrii nitriilor n nitrosamine (vitaminele C si E), activarea metabolismelor detoxifiante (vitaminele din grupul B) sau prin favorizarea diferenierii tisulare normale cu rol antiproliferativ direct (vitamina D).

Medicamentele

Medicaia citotoxic antineoplazic (citostaticele) se asociaz cu un risc crescut de cancer. Dintre citostatice, agenii alkilani (ciclofosfamida, clorambucil, melfalan) aciioneaz asupra DNA ntr-o manier similar cu cea a carcinogenilor chimici. Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special n urma tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a estimat ca 3-12% din copiii tratai pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fa de populaia general. Expunerea la radioterapie i la citostatice de tipul agenilor alchilani se asociaz cu un risc crescut de cancer. O inciden crescut a limfoamelor maligne a fost observat la cei cu transplante de organ, pentru care au primit o perioad mai lung de timp medicaie imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina). Ciclofosfamida, utilizat ca imunosupresor n bolile cu patogenie imun crete riscul de limfoproliferri maligne (leucemii, limfoame). Abuzul de analgezice coninnd fenacetina (determin necroza papilar renal) se asociaz cu o inciden crescut a cancerelor renale. Preparatele hormonale, n special compuii estrogenici sunt implicai n etiologia cancerelor mamare, endometriale sau vaginale. Estrogenii au fost utilizai extensiv n tratamentul simptomelor postmenopauzale i pentru profilaxia osteoporozei, existnd o asociere evident ntre utilizarea terapiei estrogenice netamponate cu progesteron i creterea riscului de cancer endometrial. Rolul terapiei de substituie hormonal n etiologia cancerului mamar este controversat, dar studiile au semnalat creterea riscului dup o perioad de utilizare de aproximativ 5 ani. n ceea ce privete contraceptivele orale i riscul de cancer mamar, studiile au artat o cretere modest a riscului, n special pentru femeile cu un istoric recent de consum de anticoncepionale, pentru cele care au utilizat anticoncepionale naintea primei sarcini i cele cu istoric familial de cancer mamar. Utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpul sarcinii este asociat cu creterea riscului de cancer mamar; DES se asociaz i cu apariia adenocarcinoamelor vaginale la femeile ale cror mame au fost tratate cu DES n timpul sarcinii n intenia de a preveni avortul. Medicaia antiestrogenic cu Tamoxifen (blocant al receptorilor estrogenici) utilizat n tratamentul cancerelor mamare se asociaz cu un risc crescut de cancer endometrial. Au fost semnalate cazuri de tumori hepatice la pacienii cu afeciuni hematologice tratai perioade lungi de timp cu steroizi anabolizani. Factorul ocupaional i produii industriali Factorul ocupaional este responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. Expunerea ocupaional la fibre de azbest determin o cretere a incidenei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor i cancerelor digestive. Fumatul de igarete i expunerea la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor. Leucemiile apar cu frecven crescut la muncitorii expui la benzen. Profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, ulei ars sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plmn, vezic urinar i tract gastro-intestinal. Cancerele vezicii urinare au inciden crescut la muncitorii din industria coloranilor. Cancerizarea se datoreaz unor amine aromatice care se elimin prin urina i determin modificri ale ntregii mucoase vezicale. Praful de rumegu este incriminat n cancerul nazofaringelui i al foselor nazale la muncitorii din industria lemnului. Pulberile metalice de nichel i crom pot determina apariia unor leziuni degenerative ale mucoaselor cilor respiratorii care pot evolua spre cancere ale foselor nazale, laringelui sau pulmonare. Expunerea la erbicide duce la creterea incidenei limfoamelor NH i a unor sarcoame de pri moi. Erbicidele sunt implicate deasemenea n creterea incidenei cancerelor de colon, plmn, rinofaringe, prostat, ovar, hemopatii maligne (leucemii, mielom multiplu). 2.1.2. AGENII FIZICI Radiaiile ionizante Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante au fost descoperite n urma studiilor asupra persoanelor expuse ocupaional, n scop diagnostic sau terapeutic la radiaii, precum i asupra supravieuitorilor bombardamentelor atomice de la Hiroshima i Nagasaki. n primii ani dup descoperirea radiaiilor X (1895-1898) a fost observat apariia epitelioamelor maligne ale pielii. n 1944 a fost recunoscut rolul radiaiilor ionizante n creterea incidenei leucemiilor la radiologi. Relaia de cauzalitate ntre radiaii i cancer este susinut de: cancerele de piele survin la muncitorii care lucreaz cu radiaii X, acceleratoare; cancerele bronho-pulmonare au inciden crescut la muncitorii din minele de uraniu; incidena crescut a cancerelor hepatice la cei la care s-au utilizat n exces explorrile radiologice, substane de contrast de tip Torotrast ce conin thoriu care este un emitor de particule alfa; incidena relativ crescut a leucemiilor la pacienii cu spondilita ankilopoetic radiotratai pentru combaterea durerii; cancerul tiroidian raportat la copiii iradiai pentru hipertrofie timic; incidena crescut a cancerelor mamare la femeile care au efectuat radioterapie pentru mastita postpartum, boala Hodgkin. Tipurile de neoplazii care apar la indivizii expui la radiaii ionizante depind de doza de iradiere i vrsta n momentul expunerii. Astfel, la 25-30 ani dupa iradierea total a trunchiului se observ o cretere a incidenei cancerelor de sn, tiroid, stomac, glande salivare, tract gastrointestinal i a limfoamelor. Tumorile juvenile i leucemiile asociate cu iradierea prenatal apar n primii 2-3 ani dup natere. Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 ani pentru tumorile solide. Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident dup iradierea prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele sugereaz c riscul descrete odat cu creterea vrstei n momentul iradierii. Radiaiile ultraviolete Radiaiile ultraviolete sunt incriminate n producerea cancerelor cutanate. Cele mai frecvente tipuri de cancere cutanate sunt cancerele nemelanice (carcinoamele bazo-celulare i spino-celulare) i melanomul malign. Cancerele cutanate nemelanice apar predominant n regiunile expuse la lumina solar, iar frecvena carcinogenezei cutanate este direct proporional cu doza agentului cauzativ. Melanomul malign arat o dependen mai slab fa de expunerea total la soare i o distribuie la nivelul corpului care nu se coreleaz strns cu ariile expuse. Afeciunile caracterizate de incapacitatea de reparare a leziunilor DNA determinate de expunerea la radiaii ultraviolete se asociaz cu o frecven crescut a cancerelor de piele; d.e. xeroderma pigmentosum (transmitere AR, hiperfotosensibilitate prin defecte genetice n repararea DNA dup expunere la u.v.). Factorii mai puin specifici care influeneaz susceptibilitatea la carcinomatoza cutanat sunt rasa (rasa alba cu risc crescut, rasa neagr cu risc sczut datorit pigmentului cutanat care protejeaz pielea de radiaiile u.v.), culoarea ochilor i a prului (pr blond i ochi albatri asociate cu risc crescut).

Traumatismele i inflamaiile De cele mai multe ori traumatismul are numai un rol revelator, atragnd atenia asupra unei tumori, pna atunci nesesizate de bolnav. Mai importante sunt microtraumatismele repetate care prin iritaia cronic pe care o produc genereaz displazii ce se pot transforma n leziuni tumorale (d.e. n cavitatea bucal n cazul unor proteze defectuoase). n cazul injuriilor termice, riscul de apariie al transformrii maligne la nivelul zonei cicatriciale depinde de suprafaa afectat i profunzimea arsurii. Majoritatea leziunilor maligne care apar dupa arsuri sunt carcinoame scuamoase. Corpii strini Iritaia cronic produs de diverse substane sau corpi strini poate declana dezvoltarea unui proces tumoral. Inhalarea fibrelor de azbest sau de sticl favorizeaz apariia cancerelor pulmonare, mezoteliale sau intestinale. Faptul c procesul de carcinogenez este influenat de lungimea i diametrul fibrelor pledeaz pentru natura mecanic, iritativ i nu pentru un substrat chimic. Sarcoamele se pot forma n jurul implanturilor folosite n chirurgia plastic, cardiovascular, stomatologie, ortopedie. 2.1.3. AGENII BIOLOGICI Dintre agenii biologici incriminai n carcinogeneza fac parte: 1). Parazii: - Schisostoma haematobium este singurul parazit corelat n mod cert cu apariia cancerului vezicii urinare -localizarea parazitului n vezica urinar determin apariia unor leziuni iritative locale, urmate de reacii fibroase de corp strin cu metaplazii epiteliale i formare de polipi, iar n final cu transformarea lor malign 2). Virusuri: Virusurile umane cu proprieti oncogenice formeaz un grup heterogen, cu caracteristici comune: a). prezena n structura lor a unui acid nucleic (DNA sau RNA); b). producerea unor infecii permanente, chiar dac sunt n form latent clinic; c). capacitatea de a imortaliza celulele gazd prin integrarea n genomul acestora. Virusurile oncogenice se clasific n dou mari categorii: I. Virusuri DNA sau oncodnavirusuri; II. Virusuri RNA sau retrovirusuri oncogene. Familie virus Hepadnavirusuri Herpes virusuri Tip Hepatitic B (HBV) Ebstein-Barr (EBV) Tumora Hepatocarcinom Limfom Burkitt, carcinom nazofaringian Cofactori Aflatoxina, alcoolul Malarie, imunodeficiene, nitrosamine, fenotip HLA Infecia HIV

Virusuri DNA Papilomavirusuri

Herpetic tip 8 (HHV 8) HPV 16, 18, 33, 39 HPV 5, 8, 17 HTLV-I

Boala Hodgkin, sarcom Kaposi, boala Castelman (limfom cavitar) Carcinom anogenital

Fumatul Dezordini genetice Carcinom cutanat Leucemii/limfoame cu celule T ale adultului Leucemia cu celule proase

Virusuri RNA

Virusuri limfotrope umane

HTLV-II HTLV-III

HIV

a). Virusul Ebstein-Barr (EBV) este asociat cu dezvoltarea a 4 tipuri de neoplazii: limfomul Burkitt; carcinomul nazofaringian; limfoamele cu celule B la pacienii cu imunodeficiene congenitale sau dobndite (infecie HIV, transplant); unele cazuri de limfoame Hodgkin. n ntreaga lume peste 90% din populaie poate fi infectat cu EBV naintea vrstei adulte. n unele ri endemice, ratele de inciden se apropie de 100%. n rile n curs de dezvoltare, infecia cu EBV apare la vrsta copilriei, n timp ce n rile dezvoltate, infecia cu EBV apare la adolesceni sau la adulii tineri. n rile n curs de dezvoltare, infecia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei, inducnd proliferarea limfocitelor B i o stare de imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i progresia tumoral. Exist i o alterare cromozomial constant care implic genele imunoglobulinelor localizate pe Cr.14 ce sunt translocate la nivelul Cr.8. b).Virusul hepatitic B (HBV): Datele epidemiologice susin legtura ntre infecia cu HBV i carcinomul hepatocelular. n ariile geografice unde infecia cu HBV este endemic, incidena hepatocarcinomului este mult mai mare fa de rile unde infecia cu HBV este mai puin frecvent. Carcinomul hepatocelular survine obinuit dup decade de la infecia cronic cu HBV care induce leziuni hepatice urmate de regenerare. c). Papiloma-virusurile umane (HPV):

Au rol n producerea de tumori benigne i maligne localizate n regiunile anogenitale. n general infeciile cu HPV induc o proliferare a epiteliilor mucoase i cutanate, cu potenial limitat de cretere i adesea cu regresiune spontan. Infecia este favorizat de microleziunile epiteliului sau de anumite particulariti anatomice cum este zona de jonciune scuamo-cilindric de la nivelul colului uterin, unde se cantoneaz n aproximativ 90% din cazuri. Persistena genomului viral crete rata de proliferare i prelungete durata de via a keratinocitelor i duce la apariia de hiperplazii i displazii. d). Retrovirusurile: Singurele retrovirusuri cunoscute, cu aciune cert carcinogen la om sunt: HTLV I care induce apariia leucemiilor acute/limfoamelor cu celule T ale adultului. Virusul se trasmite pe linie vertical i orizontal prin alptare, transfuzii de snge i contact sexual. Leucemia acut cu celule T survine dup o perioad de laten de 10-40 ani de la infecia primar. Numai 25-30% din indivizii infectai vor dezvolta o leucemie acut; HTLV II infecteaz la om limfocitele T si B i este implicat n etiologia leucemiilor cu celule proase; HTLV III (HIV) are tropism pentru limfocitele Th. Pacienii cu AIDS au risc crescut pentru sarcom Kaposi i LMNH. Aceste neoplazii survin n principal ca urmare a efectelor imunosupresive ale bolii i nu ca urmare a aciunii directe a virusului, dar au fost observate i efecte directe de transformare celular. 3). Bacterii: Dintre infeciile bacteriene trebuie amintit asocierea ntre Helicobacter pylori i cancerul gastric.

2.2. FACTORII ENDOGENI 2.2.1. FACTORII ENDOCRINI Studiile epidemiologice au artat asocierea anumitor tumori cu unele aspecte endocrine, din aceast categorie fcnd parte: cancerele mamare, de endometru i ovar la sexul feminin; o de prostat i testicul la sexul masculin; o cancerele tiroidiene i osoase pentru ambele sexe. Debutul precoce al menarhei (<12 ani) i instalarea tardiv a menopauzei (>55 ani) sunt factori de risc pentru cancerul mamar, iar studiile au sugerat un exces de estrogeni i prolactina i un deficit progesteronic. Vrsta la prima sarcin la termen i durata alptrii sunt factori care intervin protector prin diminuarea nivelului estrogenilor i prolactinei. Efectul protector al sarcinilor precoce i al alptrii se explic i prin maturarea maxim a celulelor glandei mamare care devine astfel mai puin susceptibil la stimulrile estrogenice. Cancerul de endometru este frecvent la nulipare i n prezena triadei clasice a obezitii, diabetului i hipertensiunii, recunoscnd ca factor principal etiologic stimularea excesiv i ndelungat de ctre estrogeni. Excesul estrogenic matern este incriminat ca factor de risc n apariia cancerelor testiculare: bieii nscui de mame expuse la estrogeni la nceputul sarcinii (tratamente sau n mod natural disgravidia primelor luni care este determinat de un exces de estrogeni liberi) prezint un risc de 2-5 ori mai mare de a dezvolt o tumor testicular comparativ cu ceilali copii. Cancerul de prostat este deasemenea condiionat endocrin, rolul carcinogen revenind testosteronului. La pacienii cu ciroz hepatic, la care exist un exces estrogenic ce compenseaz nivelul de testosteron, cancerul de prostat este practic inexistent. Tumorile osoase, caracterizate prin apariia lor n perioada pubertii sugereaz intervenia hormonului somatotrop. Cancerele tiroidiene apar frecvent ca urmare a unui hipotiroidism de lung durat care determin o secreie prelungit de TSH.

2.2.2. FACTORII IMUNOLOGICI Deficienele imunologice congenitale/dobndite favorizeaz apariia cancerului. Agamaglobulinemia, sd. Wiskott-Aldrich, ataxiatelangiectazia i sd. Chediak-Higashi se asociaz cu un risc crescut de limfoame maligne. Infecia HIV se asociaz cu sarcomul Kaposi, limfoame maligne, iar tratamentele imunosupresoare cresc riscul de apariie al neoplaziilor. 2.2.3. PREDISPOZIIA GENETIC Cancerele ereditare reprezint un procent mic de 1-2% din totalitatea cancerelor. Anumite tumori prezint o penetrabilitate familial nalt. Aproximativ 40% din retinoblastoame (tumori oculare ale copilului) i 20-40% din tumorile Wilms (tumori renale embrionare) i neuroblastoame prezint o transmitere AD. Un alt exemplu de boal ereditar cu transmitere mendelian dominant este polipoza adenomatoas familial (PAF) cu o rat de penetran de 80% ntre membrii familiei. Cancerele de colon pot surveni la aproape toi pacienii cu PAF netratai. Aceti pacieni prezint o predispoziie crescut i pentru dezvoltarea altor tipuri de cancere, ca d.e. osteosarcoame. Retinoblastomul a fost unul dintre cele mai bine studiate cancere ereditare. Pentru acest tip de cancer a fost identificat o deleie constant pe braul lung al cromozomului 13, care determin pierderea unei alele normale a genei RB1 n celule care posed deja o mutaie a celeilalte alele a genei RB1. Gena RB este o gen supresoare tumoral, proteina codificat de aceasta intervenind n controlul normal al ciclului celular. Absena acestei gene contribuie la fenomenul de transformare malign. Probabilitatea ca un individ purttor al genei mutante RB s dezvolte o tumor este de 95%. Susceptibilitatea ereditar pentru cancer se manifest prin: apariia neoplaziei la vrste tinere; tumori primare multiple i bilaterale; istoric familial de cancer: dou sau mai multe rude de gradul I diagnosticate cu cancer la o vrst tnr (<50 ani); anomalii asociate, fenotipice i de dezvoltare. Existena afeciunilor genetice predispozante trebuie presupus n cazul: tipurilor rare tumorale (d.e.retinoblastom), deoarece un procent semnificativ din aceste tumori se datoreaz factorilor genetici; cancerelor specifice unuia din sexe i care apar la celalalt sex (d.e. cancerul mamar la brbai). Majoritatea sindroamelor ereditare sunt recunoscute datorit prezenei unui marker fenotipic caracteristic (d.e. polipii multipli intestinali sunt caracteristici pentru polipoza familial ereditar). Istoricul familial pozitiv poate s fie primul indiciu pentru un sindrom ereditar, dar n

foarte multe cazuri lipsete fie din cauz c pacientul prezint o mutaie nou, fie gena nu s-a exprimat la prini (penetran incomplet). Efectele fenotipice multiple produse de o singur gene mutant poart denumirea de pleiotropism. Frecvent, purttorii aceluiai defect genetic prezint manifestri diferite, fenomen denumit expresivitate variabil. Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial i ca urmare exist posibilitatea ca celulele indivizilor cu predispoziie genetic s nu sufere suficiente mutaii somatice pentru a deveni neoplazice. n acest caz purttorul defectului genetic poate s nu dezvolte boala i este denumit purttor non-penetrant. Teoretic, toate sindroamele predispozante prezint penetran dependent de vrsta, deoarece posibilitatea acumulrii de mutaii somatice suficiente pt. apariia cancerului crete odat cu vrsta. Se pp. c purtatorii non-penetrani dezvolt neoplazia dac triesc suficient de mult.

Clasificarea sindroamelor de predispoziie genetic pentru cancer n funcie de intensitatea agregrii familiale: Polipoza adenomatoas familial. Neoplazia endocrin multipla tip I si II. Sd. von Hippel-Lindau. Sd. carcinoamelor cu celule nevoide bazale. Retinoblastom. Neurofibromatoza tip I si II. Cancer de sn. Cancer ovarian. Cancer colorectal fr polipoz colonic asociat (sd.Lynch). Polimorfism metabolic care determin un rspuns diferit la carcinogeni endogeni i exogeni.

Sd.ereditare de cancer

Agregare familial Predispoziie genetic fr agregare familial evident

10

C2 1. CARCINOGENEZA Principalele caracteristici ale fenotipului malign sunt: proliferarea; comportamentul migrator anormal, respectiv invazia local i metastazarea; diversitatea genetic sau heterogenitatea. Carcinogeneza este procesul stadial de achiziionare de ctre celula a unor proprieti care permit fenotipul malign. Dezvoltarea fenotipului malign este rezultatul unor interaciuni multiple ntre factori exogeni (chimici, fizici, virali) i endogeni (genetici, hormonali, imunologici i metabolici). Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare determin la animalele de experien o inciden semnificativ crescut statistic a neoplaziilor, fa de animalele care nu sunt expuse la acest agent. o o o 1.1. TEORIILE CARCINOGENEZEI 1.1.1. TEORII CLASICE Teoria mutaiei genice Teoria mutaiei genice atribuie originea cancerului unor anomalii structurale ale genelor care regleaz creterea i diferenierea celular. Modificrile genetice pot fi ereditare sau pot s apar n cursul vieii sub aciunea factorilor carcinogeni exogeni sau endogeni. Argumentele n favoarea acestei teorii sunt: asocierea frecvent a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale, d.e. sd. Down (trisomia 21), sd.Klinefelter (XXY) cu leucemii; sd. caracterizate prin instabilitate cromozomial de tip Fanconi sau Bloom asociate cu hemopatii maligne; prezena cancerelor ereditare: la membrii familiilor afectate tumorile tind s apar mai precoce fa de restul populaiei i adesea survin bilateral; aceste caracteristici ale cancerelor ereditare au fost interpretate ca fiind rezultatul unui proces mutaional care se desfoara n dou etape fiecare tumor este rezultatul a dou mutaii, una motenit i a doua dobndit n cursul vieii; prezena anomaliilor cromozomiale constante n celulele neoplazice din anumite tipuri de tumori, cu intensitate i frecven proporional cu stadiul evolutiv al bolii; corelaia dintre mutagenitate i carcinogenitate: cu ct un agent este mai mutagen, cu att este mai mare probabilitatea s fie i carcinogen (d.e. radiaiile ionizante, agenii alchilani). Modificrile mutaionale se reflect n anomalii cantitative sau calitative ale cariotipului care caracterizeaz marea majoritate a celulelor tumorale. Anomaliile cantitative, respectiv variaiile n numrul de cromozomi sunt frecvente dar fr specificitate i foarte multe tumori sunt hipodiploide, hiperdiploide sau tetraploide, malignitatea fiind expresia direct a aneuploidiei tumorale. Modificrile citogenetice au devenit o metod obligatorie de investigaie pentru multe tipuri de tumori, deoarece permit diferenierea unor subgrupe prognostice i terapeutice n cadrul tumorilor cu aspect histologic identic. Teoria diferenierii aberante (epigenetic) Consider originea cancerului ca fiind secundar unor tulburri funcionale ale mecanismelor de reglare genetic, fr modificri de structura, de unde i denumirea de teorie epigenetic. Primul eveniment n carcinogeneza este o modificare care intereseaz parial sau n totalitate expresia unei gene. Aceast prim modificare declaneaz alte alterri ale expresiei genice, fenotipul malign fiind rezultatul numeroaselor leziuni produse prin mecanisme diferite. n cursul progresiei tumorale, modificrile iniiale se accentueaz i se agraveaz prin activri, mutaii sau pierderi ale diferitelor gene care intervin n controlul proliferrii sau diferenierii celulare. Experimentele efectuate pe animale au demonstrat ca genele responsabile de difereniere sau reglare celular normal sunt intacte, cel puin n unele celule tumorale. Multe experimene cu celule tumorale de diverse origini, introduse n mediu fetal au demonstrat posibilitatea relurii procesului de difereniere de ctre celulele tumorale, cu pierderea fenotipului malign, ca rezultat al unui contact celul-celul sau prin intermediul unor mediatori existeni n mediul extracelular. Existena numeroaselor observaii de diferenieri spontane ale unor tumori spre forme benigne, cum este evoluia neuroblastomului spre neurinom sau a carcinoamelor testiculare embrionare spre teratom, sunt alte argumente n favoarea teoriei epigenetice. Teoria viral Atribuie declanarea carcinogenezei unor virusuri oncogene, care dup integrarea n genomul gazd determin fie expresia genelor proprii, fie activarea anormal a protooncogenelor celulare. Teoria seleciei clonale Cancerizarea este considerat ca rezultat al seleciei unei populaii celulare autonome i cu malignitate crescut care cu timpul devine preponderent. 1.1.2. TEORIA MULTISTADIAL ACTUAL A CARCINOGENEZEI Concepia actual consider carcinogeneza ca un proces multistadial care ncepe odat cu intervenia unui anumit agent carcinogen i cuprinde totalitatea transformrilor de la apariia primelor celule neoplazice pn la moartea gazdei. Procesul transformrii maligne parcurge mai multe etape, ce pot fi demonstrate prin istoria natural a unor neoplazii (d.e. col uterin), unde se pot evidenia stadiile premaligne sub forma unor leziuni histologice specifice, fiecare dominat de factori multipli, unii genetici i alii epigenetici. Frecvent exist o perioad de laten de peste 20 ani, ntre momentul iniierii i apariia tumorii detectabile. Proliferarea celular se poate declana n aceast perioad, dar poate fi limitat de aprarea organismului sau de absena suportului vascular nutritiv (carcinomul in situ). Carcinogeneza poate fi divizat conceptual n 4 etape: iniiere, promoie, conversie malign i progresie.

11

INIIEREA Iniierea este procesul rapid ireversibil prin care se produce alterarea materialului genetic al unei celule, rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon malign. Data fiind abundent agenilor iniiatori din mediul extern (alimentari, chimici, fizici) sau intern (hormoni, particulariti metabolice), apariia uneia sau mai multor celule iniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile cu rat crescut de proliferare, fiind necesar cel puin o mitoz pentru fixarea unei leziuni. Pentru ca mutaiile s se acumuleze este necesar apariia lor n celule cu potenial proliferativ. Iniierea sau modificarea materialului genetic se produce prin mai multe mecanisme genotoxice: I. Aciunea direct a virusurilor, radiaiilor sau substanelor chimice: 1. Virusurile Aciunea virusurilor DNA se desfoar n 3 etape: a). integrarea stabil a DNA viral n genomul celulei gazd, care este transformat, iar celula dobndete proprieti noi, cum sunt independent relativ fa de factorii de cretere, motilitate crescut, modificri antigenice ale membranelor celulare; b). imortalizarea celular celulele se pot divide practic nelimitat; c). apariia fenotipului malign. Retrovirusurile sunt caracterizate de activarea reverstranscriptazei, enzim implicat n transcrierea genomului monocatenar viral RNA ntr-o copie DNA, denumit provirus, care apoi se integreaz n genomul celulei gazd i se replic odat cu acesta. Retrovirusurile se clasific n 2 categorii n funcie de intervalul de timp de la infecie pn la apariia tumorii: o retrovirusuri acut transformante: determin apariia rapid a tumorii, la cteva zile de la infecie; in vitro, determin transformarea neoplazic a celulelor infectate cu apariia fenotipului malign; o retrovirusuri slab oncogenice: transformarea neoplazic este rar i apare dup o perioad lung de timp (luni); in vitro, nu determin transformarea neoplazic a celulelor infectate. Retrovirusurile induc carcinogeneza prin 3 mecanisme: o transducia retroviral a materialului genetic al gazdei const n captura protooncogenelor gazdei n genomul viral, prin recombinarea virusului cu DNA-ul gazdei. Procesul determin apariia oncogenelor retrovirale (v-onc) care sunt versiuni alterate ale protooncogenelor gazdei. Oncogenele virale sunt responsabile de transformarea neoplazic a celulelor i formarea rapid a tumorii, aciuni caracteristice virusurilor acut transformante; o mutageneza inserional const n integrarea provirusului DNA n genomul gazd n apropierea unei protooncogene celulare, care este astfel activat (c-onc). Acest mecanism este caracteristic retrovirusurilor slab oncogenice. Perioada lung de laten ntre infecie i apariia tumorii este explicat de probabilitatea sczut a inserrii provirusului n apropierea unei protooncogene celulare; o activarea la distan a protooncogenelor celulare de ctre proteinele virale (d.e. HTLV I). 2. Radiaiile ionizante i ultraviolete: -produc leziuni specifice ale DNA care atunci cnd nu sunt letale pot iniia procesul de carcinogenez -aceste leziuni constau n rupturi i translocaii cromozomiale, mutaii punctiforme sau erori de reparare 3. Substanele chimice: -pentru a fi cancerigene este necesar activarea n prealabil a substanelor chimice -activarea se produce n mod normal n cursul metabolizrii, cnd rezult reactani electronofili care se combin cu macromoleculele nucleofile (glutation, apa) pentru detoxifiere i eliminare, dar i cu DNA celular prin formarea unor legturi covalente -modificrile pot deveni ireversibile cnd mecanismele genetice normale de reparare ale DNA (excizia leziunilor DNA naintea replicrii, recombinarea materialului lezat, reparrile postreplicare) nu-i ndeplinesc funcia -orice specie reactiv, indiferent de modul de apariie, inclusiv radicalii activi de oxigen produi de macrofage n cursul proceselor inflamatorii, poate interaciona cu DNA i genera leziuni variate cum sunt intercalrile, rupturile duble sau simple ale helixului, situsuri apurinice i apirimidinice, cu expresie corespunztoare la nivelul materialului genetic: aberaii cromozomiale, mutaii punctiforme, sinteze neprogramate de DNA II. Operarea defectuoas a polimerazei DNA n timpul sintezei: -duce la transcrierea eronat a DNA originar III. Anomalii DNA aprute n cursul sintezei postreplicative: -datorit unor erori n activitatea polimerazelor reparatorii ale DNA -deficienele n activitatea acestor polimeraze pot amplifica n continuare anomaliile DNA, constituind unul din mecanismele prin care celulele tumorale progreseaz spre forme mai puin difereniate n cursul creterii i dezvoltrii lor Mutagenitatea i potenialul carcinogen al unui tip particular de modificare DNA sunt influenate de potentialul letal (suprimarea sintezei DNA) al anomaliei DNA. Cu ct o leziune este mai citotoxic cu att este mai puin mutagen i ca urmare mutagenitatea este invers proporional cu citotoxicitatea, iar citotoxicitatea este modulat de procesul de reparare DNA. Lezarea DNA poate rmne fr efect, poate fi reparat sau poate s conduc la moartea celulei. Datorit faptului ca multe din poriunile genomului sunt inactive, multe leziuni nu devin manifeste, deci sunt fr consecin asupra cancerogenezei. Repararea DNA este un proces foarte eficient care de multe ori poate reface structura lezat, n special inaintea replicrii. Dac celula este ns forat s se divid nainte ca repararea ei s fie complet, erorile sunt frecvente i riscul mutaiilor ridicat. Cnd capacitatea de reparare este depait celula moare. Rezultatul final al acestor procese este apariia unei celule cu material genetic alterat, numit celul iniiat, care poate sau nu deveni manifest sub forma unei tumori, n funcie de condiiile ulterioare de cretere. PROMOIA Promoia cuprinde totalitatea condiiilor care favorizeaz sau foreaz proliferarea celulei iniiate. Este procesul prin care celula iniiat dobndete capacitatea de diviziune selectiv i de expansiune clonal prin dereglarea creterii i diferenierii. Cu alte cuvinte promoia este

12

procesul n care este stimulat formarea tumorii n esuturile care au fost expuse n prealabil la un agent iniiator. Prin expansiune clonal (creterea sintezei DNA i a replicrii), celulele iniiate formeaz o leziune premalign: tumora benign (adenom), focare hiperplazice/displazice. Promoia implic o serie de modificri celulare i tisulare care au loc n timpul perioadei de laten i care sfresc prin naterea unei celule autonome. Promoia prezint dou caracteristici: o reversibilitatea expansiunii clonale a celulelor iniiate; o i alterarea reversibil a expresiei genice, prin corectarea factorilor de risc endogeni/exogeni. n general promotorii tumorali sunt non-mutagenici i non-carcinogenici i se caracterizeaz prin capacitatea de a reduce perioada de laten pentru apariia neoplaziilor dup expunerea celular la agenii iniiatori. Mecanismele celulare presupuse a aciona n promoie sunt: mecanisme genetice (indirect, prin stimularea formrii de radicali liberi de oxigen): apariia de leziuni cromozomiale; mecanisme epigenetice: o tulburri ale diferenierii celulare; o alterarea proceselor normale de cretere; o defecte n moartea celular programal. n general, un iniiator sau un promotor, aplicai izolat sau n ordine invers (promotor urmat de iniiator), nu induc cancerul. n cazul n care aciunea ulterioar a promotorului nu mai este necesar pentru apariia cancerului, agentul respectiv este considerat carcinogen complet (d.e. tutunul). Hormonii, n special estrogenii, exercit aciuni promotoare i nu de iniiere. CONVERSIA MALIGN Reprezint transformarea unei celule preneoplazice ntr-o celul care exprim fenotipul malign. Procesul necesit achiziionarea de noi modificri genetice. Doza total a agentului promotor este mai puin important dect frecvena administrrilor, iar dac administrarea promotorului este discontinuat nainte de apariia conversiei maligne, leziunile premaligne/benigne pot regresa. Contribuia promoiei tumorale la procesul de carcinogenez este reprezentat de expansiunea populaiei de celule iniiate, celule care prezint risc de conversie malign. Conversia la malignitate a unei fraciuni celulare este accelerat direct proporional de rata diviziunii celulare i de numrul de celule n diviziune de la nivelul leziunilor premaligne/benigne. Conversia malign poate fi accelerat de expunerea celulelor preneoplazice la ageni genotoxici i este probabil mediat de activarea proto-oncogenelor i inactivarea genelor supresoare tumorale. PROGRESIA Progresia tumoral semnific expresia fenotipului malign i tendina celulelor neoplazice de a dobndi o dat cu trecerea timpului, progresiv, caracteristici agresive. O caracteristic important a fenotipului malign o constituie instabilitatea genetic cu apariia clonelor maligne heterogene i creterea necontrolat. n cursul acestui proces apar noi modificri genetice incluznd activarea proto-oncogenelor i inactivarea functional a genelor supresoare tumorale. Aceste caracteristici confer celulelor tumorale un avantaj de cretere, ca i capacitatea de invazie local i n final de metastazare la distan. Progresia se desfoar pn la moartea gazdei sau eradicarea bolii. 2. GENELE IMPLICATE N CARCINOGENEZ Exist trei categorii de gene ale cror mutaii au rol n carcinogenez: 2.1. ONCOGENELE Oncogenele reprezint versiuni anormale, mutante ale genelor celulare normale care se numesc protooncogene. Protooncogenele sunt secvene DNA care codific proteine localizate n diferite compartimente celulare, ce intervin n reglarea desfurrii ciclului celular i n procesele de cretere i difereniere celular. Sunt active mai ales n cursul embriogenezei, iar dup natere rmn active n esuturile cu proliferare intens. Versiunile mutante au activitate excesiv, iar aciunea principal este de stimulare a proliferrii celulare. Sunt gene dominante, de aceea mutaia unei singure alele este suficient pentru modificarea fenotipului celulei. Mutaiile care activeaz protoncogenele sunt aproape invariabil evenimente somatice, spre deosebire de cele ale genelor supresoare de tumori. Mutaiile motenite sunt foarte probabil letale sau au efecte nelegate de cancer: d.e. mutaiile care determin pierderea funciei oncogenei ret pot determina boala Hirshprung. Exist totui 3 oncogene care sunt implicate n producerea unor cancere familiale, n care mutaiile sunt motenite:

o o o

oncogen ret implicat n producerea sindromului neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip II; oncogena met implicat n producerea cancerului renal papilar ereditar;

oncogena CDK4 implicat n producerea unor forme de melanom ereditar. Activarea protooncogenelor se produce prin urmtoarele mecanisme: 1). Mutaiile genice: -n general, mutaiile activeaz proto-oncogenele prin alterri structurale ale proteinelor codificate -modificrile intereseaz de obicei zone critice reglatorii ducnd la activarea continu i necontrolat a proteinei mutante -tipurile de mutaii sunt variate i includ: substituia bazelor, deleii i inserii -n carcinogeneza uman cele mai frecvente mutaii sunt mutaiile punctiforme (substituia bazelor): o sunt modificri ale unei singure perechi de baze azotate din secvena nucleotidic a unei gene i au ca rezultat sinteza unei proteine cu activitate biologic modificat;

o o

apar frecvent n familia ras a proto-oncogenelor; 15-20% din tumorile umane conin o mutaie ras.

2). Rearanjrile cromozomiale:

13

-apar frecvent n malignitile hematologice i n unele tumori solide i constau n special n translocaii i mai rar n inversii cromozomiale -rearanjrile cromozomiale pot conduce la activarea protooncogenelor prin dou mecanisme:

fuziunile genice formarea unor gene hibride (himerice) prin fuziunea unor secvene de pe cromozomi diferii; juxtapoziia segmentelor celor dou gene diferite duce la apariia unei gene de fuziune care codific o protein cu activitate transformant; n general ambele gene implicate n fuziune contribuie la potenialul transformant; exemplul tipic este cel al t(9;22) generatoare a Cr.Philadelphia din LGC, n care gena c-abl situat pe Cr.9 fuzioneaz cu gena bcr situat pe Cr.22; gena de fuziune bcr/abl creat pe Cr.22, codific o protein cu greutate molecular de 210 kD, activitate tirozin-kinazic crescut i localizare celulara anormal.

activarea transcripional a proto-oncogenei deplasarea n totalitate, fr alterri structurale a unei protoncogene ntr-o alt regiune a genomului (n general lng gene de imunoglobuline sau de TCR) unde va stabili relaii funcionale cu intensificatori sau promotori ai unei gene transcripional active; protooncogena va deveni la rndul ei activ, determinnd sinteza unei cantiti excesive de proteine. -d.e. n limfoproliferrile maligne cu celule B (leucemie limfoblastic, limfom Burkitt), gena c-myc de pe Cr.8 este juxtapus genelor care codific Ig. de pe Cr.14, 2 i 22 ca urmare a t(8;14), t(2;8) i respectiv t(8;22); gena myc, care n mod normal este represat n celulele B care iau finalizat diferenierea ajunge sub controlul intensifictorilor genelor pentru Ig.; acetia vor activa gena myc care la rndul ei va stimula expresia altor gene implicate n proliferarea celular 3). Amplificarea genic: -determin producerea a zeci sau sute de copii ale unei gene printr-o duplicaie iniial urmat de fenomene succesive de crossing-over inegal -consecinele amplificrii genice sunt supraproducia proteinei pe care o codific gena amplificat i implicit cretere a numrului de molecule int pentru mutaiile cu rol oncogen -expresia citogenetic a amplificrii genice o constituie apariia cromozomilor minusculi (DMs double-minute chromosome) sau a regiunilor cromozomiale colorate omogen (HRs homogenous staining regions), care sunt regiuni mari de DNA genomic amplificat ce conin sute de copii ale aceleai gene -studiile au artat c 3 familii de proto-oncogene sunt amplificate ntr-un numr mare de cancere umane: myc, erb-B i ras n funcie de caracteristicile funcionale i biochimice ale proteinelor codificate de variantele lor normale (proto-oncogenele), oncogenele se clasific n 5 grupe: 1. Oncogene care codific factori de cretere: -factorii de cretere sunt polipeptide care funcioneaz c i semnale extracelulare pentru a stimula celulele int, contribuind la malignizare prin activarea permanent i exagerat a receptorilor membranari implicai n proliferarea sau diferenierea celular -d.e. PDGF (platelet-derived growth factor) este eliberat de trombocite n timpul procesului de coagulare i stimuleaz proliferarea fibroblatilor necesari pentru repararea leziunilor -alte exemple: EGF (epidermal growth factor), NGF (nerve-growth factor), FGF (fibroblast growth factor) 2. Oncogene care codific receptori pentru factorii de cretere: -receptorii factorilor de cretere sunt molecule care transmit informaia unidirecional prin membrana celular i au rol important n reglarea diviziunii celulare normale -receptorii factorilor de cretere, denumii colectiv receptori cu activitate tirozin-kinazic (proteine membranare integrale), prezint o structur proteic particular alcatuit din 3 domenii principale: o domeniul extracelular de legare; o domeniul transmembranar; o domeniul intracelular catalitic cu activitate tirozin-kinazic. -cuplarea unui factor de cretere cu domeniul extracelular de legare al receptorului specific rezult n activarea domeniului catalitic intracelular, urmat de recrutarea i fosforilarea unor proteine citoplasmatice specifice de ctre receptorul activat ceea ce declaneaza o serie de evenimente biochimice care se finalizeaz cu diviziunea celular -din aceast subgrup fac parte proteinele genelor erbB (receptorii pentru factorul de cretere epidermal - EGF), factorul de stimulare a coloniilor 1 (CSF-1), precum i receptorii pentru PDGF i factorul de cretere insulinic -mutaia sau expresia anormal a receptorilor factorilor de cretere poate duce la transformarea malign: d.e. deleia domeniului extracelular de legare a erbB rezult n activarea constitutiv a receptorului n absena cuplrii cu ligandul specific 3. Oncogene care codific transductori de semnal: -semnalele mitogene sunt transmise de la receptorii factorilor de cretere la nucleu printr-un sistem complex denumit cascad de transducie a semnalului -transmiterea informaiei este asociat cu fosforilarea proteinelor i implic proteine GTP i mesageri secunzi cum este sistemul adenilat-ciclazei -multe din proto-oncogene sunt membre ale cascadei trasduciei semnalului i constau n principal n dou mari grupe: o protein-kinaze non-receptor care se clasific n:

o proteine GTP (guanozin-trifosfat): d.e. ras. -mutaiile care afecteaz transductorii de semnal determin dereglarea activitii cu proliferare celular necontrolat
4. Proto-oncogene care codific factori de transcripie: -factorii de transcripie sunt proteine nucleare care regleaz expresia genelor int -reglarea transcripional este mediat de cuplarea proteinei la secvene specifice DNA -mecanismul de aciune al factorilor de transcripie include i legarea de alte proteine, cu formarea de complexe heterodimerice cu parteneri specifici -factorii de transcripie sunt legai i de cascada de transducie a semnalului, convertind semnalele extracelulare modularea expresiei genice -proto-oncogenele care funcioneaz ca i factori de transcripie sunt activate frecvent prin translocaii cromozomiale (neoplazii hematologice i tumori solide): d.e. c-myc

tirozin-kinaze citoplasmatice: d.e. abl; serin/treonin-kinaze citoplasmatice: d.e. mos.

14

5. Proto-oncogene care codific reglatori de moarte celular programat: -esuturile normale se caracterizeaz printr-un echilibru ntre proliferarea celular i moartea celular -moartea celular programat, este o component important a embriogenezei normale i a creterii normale -un tip distinct de moarte celular programat, denumit apoptoza a fost descris pentru esuturile mature, iar acest proces se caracterizeaz prin contracia de volum a celulei, condensarea nucleului, scindarea n fragmente a DNA genomic de ctre endonucleaze -apoptoza poate fi indus n celulele mature prin stimuli externi: steroizii, expunerea la radiaii -studiile celulelor tumorale au artat ca inhibiia apoptozei i proliferarea celular necontrolat contribuie la apariia neoplaziei i la rezistena la terapia anti-neoplazic -singura proto-oncogen care este implicat n reglarea apoptozei este bcl-2, iar studiile au artat c activarea bcl-2 inhib apoptoza (gena antiapoptotic) -mecanismul de aciune al proteinei bcl-2 nu este pe deplin elucidat, dar studiile indic o aciune antioxidant cu inhibarea peroxidrii lipidelor membranelor celulare -funcia normal a bcl-2 necesit interaciunea cu alte proteine, ca d.e. bax, care se presupune c este deasemnea implicat n reglarea morii celulare programate 2.2. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Genele supresoare tumorale (GST) inhib proliferarea celular, controleaz progresia n ciclul celular, procesele de difereniere i apoptoza. GST controleaz progresia n ciclul celular prin blocarea celulelor cu leziuni DNA a.. procesele de reparare s aib loc nainte ca alterrile DNA s fie replicate i transferate ctre celulele fiice. n situaiile n care repararea DNA nu este eficient este activat apoptoza, mpiedicnd perpetuarea leziunilor DNA la generaiile urmtoare. Versiunile mutante din celulele maligne i pierd activitatea. Fiind gene recesive este necesar mutaia ambelor alele pentru modificarea fenotipului celular. Natura recesiv a mutaiilor GST permite c statusul heterozigot s fie motenit pe linie germinal deoarece o singur alel defect nu interfer cu dezvoltarea fetusului. Cnd este motenit o alel mutant a GST, fiecare celul poart acest defect i individul afectat prezint un risc crescut pentru cancer (predispoziie ereditar) fa de un individ normal. Dac apare o mutaie i n cea de a doua alel a GST, aceasta are loc ntr-o singur celul somatic i celula se transform malign. Pierderea celei de a doua alele a genei supresoare tumorale realizeaz aa numit pierdere a heterozigozitii (LOH). La individul normal sunt necesare doua mutaii separate ntr-o singur celul pentru inactivarea ambelor alele ale GST i apariia unei celule neoplazice. 2.2.1. GENA p53 Mutaiile GST care codific protein p53 sunt cele mai frecvente mutaii ntlnite n cancerele umane, fiind prezente n peste 50% din acestea. Majoritatea acestor mutaii sunt sporadice, aparnd la nivelul celulelor somatice. Transmiterea germinal a genei p53 mutante apare n sd. Li-Fraumeni, n care membrii familiilor afectate dezvolt cancere cu o frecven crescut. Gena p53 este localizat pe braul scurt al Cr.17. Funcia principal a p53 este monitorizarea anomaliilor DNA n cursul ciclului celular. Anomaliile DNA sunt corectate de sistemele de reparare DNA care sunt prezente n toate celulele. Rolul p53 este de a sesiza alterrile DNA i de a bloca celula n faza G1 a ciclului celular, astfel nct procesele de reparare s aib loc nainte ca alterrile DNA s fie replicate i transmise celulelor fiice. n situaia n care repararea DNA nu este eficient este activat apoptoza. Celulele cu mutaii ale p53 nu pot bloca ciclul celular ca rspuns la alterrile DNA. Aceste celule continu s evolueze de-a lungul ciclului celular, replicnd alterrile DNA i transferndu-le celulelor fiic. n ceea ce privete tratamentul, unele celule cu mutaii ale p53 sunt mai puin sensibile la radio- i chimioterapie. 2.3. GENELE MUTATOR -sunt responsabile de meninerea integritii genomului i a fidelitii transferului informaional -pierderea funciei ambelor alele face celula susceptibil la mutaii care pot afecta inclusiv protooncogenele i genele supresoare tumorale Pentru ca o celul normal s se transforme ntr-o celul malign sunt necesare n medie 6 mutaii/celul; genele mutator au rol important n meninerea integritii informaiei genetice i stabilitii genomului intervenind n repararea defectelor DNA. Anomaliile genelor cu rol n repararea defectelor DNA determin o rat crescut a mutaiilor la nivelul altor gene, inclusiv protooncogene i GST. Repararea defectiv a DNA accelereaz carcinogeneza, prin acumularea mai rapid a mutaiilor necesare pentru transformarea malign a celulei. Bolile determinate de mutaiile genelor responsabile de stabilitatea DNA sunt:

cancerul de colon nonpolipozic ereditar (HNPCC): -este o afeciune AD cu penetrant crescut n care, spre deosebire de polipoza adenomatoas familial, nu exist o faz precedat de polipoza -afeciunea este determinat de mutaii ale unor gene ce codific proteine ce fac parte din sistemele de reparare a erorilor de mperechere a bazelor DNA n cursul replicrii -aceste sisteme identific catena matri pe baza diferenelor de metilare fa de catena nou sintetizat i opereaz corecii la nivelul acesteia din urm -erorile de mperechere sunt mai nti excizate i ulterior nlocuite -mutaiile acestor gene au ca rezultat creterea de 100-1.000 de ori a frecvenei mutaiilor -aceste mutaii pot interesa diverse gene, inclusiv protooncogene sau GST -ca i n cazul GST, mutaiile acestor gene sunt recesive, fiind necesare dou evenimente mutaionale pentru apariia fenotipului mutant; pacienii cu HNPCC sunt heterozigoi, motenind o mutaie de la unul din prini; iniial celulele au sisteme funcionale de reparare a erorilor, iar apariia cancerului este rezultatul unei noi mutaii care intereseaz singura alel funcional prezent ataxia-telangiectazia; xeroderma pigmentosum; sindromul Bloom; anemia Fanconi. n afara celor trei clase majore de gene implicate n patogenia cancerelor, un rol important l au i genele care codific enzime implicate n metabolizarea carcinogenilor. Este vorba de gene care prezint la nivel populaional multiple variante alelice, dintre care unele sunt asociate cu o

15

eliminare mai lent a substanelor carcinogene din organism sau cu o transformare mai eficient a substanelor procarcinogene n substane carcinogene.

C3 1. MODIFICRI MORFOLOGICE I FUNCIONALE ALE CELULELOR TUMORALE Multe din caracteristicile celulelor tumorale au fost studiate pe culturi de celule epiteliale sau fibroblati tratate cu diveri carcinogeni. Caracteristicile fibroblatilor normali comparativ cu fibroblatii transformai: Fibroblati normali 1. cretere inhibat n contact cu alte celule ( cnd placa de cultur este acoperit n ntregime de fibroblati, creterea lor nceteaz); 2. cretere dependent de fixarea pe un substrat; 3. cretere dependent de aport suficient de factori de cretere i hormoni; 4. viabili n caz de suprimare a aportului nutritiv; 5. durat de via limitat dup 30-50 generaii indiferent de condiiile asigurate; 6. nu produc fibrinoliza; 7. nu produc tumori; Fibroblati transformai 1. pierderea inhibiiei de contact; 2. cretere n suspensii sau medii semisolide (independent de ancorare); 3. necesiti reduse de factori de cretere i hormoni; 4. mor dac creterea este inhibat prin privaiuni nutritive; 5. durata de via practic nelimitat att timp ct se asigur condiiile necesare; 6. produc fibrinoliza prin secreie de activator plasminogen; 7. produc tumori la animalele de experien;

In vivo, celulele tumorale prezint o serie de modificri morfologice i metabolice, care se reflect n produii pe care i secret sau n compoziia i structura membranei celulare, pe baza crora pot fi identificate. 1.1. MODIFICRI MORFOLOGICE Anomaliile morfologice ale celulelor tumorale sunt numeroase dar nici una nu este constant, specific i suficient pentru diagnosticul de cancer. n general: o aspectul celulelor este mai puin difereniat dect al celulelor esutului de origine; o au un nucleu voluminos i raport nucleo-citoplasmatic ridicat datorit citoplasmei mai reduse; o citoplasma este de obicei bazofil, expresie a unui coninut ridicat de RNA. Microscopia electronic este util n precizarea tipului citologic. Modificrile cromozomiale sunt frecvente, cu numeroase mitoze, cariotipul tumoral fiind instabil i variabil.

1.2. MODIFICRI FUNCIONALE BIOCHIMICE Anomaliile biochimice ale celulei tumorale sunt frecvente, dar de asemenea nu sunt constante sau specifice i nici suficiente pentru diagnostic. Marea majoritate a anomaliilor biochimice observate sunt corelate cu ritmul de cretere i nu sunt cauza direct a fenotipului malign, reprezentnd o adaptare metabolic a celulei care trebuie s fac fa unei proliferri excesive. Printre primele anomalii identificate a fost fenomenul descris de Warburg, respectiv acumularea acidului lactic n celulele tumorale n urma glicolizei anaerobe, chiar cnd exist condiii pentru metabolismul aerob. Corelat cu acesta este fenomenul Crabtree sau diminuarea degradrii oxidative a glucozei n favoarea celei glicolitice n celulele tumorale dupa aport de glucoz, dar ambele sunt lipsite de specificitate fiind caracteristici generale ale sistemelor biologice cu ritm rapid de cretere. Anomaliile de sintez sunt numeroase i variaz de la un tip tumoral la altul. Ele pot fi cantitative, cu producerea n exces sau din contr cu abolirea anumitor enzime. Sinteza enzimatic este dereglat, enzimele tumorale fiind mai puin responsive la mecanismele normale de control. Se constat deasemenea anomalii n distribuia izoenzimelor (forme moleculare diferite ale unor proteine cu aceeai specificitate enzimatic fiind codificate de mai multe gene) prin reactivarea unor gene fetale cu represia concomitent a genelor normale adulte. Celulele tumorale pot produce cantiti excesive de substane normale cum este sinteza de imunoglobuline n mielomul multiplu, de serotonina n tumorile sistemului APUD sau de catecolamine n neuroblastoame. Celululele tumorale pot secreta substane de tip embrionar, a cror sinteza este n mod normal suprimat n esuturile adulte din care deriv tumora respectiv. Alfa-fetoproteina, o alfa-globulin prezent n mod normal n ficatul fetal i care dispare imediat dup natere este prezent n tumorile embrionare i hepatoame dar i n afeciuni benigne hepatice care produc citoliz sau proliferare celular. Antigenul carcinoembrionar, o glicoprotein care caracterizeaz celulele esutului digestiv embrionar este prezent ntr-o mare varietate de tumori digestive, mamare dar i n afeciuni inflamatorii sau tumori benigne ale tubului digestiv. Uneori, celule tumorale provenite din esuturi non-endocrine au capacitatea de a sintetiza molecule polipeptidice cu aciune hormonal care induc o serie de manifestri sistemice. Producia hormonal ectopic, se manifest sub forma diverselor sindroame paraneoplazice sau detectabil numai prin msurtori, aparine cu predilecie tumorilor derivate din celulele crestei neurale, care i menin aparatul enzimatic necesar sintezei acestor polipeptide. n aceasta categorie intr tumorile sistemului APUD, al cror nume deriv din proprietile lor biochimice

16

de a produce i stoca amine dup captarea i decarboxilarea acizilor aminai precursori. Producerea diverselor peptide hormonale poate crea un avantaj de cretere celulelor tumorale, acionnd ca factori de cretere prin intermediul unor receptori specifici. 1.3. MODIFICRI ALE SUPRAFEEI CELULARE Proliferarea i diferenierea normal sunt procese mediate la nivelul suprafeei celulare, care n neoplazii prezint numeroase modificari morfologice i funcionale. Funciile glicoproteinelor membranare: receptori pentru hormoni i factori de cretere; rol n embriogenez i difereniere; rol n interaciunile celulare, inclusiv adezivitate; rol n recunoaterea celular; determinani ai grupelor sangvine; rol n integritatea citoscheletului;

protejare mpotriva proteolizei; rol n procesul de homing al limfocitelor; rol posibil n determinarea sediului metastazelor; rol posibil n distrugerea celular de ctre celulele NK.

O serie de enzime de pe suprafa sunt modificate n tumori, cum sunt colagenazele i alte proteaze, a cror eliberare degradeaz matricea tisular normal i favorizeaz infiltraia tumoral. Celulele tumorale pot secreta o serin-proteaz care activeaz plasminogenul seric transformndu-l n plasmin i care n continuare hidrolizeaz fibrina. Transportul transmembranar i permeabilitatea membranei celulare sunt modificate, facilitnd ptrunderea glucozei i aminoacizilor necesari creterii celulare. Modificrile procesului de cretere i expresia morfologic a celulei sunt mediate tot prin suprafaa celular. Celulele tumorale pierd necesitatea de a se fixa pe un substrat i creterea lor nu mai este inhibat de contactul cu alte celule; ele devin mobile i migreaz la distan, avnd capacitatea de a se fixa n esuturi diferite de cele de origine. n acest proces devin mai fluide, i pierd forma specific i tind s se rotunjeasc, fenomene care corespund unei alterri ale citoscheletului. Suprafaa celulei prezint multiple structuri antigenice, caracteristice speciei i tipului de celul, care se modific n cursul proliferrii i diferenierii, fiind specifice diferitelor etape de maturare. Expresia acestora este modificat la nivelul celulelor tumorale i pot apare noi determinani antigenici, specifici tumorii respective sau similari celor identificai n celulele embrionare. 2. ESUTUL TUMORAL I FENOTIPUL MALIGN Transformarea neoplazic a unei celule reprezint doar o prima etap din lunga istorie natural a cancerului. Celula tumoral odat aparut determin prin diviziuni succesive formarea unei clone celulare i n final constituirea esutului tumoral cu exprimarea principalelor caracteristici ale fenotipului malign i manifestrile lui clinice: proliferarea excesiv i infinit, migrarea anormala i instabilitatea genetic, respectiv creterea tumoral, invazia i metastazarea precum i heterogenitatea tumoral. Caracteristicile fenotipului malign i manifestrile lui clinice: Fenotip malign 1. Proliferare excesiv i infinit 2. Migrare anormal 3. Variabilitate genetic Caracteristici -creterea continu a numrului de celule care devin nemuritoare; -capacitatea de a depi barierele anatomice, cu fixare i cretere n locuri diferite de esutul de origine; -cariotip anormal i instabil; Manifestare clinic -creterea progresiv a volumului tumoral pn la exitusul gazdei; -invazie local; -metastaze la distan; -progresie i heterogenitate -rezisten la chimioterapie; tumoral;

2.1. Proliferarea tumoral n organismul normal exist 4 mari compartimente celulare n funcie de capacitatea proliferativ:

compartimentul celulelor n repaus: cu celule n afara ciclului celular (Go), ce pot fi recrutate n compartimentul proliferativ; compartimentul celulelor mature: reprezentat de celule mai mult sau mai puin difereniate, capabile s realizeze activiti metabolice diverse, dar incapabile de expansiune clonal; compartimentul proliferativ: format din celule su cu capacitate de autoreplicare i proliferare i din celule proliferative care nu au capacitate de autoreplicare; populaia celular prezint expansiune controlat, iar n acest compartiment multiplicarea depete distrugerea celular (d.e. mduva hematogen);

compartimentul de distrugere celular: reprezentat de celulele care mor sau sunt eliberate prin exfoliere. n toate esuturile organismului numrul de celule este meninut constant, adaptat perioadei de cretere i necesitilor organismului. esuturile prezint o reea microendocrin prin secreia de diverse polipeptide care regleaz proliferarea i diferenierea normal, corespunztoare necesitilor fiziologice. Capacitatea de rspuns a celulelor este decisiv pentru pstrarea acestui echilibru i absena receptorilor pentru factorii de crestere le face inaccesibile actiunii lor. De asemenea, contactul dintre celule impiedic proliferarea lor in condiii normale, chiar dac sunt supuse unui aport crescut de factori de cretere. Odat procesul de difereniere declanat, celulele progreseaz irevocabil spre stadiile finale de maturare, fr a mai avea nevoie de

17

influene exterioare. Totodat, celulele normale prezint o pierdere treptat a capacitii lor proliferative, care va duce la sterilitate reproductiv total. Aceast incapacitate de cretere sau senescen celular se instaleaz dup un numr predeterminat de diviziuni, caracteristic diferitelor organe. Spre deosebire de caracterul strict reglat al creterii celulare normale i de durata de via finit, creterea tumoral este ntotdeauna excesiv, cu o producie celular care depaete net pierderile celulare, iar celulele demonstreaz o capacitate infinit de proliferare. Prin diviziunile succesive ale celulei transformate, apare o proliferare clonal care iniial este izolat de restul esutului in care a aprut. n aceasta prima faz, clona este lipsit de legturi vasculare cu gazda i nutriia celulelor se face numai prin difuziune, constituind etapa avascular a neoplaziei. Focarele tumorale din faza avascular sunt neinvazive si corespund carcinomului in situ. Din cauza limitarilor impuse de condiiile de nutriie, focarele tumorale nu pot depai 1-2 mm. n diametru, creterea lor ulterioar fcnd absolut obligatorie stabilirea unei legturi vasculare cu organismul gazd prin apariia neovascularizaiei tumorale (angiogeneza). Stabilirea legturilor vasculare cu gazda marcheaz trecerea in faza vascular a neoplaziei. Din acest moment, creterea tumoral se accelereaz, esutul neoplazic trecnd de la dependen la o relativa independen prin asigurarea aportului de substane nutritive i factori de cretere. Pe masur ce volumul tumoral crete, numrul celulelor care prolifereaz scade i durata ciclului celular se prelungete. Diminuarea activitii proliferative este rezultatul reducerii aportului nutritiv, care progresiv devine insuficient ca urmare a dezechilibrului care se creeaz intre masa tumorala si reeaua ei vascular. Pe msur ce distana faa de capilare crete, numrul celulelor in diviziune scade, pentru ca la o distan de ~ 100 m practic s nu mai existe celule capabile de diviziune, n timp ce zonele de necroz devin din ce n ce mai frecvente. Modificrile micromediului tumoral explic marea heterogenitate tumoral, manifestat prin diferenele n agresivitatea biologic, observate la pacienii cu acelai tip histologic, ca i prin variabilitatea rspunsului la iradiere sau chimioterapie. n studiile de cinetic celular, se consider ca sistemele celulare sunt integrate n dou compartimente: compartimentul proliferativ : in ciclul celular; compartimentul neproliferativ : in stadiul Go. Creterea tumoral se masoar prin timpul de dublare (TD), respectiv numrul de zile n care tumora i dubleaz volumul: exist o larg variaie n ceea ce privete rata de cretere tumoral chiar n cadrul tumorilor de acelai tip histologic i cu aceeai origine; exist o tendin ca tumorile care rspund la chimioterapie (limfoame, tumori germinale) s creasc mai repede dect tumorile neresponsive (cancer pulmonar); metastazele au un TD mai scurt dect al tumorii primare; Creterea n dimensiuni a unei tumori este determinat de proporia celulelor proliferative, respectiv coeficientul de cretere (GF growth fraction), durata ciclului celular (Tc time cycle) i pierderea celular (q cell loss): TD=(GF x TC) q Sunt descrise dou tipuri de curbe ale creterii tumorale curba exponenial si curba gompertzian: curbele exponeniale sunt caracteristice leucemiilor i limfoamelor n care ritmul de cretere este constant n unitatea de timp indiferent de numrul total al celulelor; proporia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeai indiferent de volumul tumoral; curbele gompertziene sunt caracteristice tumorilor solide i prezinta o prim poriune exponenial urmat de aplatizarea curbei ce corespunde scaderii ritmului de cretere tumoral pe masura creterii volumului tumoral; reducerea compartimentului proliferativ este determinat de deficitul substanelor nutritive si a oxigenului ca urmare a unei irigaii deficitare n raport cu volumul tumoral;

Figura 1. Curbe de crestere tumorala. In cinetica logaritmica rata de crestere ramane constanta, in timp ce in cinetica Gompertziana curba prezinta o prima portiune de crestere logaritmica urmata de aplatizarea curbei datorita faptului ca rata de crestere tumorala scade pe masura ce tumora creste in dimensiuni.

18

Studiile de cinetica tumoral au elucidat aspecte importante ale istoriei naturale a cancerului cum sunt: o perioada de evoluie ocult; o relaia dintre momentul diagnosticului clinic si apariia metastazelor; 2.2. Perioada de evoluie ocult (preclinic) Istoria natural a cancerului se desfaoar de la apariia primei celule maligne pn cnd numrul lor atinge ~ 10 12, numr care reprezinta limita letal a creterii, cnd volumul tumoral devine incompatibil cu supravieuirea organismului gazda. Pragul de detectabilitate clinic a unei tumori n condiiile actuale ale posibilitilor de diagnostic este de ~ 10 9 celule, ceea ce corespunde unei mase de esut de 1g, 1cm 3 sau 1 cm diametru. Tumora, plecnd de la o celul, ajunge la aceste dimensiuni dupa ~ 30 de dublri, adic 2/3 din totalul de 45-47 cte sunt necesare pentru a atinge limita letal. Ca urmare, perioada ocult din evoluia cancerului apare mult mai lung n raport cu perioada de evoluie n care tumora poate fi detectata clinic (perioada clinic). Perioada preclinic lung permite celulelor tumorale sa metastazeze naintea deteciei clinice. 2.3. Relaia diagnostic clinic metastaz Tumorile care disemineaz tardiv beneficiaz de un diagnostic precoce care permite instituirea unor tratamente locale/loco-regionale cu eficacitate mare, justificnd organizarea si finanarea aciunilor de depistare. Daca diseminarea are loc precoce in cursul evoluiei bolii, chiar dac metastazele nu sunt decelabile clinic n momentul diagnosticului tumorii primare, tratamentele locale nu sunt suficiente. n cancerul mamar, datele arat c momentul iniierii metastazrii are loc cu circa 10 dublri naintea diagnosticului, cnd tumora are 10 6 celule si un volum de 1 mm3. n general, tumorile cu cretere rapid au predilecie mai mare pentru metastazare. Frecvena metastazelor se coreleaz cu: o mrimea tumorii primare; o gradul de malignitate histologic; o numrul de ganglioni regionali invadai. Marea variabilitate a potenialului de metastazare este o manifestare a heterogenitaii tumorale. 3. INVAZIA LOCAL SI METASTAZAREA 3.1. Invazia local Invazia este definit ca extinderea celulelor tumorale n afara limitelor anatomice naturale ale esutului de origine si constituie prima etap a metastazrii. Invazia local este rezultatul interaciunilor dintre celulele tumorale si matricea extracelular. Matricea extracelular este format din stroma interstiial i membrana bazal. Membrana bazal prezinta o component colagenica i o component necolagenica. Celulele maligne trebuie s prezinte echipament enzimatic impotriva ambelor componente ale MB. Invazia tumoral n matricea extracelular prezint 3 etape: a).ataarea celulei maligne la structurile MB ; b).distrugerea proteolitica a MB prin secreia de enzime hidrolitice (metaloproteaze sau colagenaze, proteaze serice ca d.e. activatorii plasminogenului); c).migrarea celulelor maligne n strom. 3.2. Metastazarea In momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacieni prezint metastaze detectabile clinic, iar 30-40% metastaze oculte. Formarea coloniilor metastatice este un proces continuu, care ncepe in momentele iniiale ale creterii tumorale i care se accelereaz odat cu dezvoltarea tumorii. Metastazele prezint potenial de metastazare, iar prezena unor metastaze detectabile clinic la nivelul unui organ este frecvent insoit de micrometastaze generate de tumora primar sau de metastazele ei. Pentru a forma o colonie metastatic, o celul sau un grup de celule maligne trebuie s prseasc tumora primar, s invadeze esuturile i s fie capabil sa supravieuiasc. Doar un procent mic (<0,01%) din celulele circulante iniiaz colonii metastatice, de aceea metastazarea este un proces nalt selectiv, care favorizeaz supravieuirea unei subpopulaii celulare din tumora primar. Distribuia metastazelor depinde de tipul histologic al tumorii i sediul anatomic al tumorii primare. Cel mai frecvent organ int este reprezentat de primul pat capilar ntlnit de celulele tumorale. Multe din sediile de metastazare nu pot fi deduse numai pe baza considerentelor anatomice si constituie exemple de tropism de organ (celulele tumorale disemineaz n multe organe, dar cresc preferenial n anumite organe datorit prezenei anumitor factori de cretere si hormoni locali). n general, metastazele reproduc caracterele morfologice i funcionale ale tumorii primare, dar fr s fie obligatorie o identitate perfect ntre ele. Etapele metastazrii: o proliferare tumoral necontrolat; o invazia matricei extracelulare si angiogeneza;

o
o o o o

invazia vaselor limfatice si sangvine; transportul celulelor tumorale n curentul circulator; oprirea celulelor n lumenul capilar; extravazare n parenchim; cretere si dezvoltare sub forma de tumori secundare;

Celulele tumorale metastazeaz n principal prin invazia vaselor sangvine i limfatice, dar pot disemina i prin extensie direct n caviti, pe calea seroaselor (pleura, pericard, peritoneu) sau pe calea LCR. Dup depairea MB, celulele tumorale migreaz la distan de leziunea primar, principalele ci de metastazare fiind sistemele limfatic si sangvin. Distincia ntre calea limfatic si cea sangvin este arbitrar datorit numeroaselor anastomoze; s-a demonstrat c celulele tumorale ce invadeaz limfaticele intr i n circulaia sangvin i invers.

19

Metastazarea limfatic: Metastazarea n ggl. limfatici urmeaz dispoziia anatomic a staiilor ganglionare, n sensul drenrii limfei. Considerai iniial ca o barier mecanic i imun eficient n calea diseminarii tumorale, s-a evideniat posibilitatea colonizarii maligne a ggl. cu apariia metastazelor ggl. i cu trecerea ulterioar a celulelor tumorale din ggl. n circulaia sangvin. Celulele tumorale pot determina la nivelul ggl. trei tipuri de influene: colonizare tumoral, stimulare reactiv sau nici un efect. Stimularea reactiv include: 1.histiocitoza sinusal (hiperplazia histiocitar) prognostic favorabil; 2.predominena limfocitar paracortical prognostic favorabil; 3. hiperplazia centrilor germinativi prognostic favorabil; 4. depleie limfocitar prognostic rezervat. Intensitatea interesrii ggl. regionali, apreciat prin numarul de ggl. invadai sau prin mrimea suprafeei ganglionare inlocuit de esutul tumoral (parial, total, invazie extracapsular clinic corespunde fixrii ggl.), este corelat cu volumul tumoral total i exprim gradul de infestare cu celule neoplazice, avnd valoare prognostic ridicat pentru apariia recidivelor locale sau metastazelor la distan, pentru toate localizarile tumorale. Metastazarea hematogen: Apare prin invazia vaselor sangvine i/sau limfatice, cu detaarea si embolizarea unor celule tumorale n vasele sangvine. 80% din celulele tumorale sunt distruse n circulaia sangvin i limfatic. Restul celulelor tumorale circul agregate ntre ele sau ataate de trombocite, eritrocite, limfocite. Depozitele de fibrin i agregarea plachetar n jurul embolilor neoplazici faciliteaz oprirea acestora n patul capilar i i protejeaz de aprarea imun. Celulele tumorale care sunt sechestrate n mica circulaie pot supravieui 2-3 saptamni. Dup sechestrare celulele tumorale ader la endoteliul vascular, distrug MB vascular i migreaz n parenchimul organului gazd. Marea majoritate a celulelor tumorale sunt oprite n primul filtru capilar ntlnit: pulmonar pentru circulaia general sau ficat pentru circulaia port. Formarea coloniilor metastatice este reprezentat de proliferarea tumoral la nivelul sediilor secundare. n cursul procesului metastatic, interaciunea dintre celulele metastatice i organismul gazd este continu, cu stimularea sau inhibarea proliferrii celulelor tumorale. Celulele tumorale invadeaz stroma organului gazd i dezvolt o reea vascular prin fenomenul de angiogenez, iar apoi reintr n circulaie determinnd metastaze. Recurena cancerului dup muli ani de la tratamentul curativ este frecvent. Mecanismul prin care celulele tumorale ramn dormante i se exprim trziu nu este clar, dar se presupune c persist n faza G0 a ciclului celular sau c celulele tumorale continu s se multiplice, dar tumora este restricionat n dimensiuni datorit unui echilibru ntre diviziune/apoptoz. D.p.d.v. biologic, neoplasmele sunt heterogene, deoarece conin subpopulaii celulare cu capacitate diferit de invazie si metastazare. Generarea de subpopulaii celulare se datoreaz instabilitaii fenotipice, cu achiziionarea de noi mutaii somatice. Modificarile genetice adiionale pot oferi i rezistena la tratament i acest proces poate fi accelerat de aciunea mutagen a multor citostatice. 4. INSTABILITATEA GENETIC. PROGRESIA SI HETEROGENITATEA TUMORAL Celulele normale sunt omogene n sensul c exprim numai un anumit set de gene, condiie necesar pentru diferenierea lor structural si funcional caracteristic esutului din care fac parte. n cazul celulelor tumorale unele gene sunt exprimate inadecvat sau sunt activate gene n mod obinuit nefuncionale. Principala caracteristic a acestor modificari genomice este natura lor progresiv, multe neoplazii care iniial sunt diploide devin aneuploide la sfaritul evoluiei lor (ca d.e. n leucemiile cronice). Tendina de cretere a aneuploidiei i de accentuare a modificrilor cromozomiale este un fenomen care se observ n toate tumorile umane n cursul istoriei lor naturale. Celulele tumorale prezint modificri structurale i funcionale care evolueaz n timp, aceasta heterogenitate fiind evident pentru toate caracteristicile tumorale: o aspectul morfologic; o cariotipul; o cinetica celular; o markerii membranari; o activitatea biochimic; comportamentul metastatic; o rspunsul la tratament. Astfel, tumorile maligne constituie sisteme celulare cu diversitate mare si foarte instabile, fiind att o consecina ct i un factor de control al progresiei tumorale. Progresia tumorala este rezultatul instabilitaii genetice a celulelor tumorale i a interaciunilor tumor-gazd. Celulele tumorale instabile genetic dau natere n mod continuu la subpopulaii mutante, dintre care o mare parte vor fi distruse prin mecanisme imunologice sau metabolice careniale. Celulele care supravieuiesc acestor aciuni selective i vor manifesta capacitatea lor crescut de supravieuire printr-un comportament care poate fi din ce n ce mai agresiv. Aplicarea chimio- sau radioterapiei, stimulrile imunologice, exerezele chirurgicale, sunt alte mecanisme posibile de limitare a posibilitailor de supravieuire a celulelor tumorale, crescnd rata mutaiilor i favoriznd apariia de noi subclone celulare. 5. MARKERII BIOLOGICI CORELAI CU AGRESIVITATEA TUMORAL Caracterizarea precoce a potenialului biologic al tumorii permite adaptarea agresivitii tratamentului la severitatea evoluiei cazului respectiv. Factorii biologici corelai cu agresivitatea tumoral sunt:

ritmul de cretere si cinetica proliferrii celulare: -ritmul de cretere tumoral se coreleaza cu: o intervalul de timp ntre tratamentul tumorii primare i momentul apariiei primei metastaze la distan; o intervalul de timp intre diagnosticul primei metastaze i decesul pacientului. -ritmul de cretere i proliferarea celular sunt msurate prin marcarea celulelor cu precursori radioactivi (timidina) -indicele de marcare msurat este proporional cu numrul celulelor proliferative, respectiv a celor care se gsesc n faza de sintez a AND -un indice de marcare crescut se coreleaz cu o evoluie agresiv, manifestat prin frecvena mare a recidivelor locale i a metastazelor la distan i cu o supravieuire redus
20

 coninutul celular n ADN: -determinarea AND celular mparte celulele n 3 grupe: o celule diploide n Go sau G1, cu un coninut de 2 ADNn; o celule tetraploide n faza G2, premitotic, cu un coninut de 4 ADNn; o celule n faza S, cu un coninut intermediar de AND sau aneuploide. -determinarea AND tumoral prin citometrie de flux relev variaiile ploidiei i indic proporia celulelor n diferite faze ale ciclului celular -tumorile aneuploide sunt mai agresive dect cele diploide, frecvena recidivelor locale, a metastazelor la distan i a rezistenei la tratament fiind mai ridicat -aneuploidia se coreleaz i cu alte caracteristici prognostice nefavorabile: o stadiu clinic avansat; o invazie local; o difereniere scazut; o ritm rapid de cretere;
markeri biologici de difereniere celular: o gradul de difereniere;

o
C4

receptorii hormonali sintetizai de celulele tumorale sunt o manifestare a diferenierii biochimice; d.e. prezena RE si RP n cancerul mamar se coreleaz cu diferenierea histologic i cu un raspuns favorabil la tratamentele hormonale.

markeri prognostici asociai cu biologia celulelor tumorale: o modificari n expresia sau funcia genelor celulare evideniate prin dozarea proteinelor codificate de diverse categorii de gene implicate n carcinogeneza (amplificarea c-erbB2 n cancerul mamar este asociat cu un prognostic nefavorabil).

MORFOPATOLOGIA TUMORILOR MALIGNE I A LEZIUNILOR PRENEOPLAZICE Criteriile histologice de malignitate constituie principalele elemente de prognostic i decizie pe care se bazeaz conduita terapeutic oncologic. Rolul morfopatologului const n:

o o
o

precizarea tipului histologic; o identificarea modificrilor induse de chimio- sau radioterapie; o aprecierea calitaii actului chirurgical prin verificarea marginilor de rezecie, a numrului de ganglioni extirpai. D.p.d.v. macroscopic, tumorile maligne prezint 3 tipuri principale de cretere: exofitic sau burjonant este asociat tumorilor bine vascularizate care se dezvolt n caviti (laringe, col uterin) sau n organe lipsite de structur dens (plmn); datorit vascularizaiei bogate rspund n general favorabil la radioterapie sau citostatice; infiltrativ sau schiros se dezvolt n organe cu parenchim redus (pereii organelor cavitare-stomac, intestin, esofag), n glanda mamar sau n organe cu mas tisular dens i compact (esut muscular, conjunctiv retroperitoneal); sunt forme agresive i microscopic se extind la distane mari fa de tumora primar; rspunsul la iradiere sau chimioterapie este modest, iar chirurgia de exerez este frecvent mutilant n ncercarea de a ndeprta esutul tumoral n totalitate; exulcerat formele exulcerate sunt apanajul tumorilor voluminoase, apariia lor fiind expresia unei vascularizaii deficitare; coexist frecvent cu tipurile infiltrativ i vegetant.

1. HISTOGENEZA I CLASIFICAREA TUMORILOR MALIGNE n funcie de esutul de origine (histogeneza), tumorile maligne se clasific n:

ectoderm si endoderm: tumorile epiteliale sau carcinoame; neuroectoderm: tumorile sistemului nervos i ale sistemului APUD; mezoderm: tumorile sistemului hematopoetic i sarcoamele osoase i de pri moi.

1.1. TUMORI EPITELIALE -numite i carcinoame sau epitelioame -constituie ~ 80% din totalitatea neoplaziilor Clasificarea tumorilor epiteliale: Epiteliul de origine 1. cutanat 2. pavimentos 3. tranziional 4. glandular sau cilindro-cubic 1.2. TUMORI CONJUNCTIVE -sarcoamele sau tumorile conjunctive deriv din esuturile mezenchimale sau de susinere i constituie ~ 3-5% din totalitatea neoplaziilor Denumire -carcinom bazocelular -carcinom pavimentos spinocelular -carcinom tranziional -adenocarcinom Localizare -piele -piele, ci aero-digestive superioare, epiteliu bronic, canal anal, rinofaringe -ci urinare -tub digestiv, glande salivare, uter, ovar, gland mamar

cu

difereniere

21

-se mpart n dou mari grupe:

o
o

tumori osoase osteosarcom (os), condrosarcom (cartilaj); tumori de pri moi cu 4 subgrupe: mezenchimale fibrosarcom, liposarcom; musculare leiomiosarcom (m. neted), rabdomiosarcom (m. striat); vasculare angiosarcom (vase sangvine), limfangiosarcom (vase limfatice);

sinoviale sarcom sinovial.

1.3. TUMORI ALE ESUTURILOR HEMATOPOETICE Clasificare: limfoame maligne Hodgkin i non-Hodgkin; hemopatii plasmocitare: mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrm, boala lanurilor grele; leucemii limfocitare i nelimfocitare, acute i cronice. tumorile seriei histio-monocitare: granulomul eozinofil.

1.4. TUMORI ALE ESUTULUI NERVOS Tumorile neuroectodermice se mpart n: ale SNC (n special tumori ale nevrogliei glioame); ale inveliurilor cerebro-spinale (ependimoame, tumori ale plexului coroid); ale meningelor: meningioame; ale celulelor tecilor nervoase neurinoame; tumori derivate din creasta neural: o tumori ale sistemului endocrin difuz (APUD) feocromocitom, carcinom bronic cu celule mici, carcinoid;

tumori ale sistemului melanogenetic (melanom);

1.5. TUMORI MIXTE -sunt tumori ale aceluiai organ care provin din dou sau mai multe esuturi diferite, ca d.e.: tumor Phyllodes mamar cu component epitelial i conjunctiv (sarcomatoas);

teratocarcinoamele cu origine n celulele germinale pluripotente (pentru cancerele cu origine n celulele pluripotente se utilizeaz termenul de disembrioplazii).

2. LEZIUNI PRECANCEROASE - PRECURSORI Leziunile precursoare definesc modificrile histologice asociate cu un risc crescut de cancer. Modificrile histologice decelabile naintea apariiei unui cancer invaziv se clasific n dou grupe:

leziuni puin avansate, care au multe caracteristici comune cu procesele benigne i care nu implic proliferarea unor clone cu fenotip malign; sunt reprezentate de procese inflamatorii atrofice, hiperplazice i metaplazice, elementul comun i caracteristic fiind participarea celulelor mature; leziuni avansate, constituite din clone celulare cu morfologie i fenotip anormale, exprimate prin neregulariti ale nucleului i pierderea polaritii, incluse n grupa mare a displaziilor; displaziile prezint 2 grade: sczut sau ridicat; displaziile severe sau cu grad ridicat sunt sinonime cu carcinomul in situ. Cele mai studiate leziuni premaligne sunt ale colului uterin, endometrului, glandei mamare, tubului digestiv, cilor aero-digestive superioare, pielii.

2.1. PRECANCERELE COLULUI UTERIN Carcinomul scuamos are ca punct de plecare jonciunea scuamo-cilindric a colului. Incidena maxim a displaziei este sub vrsta de 30 de ani, a carcinomului intraepitelial n jur de 40 de ani, iar a carcinomului invaziv ntre 45-49 de ani, ceea ce denot c durata ntregului proces este de 15-20 de ani. Diferenierea ntre o displazie agravat i un carcinom in situ este arbitrar, a.. s-a decis includerea acestor forme sub denumirea de neoplazie cervical intraepitelial sau CIN cu 3 grade: CIN-1 (displazie uoar); CIN-2 (displazie moderat); CIN-3 (carcinom in situ sau displazie sever). CIN se caracterizeaz prin imaturitate celular, dezorganizare celular, anomalii nucleare i activitate mitotic crescut. Dac mitozele i celulele imature sunt prezente doar n 1/3 inferioar a epiteliului, leziunea este clasificat CIN-1. Afectarea i a 1/3 medii este clasificat CIN-2, iar afectarea ntregului epiteliu CIN-3. 2.2. PRECANCERELE ENDOMETRIALE Endometrul normal este supus aciunii estrogenilor, iar stimularea estrogenic determin cretere celular i proliferare glandular, procese care sunt ciclic echilibrate de efectele de maturare ale progesteronului. Proliferarea anormal i transformarea neoplazic a endometrului sunt asociate cu expunerea cronic la estrogeni, neechilibrat de progesteron. Leziunea premalign este reprezentat de hiperplazia adenomatoas. Clasificarea hiperplaziei endometriale se face pe baza anomaliilor arhitecturale i citologice n: hiperplazie simpl cu/fr atipii;

22

 hiperplazie complex cu/fr atipii. 23% din cazurile asociate cu atipii celulare progreseaz ctre cancer. 2.3. PRECANCERELE GLANDEI MAMARE Leziunile premaligne se clasific n: neproliferative nu se asociaz cu creterea riscului; proliferative: o fr atipii cu risc relativ de 1,5-2; o cu atipii hiperplazia atipic ductal sau lobular, pna la carcinoamele ductale i lobulare in situ (DCIS, LCIS), cu risc relativ de 4-5; Leziunile proliferative tind s apar mai frecvent la pacientele cu istoric familial pozitiv. Riscul absolut al apariiei cancerului mamar la pacientele cu istoric familial pozitiv i hiperplazie atipic este de 20% la 15 ani, comparativ cu 8% la pacientele cu hiperplazie atipic si istoric familial negativ. 2.4. PRECANCERELE TUBULUI DIGESTIV Precursorul cancerului gastric este gastrita atrofic, pe fondul creia se dezvolta o metaplazie intestinal (epiteliul gastric prezint morfologie i funcii ale epiteliului intestinal) cu evoluie ctre displazie i apoi n 8-10% din cazuri ctre leziuni invazive. La nivelul colonului, majoritatea cancerelor colorectale au ca punct de plecare polipii colonici. Etapele carcinogenezei sunt: 1). mucoas normal ; 2). mucoas hiperproliferativ; 3). polipi cu dimensiuni mici cu potenial malign sczut; 4). polipi cu dimensiuni mari i leziuni displazice; 5). carcinom in situ; 6). carcinom invaziv. 2.5. PRECANCERELE CILOR AERO-DIGESTIVE SUPERIOARE I ARBORELUI TRAHEO-BRONIC Cile aero-digestive superioare: Reacia epiteliilor la injurii este reprezentat de o proliferare celular sau hiperplazie. Hiperplaziile, indiferent de cauz, se manifest prin ngroarea epiteliului (acantoz) cu acumularea de keratina (hiperkeratoz). Clinic, modificarile hiperplazice se manifest ca leucoplazii sau eritroplazii. Leucoplaziile sunt proliferari benigne, cu excepia localizrilor pe planeul bucal, faa ventral a limbii i palatul moale, pentru care frecvena transformarilor maligne este mare. Eritroplazia, denumit i Queyrat, reprezint modificri mucoase de culoare roie, care corespund unei displazii agravate cu risc mare de transformare malign. Localizarile cele mai frecvente sunt buzele, planeul bucal, faa ventral a limbii, regiunea velo-palatin, hipofaringe. Leziunile premaligne orale sunt markeri ai carcinogenezei in cimp (apariia independent de focare premaligne/maligne multiple), deoarece pacienii cu cancere ale capului i gtului dezvolt frecvent tumori metacrone/sincrone ale tractului aero-digestiv superior. Tumorile sincrone/metacrone sunt localizate la nivelul esofagului, pulmonului, n general la nivelul zonelor expuse la aciunea tutunului. Riscul anual de apariie al acestor tumori este de 4%. Datorit riscului crescut pacienii sunt inclui n programe de screening, care includ laringoscopie, esofagoscopie, radiografii pulmonare, citologie de sput i bronhoscopie. Arborele traheo-bronic: Aciunea prelungit a tutunului determin hiperplazia epiteliului bronic de suprafa i ulterior metaplazie scuamoas, urmat de modificari displazice, carcinom in situ i n final carcinom invaziv. Carcinomul scuamos pulmonar are ca punct de plecare metaplazia scuamoas. Datorit capacitaii crescute de exfoliere a celulelor maligne, tumora poate fi detectat n stadii precoce prin examinare citologic a sputei. Creterea tumoral este lent i este nevoie de ~3-4 ani pentru ca un carcinom in situ s devin o tumor clinic manifest. 2.6. PRECANCERELE PIELII -keratoze produse de ageni fizici (radiaii), chimici; -cheilitele cronice, de obicei actinice; -boala Bowen (corespondentul tegumentar al eritroplaziei Queyrat plci eritematoase cu descuamare furfuracee central, asemantoare leziunilor psoriazice, care histologic corespund unei proliferari intense de celule atipice); -nevul displazic congenital sau dobndit este precursor al melanomului malign. 3. MARKERII TUMORALI Markerii tumorali sunt substane care pot fi masurate cantitativ prin metode biochimice sau imunohistochimice n lichide biologice, respectiv esuturi i a cror apariie i acumulare este asociat cu prezena i dezvoltarea tumorilor maligne. MT se clasific n doua categorii: produi direci ai celulelor tumorale; MT reactivi, sintetizai de organism ca rezultat al prezenei neoplaziei. 3.1. MT produi de tumor 3.1.1. Antigene asociate tumorilor (TAAs)-constitueni ai membranei celulare: a). Antigene oncofetale: -sunt exprimate n cursul dezvoltrii fetale, n general nu sunt exprimate n esuturile adulte i sunt reexprimate n diverse neoplazii, dar i n afectiuni benigne, inflamatorii -Ex.: CEA, AFP

23

 antigenul carcinoembrionar (CEA): -este o glicoproteina sintetizat i secretat normal n viaa fetal, n primele dou trimestre de sarcin, de catre sacul vitelin, intestinul, pancreasul i ficatul fetal -o expresie redusa a CEA apare normal n mucoasa colonic adult i n lactaie, la nivelul glandei mamare -nu este un MT specific tisular sau tumoral, valori crescute aprnd n cancere colo-rectale, gastrice, hepatocelulare, pancreatice,ovar, sn, pulmon -concentraii crescute apar i n afeciuni non-maligne: boala inflamatorie a colonului, gastrit cronica, ulcer gastric, hepatit cronic, ciroz, pancreatit cronic, boli cronice pulmonare, fumtori alfa-fetoproteina (AFP): -este o glicoprotein fetal, similar albuminei, sintetizat de ficat, tractul gastrointestinal i sacul vitelin -valori crescute apar n tumorile celulelor germinale ovariene i testiculare,carcinoame hepatocelulare i mai rar n neoplasme pancreatice, gastrice i colonice -valori crescute apar i n hepatita viral, ciroza biliar primitiv i n sarcinile multiple b). Mucinele: -sunt glicoproteine cu greutate molecular mare, exprimate de epiteliile normale i de carcinoamele plmnului, snului, ovarului, tractului gastro-intestinal -sunt moleculele int pentru anticorpii folosii n imunoterapia cancerului. Ex. : CA 15-3, 19-9, 125. CA (cancer antigen) 15-3: -este un MT de elecie utilizat pentru monitorizarea pacientelor cu carcinoame mamare -este lipsit de sensibilitate la 1/3 din paciente -aproximativ 9% din pacientele cu afeciuni mamare benigne prezint valori crescute -valori crescute ale CA 15-3 apar i n cancerele ovariene, pulmonare, hepatice, dar i n hepatita cronic, ciroz, sarcoidoz, tuberculoz, LES. CA 125: -este o glicoproteina exprimat pe suprafaa epiteliului celomic i este un marker al seroaselor inflamate de orice etiologie -concentraii crescute ale CA 125 apar la 80% din pacientele cu carcinoame de ovar i la 26% din pacientele cu tumori ovariene benigne -valorile crescute ale CA-125 mai apar n: carcinoame metastatice de sn, carcinomatoza peritoneal, cancere endometriale, primul trimestru de sarcin, menstruaie, endometrioz, fibrom uterin, salpingit acut, boli hepatice (ciroz) i inflamaii ale peritoneului, pericardului, pleurei CA 19-9: -concentraia seric crete la pacienii cu carcinoame pancreatice (72-100%), dar i n cancere hepatice, gastrice i n unele cancere colo-rectale -pancreatitele i icterul se pot asocia cu creterea valorilor CA 19-9 c). Antigene specifice tisulare/de difereniere: -sunt prezente pe suprafaa celulelor normale i sunt caracteristice unui anumit tip histologic tisular, ntr-un anumit stadiu de difereniere -tumorile exprim frecvent antigenele de difereniere ale esutului de origine -sunt folosite ca markeri de diagnostic ai esutului de origine al tumorii -Ex: o citokeratina-carcinoame; o vimentina-sarcoame; o PSA-neoplasme de prostat; o CD10 (CALLA), sIg. leucemii/limfoame cu celule B; o CD4/CD8, TCR, R-ILK2 leucemii/limfoame cu celule T. 3.1.2. Produi de sintez celular: a). Enzime: -FAL este crescut n metastazele osoase sau hepatice, indiferent de originea tumorii primare i n osteosarcom -LDH indicator al volumului tumoral n limfoame i metastazele hepatice -GGT este crescut n metastazele hepatice, iar aportul diagnostic crete n combinaie cu LDH si FAL -enolaza neuron-specifica (NSE) enzim utilizat n diagnosticul i monitorizarea cancerului bronho-pulmonar cu celule mici b). Hormoni: -secreiile hormonale pot reprezenta o secreie normal dar n exces sau o producie ectopic n organe non-endocrine o -HCG este produs n mod normal de placent i crete n tumorile trofoblastice i germinale testiculare; o calcitonina si tiroglobulina markeri ai cancerului medular tiroidian, respectiv al formelor tumorale bine difereniate; o hormoni ectopici: ACTH, ADH, PTH, ai cror valori cresc n sindroame paraneoplazice, asociate de obicei cancerelor bronhopulmonare; o glucagonul, insulina, somatostatina prezint valori crescute n tumorile endocrine digestive. c). Proteine codificate de oncogene: -amplificarea oncogenei c-erbB2/HER-2 neu corespunde unei agresiviti crescute n cancerul mamar d). Imunoglobuline: -producia crescut de Ig. apare mai ales n proliferrile maligne ale limfocitelor B: mielom multiplu, limfoame i leucemie limfatic cronic

24

3.2. Produi reactivi -n afara MT produi direct de celulele tumorale, organismul elibereaz ca raspuns la prezena tumorii o serie de substane care reflect desfaurarea reaciilor de aprare, de tipul mecanismelor inflamatorii nespecifice sau a mediatorilor imunologici specifici -indicatorii biochimici nespecifici aparin grupului de proteine inflamatorii de faz acut: alfa-globulinele (1 si 2), antitripsinele, haptoglobulinele, transferinele, ceruloplasminele, proteina C reactiv, feritina -creterea valorilor proteinelor de faz acut este legat de evolutivitatea i extensia bolii -aceste proteine nu sunt specifice pentru malignitate i prezint valori crescute n numeroase condiii inflamatorii -creterea proteinelor de faz acut este insoit de descreterea altor proteine plasmatice, n special albumina -reacia imun antitumoral este monitorizat prin determinarea unor citokine: receptorii pentru ILK-2, factorul de necroz tumorala APLICAII CLINICE ALE MT -nici un MT nu are o specificitate i o sensibilitate absolut, care s faca posibil un diagnostic de malignitate la un individ asimptomatic -aplicaiile de elecie ale MT sunt n aprecierea prognosticului, monitorizarea tratamentelor i urmarirea postterapeutic -caracteristica MT este existena a 3 plaje de valori: 1.valori normale; 2.valori suspecte pun probleme de interpretare, n sensul ca patologia benign poate induce creterea valorilor MT; 3.valori patologice se coreleaza cu certitudine cu afeciunile maligne. 1. Depistare -lipsa de specificitate nu permite utilizarea MT n aciuni de depistare, n multe cazuri valorile crescute fiind apanajul unor afeciuni benigne -utilizarea lor este recomandat n cazurile cu risc crescut de cancer, fiind singura posibilitate de a stabili diagnosticul ntr-o faza precoce: o n sarcinile molare, dozarea HCG este obligatorie pentru diagnosticul de coriocarcinom; o supravegherea indivizilor cu polipoza familial include dozarea periodic a CEA; o dozarea calcitoninei la familiile cu cancer tiroidian medular; o dozarea AFP la pacienii cirotici sau purtatori cronici ai HVB. 2. Diagnostic -n anumite cazuri clinice care sugereaza un cancer sau n prezena unor metastaze cu punct de plecare neprecizat, prezena sau absena MT poate orienta diagnosticul -d.e. dozarea PSA la un pacient cu metastaze osoase poate confirma un punct de plecare prostatic 3. Aprecierea stadiului evolutiv -acest rol al MT se bazeaz pe existena unei relaii liniare ntre volumul tumoral i valorile MT: o cretere tumoral va fi asociat cu creterea progresiv a MT, iar ablaia tumorii cu scderea acestora -este eseniala determinarea nivelului plasmatic al MT naintea aplicrii oricrui act terapeutic; aceasta este valoarea de referina la care se vor raporta toate celelalte determinri efectuate n cursul monitorizrii rspunsului la tratament i al evoluiei bolii -exereza incomplet a tumorii duce la persistena unor valori ridicate ale MT 4. Aprecierea prognosticului -valorile iniial crescute ale MT sunt corelate cu un prognostic rezervat, ele fiind corespondentul unui volum tumoral important -creterea CEA n tumorile de colon i rect este corelat semnificativ cu severitatea prognosticului 5. Monitorizarea tratamentului i supravegherea postterapeutic -dozarea secveniala a MT permite corelarea valorilor lor cu evoluia favorabil sau nefavorabil a bolii -un tratament eficace local sau sistemic trebuie s duc la normalizarea valorilor MT -valorile staionare corespund unei rezistene la tratament care n acest caz trebuie modificat -creterea valorilor MT dup o scdere iniiala a nivelurilor serice denot fie recidiva local, fie metastazare la distan i poate preceda cu citeva luni manifestarile clinice

25

C5 SINDROAME PARANEOPLAZICE Sindroamele paraneoplazice (SP) reprezinta un grup heterogen de semne i simptome clinice asociate neoplaziilor fr legatur direct cu manifestarile locale ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Evoluia SP este paralel cu cea a neoplaziei, iar tratamentul neoplaziei determin dispariia sindromului paraneoplazic. Ca urmare, SP pot fi utilizate ca markeri tumorali n monitorizarea rspunsului la tratament i n detectarea recidivelor. Pot reprezenta primul semn al bolii, iar identificarea lor este critic pentru diagnosticul precoce al cancerului. n anumite cazuri boala nu este tratabil, dar simptomele i complicaiile sindroamelor paraneoplazice trebuie tratate. Etiologia i patogeneza sindromelor paraneoplazice: Sindroamele paraneoplazice apar prin urmtoarele mecanisme: 1. Secreie de proteine active biologic sau polipeptide, precursori hormonali, factori de cretere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP), imunoglobuline i enzime (FAL) produse i eliberate de tumor. 2. Fenomene autoimune prin producie de anticorpi cu reactivitate incruciat sau producie de complexe imune i supresie imun. 3. Producie de receptori ectopici sau blocajul hormonilor normali prin producie de hormoni biologic inactivi. 4. Realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice, permind reacii antigenice neadecvate. 5. Mecanisme necunoscute. 1. Sindroame paraneoplazice endocrine i metabolice -corespund unui ansamblu de manifestri clinice i biologice legate de prezena unei secreii hormonale ectopice de ctre un esut neoplazic derivat dintr-un esut fr prezena normal a unei asemenea secreii -conform definiiei SP, trebuie excluse manifestarile datorate hipersecreiei hormonale ale anumitor cancere ale glandelor endocrine (hipoglicemie n insulinoame) Sindrom Sindrom Scwartz-Bartner Sindrom Cushing Hipoglicemie Ginecomastie Galactoree Secreie hormonal ADH ACTH Peptide insulin-like HCG Prolactina Neoplazii SCLC SCLC Tumori mezenchimatoase Cancere bronho-pulmonare Cancere bronho-pulmonare Carcinom renal

1.1. Sindromul de secreie ectopic de hormon adrenocorticotropic (ACTH) sau sindromul Cushing paraneoplazic -sindromul apare cu frecven egala la barbai i femei, la vrste de 40-60 ani, mai tardiv ca n sindromul Cushing clasic -substana secretat este un precursor al ACTH denumit pro-opiomelanocortina (POMC), iar sd. Cushing clinic manifest apare numai n acele tumori care sunt capabile s converteasc enzimatic POMC n ACTH activ biologic

26

-trei mari localizari maligne sunt responsabile de 80% din sindroamele de hipercorticism paraneoplazic: cancerele bronho-pulmonare (50%), n special cu celule mici, cancerele timice (15%) i pancreatice (10-15%) -evoluia hipercorticismului paraneoplazic este paralel cu neoplazia -n forma sa tipic, diagnosticul de sd. Cushing paraneoplazic poate fi evocat n prezena unui sindrom Cushing cu evoluie rapid HTA, anomalii SNC cu psihoz, intoleran la glucoz, distribuia anormal a esutului adipos, sindrom de catabolism proteic cu striuri cutanate, echimoze, atrofie muscular proximal i o alcaloz metabolic hipokaliemic -simptomele frecvente n sd. Cushing clasic i anume: obezitatea facio-troncular, osteoporoza, vergeturile, sunt frecvent absente n sd. Cushing paraneoplazic -n unele cazuri diagnosticul este pus numai pe datele biologice: alcaloz metabolic, hipokaliemie, kaliurez crescut, diabet precoce i intens -nivelul constant mrit de ACTH produce o hiperplazie suprarenal cu hipersecreie de glucocorticoizi i mineralocorticoizi evideniat prin dozarea cortizolului plasmatic, 17-OH steroizi urinari, cortizolului urinar, 17-cetosteroizilor urinari -diagnosticul diferenial se face cu adenomul hipofizar i afeciunile suprarenalei -tratamentul const n tratamentul neoplaziei i a anomaliilor metabolice, care adesea sunt cauzele dominante ale morbiditii; chimioterapia nu poate controla singur secreia ectopic de ACTH i se asociaz cu medicamente ce controleaz excesul de glucocorticoizi: 1. Metyrapon (250-600 mg./zi) cu aciune pe glanda suprarenal; 2. Ketoconazol (400-800mg./zi) are aciune rapid i toxicitate redus; 3. Aminoglutetimid (1.000-1.500mg./zi) cu aciune pe glanda suprarenal; 4. Octeotrid (100-300mg. s.c. la 8h) cu aciune pe receptorii somatostatinici tisulari; 5. Bromocriptina (20-30mg./zi) cu aciune pe receptorii dopaminergici. 1.2. Sindromul de secreie inadecvata de ADH (SIADH; Sd. Schwartz-Bartner) -ADH sau arginin-vasopresina este secretat de hipotalamus i are rol n meninerea osmolaritii plasmatice ( 286-294 mOsm/l) -n 75% din cazuri SIADH paraneoplazic apare n cancerul pulmonar cu celule mici i se datoreaz secreiei tumorale de ADH -SIADH se traduce prin tabloul intoxicaiei cu ap, asociind tulburri digestive (anorexie, greuri, vrsturi) i manifestri neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mental) -crizele comiiale pot completa tabloul clinic cnd sodiul plasmatic scade<120mEq/l -simptomele severe pot culmina cu coma, datorit edemului cerebral -criteriile de diagnostic ale SIADH sunt: 1. hiponatremie de diluie (Na+ seric<135mEq/l); 2. sodiu urinar crescut (>20mEq/l); 3. osmolaritate urinar crescut (>100mOsm/l); 4. osmolaritate seric scazut(<275-280mOsm/l); -diagnosticul diferenial include: 1. hiponatremia asociat cu depleia volemic i valori ale Na+ urinar<20mEq/l (vrsturi, sechestrare de lichide, diaree, traspiraii excesive); Na+ urinar>20mEq/l cu depleie volemica poate fi consecina folosirii diureticelor, pierderii renale de sare, administrrii de corticoizi, diurezei osmotice, alcalozei metabolice i acidozei tubulare renale. 2. hiponatremie asociat expansiunii volemice cu Na+ urinar<20mEq/l din insuficiena renal acut sau cronic. -tratamentul const n tratamentul tumorii primare, iar tratamentul simptomatic se bazeaz pe restricia hidric (500 ml. /zi) -n caz de eec se recurge la diuretice de ans (Furosemid) 1.3. Hipercalcemia paraneoplazic -hipercalcemia este considerat paraneoplazic daca survine ntr-un cancer n absena metastazelor osoase, cu semne biologice de hiperparatiroidism care regreseaz dup tratamentul tumorii i reapar n cazul recidivei -hipercalcemia paraneoplazic se datoreaz secreiei de hormon PTH-like, citokine i prostaglandine care activeaz osteoclastele -hipercalcemia paraneoplazic apare n cancerele epidermoide de plmn i sfera ORL, cancere ovariene, renale -tabloul clinic cuprinde manifestri: o gastrointestinale (anorexie, grea, vrsturi, constipaie); o neurologice (astenie, oboseal, depresie, letargie, com); o renale (poliurie, insuficiena renal); o cardiovasculare (hipovolemie, tulburri de ritm, stop cardiac); o electrolitice (hipokaliemie, hipomagnezemie). -tratamentul const n rehidratare i forarea diurezei cu furosemid pentru creterea excreiei calciului -tratamentul medicamentos const n administrarea de calcitonina sau bifosfonai (clodronat, pamidronat) 2. Sindroame paraneoplazice neurologice -apar prin stimularea de ctre tumor a produciei de anticorpi cu reactivitate incruciat -paralelismul evolutiv este relativ, SP neurologice nu regreseaz dect rar dup tratamentul neoplaziei, datorit caracterelor definitive ale leziunilor neurologice -este dificil excluderea altor cauze de manifestari neurologice: localizarile metastatice, complicaiile iatrogene (chimio-radioterapie), complicaiile infecioase (leucoencefalopatia multifocal progresiv), complicaiile metabolice i careniale, diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroz. -SP neurologice pot fi sistematizate n raport cu segmentul interesat: cerebrale, spinale, ale nervilor periferici sau junciunilor neuro-musculare Sindrom 1. Cerebral: -degenerescena cerebral subacut 2. Spinal: -scleroza lateral amiotrofic -mielopatie subacut, neuropatie motorie subacut Neoplazii asociate/Comentarii -evoluie rapid spre demen; CBP -CBP -CBP, limfoame

27

3. Nervi periferici: -neuropatie senzitiv, neuropatie senzitivo-motorie periferic 4. Musculatura i jonctiune neuromuscular: -polimiozite si dermatomiozite -sindrom miastenic Eaton-Lambert -miastenia gravis 3. Sindroame paraneoplazice dermatologice

-CBP -CBP, stomac, ovar -scaderea forei musculare care intereseaza n special centura pelvina i coapsele, uscciunea gurii, tulburri de deglutiie, parestezii periferice; CBP, stomac, ovar -timoame, limfoame, sn

-se datoreaz stimulrii de ctre tumor a produciei de anticorpi cu reactivitate ncruciat i a produciei de citokine Boala Acanthosis nigricans Neoplazii asociate -gastric Comentarii -hiperpigmentare cutanat (gri murdar) sub forma unor pete confluente n placarde rugoase, ce apar progresiv i simetric pe axile, pliuri de flexie, gt, ombilic, an submamar -debut rapid al unui numr mare de veruci seboreice -papule roii, dureroase localizate pe fa, membre, gt i asociate cu febr i neutrofilie -zone de eritem veziculos i eroziv pe membre, asociat frecvent cu stomatit -leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme), indolore, nepruriginoase, ce apar pe extremitile membrelor bilateral, rdcina nasului, pavilionul urechilor, coate, unghii, genunchi

Keratoza seboreic eruptiv (semnul LeserTrelat) Sindromul Sweet Eritemul necrotic migrator Sindromul Basex (acrokeratoza paraneoplazic) 4. Sindroame paraneoplazice osteoarticulare

-limfoame, cancere gastrointestinale -hemopatii maligne -pancreas -pulmon (carcinom epidermoid)

4.1. Osteoartropatia hipertrofic pneumic (Pierre-Marie-Bamberger) -se asociaz n 80% din cazuri cu un CBP, cel mai frecvent epidermoid -n forma sa clinic complet HOA asociaz: o sindromul articular; o tulburri vasomotorii; o periostoz radiologic. -manifestrile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite subacute i cronice care mimeaz o artrit reumatoid -hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant dup o perioad de evoluie; minile i picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide -periostoza se evideniaz radiologic i prezena sa este indispensabil pentru diagnostic: aspect radiografic de manon fin osos la nivelul corticalei, de care rmne separat printr-un lizereu clar -dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, dar hipocratismul digital persist mult timp 5. Sindroame paraneoplazice hematologice -se datoreaz produciei tumorale de anticorpi (d.e. anticorpi anti-trombocitari, cu apariia trombocitopeniei), produciei de hormoni (d.e. eritropoetina), produciei de citokine -SP hematologice apar cel mai frecvent n cursul limfoproliferrilor maligne ale limfocitelor B i mult mai rar (2%) n tumori solide Sindrom 1. Anomalii ale liniei eritrocitare: -Anemie hemolitic autoimun -Eritrocitoz Neoplazii asociate/Comentarii -limfoproliferri B; hemoliz, n principal cu sediu splenic, determin o anemie periferic cronic cu reticulocitoz i splenomegalie; spre deosebire de AHAI idiopatice, cele paraneoplazice nu rspund dect rar la corticosteroizi, iar tratamentul este reprezentat de cel al neoplaziei -cancer renal; tabloul clinico-biologic este constituit de o poliglobulie tipic: creterea masei eritrocitare fr splenomegalie, fr trombocitoz sau reacie leucocitar (diagnostic diferenial cu policitemia vera) -se asociaz tipic cu boala Hodgkin i mycosis fungoides i mai rar cu alte limfoame i tumori solide (adenocarcinoame); rar, numrul de eozinofile crete foarte mult i apare sindromul Loeffler, caracterizat prin infiltrate pulmonare nodulare, tuse i febra. -leucemii, limfoame, carcinoame -leucemie acut (n special promielocitar-LAM 3), cancerul de prostat, pancreas, bronhopulmonar; cel mai frecvent apare un nivel crescut al fibrinogenului, fibrinei i al produilor de degradare al acestora i trombocitoz, ceea ce reprezint un CID cronic compensat cu fibrinoliz; n leucemia acut promielocitar i adenocarcinoame poate apare CID acut cu consum de trombocite, factori de coagulare i sngerri; diagnosticul este sugerat de: trombocitopenie, hipofibrinogenemie, modificarea testelor de cogulare (timp de protrombin) i

2. Anomalii ale liniei leucocitare: -Eozinofilia 3. Anomalii ale trombocitelor/hemostazei: -Trombocitoz -CID

28

produi de degradare ai fibrinei pozitivi; tratamentul const n administrarea de plasm proaspat (factori de coagulare), trombocite i heparin n CID acut; utilizarea doar a heparinei se face n cazul complicaiilor trombembolice care pot apare n CID cronic 6. Manifestri generale paraneoplazice 6.1. Sindromul anorexie-caexie -caexia este un sindrom complex care const n anorexie, pierdere ponderal, emaciere, astenie i multiple disfuncii ale diferitelor organe -cauzele caexiei sunt multiple i includ anomalii metabolice induse de tumor (secreia de citokine-TNF- caectina, IFN-gamma, ILK1, majoritatea fiind produse de organism ca rspuns la prezena tumorii), la care se asociaz diveri factori locali (hemoragii, tulburri de tranzit intestinal, malabsorbie) cu realizarea unei balane proteice i energetice negative, avnd ca rezultat caexia -anorexia este un fenomen care apare precoce n evolutia bolii, nainte de scderea n greutate i se datoreaz producerii de ctre tumor a unor substane, cum sunt serotonina i triptofanul, care acioneaz selectiv asupra SNC, n special asupra hipotalamusului -alterarea gustului i intolerana la proteine sunt produse de creterea ureei sangvine, iar senzaia de saietate este atribuit gluconeogenezei -instalarea caexiei tumorale este un proces care se desfasoar n urmtoarele etape: tumora acioneaz ca o capcan de azot, celulele tumorale utiliznd aminoacizii mai eficient dect gazda pentru gluconeogenez i sintez proteic; gazda recicleaz lactatul pe care tumora l produce n cursul glicolizei anaerobe; organismul pierde astfel 8 moli de ATP pentru un mol de glucoz, pierderea de energie fiind foarte mare i putnd atinge 30-40% din aportul caloric zilnic; organismul rspunde la solicitrile tumorii prin intensificarea degradrii proteinelor care sunt utilizate pentru gluconeogenez n ficat; principalele surse endogene de energie n cursul scderii n greutate sunt trigliceridele din esutul adipos i respectiv proteinele musculaturii scheletice; tumora poate interveni i direct n agravarea tulburrilor de nutriie, mpiedicnd prin localizarea ei anatomic desfaurarea normal a proceselor de digestie i absorbie, cum este cazul localizarilor faringiene, esofagiene, gastrice, intestinale; ultima etap corespunde caexiei tumorale constituite, caracterizat de o balana energetic i proteic accentuat negativ, cu hipoalbuminemie, scdere ponderal marcat, anemie, leucopenie, anergie; n aceasta etapa rezistena organismului este redus la minimum i complicaiile posterapeutice i infecioase sunt frecvente i grave putnd duce la decesul bolnavului. -scaderea ponderala este un factor independent de prognostic -orice scdere n greutate mai mare de 5% afecteaz negativ prognosticul, supravieuirea pacienilor fiind semnificativ mai redus, independent de stadiul clinic 6.2. Febra -30% din pacienii diagnosticai cu cancer prezint febr ntr-un anumit moment al evoluiei bolii -cauzele febrei la pacienii oncologici sunt: infeciile, tumora, medicamente, administrare de snge, boli autoimune -febra paraneoplazic este definit de creterea temperaturii, fr o cauz aparent, n cursul unei neoplazii evolutive; este rebel la tratamentele antitermice si antiinfecioase i dispare rapid dup prima cur a neoplaziei, reaparnd n cazul recidivelor -fiziopatologia presupune existena unor substane pirogene eliberate de celulele tumorale, leucocite i alte celule (n special celulele Kupffer n hepatoame sau metastaze hepatice) -febra apare cel mai frecvent n: boala Hodgkin, leucemii acute, sarcoame osoase, tumori renale 6.3. Amiloidoza -este determinat de acumularea n esuturi a amiloidului -cauzele non-neoplazice sunt reprezentate de: TBC, sifilis, infecii cronice, colagenoze -ca SP apare asociat cu macroglobulinemia Waldenstrom, boala Hodgkin, LMNH, carcinoame renale, vezic i col uterin -tabloul clinic este reprezentat de atingerea polivisceral: purpur cutanat, noduli subcutanai, macroglosie, alopecie, neuropatie periferic i tulburri neuro-vegetative -diagnosticul se bazeaz pe punerea n evidena a depozitelor de amiloid (coloraie n rou de Congo) n biopsiile de mucoas rectal i gingival -tratamentul amelioreaz inconstant tabloul clinic, ncetinind probabil evoluia leziunilor

29

C6 DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE, BILANUL PRETERAPEUTIC I STADIALIZAREA CANCERULUI DIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE -principalul deziderat este detectarea neoplaziei n stadiile precoce, n care vindecarea este posibil -n momentul diagnosticului 1/3 din pacieni prezint tumori localizate, 1/3 prezint afectare ganglionar regional, iar o 1/3 prezint metastaze Principii de diagnostic n cancer 1. Certitudinea diagnosticului de cancer: -diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice i datele clinice, este susinut de mijloacele de investigaie imagistice i biologice, dar este stabilit cu certitudine numai de examenul histopatologic -nu se va ncepe un tratament specific neoplaziei fr un diagnostic de certitudine -excepii de la aceast regul o constituie localizrile dificil de abordat bioptic sau stadiile avansate ce impun nceperea unui tratament -n aceste cazuri se impune practicarea minim a unui examen citologic prin puncie aspirativ cu ac subire 2. Precocitatea diagnosticului de cancer: -diagnosticul precoce semnific stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer n stadiile curabile ale acestuia -majoritatea neoplaziilor prezint n cursul evoluiei o faz localizat, suficient de lung pentru a permite un diagnostic i un tratament precoce, cu obinerea de rezultate mai bune -astfel, ansele de vindecare ntr-un cancer de col uterin tratat n stadiul I sunt de 80-90%, n timp ce n stadiul IVA (extensie la vezic i rect), supravieuirea este de 10-15% la 5 ani -precocitatea diagnosticului este factorul principal ce condiioneaz rezultatele terapeutice i ansele de vindecare 3. Diagnosticul oncologic complet: -include diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) i agresivitii tumorii -sunt necesare precizarea tipului histopatologic i a altor factori histopatologici cu valoare prgnostic precum: starea ganglionilor limfatici regionali i juxtaregionali, invazia intravascular, gradul de invazie n profunzime (d.e. melanom malign, tub digestiv, vezic urinar), gradul de difereniere tumoral (G) sau ali markeri tumorali cu valoare prognostic i n supravegherea recidivelor tumorale

Etapele diagnosticului n oncologie 1. Diagnosticul clinic A. Semne/simptome directe de malignitate: -sunt cele mai sugestive, fiind expresia prezenei unei mase tumorale -masa tumorala poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor i poate fi depistat ntmpltor sau n contextul altor afeciuni (traumatisme minore, durere nespecific)

30

-adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe de malignitate la 60-70% din pacieni, iar cauzele cele mai frecvente sunt: limfoamele, cancerele ORL, mamare, bronho-pulmonare, melanoamele i cancerele digestive -palparea tumorii este o circumstana relativ rar, cu excepia tumorilor n stadii avansate sau situate n organe accesibile: sn, testicul, sarcoamele de pri moi ale trunchiului i extremitilor, sistem osos, tegumente i mucoase -un semn important este caracterul indolor al leziunilor neoplazice n stadiile iniiale, care reprezint i una din cauzele principale a ntrzierii diagnosticului -cele 7 simptome de alarma determinate de o tumora malign sunt: 1. modificri ale tranzitului intestinal obinuit, tulburri funcionale digestive sau urinare; 2. modificarea aparent a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar); 3. o plag care nu se vindec, o tumefacie care nu dispare; 4. hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii; 5. un nodul palpabil; 6. tulburri permanente de deglutiie; 7. persistena disfoniei sau tusei iritative. B. Semne/simptome indirecte de malignitate: -sunt mai frecvente dect cele directe i au un caracter funcional, determinnd pacientul s se prezinte la medic: 1. scurgeri anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul vaginului, rectului, foselor nazale, cavitii bucale; scurgerile hemoragice sunt patognomonice (d.e. metroragii n climax n cancerul de corp uterin); 2. semne de compresiune: neurologic (sindrom de hipertensiune intracranian i semne de focar), mediastinale (sindrom de ven cav superioar cu edem n pelerin, turgescena jugularelor, ectazii cutanate venoase); 3. tulburri de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie; 4. nevralgii, pareze, tulburri sfincteriene, dureri de tip sciatic; 5. sindroame paraneoplazice endocrine, hematologice, osteoarticulare, dermatologice; 6. semne sistemice nespecifice: febr prelungit, scdere ponderal, prurit, anorexie, transpiraii profuze. 2. Diagnosticul imagistic -nici un examen imagistic nu inlocuiete examenul histopatologic pentru stabilirea diagnosticului de cancer -tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjug cu imagistica pentru efectuarea de prelevari bioptice ghidate din organele profunde, n vederea stabilirii diagnosticului -odat confirmat diagnosticul de cancer, imagistica joaca un rol important n stabilirea extensiei tumorale locale, regionale i metastatice, detectarea recderilor dup tratamentul curativ i monitorizarea rspunsului la terapie -alegerea mijloacelor imagistice difer n funcie de sediul de organ, tipul de tumor n cauz, extensia sa clinic i altele Metoda Examinare cu raze X Utilizare n oncologie Torace (leziuni pulmonare/mediastinale). Abdomen (suspiciune de ileus/perforaie). Oase (primul examen n caz de leziuni suspecte). Sn (screening, diagnostic). Diagnostic: angioame, angiosarcoame, neo-vascularizaie tumoral. Preoperator: variabilitatea vascularizaiei anatomice, infiltrarea neoplazic a vaselor mari. Diagnostic diferenial ntre chisturi i tumori solide. Ghidarea biopsiilor cu ac fin. Stadializare bun pentru invazia mural i adenopatii n endosonografie. Diagnostic i stadializare. Ghidarea biopsiilor cu ac fin. Diagnostic i stadializare, n special localizari SNC, sistem musculo-scheletic i pelvis. Avantaje: imagini multiplanare. Limitri: vizualizarea slaba a ganglionilor, nu prezinta avantaje fa de CT la torace i mediastin. Diagnostic, stadializare, monitorizare n tumorile i metastazele osoase (Tc99) i cancerul tiroidian (I131).

Angiografia Echografia CT RMN Scintigrafia 3. Diagnosticul de laborator

-examinri uzuale: hemo-leucograma, VSH, fibrinogen, etc.; -examinri specifice: markerii tumorali; BILANUL PRETERAPEUTIC -dup stabilirea diagnosticului de malignitate este necesar efectuarea de investigaii specifice fiecrei localizari tumorale pentru stabilirea extensiei reale a leziunilor, aprecierea agresivitii bolii i a reactivitii pacientului 1. Determinarea extensiei reale a bolii -natura investigaiilor depinde de extindere i istoria natural a localizrii respective -investigarea corect presupune efectuarea unui minim de examinri obligatorii care pe lng stabilirea extensiei locale a tumorii primare urmresc stabilirea prezenei sau absenei determinrilor secundare -minimum necesar de investigaii este stipulat n normele internaionale de clasificare i standardizare pentru fiecare localizare 2. Diagnosticul de evolutivitate i aprecierea agresivitii bolii -potenialul biologic evolutiv al unei tumori se manifest prin ritmul de cretere tumoral

31

-stabilirea unui diagnostic de evolutivitate se poate formula pe baza urmtoarelor date: o anamnestice: furnizeaz date asupra creterii n dimensiuni a unei tumori palpabile; o clinice: prezena semnelor inflamatorii nespecifice (edem, eritem); o obiective: msuratori directe sau imagistice ale creterii tumorale la diferite intervale; o de laborator: valorile iniiale i evoluia lor pentru markerii biologici specifici. 3. Reactivitatea bolnavului -efectele bolii asupra organismului, n afara semnelor specifice bolii, se manifest prin scderea capacitii de efort, a curbei ponderale, iar evaluarea lor se face prin aprecierea statusului de performana -dup cum pacientul este capabil s se ngrijeasc singur, s efectueze o anumit activitate zilnic, s lucreze i dup ct de intense sunt manifeste semnele bolii, se acord un punctaj de la 10 la 100 sau de la 0 la 4, pe scala Karnofsky, respectiv Zubrod (WHO)/OMS/ECOG: Indicele de performan apreciat dupa scala Zubrod: 0 1 2 3 4 activitate normal; simptome uoare; activitate fizic restricionat (capabil s traiasc cu semne tolerabile de boal); st <50% din timp n pat; st >50% din timp n pat; incapabil de activitate fizic; 100% din timp n pat.

-determinarea reactivitii organismului prin statusul de performan este important n stadiile local-avansate sau metastatice, pentru selecionarea pacienilor care beneficiaz de tratamente agresive PRINCIPIILE STADIALIZRII TUMORILOR MALIGNE -stadializarea este procedeul de stabilire a extensiei anatomice a neoplaziei -printre elementele ce contribuie la stabilirea prognosticului i indicaiilor terapeutice n oncologie, cele ce privesc tumora (sediu, dimensiuni, rapoarte anatomice, prezena adenopatiilor sau metastazelor) sunt n general exprimate sub forma unei categorii stadiale (cod) -aceasta permite includerea pacientului ntr-un grup cu indicaii terapeutice i prognostice similare, faciliteaz schimbul de informaii prin stabilirea unui limbaj propriu i contribuie la cercetarea i progresul terapeutic -pentru a rspunde la aceste obiective, codul (categoria stadial) trebuie s fie universal, iar metodele de investigare propuse trebuie s fie universal acceptabile, accesibile i simplu de efectuat -clasele definite prin acest cod trebuie s fie ct mai precise i s reflecte un prognostic gradual -stadializarea se face n general dup sistemul TNM care se bazeaz pe evaluarea a 3 componente:

T: extensia tumorii primare; N: prezena sau absena extensiei la ganglionii limfatici regionali;

M: prezena sau absena metastazelor la distan. -prin adugarea unei numerotri de la 1 la 4 la fiecare component, se indic extensia bolii 1. Reguli generale ale clasificrii TNM 1. Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic. Cazurile care nu sunt confirmate histopatologic se raporteaz separat. 2. Exist dou clasificri TNM pentru fiecare localizare anatomic i anume: (a). Clasificarea clinic (pre-terapeutic) TNM sau cTNM, care se bazeaz pe un minimum de investigaii efectuate naintea tratamentului: examen clinic, imagistic, bronhoscopie, endoscopie, etc. (b). Clasificarea patologic (post-chirurgical) pTNM, care se bazeaz pe examenul histopatologic. Clasificarea pTNM nu nlocuiete clasificarea cTNM n cazurile operate; clasificarea TNM preoperatorie rmne neschimbat i pTNM este nregistrat separat. Evaluarea patologic a tumorii primare (pT) impune rezecia tumorii primare sau o biopsie care s poata evalua cea mai mare categorie de pT. Evaluarea patologica a adenopatiei regionale impune rezecia ganglionilor limfatici regionali pentru a putea certifica absena metastazelor ganglionare regionale (pN0) sau pentru a putea evalua cea mai mare categorie de pN. Evaluarea patologic a metastazelor la distan (pM) impune examinri histopatologice. 3. Dup stabilirea categoriilor de T, N si M sau/i pT, pN si pM, acestea trebuie grupate pe stadii. Odat stabilit clasificarea TNM i gruparea pe stadii, aceasta nu mai poate fi schimbat. Stadiul clinic (cTNM) furnizeaz informaii privind selectarea tratamentului optim, iar stadiul patologic (pTNM) ofer informaii prognostice. 4. Daca exist dubii n privina corectitudinii categoriilor de T, N sau M, va fi selectat cea mai mic categorie (mai puin avansat). 5. n cazul tumorilor multiple, simultane, situate n acelai organ, va fi clasificat tumora cu cea mai nalt categorie de T, iar numrul tumorilor va fi indicat n paranteze, d.e. T2 (5). n cazul cancerelor simultane situate n organe pereche, fiecare tumora trebuie clasificat independent. 2. Clasificarea clinic TNM T: tumor primar: Tx: tumora primara nu poate fi evaluat; To: fr evidena de tumor primar; Tis: carcinom in situ; T1, T2, T3, T4: creterea n dimensiuni i/sau a extensiei locale a tumorii primare. N: ganglionii limfatici regionali: Nx: ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai; No: fr adenopatie regional;

32

N1, N2, N3: extinderea afectrii ganglionilor limfatici regionali; Extensia direct a tumorii primare la nivelul ganglionilor limfatici regionali este clasificat n TNM n categoria N. Metastazele la nivelul ganglionilor limfatici, alii dect cei regionali, sunt clasificate n TNM n categoria M. M: metastazele la distan: Mx: metastazele la distan nu pot fi evaluate; Mo: fr metastaze la distan; M1: metastaze la distan. Carcinomul in situ este clasificat ca stadiu 0, iar cazurile cu metastaze la distan ca stadii IV. G: gradul de difereniere histopatologic (gradding-ul histologic): Gx: gradul de difereniere nu poate fi evaluat; G1: bine difereniat; G2: moderat difereniat; G3: slab difereniat; G4: nedifereniat. DEPISTAREA PRECOCE N CANCER -depistarea cancerului se refer la procesul prin care un numr mare de indivizi dintr-o populaie sunt supui unuia sau mai multor teste destinate s descopere cancerele oculte -depistarea reprezint descoperirea unei boli existente anatomo-patologic la un pacient care nu prezint semnele clinice de boal -termenul de screening este utilizat ca sinonim cu depistarea precoce i implic testarea populaiei asimptomatice n vederea descoperirii bolii n stadiul preclinic -diagnosticul precoce semnific descoperirea ntr-un stadiu incipient a bolii existente n faza simptomatic, simptomele alertnd pacientul care se prezint la medic -obiectivul major al programelor de screening este reducerea mortalitii i morbiditii -pentru a fi adecvate unui program de screening, neoplasmele trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: o inciden crescut ; o mortalitate i morbiditate crescute; o prevalena crescut a formelor cu evoluie lung preclinic; o evoluie preclinic detectabil, faza preclinic nemetastatic lung; o detectarea preclinic a cancerului s permit ameliorarea rezultatelor; o testul de screening s aib specificitate i sensibilitate nalt, cost sczut, dezavantaje i disconfort minime. Cancer Mamar Test de screening 1. Mamografie. 2. Examinarea clinic a snilor. 3. Autoexaminarea snilor. n absena factorilor de risc, screeningul const n: autoexaminare lunar la femeile peste 20 ani, examinare clinic la fiecare 3 ani la femeile ntre 20-40 ani i anual dup 40 ani, mamografie la fiecare 1-2 ani ntre 40-49 ani i anual dup 50 ani. n prezena factorilor de risc, screeningul const n: autoexaminare lunar, examinare clinic la 6 luni i mamografie anual. Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau). Se recomand test cito-vaginal anual la toate femeile peste vrsta de 18 ani, active sexual. Dac 3 teste consecutive Pap au fost normale, examinrile se pot face ulterior la intervale mai mari (2-3 ani). 1. Testul pentru hemoragii oculte n scaun. 2. Sigmoidoscopia. 3. Colonoscopia. n absena factorilor de risc, screeningul const n: tueu rectal anual de la vrsta de 40 ani, de la 50 ani se face anual i test pentru hemoragii oculte n scaun i sigmoidoscopie la fiecare 3-5 ani. 1. Tueu rectal. 2. Antigenul specific prostatic (PSA). 3. Ultrasonografia rectal. Depistarea precoce ncepe de la 50 ani.

Col uterin

Colo-rect

Prostata

FACTORII DE PROGNOSTIC -un factor prognostic este definit ca aceea variabil clinic, biologic sau terapeutic existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului iniial, care este asociat cu o influena semnificativ statistic asupra supravieuirii generale sau a supravieurii fr semne clinice de boal Rolul factorilor de prognostic 1. stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor, de predicie a rspunsului la tratament; 2. identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular, care s beneficieze de o anumit terapie (individualizarea tratamentului); 3. diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamente oncologice minime la pacienii cu prognostic favorabil; Clasificarea factorilor prognostici

33

1. factori legai de boal (de tumor malign); 2. factori legai de pacient; 3. factori iatrogeni (legai de terapie i personalul medical) ; 4. factori legai de posibilitatea de urmrire dup tratament. 1. Factorii legai de neoplazie 1.1. Factorii histologici: a). tipul histologic: -reprezint unul din factorii prognostici cei mai importani pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic i localizare; b). gradul de difereniere histologic: -este un factor de prognostic independent i un element de decizie terapeutic -G1 este asociat cu un prognostic favorabil, iar G4 cu un prognostic nefavorabil c). gradul de invazie: -infiltrarea neoplazic n esuturile subiacente, invazia vascular influeneaz semnificativ prognosticul -invazia vaselor sangvine este un semn de mare probabilitate pentru diseminare hematogen i implicit de prognostic nefavorabil -invazia vaselor limfatice se asociaz cu un risc crescut de recidive locale i la distan. 1.2. Factorii clinici: -extensia bolii este unul din cei mai importani factori de prognostic -stabilirea extensiei bolii n cadrul bilanului preterapeutic se face utiliznd clasificarea TNM a). extensia loco-regional: -dimensiunea tumorii (msurat n diametrul su maxim) are o valoare prognostic semnificativ -cu ct dimensiunile tumorii primare sunt mai mari, prognosticul este mai rezervat, indiferent de localizare sau tipul histologic -creterea volumului tumoral este corelat i cu alte elemente nefavorabile de prognostic, cum sunt incidena crescut a invaziei ganglionare regionale, riscul crescut de recidive locale sau metastaze la distan -dimensiunile tumorii nu sunt un criteriu absolut pentru prognostic, deoarece multe tumori de dimensiuni mici pot avea o evoluie extrem de agresiv b). extensia ganglionar: -invazia ganglionilor regionali are semnificaie prognostic nefavorabil, indiferent de localizarea tumorii primare i corespunde unui risc crescut, att pentru recidive loco-regionale, ct i pentru metastaze la distan -severitatea prognosticului este corelat cu numrul de ganglioni invadai i localizarea lor topografic mai mult sau mai puin distal de tumora primar c). diseminarea la distan: -descoperirea metastazelor n momentul bilanului preterapeutic (30% din cazuri) reprezint un factor de prognostic nefavorabil, care anuleaz semnificaia altor factori prognostici -anumite cancere (nefroblastom, coriocarcinom placentar, cancere testiculare) pot fi vindecate i n stadii metastatice -metastazele cu localizri diferite au semnificaie prognostic diferit (d.e. n cancerul mamar, metastazele cutanate i osoase sunt hormonoresponsive i prezint un prognostic mai bun faa de metastazele viscerale-pulmon, ficat, creier) 1.3. Factorii biologici: -nivelurile crescute ale markerilor tumorali semnific caracterul agresiv al bolii -principalii markeri tumorali cu valoare prognostic sunt: a). imunoglobulinele monoclonale n mielomul multiplu; b). LDH, AFP si HCG n cancerele testiculare non-seminomatoase; c). antigenul specific prostatic (PSA) n cancerele prostatei; d). catepsina D n cancerele mamare; e). dozarea receptorilor estrogenici i progesteronici la pacientele cu cancer mamar; f). procentul de celule n faza S (numrul de celule care se divid activ); g). anomalii ale proto-oncogenelor: amplificarea c-erb2 este un factor de prognostic nefavorabil la pacientele cu cancer mamar. 1.4. Factorii terapeutici: a). evoluia preterapeutic: -neoplazia n stadiu localizat, fr prezena adenopatiilor ganglionare regionale, cu evoluie de durat, sugereaz o evoluie ulterioar favorabil -din contr, o tumor cu debut clinic recent, cu cretere rapid n dimensiuni, cu prezena eventual a metastazelor are prognostic nefavorabil b). tratamentul iniial: -corectitudinea primei secvene terapeutice are o mare importan n stabilirea evoluiei ulterioare a pacienilor c). tratamentele anterioare: -terapia unei recidive tumorale determin rezultate inferioare celor obinute dup tratamentul iniial al tumorii primare d). stadiul patologic: -interesarea unor organe la distan sau extensia loco-regional a tumorilor solide, verificat histopatologic (extensia dincolo de capsula ganglionar sau seroas, numrul ganglionilor invadai i sediul acestora) este un factor de prognostic nefavorabil e). simptomele i semnele asociate: -d.e. febra, transpiraiile, pierderea ponderal n limfoame sunt semne de prognostic nefavorabil 2. Factorii legai de pacient 2.1. Vrsta: -n unele neoplazii vrsta apare ca un element de prognostic nefavorabil (d.e. femeile cu cancere mamare, cu tumori>1cm. n diametru, cu receptori estrogenici negativi, cu vrsta sub 35 ani, reprezint grupa de prognostic nefavorabil n cadrul grupei de paciente fr invazia ggl. axilari) -vrstele avansate sunt mai frecvent asociate cu alte boli cronice, care limiteaz posibilitatea administrrii unui tratament agresiv 2.2. Starea general a pacientului: -este unul dintre cele mai importante elemente prognostice, mai ales n cazul neoplaziilor n faze local-avansate sau diseminate care necesit tratamente agresive

34

-starea general a pacientului (statusul de performan) este evaluat cu ajutorul scalei Karnofsky sau Zubrod (WHO)/OMS/ECOG 2.3. Factorii psihologici i nivelul socio-cultural: -condiioneaz acceptarea tratamentului i participarea pacientului la programul terapeutic 3. Factorii iatrogeni -dintre factorii iatrogeni se pot meniona: precocitatea diagnosticului, corectitudinea tratamentului iniial i pluridisciplinar, dotarea tehnic i condiiile terapeutice.

C7 TRATAMENTUL CANCERULUI Principii generale ale deciziei terapeutice n cancer -orice decizie terapeutic n cancer este precedat de o etap de bilan global, care urmrete s ntruneasc elementele necesare deciziei terapeutice pe baza datelor furnizate de examenele clinice, biologice i imagistice -elementele principale ale deciziei terapeutice sunt concretizate n definirea factorilor prognostici caracteristici fiecrui pacient: o tumora malign (stadiul, tipul histopatologic, markerii de agresivitate); o pacientul (sex, vrst, statusul biologic, boli asociate); o actul medical (momentul diagnosticului, metodele terapeutice efectuate, gradul de dotare i experiena oncologic a terapeuilor). -cunoaterea factorilor prognostici permite alegerea unei atitudini terapeutice difereniate, n funcie de grupa de risc -ca regul general n oncologie, prima secven terapeutic prezint o valoare prognostic important sub aspectul corectitudinii indicaiei i a calitii aplicrii -orice eroare de evaluare sau de aplicare a primei secvene terapeutice influeneaz negativ rezultatul final -pentru tumorile localizate, fr semne de diseminare la distan se impune aprecierea markerilor de agresivitate (histopatologici i tumorali) cu valoare predictiv asupra potenialului metastatic -atunci cnd potenialul metastatic este sczut (tumori cu evoluie lent, bine difereniate), tratamentele locale (chirurgia i radioterapia) sunt susceptibile de a determina singure vindecarea -un potenial metastatic crescut impune administrarea terapiilor sistemice (chimio-hormono, imunoterapia) -decizia terapeutic trebuie s ina cont i de efectele secundare asociate n funcie de starea general i potenialul biologic al pacientului PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CHIRURGICAL N ONCOLOGIE Indicaiile tratamentului chirurgical n cancer 1. tratarea unor leziuni cu potenial nalt de transformare malign-rol profilactic; 2. stabilirea diagnosticului de certitudine al bolii i tipului histopatologic de malignitate-rol diagnostic; 3. determinarea extensiei reale a bolii-rol n stadializare; 4. tratamentul tumorilor maligne: a). cu intenie de radicalitate oncologic, n boala localizat sau cu extensie loco-regional; b). n scop citoreductiv n formele avansate; c). n scop paleativ, pentru combaterea unor simptome grave ce pericliteaz viaa pacienilor, viznd ameliorarea calitii vieii; d). tratamentul recidivelor tumorale i rezecia metastazelor; e). cu intenie de control (second look) sau de screening terapeutic; f). n scop de reconstrucie a defectelor anatomice dup terapia curativ; g). chirurgia urgenelor oncologice. 1. Rolul profilactic al chirurgiei -este reprezentat de chirurgia de exerez n situaii cu risc crescut de transformare malign:

35

Condiii predispozante 1. Criptorhidrie 2. Polipoz colonic 3. Colit ulcerativ 4. Cancer de sn familial 7. Cancer de ovar familial 2. Rolul diagnostic al chirurgiei

Neoplazie asociat Testicul Colon Colon Sn Ovar

Chirurgie profilactic Orhiopexie Colectomie Colectomie Mastectomie Ooforectomie

-const n obinerea de esut tumoral n vederea examenului histopatologic -metodele de prelevare a esuturilor pentru examenul histopatologic includ: a). Puncia biopsie cu ac subire: -presupune introducerea unui ac subire la nivelul esutului suspect i aspirarea materialului (celule i fragmente tisulare) pentru examenul histopatologic -puncia aspirativ are valoare mare numai n prezena unui rezultat pozitiv i nu exclude prezena malignitii n cazul unui rezultat negativ b). Puncia biopsie cu ac gros: -presupune obinerea unui nucleu tisular prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare. -cantitatea de material tisular prelevat pe ac gros este suficient pentru diagnosticul majoritii tipurilor tumorale -se utilizeaz n diagnosticul tumorilor snului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficat, os i esut moale, vezic urinar, cavitate peritoneal c). Biopsia incizional: -presupune extirparea unui fragment tumoral pentru examenul histopatologic. -este de preferat pentru diagnosticul tumorilor de pri moi i a sarcoamelor osoase -poriunea extirpat poate s nu fie reprezentativ pentru esutul afectat, astfel nct un rezultat negativ nu exclude prezena cancerului n masa tumoral restant d). Biopsia excizional: -presupune ndepartarea complet a formaiunii tumorale suspecte, astfel nct marginile de rezecie s fie n esut sntos -biopsia excizional este posibil cnd tumora are dimensiuni mici (2-3cm.) putnd fi extirpat, astfel nct s nu interfere cu excizia larg impus de intervenia chirurgical definitiv -cnd este posibil, biopsia excizional este de preferat celei incizionale, deoarece extirparea ntregii zone asigur esut suficient pentru examenul histopatologic 3. Rolul de stadializare (bilanul preterapeutic) a). laparatomie exploratorie pentru stadializarea cancerelor ovariene, cu inventarierea intraoperatorie a leziunilor i recoltarea biopsiilor din zonele predilecte pentru extensia bolii (faa inferioar a diafragmului); b). laparatomia exploratorie pentru biopsierea ggl. celiaci n stadializarea cancerelor esofagiene i n stabilirea oportunitii esofagotomiei; c). laparatomia exploratorie pentru stadializarea limfoamelor i marcarea zonelor care trebuie iradiate prin plasarea de clipsuri radioopace. 4. Rolul terapeutic al chirurgiei -chirurgia ramne mijlocul terapeutic cel mai important n vindecarea cancerelor; aceast afirmaie este valabil nsa numai pentru tumorile limitate la organul de origine -deoarece 70% din pacieni prezint la momentul diagnosticului micrometastaze i/sau extensie loco-regional, ceea ce face ineficace actul chirurgical izolat, chirurgia trebuie integrat ntr-o strategie multimodal cu asocierea de proceduri terapeutice adjuvante -chirurgia poate fi precedat de radio-i/sau chimioterapie, secven ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung 4.1. Chirurgia radical a tumorii primare -are ca obiective: 1. identificarea pacienilor care pot fi tratai doar prin metode locale; 2. selectarea metodelor locale de tratament, pentru obinerea unui echilibru ntre tratament i impactul morbiditii tratamentului asupra calitii vieii; 3. aplicarea unor tratamente adjuvante care s imbunataeasc controlul local i la distan al bolii. -metodele locale de tratament trebuie s fie grefate de o morbiditate minim, s nu compromit ansele de vindecare i s ofere o calitate ridicat vieii bolnavului -chirurgia tumorii primare se face sub forma exerezelor largi, cu extirparea n bloc a tumorii primare i a ganglionilor regionali sau prin intervenii limitate care s pstreze la maximum anatomia i funcia organului respectiv -opiunea asupra extinderii interveniei chirurgicale (rezecie radical cu limfadenectomie loco-regional, intervenii chirurgicale conservatorii/lrgite) se bazeaz pe cunoaterea evoluiei naturale a bolii i a posibilitilor de tratament adjuvant -evidenierea histopatologic a unor factori de prognostic negativ, permite identificarea bolnavilor la care este indicat tratamentul adjuvant: CT, RT. 4.2. Chirurgia citoreductiv -urmrete reducerea volumului tumoral (debulking surgery) pentru a crete eficacitatea chimio- i radioterapiei ulterioare -nu are rol n eradicarea tumorii ci n obinerea status-ului de boala minim chirurgical -este indicat n tumorile pentru care exist metode eficiente de control a leziunilor reziduale, ca d.e. cancerul ovarian 4.3. Chirurgia metastazelor

36

-ca principiu general, beneficiaz de acest tip de intervenie doar pacienii cu o singur localizare anatomic metastatic i la care morbiditatea operatorie este mic -rezecia M1 pulmonare la pacienii cu sarcoame poate vindeca 30% dintre pacieni, iar rata de curabilitate crete dac se asociaz tratamente sistemice eficiente -M1 hepatice i M1 pulmonare solitare din cancerele colonului reprezint indicaie chirurgical -n cazul M1 cerebrale trebuie luate n considerare i sechelele funcionale postintervenie chirurgical pentru luarea unei decizii. 4.4. Chirurgia urgenelor oncologice -implic tratamentul hemoragiilor, perforaiilor, drenajul abceselor, dezobstrucia sau decomprimarea organelor vitale, ca d.e. insuficienele respiratorii n cancerul laringian sau tiroidian, perforaiile n cancerele digestive sau chirurgia de decompresie n cazul cancerelor care invadeaza SNC i care ajut la pstrarea funciilor cerebrale 4.5. Chirurgia paliativ -are ca scop nlturarea durerii sau a anomaliilor funcionale i poate duce la creterea calitii vieii, fr a influena supravieuirea -d.e. : mastectomii de toalet n cancere de sn ulcerate, suprainfectate, derivaii digestive n ocluzii neoplazice, cistectomia n tumorile vezicale infectate, hemoragice -o intervenie paleativ este justificat pentru a elimina durerea, hemoragia, ocluzia intestinal, infecia 4.6. Chirurgia reconstructiv i de recuperare -const n reconstrucia defectelor anatomice pentru mbuntirea funciilor i pentru efect cosmetic -ex: reconstrucia snului dup mastectomie, nchiderea fistulelor vezico-vaginale, reconstrucii cervico-faciale n chirurgia ORL, reconstrucii osoase 4.7. Interveniile chirurgicale de tip second look (de control) -se refer la interveniile de control ce se practic n absena semnelor clinice, biologice i imagistice de boal -interveniile de tip second look trebuie deosebite de cazurile n care reintervenia chirurgical se practic n prezena semnelor clinice sau imagistice de boal, sau cnd dup prima intervenie chirurgical nu s-a reuit extirparea n totalitate a formaiunii tumorale i pacientul a urmat tratamente complementare -acest tip de intervenie a avut succes n cancerele ovariene, unde n absena semnelor clinice de boal s-au descoperit leziuni peritoneale n 50% din cazuri PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI N CANCER -radioterapia antitumoral folosete ca agent terapeutic radiaiile ionizante(RI) -RI sunt radiaii obinute prin fluxul particulelor n micare, capabile s produc ionizri n materia pe care o traverseaz -radioterapia se aplic n peste 50% din totalitatea cancerelor, contribuind la vindecarea a aproximativ 50% din pacienii cu cancer Surse de radiaii terapeutice -RI au o energie cuprins ntre zeci de kiloelectroni voli (keV) i civa megaelectroni voli (MeV) i sunt produse prin 2 mecanisme principale: a). dezintegrarea atomilor radioactivi naturali sau artificiali n electroni i fotoni. b). accelerarea artificial a particulelor corpusculare: protoni, neutroni, ioni grei, fotoni X i electroni. -RI se clasific n: radiaii electromagnetice: a). fotoni sau raze X: produse artificial de aparate Roentgen, acceleratori liniari, betatroane i ciclotroane; b). radiaii gamma: emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Poloniu) sau artificiale (izotopi radioactivi Cobalt 60 sau Cesiu 137);

radiaii corpusculare: electroni, protoni, neutroni, pi-mezoni, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon). -principalele particule iradiante utilizate n radioterapie sunt: a). radiaiile X de energie joas: din ce n ce mai puin utilizate; b). radiaiile gamma emise de Co60, izotop artificial radioactiv cu o energie de 1,25MeV, n instalaii de tipul cobaltotroanelor. c). radiaiile X de energie nalt: 5, 10, 18 si 25 MeV, produse de acceleratori de electroni. d). electroni produi n acceleratori de electroni. e). particule grele: neutroni, protoni, produi n ciclotroane. -mrimea fizic ce descrie interaciunea radiaiei cu materia este nivelul de energie absorbit pe unitatea de mas -aceasta este numit doza absorbit i este exprimat n joules/kilogram; 1 joule/kilogram=1 Gray -n raport cu nivelul de energie, radiaiile electromagnetice utilizate n practic se clasific n: a). superficial (Roentgen) ntre 10-125 keV; b). ortovoltaj ntre 125-400 keV; c). supervoltaj/megavoltaj peste 400 keV;
Modaliti tehnice de radioterapie 1. Radioterapia extern (teleterapia): -sursa de iradiere este plasat la distan de volumul tumoral -doza n mediul iradiat depinde de puterea sursei, exprimat prin debitul fasciculului i de energia acestuia, msurat n keV sau MeV care determin puterea de ptrundere n profunzime -debitul radiaiei scade invers proporional cu ptratul distanei fa de surs

37

-teleterapia utilizeaz: (a). aparate de radioterapie superficial ce furnizeaza raze X de energie joas, utilizate n special n tratamentul tumorilor cutanate; (b). aparate de energie nalt: cobaltotron cu radiaii gama de energie nalt; telecobaltoterapia permite iradierea majoritii tumorilor solide; (c). acceleratoare liniare: produc radiaii X i electroni de energii nalte; radiaiile de energie nalt prezint aceleai indicaii ca i cele de cobalt. 2. Brahiterapia (curieterapia): -const n utilizarea unor surse radioactive plasate fie n esutul int (curieterapia interstiial sau endocurieterapia), sau n contact cu corpul (curieterapia de contact) i n cavitile existente (curieterapia intracavitar) -sursele utilizate sunt Cesiu 137 si Iridium 192 -spre deosebire de radioterapia extern, curieterapia nu este fracionat i furnizeaz o iradiere continu -n funcie de indicaii se administreaz doze de 45-70 Gy n 4-7 zile -brahiterapia se utilizeaz n tumori de dimensiuni mici: cutanate, sfera ORL, vezica urinar, col uterin, cancer mamar dupa tratament conservator, tumori bronice sau esofagiene pentru care curieterapia completeaz tratamentele uzuale 3. Radioterapia cu izotopi (metabolic): -utilizarea radioizotopilor n radioterapie se bazeaz pe fixarea selectiv a acestora n esutul tumoral -dezintegrarea izotopilor este urmat de eliberarea de radiaii -ex.: administrarea intravenoas de Stroniu 89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostat, Iod 131 oral pentru tratamentul anumitor carcinoame tiroidiene 4. Tehnici noi de radioterapie: -radioterapia stereotactic: volume tumorale mici pot fi tratate cu precizie de milimetri, cu doze mari de radiaii i cu iradierea minim a esuturilor vecine -radioterapia conformaional: utilizeaz fascicule multiple, colimate computerizat adaptate la volume-int neregulate, care permit creterea dozelor fr creterea semnificativ a complicaiilor tardive Efectele biologice ale radiaiilor -efectele biologice sunt cu att mai importante cu ct numrul de ionizri produse este mai mare -puterea de ionizare a radiaiilor electromagnetice (fotoni, gamma) este mai mic fa de radiaiile corpusculare (neutroni, particule alfa) -principala int a radiaiilor ionizante este DNA -leziunile pot fi produse direct, prin degradarea DNA de ctre radiaii sau indirect, n urma aciunii radicalilor liberi reactivi rezultai prin radioliza apei (radicali oxigen, hidroxil) -cele mai importante leziuni produse de radiaii sunt rupturile simple, care pot fi reparate, denumite leziuni subletale i rupturile duble, care intereseaza ambele catene DNA, denumite leziuni letale , care de obicei nu mai pot fi reparate i induc moartea celular -n general, moartea celular nu apare imediat, ci cu ocazia primei mitoze sau dup un numr de diviziuni celulare, fenomen denumit moarte mitotica sau moarte intrziat -celula ii continu existena aparent normal pna n momentul mitozei, n care datorit rupturilor DNA apar dificulti n repartizarea egal a cromatinei ntre celulele fiice, cu apariia cromozomilor anormali, ceea ce duce la moarte celular -unele celulele pot muri naintea mitozei, secundar inducerii apoptozei de ctre radiaii -rspunsul tumoral la radiaii este heterogen, n sensul c cele mai sensibile la efectele radiaiilor sunt celulele aflate n fazele G2 i M, iar celulele aflate n faza S a ciclului celular sunt rezistente -exist o relaie de proporionalitate direct ntre radiocurabilitate i capacitatea de reparare a leziunilor potenial letale -celulele cu capacitate crescut de reparare a leziunilor letale, prezint rspuns sczut apoptotic la aciunea radiaiilor, iar pierderea rspunsului apoptotic se coreleaz cu progresia tumoral -cel mai important factor care influeneaz efectele biologice ale radiaiilor este oxigenul -un mediu bine oxigenat accentueaz efectele iradierii, ceea ce explic radiorezistena esuturilor hipoxice, prost vascularizate -se presupune c oxigenul favorizeaz meninerea unui status nalt reactiv al radicalilor liberi, cu producerea de leziuni letale DNA Factorii ce influeneaza efectul biologic al radiaiilor ionizante 1. Factorul timp: Orice iradiere se definete prin: a). Doza total exprimat n Gray (Gy): cantitatea de energie absorbit de mediul iradiant; b). Etalarea, care reprezint durata total a radioterapiei, exprimat n zilele de la debutul pn la sfritul radioterapiei. Etalarea joac un rol esenial n tolerana imediat a radioterapiei: la doze egale, reaciile acute la radioterapie vor fi cu att mai reduse cu ct etalarea este mai lung. Etalarea clasic a unui tratament radioterapic const n administrarea unei doze totale de 40 Gy/4-5 sptamni (5 edine de cte 2 Gy/sptamna). Fracionarea n mai multe sedine permite o reparare parial a leziunilor subletale produse de fiecare expunere. Aceasta antreneaz o protecie a celulelor sntoase, ce pot tolera o mai mare acumulare a leziunilor datorit mecanismelor eficace de reparare. 2. Gradul de oxigenare al esuturilor: Celulele n hipoxie sau anoxie sunt mai puin radiosensibile. Oxigenul prezent n celule n momentul iradierii crete efectul acesteia, combinndu-se cu radicalii liberi i formnd molecule hiperoxigenate. n tumori exist o oxigenare neomogen datorit anarhiei vasculare. Oxigenarea unei celule este invers proporional cu distana ce o separa de capilarul su nutritiv. Procentajul celulelor hipoxice n ansamblul tumoral variaz ntre 1-50%, n funcie mai ales de volumul tumoral. Hipoxia constituie un factor important de radiorezisten, iar etalarea dozei favorizeaz reoxigenarea celulelor hipoxice prin migrarea acestora n zonele bine oxigenate. 3. Calitatea radiaiilor ionizante: Puterea de ionizare este mai mic pentru radiaiile electromagnetice (fotoni, gamma) i mai mare pentru cele corpusculare (neutroni, alfa). 4. Ciclul celular: Radiosensibilitatea unei celule este maxim n faza G2 (premitotic), minim n faza S (de replicare a DNA) i intermediar n faza G1 (postmitotic). 5. Debitul dozei: Reprezint doza administrat pe unitatea de timp i este exprimat n cGy/min. n radioterapia extern, debitul dozei este ridicat (75-120 cGy/min.). Iradierea cu debit sczut (0,5-5 cGy/min.) este utilizat n curieterapie. 6. Temperatura: O cretere a temperaturii inhib fenomenul de reparare a leziunilor subletale i crete sensibilitatea celulelor anoxice. Asocierea hipertermiei localizate de 42-43C unei radioterapii concomitente externe sau interstiiale este n curs de experimentare pentru tumorile superficiale.

38

7. Radiosensibilitatea si radiocurabilitatea: Radiosensibilitatea semnific sensibilitatea nativ a celulelor la radioterapie (d.e. limfoame, cancerele colului uterin). Radiocurabilitatea presupune aplicarea unor doze curative de radioterapie fr a determina leziuni importante ale esuturilor normale i depinde de volumul tumoral (cu ct volumul este mai mare sunt necesare doze mai mari), caracterul macroscopic al tumorii (tumorile vegetante sunt mai radiosensibile fa de cele infiltrative), tipul histologic. Tumorile considerate clasic radiorezistente sunt: sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanoamele, etc. Efectele secundare ale radiaiilor -deoarece efectul iradierii devine manifest n momentul diviziunii celulare, esuturile cu activitate proliferativ intens sunt considerate radiosensibile, iar cele cu activitate mitotic redus sau absent, radiorezistente -esuturile cu activitate mitotic absent (nervos si muscular) sunt considerate ca fiind rezistente la radiaii -aceste esuturi prezint ns o stroma conjunctivo-vascular de susinere, n care celulele stromale se divid i care determin rspunsul esutului respectiv la radiaii -din acest motiv, reaciile acute sunt absente, dar apar sechele i complicaii tardive prin lezarea reelei vasculare i a esutului conjunctiv de susinere -leziunile endoteliului vascular i ale esutului conjunctiv duc la apariia fibrozei cu dezvoltarea unei insuficiene circulatorii locale progresive; reducerea aportului nutritiv are ca rezultat scderea capacitii funcionale i a numrului total de celule parenchimatoase active -numeroase esuturi necesit proliferare celular continu pentru meninerea funciilor i demonstreaz un efect prompt la aciunea radiaiilor, d.e. tegumentele, mucoasa gastrointestinal, M.O., esuturile de reproducere i majoritatea glandelor exocrine -indexul mitotic fiind crescut, moartea celulelor parenchimatoase devine rapid manifest -efectele acute depind de balana dintre celulele care mor i cele care prolifereaz i de obicei sunt tranzitorii, datorit nlocuirii rapide a celulelor distruse -n esuturile cu rat scazut de proliferare, efectele radiaiilor apar tardiv i depind de leziunile induse n celulele care proliferareaz i de rezerva funcional a esutului respectiv -i n acest caz reaciile acute sunt absente, dar sechelele i complicaiile tardive se datoreaz leziunilor stromei conjunctivo-vasculare -modificrile tisulare determinate de iradiere au un caracter progresiv, accentundu-se pe msura trecerii timpului -susceptibilitatea esuturilor iradiate pentru leziuni tardive se explic prin insuficiena progresiv a microvascularizaiei asociat fenomenelor fiziologice de senescen. -datorit acestui fapt, orice infecie sau traumatism poate declana o radionecroza tardiv, chiar la muli ani de la iradiere -multe din efectele radiaiilor asupra esuturilor tumorale i normale i n special efectele la distan fa de zona iradiat, pot fi explicate prin eliberarea de citokine de tipul TNF-alfa -efectele secundare ale radiaiilor se clasific n acute (precoce) i tardive: 1. complicaiile acute: -apar simultan cu radioterapia i privesc n special esuturile cu rat de diviziune rapid: mucoasa orofaringian (mucit, eritem cutanat), mucoasa digestiv (diaree, dureri abdominale, vom), tesut hematopoetic (anemie, neutropenie, pancitopenie), fanere (alopecie) -efectele sunt n ntregime reversibile la 2-3 sptmni de la oprirea radioterapiei -medicaia simptomatic este adesea eficace -toxicitatea general se manifest la nceputul radioterapiei prin astenie, cefalee, anorexie, greuri 2. complicaiile tardive: -survin la minim 4-6 luni pna la 12-18 luni de la terminarea radioterapiei, sunt mult mai grave i depind de fracionarea dozei, volumul iradiat i organul iradiat -se instaleaz ca urmare a reaciilor subacute, specifice fiecrui organ sau esut i care culmineaz cu variate grade de necroz, fibroz, ulceraie, fistule, insuficiene de organ (fibroze pulmonare, mielite radice, nefrite radice, aplazie medular, etc.) -mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificri sunt alterrile induse n stroma vasculo-conjunctiv, cu perturbri trofice, precum i depleia celulelor parenchimatoase i nlocuirea lor cu esut conjunctiv -tratamentele complicaiilor tardive postradice sunt puin eficace -ex.: creier-necroz, cristalin-cataract, retin-retinopatie, glanda salivara-xerostomie, inim-pericardit, ficat-hepatit, etc. -o categorie particular de efecte sunt cele mutagene sau cancerigene i radioterapia este implicat n geneza unor cancere secundare ce survin dup ani de la iradiere (d.e. leucemii acute, limfoame) Indicaiile generale ale radioterapiei 1. Radioterapia curativ

-urmarete vindecarea pacientului prin eradicarea definitiv a tumorii maligne -poate fi: exclusiv, citoreductiv, complementar chirurgiei i preventiv (profilactic) -radioterapia citoreductiv poate converti la operabilitate tumori iniial fr indicaie chirurgical: cancere de sn, col uterin, rect -radioterapia profilactic are scopul de a impiedica o recidiva local sau apariia metastazelor prin distrugerea focarelor microtumorale (d.e. radioterapia encefalului n leucemiile acute limfoblastice i cancerele pulmonare microcelulare, radioterapia postoperatorie dup exereza tumorii primitive i/sau disecie ganglionar pozitiv n cancerele mamare) 2. Radioterapia paleativ:

-are ca scop ameliorarea ameliorarea unor simptome i imbuntirea calitii vieii i poate fi: (a). antalgic: n metastazele osoase; (b). decompresiv:n metastaze cerebrale sau medulare; (c). citoreductiv i de confort la pacienii vrstnici (blocuri ganglionare compresive); (d). hemostatic: n hematuriile sau metroragiile dificil de controlat. Locul radioterapiei n strategia terapeutic 1. Radioterapia i chirurgia

39

-rspunsul la radioterapie este favorabil n periferia tumorii i de obicei limitat n centrul tumorii, unde exist un numr mare de celule aflate n condiii hipoxice -n contrast, chirurgia este limitat de necesitatea de conservarea a esuturilor adiacente normale, n care pot rmne relicvate tumorale microscopice -innd cont de limitele celor dou metode este logic asocierea radio-chirurgical n tratamentul local al tumorilor -radioterapia poate fi efectuat pre- sau post-operator a). radioterapia preoperatorie: -are ca scop reducerea numrului de celule tumorale viabile i a extinderii anatomice pre-operatorii a tumorii -reduce riscul contaminrii plgii cu celule tumorale i reduce teoretic riscul metastazrii n timpul manipulrii chirurgicale a tumorii prin sterilizarea celulelor tumorale aflate n periferia planurilor de rezecie, celule tumorale care pot fi dislocate n timpul interveniei chirurgicale i care, ulterior pot nsmna -n cazul tumorilor de dimensiuni mari, inoperabile la debut, radioterapia reduce volumul tumoral, convertindu-le la operabilitate b).radioterapia postoperatorie: -este indicat n cazul existentei bolii reziduale microscopice dup intervenia chirurgical i n cazul unui risc crescut de recderi locale dup intervenia chirurgical 2. Radioterapia si chimioterapia -combinarea celor dou metode n diferite secvene are scop scderea riscului de recderi locale, eradicarea micrometastazelor i scderea riscului de diseminri sistemice 3. Radioterapia i imunoterapia -utilizeaz Ac. cu specificitate anti-tumoral cuplai cu nuclei radioactivi (particule alfa)

C8 PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI N CANCER n neoplazii exist dou mari categorii de tratamente: loco-regionale chirurgia i radioterapia; sistemice chimioterapia, hormonoterapia, tratamentele biologice cu modificatori biologici ai rspunsului imun i terapia genic. Scopul principal al tratamentelor cu ageni chimioterapici este prevenirea multiplicrii, invadrii i metastazrii celulelor maligne. Majoritatea citostaticelor actuale i exercit efectele asupra multiplicrii celulare i a creterii tumorale. Deoarece multiplicarea celular este o caracteristic a celulelor normale i maligne, citostaticele exercit efecte toxice asupra tuturor celulelor cu o rat rapid de multiplicare precum mduva osoas, celule germinale sau celulele mucoaselor. 1. CINETICA CELULAR I SPECIFICITATEA DE CICLU A CITOSTATICELOR -obiectivul principal al tratamentelor citostatice este de a reduce la zero populaia tumoral -citostaticele sunt mult mai eficace asupra tumorilor cu rat rapid de cretere, care sunt mult mai responsive la chimioterapie (CHT) -agenii chimioterapici pot fi clasificai n funcie de aciunea asupra celulelor n ciclul celular, activitatea acestora fiind mai crescut n anumite faze ale ciclului -majoritatea citostaticelor nu aparin exclusiv unei singure categorii 1.1. Citostatice fazo-specifice -citostaticele active mpotriva celulelor ntr-o anumit faz a ciclului celular sunt numite fazo-specifice -aciunea lor este redus dup o singur administrare, distrugnd un numr limitat de celule tumorale dup o expunere de scurt durat, deoarece afecteaz numai celulele n fazele sensibile ale ciclului celular -o doz crescut nu distruge mai multe celule -cele mai cunoscute citostatice fazo-specifice fac parte din clasa antimetaboliilor i cele cu aciune pe fusul de diviziune -pentru a distruge mai multe celule este necesar o expunere prelungit sau doze repetate de citostatic pentru a permite intrarea unui numr mai mare de celule n fazele sensibile ale ciclului celular 1.2. Citostatice cu aciune ciclo-dependent -citostaticele ciclo-dependente, eficace n ciclul celular, dar care nu sunt dependente de o anumit faz a ciclului celular se numesc ciclodependente fazo-nespecifice -acest grup cuprinde majoritatea agenilor alkilani, antibioticele antitumorale i citostatice diverse -unele citostatice din aceast categorie nu sunt n ntregime fazo-nespecifice i prezint activitate mai crescut ntr-o faz sau alta a ciclului celular 1.3. Citostatice ciclo-nespecifice -citostaticele ciclo-nespecifice par s fie mai eficace cnd celulele maligne sunt n ciclu sau n afara lui (Go)

40

-n acest caz, citostaticele din aceast grup au o aciune similar cu cea a radiaiilor ionizante, ambele modaliti fiind eficace independent de prezena sau nu a celulelor n ciclul de diviziune -citostaticele care fac parte din aceasta categorie sunt Mecloretamina (nitrogen mustar) i Nitrozureele 2. CLASIFICAREA CITOSTATICELOR -Citostaticele se clasific pe baza mecanismelor de aciune i originii lor biochimice n: 2.1. Ageni alkilani -sunt substane ce conin grupe alkil care sunt capabile s formeze legturi covalente cu DNA celular -agenii alkilani sunt chimioterapice specifice de ciclul celular, acionnd n toate fazele acestuia -agenii alkilani determin o toxicitate preponderent hematogen ce poate fi combatut cu ajutorul factorilor de cretere hematopoetici (G-CSF, GM-CSF) -determin sterilitate mai accentuat la sexul masculin i sunt potenial carcinogeni Ex.: Ciclofosfamida, Clorambucil, Melfalan. 2.2. Ageni antimicrotubuli -sunt un grup de citostatice cu aciune pe microtubulii fusului mitotic de diviziune, determinnd o alterare a functionalitii fusului de diviziune cu perturbarea metafazei ce determin moartea celular -se clasific n: (a). Alcaloizi de Vinca, derivai din planta Vinca Rosea: Vincristina, Vinblastina; (b). Taxanii: Paclitaxel, Docetaxel. 2.3. Complexe de platin -sunt substane chimice cu proprieti citotoxice, care conin n molecula lor un atom de platin -acioneaz prin legarea de DNA, inhibnd funciile acestuia Ex. : Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin. 2.4. Antimetabolii -componenii acestei clase sunt structural omologi cu metaboliii implicai n sinteza DNA si RNA i exercit efect citostatic interfernd competitiv fie cu metaboliii normali, precursorii DNA si RNA, fie cu enzimele catalitice care conduc la sinteza DNA i RNA -antimetaboliii sunt mai activi n faza S a ciclului celular (fazo-specifici) i mai puin activi n faza Go -ca urmare, aceste citostatice sunt mai eficace n tumorile cu o rat nalt de cretere -spre deosebire de agenii alchilani, antimetaboliii determin rar o mielosupresie sever prelungit i nu cresc riscul de malignitate secundar Ex. : (a). antagoniti ai acidului folic: Methotrexat. (b). analogi ai purinelor: Azathioprina, Fludarabin fosfat. (c). analogi pirimidinici: 5-Fluorouracil, Gemcitabina. 2.5. Ageni care interacioneaz cu topoizomeraza (a).Derivai din epipodofilotoxine: sunt extracte naturale din Podophyllum peltatum (matragun), inhib topoizomeraza II, stabiliznd complexele DNA-topoizomeraza II; acest complex blocheaz sinteza DNA i ciclul celular este oprit n faza G1. Ex. : Etoposid. (b).Analogi ai Camptothecinului: sunt substane chimice de semisintez derivai din alcaloizii campthotecin, obinui din scoara arborelui ornamental Camptotheca acuminata. Aciunea lor se manifest prin formarea de legturi covalente cu topoizomeraza I, determinnd mpiedicarea formrii dublului helix i replicarea DNA, ceea ce duce la moartea celulei. Ex. : Irinotecan, Topotecan. (c).Antibiotice antineoplazice: I.Antibiotice care interfer cu transcripia: Antraciclinele (Doxorubicina, Epirubicina); sunt antibiotice citotoxice descoperite n speciile de fungi Streptomyces percetus; acioneaz prin intercalarea DNA i inhibarea activitii topoizomerazei II; toxicitatea major este reprezentat de efectele cardiotoxice acute i cronice dependente de doz i mielosupresie. II.Antibiotice radiomimetice: Bleomicina este un antibiotic radiomimetic sintetizat din fungul Streptomyces verticullus; se intercaleaz n DNA, determinnd o oxidare spontan cu formarea de radicali liberi de oxigen, ceea ce duce la apariia de rupturi mono- i bicatenare n DNA. Principalul efect advers este reprezentat de toxicitatea pulmonar care se manifest prin tuse, junghi toracic, febra, iar imagistic prin apariia unor opaciti liniare sau nodulare care pot conflua; n cazuri grave poate apare fibroza pulmonar progresiv pna la forma letal. 2.6. Ageni antitumorali diveri (a).Retinoizii: acidul retinoic este unul din principalii compui endogeni care controleaz proliferarea i diferenierea celular. Prin inducerea diferenierii determin scderea capacitii de proliferare celular. (b).Ageni anti-angiogenezici: inhib creterea tumoral, inhibnd angiogeneza prin inhibarea proliferrii celulelor endoteliale. (c).Inhibitori ai metaloproteinazelor matricei (MMP): MMP sunt enzime capabile de a distruge matricea extracelular i membrana bazal; au rol important n remodelarea esutului normal dar intervin i n invazia celulelor neoplazice n esuturile adiacente prin dizolvarea matricei esutului sntos, precum i n promovarea angiogenezei i progresiei. (d).Anticorpi monoclonali: Herceptin (HER2/neu) utilizat la pacientele cu neoplasm mamar care supraexprim HER2/neu; Rituximab este utilizat n tratamentul LMNH cu celule B i este direcionat mpotriva antigenului CD20 de pe suprafaa celulelor B maligne sau normale. (e).Inhibitori de telomeraze: capetele cromozomilor sau telomerele se scurteaz cu fiecare diziviune celular n toate celulele somatice i posibil n unele celule stem, dar nu i n celulele germinale; acest fapt se datoreaz exprimrii de ctre celulele germinale a telomerazei, enzim specializat n adiia de secvene nalt repetitive la capetele cromozomilor; date recente sugereaz c imortalizarea celulelor somatice implic reactivarea telomerazei; inhibitorii de telomeraza acioneaz selectiv asupra celulelor int tumorale inducndu-le senescena sau apoptoza.

41

3. PRINCIPII GENERALE ALE ASOCIERII CHIMIOTERAPICELOR -polichimioterapia trebuie s ndeplineasc 3 obiective importante ce nu pot fi obinute prin monochimioterapie: a). s determine un efect tumoricid maxim, cu o toxicitate minim pentru gazd, pentru fiecare citostatic din asociere; b). s acopere un numr mai mare de linii celulare chimiorezistente dintr-o populaie tumoral heterogen; c). s previn/ntrzie apariia unor noi linii celulare rezistente la tratament; -alegerea unei scheme de CHT este condus de urmtoarele principii: a). fiecare citostatic utilizat n combinaie trebuie s aib singur eficien maxim demonstrat asupra tipului respectiv de tumor; ntre doi ageni este preferat cel care produce remisiune complet, fa de cel care produce remisiune parial; b). daca pot fi utilizate mai multe citostatice ale aceleai clase, care prezint aceeai eficien, selectarea unui singur agent trebuie fcut pe baza toxicitii, astfel nct aceasta s nu se suprapun pe toxicitatea celorlalte citostatice utilizate n combinaie; dei acest criteriu de selectare largete sfera reaciilor adverse, minimalizeaz riscul reaciilor severe/letale, determinat de cumularea efectelor adverse la nivelul aceluiai organ/sistem i permite ca intensitatea dozei utilizate s fie maxim; c). citostaticele trebuie utilizate n doza maxim tolerat i n combinaia optim; d). trebuie utilizate citostatice cu mecanisme diferite de aciune pentru a obine efecte aditive asupra tumorii i pentru a preveni instalarea chimiorezistenei; e). intervalele de administrare trebuie respectate; intervalul dintre cicluri trebuie s fie ct mai scurt posibil, pentru a putea permite refacerea celulelor normale (d.e. mduva hematogen), dar nu i a celor tumorale; -n cazul administrrii la intervale prea scurte va apare o scdere a numrului de celule tumorale, dar i a numrului de celule normale, care nu mai au posibilitatea s se refac n timp util dup efectul citotoxic indus cu apariia de anemie, hemoragii, tulburri funcionale -administrarea la intervale mai mari dect cel optim, permite celulelor tumorale s recupereze pierderea celular produs de chimioterapie, terapia fiind n aceast situaie ineficient -reducerea dozei i a intervalului dintre ciclurile de chimioterapie reprezint unele din principalele motive ale ineficienei tratamentului la bolnavii oncologici 4. EVALUAREA RSPUNSULUI OBIECTIV LA CHIMIOTERAPIE -evaluarea rezultatelor la tratamentul chimioterapic se face n termenii rspunsului la tratament, timpului de meninere a remisiunii bolii(supravieuirea fr semne de boal) i timpului total de supravieuire -cel mai rapid mod de apreciere a rezultatelor dup CHT se face prin aprecierea rspunsului tumorii la tratament (n general dup minimum 2 cicluri de CHT) -aceste rspunsuri pot fi: 1. Remisiunea complet (RC): dispariia complet a tuturor semnelor clinice, imagistice i biologice pentru un interval minim de 4 sptmni; nu echivaleaz cu vindecarea, iar tratamentul trebuie continuat pentru eradicarea micrometastazelor. 2. Remisiunea parial (RU): descreterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50% i fr apariia de noi leziuni, pentru un interval minim de 4 sptmni. 3. Boal staionar (BS): reducerea cu mai puin de 50% a dimensiunilor tumorii, creterea cu mai puin de 25% a leziunilor existente. 4. Boal evolutiv (BE): creterea cu peste 25% a leziunilor sau apariia de noi leziuni neidentificate anterior. 5. EFECTELE TOXICE ALE MEDICAIEI CITOSTATICE -toxicitatea citostatic poate fi acut i cronic -manifestrile acute sunt cele care se observ imediat dup administrarea unui produs, pn la cteva zile de la administrare i sunt n general reversibile 5.1. Toxicitatea hematologic -este cea mai frecvent dintre toxiciti, este legat de utilizarea majoritii claselor de citostatice i afecteaz toate liniile hematopoetice -citostaticele au efect asupra populaiei celulelor stem aflate n diviziune: diviziunea celular este rapid, cu dedublare n 15-24h -efectul se manifest prin epuizarea populaiei proliferative de celule stem, cu scderea numrului de celule sangvine circulante -eritrocitele au o durat de via de 120 zile, trombocitele de 8-10 zile, iar granulocitele de 4-5 zile -primul efect care se observ n sngele periferic este scderea numrului de leucocite, care apare ncepnd cu ziua a-3-a, n timp ce ntre zilele 14-18 se nregistreaz valorile cele mai sczute, urmate de perioada de refacere care dureaz din ziua 21 pn n ziua 28 -astfel, ntre cicluri trebuie lsat un interval liber de 21-28 zile -scderea trombocitelor poate apare ntre zilele 10-14 de la nceputul tratamentului citostatic -scderea numrului de eritrocite se observ dup 6-8 sptmni de la tratament -prognosticul aplaziilor medulare severe dup CHT a fost ameliorat de utilizarea antibioticelor cu spectru larg n neutropeniile febrile, a factorilor de cretere (G-CSF, GM-CSF) pentru profilaxia neutropeniilor severe i a eritropoetinei pentru anemia postchimioterapie 5.2. Toxicitatea digestiv -se manifest prin: grea i vrsturi, diaree, constipaie, toxicitate mucoas (xerostomie, esofagit, alterarea gustului) -antiemeticele antiserotoninergice(anti-H3) de tip Ondasetron si Granisetron controleaz emeza n peste 75% din cazuri 5.3. Toxicitatea cardiac -toxicitatea cardiac este frecvent cronic i mai rar, acut -cardiotoxicitatea este un efect secundar important care apare mai ales dup utilizarea antraciclinelor i depinde de doza cumulativ, de ritmul de administrare (sptmnal sau la interval de 3 sptmni), de doza administrat de fiecare dat i de prezena antecedentelor cardiovasculare (se poate precipita apariia unei insuficiene cardiace congestive) -manifestrile cardiace determinate de antracicline sunt reprezentate de accese de tahicardie pe fondul crora se suprapun extrasistole polimorfe, tulburri de ritm i conducere, alungirea intervalului QT, instalarea sau agravarea unei insuficiene cardiace, necroza cordajelor tendinoase i a

42

miocardului, modificnd fracia de ejecie a ventriculului stng (<40% fa de normal sau scdere cu mai mult de 15% fa de nivelul preterapeutic) -Dexrazoxanul este folosit ca agent protector pentru cardiotoxicitatea indus de antracicline, dar trebuie urmrit a nu se depai doza cumulativ maxim de antracicline -Ciclofosfamida i 5-fluorouracilul pot determina necroz cardiac acut (foarte rar) cnd sunt utilizate n doze crescute 5.4. Toxicitatea dermatologic -include: alopecie, necroz local, modificri n pigmentarea cutanat, foliculite, reacii alergice, fotosensibilizare (eritem, edem, vezicule, descuamare) 5.5. Toxicitatea pulmonar -efectele acute pulmonare sunt posibile dup MTX prin apariia unor pneumopatii interstiiale acute alergice. -cea mai frecvent toxicitate pulmonar poate surveni dupa Bleomicin i se caracterizeaz histologic prin apariia de leziuni interstiiale cu exudate fibroase, proliferare atipic de celule epiteliale alveolare i metaplazie epidermoid a bronhiilor terminale, modificri care duc n final la fibroz interstiial extensiv 5.6. Toxicitatea renal -n general majoritatea citostaticelor ce determin leziuni toxice renale provoac i injurii la nivelul tubilor renali -citostaticul cu risc de nefrotoxicitate este Cisplatinul(CDDP) care determin leziuni att la nivelul tubilor proximali ct i distali -metodele de reducere a toxicitii la CDDP includ o hidratare energic cu ser fiziologic (2-3l n 8-12h) -Ciclofosfamida i Ifosfamida sunt asociate cu apariia cistitei hemoragice la circa 10% din pacieni dup terapia cu doze uzuale; medicaia uroprotectoare este Mesna (Uromitexan) 5.7. Toxicitatea germinal -unele citostatice determin alterarea funciilor de reproducere mai ales la brbai -alchilanii sunt cel mai frecvent implicai n azospermie i amenoree secundar -la femei amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea tratamentului -Mecloretamina determin sterilitate la pacienii tratai pentru boala Hodgkin cu protocolul MOPP -recuperarea este variabil i depinde de vrsta la care fost instituit tratamentul citostatic -la femeia tnar reversibilitatea apare n peste 50% din cazuri -la brbai sterilitatea poate atinge 100% 5.8. Toxicitatea hepatic -const n creterea tranzitorie a enzimelor hepatice pn la necroz celular i ciroz -dublarea valorilor serice ale LDH, FAL i transaminaze impune reducerea dozelor cu 50% -nu exist tratament specific n cazul tulburrilor hepatice consecutive chimioterapiei; se recomand reducerea dozei agentului citotoxic implicat n generarea acestora, n funcie de gradul afectrii hepatice i de beneficiul terapeutic -boala veno-ocluziv poate surveni dup doze nalte de CHT; patologic se caracterizeaz prin obliterare netrombotic a venelor intrahepatice, iar tabloul clinic include dureri abdominale n etajul superior, hepatomegalie, ascit, icter 5.9. Toxicitatea neurologic -neurotoxicitatea este observat dup administrarea de MTX simultan cu radioterapia i const n atrofie cortical cu dilataie ventricular i apariie tardiv de calcificri n substana alb -toxicitatea neurologic poate surveni dup administrarea alcaloizilor de Vinca i pot apare manifestri de tipul polinevritei i sindroamelor pseudoocluzive -administrarea intratecal de MTX poate determina apariia arahnoiditei -administrarea de 5-FU n doze mari poate duce la apariia de sindrom cerebelos 6. ROLUL CHIMIOTERAPIEI N TRATAMENTUL MULTIMODAL -dup locul pe care l ocup n secvena terapeutic, CHT poate fi: 6.1. Chimioterapia iniial (de inducie) -este tratamentul principal al tumorilor chimiosensibile, indiferent de stadiu, n timp ce celelalte modaliti terapeutice loco-regionale (chirurgia i radioterapia) au un rol ocazional -principalele indicatii ale CHT iniiale sunt: (a). limfoamele maligne Hodgkin i non-Hodgkin; (b). coriocarcinomul placentar; (c). mielomul multiplu; (d). cancerele testiculare non-seminomatoase; (e). cancerele pulmonare cu celul mic; (f). unele cancere ale copilului: neuroblastomul, rabdomiosarcomul, sarcomul Ewing. 6.2. Chimioterapia adjuvant

43

-presupune administrarea citostaticelor dup ce tumora primar a fost tratat radical printr-o alt modalitate terapeutic (chirurgia i/sau radioterapia) -deoarece rspunsul local a fost obinut printr-o alt modalitate terapeutic, scopul principal al CHT adjuvante l reprezint supravieuirea fr boal i este indicat n programul terapeutic al cancerelor cu risc crescut de metastazare 6.3. Chimioterapie primar ( neoadjuvant, preoperatorie) -precede tratamentul loco-regional i este recomandat tumorilor local-avansate unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorit volumului tumoral crescut -avantajele CHT primare sunt: (a). reducerea riscului de diseminare la distan a tumorii; (b). aciunea asupra micrometastazelor, presupuse ca deja existente la momentul diagnosticului; (c). permite o diminuare local a volumului tumoral i faciliteaz aplicarea tratamentelor loco-regionale (reconvertirea chirurgical). 7. MECANISMELE CHIMIOREZISTENEI 1. Scderea acumulrii intracelulare a citostaticului prin: (a). scderea influxului; (b). creterea efluxului; (c). alterarea mecanismelor intracelulare de transport. 2. Creterea inactivrii citostaticului sau a metaboliilor activi. 3. Scderea activrii citostaticului sau a metaboliilor activi. 4. Creterea reparrii leziunilor induse de citostatic la nivelul DNA, proteinelor, membranei celulare. 5. Alterarea cantitativ sau calitativ a proteinelor int. 6. Alterarea expresiei genice: (a). mutaii, amplificri, deleii DNA. (b). alterarea transcripiei, translaiei. 7. Bariere farmacologice i anatomice (sancturii tumorale: LCR, pleura, pericard, peritoneu). 8. Creterea relativ a sensibilitii esuturilor normale (toxicitate) -n general, celulele rezistente i menin sensibilitatea la citostatice din clase diferite, cu mecanisme alternative de citotoxicitate -d.e., celulele rezistente la agenii alchilani sau antifolai, rmn rezistente la alte clase, cum sunt antraciclinele -excepia o constituie apariia rezistenei ncruciate, la clase multiple, aparent fr similariti structurale/funcionale i la care pacienii nu au fost expui n cursul tratamentului -studiile arat ca n acest caz citostaticele folosesc ci metabolice comune, sisteme de transport i proteine int similare. 7.1. Rezistena multidrog/pleiotropic mediat de MDR-1 -este o rezisten ncruciat, de novo sau dobndit -se datoreaz activrii unui sistem de excreie membranar legat de proteina p-170 -celulele rezistente la citostatice prezint nivele crescute de p-170 -P-170 este codificat de o familie de gene numite mdr (Multidrug Resistance): MDR1, MDR2/MDR3 -P-170 este normal exprimat de celulele mucoasei colonului i intestinului subire, suprarenal, rinichi, ficat, creier i are rol n eliminarea toxinelor exogene sau metaboliii endogeni din interiorul celulei -n celulele maligne P-170 crete efluxul citostaticelor din celula tumoral -expresia cea mai mare a P-170 apare n tumorile esuturilor care exprim n mod normal aceast protein, iar lipsa de rspuns la tratament al aceastor tumori este o form de rezisten intrinsec, de novo -expresia genei MDR1 reprezint unul din cele mai importante mecanisme ale rezistenei dobndite la citostatice -citostaticele n relaie cu rezistena mediat de MDR1 includ: antraciclinele, epipodofilotoxinele i agenii antimicrotubuli -gena MDR poate fi activat i prin carcinogenez; progresia tumoral i instabilitatea genetic conduce la instalarea fenotipului MDR, chiar n absena unui tratament citostatic -expresia crescut a P-170 apare n recidive tumorale i recderi i n general se asociaz cu un prognostic prost i un rspuns deficitar la tratament 7.2. Mecanisme legate de topoizomeraza II -topoizomeraza este o enzim esenial pentru replicarea, recombinarea i transcripia DNA -catalizeaz apariia tranzitorie de rupturi DNA i stimuleaz apoi refacerea lanurilor DNA -citostaticele specifice(antraciclinele, epipodofilotoxinele) stabilizeaz complexele DNA-topoizomeraza, mpiedicnd refacerea lanurilor DNA cu apariia rupturilor letale -rezistena este indus de modificri calitative i cantitative(descreterea nivelelor) ale enzimei 7.3. Rezistena la apoptoz -citotoxicitatea se datoreaz n parte, capacitii de a induce apoptoza -afectarea etapelor apoptozei poate oferi celulelor tumorale rezisten la tratamentul citostatic -inactivarea genei supresoare p53 care joac un rol major n inducerea apoptozei prezint o mare importan -studiile sugereaz c p53 deficient sau anormal se asociaz cu rezisten tumoral la tratamentele citotoxice -atunci cnd celulele tumorale lezate de citostatice nu sufera apoptoza i continu s se divid, n ciuda defectelor genetice severe, va crete frecvena mutaiilor genice ce vor conduce la progresie tumoral accelerat -n momentul n care apoptoza este blocat nici un citostatic sau asociaii citostatice n orice doz nu pot determina eradicarea complet a celulelor maligne

44

HORMONOTERAPIA ANTINEOPLAZIC -reprezint tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea aciunii lor la nivel celular -terapia hormonal a cancerelor reprezint un mijloc important i eficace pentru acele tumori ce provin din esuturi a cror cretere este controlat de hormoni (hormonodependente) precum: cancerele mamare, prostatice, endometriale, tumori neuroendocrine i tiroidiene -celula normal dar i unele celule neoplazice exprim receptori hormonali -cei mai cunoscui sunt receptorii care leag androgenii, glucocorticoizii, estrogenii i progesteronul -terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical (ablative, hormonoprivative) precum castrarea (ovariectomie, orhiectomie) sau aditive -chirurgia ca metod hormonosupresiv este eficace n cancerele mamare (ovariectomie) i prostatice (orhiectomie) -alte proceduri chirurgicale hormonosupresive precum hipofizectomia i adrenalectomia sunt proceduri abandonate astzi i nlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace -rspunsurile la terapia hormonal determin diminuarea simptomelor (paleaie) i nu tind s modifice sau s vindece boala -aceste rspunsuri sunt limitate n timp i amelioreaz numai calitatea vieii 1. Hormonoterapia ablativ -const n suprimarea sursei principale de secreie hormonal (ovar, testicul) prin tratament chirurgical, medicamentos sau radioterapie a). ovariectomia este utilizat n cancerul mamar, rezultatele cele mai bune obinndu-se n cancerele avansate loco-regional i n cele cu metastaze osoase, pleuro-pulmonare. b). orhiectomia este utilizat n cancerul de prostat, n cazurile avansate loco-regional sau cu metastaze. 2. Hormonoterapia aditiv -utilizeaz hormonii sexuali i derivaii lor de sintez sau compui nesteroidieni cu efect de antagonizare competitiv sau privativ 2.1. Hormonoterapia competitiv -se realizeaz cu compui care au o afinitate crescut pentru receptorii hormonali i se substituie hormonilor respectivi -hormonoterapia competitiv determin inhibiia hormonilor tropi hipofizari corespunztori a). Progestativele: -modul de aciune include o aciune direct asupra axului hipotalamo-hipofizar cu inhibarea prohormonilor gonadotropi hipofizari i o aciune direct de inhibare a proliferrii celulare -progestativele, n particular Megestrol acetatul au demonstrat o activitate important n tratamentul cancerelor mamare (linia a-II-a i a-III-a de tratament dup ce n prealabil s-a administrat Tamoxifen sau Aminoglutetimid i nu mai apare un rspuns favorabil), endometriale i unele rezultate n cancerele ovariene i prostatice -progestativele determin o cretere a apetitului i ctig ponderal motiv pentru care sunt utilizate i n terapia simptomatic b). Estrogenii: -au fost utilizai n tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile n postmenopauz i n cancerele de prostat metastazate -utilizarea lor este restrnsa datorit efectelor secundare cardiovasculare (flebite, AVC, insuficiena cardiac) c). Androgenii: -au indicaii oncologice restrnse (cancer mamar, de endometru), reprezentnd o medicaie de rezerv n cazul euarii altor scheme de tratament -efectele secundare constau n virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, trombembolii d). Antiestrogenii: -inhib proliferarea celular prin blocarea creterii tumorale mediat de receptorii estrogenici i blocarea creterii tumorale mediat prin factorii de cretere tumorali (efect antiangiogenetic i apoptozic) -medicamentul cel mai utilizat este Tamoxifenul -antiestrogenii cresc intervalul liber de boal i supravieuirea general cnd sunt administrai ca tratament adjuvant la pacientele cu cancer mamar n postmenopauz, cu RE+ -efectele secundare sunt reduse i constau n bufeuri, grea, vrsturi n primele dou sptmni de la administrare, metroragii, trombocitopenie, edeme -administrarea de peste 5 ani a Tamoxifenului a fost incriminat n apariia adenocarcinoamelor endometriale e). Antiandrogenii: -se clasific n steroidieni i nesteroidieni -sunt utilizai n tratamentul cancerului de prostat metastazat -efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatic reversibil 2.2. Terapia hormonal privativ (inhibitiv) a). Inhibitori ai suprarenalei i aromatazei: -androgenii circulani secretai de suprarenal sunt convertii n estrogeni sub aciunea aromatazei -aromataza se gasete n suprarenale, esut adipos, ovare, muchi, gland mamar -anti-aromatazele determin o suprarenalectomie chimic i n acelai timp blocarea aromatizarii periferice a estrogenilor -inhibitorii nesteroidieni de generaie I (Aminoglutetimid) sunt utilizai ca tratament hormonal de linia a-II-a sau a-III-a n cancerele mamare metastazate, n special cu metastaze osoase i trebuie administrai n asociere cu cortizon -inhibitorii de generaie II (Formestan) i III (Anastrazol), induc un rspuns terapeutic superior i nu necesit tratament suplimentar cu cortizon b). Inhibitori ai funciei hipofizare i gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH): -analogii hormonilor de eliberare ai gonadotrofinelor (GnRH) determin castrare chimic -expunerea continu la GnRH duce la diminuarea pna la dispariia secreiei de gonadotrofine (fenomen de down regulation, prin proces de degradare accelerat a receptorilor) -dup administrarea continu, n primele dou sptmni de tratament are loc o cretere a secreiei hipofizare de gonadotrofine cu stimularea produciei gonadice de hormoni sexuali, urmat de scderea pna la dispariie a secreiei hipofizare cu stoparea secreiei endocrine gonadice -indicaiile analogilor Gn-RH sunt cancerele de prostat avansate i cancerele mamare avansate la femeile n premenopauz

45

TERAPIILE BIOLOGICE N CANCER -cuprind tratamentele antitumorale ce utilizeaz aciunea mecanismelor naturale de aprare a organismului mpotriva tumorii i/sau substane implicate n diferenierea, proliferarea i activitatea celulelor imune 1. Citokinele 1.1. Interleukina 2 (IL-2) -este o citokina produs de limfocitele T activate, care se cupleaz cu receptorul specific pentru IL-2 de pe suprafaa limfocitelor T i menine i activeaz proliferarea limfocitelor T -crete activitatea limfocitelor T killer cu apariia subpopulaiei LAK (limfokine activated killer cells), faciliteaz proliferarea i secreia imunoglobulinelor de ctre limfocitele B i induce secreia altor citokine: IL-1, IL-6, alfa-TNF, gama-IFN -cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obinute cu doze mari de IL-2, iar indicaiile clinice sunt: carcinoamele renale metastatice, melanomul malign metastatic -toxicitatea major a IL-2 se manifest prin febr, oligurie, emez, hipotensiune, efecte cardio-vasculare 1.2. Interferonul (IFN) alfa -IFN are efecte antiproliferative, imunomodulatorii (crete expresia antigenelor majore de histocompatibilitate i a antigenelor tumorale asociate), inhib angiogeneza, stimuleaz apoptoza -IFN-alfa este indicat n tratamentul leucemiei cu celule proase, melanom malign, carcinom renal -efectele secundare sunt: febra, mialgiile (sindrom pseudogripal) 1.3. Eritropoetina (EPO) -stimuleaz proliferarea, diferenierea i recrutarea precursorilor eritroizi -indicaia sa principal este n anemiile postchimioterapie unde determin scderea necesarului de transfuzii de mas eritrocitara 1.4. Factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite (G-CSF) i factorii de stimulare ai coloniilor de granulocite i macrofage (GMCSF) -G-CSF este un factor cu activitate proliferativ pentru precursorii medulari ai liniei neutrofile -G-CSF sunt utilizai pentru a combate efectele neutropeniei secundare chimioterapiei i diminurii riscului de infecii secundare -GM-CSF stimuleaz funcia neutrofilelor i macrofagelor -cea mai important utilizare a factorilor de cretere hematopoetici este n accelerarea refacerii hematologice dup transplantul de mduva alogenic sau autolog sau dup reinfuzia autolog de celule stem periferice 2. Terapia celular 2.1. Limfocite killer activate de limfokine (LAK) -sunt limfocite din sngele periferic, colectate de la pacieni dup cteva zile de la debutul terapiei cu IL-2, n perioada de limfocitoz -dup incubare in vitro n prezenta IL-2, limfocitele care dezvolt un nivel nalt de citotoxicitate nespecific sunt readministrate pacienilor n asociaie cu IL-2 2.2. Limfocitele infiltrative tumoral (TIL) -sunt limfocite T recoltate direct din esutul tumoral dup incubarea celulelor tumorale cu IL-2 -aceste limfocite manifest o rat crescut de activitate anti-tumoral, n special n melanomul malign 3. Anticorpii monoclonali -anticorpii care cupleaz antigenele celulare de suprafaa pot determina distrugerea celulelor tumorale prin activarea complementului sau a citotoxicitii mediate de anticorpi -anticorpii pot fi utilizai ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemic minim -AcMo sunt produi prin tehnica hibridoamelor: fuziune ntre un limfocit stimulat antigenic i o celul de mielom multiplu care fabric continuu imunoglobuline 3.1. Rituximab: -este un anticorp anti-CD20 utilizat n tratamentul LMNH de joas malignitate -induce depleia limfocitelor B,CD20+ la 70-80% din pacieni, cu descreterea nivelului seric de imunoglobuline 3. Trastuzumab: -este un anticorp monoclonal direcionat mpotriva domeniului extracelular a receptorului Her 2/neu (receptorul EGF) i este activ fie singur, fie asociat cu chimioterapia n cancerul mamar metastatic -receptorul Her 2/neu este exprimat n 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a creterii tumorale i a potenialului metastatic 4. Vaccinurile tumorale

46

-iniial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, n sperana ca unele antigene asociate tumorii vor determina rspuns imun eficace -pentru acele cancere ce sunt iniiate sau promovate de virusuri (HVB implicat n etiologia hepatocarcinomului, HTLV-1 n leucemia cu celule T a adultului) este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau ar putea preveni debutul bolii maligne -o alt idee este construirea de virusuri recombinate ce exprim antigenele asociate tumorale, astfel nct celulele infectate s exprime antigenul int n asociaie cu antigenele MHC ale gazdei i proteinele virale imunogenice -vaccinuri tumorale sunt n curs de testare n melanomul malign metastatic i cancerul renal metastatic TERAPIA GENICA N CANCER -modalitile tehnice utilizate n terapia genic a cancerului sunt: Activarea selectiv a pro-drogurilor prin inserarea n celulele tumorale a unor gene sensibile la aceste medicamente, numite i gene suicidare; Transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens; Metode de terapie imunogenic reprezentate de transferul unor gene pentru citokine, vaccinare cu antigene tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare; Anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor.

47