Sunteți pe pagina 1din 128

UNIVERSITATEA BABE-BOLYAI CLUJ-NAPOCA FACULTATEA DE PSIHOLOGIE I TIINELE EDUCAIEI SECIA PSIHOLOGIE NVMNT LA DISTAN

GENETICA COMPORTAMENTULUI UMAN


(PSIHOGENETICA)
CURS - SEMESTRUL I -

Conf. dr. Ioan DBAL

CUPRINS Prefa ....4 Capitolul 1 1. Legile mendeliene ale ereditii .............................6 1.1. Prima lege a ereditii .....................................................7 1.2. Boala Huntington ..........................10 1.3. Fenilcetonuria ...........................13 1.4. Adoua lege a ereditii formulat de Mendel ........16 1.5. Dincolo de legile mendeliene. Ereditatea legat de sex ....................22 Capitolu 2 2. Informaia genetic: ADN, ARN i sinteza proteinelor (Noiuni de genetic molecular) ...26 2.1. Structura i funciile materialului genetic ....26 2.1.1. Structura primar a ADN28 2.1.2. Structura secundar ADN...30 2.1.3. Structura teriar a ADN 31 2.2. Replicarea ADN ....33 2.3. Sinteza proteinelor.....37 2.3.1. Transcripia 38 2.3.2. Translaia ...............................................................43 2.3.3. Procesarea post-translaional ...............................45 2.4. Codul genetic ....................................................................46 2.5. Proteinele...................................................................................................................47 2.6. Reglarea genetic.......................................................................................................48 2.7. Mutaiile genetice .....................................................................................................49 2.8. Diferenierea sexual la om.......................................................................................52 2.8.1. Cromozomul Y i particularitile dezvoltrii la brbai............................53 2.8.2. Raportul numeric dintre brbai i femei nu este egal cu 1.0.....................55 2.9. Diviziunea celular i cromozomii umani.................................................................55 2.9.1. Transmiterea materialului genetic prin diviziune de la o celul la alta. Mitoza...............................................................................................................56 2.9.2. Ciclul celular .....................................................56 2.9.3. Transmiterea informaiei ereditare de la o generaie la alta. Meioza .....57 2.9.4. Cromozomii umani ....................................................................................60 2.9.4.1. Clasificarea cromozomilor dup poziia centromerului...............60 2.9.4.2. Structura cromozomilor ..............................................................63 Capitolul 3 3. Capacitatea cognitiv general.....................................................................65 3.1. Heritabilitatea............................................................................................................67 3.2. Cstoriile asortate.....................................................................................................68 3.3. Influena mediului......................................................................................................69 3.4. Performana colar ..................................................................................................74 3.5. Studiul gemenilor (gemelalogia)...............................................................................77 3.6. Modele de adopie......................................................................................................79 3.7. Se modific heritabilitatea pe durata vieii?...............................................................81 3.8. Contribuie factorii genetici la modificarea dezvoltrii?............................................83 Capitolul 4 4. Incapacitile cognitive ................................................................................................85 4.1. Retardarea mental: tulburri monogenice................................................................86 2

4.2. Tulburri n nvare..................................................................................................90 4.3. Demena.....................................................................................................................91 4.4. Anomaliile cromozomiale i comportamentul uman................................................92 4.5. Anomalii numeric cromozomale...............................................................................97 4.5.1. Sindroame cauzate de aneuploidii autozomale...........................................97 4.5.2. Sindroame cauzate de aneuploidii heterozomale........................................99 Capitolul 5 5. Personalitatea i tulburrile de personalitate...............................................................110 5.1. Identificarea genelor................................................................................................112 5.2. Personalitatea i psihologia social.......................................................................114 5.3. Tulburri de personalitate......................................................................................116 Glosar .........................................................................................................................................122 Bibliografie selectiv .................................................................................................................127

Prefa
Genetica s-a nscut n zorii secolului trecut i n numai cteva decenii a devenit una dintre cele mai fascinante realiti ale lumii noastre. n mai puin de trei decenii a revoluionat zone ntinse ale tiinei, de la agricultur la medicin, i tinde s dea noi dimensiuni tiinelor umaniste, eticei, sociologiei i filozofiei. Descifrarea oricrui proces biologic, ncepnd de la originea vieii i evoluia biologic, ajungnd la caracteristicile morfologice, fiziologice i biochimice ale organismelor i terminnd cu gndirea i comportamentul uman, nu poate fi realizat dect admind n sistemul de elemente definitorii componenta ereditar. n cursul acestei scurte perioade, genetica s-a ramificat n discipline independente, fiecare dintre ele centrate n jurul unei teme majore, a unui univers comun, ereditatea, toate interconectate. Coninutul geneticii s-a transformat el nsui i odat cu el cunoaterea lumii nconjurtoare. Ea acoper acum regiuni care pn ieri aparineau imposibilului. Mai mult dect att, genetica intr n cotidian. Performanele ei att de ncercate de ecouri morale i sociale, fac obiectul unor dezbateri contradictorii i pasionante: care vor fi consecinele clonrii, ale predeterminrii sexului, ale nenumratelor substane chimice aruncate nedescriminatoriu n circulaia industrial? Genetica, vorbind de realizrile ei, a ncetat s mai fie apanajul unui grup de iniiai. Comunitatea a neles c ea aparine tuturor. A-i cuprinde nelesul, nseamn a nelege drumurile lumii contemporane, a unor drumuri presrate de sperane i de temeri. Genetica comportamental, disciplin tnr, ramur a geneticii care studiaz relaia dintre ereditate i comportament (coeficient de inteligen, tulburri psihice, tulburri de integrare social). Cerceteaz serii de gemeni monozigoi i dizigoi crescui n condiii de mediu similare sau deosebite, frecvena tulburrilor psihice n populaii exogame i endogame, concentraia familial a tulburrilor psihice i a napoierii mentale, relaia dintre anomaliile cromozomiale i inteligen sau comportament. Toate cercetrile au demonstrat c dezvoltarea psihic implic, n mod normal participarea ereditii i a mediului. Numeroase forme de napoiere mental sunt condiionate genetic. n condiii experimentale la animale, prin ncruciri selective i prin compararea liniilor consangvine i a descendenilor rezultai din ncruciarea acestor linii, se studiaz rolul ereditii n geneza agresivitii, a preferinei pentru alcool, a comportamentului sexual. 4

Genetica comportamentului a devenit n ultima vreme obiectul unui interes mai larg dect acela strict al specialitilor. Cauza acestei curioziti, aparent spontan, nu trebuie cutat ns n arbitrariu i odat ce. Nu este vorba de o mod trectoare. Interesul este generat de nsui obiectul de studiu al geneticii comportamentale, devenirea psihic a omului i nu este, deci, alimentat de o curiozitate oarecare. Nu de azi, ci din totdeauna omul a cutat s afle care sunt sursele capacitilor sale psihice i n ce fel se edific. Filozofii au dedicat o atenie special capacitii de cunoatere nc din vechime. Dar este uor de presupus c nu numai ei, ci oricine i-a dorit s tie cror fenomene datoreaz el posibilitatea de a strbate cu mintea cele mai ndeprtate trmuri ale cosmosului i s ptrund cele mai ntunecate i mai ncurcate umbre ale necunoscutului. Marele nostru critic literar G. Clinescu observa, deloc paradoxal, c n felul su, ranul romn i pune aceleai probleme existeniale i gnoseologice crora li s-a dedicat un filozof att de ptrunztor precum Kant. Lucrarea, scris mai ales pentru uzul studenilor de la Facultatea de Psihologie, Psihopedagogie, Sociologie, Medicin i Biologie, ar trebui, cel puin aa sperm, s fie accesibil n cea mai mare parte a ei marelui public cultivat. Cluj-Napoca Autorul

Capitolul 1 LEGILE MENDELIENE ALE EREDITII Transmiterea caracterelor ereditare de la prini la copii a fost remaracat din cele mai vechi timpuri, dar explicaiile date similitudinii familiale i ncercrile de a stabili legile ereditii au cunoscut numeroase eecuri. Ele erau generate de ipoteza greit a identitatea i nu se vor mai regsi ca atare n generaiile urmtoare. Pe baza unor cercetri experimentale, de mare finee i precizie, Gr. Mendel a demonstrat (1865) c la urmai nu se produce nici un amestec al caracterelor parentale; unele nu se exprim n prima generaie filial dar pot aprea neschimbate ulterior. Gregor Mendel (1822-1884) a studiat tiinele naturii la Viena, fiind apoi profesor de tiinele naturii i matematici la liceul din BrnoCehia. Totodat a fost clugr augustin la mnstirea din Brno, n curtea creia a realizat celebrele sale experiene de hibridare la mazre. Mazrea s-a dovedit a fi un obiect ideal de studiu al ereditii deoarece se reproduce prin autopolenizare, este autogam, ceea ce face ca, n absena mutaiilor, s-i pstreze constant structura genetic, puritatea i constana caracterelor de-a lungul generaiilor. De asemenea, la mazre se poate realiza i polenizarea artificial a florilor castrate prin detaarea staminelor, polenul fiind prelevat cu o pensul de la o alt floare de mazre. Dac polenizarea artificial a florilor se realizeaz cu polen de la o plant care aparine altui soi, se efectueaz o hibridare. Prin hibridare se nelege orice ncruciare dintre dou organisme care se deosebesc printr-una (monohibridare), dou (dihibridare) sau mai multe perechi de caractere (polihibridare). Rezultatul unei hibridri este hibridul, acesta avnd o constituie genetic impur sau heterozigot, la care au contribuit cei doi genitori diferii din punct de vedere al structurii genetice i a aspectului exterior. nainte de Mendel, cea mai mare parte a cercetrii asupra transmiterii ereditare era dominat de ncruciarea plantelor aparinnd diferitelor specii. Descendenii acestor ncruciri erau n mod obinuit sterili, ceea ce nsemna c generaiile urmtoare nu se puteau studia. Mendel a ncruciat diferite varieti de mazre, ncepnd s lucreze cu 34 de soiuri de mazre, pe care, timp de doi ani, le-a cultivat spre a verifica dac nsuirile lor se menin constante. Dintre acestea, Mendel a ales 22 de soiuri ce se dovediser a avea caractere distincte i constante. El a studiat apte trsturi calitative a plantelor de mazre la care a constatat existena de caractere perechi, contrastante, care ulterior s-au numit caractere alelomorfe: plante nalte/pitice, bob neted/zbrcit, bob galben/verde, flori axilare/terminale, cotiledoane galbene/verzi, psti 6 amestecrii caracterelor ereditare dup care, descendenii prezint un amestec al caracterelor parentale pierzndui

verzi/galbene, flori purpurii/albe. Toate varietile erau linii pure, adic plante ce prezint caractere constante n descenden cnd se ncrucieaz cu plante de acelai tip. 1.1. Prima lege a ereditii formulat de Mendel n cadrul unei experiene, Mendel a ncruciat linii pure de plante care produceau bob neted cu plante ce formau boabe zbrcite obinnd n prima generaie hibrid, desemnat F1 de plante hibride, la care s-a manifestat doar caracterul de bob neted. Mendel l-a denumit caracter dominant, iar pe cel de bob zbrcit, care nu a aprut la plantele din F1, l-a numit caracter recesiv (ceea ce infirma teoria tradiional din vremea lui, a amestecului caracterelor ereditare la descendeni). Pentru a obine cea de a doua generaie F2, Mendel a lsat plantele hibride din F1 s se autopolenizeze, mazrea fiind autogam. Din 7234 semine obinute n generaia F 2, 5474 aveau boabe netede iar 1850 boabe zbrcite. Adic, dintre descendeni aveau boabe netede i boabe zbrcite. Apariia n F2, din plantele hibride a generaiei F1 cu bob neted, att boabe netede, ct i boabe zbrcite s-a numit segregare sau disjuncie. Analiza altor experiene de monohibridare a relevat apariia unui raport similar de segregare, 3:1; soi cu flori roii x soi cu flori albe 705:224 (3,01:0,99); soi cu port nalt x soi cu port pitic 2,96: 1,04 etc. Generaliznd, raportul de segregare n F2 este de 3 dominant la 1 recesiv, adic, n fiecare din cele 7 cazuri, una din cele dou forme a fiecrei trsturi a dominat complet pe cealalt n prima generaie (de exemplu caracterul neted domina pe cel zbrcit, tulpina nalt pe cea scurt); dar n generaia a doua aproximativ din descendeni au avut forma recesiv. Din cele rezultate Mendel a fcut un numr de deducii pe care le redm mai jos formulate n limbajul contemporan: 1. Anumite trsturi, cum ar fi forma seminelor, sunt controlate de un singur determinant ereditar: o gen. Chiar dac o plant de mazre are mii de gene diferite care conlucreaz s dea natere unui astfel de organism complicat, anumite proprieti deosebite pot fiecare n parte s fie sub controlul primar a unei singure gene. 2. Genele pot exista n forme alternative, numite alele (din greac, nsemnnd forme alternative) care, acum, tim c difer n structura ADN-ului lor, fiind o variant a scevenei ADN a genei respective, ceea ce constituie baza ereditar a diversitii biologice. O alel a unei gene este o variant a secvenei ADN a acestei gene. De pild, sunt dou alele a genei care controleaz forma seminelor la mazre: una, S (desemnat cu majuscul pentru c este dominant, scris cu liter cursiv ca toate simbolurile pentru gene i alele), d natere la forma neted, n timp ce cealalt s (desemnat cu litere minuscule pentru c reprezint caracterul recesiv), determin forma zbrcit.

Alte gene pot avea, mai mult de dou alele, fcnd posibil o diversitate i mai mare de forme n cadrul trsturii pe care o guverneaz. 3. Fiecare individ are dou copii a fiecrei gene (o pereche de gene), cte una de la fiecare printe pentru un caracter elementar. Cele dou gene ocup aceeai poziie n cromozom, acelai locus. Astfel, n cei doi cromozomi omologi, unul matern i unul patern, pe acelai locus se gsesc gene care controleaz acelai caracter. Genele situate pe acelai locus au fost numite alele, gene omoloage, iar n sens larg, alelele sunt forme alternative ale unei gene date. Pe un locus se pot gsi, ntr-o populaie mai multe alele, uneori zeci, ca rezultat al mutaiilor succesive ale unei gene iniiale, de exemplu, gena care controleaz deficiena G-6PD (favismul) prezint peste 400 de alele n populaiile mediteraniene. Cnd cele dou gene de pe cei doi cromozomi omologi sunt identice (SS, ss), individul este homozigot pentru gena dat. Cnd alelele sunt diferite (Ss), individul este heterozigot. O gen se poate manifesta fenotipic n form heterozigot i/sau homozigot. Gena care se exprim fenotipic i n stare heterozigot i n stare homozigot (Ss, SS) se numete dominant. Gena care se manifest numai n form homozigot se numete recesiv (ss). Putem spune la fel de bine c alela S este dominant fa de alela s. Structura genetic a unui locus (SS, Ss sau ss) a fost numit genotip. n alt sens, genotipul reprezint totalitatea materialului genetic al unei celule sau organism. Caracteristicile observabile controlate de o gen constituie fenotipul: fenotipul genotipurilor SS sau Ss este forma neted a seminelor, iar fenotipul genotipului ss este forma zbrcit a seminelor. Fenotipul este expresia, manifestarea unei anumite structuri genetice n condiii particulare de mediu, manifestare care apare n urma interaciunii genotip-mediu. Problema fundamental a ereditii n tiinele comportamentului este gradul n care diferenele n genotip explic diferenele ce apar n fenotip, diferene observate printre indivizi. 4. La formarea gameilor (a celulelor sexuale), n timpul diviziunii meiotice, alelele fiecrei perechi de gene (de exemplu Ss) se separ (sau segreg) n gamei diferii astfel c jumtate din celulele sexuale poart o alel a perechii de gene (S), iar cealalt jumtate a celulelor sexuale prezint cealalt alel a perechii considerate (s). Aceast ipotez a lui Mendel s-a dovedit a fi exact atunci cnd, mai trziu, s-a studiat comportamentul cromozomilor n meioz, suportul fiziccitologic al factorilor ereditari. n procesul de fecundaie are loc unirea pe baz de hazard sau de probabilitate a gameilor de sex opus, ceea ce nseamn c un gamet de un anumit sex are anse egale de a se uni cu oricare dintre gameii de sex opus (dar, n momentul unirii sale cu un gamet de sex opus este anulat orice posibilitate de a se uni cu un alt gamet de sex opus). 8

Considernd aceste premize, iat cum se poate reda schema monohibridrii la mazre, dintre soiul de mazre cu boabe netede (SS) i cel zbrcit (ss) (fig. 1.1.).

SS

ss Ss (S dominant)

genitori F1 (100%) heterozigote

SS

Ss

ss zbrcite

F2

netede

Fig. 1.1. Schema experienei de monohibridare

Segregarea n F2 n raport de S: s este, aadar, consecina, pe de o parte, a segregrii factorilor ereditari la formarea gameilor n meioz, iar pe de alt parte, a unirii gameilor de sex opus pe baz de hazard (probabilistic) n procesul de fecundaie. Din aceasta din urm deducie, care-i asum pe toate celelalte, i care n general este numit prima lege a lui Mendel, legea segregrii dup care, caracterele recesive care sunt mascate la hibrizii din F1, rezultai din ncruciarea a dou linii pure, reapar n F 2 ntr-o proporie specific de 3 dominant la 1 recesiv datorit segregrii. Ceea ce nseamn n termeni umani c, din cele dou alele a unei perechi de gene ale prinilor, avem o ans egal s motenim cte una dintre ele de la fiecare printe. n unele lucrri de genetic, principiul uniformitii hibrizilor din prima generaie i principiul segregrii, principii ale ereditii stabilite de Mendel sunt redate sub denumirea de legea puritii gameilor, conform creia gameii conin doar un singur factor ereditar (cte o alel) din perechile de gene ale organismului considerat. Comparnd comportamentul cromozomilor n meioz i comportamentul factorilor ereditari mendelieni (gen, termen introdus de Johannsen n 1909 ca sinonim pentru factorii ereditari) se constat existena unui paralelism clar: cromozomii exist sub form de perechi, factorii ereditari se afl sub form de pereche. Cromozomii pereche sunt cromozomi omologi ce provin unul de la mam, cellalt, de la tat. Tot astfel, factorii ereditari din orice pereche considerat, provin unul de la genitorul matern, cellalt, de la genitorul patern. Factorii ereditari, genele se afl sub form de alele (pereche) sau forme alternative a genelor. Plantele au ntr-adevr gene diferite, cum ar fi gene pentru culoarea florilor, gene pentru forma seminelor, etc. Fiecare dintre aceste gene codific o protein complet diferit care controleaz o anumit proprietate. n contrast cu aceast 9

aseriune, ceea ce explic culorile diferite a florilor lui Mendel sunt variaii n gena pentru culoarea florii, adic a alelelor, astfel c o varietate a acestei gene (alela P care determin culoarea purpurie a florii) codific o protein care este puin diferit de cea codificat de o alt varietate (alela p pentru culoarea alb a florii). Diferenele umane motenite sunt n mod asemntor produse prin formele alternative a genelor, adic alelele. Formulnd ntr-un alt fel, ceea ce deosebete dou persoane nu sunt gene diferite, pentru c toate fiinele umane au aceleai gene n fiecare locus. n schimb ceea ce ne distinge din punct de vedere genetic este faptul c fiecare dintre noi am motenit o mulime de alele diferite. Astfel, diferena dintre cuvntul gen i cuvntul alel este hotrtor. Ereditatea monogenic sau a trsturilor mendeliene, poate explica dou tulburri genetice foarte diferite, una cu un model de transmitere dominant (boala Huntington) iar cealalt recesiv (fenilcetonuria). 1.2. Boala Huntington Boala sau coreea Huntington (HD) debuteaz cu modificri de personalitate, slbirea memoriei i micrii involuntare i neregulate (dansul Sf. Vitus). n mod caracteristic afecteaz persoanele la o vrst mijlocie i dup 15-20 de ani, duce la pierderea complet a controlului motor i a funciei intelectuale prin distrugerea celulelor nervoase din regiunile creierului implicate n controlul micrii i a proceselor de gndire. Nu s-a gsit pn n prezent un remediu s opreasc sau s ntrzie acest declin inexorabil. Aceast boal l-a rpus pe faimosul cntre folk Woody Guthrie din perioada depresiunii economice. Dei afecteaz 1 din 20.000 de indivizi, un sfert de milion de oameni din toat lumea pn la urm vor manifesta boala Huntington. Indivizii profund tulburai au un printe care a suferit de aceast boal, i aproximativ jumtate din copiii unui printe afectat dezvolt boala (fig. 1.2.).
Fig.1.2. Pedigriul bolii Huntington. Indivizii HD au un printe cu HD. Aproximativ 50% din descendenii unui printe HD vor fi afectai (simbolurile negre).

Boala se caracterizeaz prin tulburri ale micrilor care devin brute i sacadate (dansul sf. Vitus), spasme ale feei i a membrelor, mersul devine ovielnic cu progresarea bolii ajungnd n cruciorul cu rotile.

10

Vorbirea, la nceput este dificil apoi incomprehensibil i n final imposibil din cauza distorsionrii expresiilor faciale care devin groteti. Modificrile intelectuale includ deteriorarea memoriei, o perioad redus de concentrare, iritabilitate i depresie, comportament agresiv i chiar abuz de alcool. Apoi, are loc o deteriorare gradat i inexorabil a tuturor funciilor mintale, ducnd n cele din urm la o incapacitate total i demen. Aceast boal neurodegenerativ este mai sever dac alela mutant (H) este motenit de la tat. Cu ct expansiunile tripletului CAG sunt mai lungi (peste 45 de repetiii) cu att declanarea bolii este mai timpurie i simptomele mai severe. Frecvena bolii este de 1:20.000; n unele zone cum ar fi Tasmania i Lacul Maracaibo (Venezuela), frecvena este mai mare. Gena care cauzeaz coreea Huntington este localizat pe braul scurt al cromozomului 4 adic 4p16 (Gusella, 1993). Figura 1.3. arat cum legea lui Mendel explic motenirea bolii Huntington. HD este cauzat de o alel dominant. Indivizii afectai au o alel dominant (H) i una recesiv (h). Este foarte rar ca un individ HD s aib dou alele H, o stare n care ambii lui prini ar trebui s aib HD. Indivizii neafectai au dou alele normale. Prini Hh x hh

Gameii

Descendeni Hh 50% HD

Hh

hh

hh 50% neafectai

Fig. 1.3. Boala Huntington se datoreaz unei singure gene cu o alel dominant pentru HD. H reprezint alela dominant a HD iar h este alela normal recesiv. Gameii sunt celule sexuale (ovule i spermatozoizi) i fiecare poart doar o alel. Riscul HD la descendeni este de 50%.

Aa cum rezult din fig. 1.3., printele cu HD a crui genotip este Hh produce gamei (ovule sau spermatozoizi) att cu alela H ct i cu alela h. Gameii printelui neafectat (hh) toi au o alel h. Cele patru combinaii posibile ale acestor gamei de la mam i de la tat sunt redate n partea de jos a figurii i reprezint genotipurile descendenilor. Copiii vor moteni ntotdeauna alela normal h de la printele neafectat, dar ei au un risc de 50% de a moteni alela H de la printele HD. Acest

11

model de transmitere ereditar explic de ce indivizii HD au ntotdeauna un printe cu HD i dece 50% din descendenii unui printe HD dezvolt boala. Dece aceast stare letal persist n populaie? Dac HD s-ar declana timpuriu n via, indivizii HD n-ar tri pn la vrsta reproducerii. ntr-o generaie, boala Huntington n-ar mai exista pentru c orice individ cu HD n-ar supravieui o perioad suficient de lung ca s aib descendeni. Alela dominant pentru HD este meninut de la o generaie la alta pentru c efectul ei letal este exprimat doar dup anii reproducerii. O trstur deosebit de traumatizant a HD este c descendenii prinilor cu HD tiu c au un risc de 50% de a dezvolta boala i de a transmite gena HD. n 1983, markerii ADN au demonstrat c gena pentru HD este localizat pe un anumit cromozom. Aa cum se va vedea ntr-un alt capitol, materialul genetic este de natur chimic, fiind alctuit dintr-o multitudine de nucleotide dispuse linear. Molecula de baz este ADN. Funcia unei gene este determinat de secvena (succesiunea linear) nucleotidelor din ADN. Anumite secvene specifice a ADN pot fi detectate prin metode analitice speciale, i aceste secvene pot servi ca markeri n analizele genetice. Folosind aceste metode, n 1993 cercettorii au gsit gena HD pe cromozomul 4 (n 4 p 16). Gena are lungimea de 210 Kb (kilobaz = o mie de nucleotide) i codific proteina numit huntingtina a crei funcie este necunoscut. Defectul molecular const n amplificarea codonului CAG din primul exon ce codific acidul glutamic. La persoanele sntoase, gena conine 10-15 secvene ale codonului CAG iar la bolnavii cu coreea Huntington acest codon se repet de 39 pn la 100 ori. Acum este posibil s se determine cu certitudine dac o persoan are gena mutant HD, la fel i diagnosticul prenatal, prin analiza ADN-ului. Transmiterea dominant autozomal prezint urmtoarele particulariti: - un caracter normal sau patologic este dominant atunci cnd se manifest fenotipic la heterozigoi. Acetia posed att gena normal (a) ct i alela mutant (A). Fiecare persoan afectat autozomal dominant are, de obicei, un printe afectat. - mutaia poate fi transmis de oricare dintre prini. Nu are importan, de pild, dac tatl este Aa i mama aa sau invers; riscul recurenei oscileaz ntre 50 i 100%; - ambele sexe sunt la fel de frecvent afectate; - motenirea genei anormale se face de la un singur printe. Aceast particularitate a transmiterii dominante este net deosebit de transmiterea recesiv; - examinarea pedigrielor relev un model de transmitere vertical: copiii afectai au un printe afectat realizndu-se o continuitate n succesiunea de generaii. Aceast continuitate nu este un criteriu absolut. Uneori gena anormal este prezent (Aa) dar nu se exprim fenotipic datorit unor condiii particulare (genetice sau de mediu) specifice persoanei, ea se va transmite ns la 12

urmai, care pot fi afectai, ntruct la acetia gena se manifest. Dei se realizeaz un salt peste o generaie este totui o transmitere dominant ns neregulat, deoarece gena are o penetran redus (incomplet). - interpretarea arborilor genealogici este adesea complicat datorit variailor n expresivitatea genei mutante cum ar fi non-penetraia, a aciunii modificatoare a altor gene din genom, a amprentei genomice, precum i a factorilor de mediu. Exemple de afeciuni cu transmitere dominant sunt: ectrodactilia, polidactilia, sindactilia, brahidactilia, prognatismul, acondroplazia, sindromul Marfan, osteogeneza imperfect, etc. Din cele aproximativ 6000 de boli monogenice cunoscute pn n prezent aproximativ 3800 sunt autozomal dominante. 1.3. Fenilcetonuria Legea lui Mendel explic de asemenea motenirea fenilcetonuriei (PKU). Spre deosebire de HD, PKU este cauzat de o alel recesiv. Ca descendenii s fie afectai, ei trebuie s moteneasc dou copii ale alelei recesive. Descendenii cu o singur copie a alelei sunt neafectai de tulburare, dar ei sunt purttori, pentru c ei poart alela i o pot transmite copiilor lor. Fugura 4 ilustreaz motenirea PKU de la doi prini neafectai dar purttori. Fiecare printe are o alel pentru PKU i una normal. Copiii au un risc de 50% de a moteni alela PKU de la un printe i 50% de la cellalt printe. Riscul de a se ntmpla ambele evenimente este de 25% (fig. 1.4). Acest model de motenire explic de ce prini neafectai au copii cu PKU i riscul PKU la descendeni este teoretic de 25% cnd ambii prini sunt purttori. Pentru PKU i alte tulburri recesive, identificarea genelor face posibil stabilirea dac prinii poteniali sunt purttori i dac o anumit sarcin implic un fetus afectat. De fapt, toi noii nscui n cele mai multe ri sunt examinai pentru eventualul nivel crescut al fenilalaninei, pentru c un diagnostic timpuriu poate preveni retardarea mental printr-o diet sczut n acest aminoacid. Retardarea mental se datoreaz demielinizrii terminaiilor axonice. Acidul fenilpiruvic rezultat PKU, mpiedec mielinizarea axonilor, afectnd neuronii din lobul frontal. Mielinizarea se termin la 6-7 ani. Pn la aceast vrst, dac testele sunt pozitive se administreaz un regim special (carne alb). Figura 1.4. arat de asemenea c 50% dintre copii nscui din prini purttori sunt probabil i ei purttori iar 25% vor moteni alela normal de la cei doi prini. Dac se nelege cum se motenete o trstur recesiv cum ar fi PKU atunci se poate calcula riscul pentru aceast tulburare la descendeni dac unul dintre prini are PKU iar cellalt este purttor. Riscul este de 50%.

13

Prini

Pp

Pp

Gameii

Descendeni

PP 25% sntoi

Pp

Pp

pp 25% PKU

50% purttori

Fig. 1.4. PKU este motenit ca o singur gen. Alela care cauzeaz PKU este recesiv. P reprezint alela normal dominant, iar p este alela recesiv pentru PKU. Prinii sunt purttori iar riscul descendenilor de a fi afectai este de 25%.

Trsturile recesive cum este PKU se manifest mai des la descendenii a cror prini sunt nrudii genetic. Cu toate c PKU este o boal rar (1 la 10.000), aproximativ 1 la 50 de indivizi sunt purttorii unei alele ale PKU. Dac un individ este purttor al PKU, ansa de a se cstori cu o persoan care este de asemenea purttoare este de 2%. Dac acest individ se cstorete cu cineva nrudit genetic, alela PKU trebuie c-i n familia peroanei de mai sus, astfel c riscul este mult mai mare dect 2% ca soia lui s fie de asemenea purttoare a alelei PKU. Este foarte probabil ca noi toi s fim purttorii a cel puin unei gene recesive duntoare de un anumit tip. Cu toate acestea riscul ca soiile noastre s fie de asemenea purttoare pentru aceeai tulburare este mic n afar de cazul cnd am fi nrudii genetic. Copiii rezultai din cstorii ntre veri primari au n general o performan mai slab dect grupul de control. Riscul retardului mintal este de trei ori mai mare dect la indivizii nenrudii. Copiii mariajelor ntre veri primari dublii (copiii a doi frai cstorii cu o alt pereche de frai) au performane i mai slabe. n contrast cu aceasta, aproximativ jumtate din copiii nscui din relaii incestuoase dintre tat i fiic prezint grave anormaliti genetice cuprinznd adesea moartea n copilrie sau retardare mental. Acest model de motenire explic de ce cele mai grave tulburri sunt cele recesive; alelele recesive se transmit de ctre purttori care nu manifest tulburarea. n acest fel, alelele recesive scap identificrii. Trebuie de menionat c sunt i excepii legate chiar de motenirea unei tulburri cauzate de o singur gen cum este PKU. O nou mutaie a PKU, de exemplu, poate iei la iveal n indivizi fr antecedente familiale. De fapt, anumite tulburri monogenice sunt n mare msur cauzate de

14

mutaii. n plus, vrsta declanrii poate varia pentru tulburrile cauzate de o singur gen, cum este cazul n HD. Gradul de expresivitate a tulburrii de asemenea poate diferi. IQ la fenilcetonurici este de aproximativ 30 dar la copiii crora li s-a administrat o diet srac n fenilalanin (carne alb), imediat dup natere, au avut o inteligen normal, cu un IQ situat ntre 80-90. Recent, s-a constatat c heterozigoii au un IQ mai sczut dect cei normali, avnd o capacitate mai sczut de a transforma fenilalanina n tirozin. Transmiterea recesiv autozomal prezint mai multe particulariti: - o mutaie recesiv se manifest fenotipic doar n form homozigot (a/a), ntruct n starea heterozigot (A/a) efectul genei recesive este mascat de efectul dominant al alelei sale normale. De aceea, n mod obiniut, homozigoii provin din prini clinic normali i, evident, hetrozigoii primind cte o gen mutant de la fiecare din prini. Astfel, n cazul afeciunii lor recesive, spre deosebire de cele dominante, motenirea se face prin ambii prini. - dac A reprezint simbolul alelei normale i a este simbolul mutaiei recesive, atunci 25% dintre descendenii prinilor heterozigoi sunt homozigoi normali (A/A), 50% sunt heterozigoi ( A/a) i 25% homozigoi anormali. Raportul este de 1:2:1. Cu alte civinte, orice cuplu heterozigot are un risc de de a avea un copil homozigot pentru o mutaie specific. - raportul 3:1 are o valoare mai curnd teoretic. Riscul unui cuplu de indivizi normali dar heterozigoi de a avea un copil afectat (a/a) este de la fiecare sarcin. - bolile autozomal recesive se transmit discontinuu, pe orizontal, prin aceea c indivizii afectai tind s fie limitai la o singur generaie (frai-surori) fr ca afeciunea s fie reprezentat n generaia precedent sau succesoare. direct proporional cu gradul de rudenie. Numeroase boli printre cei rezultai din prini nenrudii. ereditare, condiionate de mutaii cstoriile consangvine sub raport strict genetic, au drept rezultat o cretere a homozigoiei, fiind recesive rare, se ntlnesc mult mai frecvent printre copiii rezultai din uniuni consangvine dect Bolile autozomal recesive sunt mai rare i mult mai grave dect cele autozomal dominante. Se cunosc aproximativ 1700 boli autozomal recesive, iar n circa 15% a fost identificat defectul biochimic, deficiene de proteine. Frecvena unor boli autozomal recesive este asociat cu anumite grupuri etnice: - -talasemia este mai frecvent printre mediteranieni (n Italia frecvena purttorilor este de 10%), negri, indieni, chinezi n raport cu alte populaii; - siclemia este frecvent la negri africani, la mediteranieni, la indieni; - boala Tay-Sachs, boala Gaucher, sindromul Bloom, dizautonomia sunt mai frecvente la evreii Ashkenazi; - sindromul adrenogenital este mai frecvent la eschimoi; 15

- fibroza chistic a pancreasului este mai frecvent la caucazieni. 1.4. A doua lege a ereditii formulat de Mendel Dup experimentul lui iniial cu o singur trstur, Mendel i-a propus s urmreasc modul cum are loc transmiterea simultan a dou trsturi, formarea seminelor i culoarea lor. El a ncruciat un soi de mazre cu bob neted i de culoare galben (caractere dominante) cu un soi de mazre cu bob zbrcit i de culoare verde (caractere recesive). n F 1 a rezultat o populaie de plante hibride, dublu-heterozigote, fenotipic exprimndu-se doar caracterele dominante neted-galben, rezultat prevzut de astfel, din experienele lui anterioare. Esena experimentului era s afle ce se ntmpl n urmtoarea generaie, cnd, prin autopolenizarea plantelor dublu-heterozigote din F 1 obine generaia F2. Segregarea n F2 prezint un caracter mai complex, pe lng plante asemntoare genotipurilor, cu bob neted i de culoare galben respectiv bob zbrcit i verde apar i dou categorii de plante care prezint noi combinaii de caractere: bob neted i verde, respectiv bob zbrcit i galben n proporie de 9/16 plante cu bob neted i galben; 3/16 plante cu bob neted i verde; 3/16 plante cu bob zbrcit i galben i 1/16 plante cu bob zbrcit i verde. Din aceste rezultate Mendel a tras concluzia c gena pentru forma seminei se comport independent de cea a genei pentru culoare, adic cele dou alele pentru forma seminei se pot combina liber cu cele dou alele pentru culoarea seminei. Pe baza analizei raportului de segregare din F2, n cadrul experienei de hibridare, ca i pe baza abordrii statistice, Mendel a enunat cea de a doua lege a ereditii, numit legea segregrii independente a perechilor de factori ereditari. Mai important pentru noi privind legea a II-a a lui Mendel sunt excepiile sale. Acum se tie c genele nu plutesc peste tot n celulele reproductoare sau n celulele somatice. Ele sunt situate pe cromozomi, n poziii numite loci (singular, locus, din latin nsemnnd poziie). Ovulele conin cte un cromozom din fiecare pereche a setului de cromozomi materni iar spermatozoizii conin i ei doar cte unul din perechile setului patern. Un ovul fecundat de ctre un spermatozoid are n ntregime complementul cromozomial, care, la oameni, este de 23 perechi de cromozomi. Cnd Mendel a studiat motenirea a dou trsturi (A i B) el a ncruciat plante, linii pure care au manifestat caractere dominante att pentru A ct i pentru B, cu prini care manifestau forme recesive pentru A i B. n generaia a doua (F2) a constatat existena a patru tipuri posibile de descendeni: dominant pentru A i B, dominant pentru A i recesiv pentru B, recesiv pentru A i dominant pentru B i recesiv pentru A i B. Frecvenele celor patru tipuri de descendeni (9:3:3:1) este consecina manifestrii concomitente a dou perechi de factori ereditari care prezint o segregare, o transmitere independent una fa de cealalt (A fa de B).

16

Disjuncia independent a perechilor de factori ereditari Aa i Bb poate avea loc deoarece perechea Aa i perechea Bb sunt plasate pe perechi diferite de cromozomi. Cu toate acestea, legea lui Mendel este nclcat, atunci cnd genele pentru dou trsturi sunt apropiate i situate pe acelai cromozom. Dac Mendel ar fi studiat transmiterea ereditar a dou trsturi cuplate, rezultatele l-ar fi surprins, pentru c cele dou trsturi nu s-ar fi motenit n mod independent. Figura 1.5. ilustreaz ce s-ar fi ntmplat dac genele pentru trsturile A i B ar fi fost foarte apropiate pe acelai cromozom. n loc s gseasc toate cele patru tipuri de descendeni, Mendel ar fi gsit doar dou tipuri: dominant pentru A i B i recesiv att pentru A ct i pentru B. Aceast violare a celei de a II-a lege a lui Mendel este important pentru c d posibilitatea ca genele s fie cartate pe cromozomi, adic localizate pe cromozomi, stabilindu-se ordinea lor pe cromozomi.

A B

A B x

a b

a b

Prini linii pure

F1 B b x B
b

A B

A B

A B

a b

a b

A B

a b

a b

F2

dominant att pentru A ct i pentru B

recesiv pentru A i B

Fig. 1.5. O excepie de la legea a II-a a lui Mendel are loc cnd dou gene sunt strns linkate pe acelai cromozom. Alelele A i B sunt dominante iar alelele a i b sunt recesive.

Dac motenirea unei anumite perechi de gene ncalc legea a II-a mendelean nseamn c ele au tendina s se transmit mpreun i astfel se afl pe acelai cromozom. Acest fenomen se numete linkage. Cu toate acestea, de fapt, nu este suficient ca cele dou gene linkate s fie situate pe acelai cromozom, ele trebuie de asemenea s se afle foarte apropiate una de cealalt pe cromozom. Genele de pe acelai cromozom care ocup loci ndeprtai se vor recombina printr-un proces numit crossing over. Recombinarea prin crossing over are loc n profaza meiozei primare n 17

ovare i testicule, rezultnd gameii sau celulele reproductoare care posed un singur set de cromozomi. Crossing over-ul ncepe dup ce cromozomii s-au replicat. Apoi, are loc atracia dintre cromozomii omologi formndu-se perechi cu origine dubl, matern i patern i care fac sinaps gen la gen de-a lungul cromatidelor nesurori. n figura 1.6.a este prezentat o variant simplificat a evenimentelor ce au loc n profaza meiozei, unde se consider cte o copie, o cromatid a cromozomului 1 uman derivate de la mam i de la tat, n mod arbitrar divizate n 10 segmente care se aliniaz. n etapa urmtoare, cromatidele M i T se rup n acelai punct, de exemplu, ntre b i c. Apoi, are loc un schimb mutual de fragmente cromatidice ntre cromatidele cromozomilor omologi, rezultnd noi combinaii de gene (fig. 1.6. b). Cromozomul 1 de la mam
Ma Mb Mc Md Me Mf Mg Mh Mi Mj

Ta Tb Tc Td Cromozomul 1 de la tat

Te

Tf

Tg

Th

Ti

Tj

Fig. 1.6. a. Reprezentarea schematic a recombinrii prin crossing over a cromatidelor nesurori de la cromosomul 1. Ma Mb Tc Td Te Tf Tg Th Ti Tj

Ta

Tb

Mc

Md

Me

Mf

Mg

Mh

Mi

Mj

Fig. 1.6. b. Dou variante ale cromozomului 1 dup crossing over. Fiecare dintre acestea vor fi distribuite n diferite celule sexuale.

Rezultatul acestui proces este c variantele cromozomului 1 care sunt trasferate unui anumit spermatozoid sau unei anumite ovule au n parte, o provenien patern i una matern. Deoarece locul unde se rup cromatidele este ntmpltor, contribuia de la tat i cea de la mam este diferit de la gamet la gamet, mrind potenialul diversitii la descendeni. Avnd n vedere c toate perechile de cromozomi schimb fragmente cromatidice maternale i paternale, potenialul diversitii devine enorm. Fiecare pereche de cromozomi sufer, n medie, 2-3 crossing-overe n timpul formrii gameilor.

18

Meioza are un rol esenial pentru reproducerea organismelor i conservarea nsuirilor prinilor (singura legtur material ntre prini i copii sunt genele aduse la zigot de ctre celulele sexuale). n afara acestei faciliti, meioza are rolul de a produce i menine variabilitatea genetic n populaiile ce se reproduc sexuat, prin fenomenele de recombinare intra, i intercromozomic. Primul are loc n profaza meiozei I i const n schimbul reciproc de fragmente egale ntre cromozomi omologi (crossing over); cel de al doilea este realizat prin asortarea independent a cromozomilor, n anafaza meiozei I (fig. 1.6.c).

Fig. 1.6. c. Asortarea independent a cromozomilor omologi maternali i paternali n timpul diviziunii meiotice genereaz o variabilitate enorm. Celulele somatice diploide conin 23 de perechi de cromozomi, un set fiind motenit pe linie matern iar cellalt set fiind de origine patern. Gameii haploizi rezultai prin recombinare intercromozomial cum ar fi celulele spermatice, conin doar cte un cromozom din fiecare pereche omoloag, alei la ntmplare. Diferitele celule spermatice (sau ovule) de la un singur individ prezint numeroase combinaii cromozomice (celulele spermatice A E nfieaz 5 combinaii dintr-un total posibil de 223 sau 8,4 milioane).

Asortarea independent a cromozomilor constituie una dintre explicaiile marii variabiliti umane. S-a calculat c n urma segregrii cromozomale se pot forma aproximativ 8 milioane de gamei diferii iar prin combinaia gameilor celor doi prini rezult 46 x 1012 tipuri deosebite de descendeni. Se adaug i crossing over-ul, aa nct numrul posibil de combinaii genetice pare s fie egal dac nu cumva mai mare dect numrul atomilor din Univers. Probabilitatea recombinrii dintre doi loci de pe acelai cromozom este n funcie de distana dintre acetia i poate fi estimat prin numrul recombinrilor la 100 de gamei. Distana aceasta se numete unitate de crossing over sau centimorgan (cM) i reprezint distana ntre doi loci n 19

linkage. Doi loci se afl la o distan de 1 cM dac exist o ans de recombinare de 1% datorit crossing over-ului ntr-o singur generaie. Simbolul cM s-a atribuit n onoarea lui T.H Morgan, care a identificat pentru prima oar grupe de linkage la Drosophila. La om, 1 cM corespunde la aproximativ 1 milion perechi de nucleotide. Crossing over-ul are drept rezultat formarea unor tipuri noi de cromozomi avnd o importan practic deosebit. Exemplul care urmeaz ilustreaz aceastz afirmaie. Pe cromozomul X se gsesc gene care consecutiv unor mutaii determin tulburri binecunoscute, ca hemofilia sau daltonismul. Dac nu ar exista crossing over-ul, o mam purttoare a celor dou mutaii ar trebui s nasc fie biei normali, fie biei dublu afectai. Fenomenul a fost observat de mai multe ori. Madlener a studiat o familie n care bunicul avea cele dou tulburri. Fiica lui era deci dublu purttoare. Ea a nscut doi biei, ambii dublu afectai, i o fat care la rndul ei a avut un biat daltonian cu hemofilie, fiind i ea dublu purttoare. Se poate conchide c n aceast familie nu a survenit nici un crossing over ntre cele dou mutaii, locii respectivi, i alelele normale. Crossing over-ul a avut loc n alt familie, cea raportat de Verschuer i Roth (fig. 1.7.). O purttoare a mutaiei pentru daltonism (absena vederii colorate pentru rou) s-a cstorit cu un brbat hemofilic. O fat rezultat din aceast cstorie era dublu heterozigot (II 3). Ea a nscut patru biei: primul a fost hemofilic i daltonian, al doilea hemofilic, al treilea daltonian iar al patrulea normal.

Fig. 1.7. Crossing over-ul n cazul unei familii cu hemofilie (h) i daltonism (d). Ambele tulburri se transmit recesiv legate de cromozomul X (CO = crossing over).

Dac nu ar fi survenit crossing over-ul, mama ar fi avut fie biei cu daltonism, fie cu hemofilie, deoarece una dintre mutaii era situat pe un cromozom X i cealalt pe cellalt cromozom X. Dup crossing over au aprut doi cromozomi noi: unul cu ambele mutaii (h i d) i unul cu alele normale.

20

Un individ poate prezenta mai des dect ar fi de ateptat teoretic dou caractere oarecare. Un exemplu tipic l constituie asocierea grupei sanguine 0 cu ulcerul peptic. Purttorii acestei grupe au de dou ori mai multe anse de a face ulcer dect purttorii celorlalte grupe sanguine, semnificaia acestei asociaii este necunoscut. Dou caractere pot aprea frecvent mpreun i pentru c sunt condiionate de gene n linkage. Iat cteva date cu caracter general. Segregarea genelor este condiionat de poziia lor n cromozomi. Genele situate n cromozomi diferii sau departe una de alta pe acelai cromozom, segreg independent Identificarea localizrii unei gene pe un anumit cromozom, necesit analize de linkage, adic tehnici care folosesc informaii cu privire la abaterile de la legea asortrii independente a lui Mendel. Detectarea linkage-ului poate fi realizat prin analiza unui numr de familii. Se cerceteaz modul de transmitere a dou sau mai multe caractere, de obicei unul anormal i unul normal, grupele sanguine, la toi membrii unei familii. n acest fel s-au descoperit doar cteva gene n linkage. Unul dintre cele mai cunoscute este cel dintre sindromul unghie-rotul, sindrom caracterizat printr-un complex malformativ: unghii anormale, absena sau hipoplazia rotulei, malformaii ale scheletului, leziuni renale. Sindromul se transmite dominant. El este condiionat de o mutaie situat foarte aproape de locusul AB0, este vorba despre loci i nu despre gene. Acest fapt a fost demonstrat ntr-o familie n care existau opt bolnavi cu sindromul unghie-rotul i la care s-a studiat grupele sanguine AB0 (fig. 1.8.).

AB

A0

A0

A0

A0

A0

B0

A0 B0

AA

B0

AB

B0

A0

B0

A0

AB

AB

A0

Fig. 1.8. Linkage ntre locusul AB0 i cel al sindromului unghie-rotul (dup Renwick i Lawler,1955, din Maximilian, 1982).

Din arborele genealogic al familiei redat n figura 1.9. rezult c din cstoria unei femei avnd grupa sanguin 00 cu un brbat afectat AB au rezultat 12 copii, dintre care 5 anormali. Toi copii sunt fie A0, fie B0, deoarece mama este 00. Dar numai copiii B0 sunt afectai. Se presupune

21

deci c aceti copii au primit gena B de la tatl lor. Cei care au motenit alela A au motenit i alela normal a mutaiei. Acelai fenomen se observ i n generaia urmtoare. Copiii anormaliau i alela B. Cei doi copii afectai au grupa sanguin AB, deoarece au motenit gena A de la mam. 1.5. Dincolo de legile mendeliene. Ereditatea legat de sex. Discromatopsiile, adic incapacitatea de a distinge culorile, n forma cea mai frecvent purttorii mutaiei recesive nu pot distinge fie roul, fie verdele (o stare cauzat prin lipsa unor pigmeni retinieni ce absorb aceste culori). Anomalia, cunoscut sub numele de daltonism, dup numele medicului scoian Dalton (din secolul al XVII-lea) care a descris-o, este foarte frecvent, 8% printre brbaii i 0,4% printre femeile din Europa. Daltonismul i alte tulburri, prezint un model de transmitere ereditar care nu se conformeaz legilor mendeliene (fig. 1.9.).
Prini Prini

Copii (a)

Copii Nepoi

(b) Fig. 1.9. Motenirea daltonismului. (a) O mam daltonic i un tat neafectat au biei daltonici dar fetele neafectate. (b) O mam neafectat i un tat daltonic au copii neafectai, n schimb, fetele au biei ce prezint un risc de 50% pentru aceast tulburare.

Transmiterea legat de sex se refer la transmiterea unor caractere normale sau anormale determinate de gene situate pe cromozomii sexuali X i Y, dar care nu intervin n procesul de sexualizare; ele pot fi asemnate cu genele autozomale, unica diferen fiind legat de localizarea lor. Teoretic, se pot descrie trei tipuri de transmitere gonosomal (legat de sex), dup cum genele se gsesc numai pe cromozomul X, numai pe cromozomul Y sau n poriuni omoloage pe X i Y. Ultimele dou posibiliti sunt incerte i de aceea ereditatea legat de sex este aproape n cvasitotalitatea ei legat de X; deseori aceast precizare nici nu se mai face, se subnelege. Cromozomul X conine, alturi de gena diferenierii sexuale, numeroase gene somatice. Pe cromozomul Y nu se gsesc gene similare. Ca atare, o mutaie situat pe cromozomul X se manifest diferit la femeie i la brbat. Deoarece o femeie are doi cromozomi X, o mutaie i manifest efectele n funcie de natura alelei sale. Brbaii au ns un singur X, deci sunt hemizigoi, 22

i un cromozom Y. Orice mutaie situat pe cromozomul X, indiferent dac este dominant sau recesiv, se manifest fenotipic la brbai. Ca i genele autozomale, genele situate pe cromozomul X pot suferi mutaii i ele se transmit dominant sau recesiv, dominant legat de sex sau recesiv legat de sex. Daltonismul este cauzat de o alel recesiv de pe cromozomul X. Dar brbaii au doar un singur cromozom X; astfel, dac ei prezint o alel pentru daltonism pe unicul lor cromozom X, defectul se va exprima. Femeile pot avea defectul doar dac motenesc alela pentru daltonism pe ambii cromozomi X. Pentru acest motiv marea majoritate a genelor recesive sex-linkate (X-linkate) au o inciden mai mare la brbai. Dac frecvena unei alele recesive pentru o tulburare X-linkat este de 10%, atunci frecvena previzibil a bolii la brbai va fi de 10%, n timp ce la femei ar fi doar de 1% (de exemplu, 0,102 = 0,01). Figura 1.10. ilustreaz motenirea cromozomilor de sex. Att bieii ct i fetele motenesc un cromozom X de la mam. Fetele motenesc de asemenea i unicul cromozom X de la tat iar bieii motenesc cromozomul Y de la tat. Pentru acest motiv, un alt indiciu a unei trsturi recesive X-linkate este c asemnarea tat-fiu este neglijabil.

Fig. 1.10. Motenirea cromozomilor X i Y.

Un biat este uor mai apropiat de mama lui dect de tatl su pentru c X-ul lui vine de la mam, iar Y de la tat care pn nu demult s-a considerat un cromozom amorf, acum se tie c el conine vreo 3 duzine de gene. Dou surori sunt un pic mai apropiate ntre ele dect cu fratele lor, pentru c unul din cromozomii lor X vine de la tat, i este identic la ambele. Cromozomii de sex de tipul X-Y antreneaz alterri minore a sistemului de relaii genetice. (a). Transmiterea recesiv X-linkat, este guvernat de loci situai pe cromozomul X, ilustreaz un pedigriu caracteristic (fig. 1.11.).

23

II 1 2 3 4 5 6

III 1 IV Fig. 1.11. Transmiterea recesiv X-linkat 2 3 4 5 6 7 8

9 1 10

Pentru c modelul motenit este uor de recunoscut, s-au descris peste 200 de afeciuni recesive X-linkate, printre care menionm: distrofia muscular Duchenne, hemofilia A, sindromul Lesch-Nyhan, boala Charcot-Marie-Tooth, deficiena G6PD. Caracteristicile specifice a pedigre-ului recesiv X-linkat sunt urmtoarele: boala afecteaz n mod principal brbaii; - modelul de transmitere este cel al mutrii calului n jocul de ah; brbaii afectai au prini sntoi (indemni) dar pot avea unchi maternali afectai; - boala este transmis de ctre femeile purttoare care, n mod obinuit sunt asimptomatice; dintre bieii unei purttoare sunt afectai, i din fete vor fi purttoare; - dac un brbat afectat are copii, nici unul din fiii lui nu vor fi afectai, n schimb, fiicele lui vor fi vectoare; femeile pot fi afectate dac un brbat afectat se cstorete cu o femeie purttoare. (b). Transmiterea dominant X-linkat. Mutaiile dominante legate de sex sunt mai rare dect mutaiile recesive legate de sex. Aparent, acest tip de ereditate seamn cu cel dominant autozomal. n ambele cazuri, i brbaii i femeile transmit tulburarea lor descendenilor. Exist ns i o deosebire important: brbaii afectai au toate fiicele afectate i toi bieii sntoi (fig. 1.12.).

24

II 1 III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2 3 4 5 6

Fig. 1.12. Model al ereditii dominante X-linkate (de remarcat descendenii cuplului II: 5-6 care au fetele afectate i bieii normali.

n familiile cu boli dominante X-linkate femeile vor fi de dou ori mai frecvent afectate dect brbaii. Expresivitatea genei morbide este mai puin grav la sexul odat ce comparativ cu sexul masculin. Exemple de boli ereditare cu transmitere dominant X-linkat: rahitismul (hipofosfatemic) rezistent la vitamina D, hipoplazia emailului (dini bruni), displazia ectodermic anhidrotic, keratoza folicular, etc. Unele sunt boli rare: incontinentia pigmentii boala debuteaz n copilrie prin leziuni tegumentare, eritem, pigmentaie brun, alopecie parial, hipodonie i nanism. Afeciunea are o evoluie progresiv cu handicap odat ce i afeciuni oculare. Boala se manifest numai la femei ca i sindromul Rett care este o afeciune rar i misterioas cu modificri mentale progresive n copilrie ce duc la o stare autistic fr comunicare i micri repetitive.

25

Capitolul 2 2. INFORMAIA GENETIC: ADN, ARN I SINTEZA PROTEINELOR (NOIUNI DE GENETIC MOLECULAR)

Mendel a reuit s deduc legile ereditii chiar dac n-avea idee cum opereaz ereditatea la nivel biologic. Genetica clasic, formal, factorial a analizat genele indirect, dup modul lor de exprimare n fenotip, le-a stabilit cu o anumit certitudine locul ocupat n cromozom, dar nu a reuit s le descifreze natura. Genetica cantitativ, cum ar fi studiile asupra gemenilor i a adopiilor, depind de legile mendeliene ale ereditii cu toate acestea, este important s se neleag mecanismele moleculare care stau la baza ereditii din dou motive. n primul rnd, cunoaterea bazei biologice a ereditii clarific mecanismele prin care genele afecteaz comportamentul nu sunt mistice. n al doilea rnd, aceste cunotine sunt cruciale pentru aprecierea progreselor captivante realizate de genetica molecular n identificarea genelor asociate cu comportamentul. Genetica comportamentului include genetica molecular precum i cercetri din domeniul geneticii cantitative cu privire la comportament. De asemenea, bazele biologice ale ereditii include i faptul c genele sunt coninute n structuri numite cromozomi alctuii din acid dezoxiribonucleic (ADN) i proteine histonice. nlnuirea strns a genelor de pe aceeai cromozomi a fcut posibil descifrarea i caracterizarea genomului uman. n plus, anormalitile n structura sau numrul cromozomilor contribuie substanial la tulburrile de comportament, n special retardul odat ce. 2.1. Structura i funciile materialului genetic Dup un secol de la experienele lui Mendel, descoperirea rolului genetic al ADN (Avery,1944) a concentrat atenia cercettorilor asupra structurii sale, ntruct descifrarea ei reprezenta singura cale pentru nelegerea naturii i funciei genei. n anul 1953, J. Watson i Fr. Crick au imaginat un model al moleculei de ADN cu dou catene polinucleotidice, legate complementar prin bazele azotate, nfurate plectonemic, pentru a forma o elice dubl (fig. 2.1.). Acest model, universal valabil n lumea vie, corespunde funciilor genetice ale ADN; deoarece explic cea mai important reacie care se desfoar n lumea vie, replicarea ADN i n al doilea rnd, felul n care ADN deine, sub form codificat, informaia ereditar necesar sintezei proteinelor. Gena nceteaz astfel s mai fie o entitate misterioas i ADN devine nu numai esena geneticii, ci i un veritabil simbol al vieii. 26

Fig. 2.1. Modelul dublei elice a ADN.

Acizii nucleici sunt substane polimerice. Unitile structurale ale acizilor nucleici se numesc nucleotide. Din aceast cauz, acizii nucleici se mai numesc polinucleotide. Nucleotidul nsui este o combinaie chimic complex alctuit din: - o baz azotat: adenina (A), guanina (G) sau primidinic: citozina (C), timina (T) i uracilul (U) n ARN; - o pentoz: dezoxiriboza (dR) n ADN i riboza n ARN; - acid fosforic (P).
NH 2 N7 N1 N3
5-

(A)
N9 O

O -O P O O-

Fig. 2.2. Structura unui dezoxiribonucleotid (acid deoxiadenilic sau dAMP)

CH 2

H H 3OH H

n figura 2.2 este redat unul din cele patru nucleotide care se repet de-a lungul catenei ADN i anume 2-deoxi-AMP (dAMP). Elementele componente a celor doi acizi nucleici, ADN (acidul dezoxiribonucleic) i ARN ( acidul ribonucleic) sunt ilustrate n fig. 2.3.

27

a. Baze pirimidinice

b. Baze purinice

c. Reprezentarea pentozelor n monomerii ADN i ARN

d. Radical fosforic

Fig. 2.3. Componentele structurale ale acizilor nucleici.

2.1.1. Structura primar a ADN ADN este un polimer de dezoxiribonucleotide (N-dR-P)n. Lungimea i greutatea sa molecular sunt foarte mari, permind stocarea unei cantiti uriae de informaie ereditar. Bazele azotate se leag la C1 al dR (fig. 2.4.) formnd patru tipuri de nucleotide (adenozin, guanozin, citidin i timidin); acidul fosforic se leag apoi la C 5 al dR i n felul acesta se formeaz dezoxiribonucleotidele, monomerii ce intr n alctuirea moleculei de ADN, nalt polimerizat. n molecula de ADN nucleotidele sunt polimerizate n lanuri foarte lungi, prin legturi 3- 5 fosfodiester, formate ntre C3 al dR unui nucleotid i P fixat la C 5 al dR nucleotidului urmtor; se realizeaz astfel o caten glucido-fosforic, n care dR alterneaz regulat cu P (inute laolalt prin legturi fosfodiesterice). Carbonul 1 al dR formeaz o legtur -N-glucozidic cu azotul 1 al unei 28

baze pirimidinice sau cu azotul 9 a unei baze purinice.Cele dou capete a unei catene ADN nu sunt echivalente: la un capt se afl un grup hidroxil liber la C5 a unei 2-deoxiriboze terminale, iar la extremitatea cealalt este un grup hidroxil liber la C3. Atomii de carbon a 2-deoxiribozei sunt numerotai cu prim () ca s se deosebeasc de atomii de C i N a bazelor azotate i astfel, vorbim de captul 5 i de captul 3 a catenei ADN.

Fig. 2.4. Structura primar (monocatenar) a ADN. A-adenina; T-timina; G-guanina; C-citozina.

Acizii nucleici au o polaritate care ne amintete de polaritatea polipeptidelor cu grupul amino terminal i grupul carboxil terminal. Prin convenie, captul 5 a unei catene ADN (sau ARN) este scris n extremitatea stng a unei secvene, iar captul 3 n dreapta. Secvena din fig. 2.4. se va scrie ca o secven de baze, astfel, tetranucleotidele se vor nota ca ATGC i nu CGTA. Chiar i o simpl oligonucleotid ne arat c variabilitatea n structura ADN rezid n secvenele sale de baze azotate. Cu 4 baze diferite putem construi 42 (16) dinucleotide diferite i 43 (64) trinucleotide diferite; 4100 posibiliti exist pentru o secven de 100 nucleotide. Configuraia astfel obinut, prin polimerizarea nucleotidelor ntr-un singur lan continuu, reprezint structura primar a ADN. ntreaga biologie molecular inclusiv genetica molecular, se bazeaz pe relaia care exist ntre acizii nucleici i proteine, respectiv pe mecanismul prin care informaia genetic existent n ADN dirijeaz secvena de aminoacizi din proteine i prin aceasta realizarea diferitelor caractere ereditare la confruntarea dintre genotip i mediu. 29

Capacitatea ADN de a stoca informaie este uria, ntruct moleculele de ADN a genomului uman au n total 3200 milioane perechi de baze (Mb)/celul, (1 Mb (Megabaz) = 1.000.000 perechi de baze azotate). Lungimea ADN per complement haploid (n = 22A+X) este de 1 m, dac moleculele de ADN de la fiecare din cei 23 de cromozomi ai complementului cromozomal ar fi puse una n continuarea celeilalte i ar fi n stare extins, nu compact, superspiralat cum se afl ele n mod normal n cromozomi. Dac am considera lungimea moleculelor de ADN din cromozomii tuturor celulelor umane (aproximativ 70.000 miliarde de celule) n stare extins, lungimea ADN uman ar depi de cteva ori distana de la Pmnt la Soare. 2.1.2. Structura secundar a ADN ADN-ul celulelor vii este ntotdeauna prezent sub form bicatenar. Cele dou catene polinucleotidice se leag ntre ele prin baze azotate, n mod complementar: o baz purinic se leag ntotdeauna cu o baz pirimidinic, A = T i G = C (legtura se realizeaz prin 2-3 puni de hidrogen, de natur electrostatic) (fig. 2.5.). n felul acesta, structura unei catene determin cu necesitate structura celeilalte catene: fiecare dintre ele reprezint o copie negativ a celeilalte, deci cele dou catene sunt complementare i strict codeterminate.

Fig. 2.5. Diagrama structurii celor dou lanuri antiparalele ale dublului helix ADN, din care reiese poziia perechilor de baze azotate i a coloanelor glucido-fosfatice, realizate prin legturi chimce fosfodiesterice.

Replicarea i repararea ADN n-ar fi posibil fr aceast complementaritate a secvenelor de baze.

30

Legturile stereochimice (spaiale) A = T i G = C fac ca secvenele nucleotidice a celor dou catene s se dirijeze n sensuri opuse, iar catenele s fie antiparalele, nfurate plectonemial n jurul unui ax virtual comun i avnd una direcie ascendent iar cealalt o direcie descendent. n felul acesta catenele se ruleaz dextrogir (ca un tirbuon), formnd o dubl spiral helicoidal (10 nucleotide pentru o spir, adic dup 34 ). Caracteristicile structurale finale ale dublului helix ADN sunt dictate de moleculele de dezoxiriboz care se odat ce cu oxigenul inelului orientat n sus n cadrul unei catene i orientat n jos n cadrul catenei complementare. Din cauza acestui aranjament opus al moleculelor de dR n cele dou catene i deoarece zahrul se leag la o poziie excentric a bazei azotate, ntreaga molecul de ADN este obligat s se rsuceasc, s se spiralizeze, n care fiecare pereche succesiv de baze azotate se ntoarce cu 3600 n direcia acelor de ceasornic, dublu-helixul fcnd un tur complet (3600) la fiecare 10 perechi nucleotide. Pe baza datelor de structur a ADN se poate deduce funcia sa de molecul informaional i se poate defini gena la nivel molecular: gena reprezint un segment din macromolecula de ADN, de lungime variabil, care deine informaia ereditar ce dirijeaz sinteza unei catene polipeptidice sau un produs ARN. 2.1.3. Structura teriar a ADN Macromoleculele de ADN se organizeaz n celul n structuri specifice, diferite la procariote (virusuri i bacterii) i la eucariote (plante, animale). Procariotele nu au materialul genetic separat de celelalte structuri ale celulei, ntruct nu prezint un nucleu distinct. Virusurile i bacteriile posed o singur molecul de ADN bicatenar (excepie bacteriofagul 174 care este monocatenar), linear sau circular, neasociat cu proteine: denumit genofor. Unele bacterii pot avea un plus de material genetic, adiional la genomul normal, fie liber n citoplasm (plasmide), fie inserat n genofor (episomi). Eucariotele au marea majoritte a ADN (99%) localizat n nucleu (n cromozomi), organit ce formeaz elementul esenial din aparatul genetic al celulei; o cantitate mic de ADN (2%) se afl n mitocondrii (37 de gene, 13 codific polipeptide pentru cele 5 complexe respiratorii angajate n producerea de ATP, restul de 24 de gene mitocondriale codific 22 tipuri de ARNt i dou molecule de ARNr ce face parte din aparatul de sintez proteic mitocondrial). Structura molecular de ADN nuclear este heterogen n genomul uman. Termenul de genom uman este folosit pentru a descrie informaia genetic total (coninutul n ADN) din celulele umane. Primele rezultate a explorrii genomului uman nu au confirmat mrimea lui de aproximativ 100.000 de gene ct se credea c are. Deocamdat s-a estimat c numrul genelor 31

umane sunt n jur de 30.000, iar secvenele codificatoare nu reflect dect 1,1 1,5 % din ansamblul genomului. Explorarea genomului uman confirm o alt caracteristic : bogia sa n secvene repetate care reprezint cel puin 50% din secvenele totale. Proiectul genomului uman a fcut cunoscut i alte tipuri de secvene care se repet: regiuni ntinse din genom, ce msoar pn la 200 Kb sunt duplicate, pe acelai cromozom sau pe cromozomi diferii, aceste secvene se acumuleaz n special aproape de centromer i de telomer. Ele reprezint aproximativ 5% din genom. Circa 20% din genom cuprind regiuni cu peste 500 Kb lipsite cu totul de gene. Pierdute ntr-un ocean de secvene necodificatoare, genele sunt n plus, discontinuie, fragmentate, n regiuni codificatoare numite exoni, separate de regiuni interpuse, necodificatoare, introni, care pot avea dimensiuni foarte mari. Deci, la eucariote numai o parte din gen (exonii) se exprim; intronii ar avea rolul de a regla buna funcionare a exonilor. Una din caracteristicile cele mai frapante ale peisajului genomic la scar mare o reprezint existena regiunilor mai mult sau mai puin bogate n bazele GC, care sunt legate de densitatea genelor. Datorit conexiunii ntre harta fizic (care a constituit proiectul de lucru a genomului uman) i harta citogenetic a cromozomilor umani, care inventariaz benzile clare i ntunecate ce alterneaz de-a lungul cromozomilor n urma coloraiei, s-a confirmat c regiunile bogate n bazele GC corespund n marea lor majoritate benzilor clare. Pe de alt parte, s-a verificat c acestea sunt n medie mai bogate n gene. Un criteriu nc i mai interesant pentru identificarea genelor este coninutul n dinucleotidul CpG (succesiunea unei citozine i a unei guanozine de pe o caten ADN, astfel notat ca s ilusreze legtura 3- 5 fosfodiesteric dintre cele dou baze i pentru a le distinge de perechea GC). Datorit metilrii frecvente a citozinei (adugarea grupului metil CH3 la C5 al citozinei) i a dezaminrii spontane (pierderea gruprii amino-NH2) transformnd-o n timin, dinucleotidul CpG este subreprezentat n genomul uman, innd cont de proporia C i a G. Cu toate acestea, se observ insulele de CpG, de aproximativ 1-2 Kb lungime, adesea asociate la regiunile amonte sau 5 a genelor transcrise n mod activ. Aceast corelaie se datoreaz faptului c aceste regiuni nu sunt metilate. Metilarea ADN de la vertebrate este corelat cu o represie general a transcripiei i implicat n mecanisme de represie selectiv a anumitor gene. Aproape 30.000 insule de CpG au fost detectate n lungimea genomului, distribuia lor pe diferii cromozomi verific estimrile cu privire la densitatea genelor, cu toate c nu toate genele posed insule CpG. Cele peste 100 de tipuri diferite de celule umane rezult din modelul de expresie a genelor din celul. Anumite celule, n mod special, cele din creier, exprim un numr mare de gene diferite. n alte tipuri de celule, o mare parte a genelor sunt inactive transcripional, ele sunt constitutiv 32

metilate. Evident, genele care se exprim sunt acelea care definesc funciile celulei. Unele din aceste funcii sunt comune tuturor tipurilor de celule i sunt specificate de gene eseniale (housekeeping genes) care funcioneaz n toate celulele i codific proteinele ce sunt eseniale pentru vitalitatea celular, controlnd dezvoltarea ontogenetic a organismului uman, precum i sinteza enzimelor implicate n metabolismul intermediar i n respiraia celular. Distincia dintre regiunile active i inactive transcripional a ADN celular este reflectat n structura cromatinei. Cromatina inactiv transcripional adopt n general o conformaie nalt condensat i este adesea asociat cu regiuni ale genomului care se replic trziu n faza S a ciclului celular (telomerele i regiunea pericentromeric) i cu legturi strnse prin molecula H 1 a histonelor. Prin contrast, ADN activ transcripional adopt o conformaie mai deschis i mai puin condensat avnd mult ADN nerepetitiv, se replic timpuriu n faza S iar legtura lui cu moleculele histonelor H1 sunt relativ slabe. n plus, n cromatina activ transcripional regiunea promotor a genelor sunt caracterizate prin absena metilrii citozinelor. Factorii de transcripie pot detaa nucleosomii i astfel conformaia deschis a cromatinei active transcripional poate fi deosebit experimental pentru c de asemenea ofer acces nucleazelor. Genomul nuclear este distribuit n cele 22 de tipuri de cromozomi autozomi i cele dou tipuri de cromozomi de sex (X i Y), tipuri, care pot fi cu uurin difereniai prin tehnica de bandare cromozomial. Mrimea medie a unui cromozom uman are o cantitate enorm de ADN, aproximativ 130 Mb, dar variaz ntre 50 Mb la cromozomii mici i 250 Mb la cromozomul 1. O band cromozomial de mrime medie dintr-un preparat metafizic cu 550 benzi corespunde la aproximativ 6 Mb de ADN (1 Mb = 1.000.000 baze azotate). O alt caracteristic a ADN la eucariote este asocierea obligatorie cu proteine bazice (histone) i acide sau neutre (hertone sau nonhistone ce cuprind enzime ale metabolismului cromozomal cum ar fi ADN-polimerazele, ARN-polimerazele, nucleaze, etc.). Ele au un rol structural, n organizarea supramolecular a ADN n cromatin i cromozomi, precum i un rol funcional, intervenind n reglarea funciei genelor. 2.2. Replicarea ADN Structura secundar bicatenar a ADN cu legturile stereochimice (spaiale) a bazelor sale azotate asigur ndeplinirea funciilor sale: replicarea semiconservativ i sinteza proteinelor. Modelul structural ADN, cu cele dou catene complementare i antiparalele, a permis formularea ipotezei corecte privind transmiterea informaiei ereditare prin replicarea semiconservativ a ADN. n acest proces are loc despiralizarea dublului helix de ctre o helicaz, urmat de separarea progresiv a celor dou catene ADN dup modelul de deschidere a unui 33

fermoar, i fiecare dintre ele dirijndu-i sinteza unei catene noi, complementare; rezult dou molecule identice, care posed fiecare o caten veche i una nou (fig. 2.6.).

Fig. 2.6. Model de replicare a ADN-ului

Separarea celor dou catene complementare, ce devin catene matri, se realizeaz progresiv, macromolecula de ADN capt forma literei Y numindu-se bifurcaie de replicaie la nivelul creia se desfoar procesele mecanismului semiconservativ de replicare prin intervenia unui complex aparat enzimatic (fig. 2.7.). Cele dou catene ale ADN se despiralizeaz i apoi se desfac pe o poriune limitat, servind fiecare ca matri pentru aranjarea nucleotidelor activate, pe baz de complementaritate (A T; G C). Intervine apoi ADN-polimeraza care polimerizeaz nucleotidele n direcia 5 3. Pe una din catene, n sensul 3 5 (de exemplu: catena A n fig. 2.7.) numit caten directoare (leading) sinteza va fi continu, desfurndu-se n direcia de micare a bifurcaiei de replicare. Pe catena complementar (B) se sintetizeaz discontinuu segmente scurte (100-1000 nucleotide) numite i fragmente Okazaki, care vor fi ulterior unite prin aciunea unei ligaze (sintez semidiscontinu). Aceast caten cu sintez ncetinit se numete caten succesoare (lagging strand) i se desfoar n direcie opus bifurcaiei de replicare. Ea necesit a fi sintetizat pe fragmente (piese okazaki), mai nti A, apoi B, apoi C care sunt lipite de o ligaz ADN pentru a forma un lan continuu. ADN-polimeraza polimerizeaz sute de mii de nucleotide fr ntrerupere, la o rat de circa 1000 nucleotide per secund.

34

Fig. 2.7. Asimetria sintezei catenelor n timpul replicrii semiconservative a ADN. A, B = cele dou catene matri.

n cromozomii individuali, replicaia ADN se realizeaz bidirecional formnd ochiuri de replicaie din multiple puncte de iniiere (fig. 2.8.), existnd mai multe uniti distincte de replicare, numite repliconi. Distanele dintre punctele de origine a replicaiei este de aproximativ 50-300 Kb iar replicaia ADN n diferite situri de iniiere este declanat la diferite intervale de timp din faza S a ciclului celular, dar n cele din urm ochiurile de replicaie vor fuziona. Replicarea ADN din celulele umane necesit circa 8 ore. Lungimea medie a macromoleculei de ADN dintr-un cromozom uman este de 30.000 m. Dac replicarea ar fi iniiat la un capt al cromozomului i s-ar desfura secvenial spre cellalt capt, ar fi necesare 500 de ore. Se tie ns c replicarea dureaz doar 6-8 ore, nseamn c replicarea este iniiat simultan n mai multe puncte de origine a replicrii din cadrul genomului. Deoarece ADN conine informaia genetic a celulei, sinteza sa este unul dintre cele mai importante evenimente din viaa acesteia. Realizat prin intervenia unui complex aparat enzimatic, sinteza ADN este o reacie de tip replicativ, reprezentnd unicul caz din lumea biomoleculelor n care o substan i dirijeaz propria sa sintez producnd dou molecule fiice care sunt identice cu molecula parental. Continuitatea vieii se bazeaz pe aceast capacitate unic a ADN. Cu adevrat putem considera celula vie ca un mediu artificial, creat de ctre ADN n beneficiul propriei lui replicri. Se asigur pe de o parte reproducerea fidel i continuitatea fenomenului ereditar de-a lungul generaiilor, iar pe de alt parte dublarea cantitii de informaie genetic i ca urmare multiplicarea sistemelor biologice.

35

R1 O1

R2 O2

R3 O3

Fig. 2.8. Cromozomii organismelor complexe au multiple origini de replicare. R1, R2 i R3 reprezint uniti de replicare adiacente (repliconi) localizai pe acelai cromozom cu puncte de iniiere a replicaiei O1, O2 i O3. Replicarea se desfoar bidirecional cu formare de ochi de replicaie la nceput din O 2, apoi O3 i final n O1. Panelul de jos arat fuziunea ochilor de replicaie iniiai n O2 i O3.

Cantitatea dublat de material genetic, respectiv de informaie genetic, fiind repartizat n mod echilibrat, prin procesul diviziunii celulare la dou celule fiice identice ntre ele i identice cu celula mam din care au derivat. n acest fel se continu fenomenul ereditar pe orizontal, de-a lungul generaiilor celulare, n mitoz sau pe vertical, de-a lungul generaiilor succesive de organisme, n meioz. n procesul replicrii ADN se realizeaz copierea fidel a informaiei ereditare, informaie care poate fi codificat, recodificat i decodificat, fr nici o alterare sau modificare a nelesului. Informaia pur poate fi copiat i, deoarece este informaie digital, fidelitatea copierii poate fi perfect. Caracterele ADN-ului sunt copiate cu exactitate care rivalizeaz cu tot ce pot realiza inginerii moderni. Ele sunt copiate din generaie n generaie cu doar attea erori ct s introduc variaie. Noi, i asta nseamn toate fiinele vii, suntem mecanisme de supravieuire programate s transmit baza de date digital cu care am fost programai. Genele se pot autocopia pentru zece milioane de generaii i nu se altereaz aproape deloc. Darwinismul funcioneaz doar pentru c, n afar de mutaiile distincte, pe care selecia natural ori le elimin ori le conserv, procesul de copiere este perfect. Doar un sistem genetic digital este 36

capabil s susin darwinismul de-a lungul epocilor geologice. 1953, anul dublului helix, va fi considerat nu numai sfritul unor opinii mistice i obscurantiste asupra vieii; darwinitii l vor privi ca pe anul n care obiectul lor de studiu a devenit n sfrit digital (Dawkins,1995). Prezentm n continuare dou erori de replicare i reparare a catenelor ADN n procesul diviziunii celulare. Sindromul Werner Helicazele reprezint o clas de enzime care intervin n replicarea i repararea ADN. Mutaia genei, localizat pe cromozomul 8 (8p.12), face ca cele dou procese eseniale pentru via s fie ineficace n diviziunea celular, ceea ce declaeaz o mbtrnire prematur i accelerat cu debut n copilrie. Aceast maladie puin cunoscut poart numele de progerie sau sindromul Werner, care se transmite autosomal recesiv i pn acum s-au reperat aproximativ 30 de mutaii diferite (alele) ale acestui sindrom. Progeria se caracterizeaz prin simptome obinuite asociate cu senescena: grizonarea apoi cderea prului, pierderea supleii sau a flexibilitii pielei, apariia cataractei, arterioscleroza, osteoporoza, dureri n vene i afeciuni cariace care de fapt, duc la decesul timpuriu (sub 20 de ani). Aceti nefericii care sufer de aceast maladie ereditar rmn cu o talie foarte mic datorit ntrzierii creterii. Sindromul Cockaynes prezint defecte motenite a reparrii nucleotidelor excizate dintr-o caten ADN, deoarece ADN-replicaza, care reface secvena normal i lipaza care reintroduce aceast secven la locul ei normal au suferit mutaii i nu pot repara avaria. Sindromul se caracterizeaz prin degenerare neurologic i senilitate timpurie. 2.3. Sinteza proteinelor ADN deine, sub form codificat, informaia necesar edificrii i funcionrii structurilor ce alctuiesc fiina vie, precum i realizrii proceselor metabolice care caracterizeaz viaa. n ultim analiz, la baza tuturor caracterelor noastre morfologice i funcionale stau diferite proteine de structur sau cu rol catalitic (enzimele). Enzimele proteine rspund de activitile metabolice i de multe alte funcii celulare, cum ar fi motilitatea i excitabilitatea care depind de proteine specializate. Celulele organismului nostru pot sintetiza peste 100.000 de polipeptide diferite, fiecare cu o secven unic de aminoacizi. Polipeptidele se sintetizeaz pe ribozomi n citoplasm, dar secvenele lor n aminoacizi trebuie s fie specificate de ctre ADN-ul din cromozomi. n consecin, instruciunile trebuie s fie transmise de la cromozomi la ribozomi. Aceste instruciuni 37

sunt transmise de ctre ARN mesager (ARNm). Expresia genei necesit dou etape majore: transcripia i translaia. 2.3.1. Transcripia Procesul prin care informaia genetic este transmis de la ADN la ARN poart numele de transcripie. ADN are dou funcii genetice primare: funcia autocatalitic, realizat n procesul replicrii sale i funcia heterocatalitic realizat n procesul dirijrii de ctre ADN a sintezei proteinelor (translaia). Funcia heterocatalitic a ADN nu poate fi ndeplinit dect prin intervenia unor intermediari ntre ADN i proteine. Aceti intermediari, cu funcii diverse, sunt reprezentai de diferite categorii de acizi ribonucleici (ARN) celulari; ADN servind drept matri pentru sinteza tuturor categoriilor de ARN (ARNm, ARNr, ARNt), dar numai ARNm conine instruciuni pentru sinteza proteinelor. n acest proces se realizeaz cel de al doilea tip de transfer informaional, de la ADN la ARN; n cadrul replicrii realizndu-se primul tip de transfer informaional de la ADN parental la ADN progen. Transcripia genetic are loc n nucleu i este realizat prin intervenia enzimei ARNpolimeraza a crei aciune catalitic se realizeaz numai prin asocierea sa cu o matri ADN, fiind dependent de ADN pentru a realiza sinteza ARN. ARN-polimeraza are capacitatea de a recunoate cu mare exactitate secvene specifice de baze azotate de pe matria ADN, realiznd polimerizarea ribonucleotidelor trifosfat libere: ATP (adenozintrifosfat), GTP (guanozintrifosfat), CTP (citozintrifosfat) i UTP (uraciltrifosfat) n direcia 5 3 n timp ce matria ADN este citit n direcia 3 5 (fig. 2.9.). Polimerizarea ribonucleotidelor se realizeaz n virtutea complementaritii de baze azotate n care A din matri se unete prin dou puni de hidrogen cu uracilul (U) nlocuitorul timinei n ARN, T din matria ADN se unete prin dou puni de hidrogen cu A din ribonucleotide, G cu C i respectiv C cu G prin cte trei puni de hidrogen. n mod normal, doar una din cele dou catene a ADN sunt transcrise pentru sinteza ARN. Deoarece creterea lanului ARN este complementar la aceast caten numit matri, sau catena antisens, transcriptul are aceeai direcie 5- 3 i secvenele de baze azotate (cu excepia U care nlocuiete T) sunt identice cu catena ADN opus, nonmatri numit catena sens sau codificatoare care nu se transcrie. Pentru recunoaterea secvenelor de baze azotate a unei gene se obinuiete s se arate doar secvenele ADN de pe catena sens.

38

Fig. 2.9. Faza de elongaie a trascripiei. ARNpolimeraza separ cele dou catene ADN pe o lungime de 18 perechi baze formnd un ochi de transcripie. Doar o singur caten ADN este folosit ca matri.

Genele care conin informaia genetic pentru sinteza ARNm ce va fi translat n proteine i enzime specifice sunt denumite gene structurale (fig. 2.10).
Iniierea transcripiei Terminarea Transcripiei

CUTIA CAT TAT Exon 1 5 regiune promotor Iniierea translaiei Codonul ( ATG) Exon 2 Intron 1 Intron 2 Terminarea translaiei Codonul (TAA) Semnalul poliadenilrii ( AATAAA ..) Exon 3 3

Fig. 2.10. Structura tipic a unei gene structurale umane

Gena structural la eucariote este alctuit din dou regiuni: o regiune transcriptibil i una de reglare: promotorul. Regiunea transcriptibil la marea majoritate a genelor structurale este discontinu (spliced genes). Aceast discontinuitate rezult din alternana exonilor (secvene de nucleotide care codific aminoacizii din proteine) i a intronilor (secvene mai lungi de nucleotide noninformaionale care debuteaz cu dinucleotidele GT i se termin cu dinucleotidele AG. La captul 5 al regiunii transcriptibile, adiacent primului exon, se gsete codonul universal de iniiere, ATG de pe catena sens.

39

Promotorul este un fragment din macromolecula de ADN format din 200 pb situate tot n extremitatea 5 a genei structurale, n faa codonului ATG i servete iniierii transcripiei. Elementele promotorului cuprind urmtoarele secvene ADN: - cutia TATA, sau cutia Hogness, adesea secvena TATAAA ori o variant situat la o distan de aproximativ 25 pb n amonte (-25) fa de locul de iniiere a transcripiei. Legarea corect la nivelul TATA a factorului de transcripie specific i a ARN-polimerazei II permite sinteza normal a captului 5 a ARNm precursor. - cutia GC este prezent n multe gene inclusiv genele eseniale (housekeeping genes) coninnd variante ale secvenei consens GGGCGGG. - cutia CAAT (sau cutia CAT), situat la o distan de 80 pb n faa codonului de iniiere i este cea mai puternic determinant a eficienei promotorului. Secvenele ADN care cresc activitatea transcripional, cum ar fi casetele GC i CAAT, sunt cunoscute ca intensificatori (enhancers). Exist de asemenea elemente reglatoare negative sau represori (silencers) care inhib transcriia Aceste elemente ale promotorului cu secvene scurte acioneaz ca semnale de recunoatere pentru factorii de transcripie ubicvitari care include genele HOX, PAX i genele proteinelor fixatoare de Zn (zinc finger genes) i care se leag de ADN pentru a ghida i activa ARN polimeraza. Genele homeotice (HOX, gr. homoios = similar, asemntor) conin o secven similar de 180 pb ( perechi de baze) care sunt caracteristice pentru genele implicate n controlul dezvoltrii spaiale a segmentelor organismului. Proteinele codificate de aceste gene conin un homeodomeniu alctuit din 60 de aminoacizi. Aceste proteine sunt factori de transcripie ce specific diferenierea celular. La om s-au identificat patru grupe de gene HOX: Tabelul 2.1. privind grupele de gene HOX la om Grupa HOX A ( = HOX 1) HOX B ( = HOX 2) HOX C ( = HOX 3) HOX D ( = HOX 4) Numrul de gene 11(1-7, 9-11,13) 10 (1-9; 13) 9 (4-6, 8-13) 9 (1, 3, 4, 8-13) Localizarea cromozomial 7P 17q 12q 2q

A se observa c genele HOX care poart acelai numr sunt paraloage, de exemplu HOX D 13 prezint o omologie mai mare cu HOX A13 i HOX C13 dect cu ali HOX C13 membrii ai grupului HOX D. n fiecare grup HOX exist o corelaie linear direct ntre poziia genei i expresia temporal i spaial, o observaie care dovedete c aceste gene joac un rol crucial n

40

morfogeneza timpurie. De exemplu, genele HOX A13 D13 determin dezvoltarea degetelor de la mini Mutaii n gena HOX 13 acum se tie c rezult ntr-o rar anormalitate a dezvoltrii braului cunoscut sub numele de sinpolidactilie, avnd o motenire autozomal dominant. Se caracterizeaz prin adiionarea unui deget ntre degetele trei i patru care sunt unite. Avnd n vedere c sunt 39 de gene HOX este surprinztor c nu s-au gsit alte sindroame sau malformaii atribuite mutaiilor n genele HOX. O posibil explicaie ar fi c cele mai multe mutaii ale acestor gene sunt att de devastatoare nct embrionul nu poate supravieui. Genele PAX (paired-box) sunt formate dintr-o secven ADN care codific aprximativ 130 aminoacizi. Aceste proteine de circa 130 aminoacizi se leag de ADN i au rol de factori de control ai transcripiei, jucnd un rol important n dezvoltarea normal a organismului. S-au identificat 9 gene PAX; pierderea funciei n urma mutaiei genelor PAX 3 i PAX 6 cauzeaz sindromul Waardenburg tipul 1 i respectiv aniridia. Sindromul Waardenburg tipul 1 manifest o motenire dominant autozomal caracterizat prin pierderea senzorineural a auzului, zone de depigmentare i iris heterocrom. Aniridia este partea dominant a sindromului WAGR care se datoreaz unei deleii contigue a locusului PAX 6 de pe cromozomul 11p13. Genele Zinc-finger (genele proteinelor fixatoare de Zn) codific sinteza proteinelor ce formeaz complexe cu ionii de Zn, ele avnd roluri importante n reglarea dezvoltrii organismului. Gena GL13 de pe cromozomul 7 este implicat n tulburri de dezvoltare; deleii largi ori translocaii ce implic gena GL13 cauzeaz cefalopolisindactilia Grieg care se caracterizeaz prin anormaliti ale capului, picioarelor i minilor cum ar fi polidactilia i sindactilia. Genele T-box (TBX) sunt rspndite peste tot n genomul uman cu anumite familii de gene formnd mici grupuri de gene. Unul din aceste grupuri de pe cromozomul 12 conin genele TBX3 i TBX5. Pierderea funciei datorit mutaiilor n gena TBX5 cauzeaz sindromul Holt-Oram. Aceast tulburare autozomal dominant este caracterizat prin anormaliti congenitale ale inimii, cea mai notabil fiind defecte ale septului atrial i defecte ale braelor care se poate manifesta de la o uoar hipoplazie a degetului mare pn la absena antebraelor. ADN este copiat cu fidelitate n ARNm i la fel ca ADN-polimeraza i ARN-polimeraza este lipsit de spirit creator. Ea funcioneaz ca o main de copiat, transcriind cu exactitate secvenele ADN n secvene ARNm n trei etape: iniierea la nivelul promotorului, alungirea i terminarea transcripiei cnd ARN-polimeraza recunoate situl de terminare a secvenei din ADN ce trebuie transcris (proteina rho), rezultnd molecule primare de ARNm, adic ARNm precursor nainte ca moleculele de ARNm s prseasc nucleul, ele sufer nite modificaii numit procesare

41

post-transcripional a ARNm n care ARNm precursor devine ARNm matur. Acest proces are loc n dou faze: a.- ARNm precursor care a copiat informaia genetic a genei structurale conine att exonii ct i intronii transcrii. Apoi, tot n nucleu are loc procesul de prelucrare, prin care secvenele modificatoare, intronii sunt excizai iar exonii noncontingui sunt ansamblai (lipii) formnd un ARNm matur mai scurt, proces numit jonciunea exonilor sau matisarea exonilor sau nc reacia splicing (fig. 2.11.). Un nivel de complexitate suplimentar se adaug procesului de transcripie, prin matisarea alternativ a exonilor rezultnd diferite combinaii ale ARNm matur care vor fi tradui n proteine. Ansamblul de proteine codificate de genomul uman sau proteomul, poate fi mult mai vast dect ansamblul genelor din dou motive: primul, s-a estimat c aproximativ jumtate din genele umane sunt matisate alternativ n exoni i introni i apoi exonii prin translaie produc diferite proteine. Al doilea, dup translaie, proteinele sunt modificate; s-a apreciat c pentru fiecare gen se produc trei proteine modificate i cu funcii diferite.

Fig. 2.11. Matisarea ARNm implic clivajul endonucleolitic i ndeprtarea segmentelor intronice ale ARN apoi jonciunea segmentelor exonice.

b. Modificarea celor dou extremiti ale ARNm: curnd dup transcripie, ARNm nativ este modificat prin adiia la captul 5 al moleculei a unor nucleotide metilate (7-metil-guanozin) aranjate ntr-o conformaie special numit cap care faciliteaz transportul ARNm n citoplasm i ataarea lui la ribosomi ct i protecia transcriptului ARN de degradarea lui de ctre exonucleazele celulare.

42

Desprinderea ARNm la captul 3 de matricea ADN implic ataarea a circa 200 de nucleotide ce conin adenin sau complexul poli-A. Adiia acestui capt poli-A la transcriptul ARN la un sit n aval de o secven specific de 6 nucleotide (AAUAAA) faciliteaz transportul moleculelor de ARNm n citoplasm i determin o rezisten mai mare a ARNm la digestia exonucleazelor, funcii similare cu a captului 5 cap. 2.3.2. Translaia Dup transcripia i transmisia mesajului genetic din ADN nuclear n citoplasm, secvena nucleotidelor din ARNm este convertit ntr-o secven specific de aminoacizi n protein. Procesul se numete translaie, ntruct limbajul nucleotidelor este tradus n limbajul celor 20 tipuri de aminoacizi (fig. 2.12.).

Fig. 2.12. Structura celor 20 de aminoacizi care intr n compoziia proteinelor.

Catenele polipeptidice sunt sintetizate prin aranjarea riguroas a aminoacizilor ntr-o anumit ordine; ea este asigurat de ctre codul genetic, un sistem de corespondene dintr-o anumit secven de trei nucleotide (codon) din ARNm i fiecare din cei 20 de aminoacizi. Codul genetic este un fel de dicionar bilingv nucleotide aminoacizi. ARNm matur migreaz din nucleu n citoplasm unde se asociaz cu ribozomii, locul sintezei proteice. Ei sunt slctuii din dou subuniti formai din ARNr i proteine specifice

43

ribozomului. n ribozomi ARNm formeaz matria pe care se formeaz o secven specific de aminoacizi. n citoplasm exist o alt form de ARN numit ARN de transfer sau ARNt (fig. 2.13.). Pentru ncorporarea aminoacizilor n catena polipeptidic, aminoacizii trebuie mai nti activai n prezena ATP i a unei enzime specifice, aminoacil-ARNt-sintetaza. Exist 20 de enzime pentru fiecare din cei 20 de aminoacizi eseniali. Fiecare enzim recunoate specific un anumit aminoacid i dup activare, l transfer pe ARNt corespunztor lui, formnd un complex aminoacid-ezim-ARNt, care se dirijeaz spre ribosomi. Formarea ribosomului activ reprezint i momentul iniierii translaiei. ARNm se fixeaz pe subunitatea mic a ribosomului cu codonul iniiator AUG aflat la captul 5. n dreptul acestui codon se ataeaz primul ARNt care are anticodonul UAC (complementar codonului iniiator) i poart aminoacidul metionin.

Fig. 2.13. ARN de transfer

Apoi se fixeaz unitatea mare a ribosomului pe care se afl dou situs-uri (lcae) numite P (peptidil) i A (aminoacil). Primul ARNt se odat ce direct n poziia P, apoi al doilea ARNt corespunztor codonului din ARNm se odat ce n poziia A. Ribosomul nainteaz cu trei nucleotide (cadru de lectur), el se mic de-a lungul ARN m n maniera unui fermoar; primul ARNt este eliberat din poziia P care va fi ocupat de al doilea ARNt. n acest moment aminoacidul 1 se leag peptidic de aminoacidul 2, n prezena peptidil-transferazei; astfel ncepe sinteza proteinei (fig. 2.14.). Urmnd acelai mecanism, prin deplasarea ribosomului n lungul catenei de ARN m, se produce creterea sau elongaia lanului polipeptidic. Pe msura avansrii unui ribosom, ali ribosomi pot ncepe lectura mesajului din ARN m formndu-se un polisom, care va sintetiza mai multe molecule proteice identice.

44

Fig. 2.14. Sinteza proteinelor

Terminarea sintezei se face n momentul n care pe molecula de ARN m apare un codon de terminare (UAA, UAG sau UGA) care nu semnific nici un aminoacid. Ribosomul se desprinde de pe ARNm i se desface n cele dou componente. ARNm se dezintegreaz iar proteina sintetizat se organizeaz spaial pentru a deveni biologic activ. O singur gen poate fi transcris n mii de molecule de ARN m i fiecare ARNm poate fi translat n mii de polipeptide. O hematie, de exemplu, conine 5x108 copii a lanului al hemoglobinei, dar celula precursoare nucleat are doar dou copii ale genei lanului . 2.3.3. Procesarea post-translaional n afara mecanismelor care controleaz sinteza proteinelor la nivelul transcripiei i translaiei, exist alte mecanisme de reglare ce intervin dup translaie. Secvena aminoacizilor determin forma i funcia proteinelor. Forma proteinei este modificat ulterior ntr-un fel sau altul astfel c-i modific funcia, dar aceste schimbri nu sunt conrolate de codul genetic i se numesc modificri post-translaionale. De exemplu: formarea insulinei din sulin, a trombinei din protrombin, a fibrinei din fibrinogen, formarea unor puni disulfidice covalente ntre cistein, introducerea unor molecule sau radicali noi (iod la molecula de tirozin i formarea tiroxinei, etc.). Prin aceste modificri se produce o activare a proteinelor, care devin astfel funcionale. 45

2.4. Codul genetic Informaia genetic este nscris n ADN sub forma unei secvene de patru nucleotide (A, G, T i C); ea este tradus n protein, prin aezarea secvenial a celor 20 de aminoacizi. ntruct exist o colinearitate ntre structura genei, ca secven definit de nucleotide, i cea a proteinei pe care o determin se poate conchide c celulele posed un sistem de coresponden ntre nucleotidele din ADN i aminoacizii din protein. Acest sistem de echivalene, n care la o anumit secven de nucleotide (codon) va corespunde un anumit aminoacid prezent n protein, se numete cod genetic. Dac unui codon i corespunde un singur aminoacid, un aminoacid poate fi codificat de mai muli codoni de exemplu: arginina este codificat de 6 codoni, valina de 4 codoni, etc. Prin combinarea celor patru tipuri de baze azotate rezult 64 de codoni (43 = 64), dintre care 61 codific cei 20 de aminoacizi iar trei sunt codoni terminatori (fig. 2.15.).

Fig. 2.15. Codul genetic ARN.

Codul genetic prezint urmtoarele caracteristici: - este universal, adic cu mici excepii este identic la toate speciile; - este degenerat: toi aminoacizii cu excepia metioninei i a triptofanului sunt codificai de mai muli codoni; - este nesuprapus: doi codoni n-au nucleotide comune;

46

- nu are virgule: parcurgerea codului se face fr pauze; - este lipsit de ambiguitate deoarece unui codon dat nu-i corespunde dect un singur aminoacid, totdeauna acelai. Relaiile complexe dintre ADN, ARN i proteine poate fi prezentat dup cum urmeaz: ADN ARN PROTEINE

Proteine specializate catalizeaz att sinteza ARN ct i pe cea a ADN. Fluxul ciclic de informaie are loc n toate celulele i s-a numit dogma central a biologiei moleculare. n timp ce ADN stocheaz informaia pentru sinteza proteinelor i ARN ndeplinete instruciunile codificate n ADN, proteinele sunt responsabile pentru cele mai multe activiti biologice, iar sinteza lor reprezint esena activitii celulare. 2.5. Proteinele Proteinele ocup un loc central n dezvoltare i n structura organismelor. - enzimele regleaz transformrile organice, att sintezele (anabolism) ct i degradrile (catabolism). Poart numele de catalizatori. - proteinele structurale formeaz armtura i tramele (citoscheletul celulei) spaiilor intracelulare n care celulele se scald. Altele contribuie la formarea acestei reele de comunicare chimic care asigur legtura dintre celule i organe, i prin informaia constant a prilor, permite meninerea ansamblului ntr-o stare stabil numit homeostazie. Diverse tipuri de proteine particip la formarea acestei reele. Unele dintre acestea cum sunt hormonii, constituie semnalele. Altele formeaz receptorii care recunosc semnalele. Astfel activai, receptorii declaneaz o serie de reacii pentru a rspunde la informaia pe care au primit-o. Nu toate semnalele i toi receptorii reprezint substane proteice. Poate fi vorba de alte molecule, cum ar fi polizaharide sau de lipide cum ar fi prostaglandinele. Semnalele i receptorii pot i ele s aib o structur complex cu o parte proteic i alta nonproteic. - anticorpii reprezint sistemul defensiv cu rol n aprarea organismului la agresiunea extern la care-i supus. Aceste molecule sunt controlate i sintetizate de gene. 2.6. Reglarea genetic

47

Genele codific secvenele aminoacizilor care formeaz mii de proteine din care sunt alctuite organismele. Proteinele sintetizate creaz sistemul osos, muscular, endocrin, digestiv, imunitar i cel mai important pentru comportament, sistemul nervos. Genele nu pompeaz orbete produsul lor, adic proteinele. Cnd produsele genelor sunt necesare celulei, se sintetizeaz o mulime de copii ale ARNm, astfel, rata sintezei ARNm este crescut. Tocmai prin citirea acestei fraze se modific rata transcripiei genelor pentru sinteza neurotransmito- rilor specifici. Deoarece ARNm are o existen de doar cteva minute dup care se dezintegreaz i n consecin nu mai este translat n proteine, modificarea ratei de transcripie a ARNm este folosit pentru controlul genelor. n anumite cazuri, intronii pri ale genelor care sunt transcrise n ARN iar apoi matisai nainte ca ARNm s prseasc nucleul regleaz transcripia genei. Singura funcie a multor gene este de a regla transcripia altor gene mai degrab dect s codifice pentru proteine. Figura 2.16 nfieaz felul n care funcioneaz reglarea genetic.

Fig 2.16. Factorii de transcripie regleaz genele prin controlul sintezei ARNm.a) O secven reglatoare n mod normal mpiedic transcripia genei saleb) Dar cnd un anumit factor de transcripie se leag de secvena reglatoare, gena este liber s fie transcris.

Multe gene includ secvene reglatoare care, n mod normal, blocheaz gena de a fi transcris. Dac o molecul specific, adic un factor de transcripie se leag de secvena reglatoare, aceasta va derepresa gena, elibernd-o pentru transcripie. De cele mai multe ori, reglarea genei implic mai multe mecanisme care acioneaz ca un comitet votnd asupra creterii sau descreterii transcripiei. Adic, mai muli factori de transcripie acioneaz concertat pentru reglarea ratei de transcripie specific a ARNm. Mecanisme similare conduc de asemenea la modificri ale dezvoltrii pe termen lung. ntrebarea cheie asupra dezvoltrii este, cum are loc diferenierea, cum ncepem viaa ca o singur 48

celul i ajungem la 100 de trilioane de celule, toate avnd acelai ADN dar cu o mulime de funcii diferite. Anumite aspecte de baz ale dezvoltrii sunt programate n gene. De exemplu, noi avem 39 de gene HOX (homeotice), asemntoare cu genele din cele mai multe animale, care controleaz sincronizarea dezvoltrii diferitelor pri ale corpului. Aceste gene ct i altele de acest fel au fost tratate n aceast seciune. Problema esenial este c o mulime de gene regleaz transcripia altor gene ca rspuns att la mediul intern ct i la cel extern. Dar cea mai important parte a acestui mediu este climatul genetic furnizat de alte gene. Acum se crede c mult mai mult ADN este investit n genele reglatoare dect genele structurale care codific pentru proteine. Cu toate c genetica comportamentului s-a preocupat n primul rnd de genele structurale, metodele sale sunt la fel de adecvate pentru detectarea variaiunilor genetice care se ivesc din reglajul genetic. De exemplu, gemenii identici vor avea gene identice pentru procesele de reglare genetice care vor fi codificate n ADN n momentul concepiei. Modificrile rezultate din reglarea genei ca rspuns la influena mediului, poate s difere pentru gemenii identici i vor fi atribuite pe bun dreptate mediului. 2.7. Mutaiile genetice Cu toate c s-a dovedit a fi de o mare stabilitate, materialul genetic nu este imuabil, putnd s se disting prin modificri brute, neprevzute i definitive. Orice modificare permanent n secvena sau aranjarea moleculei de ADN, avnd un caracter ntmpltor i ereditar se numete mutaie. n funcie de mrimea materialului genetic nuclear interesat distingem urmtoarele trei categorii: a. Mutaii genomice : apar ca urmare a modificrii numrului diploid de cromozomi ce poate interesa toi cromozomii sub forma unor seturi haploide suplimentare (poliploidie) sau numai unul sau doi cromozomi (aneuploidie). Poliploidia se caracterizeaz prin prezena n plus a unuia sau mai multor seturi haploide (n=23) de cromozomi, fa de numrul diploid normal (2n=46). Singurele poliploidii identificate la om sunt triploidia (3n=69) i tetraploidia. Cauza cea mai frecvent de triploidie este determinat de eroarea de fecundare denumit dispermie, aprut prin fecundarea dubl a unui ovul. Tetraploidia este de obicei consecina unei erori mitotice, denumit endoreduplicare, aprut n prima diviziune a zigotului. Ca urmare a modificrilor importante ale materialului genetic din poliploidii se produc anomalii fenotipice deosebit de grave, letale, ce determin pierderea foarte precoce, n primele sptmni a produsului de concepie.

49

Aneuploidia apare ca urmare a pierderii unui cromozom (monosomie 2n-1) sau prezenei n exces a unui cromozom (trisomie 2n+1) sau a doi cromozomi (tetrasomie 2n+2). Pot fi interesai att cromozomii autozomali ct i cei sexuali. La specia uman majoritatea trisomiilor complete sunt letale, ducnd la apariia avorturilor spontane precoce, excepie fcnd trisomiile autozomale a cromozomilor 21, 18, 13, 8 sau trisomiile gonozomale (XXX, XXY, XYY). Efectele fenotipice ale monosomiilor sunt i mai grave dect ale trisomiilor, la om singura monosomie viabil ste cea a cromozomului X (Sindromul Turner). Aneuploidiile sunt determinate de erori aprute n meioz: nondisjuncie cromozomial, n meioza I nondisjuncie cromatidian, n meioza II ntrziere anafazic, att n meioza I ct i n meioza II

b. Mutaii cromozomiale , se numesc i anomalii structurale deoarece apar ca urmare a unor remanieri ce implic ctig sau rearanjarea unor segmente din structura cromozomilor. De exemplu: microdeleii (Sindromul Prader-Willi 15q11 q13, Sindromul Angelman 15q11 q13, Sindromul Williams 7q11 23). Mutaiile genomice i cele cromozomiale au fost reunite sub denumirea de anomalii cromozomiale. c. Mutaiile genice reprezint o modificare motenit n secvena nucleotidic a unei gene. Aceste mutaii au drept consecin formarea de variante alelice ale unei gene normale (numite polimorfisme) cum ar fi alelele responsabile de diferenele pe care Mendel le-a gsit la mazre, pentru Coreea Huntington, pentru PKU, pentru trsturi de comportament complexe cum ar fi schizofrenia i capacitile cognitive. O mutaie care are loc n gamei se motenete, n schimb o mutaie care are loc n celule somatice (mutaie somatic) nu se motenete dar ele joac un rol n procesul de mbtrnire sau reprezint un factor esenial n apariia i evoluia neoplasmelor. Mutaia unei singure baze (mutaie punctiform) poate rezulta n inseria unui aminoacid diferit ntr-o protein alternd astfel funcia proteinei. Se pare c mutaiile prin substituie formeaz cele mai multe dintre mutaiile ntlnite n biologia i medicina uman. Exemplul cel mai concludent l constituie hemoglobinele anormale. Hemoglobina normal HbA este constituit din patru lanuri polipeptidice: dou lanuri identice (alfa), compuse fiecare din 141 de aminoacizi i dou lanuri identice (beta), formate fiecare din 146 de aminoacizi. Secvena aminoacizilor celor dou tipuri de lanuri este cunoscut. Ca i alte proteine, fiecare lan de hemoglobin are un grup prostetic numit hem (exist deci patru hemuri). 50

Exemplul cel mai cunoscut de substituie rmne HbS. Se cunoate de mult vreme c hematiile unor indivizi i schimb forma cnd presiunea de oxigen scade. Ele se alungesc i iau forma unor secere (siklemie, sikle=secer). Particularitatea este ereditar. Din uniunea indivizilor care manifest n condiii particulare fenomenul de sickling (acetia sunt heterozigoi pentru o mutaie HbA/HbS) pot rezulta copii cu anemie grav, frecvent letal. S-a artat c diferenele dintre cele dou hemoglobine sunt minime: un singur aminoacid, acidul glutamic de pe lanul din poziia a asea a fost nlocuit cu valina. Altfel spus, a avut loc substituia nucleotidului A din codonul GAG care specific aminoacidul glutamina cu nucleotidul U rezultnd astfel codonul GUG care specific aminoacidul valina. Iat secvena primilor ase aminoacizi: 1 2 3 4 5 6 7 8 Val - His - Leu - Thr - Pro - Glu - Glu - Lis...................146 Val - His - Leu - Thr - Pro - Val - Glu - Lis................... 146

HbA = HbS =

Cu excepia acestei substituii nu mai exist nici o deosebire ntre HbA i HbS. Dup descoperirea HbS s-au descoperit cel puin alte 300 de hemoglobine anormale, toate fiind consecina nlocuirii unui singur aminoacid. Substituirile au loc fie n lanul , fie n lanul , n poziii diferite. Mutaiile punctiforme sunt mult mai numeroase dect s-a presupus pn acum. Doar 2025% nu au nici un efect clinic, deoarece datorit degenerrii codului genetic noul triplet poate codifica acelai aminoacid. Dintre celelalte 70-75% nu altereaz structura biochimic a proteinei, acestea sunt mutaii neutre. Numai o mic minoritate are consecine negative. O mutaie care determin deleia unui nucleotid este mai vtmtoare dect o substituie, pentru c lipsa unei baze azotate schimb cadrul de citire a codului tripletic, producnd o decalare a cadrului de lectur a codului genetic (mutaii frame shift), lectura este incorect i se sintetizeaz o protein n care toi aminoacizii situai dincolo de locul deleiei, vor fi modificai. De exemplu, deleia bazei a doua a codonului din ADN, TAC ar determina urmtoarea configuraie:

TAC AAC CAT Met. Leu Val

devine

TCA ACC...... Ser Trp

O gen oarecare, poate avea mutaii n mai multe situri. Un exemplu extrem l reprezint cele peste 60 de mutaii diferite gsite n gena responsabil pentru PKU, unele determinnd forme uoare ale tulburrii. Alt exemplu, Coreea Huntington cauzat de amplificarea tripletului CAG n primul axon al genei localizate pe cromozomul 4 (4p16). Alelele normale au ntre 11 38 de

51

repetiii a codonului CAG n captul proximal al genei care sintetizeaz o protein (huntingtina) larg rspndit n creier. Pentru cei cu tulburarea Huntington repetiiile se situeaz ntre 39 i peste 100. Proteina deteriorat de attea exemplare n plus de acid glutamic i va reduce funcia, conferindu-i o nou proprietate care se manifest n tulburrile Huntington. Aproximativ 3 milioane din cele 3 miliarde de perechi de baze pe care le avem difer de la o persoan la alta. Cu alte cuvinte, indivizii se deosebesc ntre ei prin aproximativ 3 milioane de perechi de baze azotate, ceea ce certific marea diversitate uman. Cele mai multe mutaii nu au loc n exonii care sunt translai n proteine. Mutaiile, n primul rnd, au loc n introni i n regiunile din ADN care nu sunt transcrise n ARNm i n acest fel n-au un efect aparent. 2.8. Diferenierea sexual la om nainte de a cerceta acest subiect, este util s considerm cum are loc diferenierea sexual i cum ajung oamenii s se dezvolte ntr-un dimorfism sexual masculin i feminin. n timpul dezvoltrii timpurii fiecare embrion uman trece printr-o perioad cnd este potenial hermafrodit , cu o structur ambivalent i progonad. Prin sptmna a 5-a de gestaie gonada (primordia gonadal) apare ca o pereche de creste asociate cu fiecare rinichi embrionic. Celulele embrionare primordiale migreaz la aceste creste unde formeaz cortexul la exterior i medulara n interior. Cortexul este capabil s se dezvolte n ovare, n timp ce medulara din interior poate s se dezvolte n testicule. n plus, dou seturi de canale nedifereniate, brbteti (canalul Wolff) i femeieti (canalul Mller) exist n fiecare embrion. Dac celulele crestelor genitale au n constituia lor cromozomii XY, prin sptmna a 7-a este iniiat dezvoltarea regiunii medulare n testicule. n absena cromozomului Y cortexul crestelor genitale formeaz esutul ovarian, iar corespunztor unul sau altul din cele dou canale degenereaz n funcie de prezena n progonad a cromozomilor de sex. Organele genitale interne se formeaz din canalele Wolff i Mller, n luna a III-a embrionar. Aceste canale se gsesc iniial la ambele sexe. Canalele Mller se difereniaz pasiv n sens feminin, formnd trompele i uterul; la persoanele cu testiculi funcionali se produce regresia canalelor Mller iar canalele Wolff se masculiniziaz activ sub aciunea hormonilor testiculului fetal, formnd epididimul, canalele deferente, veziculele seminale i canalul ejaculator. La embrionul masculin, o dat cu dezvoltarea testiculelor acetia secret doi hormoni (testosteronul secretat de celulele interstiiale Leydig cu rol de a viriliza canalele Wolff, al doilea hormon, secretat de celulele Sertoli, determin regresia canalelor Mller) care sunt eseniali pentru continuarea dezvoltrii sexuale masculine.

52

n absena dezvoltrii masculine, n sptmna a 12-a a dezvoltrii fetale ovogoniile din ovare ncep s se divid meiotic rezultnd ovocite primare (2n). Prin sptmna a 25-a de gestaie toate ovogoniile dispar deoarece s-au difereniat n ovocite, diviziunea meiotic se oprete iar ovocitele rmn n stare latent pn la pubertate, care survine 10-15 ani mai trziu. La brbai, spermatocitele primare nu se produc pn la pubertate. 2.8.1. Cromozomul Y i particularitile dezvoltrii la brbai Pn de curnd s-a crezut c cromozomul Y uman, spre deosebire de cromozomul X este aproape amorf din punct de vedere genetic. Acum se tie c aceast supoziie este eronat, cu toate c cromozomul Y conine mult mai puine gene dect cromozomul X. Analize actuale au dovedit c prezint numeroase gene i regiuni cu funcii genetice poteniale, unele cu i altele fr echivalente omoloage de pe X. De exemplu, ambele capete ale cromozomului Y numite regiuni pseudoautozomale (PAR) care mprtesc omologie cu regiuni de pe cromozomul X i cu care sinapseaz i cu care se recombin prin crossing-over n timpul meiozei. Restul cromozomului Y, aproximativ 95% din el, se refer la regiunea nonrecombinant a lui Y (NRY). Cromozomul uman Y este ilustrat n figura 2.17.

Fig 2.17. Cromozomul uman Y. Variatele regiuni ale cromozomului uman Y.

NRY este divizat aproximativ egal ntre regiunea eucromatic care conine gene funcionale i regiune heterocromatic lipsit de gene. n regiunea eucromatic, adiacent la PAR de pe braul scurt al cromozomului Y, se afl o gen hotrtoare care controleaz dezvoltarea sexual. Ea se numete SRY (regiunea Y a determinrii sexului). Deoarece la oameni, absena cromozomului Y duce inevitabil la dezvoltarea feminin, cum este de ateptat, aceast gen este absent de pe cromozomul X. SRY codific un produs al genei care declaneaz n esutul embrionar gonadal nedifereniat fomarea testiculelor. Produsul genei 53

SRY se numte TDF (factorul de determinare al testiculelor), acesta este prezent i n testiculele brbailor aduli. Dovezi care certific faptul c SRY este gena responsabil pentru determinarea sexual a brbailor s-a bazat pe abilitatea geneticienilor din domeniul molecular care au identificat prezena sau absena secvenelor ADN n cazul indivilor neobinuii, la care structura cromozomilor de sex nu corespunde cu fenotipul lor sexual. De exemplu: - exist foarte rar brbai care prezint doi cromozomi XX i lipsete cromozomul Y. Adesea, ei au ataat pe unul dintre cromozomii X regiunea din cromozomul Y care conine gena SRY. De fapt a avut loc o translocaie de pe cromozomul Y pe unul dintre cromozomii X. - femei care au un cromozom X i unul Y. Cromozomului lor Y aproape ntotdeauna i lipsete gena SRY. Aceste observaii argumenteaz puternic n favoarea rolului SRY n declanarea semnalului primar pentru dezvoltarea masculin. Figura 2.17. furnizeaz un tablou mai complet a cromozomului Y. Folosind probe moleculare David Page i colegii lui au descoperit aproximativ o duzin de gene n regiunile PAR, cele mai multe pe braul scurt al cromozomului i circa dou duzini n eucromatina zonei NRY. Aceste ultime gene pot fi sortate n dou grupe. Prima categorie const din gene care au o omoloag pe cromozomul X i se exprim ntr-o mare diversitate de esuturi la ambele sexe. Genele din acest grup codific informaii pentru funciile generale celulare, numite gene eseniale (house keeping functions). Genele din al doilea grup nu prezint omologie funcional pe cromozomul X; adesea sunt prezente n copii multiple i se exprim doar n testicule. Ele codific proteine specifice pentru dezvoltarea i funcia testiculelor. Astfel, produsele multora din aceste gene sunt n mod direct legate de fertilitatea brbailor. Se crede c multe din sterilitile masculine din populaie pot fi legate de mutaiile acestor gene. Informaiile precedente infirm n mod clar aa numita teorie care nfieaz cromozomul Y ca fiind amorf din punct de vedere genetic. Interesant este faptul c grupul de gene eseniale (house keeping genes) Y-linkate, cu omologie pe cromozomul X, explic un mecanism de dozaj compensator care egalizeaz expresia genelor prezente pe cromozomii de sex. 2.8.2.Raportul numeric dintre brbai i femei nu este egal cu 1.0 Prezena cromozomilor de sex heteromorfici la sexul masculin dar nu i la sexul feminin furnizeaz un potenial mecanism de a produce proporii egale de descendeni masculini i feminini. Acest potenial i are premisa n segregarea cromozomilor X i Y n timpul meiozei, astfel c jumtate din gameii sexului heterogametic primete unul dintre cromozomi i cealalt jumtate l primete pe cellalt. 54

Dat fiind potenialul de producere a unui numr egal din ambele sexe s-a investigat proporia real a descendenilor de sex masculin i feminin, numit sex-ratio, adic raportul dintre numrul bieilor i al fetelor. Sex-ratio se poate evalua pe trei ci: - sex-ratio primar reflect raportul dintre numrul de produi de concepie masculini i feminini dintr-o populaie. S-a estimat c acest raport este ntre 120-160 biei la 100 de fete, dar c mortalitatea fetal (avorturi) la biei este mult mai mare dect la fete. Nu se cunoate cauza acestei diferene redicale de la sex-ratio anticipat de 1.0. - sex-ratio secundar raportul dintre numrul de nou-nscui biei i fete. Acest raport este mult mai uor de stabilit, dar are dezavantajul de a nu putea explica avorturile spontane. Acest raport este n medie de 106 biei la 100 de fete, cu variaii extreme 103-115/100 - sex-ratio teriar raport dintre numrul de brbai aduli i de femei adulte. Echilibrul numeric este atins la 20 de ani n URSS, ntre 35 i 39 de ani n Frana i la 45 de ani n Belgia. Dup aceea predomin femeile, n toate populaiile lumii. 2.9. Diviziunea celular i cromozomii umani n fiecare fiin exist o substan menionat ca material genetic. Cu excepia unor virui acest material este compus din ADN,care este organizat n uniti numite gene, a cror produs controleaz toate activitile metabolice ale celulelor. ADN-ul cu mulimea lui de gene este organizat la rndul lui n cromozomi, structuri filiforme care servesc ca vehicule pentru transmiterea informaiei genetice. Macenismul prin care cromozomii sunt transmii de la o generaie celular la alta i de la organisme la descendei este extrem de precis. n cele ce urmeaz, se va lua n consideraie felul n care se menine continuitatea genetic n celule i organisme. Dou perioade majore ale diviziunii celulare sunt implicate n cadrul organismelor eucariote: mitoza i meioza. Cu toate c mecanismele celor dou procese sunt similare, n multe privine rezultatele sunt complet diferite. Transmiterea materialului genetic prin diviziune de la o celul la alta. Mitoza n celulele somatice, materialul genetic dublat n interfaz, se distribuie n mod egal i total celulelor fiice, prin procesul de diviziune celular ecvaional sau mitoz. Rezult dou celule noi identice din punct de vedere genetic, att ntre ele ct i cu celula mam din care provin. Mitoza cuprinde patru faze: profaza, metafaza, anafaza i telofaza, separate printr-o interfaz. n interfaz, cromozomii care s-au replicat n faza S, devin vizibili la microscop n 55

profaz. Fiecare dintre ei este format din dou cromatide, unite prin centromer. Membrana nuclear dispare i centriolii migreaz spre polii celulei. n metafaz cromozomii se ataeaz cu centromerul lor la filamentele fusului de diviziune, ntr-un singur plan, la ecuatorul celulei. Urmeaz anafaza, n care au loc dou evenimente ce asigur distribuia total i egal a materialului genetic: clivarea longitudinal a centromerului i separarea (disjuncia) cromatidelor (se produce la sfritul metafazei i nceputul anafazei) migrarea simultan i cu aceeai vitez a cromatidelor spre polii fusului de diviziune (deplasarea este produs prin scurtarea fibrelor fusului ce unesc polul cu centromerul cromatidei). n telofaz, odat cu atingerea polilor ncepe ultima faz a diviziunii celulare. n acest stadiu membrana celular se divide, se reconstituie cei doi nuclei i prin citokinez (divizuniea citoplasmei), rezult dou celule fiice care au acelai set cromozomic i deci aceeai informaie genetic(clone). 2.9.2. Ciclul celular Reprezint secvena de faze diferite prin care trece o celul ntr-o diviziune celular mitotic i urmtoarea. Ciclul celular poate fi mprit n patru perioade principale: 1. perioada M, n cursul creia are loc mitoza (diviziunea nucleului) i citokineza (diviziunea citoplasmei) 2. perioada G1 (G-gap. Interval) n care au loc procese intense de biosintez, o activitate metabolic intens i creterea i diferenierea celulei. Ctre sfritul perioadei G1 toate celulele urmeaz una dintre urmtoarele dou ci: fie se retrag din ciclul celular i intr ntr-o faz de odat ce G0 unde ele sunt active din punct de vedere metabolic, dar neproliferative (neuronii);celulele canceroase dup cte se pare evit intrarea n G0 sau trec prin ea foarte rapid, fie n marea majoritate a cazurilor intr n: 3. perioada S, n care se dubleaz cantitatea de ADN n celul n procesul de replicare a cromozomilor, de la 2n la 4n adic de la un cromozom bicatenar (2n) la un cromozom cu 4 catene ADN. 4. perioada G2, n timpul creia au loc ultimele pregtiri nainte de diviziunea celular. Are loc sinteza aparatului mitotic i acumulare de energie necesar micrilor din diviziune. Perioadele G1, S, G2 alctuiesc mpreun interfaza, totaliznd aproximativ 90% (16-24 de ore) din durata total a ciclului celular, n cazul celulelor care se divid rapid. 56

Transmiterea informaiei ereditare de la o generaie la alta Meioza (gr. Meion= mai puin, osis=condiie) Tip de diviziune celular care are drept rezultat formarea unor celule specializate (gamei), caracterizate printr-un numr haploid de cromozomi. Formarea gameilor (gametogeneza) are loc n gonade (ovare i testicule) i are ca punct de plecare celule germinate diploide: ovocit I i spermatocit I (2n=46 cromozomi) din care, la sfritul diviziunii mitotice rezult gamei haploizi cu 23 de cromozomi, caracteristic gameilor umani. n acest fel se asigur constana numrului de cromozomi caracteristic speciei. Meioza comport dou stadii, unul reducional i altul ecvaional sau divizional. Meioza I (diviziunea reducional) Profaza I are o durat foarte lung i este alctuit din mai multe etape dintre care cele mai semnificative sunt urmtoarele: - mperecherea sau sinapsa cromozomilor omologi realiznd un aspect de bivaleni (dei sunt tetrade) - cromozomii se scurteaz i se ngroa. Are loc fenomenul de crossing over, constnd n ncruciarea unei cromatide de origine patern i a unei cromatide din cromozonul omolog de origine matern, urmat de ruperea acestora i schimbul reciproc de segmente egale (recombinarea intra-cromozomial) - ncepe separarea cromozomilor omologi, nc ataai la nivelul chiasmelor care marcheaz locurile unde au avut loc crossing-over-ele. 57

Metafaza I. Cromozomii se fixeaz cu centromerul de fibrele fusului de diviziune i se dispun n planul ecuatorial al celulei, formnd placa ecuatorial. Anafaza I. Cromozomii omologi,fiecare format din dou cromatide se separ i migreaz aleatoriu spre cei doi poli opui ai celulei: n acest fel are loc recombinarea cromozomial,ceea ce permite realizarea a 223 combinaii gametice diferite Telofaza I. Apar cele dou celule fiice cu numr haploid de cromozomi bicromatidici; celulele nu se separ fiind legate de o punte citoplasmatic. Prima diviziune meiotic este urmat de cea de a doua diviziune meiotic fr interfaz i sintez de ADN. Meioza II (diviziunea ecvaional) Decurge n mod similar mitozei, dar pornind de la o celul n care exist un numr haploid de cromozomi bicromatidici.

58

Profaza II. Are loc condensarea cromozomilor i dispariia membranei nucleare. Metafaza II. Are loc alinierea cromozomilor n placa metafizic ecuatorial. Anafaza II. Se caracterizeaz prin separarea cromatidelor surori (care dup crossing over sunt diferite) prin clivarea longitudinal a centromerului, urmat de migrarea cromatidelor (cromozomilor) spre cei doi poli opui ai celulei. Telofaza II. La sfritul diviziunii rezult patru gamei cu numr haploid de cromozomi monocromatidici recombinai.

59

Gametogeneza la sexul masculin ncepe la pubertate i poate continua toat viaa. Fiecare diviziune meiotic d natere la patru spermatozoizi, doi androspermatozoizi, 22 de autozomi i un singur cromozom de sex, Y (23,Y) i doi ginospermatozoizi avd 22 de autozomi i cromozomul de sex, X (23,X). Gametogeneza la sexul feminin ncepe n viaa intrauterin cnd ovogoniile (circa 300 000) ncep s se divid i se transform n ovocite primare (2n=44+XX), care ncep imediat meioza I dar nu depesc stadiul de profaza I. Dup acest stadiu, meioza se oprete dup luna a 7-a i ovocitele trec printr-o faz de ateptare. Ele rmn n aceast faz muli ani, pn la ovulaie. Dup pubertate, sub aciunea FSH hipofizar, cteva ovocite i ncep lunar maturarea; meioza se reia, trece prin metafaza I, anafaza I, etc astfel c la sfritul meiozei dintr-un ovocit I rezult o singur celul sexual matur, un ovul cu 22 de cromozomi autozomi i un cromozom de sex, X (23,X). 2.9.4. Cromozomii umani Cromozomii sunt elemente nucleare permanente, alctuite din molecule de ADN complexate cu proteine, aprute n urma supraspiralizrii i condensrii cromatinei n timpul diviziunii celulare pentru a permite transmiterea i separarea egal a informaiei ereditare aflate n celula mam ntre celulele fiice.

Relaia dintre ADN-gen i cromozomul eucariot bicromatidic (din metafaza diviziunii mitotice) 60

2.9.4.1. Clasificarea cromozomilor dup poziia centromerului: - cromozomii metacentrici care au centromerul situat n centru, de exemplu cromozomul 1 - cromozomi submetacentrici: centromerul se situeaz submedian mprind cromatidele n dou jumti de lungimi diferite, ex cromozomul 4 (de fapt majoritatea cromozomilor umani) - cromozomi acrocentrici: centromerul se situeaz subterminal mprind cromatidele n dou jumti de lungimi foarte diferite (cromozomii 13-15,21 i 22) - cromozomi telocentrici: centromerul se situeaz terminal (inexisteni la om). Cariotipul uman (totalitatea cromozomilor unui individ sau grup de indivizi, populaie sau specie, ordonai dup criterii precise: lungime, poziia centromerului, constricii secundare, satelii, numrul i poziia benzilor) normal conine 23 de perechi de cromozomi, 22 de perechi sunt autosomi, iar o singur pereche sunt cromozomi de sex (heterozomi): XX la femeie i XY la brbat. Celulele somatice, adic totalitatea celulelor corpului n afar de cele sexuale, conin dou seturi de cromozomi, unul de la mam (23 cromozomi) i altul de la tat (23 cromozomi). Cromozomii unei perechi, cu origine dubl, nu sunt identici ci similari sau omologi. Pe baza a trei parametrii: lungimea cromozomilor, poziia centromerului i prezena sau absena sateliilor, cromozomii umani sunt mprii n 7 grupe.

61

Centromer ADNr Heterocromatin noncentromeric

Fig. 2.17. Cariotipul uman.

62

2.9.4.2. Structura cromozomilor Cromozomii se studiaz n timpul metafazei, cnd prezint o condensare maxim. n aceast etap, cromozomii sunt bine individualizi, au braele ngroate, cromatidele fiind distanate. n structura cromozomilor metafizici deosebim urmtoarele componente: - cromatidele, cele dou subuniti longitudinale ale cromozomului metafazic, alctuite din cte o molecul de ADN dublu catenar nentrerupt,rezultate n procesul de replicare a ADN. Astfel c, fiecare cromatid are aceeai cantitate de ADN ca i cromozomul original din care s-a format i devine un cromozom fiu cu exact acelei gene - centromerul, realizeaz legtura ntre cele dou cromatide pn n anafaz, el apare ca o constricie cnd cromozomii se condenseaz n timpul diviziunii celulare - braele cromozomiale, care apar n urma mpririi cromatidelor de ctre centromer n dou subuniti: braul lung (q) i braul scurt (p). Braele pot fi aproximativ egale sau de lungimi diferite. - telomerele, regiunile terminale ale cromatidelor determin i menin individualitatea cromozomilor, prevenind unirea capetelor i astfel asigurnd stabilitatea lor. Aceste secvene terminale sunt alctuite din repetrile hexanucleotidului (TTAGGG)n, unde n=900-2000, astfel lungimea telomerelor variaz ntre 5-20 kb, n funcie de vrst i tipul esutului. Replicarea acestor secvene fiind incomplet, n fiecare ciclu celular se pierd 25-200 bp, ceea ce determin scurtarea progresiv a telomerelor pn cnd lungimea lor atinge o valoare critic de 1,5 kb. Atingerea valorii critice determin pierderea capacitii proliferative a celulei . Telomeraza, capabil de a interveni n sinteza secvenelor telomerice, este activ n esuturile embrio-fetale, dar postnatal se inactiveaz progresiv. Se crede c diferenele individuale n longevitate indic diferene n lungimea telomerelor.

63

- sateliii, elemente terminale rotunde la nivelul braelor scurte ale unor cromozomi acrocentrici (prezeni pe cromozomii umani 13,14,15,21,22). Sateliii sunt legai de corpul cromozomului printr-un filament subire de heterocromatin (ADN neinformaional) conin genele care codific ARN-ribozomal.

64

Capitolul 3

3. GENETICA CAPACITII COGNITIVE Inteligena a fost una dintre primele trsturi umane care a reprezentat inta cercetrii genetice chiar naintea apariiei psihologiei ca un domeniu tiinific distinct. Capacitatea cognitiv general a rmas cel mai studiat domeniu n genetica comportamentului. Aproape toate cercetrile genetice se bazeaz pe un model numit psihometric. Potrivit acestui model, capacitile cognitive sunt organizate ierarhic, de la testele specifice la capacitile cognitive specifice i de aici la capacitatea cognitiv general numit de ctre statisticianul Spearman (1904), cu o admirabil concizie g i care reprezint o conceptualizarea global a inteligenei i ptrunde toate faetele cogniiei. Exist sute de teste care apreciaz diverse abiliti cognitive. Aceste teste evalueaz capaciti cognitive specifice cum ar fi: capacitatea verbal, capacitatea spaial, memoria i viteza de procesare a informaiei. Aceti factori se intercoreleaz, se suprapun, adic, n general, indivizii care exceleaz de exemplu la testele de capacitate verbal sunt la fel de buni i la testele de capacitate spaial, sau la viteza de procesare a informaiei, ceea ce dovedete c aceleai gene influeneaz diverse capaciti cognitive. Majoritatea oamenilor sunt familiarizai cu testele de inteligen numite teste IQ (coeficient de inteligen). Aceste teste evalueaz n mod specific mai multe capaciti cognitive care realizeaz un scor total ce reprezint n mod rezonabil indicele pentru g (fig. 3.1.).

Fig 3.1. Modelul ierarhic al capacitilor cognitive

n contextul cercetrii, g este n mod obinuit derivat prin folosirea unei tehnici, numit analiz factorial i evalueaz testele n mod difereniat, potrivit cu mrimea contribuiei lor la valoarea lui g.

65

n termeni genetici au fost propuse trei modele foarte diferite privind modul ierarhic de organizare a capacitilor cognitive. Chiar dac, n general, sunt de acord c nivelele capacitilor sunt legate n mod ierarhic, aceast concluzie este doar o descriere fenotipic a relaiilor dintre nivele (fig. 3.2.). a. Modelul centripet sau ascendent (bottom-up), presupune c diferite gene afecteaz fiecare element de baz al procesrii de informaie. Aceste influene genetice asupra proceselor elementare converg n capacitile cognitive specifice care, la rndul lor converg n capacitatea cognitiv general (g). Calea centripet reprezint o concepie reducionist a geneticii, n care modulele individuale, adic capacitile cognitive specifice reprezint intele aciunii genetice. b. Modelul centrifug sau descendent (top-down) admite c genele afecteaz iniial capacitile cognitive, probabil ca rezultat al unor mecanisme generale, cum ar fi viteza neural. Efectele genetice asupra capacitii cognitive generale converg spre capacitile cognitive specifice i apoi asupra proceselor elementare. Faptul c creierul a evoluat nvnd dintr-o varietate de experiene i prin rezolvarea a numeroase probleme, poate c e de neles c acesta funcionaz n mod holistic. c. Modelul de procesare-orizontal (level of processing model). Este un model genetic de compromis, prin care, fiecare nivel de procesare este determinat de un efect genetic unic, dar, pe lng acesta mai acioneaz i efecte genetice comune cu celelalte dou nivele de procesare. Modelul de procesare-orizontal sugereaz c att modelul ascendent ct i cel descendent sunt conrecte. n plus, fiecare nivel de procesare are efecte genetice comune i influene unice. De exemplu, anumite efecte genetice gsite la nivelul proceselor elementare vor fi gsite i la nivelul capacitii cognitive generale.

Fig. 3.2. Modelele genetice ale capacitilor cognitive: (a) Modelul centripet (bottom-up); (b)Modelul centrifug (top-down); (c) Modelul de procesare-orizontal (level ofprocessing model)

66

Contribuia unui test la valoarea lui g depinde de complexitatea operaional pe care o evalueaz; cu ct sunt mai complexe procesele cognitive, cum ar fi raionamentele abstracte cu att indicii pentru g vor avea o superioritate fa de procesele cognitive mai puin dificile cum ar fi discriminrile senzoriale simple. G este cel mai bun anticipator psihologic al realizrilor educaionale i al succesului profesional. Este mai puin clar ce reprezint g: se datoreaz unui proces general singular, cum ar fi funcia executiv sau viteza de procesare a informaiilor? Sau reprezint o concatenare a mai multor procese cognitive specifice. Ceea ce numim inteligen este de fapt o colecie de capaciti cognitive care sunt determinate genetic, dar n grade diferite (Plomin, 1990). n genetica psihologic se folosete definiia psihometric a inteligenei adic g-ul lui Spearman care e o creaie fenotipic. G-ul se refer la o substanial covariaie ntre diversele msurtori ale capacitii cognitive care, n mod caracteristic, explic aproximativ 40% din variana fenotipic total privind diversele teste cognitive sau prin scorul total al diverselor teste. Variana fenotipic total reprezint o msur a diferenelor individuale ntr-o populaie; aceasta se divide n pri atribuite componentelor genetice i de mediu. Fr ndoial, cogniia reprezint mai mult dect g i tot astfel performana la rndul ei este superioar cogniiei. Personalitatea, motivaia i creativitatea, toate la un loc joac o parte nsemnat a succesului unui individ de-a lungul vieii. Este un nonsens de a include n cuprinsul inteligenei abilitatea muzical sau pe cea kinestezic (adic sportul i dansul, Gardner, 1983), care nu se coreleaz cu testele capacitii cognitive. 3.1. Heritabilitatea Estimarea mrimii efectului genetic numit n genetica populaiilor heritabilitate (h2), reprezint o evaluare statistic a contribuiei genetice la diferenele dintre indivizi sau parte din variana fenotipic total condiionat genetic. Variana genotipic reprezint mrimea diferenelor dintre indivizii unei populaii care poate fi atribuit efectelor genetice. De exemplu, un caracter cu h2=1 este determinat genetic iar un carater cu h2 = 0 este determinat exclusiv de mediu (poate fi un accident postnatal). Determinarea h2 a unui caracter implic studii familiale, populaionale i a gemenilor.

67

Heritabilitatea, deci, este o cale de a explica ce cauze determin diferenele dintre indivizi i nu ceea ce constituie o inteligen individual dat. n general, dac heritabilitatea pentru o trstur este foarte mare, atunci i influena genelor asupra acelei trsturi va fi de asemenea mare. Heritabilitatea variaz de la 40% la 80%, dar estimrile bazate pe totalitatea datelor, devine aproximativ 50%, indicnd c genele explic aproximativ jumtate din variana total pentru g. O estimare aproximativ a heritabilitii poate fi realizat prin dublarea diferenei dintre corelaiile gemenilor MZ i DZ: h2=2(rMZ rDZ) Cnd datele sunt sortate pe vrste, h2 pentru inteligen crete de la circa 20% n pruncie, la 40% n copilrie, la 60% la maturitate i chiar mai mult pe durata vieii. Se pare c h2 crete deoarece indivizii caut, selecteaz n mod activ i i creeaz medii corelate cu predispoziiile lor genetice. Adulii i aleg mediile adecvate prietenii, partenerul de via, meseria i altele. Chiar i copiii foarte mici atrag neintenionat tipul particular de mediu care se potrivete cu natura lor, realiznd ceea ce numim alegerea niei pentru a aciona n medii care sunt n armonie cu caracteristicile lor motivaionale, intelectuale i de personalitate nnscute. Nici genele, nici mediul nu opereaz separat; cele dou variane funcioneaz mpreun pentru a influena dezvoltarea. Cea mai mare parte din variana genetic pentru g este aditiv, adic efectele genelor individuale ce acioneaz asupra fenotipului reprezint suma efectelorde la diferii loci. De fapt, heritabilitatea n sens ngust (h2) se refer la mrimea varianei fenotipice explicate prin efectele genetice aditive. ntr-un model poligenic aditiv, efectul genetic G asupra fenotipului reprezint suma efectelor de la diferii loci:

G=G1+G2+.....+Gn
Aceast expresie indic n mod implicit c efectele de la diferite alele se cumuleaz, adic nu exist o interaciune ntre alele cum este n cazul dominanei, unde are loc o interaciune ntre cele dou alele (Aa). Variana genetic aditiv este cea care ne face asemntori cu prinii, iar interaciunile nonaditive datorate dominanei i epistaziei (interaciunea dintre alelele diferiilor loci) ne fac diferii de prini. 3.2. Cstoriile asortate Mrimea substanial a efectului genetic aditiv asupra lui g se explic prin faptul c majoritatea cstoriilor sunt asortate, ntre cei ce se aseamn. Vechiul proverb este uneori 68

contradictoriu: Do birds of a feather flock together or do opposites attract? Cu alte cuvinte, o fat inteligent este mult mai probabil s se cstoreasc cu un biat inteligent, iar rezultatul acestui efect dublu, modific frecvena genotipic la descendeni i face ca inteligena lor s fie peste medie, fa de cstoriile fcute la ntmplare n care distribuia lui g se mprtie n populaie. Cercetrile arat c, pentru anumite trsturi, cuplurile tind s fie similare cu toate acestea nu att de similare cum s-ar crede. Corelaiile dintre soi pentru trsturi fizice sunt relativ reduse: aproximativ 20% pentru greutate, 25% pentru nlime. Corelaiile pentru personalitate sunt chiar mai joase, n jur de 10%. n parte, soii se selecteaz pentru g pe baza educaiei i se coreleaz aproximativ circa 60% care corespunde cu valoarea lui g. Importana cstoriilor asortate cu similitudine fenotipic, rezid n faptul c aceasta crete variana genetic generaie dup generaie i poate astfel, s contribuie la o heritabilitate superioar a inteligenei. Chiar i o asortare redus ntre soi poate n mare msur s induc o variabilitate genetic care se cumuleaz peste generaii. Copiii mariajelor dintre veri de gradul I n general au performane mai slabe dect copiii rezultai din cstorii nenrudite. Riscul pentru retardare mintal este mai mare de 3 ori pentru copiii rezultai din mariajele dintre veri primari. Copiii rezultai din cstorii duble ntre veri primari (veriorii primari dubli sunt copii a doi frai sau surori care se cstoresc cu alt pereche de frai sau surori) au realizri i mai slabe. 3.3. Influena mediului Datele care demonstreaz efectul genetic asupra lui g furnizeaz de asemenea cele mai evidente dovezi pentru importana factorilor de mediu care sunt independeni de ereditate. Mediul este important aa cum indic creterea constant n scorurile IQ pe parcursul mai multor generaii care, pare a fi o perioad prea scurt ca s fie explicat prin ereditate. De asemenea, copiii abuzai de familiile lor biologice obin un spor n IQ n familiile adoptive. Dac jumtate din variana total pentru g poate fi explicat prin ereditate, cealalt jumtate este atribuit mediului. Cercetarea genetic furnizeaz cele mai bune dovezi pentru influenele mediului asupra inteligenei: dac jumtate din varian se datoreaz factorilor genetici, aceasta nseamn c factorii de mediu explic restul varianei (fig 3.3.). Parte din aceast influen din copilrie este cea a mediului mprtit (c2) , care decurge din corelaiile pentru IQ de 19% pentru prinii adoptivi i a copiilor lor adoptai i 32% pentru fraii adoptai.

69

Fig. 3.3. Aproximativ jumtate din variana capacitii cognitive explic factorii genetici

Deoarece fraii adoptai nu sunt nrudii din punct de vedere genetic, ceea ce i face similari este creterea mprtit (comun), sugernd c aproximativ 30% din variana total poate fi explicat de ctre influena mprtit a mediului. Factorii responsabili pentru aceast influen pot fi pui pe seama statutului socio-economic. Cu toate c mediul mprtit este important pentru g n copilrie, importana lui se diminueaz impresionant de la perioada copilriei la adolescen. Cu alte cuvinte, factorii relevani pentru g ar manifesta asociaii n copilrie (legturi ntre reprezentri, idei, reflectare a legturilor reciproce dintre obiecte i fenomene ale realitii), dar nu i mai trziu n procesul dezvoltrii. Dovezi privind importana mediului mprtit din copilrie sunt furnizate de adopii: - un studiu recent efectuat pe 65 de copii abuzai i neglijai cu o medie a IQ de 78 la vrsta de 4-5 ani, dup adopia lor, au prezentat o medie a IQ de 91 la vrsta de 13 ani. Este posibil ca adopia s fi permis emergena unui IQ normal al copiilor care, n copilria mic (timpurie) au fost supresai prin abuz i neglijen, neputnd s-i exprime potenialul lor cognitiv. - cea mai direct mrturie pentru relevarea importanei pe care o are efectul mediului mprtit asupra diferenelor individuale pentru g, provin de la perechile de copii nenrudii din punct de vedere genetic, adoptai n familii diferite. Rezultatele indic o corelaie medie a IQ de 30% pentru perechile de copii adoptai. Acest rezultat a fost obinut n perioada copilriei; n schimb, corelaia IQ a 84 de perechi de frai cu vrste cuprinse ntre 16-22 de ani a fost de doar 3%. - dovada cea mai impresionant provine de la un studiu longitudinal de 10 ani efectuat pe un eantion de 200 de perechi de frai adoptai. La vrsta de aproximativ 8 ani corelaia IQ a fost de 26%. Zece ani mai trziu corelaia pentru IQ a fost aproape de zero!
Mediul mprtit (shared environment) corespunde influenelor pe care le exercit o mulime de variabile asupra dezvoltrii trsturilor de caracter la copii:

70

- orice comportament de cretere care este relativ uniform pentru toi copiii dintr-o familie, dar diferit pentru copiii din alte familii, calific o posibil influen comun cum ar fi urmtoarele caracteristici familiale: - nivelul de stimulare intelectual din cas - expresivitatea emoional a prinilor - stilul de disciplinare al prinilor (n msura n care acesta s fie uniform pentru toi copiii) - credina prinilor despre politic i religie - structura familiei (de exemplu, dac sunt cstorii, divorai sau sunt ntr-o relaie consensual) - dac prinii folosesc droguri legale sau ilegale, ct i alte variabile de cretere care opereaz n mod general asupra copiilor ca influene mprtite. Mediul mprtit reflect diferenele n statutul socio-economic, educaional, tratamentul general pe care-l exercit prinii. Contribuia mediului mprtit (c2) la variana fenotipic total pentru g, se calculeaz dup formula de mai jos:

c2= rMZ h2

Mediile care sunt mprtite de ctre membrii familiei i care tind s-i fac mai asemntori pentru un anumit caracter reprezint influene ale mediului mprtit. n contrast, influenele mediului care contribuie la diferenele dintre membrii familiei este mediul nemprtit (e2). Cea mai mare parte a analizelor privind genetica comportamentului se concentreaz asupra celor trei componente ale varianei: (1) variana genetic aditiv marcat n mod caracteristic cu h2 (reprezentnd heritabilitatea n sens ngust); (2) variana mediului mprtit notat cu c2; (3) variana mediului nemprtit (e2). Variana fenotipic (Vp) a unui caracter, adic ptratul mediu sau media ptratelor, a abaterilor de o parte i de alta a mediei se poate scrie:

VP
Variana Fenotipic

VG

VE
variana ambiental (de mediu)

variana genotipic

Folosirea unui exponent 2 ine de faptul c VP, VG i VE au dimensiunile unui ptrat mediu.

Aceast abordare tripartit st la baza estimrii heritabilitii prin compararea corelaiilor dintre gemeni i este modelul de baz ntr-o analiz mai sofisticat analiza confirmativ, i se cunoate ca modelul ACE (A simbolizeaz efectele genetice aditive, C pentru mediul mprtit, i E pentru mediul nemprtit).

71

De exemplu: s presupunem c s-a gsit o corelaie de 64 pentru o trstur la gemenii MZ i 44 la gemenii DZ. Lund de dou ori diferena dintre cele dou corelaii, putem conchide c trstura are o heritabilitate de 0.40. h2 = 2 ( rMZ - rDZ ) h2 = 2 (0,64 0,44) = 0,40 Adic 40% din variaie (la populaia de la care s-au obinut eantioanele) se atribuie efectelor genetice additive. Mediului familial mprtit i se atribuie 24% din varian : c2 = rMZ h2 c2 = 0,64 0,40 = 0.24 Mediul nemprtit explic 36% adic:

e2 = 1 - rMZ e2 = 1 0,64 = 0.36 Aceste constantri sugereaz c i n cazul inteligenei (ca i n cel al personalitii) factorii de mediu dominani dup perioada copilriei sunt cei nemprtii (cum ar fi: diferenele n tratamentul parental, diferene n experiena colar i diferite experiene cu grupul social proxim sau grupul de referin) care asigur pe termen lung importana major a influenei mediului nemprtit asupra g.
Mediul nemprtit (unshared environment) influeneaz indivizii ntr-o manier unic fcnd din membrii familiei persoane disimilare: - accidente ale dezvoltrii embrionare, care afecteaz n mod diferit fraii, pentru c fiecare copil are o istorie diferit a naterii chiar i la gemenii MZ la care competiia pentru nutrimentele mamei este nverunat, nscndu-se cu greuti diferite. - favoritismul parental dac prinii arat o doz diferit de afeciune fiecrui copil - reeaua de prieteni, grupul social proxim (peer group) i influena acestora - diferene n experienele colare - o persoan special cu o mare influen asupra individului (un profesor, un prieten) - o experien emoional intens - mediul prenatal. Importana vieii intrauterine a fost doar recent apreciat. 20% din similitudinea pentru g a unei perechi de gemeni MZ poate fi explicat prin evenimentele antenatale n timp ce la gemenii DZ doar 5% explic contribuia la g. Influena evenimentelor antenatale asupra inteligenei este de 3 ori mai mare dect orice contribuie pe care o au prinii asupra copiilor dup natere.

72

Se noteaz cu e2 i reprezint proporia mediului nemprtit la variana fenotipic total :

e2 = 1 rMZ Dou exemple recente rezultate din cercetrile genetice despre mediu constat c: - anumite influene de mediu pot suprima efectele genetice n familiile cu un statut social privativ. Aceast constatare scoate n eviden faptul c evaluarea heritabilitii nu este absolut i c ea depinde de mediul n care este msurat. - evalurile mediului indic n mod consistent anumite influene genetice, sugernd c factorii genetici influeneaz felul n care reacionm i interacionm cu mediul, un tip de corelaie genotip mediu. Aceasta demonstreaz c influenele genetice asupra inteligenei pot fi considerate uneori c determin apetituri, mai degrab dect aptitudini, n sensul c predispoziiile genetice impulsioneaz indivizii ctre evocare (reactivitate, spre trezirea interesului) , selectnd i construind experiene care se coreleaz cu tendinele lor genetice. Aceste cercetri demonstreaz c noi ne crem experienele n parte, din raionamente genetice, recunoscndu-se rolul activ pe care l jucm n crearea, selectarea i modificarea propriului nostru mediu. Copiii inteligeni selecteaz i sunt selectai de ctre colegi, peer i programe educaionale care le stimuleaz capacitile. Ei citesc i gndesc mai mult. Pe msur ce copilul crete IQ-ul lui fenotipic devine mai degrab diagnostic pentru potenialul lui genotipic dect pentru condiiile de mediu. n timp ce, individul se maturizeaz exprima n mod gradual inteligena lui nnscut i las n urm influenele mediului. Studiile realizate pe gemeni arat c influena mediului scade cu vrsta, spunndu-si cuvntul tot mai mult caracterul heritabil al IQ. Noi cercetri acord chiar mai puin credit influenelor durabile ale mediului. S-a observat c i dup 18 ani de trai ntr-o familie adoptiv, exist corelaii mai mari la nivelul IQ cu familia biologic, dect cu cea adoptiv, cu toate c se anticipa ca anii de trai n comun, deci mediul, s-i spun cuvntul. Performanele copiilor adoptai, ajuni n medii culturale mai favorabile pot fi puse pe seama motenirii lor genetice. Orice copil, indiferent de mediul socio-economic, de la clasa muncitoare, pn la elit, are suficient stimulare pentru dezvoltarea intelectual, ca atare, diferenele de mediu familial pot fi considerate ca nerelevante pentru dezvoltarea IQ, pe care subiectul l realizeaz. De multe ori, nu mediul n care te-ai nscut e hotrtor pentru dezvoltare, ci cum nelegi sau cum ai predispoziie s foloseti experiena la care eti expus. S nu se greeasc, cum se ntmpl n mass-media, prin deducii de genul, dac copilul seamn din punct de vedere comportamental i al capacitii intelectuale cu printele lui, aceasta s-ar datora vreunei aciuni educative ntreprins de acel printe. Din punct de vedere al comportamentului, indivizii reacioneaz diferit la influenele mediului, n funcie de specificul genotipului lor.

73

Expunerea timpurie la stimuli intelectuali, cum ar fi achiziia unui vocabular cuprinztor dublat de ncurajarea printeasc pentru realizrile dobndite, va mrii performana testelor IQ nu pentru c, copiii avantajai sunt mai strlucii, ci, doar pentru c ei sunt expui la faciliti materiale care lipsesc n mediile familiale ale copiilor mai puin avantajai.

Acest avantaj real nu poate fi meninut n adolescen i la maturitate pentru c, n cele din urm, cei mai muli copii (cu excepia celor care triesc n medii privative) vor ntlni suficiente stimulri intelectuale ca s ajung la potenialul de cretere cognitiv a celor avantajai socioeconomic. Expunerea la stimului intelectuali este hotrtoare pentru dezvoltarea intelectual. Creterea vocabularului, capacitatea de a rezolva probleme ct i nsuirea cunotinelor generale, toate depinde de expunerea la mediu, dar n afara familiei; n mod special colarizarea, prietenii, TV i mai ales efortul personal vin s mbunteasc calitatea intelectual. Ca parte a mediului instructiv-educativ colile cu mari diferene de cheltuial per elev (colile particulare) sunt echivalente funcional cu colile obinuite n ceea ce privete influena lor asupra gradului de dezvoltare intelectual. 3.4. Performana colar La prima vedere, testele de performan colar par total diferite de testele capacitilor cognitive specifice. Testele de performan colar se concentreaz asupra performanei din domenii specifice cum ar fi gramatica, istoria i geometria. Pe lng acestea, nsi cuvntul performan implic faptul c astfel de teste se datoreaz doar efortului, o influen de mediu, n contrast cu aptitudinea, pentru care influenele genetice par mai rezonabile. Totui cercetarea arat n mod clar c performanele testelor colare de la gramatic la geometrie se coreleaz n mod substanial cu g. Ele de asemenea indic influene genetice. n clasele elementare, testele de performan colar arat o influen puternic a mediului mprtit (aproximativ 60%) i o influen genetic modest (de aproximativ 30%) ntr-un studiu de 278 de perechi de gemeni cuprini ntre 6 i 12 ani. n timpul anilor de coal, magnitudinea influenei genetice crete, n timp ce mediul mprtit arat o descretere n importan, aa cum se ntmpl i n cazul capacitii cognitive. Efectele genetice asupra scorurilor obinute la testele de performan colar se intersecteaz n mare msur cu efectele genetice asupra capacitii cognitive, cu toate c anumite influene genetice sunt specifice performanei colare. Aceste gene care se suprapun sunt chiar genele care influeneaz att scorurile testelor de performan colar ct i capacitatea cognitiv general (g). Rezult c, genele pot avea un efect la fel de mare att asupra performanei colare ct i aspura capacitii cognitive generale (fig. 3.4.).

74

Fig. 3.4. Influena genetic asupra testelor de performan colar influeneaz de asemenea i capacitatea cognitiv, n timp ce influena mediului este n mare msur independent.

Aceste rezultate sunt surprinztoare deoarece educatorii au crezut din totdeauna c performana colar este mai mult un produs al efortului dect al aptitudinilor. Cercetarea influenei genetice asupra inteligenei s-a concentrat pn n prezent asupra lui g. Mult mai puin se cunoate despre originea genetic i a mediului privind diferenele n capacitile cognitive specifice, adic n ce msur diferite seturi de gene afecteaz abilitile cognitive specifice. O tehnic numit analize genetice multivariate este folosit pentru a examina contribuiile genetice i de mediu la covariana fenotipic dintre capacitile cognitive specifice.
Covariana este o statistic fundamental care st la baza teoriei geneticii comportamentale. Aceast statistic ne informeaz asupra raportului dintre dou caracteristici (ex. nlime i greutate). Dac dou variabile sunt asociate (ele covariaz mpreun) avem motive s credem c aceast covariaie are loc pentru c o caracteristic o influeneaz pe cealalt. n mod alternativ, putem bnui c ambele caracteristici au o cauz comun. Covariana nu ne poate spune de ce dou variabile sunt asociate. Ea este doar o msur a magnitudinii asociaiei (fig. 3.5.). Figura ne arat patru relaii posibile dintre dou variabile. X i Y, fiecare pot rezulta dintr-o covarian similar, dintre cele dou variabile. De exemplu, este cu totul greit s se cread c greutatea unei persoane este cauzat de nlimea ei, dar este corect s se spun c nlimea unei persoane, n parte, determin greutatea acelei persoane.

Analizele genetice multivariate produc o statistic numit corelaie genetic care-i un indiciu a gradului n care efectele genetice asupra unei trsturi se coreleaz cu efectele genetice asupra altei trsturi. Corelaia genetic dintre capacitile cognitive specifice poate fi oriunde ntre 0, indicnd c un set de gene complet diferit influeneaz fiecare capacitate n parte, i 1, indicnd c aceleai gene influeneaz o varietate de capaciti cognitive. Analizele multivariate au demonstrat n mod consistent c, corelaiile genetice dintre abilitile cognitive specifice sunt foarte ridicate, aproape de 1. 75

Dar , nsi corelaiile nu dezvluie dac capacitile cognitive se desfoar n familie datorit efectelor ereditii sau a mediului. Pentru a cerceta aceast distincie, instrumentul de studiu al geneticienilor este Genetica Cantitativ, o teorie a similitudinii familiale pentru trsturi complexe multifactoriale cum ar fi: capacitatea cognitiv general, nlimea subiecilor sau presiunea sangvin. Genetica cantitativ se bazeaz pe: 1) Metoda studierii gemenilor (un experiment al naturii) i 2) Metoda adopiilor (un experiment social) care separ variana fenotipic n componentele sale: (a) variana genotipic i (b) variana de mediu. n plus, genetica molecular identific variaii n secvenele ADN care sunt asociate cu variana fenotipic.

Fig. 3.5. Cauzele covariaiei. Dou variabile pot covaria pentru un numr de considerente: (a,b) o variabil poate determina pe cealalt, sau (c) ambele variabile pot fi influenate de ctre o a treia variabil, sau (d) ambele variabile se pot influena reciproc.

3.5. Studiul gemenilor (gemelalogia) Studiul gemenilor reprezint calul de btaie a geneticii comportamentului.

76

Geneticienii compar similitudinea gemenilor identici (MZ) care sunt din punct de vedere genetic identici (100%) cu cea a gemenilor fraternali (DZ) care mpart doar jumtate din genele lor, adic ei se nrudesc 50% din punct de vedere genetic ca i perechile de frai obinuii (fig. 3.6.).

Fig. 3.6. Similitudinea pentru capacitatea cognitiv crete o dat cu nrudirea genetic.

Jumtate dintre perechile de gemeni fraternali sunt perechi de acelai sex i jumtate sunt perechi de sex opus. Studiile efectuate asupra gemenilor folosesc n mod obinuit perechi de gemeni fraternali de acelai sex pentru c ei reprezint un grup de comparaie mai omogen pentru perechile de gemeni identici care sunt ntotdeauna perechi de acelai sex. Dac factorii genetici sunt importani pentru o trstur cum ar fi, de exemplu capacitatea cognitiv general, perechile de gemeni identici trebuie s fie mai similari dect perechile de gemeni fraternali, care, prezint o similaritate de doar 50% din punct de vedere genetic. Numeroase studii privind gemenii au evaluat IQ i au gsit c gemenii identici au fost n mod apreciabil mai similari dect gemenii fraternali, rezultat care sugereaz influen genetic. Studii privind gemenii au demonstrat de asemenea influene genetice substaniale i pentru alte dimensiuni i tulburri psihologice.
Dintre toate perechile de gemeni aproximativ o treime sunt gemeni identici, o treime gemeni fraternali de acelai sex i o treime sunt gemeni fraternali de sex opus. Aproximativ 1 la 85 de nateri sunt gemelare. Gemenii identici prezint la natere o greutate inferioar fa de gemenii fraternali. Diferenele

77

se pot datora unei mari competiii prenatale, n special pentru majoritatea gemenilor identici care mpart acelai corion. Gemenii se nasc adesea cu 3-4 sptmni nainte de termen, iar mediul intrauterin poate fi un factor advers. Gemenii nou-nscui au o greutate cu circa 30% mai puin dect cei solitari, diferen care dispare ctre 7 ani (n copilria mijlocie). n copilrie, limbajul la gemeni se dezvolt oarecum mai ncet i au performane uor mai mici la testele de capacitate verbal; acest deficit verbal va fi recuperat n primii ani ai colaritii.

Placenta reprezint prelungiri ale corionului care ptrund n peretele uterului, putndu-se realiza un schimb de substane nutritive i O2 ntre ft i mam. Gemenii monozigoi sau dizigoi O treime din gemenii monozigoi (MZ) (dicorionici diamniotici) se separ n primele 5 zile dup fecundaie n timp ce se deplaseaz ctre uter. n acest caz gemenii identici au corioni diferii. Gemenii dizigoi (fraternali) provin din dou ovule care sunt fecundate separat; ei au corioni diferii. Ca i fraii obinuii, sunt 50% similari din punct de vedere genetic.

Gemenii monoamnotici):

monozigoi

(monocorionici

- dou treimi dintre gemenii identici se divid dup 6-13 zile dup implantarea zigotului n placent iar gemenii mpart acelai corion.

78

- Gemenii siamezi rezult n cazul n care zigotul se divide dup aproximativ dou sptmni, au loc fuziuni pariale ntre gemeni (crano-pagi, toracopagi). Compararea gemenilor MZ care au crescut mpreun cu cei care au crescut separat (prin adopii), furnizeaz informaii speciale. Ea permite aprecierea rolului factorilor genetici prin comparaie cu factorii de mediu. ntr-un larg studiu, gemenii MZ care au fost separai la natere s-a constatat c n ceea ce privete personalitatea, temperamentul, interesele non-profesionale i alte variabile ale personalitii, comparai cu cei crescui n propriile familii erau foarte similari n ciuda infulenelor mediului lor diferit. Gemenii sunt concordani dac ambii manifest o trstur discontinu i discordani dac doar unul exprim trstura. Gradul de similaritate MZ (%) DZ (%) 95 90 95 50 52 60 49 27

Trstura nlime IQ Dermatoglife Pres.sangv.diastol.

Corelaiile familiale pentru trsturi cantitative Corelaiile rudelor de gr.I observate anticipate 0.53 0.5 0.41 0.5 0.49 0.5 0.18 0.5

Trstura nlime IQ Dermatoglife Pres.sangv.diast.

3.6. Modele de adopie Adopiile furnizeaz calea cea mai direct care separ ereditatea de mediu n ceea ce privete similitudinea familial, prin crearea de perechi de indivizi nrudii genetic dar, care nu mpart un mediu familial comun. Corelaiile dintre aceste perechi evalueaz contribuia geneticii la similitudinea familial. Adopia produce de asemenea perechi de indivizi nenrudii genetic care mprtesc acelai mediu familial. Corelaiile lor apreciaz contribuia mediului mprtit la similitudinea familiei (prinii adoptivi i copiii lor adoptai). 79

De exemplu, prinii ntr-un studiu familial sunt prini att genetici ct i ambientali prin aceea c ei mpart att ereditatea ct i mediul cu copiii lor. n procesul de adopie rezult prini genetici i ambientali. Prinii genetici sunt prinii care au renunat la copilul lor pentru adopie curnd dup natere. Asemnarea dintre prinii biologici i copilul lor adoptat n alt familie, estimeaz contribuia genetic la gradul de similitudine dintre printele biologic i copilul lor adoptat. Prinii ambientali sunt prinii adoptivi care adopt copii nenrudii ntre ei din punct de vedere genetic. Asemnarea dintre prinii adoptivi i copiii lor adoptai, estimeaz n mod direct contribuia mediului postnatal la similitudinea prini copii.

Adopia este un experiment social care creaz rude genetice prinii biologici i copiii lor adoptai separat, de diferite familii adoptive i rude ambientale prini care adopt perechi de copii nenrudii din punct de vedere genetic n aceeai familie adoptiv. Rude genetice se refer la rudele nrudite genetic adoptate separat. Rudele ambientale se raporteaz la indivizii nenrudii din punct de vedere genetic. Pentru cele mai multe trsturi psihologice care au fost evaluate n studii de adopie a rezultat n mod clar c factorii genetici sunt importani. De exemplu, figura 3.7. rezum rezultatele adopiei pentru capacitatea cognitiv general. Prinii genetici i copiii lor ct i fraii genetici prezint o similitudine semnificativ cu toate c sunt adoptai n familii diferite i nu mprtesc mediul lor familial. Se poate remarca c influenele genetice explic aproximativ jumtate din similitudinea pentru prinii i fraii genetici i ambientali. Cealalt jumtate a similitudinii este explicat de ctre mediul familial mprtit, evaluat n mod direct prin asemnarea dintre prinii adoptivi i copiii adoptai ct i dintre fraii adoptai (nenrudii biologic).

80

Fig. 3.7. Date ale adopiei indic faptul c similitudinea familial pentru abilitatea cognitiv se datoreaz att similitudinii genetice ct i similitudinii ambientale.

O recent constatare important arat c influena mediului mprtit asupra abilitii cognitive descrete spectaculos de la copilrie la adolescen. Unul dintre cele mai surprinztoare rezultate din cercetarea genetic este c, pentru majoritatea trsturilor psihologice altele dect abilitatea cognitiv, similitudinea dintre rude este explicat mai degrab prin ereditatea mprtit dect prin mediul mprtit. De exemplu, riscul pentru schizofrenie este tot att de mare pentru descendenii prinilor schizofrenici fie c copiii lor sunt crescui de ctre prinii lor biologici, fie c sunt adoptai de la natere i crescui de ctre prini adoptivi. Aceasta indic faptul c mediul familial mprtit nu contribuie n mod substanial la similitudinea familiei. Aceasta nu nseamn nicidecum c mediul sau chiar mediul ambiental nu este important. 3.7. Se modific heritabilitatea pe durata vieii? La ntrebarea : credei c pe parcursul vieii influenele ereditii devin mai importante, sau mai puin importante? Majoritatea oamenilor ar rspunde n mod obinuit mai puin importante pentru dou motive. Primul, pare evident c ntmplrile vieii cum ar fi educaia i ocupaia ct i alte experiene se cumuleaz pe durata vieii. Acest fapt nseamn c diferenele de mediu contribuie din ce n ce mai mult la deosebirile fenotipice astfel c, n mod necesar, heritabilitatea scade. Al doilea motiv este c, cei mai muli indivizi cred n mod eronat c efectele genetice nu se mai schimb din momentul concepiei. Deoarece pare att de rezonabil s presupunem c diferenele genetice devin mai puin importante n msura n care experienele se acumuleaz n decursul vieii, una dintre cele mai interesante constatri despre g este faptul c factorii genetici devin tot mai importani de-a lungul vieii.

81

Corelaiile dintre prinii biologici i copiii lor pentru capacitatea cognitiv general, cresc de la mai puin de 20% n fraged copilrie la circa 20% n copilria mijlocie (7 ani) i la aproximativ 30% n adolescen. Corelaiile dintre mamele biologice i copiii lor adoptai urmeaz un model similar, indicnd c asemnarea parini copii pentru g se datoreaz factorilor genetici. Corelaia dintre prinii adoptivi i copiii lor adoptai se situeaz n jur de zero. O investigaie relativ recent pe gemeni MZ crescui separat i testai la o vrst de 60 de ani, a gsit o heritabilitate estimat la aproximativ 80% pentru g. De ce crete heritabilitatea pe parcursul vieii? - probabil c gene noi ncep s afecteze g n adolescen (perioad n care se dezvolt procese cognitive mult mai sofisticate) sau - probabil c efectele genetice relativ mici de la nceputul vieii s se cumuleze n timpul dezvoltrii individului crend efecte fenotipice din ce n ce mai mari (efectul bulgrului de zpad). Pentru copii, prinii i profesorii au o contribuie important la experiena intelectual, dar pentru adult, experiena intelectual este n mare msur auto-dirijat. De exemplu, pare foarte probabil ca adulii cu o nclinaie genetic spre un g superior s se menin activi odat ce prin lecturare, argumentare i n mod firesc s gndeasc mai mult dect ali indivizi. Astfel de experiene nu numai c reflect dar i consolideaz diferenele genetice, printr-un proces genetic de auto-selectare. O alt constatare important referitoare la dezvoltare este c efectele mediului mprtit par s descreasc dup perioada copilriei. Literatura despre gemeni indic faptul c efectele mediului mprtit pentru g sunt neglijabile la maturitate, odat ce influenele din afara familiei devin tot mai dominante. n rezumat, de la copilrie la maturitate, heritabilitatea crete pentru g iar mediul mprtit, cel din casa printeasc, descrete pn la anulare, aa cum rezult din figura 3.8.

82

Fig. 3.8. Efectele diferitelor medii n diferite perioade ale individului

3.8. Contribuie factorii genetici la modificarea dezvoltrii? Al doilea tip de schimbare genetic pe parcursul dezvoltrii se refer la modificarea periodic, aa cum sunt consemnate n studii longitudinale, n care, indivizii sunt evaluai de mai multe ori. Factorii genetici pot contribui att la modificarea ct i la continuitatea dezvoltrii. Modificarea genetic nseamn c n mod natural, efectele genetice la o vrst difer de efectele genetice de la o alt vrst. De exemplu, genele care influeneaz procesele cognitive implicate n limbaj i manifest efectul lor doar la apariia limbajului, n al doilea an al vieii. Un studiu longitudinal aplicat la gemeni i la copiii adoptai, de la fraged copilrie la copilria mijlocie, a gsit dovezi pentru modificri genetice la dou importante tranziii de dezvoltare. Prima, este tranziia de la stadiul de pruncie la copilria timpurie, o vrst cnd capacitatea cognitiv se modific pe msur ce se dezvolt limbajul. A doua, este tranziia de la copilria timpurie la cea mijlocie, la vrsta de apte ani. Nu este o coinciden c oficial copiii ncep coala la aceast vrst; toate teoriile privitoare la dezvoltarea cognitiv recunosc aceasta ca o tranziie major. (fig. 3.9.) Factorii genetici (G) contribuie att la schimbarea ct i la continuitatea lui g n timpul copilriei. Mediul mprtit contribuie doar la continuitate. Figura de mai jos rezum aceste constatri. O important influen genetic asupra g implic continuitatea. Adic factorii genetici care afecteaz pruncia, afecteaz de asemenea copilria timpurie i pe cea mijlocie. Cu toate acestea, noi influene genetice ncep s acioneze la tranziia de la pruncie la copilria timpurie. Aceti noi factori genetici continu s influeneze g n tot cursul copilriei timpurii i n copilria mijlocie. n mod similar, noi influene genetice ies la iveal la tranziia de la copilria timpurie la copilria mijlocie. Totui, o neateptat cantitate de influen genetic asupra capacitii cognitive generale din perioada copilriei se suprapune cu influena genetic chiar din perioada maturitii (fig. 3.10.).

83

Fig. 3.9. Factorii genetici (G) contribuie att la schimbare ct i la continuitatea n g n timpul copilriei. Mediul mprtit (c2) contribuie numai la continuitate.

Fig. 3.10. Influena genetic asupra testelor de performan colar influeneaz de asemenea i capacitatea cognitiv general n timp ce influenele mediului sunt n mare msur independente.

Dup cum s-a vzut mai sus, influenele mediului mprtit influeneaz de asemenea g n copilrie. Spre deosebire de efectele genetice, care contribuie la modificare precum i la continuitate, analizele longitudinale sugereaz c efectele mediului mprtit contribuie doar la continuitate. Adic, aceiai factori de mediu mprtii de ctre familie afecteaz g att n pruncie ct i n copilria timpurie i n cea mijlocie. Factorii socio-economici, care rmn relativ constani, pot s explice continuitatea mediului mprtit.

84

Capitolul 4 4. INCAPACITILE COGNITIVE ntr-o lume n continu cretere a tehnologiei, incapacitile cognitive cum ar fi retardarea mental, incapacitatea de a nva i demena, sunt importante responsabiliti. Se cunoate mai mult despre cauzele genetice specifice a incapacitilor cognitive dect oricare dintre domeniile geneticii comportamentale. Se cunosc o mulime de gene individuale i aberaii cromozomiale ce contribuie la retardarea mental. Cu toate c cele mai multe dintre aceste tulburri sunt rare, mpreun, explic o frecven substanial a retardului mental, n special retardrile grave (adesea definite ca avnd o mrime a C.I. sub 50); media C.I. n populaie este de 100, cu o deviaie standrd de 15, care nseamn c aproximativ 95% din populaie are o valoare cuprins ntre 70 i 130. Se cunoate mai puin despre retardul uor/blnd cu un C.I. ntre 50 i 70, cu toate c este mult mai frecvent. Tipurile specifice de incapaciti cognitive, n special incapacitatea de a citi i demena, sunt n atenia cercetrii curente pentru c genele linkate cu aceste incapaciti au fost recent identificate. DSM-IV (Manualul de Diagnostic i Statistic a Tulburrilor Mentale IV) definete retardul mental n termeni ai activitii intelectuale sub nivelul mediu. Se au n vedere patru nivele de retardare: uor (C.I. 50-70), moderat/mediu (C.I. 35-50), grav (C.I. 20-35) i profund (C.I. sub 20). Aproximativ 85% din totalul indivizilor cu retardare sunt clasificai ca avnd o retardare uoar i majoritatea lor pot tri n mod independent i s aib o ocupaie (post, funcie). Indivizii cu retard moderat, n mod obinuit au deprinderea de-a avea o bun auto-ngrijire i pot s ndeplineasc simple conversaii. Dei ei n general nu triesc independeni, i n trecut, erau instituionalizai, azi, ei adesea triesc n comunitate ntr-o reedin sau cu familiile lor. Indivizii cu retardare grav, pot nva anumite deprinderi de auto-ngrijire i neleg limbajul dar au dificulti n vorbire i necesit o supraveghere considerabil. Persoanele cu o retardare profund pot nelege o simpl comunicare dar n mod obinuit nu pot vorbi; ei rmn instituionalizai. Cu toate c aceste distincii a nivelelor de retardare sunt folositoare, sunt totui dou probleme. Prima, se consider c aceste deosebiri (ale DSM-IV) se bazeaz din greu pe C.I. i nu n mod suficient pe deprinderi adaptative. Pentru c cercetarea genetic n domeniul retardrii mentale s-a concentrat de asemenea pe C.I., originea diferenelor n abilitatea adaptativ printre persoanele retardate trebuie n continuare s fie investigate. n al doilea rnd, cercetrile genetice furnizeaz un suport minim pentru existena a patru nivele.

4.1. Retardarea mental: tulburri monogenice 85

Mai mult de 100 de tulburri genetice, cele mai multe extrem de rare, includ printre simptomele lor retardarea mental. Tulburarea clasic este fenilcetonuria (PKU), iar descoperirea cea mai nou este retardarea mental Fra-X (sindromul X-fragil). Fenilcetonuria Cea mai bine cunoscut form de retardare mental cu transmitere autozomal recesiv este fenilcetonuria (PKU), care are o frecven de la 1 la 10.000 nateri. n cazul n care nu este tratat, C.I. este adesea sub 50 i nainte de gsirea remediului, aproximativ 1% din indivizii cu retardare mental grav erau instituionalizai. PKU este cel mai bun exemplu a utilitii descoperirii genelor pentru comportament. tiind c PKU este cauzat de o singur gen duce la nelegerea cum un defect genetic cauzeaz retardare mental. Mutaiile n gena care produce enzima fenilalaninhidroxilaza determin un blocaj genetic al cilor de metabolizare a fenilalaninei. Aceast enzim fiind necesar conversiei fenilalaninei (un aminoacid esenial) n tirozin (alt aminoacid). Ca urmare fenilalanina se acumuleaz i este transformat pe o cale secundar n acid fenilpiruvic care se acumuleaz n S.N.C. n dezvoltare manifestnd retardare mental. Fenilalanina deriv din alimente mai ales din carnea roie. Dei PKU se motenete ca o tulburare recesiv cauzat monogenic, genetica molecular a PKU nu este simpl. Gena pentru fenilalaninhidroxilaz, care este situat pe cromozomul 12 (12q22-q24) manifest numoeroase mutaii diferite, dintre care unele cauzeaz forme mai blnde de retardare. Tratamentul fenilcetonuriei const n intervenia mediului, o diet srac n fenilalanin, previne cu mult succes apariia i dezvoltarea retardului mental la copiii sub doi ani. Se recomADN n general ca dieta s fie meninut ct mai mult posibil, cel puin de-a lungul perioadei de adolescen. Femeile PKU trebuie s se rentoarc la o diet strict, srac n fenilalanin nainte de a fi nsrcinate pentru a preveni ca nivelul crescut al fenilalaninei s nu deterioreze ftul. Sindromul X-fragil Acest sindrom este al doilea ca frecven ce cauzeaz retardare mental dup sindromul Down. Este de dou ori mai frecvent la brbai fa de femei. Frecvena sindromului Fra-X este de 1:1250 brbai, reprezentnd 4-8% din brbaii retardai mental, i 1:2500 femei. Este singura boal cunoscut pn n prezent, ce poate fi asociat cu un situs fragil i prima boal n 86

care s-a descoperit prezena unei mutaii dinamice. Majoritatea brbailor cu Fra-X sunt moderat retardai: muli sunt doar uor retardai, i civa au inteligena normal. Declinul C.I. al bieilor cu Fra-X are loc dup perioada copilriei. Pe lng C.I. n general sczut, aproximativ dintre bieii cu Fra-X au un facies caracteristic cu frunte nalt, urechi mari, faa lung, cu mandibula proeminent. Dup pubertate, majoritatea brbailor prezint macroorhidism, articulaii hiperextensibile. Ei prezint de asemenea o vorbire repetitiv, un slab contact ochi n ochi (aversiunea de a privi n ochii altora) i micri continue a minilor. Dificultile n vorbire se situeaz ntre absena vorbirii i dificulti uoare de comunicare. Adesea se observ un model de vorbire dezordonat (talme-balme) n care vorbirea este rapid, trunchiat, deformat, repetitiv i confuz. Comprehensiunea limbajului este adesea mai bun dect exprimarea i mai bun dect ceea ce ateapt n baza valorii C.I. (Dykens i colab.,1994; Hagerman,1995). Prinii n mod frecvent relateaz c aceti copii sunt prea activi, impulsivi i neateni. Pn la gsirea genei pentru Fra-X n 1991, motenirea ei a fost o enigm. Gena nu se conforma cu un model simplu, X-linkat pentru c riscul ei cretea de-a lungul generaiilor (un fenomen numit anticipaie). Pacienii prezint un hitus fragil, aproape de telomer, pe braul lung al cromozomului X n Xq27. Situsul fragil este reprezentat de o lacun izocromatidic n cromozomul X metafizic. La nivelul acestui situs cromozomul se poate rupe n timpul lucrrilor de evideniere a cromozomilor. La nivelul situsului fragil a fost identificat gena implicat n acest sindrom, care a fost denumit gena FMR-1 (fragile & mental retardation 1). Gena FMR-1 este format dintr-un fragment de ADN de 38 Kb i conine 17 exoni i 16 introni. Adiacent genei (FMR-1) se gsete un segment format dintr-o secven trinucleotidic (CGG) care, la persoanele sntoase numrul secvenelor repetitive a tripletului CGG este cuprins ntre 6 i 54, i este stabil. Creterea numrului de secvene ntre 54 i 200 face ca aceast secven s fie instabil, stare numit premutaie. Aceast premutaie nu cauzeaz retardare la descendeni, dar acetia devin purttori sau transmitori ai bolii n cazul n care posed premutaia. Premutaia se poate transforma n mutaie la urmtoarea generaie prin expansiunea tripletului de la 200 pn la 3000 de repetri, mai ales atunci cnd cromozomul X prematur este motenit de la mam. Mutaia cauzeaz sindrom X-fragil la majoritatea bieilor, n schimb la fete mutaia se va manifesta doar la jumtate dintre ele. Riscul ca o premutaie s sufere o expansiune la o mutaie plin crete peste patru generaii de la 5 la 50%. Mutaia mpiedec transcripia genei FMR-1. nc nu se tie ce rol are gena FMR-1, dei ea este exprimat n creier. S-au gsit dou alte secvene repetitive mult mai rare, care cauzeaz sindromul X-fragil ceea ce denot c progresele din genetica molecular n acest domeniu imprim un ritm alert. 87

Alte tulburri cauzate de o singur gen Multe alte tulburri monogenice, a cror defecte primare influeneaz alte aspecte dect retardarea mental determin de asemenea efecte asupra C.I. Trei dintre cele mai frecvente tulburri sunt: Distrofia muscular Duchenne (DMD) Acest sindrom este X-linkat (Xp21), o tulbrare recesiv cu frecven de 1:3500 biei, cu aproximativ o treime din cazuri fiind datorate noilor mutaii. Debutul bolii se situeaz frecvent, la vrsta de 3-5 ani avnd ca prim simptom deficitul de for muscular. Bolnavii devin dependeni de scaunul cu rotile la vrsta de 11-12 ani, iar decesul survine n jurul vrstei de 20 ani ca rezultat al insuficienei respiratorii sau cardiace. Gena distrofiei musculare Duchenne este format din aproximativ 79-80 de exoni distribuii de-a lungul a 2400 Kb ADN i conine mesajul genetic pentru sinteza unei proteine citoscheletice: distrofia ARN-ului mesager al genei distrofinei are o lungime de 14 Kb. Gena distrofinei este cea mai mare gen uman identificat pn acum. Ea singur ocup 1,5% din cromozomul X. Dimensiunile neobinuit de mare a acestei gene este unul din factorii rspunztori de incidena mare a DMD n toate populaiile umane. Distrofina este o protein n form de baston, iar n compoziia ei intr 3685 de aminoacizi. Ea se afl n mucii striai, n muchiul cardiac i creier, fiind componenta major a reelei citoscheletice subsarcolemice a muchiului striat protejnd fibrele musculare de deteriorarea mecanic n timpul numeroaselor procese de contracie-relaxare. Mecanismele genetice care conduc la apariia fenotipului Duchenne sunt urmtoarele: - deleie genetic n 50% din cazuri i determin o scdere de 99% a cantitii de distrofin sintetizat; n aceste cazuri debutul bolii este precoce (n timpul vieii fetale i pn la vrsta de un an), iar evoluia bolii este rapid, - n 5% din cazuri duplicaia parial a genei conduce la o deficien de 99% a distrofinei; debutul bolii este ntre 3 i 5 ani, - 40% sunt mutaii punctiforme, debutul bolii se situeaz dup vrsta de 5 ani, n 65% din cazuri, pacienii cu o deleie a unuia sau a mai multor exoni. Gena -

anormal a distrofinei este transmis de ctre mamele vectoare. Acestea au riscul ca 50% din fiicele lor s fie vectoare i 50% din bieii lor s fie bolnavi. O treime din cazurile DMD sunt cauzate de noi mutaii. Mutaiile n gena distrofinei afecteaz de asemenea neuronii din creier. Media C.I. a bieilor cu distrofia muscular Duchenne este 85%. Capacitatea verbal este mai grav afectat fa de abilitile nonverbale, dei efectele asupra capacitii cognitive sunt extrem de variabile. 88

Sindromul Lesch-Nyhan (hiperuricoza) este o boal cauzat de dereglri n metabolizarea purinelor. Gena mutant, recesiv este localizat pe braul lung al cromozomului X (Xq26-27) cu o inciden de aproximativ 1 la 20.000 nateri biei. Enzima deficitar codificat de gen este hipoxantin-fosforibozil-transferaza. Activitatea biologic redus a acestei enzime deficitare duce la un nivel crescut a sintezei de purine (implicate n producerea de acizi nucleici) i acumularea de acid uric. La natere, copiii cu acest sindrom par normali, apoi n copilrie, datorit afectrii S.N.C. se instaleaz semne piramidale: micri necontrolate, spastice, retardare mental, calculi renali, artrit gutoas. Cea mai izbitoare caracteristic a acestei tulburri este comportamentul compulsiv (de constrngere interioar) spre automutilare n peste 85% din cazuri (Anderson i Ernst,1994). Cele mai tipice sunt mucarea limbii i a degetelor care, uneori sunt att de grave nct duc la pierderea extensiv de esut. Tendina spre un comportament de automutilare debuteaz timpuriu n copilrie sau cel mai trziu n adolescen. Comportamentul este dureros pentru individ, dei este necontrolabil. n termeni ai incapacitii cognitive, cea mai mare parte a indivizilor au dificulti moderate sau grave la nvtur, iar vorbirea este n mod obinuit deteriorat. Memoria att pentru cea recent ct i pentru evenimentele trecute pare s nu fie afectat Diagnosticul este confirmat de concentraia crescut a acidului uric i a precursorilor si metabolici n urin. Neurofibromatoza tipul 1 (NF1) A fost descris pentru prima dat n secolul al XVIII-lea de ctre Recklinghausen care a creat i termenul de neurofibromaton. El a notat c boala este familial i c apar pete brune pe corp. Neurifibromatoza este una din cele mai frecvente boli autozomal dominante. NF1 determin tumori ale pielii i a esutului nervos, se manifest clinic prin prezena, n 90% din cazuri, a unor pete caf-au-lui, ce apar n copilrie, n numr de minim 6, cu diametrul de 1 cm nsoite de neurofibroane, tumori mici, moi, benigne, ale cror numr crete odat cu naintarea n vrst. Bolnavii prezint statur mic, variate malformaii scheletice, macrocefalie, epilepsie i tumori ale S.N.C. (4% din cazuri). Gena pentru neurofibromatoza tip 1 este localizat pe braul lung al cromozomului 17, n 17q11-12. Produsul genei NF1 este neurofibromina, are rol n transmiterea semnalelor de cretere i face parte din familia proteinelor citoscheletice. NF1 are o inciden de aproximativ 1 la 3.000 de nou-nscui, jumtate din cazuri sunt determinate de mutaii noi. Gena NF1 se crede c funcioneaz ca o gen supresoare tumoral, fiind motenit de la tat n peste 90% din cazuri. Doar recent indivizii cu NF1 au fost examinai n ceea ce privete capacitatea cognitiv. S-a gsit c majoritatea celor afectai au C.I. cuprins ntre valori sczute i valori medii (fig. 4.1.). 89

Fig. 4.1. Cele mai frecvente boli monogenice ce cauzeaz retardare mental. Dei valoarea medie a C.I. este sczut se afl o larg gam a funciilor cognitive.

Numrul indivizilor

Valoarea C.I.

4.2. Tulburri n nvare Muli copii au dificulti n a nva s citeasc. Pentru unii dintre ei se pot identifica cauze specifice, cum ar fi retardare mental, vtmarea creierului, probleme senzoriale i privaiuni. Cu toate acestea, muli copii fr aceste complicaii gsesc o mare dificultate la citire. De fapt, citirea este de o importan primordial pentru aproximativ 80% din copiii cu diagnosticul tulburri de nvare. Copiii cu tulburri specifice de citire (cunoscut de asemenea ca dislexia) citesc ncet i adesea cu o comprehensiune redus. Cnd citesc cu voce tare o ndeplinesc n mod necorespunztor. Aceast ncapacitate a fost remarcat de la nceputul secolului i este demn de atenie scurta descriere a lui Thomas (1905): J.H. de 14 ani a urmat cursurile unei coli speciale. n martie 1901, el noteaz: progreseaz n toate disciplinele colare n afara cititului; nu poate interpreta nici un cuvnt. n noiembrie 1904 nici un progres nu s-a fcut la citire cu toate c deprinderile (cunotiinele) lui n alte aspecte sunt normale. Rezolv cu uurin n aritmetica mental probleme dificile, desenul este bun iar deprinderile manuale excelente. Nu poate citi cuvntul pisic cu toate c la rostirea lui, ndat i cunoate semnificaia. O sor de-a lui, S.H. a urmat aceeai coal iar aprecierea final constat c ea era capabil la toate disciplinele colare n afara cititului, la absolvirea colii. Mama acestor copii a afirmat c ea nsi n-a fost n stare niciodat s nvee a citi dei avea toate oportunitile. Ali cinci copii din aceeai familie erau incapabili s citeasc. Studiile familiale au demonstrat c incapacitatea de a citi se motenete n familie. Fraii i prinii copiilor cu aceast incapacitate au un scor n mod semnificativ mai slab la testele privind cititul fa de fraii i prinii copiilor normali (lotul martor). 90

Investigaiile efectuate pe un mare numr de gemeni au confirmat influena genetic asupra incapacitii de a citi (De Fries i colab.,1987). Din mai mult de 200 perechi de gemeni n care cel puin o pereche de gemeni erau cu aceast incapacitate, concordana pentru gemenii identici a fost de 66% i 40% pentru gemenii fraternali, un rezultat care sugereaz o influen genetic moderat. Datele anelizelor sugereaz de asemenea c heritabilitatea incapacitii de a citi, o concluzie care ar presupune c factorii genetici diferii afecteaz incapacitatea de a citi i capacitatea de a citi. Este n mod general acceptat faptul c, asemenea celor mai complexe tulburri, incapacitatea de a citi este cauzat de gene multiple precum i de multipli factori de mediu. Pe lng aceast tulburare se mai recunosc tulburri n nelegerea matematicii i tulburri de exprimare n scris. 4.3. Demena Dei mbtrnirea este un proces extrem de variabil, nu mai puin de 15% din persoanele trecute de 80 de ani sufer un grav declin cognitiv cunoscut ca demen. Pn la vrsta de 65 de ani incidena este mai mic de 1%. Printre persoanele n vrst demena determin cele mai multe zile de spitalizare n comparaie cu alte tulburri psihiatrice. Aproximativ jumtate din toate cazurile de demen implic boala Alzheimer (AD). AD are loc extrem de gradat de-a lungul a mai multor ani, debutnd cu pierderea memoriei pentru evenimentele recente care de fapt, afecteaz o mulime de persoane n vrst, dar este mult mai grav la indivizii cu AD. Iritabilitatea i dificultatea de a se concentra sunt de asemenea observate destul de frecvent. Memoria n mod gradat se deterioreaz cuprinznd comportri simple cum ar fi uitarea stingerii focului la aragaz sau robinetul de la ap. Posibil ca dup 3 ani, uneori dup 15 ani, indivizii cu AD s ajung intuii la pat. Din punct de vedere biologic, AD implic modificri extensive n celulele nervoase ale creierului, sintetizndu-se plci proteice numite -amiloid ceea ce duce la moartea celulelor nervoase. Recent, prin studii asupra gemenilor cu AD s-au gsit evidene pentru influene genetice cu o concordan de circa 60% pentru gemenii identici i 30% pentru cei fraternali. S-a constatat c o form rar (1/10.000) a bolii Alzheimer apare nainte de 65 de ani i manifest evidene pentru o motenire autozomal dominant. Cea mai mare parte a acestor cazuri de declanare timpurie se datoreaz unei gene de pe cromozomul 14. n anul 1995, gena ofensatoare (presenilin-1) a fost identificat (Sherrington i colab.,1995), cu toate c nc nu se cunoate felul n care gena cauzeaz declanarea timpurie a AD. O gen similar (presenilin-2) de pe cromozomul 1 este de asemenea responsabil pentru anumite cazuri i poate fi asociat cu declanarea timpurie, sunt linkate la cromozomul 21. 91

Marea majoritate a cazurilor Alzheimer au loc dup vrsta de 65 ani, n mod specific la persoanele septuagenare i octogenare. O realizare major spre nelegerea declanrii tardive a bolii Alzheimer, este descoperirea unei puternice asociaii alelice cu o gen (apolipoproteina E) de pe cromozomul 19. Aceast gen are trei alele (n mod confuz numite alelele 2, 3 i 4). Frecvena alelei 4 este de circa 40% la indivizii cu boala Alzheimer i 15% n eantioanele de control. Aceste rezultate sugereaz c circa de ase ori crete riscul pentru declanarea trzie a AD pentru indivizii care au una sau dou din aceste alele. Din cauz c apolipoproteina E este cunoscut pentru rolul ei n transportul lipidelor n ntreg organismul, asocierea ei cu atacul tradiv al AD a creat la nceput o nedumerire. Fiecare din cele trei polimorfisme se afl n exoni i produc n proteina sintetizat o modificare structural ce atrage dup sine substituia unui singur aminoacid. Alte roluri ale genei au devenit cunoscute, cum ar fi creterea productivitii proteinei ca urmare a unor vtmri ale sistemului nervos, aa cum se ntmpl n traumele craniale mai ales la boxerii i cel mai important, rolul ei n formarea plcii. S-a propus o ipotez pentru explicarea efectelor acestor alele la formarea n celulele nervoase a plcilor caracteristice bolii Alzheimer. Plcile sunt formate dintr-un fragment de protein numit -amiloid. Cnd se formeaz -amiloidul, ntr-un fel sau altul, distrug celulele nervoase. Tipul de apolipoprotein E codificat de alela 4 se leag mai repede cu -amiloidul, ducnd la formarea depozitelor amiloide, care n schimb, determin formarea plcilor i apoi, eventual la moartea celulelor nervoase. Alela 2 poate bloca asamblarea -amiloidul. Alela 3 a apolipoproteinei E pare c previne formarea reelelor neurofibrilare, benzi dense de fibre anormale ce apar n citoplasma unor celule nervoase. 4.4. Anomaliile cromozomiale i comportamentul uman n puine cazuri o anormalitate cauzat genetic poate fi observat n mod direct. Una din aceste stri o reprezint anomaliile legate de cromozomii autozomi i cei de sex care, ne dau posibilitatea de a vedea genotipul, respectiv cariotipul aberant din care se exprim direct fenotipul. n ciuda faptului c aproximativ 40 de ani au trecut de cnd tehnologia citogenetic a fcut posibil observarea cromozomilor la microscop, doar n ultimele dou decade apar informaii considerabile asupra acestui subiect. n 1956 Tjio i Levan au demonstrat pentru prima oar c numrul diploid al cromozomilor umani este de 46 i nu 48 cum s-a crezut pn atunci. Tehnica de bandare a cromozomilor a permis o identificare mult mai precis a structurii i morfologiei cromozomilor deschiznd calea identificrii anomaliilor numerice i structurale ce stau la baza tulburrilor, fizice i mentale. 92

Aa cum s-a menionat anterior, aberaiile cromozomilor umani sunt destul de frecvente. n jumtate din produsul de concepie uman sunt implicate astfel de anomalii i cea mai mare parte a acestora sunt eliminate prin avort spontan nainte de sptmna a 28 de gestaie. Unul din 200 fetui cu anomalii cromozomice supravieuiesc pn la natere, alii mor curnd dup natere. De exemplu, doar 10% dintre copiii cu trisomia 18 (frecvena 1:5.000 de nateri) triesc mai mult de un an; cei cu trisomia 13 (1:6.000 nateri) mor ntr-o proporie de 50% n prima lun dup natere, alii supravieuiesc dup natere dar cu consecinele unui comportament deviant i malformaii fizice. Anomaliile cromozomice sunt modificri ale structurii sau numrului cromozomilor. Ele sunt anomalii cantitative ale materialului genetic. Anomalii structural-cromozomale n urma aciunii unor ageni mutageni n timpul vieii intrauterine, pot s apar diferite restructurri ale cromozomilor cum ar fi: deleia sau monosomia parial (pierderea unui segment cromozomal intercalar sau terminal), duplicaii, inversii, translocaii, cromozomi inelari, i pot interesa autozomii sau gonozomii. Aceste modificri ale formei (morfologiei) cromozomilor sunt nsoite de modificarea cantitii () de material genetic sau de o modificare a ordinei genelor. Sindromul Cri du chat (5p-) Sindromul a fost descris de Lejeune n 1963. Purttorii acestei deleii pariale a braului scurt al cromozomului 5 (lipsete 15 pn la 80% din braul scurt p) scot un ipt neobinuit, un plnset monoton cu o octav mai nalt dect cel normal n primele dou luni de via, care seamn cu miorlitul motneilor, de unde i numele sugestiv al sindromului. Tulburarea este destul de rar, aproximativ 1/10.000. Printre nou nscui predomin fetele. Raportul sex este de 0,5, probabil este vorba de eliminarea preferenial a bieilor. Dup doi ani ns, raportul dintre sexe se egalizeaz datorit mortalitii ridicate a fetelor. Pn acum nu s-a descoperit nici un factor favorizant care determin accidentul cromozomial, se pare totui c n majoritatea cazurilor este o mutaie de novo. Sindromul este nsoit de malformaii multiple: microencefalia este deseori simptomul major pentru care se cere investigaia citogenetic, hipotonie constant, hipertelorism (ochii sunt larg separai). Datorit hipotoniei, copilul seamn cu o ppu de crp i nu zmbete. napoierea mental este profund, mai accentuat dect n sindromul Down. Cei mai muli bolnavi au un coeficient de inteligen sub 20, rareori peste 50. Aa se explic de ce bolnavii sunt incapabili s comunice. napoierea mental este consecina unor anomalii variate ale creierului. Unii bolnavi au hidrocefalie, alii atrofie cortical; lobii frontali sunt foarte mici. Copiii afectai sunt hipotonici. Mai trziu hipotonia dispare, la fel i iptul caracteristic dup vrsta de 3 ani dar vocea rmne ascuit, unele din anomalii se atenueaz. Media de via este necunoscut. Ceva mai puin 93

de 10% mor timpuriu, din cauza, n special, a malformaiilor cardiace. Sperana de via este ns destul de mare. S-au raportat civa aduli cu acest sindrom, unul dintre ei avnd 55 de ani. Sindromul Wolf-Hirschhorn (4p-) n 1964, U. Wolf n Freiburg i K.Hirschhorn n New-York n mod independent au descris simptomele clinice a deleiei pariale a braului scurt al cromozomului 4 (4p-). Deleia apare de novo n 90% din cazuri; 10% sunt cauzate de translocaii. Peste 80% din deleii sunt de origine patern. Materialul cromozomial implicat n deleie are o lungime de minimum 800 Kb. Tabloul clinic este caracteristic: retardare mental (C.I. <20), dismorfism cranio-facial, hipospadias, trunchi lung, membre subiri, malformaii cardiace (50% din cazuri), renale, ale sistemului nervos. Incidena este de 1/50.000. Prin tehnici de bandare prometafizic s-a demonstrat c unele sindroame sunt datorate unor deleii submicroscopice, numite microdeleii. Microdeleiile pot implica pierderea ctorva gene situate n loci adiaceni, rezultnd sindroame ale genelor contigue sau de microdeleie cum ar fi: Sindromul Angelman i Prader-Willi sunt afeciuni clinice diferite caracterizate prin disfuncii ale dezvoltrii i un comportament neobinuit. Aceste sindroame sunt cauzate de pierderea funciei a dou regiuni situate strns legate n partea proximal a braului lung al cromozomului 15q11-13. Aceste dou tulburri se disting prin pierderea funciei alelei fie de la tat, fie de la mam, fapt datorat ntipririi genomice. Cromozomii omologi, materni i paterni pot funciona diferit, adic genele coninute au expresivitate diferit n funcie de originea parental. Efectul printelui de origine se numete ntiprire (amprent) genomic. Mecanismul exprimrii diferite a genelor materne i paterne se presupune c este determinat de metilarea (-CH3) diferit a acestora. Procesul are loc n stadiile timpurii ale dezvoltrii embrionare i are rol n reglarea la nivel transcripional a activitii genelor. ntr-un numr considerabil de boli, exprimarea fenotipului morbid este dependent de motenirea genei mutante de la mam sau de la tat. n cazul sindromului Angelman (frecvena este de 1/25.000 nateri) partea proximal a braului lung al cromozomului 15 prezint o mic deleie (15q11-13) motenit de la mam. Bolnavii cu acest sindrom prezint retardare mental cu o dezvoltare slab a vorbirii, convulsii, slab coordonare motorie (ataxie), hipopigmentaie. Au o dispoziie prietenoas, rd fr vreun motiv aparent, sunt veseli, hiperactivi. n cazul sindromului Prader-Willi (frecvena este de 1/15.000), deleia 15q1113 este de origine patern. Aceast boal se caracterizeaz prin: hipotonie neonatal, dezvoltare ntrziat, hiperfagie/obezitate, talie mic, mini i picioare mici, hipogonadism, cu retardare mental n diferite grade, dificulti multiple la nvare cu un C.I. sub normal, de asemenea prezint accese de irascibilitate (furie). Majoritatea bolnavilor (aproximativ 70% prezint o deleie ce afecteaz 4-5.000 Kb ADN; la acest nivel a fost identificat o gen cu lungimea de 1000-15000 Kb ADN. 94

Exist i cazuri fr deleie. Acestea sunt datorate disomiei uniparetale (conin doi cromozomi de acelai tip motenii de la un singur printe). Disomia patern pentru cromozomul 15 determin sindrom Angelman (aproximativ 2% din cazuri), iar cea matern sindrom Prader-Willi (30% din cazuri). Aberaia cromozomal n ambele sindroame apare, n mare majoritate a cazurilor, de novo; riscul frailor probADNului este mai puin de 1% de a face boala. Sindromul Williams (7q11-23) Capacitatea de a vedea un obiect sau o pictur ca un ansamblu de pri constitutive i apoi s construieti o replic a originalului din prile lui constitutive este numit capacitatea constructiv vizuo-spaial. Exemple de construcii vizuo-spaiale includ desenul (probe grafice), ncheierea cmii, construirea de modele, facerea unui pat, asamblarea mobilei a crei pri componente sunt neasamblate, etc. Construcia vizuo-spaial este o capacitate cognitiv fundamental. Importana ei n viaa de zi cu zi, a dus la includerea ei n toate evalurile inteligenei. O constatare obinuit pentru testele spaiale este c brbaii tind s aib scoruri mai mari dect femeile, n schimb femeile au scoruri mai ridicate la testele verbale. Acestea se datoresc evoluiei i a determinrii genetice n diferenele sexuale. Sindromul Williams se datoreaz unei microdeleii hemizigote de pe unul din cromozomii 7, care implic circa 16 gene deletate n regiunea 7q11-23. Sindromul se caracterizeaz prin: - retard mental; limbajul este la fel de mult afectat ca i alte capaciti cognitive, - trsturi faciale dismorfice, - stenoz aortic supravalvular, - fonofobie hipersensibilitate la sunete (95 % dintre pacieni), - dificultate extrem n construcia vizuo-spaial. Aceasta se datoreaz faptului c atenia lor se concentreaz asupra prilor componente a unor structuri n dauna elementului global. Cnd deseneaz obiecte, ei se concentreaz asupra prilor din obiect, a caracteristicilor locale dect pe obiectul ca ntreg (a organizrii globale). Recent, s-a constatat c dificultile evideniate de subiecii cu sindromul Williams sunt cele de dezvoltare, adic a secvenelor de dezvoltare normal. S-a gsit c, copiii care se dezvolt normal, la 4-5 ani produc desene asemntoare cu bicicleta (fig. 4.2. a); astfel de producii fac parte din secvena normal de dezvoltare a nvrii desenului; dar copiii cu sindromul Williams l realizeaz la 10 ani.

95

Ghidon

Scaun

Pedale

Roata

La 9,7 ani (a)


Fig. 4.2.

La 13 ani (b)

O mbuntire evident este demonstrat peste timp; adesea, prile obiectelor sunt integrate n mod clar i coerent n ntreg (fig. 4.2. b). Cauza simptomului rezid n tulburri a structurii esutului conjuctiv, care duce la ntrzierea creterii i la multiple probleme medicale. Att gena pentru elastin ct i enzima LIMkinaza sunt absente. Elastina este o component cheie a esutului conjuctiv, conferind proprieti elastice. Deleia genei pentru elastin duce la boli vasculare (stenoz aortic supravalvular). LIMkinaza este puternic exprimat n creier, iar absena ei se crede c explic deteriorarea cognitiv a construciei vizuo-spaiale. Frecvena bolii este de aproximativ 1:25.000. 4.5. Anomalii numeric cromozomale 4.5.1. Sindroame cauzate de aneuploidii autozomale. Aneuploidiile (genotip anormal n care numrul cromozomilor poate fi: 2n+1, 2n-1, 2n+2, 2n+3, etc.) autozomale umane au o simptomatologie similar caracterizat prin retardare mental, malformaii congenitale multiple, trsturi dimorfice i retardare n cretere. Trisomia 21 sau Sindromul Down [47,xx(xy)21+] are o inciden de 1 la 600 pn la 1 la 700 de nou-nscui, fiind cea mai frecvent i mai important cauz a retardrii mentale, ceea ce explic procentul de aproximativ 10% a indivizilor Down instituionalizai. Riscul naterii unui copil cu sindromul Down crete exponenial cu vrsta mamei (tabelul 3.1.). Sindromul a fost descris pentru prima dat ca o entitate bine definit dintr-o grup de deficiene mentale de ctre Langdon Down n 1866, care l-a denumit idioenie mongoloid pentru a descrie asemnarea superficial

96

existent la aceti copii i indivizii populaiilor asiatice. Termenul este eronat deoarece toi copii afectai de acest sindrom, inclusiv cei din populaiile asiatice, prezint aceleai aspecte fenotipice. Tabelul 3.1. Incidena sindromului Down n funcie de vrsta mamei Vrsta mamei la naterea copilului 20 25 30 35 36 38 39 40 42 44 45 Incidena sindromului Down 1/1500 1/1350 1/900 1/400 1/300 1/200 1/150 1/100 1/65 1/40 1/30

Se generalizeaz n prezent denumirea de sindrom Down sau trisomia 21. n anul 1959, Lejeune a descoperit originea sindromului ca datorndu-se prezenei unui cromozom suplimentar 21, liber sau translocat pe cromozomul D sau G (fig. 3.10.). Citogenetic, sindromul Down este cauzat din 95% din cazuri de prezena unui cromozom 21 suplimentar, care provine din nondisjuncia cromozomial n meioza 1 matern. Translocaia determin 3% din cazuri, iar 2% sunt mozaicuri (46/47). Translocaia 21/14 este motenit, de regul de la mam. Acestea au un caracter preferenial deoarece 90% dintre ele implic un cromozom 21 i un cromozom 14 i numai 10% un cromozom 21 i un cromozom 15. Indivizii cu translocaia 21/14 au n mod obinuit un printe cu aceeai condiie. Aa cum rezult din figura 4.3, translocaia de la mam este balansat n sensul c are o cantitate de material cromozomial normal i n consecin ea apare fenotipic normal. Cu toate acestea, gameii produi de printele matern sunt att balansai ct i cu translocaii nebalansate dar i normali.

97

Fig. 3.10. Translocaia 21/14 n cazul sindromului Down (dup J.Frzal,1993).

Tulburri psihomotorii napoierea mental este constant i profund. C.I. variaz de la individ la individ, media se situeaz n jurul valorii de 55, scade paralel cu vrsta. n perioada adolescenei deprinderea limbajului este n general la nivelul unui copil de trei ani. Majoritatea indivizilor cu sindromul Down care ajung la vrsta de 45 de ani sufer de un declin cognitiv al demenei, fapt care a constituit iniial un punct de reper pentru a sugera c o gen asociat cu demena ar putea fi pe cromozomul 21. La natere, copilul este apatic. Mai trziu devine afectuos i temtor. Dup o perioad de instabilitate, ntre 6 i 8 ani, comportamentul se modific, copilul devine ncpnat i uneori agresiv. Vorbitul rmne ntotdeauna rudimentar, iar scrisul imposibil sau extrem de dificil. Memoria este ns bun. Hipotonia este una dintre caracteristicile sindromului. Copilul va fi un dependent social, dar n condiii bune va fi capabil s fac munci simple, bazate ntr-o larg msur pe reflexe. Media de via este mic: 16 ani; 30% dintre ei mor n primele luni, 53% la sfritul primului an i restul dup 10 ani. Sperana de via crete pn la 22 ani pentru copiii care au ajuns la vrsta de 1 an i pn la 26 ani pentru cei care au supravieuit pn la 9 ani. Creterea este lent. Hipotrofia staturoponderal este important. n timp, unele semne clinice se atenuiaz; hiperextensibilitatea articulaiilor, hipotonia muscular, o parte dintre bolnavi nu mai in gura ntredeschis.

98

Profilaxia, n condiiile actuale este o problem de maxim actualitate i presupune adoptarea unor msuri care s reduc frecvena cazurilor sporadice i familiale. Aceasta nseamn n primul rnd educaie genetic a mamelor care trebuie s tie c riscul de a avea un copil cu trisomie 21 crete paralel cu vrsta. Dac riscul este neglijabil pentru mamele tinere sau relativ tinere, devine aproape inacceptabil pentru mamele trecute de 40 de ani. 4.5.2. Sindroame cauzate de aneuploidii heterozomale Sindromul Klinefelter (XXY) n 1942, Klinefelter i colaboratorii au descris un sindrom caracterizat prin azoospermie, ginecomastie, atrofie testicular, leidigism A, la pubertate. Bradbary i colaboratorii (1956) au demonstrat c brbaii cu acest sindrom sunt cromatin-pozitivi. Trei ani mai trziu, Jacobs i Strong descopereau c purttorii tulburrii au un cromozom X suplimentar (47, XXY). Foarte curnd s-au descoperit alte variante citogenetice (XXY, XXXY, XXXXY, XXYY, XXXYY, fie mozaicuri:XX/XX, XY/XXY, XY/XYY, XXY/XYY, etc.). Frecvena sindromului n populaia general este de aproximativ 2/1000 nou nscui biei. Ei reprezint aproape 1% dintre cei instituionalizai pentru retard mental, epilepsie sau boli mentale. n serii de psihopai-schizofrenici, maniaco-depresivi, perveri sexuali, 0,60% erau cromatin-pozitivi. Dac se studiaz incidena n funcie de diagnostic atunci se observ c cele mai mari valori sunt ntlnite n psihozele endogene, alcoolism i tulburri de caracter. Factorii care favorizeaz non-disjuncia poate s aib loc fie n ovogenez, i n acest caz intervine vrsta mamei, fie n spermatogenez. S-a remarcat c aproape 20% dintre femeile care au nscut copii cu sindrom Klinefelter aveau peste 40 de ani, riscul crete paralel cu vrsta. Este firesc astfel ca cei mai muli dintre copiii cromatin-pozitivi s fie printre ultimii nscui sau chiar ultimii. Clinic, sindromul Klinefelter se manifest printr-o serie de tulburri interesnd n principal: morfotipul, dezvoltarea sexual, dezvoltarea psihic. a. Aspectul morfologic Trsturile generale i evocatoare pentru acest sindrom sunt: - aspect longilin, gracil i efilat, realizat prin talie de cele mai multe ori nalt, umeri i torace ngust, musculatur slab dezvoltat. disproporie ntre trunchi i membre, datorit dezvoltrii preponderente a membrelor. disproporie ntre umeri i bazin, predominnd dezvoltarea bazinului. Aceste trsturi generale, identificabile de timpuriu, chiar i n copilrie, se accentueaz la pubertate i se perfecioneaz la adult. Apariia lor precoce evoc determinismul lor genetic. 99 -

Greutatea bolnavilor este rar n armonie cu talia. La bolnavii tineri exist deficit ponderal global. Cu ct se avanseaz n vrst, paniculul adipos se dezvolt i uneori raportul dintre greutate i talie se schimb n favoarea greutii. Topografia paniculului adipos este caracteristic gonoid, predominnd n jumtatea inferioar a corpului dar i pe regiunea mamar, unde adesea se formeaz adevrate adipomastii. b. Dezvoltarea sexual Sfera sexualizrii este constant i profund afectat. Sindromul, n mod obinuit nu este depistat pn la pubertate, cnd anumite efecte pot fi ireversibile. Cea mai mare parte a problemelor sunt cauzate de nivelul sczut al hormonului masculin, testosteronul, esenial pentru dezvoltarea normal la pubertate. Astfel, este necesar identificarea timpurie a subiecilor pentru terapie hormonal care poate mbuntii starea bolnavilor, totui sterilitatea persist. Tulburri ale sexualizrii corporale Pilozitatea sexual masculin este puternic deficitar. Pilozitatea pubian este de obicei rar i inserat orizontal, pilozitatea facial, absent n unele cazuri, este rar, parial dezvoltat, debil i crete greu n altele. Pilozitatea presternal este complet absent. Vocea rmne nemodificat, pstrnd caracterul infantil sau bitonal caracteristic puberului. Ginecomastia, atunci cnd exist, constituie una dintre particularitile sindromului: apare la pubertate dar i la adult sau chiar la subiecii n vrst naintat. Dinamica sexual este puternic afectat n majoritate cazurilor. Sunt interesante toate componentele ei care sufer grave afectri. Pacientul manifest fie indiferen, fie confabuleaz afirmnd c are un comportament sexual normal. Exist ns i cazuri rare n care comportamentul sexual este cvasinormal. Tulburri psihocomportamentale n sindromul Klinefelter sunt afectate toate componentele activitii nervoase superioare. Gradul de afectare variaz de la caz la caz. - oligofrenia este manifestarea cea mai frecvent (aproximativ 25% au un deficit psihic). Gradul debilitii mentale este ns extrem de variabil, ocupnd toate treptele intermediare ntre inteligena uor deficitar, chiar normal, i idioie (n special la indivizii cu formula XXXXY care prezint o retardare sever i deformaii sexuale). Ateia, att cea voluntar ct i cea spontan este redus prin dezinteres, abulie i hipotonie afectiv. Afectivitatea este sczut, superficial i colorat cu o labilitate emotiv neadecvat circumstanelor. Activitatea este redus, obosete uor fizic i intelectual. Comportamental, klinefelterienii sunt lenei, impulsivi, indoleni, infantili, asociabili, confabulani sau mitomani.

100

Bender i colab. (1987) au demonstrat c bieii cu un cromozom X suplimentar au o dificultate de baz n folosirea limbajului n gndire dect n nelegerea limbajului perse. Caracteristic, ei au gsit apariia acestor stri n decodarea a ceea ce aud, stocarea acestor informaii n memorie i apoi regsirea cuvintelor potrivite pentru exprimarea unei idei. Mai mult dect att, aceti cercettori au gsit o inciden relativ mare a dislexiei printre bieii cu cromozomi X excedentari, asociat cu o marcat deteriorare a memoriei auditive de scurt durat i n paralel o vitez sczut a procesrii lingvistice. Disfuncia neuromotoare este redus n ceea ce privete integrarea senzitivo-motorie, prezentnd reflexe primitive i tulburri n deprinderile motorii fine i grosiere. Delincvena Observaii sporadice, dar mai ales cercetri sistematice au artat c frecvena brbailor cromatin-pozitiv este semnificativ mai mare (1-4%) n serii constituite din delincveni napoiai mental dect n populaia general. Casey (1966) a gsit 21 de bolnavi cu sindrom Klinefelter printre 942 (2,2%) de napoiai mental cu comportament antisocial. Se presupune c factorii socioeconomici defavorabili au o participare deosebit. Indivizii normali, chiar n condiii de mediu nefavorabile, reacioneaz normal. Brbaii cu sindrom Klinefelter au ns frecvent un uor deficit mental i leziuni cerebrale, ceea ce favorizeaz apariia unui comportament antisocial. Sindromul Turner (X0) Femeile cu cariotipul 45X n mod specific sunt mai stigmatizate fizic i cu mai multe probleme medicale dect celelalte tipuri cu aberaii gonozomale. Incidena sindromului Turner este de aproximativ 1/2500 nateri i n mod frecvent se gsesc n avorturile spontane (995 a fetuilor X0). Este cel mai binecunoscut sindrom, distingnduse printr-un complex malformativ caracteristic. Pe primul plan st hipotrofia staturo-ponderal (nlimea: 128-157 cm) i sterilitate. Prezint malformaii cefalice att de evidente i de caracteristice nct diagnosticul poate fi pus fr nici un fel de dificulti. Gtul scurt i palmat (expresie de sfinx) rezultat al malformaiilor vertebrelor cervicale. Inseria cefalic a prului are forma unui trident inversat. Faa are aspect btrnicios, cu asimetrie facial i mandibula constant hipoplazic; se adaug numeroase anomalii dentare printre care dinii supranumerari. Exist variate malformaii ale regiunii oculare: ptoz, strabism, paralizii oculare, sclere albastre. Caracterele sexuale secundare sunt deficitare: snii sunt abseni (hipoplazie mamar) iar pilozitatea pubian este deficitar. Cu toate c C.I. verbal este aproape normal, performana C.I. este mai joas, aproximativ 90 dup perioada adolescenei. Prezint disfuncii n percepia formelor spaiale, n memorie vizual, sensul direciei ct i probleme legate de scris i desenat. Psihic sunt imaturi, au o personalitate infantil pasiv, nu dezvolt dect excepional tulburri psihice importante. 101

Sindromul triplo-X Fetele cu cariotipul 47, XXX manifest n general un nivel mai sczut a funciilor cognitive fa de cele cu cariotipul 45X sau cu alte anomalii a cromozomilor de sex, cu toate c sunt cele mai normale din punct de vedere fizic. Sindromul triplo-X se caracterizeaz printr-o gam larg a deteriorrii abilitii verbale, cum ar fi ntrziere n folosirea limbajului, articulaie defectiv i dereglri n receptarea limbajului ct i n exprimarea lui elocvent astfel c, terapia limbajului indispensabil. Remediul educaional este necesar n mod frecvent ntr-o mulime de subiecte pentru c acest sindrom determin o incapacitate global de a nva. Multe din fetele cu acest sindrom au fost descoperite n colile ajuttoare, n institutele speciale pentru handicapai mental sau n clinicile de psihiatrie. S-a raportat o frecven mare a deficitului neuromotor ce include tulburri asociate cu stabilitatea, echilibrul i integrarea senzorial ct i rezultate slabe la testele de ndemnare motorii grosiere dar i la cele fine. S-a mai artat c la fetiele 47, XXX memoria de scurt durat este deficitar. Problemele tind s se multiplice la acest sindrom prin adiionarea de cromozomi X. Dac n tetrazomia X, tulburrile clinice sunt n general reduse, n pentazomia X (XXXXX), tulburrile sunt mai accentuate i mai specifice. n aceste cazuri, rare de astfel, femeile prezint o mulime de anomalii printre care se distinge o napoiere mental profund (C.I. poate ajunge la 25), lipsa sinergismului n micarea ochilor, uter i sni nedezvoltai i o mulime de defecte ale scheletului, n special anomalii ale extremitilor. Incidena femeilor triplo-X este de circa 1/1000 n populaia general. Sindromul YY (supermasculi) 44 + XYY Din 1960 cercettorii au studiat anomaliile cromozomiale de sex n instituii mentale i penale. n acest din urm caz, francezul Daniel Hugon, n 1968, pretinde n faa Curii c el nu poate fi responsabil pentru crima comis ntruct are doi cromozomi Y n loc de unul cum este normal. A fost o aprare neobinuit n faa legii, fiind primul caz de acest fel i s-a bazat pe faptul c indivizii cu cariotipul XYY pot fi determinai biologic spre a comite crim neputndu-i controla comportamentul din cauza genelor aberante. Curtea Francez a gsit o anumit justificare a aprrii lui Hugon, acesta primind o sentin redus. Alte Curi penale au ignorat pledoaria celor cu cariotipul XYY pe bun dreptate pentru c cercetrile ulterioare nu au putut susine c indivizii cu complementul XYY sunt asociai invariabil cu anormaliti comportamentale extreme. Totui studiile longitudinale ale subiecilor cu anomalii gonosomale au pus n eviden deficiene ale dezvoltrii limbajului i a nvrii ct i probleme de coportament, care-l difereniaz de indivizii 102

cu genituri cromozomiale normale. Distribuia C.I. (coeficientul de inteligen) n populaiile cu anomalii cromozomiale de sex a fost cu 14,2 puncte inferior fa de grupa de control. Frecvena acestei anomalii este de aproximativ 1/1000 fiind de 4-5 ori mai mare la indivizii din nchisori. Creterea este armonioas, au o musculatur bine dezvoltat, muli aparin tipului atletic, avnd o nlime de peste 1,83 m. S-a remarcat c brbaii YY pot depi cu 10 cm nlimea medie a taliei. Prezint tulburri comportamentale, de la tendina de a-i prsi casa pn la aciuni agresive, care impun o educaie supravegheat. Rezultatele lor colare sunt mediocre. Uneori sunt delicveni, primul delict avnd loc timpuriu, n jurul vrstei de 13 ani. Deseori ei sunt singurii delicveni din familie i provin nu de puine ori din familii desprite. S-a remarcat c infraciunile pe care le comit au o gravitate redus. De cele mai multe ori comit furturi, mai rar sunt acuzai de tentative de incendiu i foarte rar de agresiune, violuri, ameninare cu moartea. Examinarea indivizilor ntemniai sugereaz c 5 din 1000 de pucriai au aceast constituie genetic, astfel c supermasculii par s fie de 5 ori mai frecveni n nchisoare dect n libertate. Cercetarea indivizilor ncarcerai pentru criminalitate a artat c sindromul supermasculi este de 19 ori mai frecvent printre indivizii bolnavi mental sau oameni care comit violene. Recent s-a pus n eviden faptul c indivizii XYY sunt mai puin inteligeni dect populaia normal i c violena asociat cu supermasculii este mai mult rezultatul unei inteligene sczute dect o supraabunden a presupuselor caracteristici masculine. Adulii prezint tulburri de dezvoltare a personalitii: dificulti n stabilirea contactelor cu alii, n special cu femeile, perioade de disforie, nelinite. Deseori au un sentiment de inferioritate i nesiguran care, explic tendina la alcoolism i tentativele de sinucidere. S-a observat insuficiena capacitii lor de concentrare. Brbaii XYY sunt imaturi, impulsivi i uneori agresivi din cauza lipsei mecanismelor de control. Se pare c toi subiecii YY examinai devin ocazional agresivi, cu acuze de furie i se comport impulsiv cnd sunt frustrai (grupul de control tinde s arate o mai mare toleran n aceast privin). De curnd s-a gsit o mutaie la mai muli brbai violeni, membrii ai unei familii nefericite din Olanda. Aceast mutaie este n mod deosebit interesant pentru c-i situat pe cromozomul X. ntruct brbaii au doar un cromozom X n timp ce femeile au doi, o gen mutant pe cromozomul X este mult mai probabil s afecteze brbaii dect femeile. Aceasta, pentru c femeile au o alternativ, de regul nemutant, copie a genei de pe cel de-al doilea cromozom X, n timp ce brbaii n-au acest mecanism de siguran; dac o gen este situat pe cromozomul X, brbaii o vor exprima. n consecin, o mutaie a unei gene de pe cromozomul X este sex-linkat, nsemnnd c brbaii exprim trstura, iar femeile sunt purttoare. Mutaia X-linkat n cauz a fost pentru prima oar identificat ntr-o familie olandez numeroas care avea 14 brbai suferind de retardare 103

mental sex-linkat; medicii care au studiat acest caz au observat c mai muli din acetia manifestau de asemenea un model neobinuit de agresivitate, un comportament aberant. Brbaii suferinzi aveau un coeficient de inteligen n medie de 85, bine sub valoarea normal dar nu erau sever retardai. Comportamentul acestor brbai se manifest prin excentricitate, crize paroxistice episodice (histerie, apoplexie, paralizie cu pierderea cunotinei, micri violente) a unui comportament violent, declanat n mod obinuit de o mnie, disproporionat de o mare for provocatoare. Comportamentul agresiv este concentrat pe o perioad de cteva zile, timp n care aceti subieci dorm prost i au comaruri. Mai muli dintre ei au atentat impulsiv s omoare o rud sau o cunotin n timpul unei mnii paroxistice, iar alii au ncercat s incendieze proprietatea. Comportamentul sexual neadecvat a constituit de asemenea o situaie complicat; un brbat i-a violat sora, iar alii au fost arestai pentru voyeurism (curiozitate sexual morbid, aberaie sexual, voluptatea indecenei, exhibiionism sau hruire sexual. Printr-un studiu aprofundat s-a gsit c aceti indivizi nu aveau capacitatea de a metaboliza mai multe substane chimice care transmit impulsuri nervoase spre creier. Deteriorarea metabolic reprezint rezultatul direct al mutaiei sex-linkate, deoarece mutaia incapaciteaz o enzim numit monoaminoxidaza tip A (MAOA). Pentru c MAOA este deficient n aceti indivizi, ei sunt incapabili s metabolizeze n mod adecvat trei neurotransmitori (norepinefrina, serotonina i dopamina). Drept rezultat, aceti oameni excret o cantitate anormal de mare de anumite substane chimice n urin, care asigur o cale facil de a diagnostica tulburarea. Este fascinant aceast posibilitate ca o singur mutaie s produc efecte comportamentale ce cauzeaz o incapacitate de stpnire a impulsului violent. Dac o gen mutant pentru MAOA poate induce de fapt violen, atunci s-ar putea ca n cele din urm s devin ameliorarea anumitor violene prin terapie medicamentoas Sunt multe dovezi care scot n eviden faptul c agresivitatea i violena sunt strns legate de diferenele individuale de motenire a acestor trsturi. Deficiena serotoninei n creier (unul din cei trei neurotransmitori care-i redus la indivizii cu deficien a MAOA) a fost asociat att cu un comportament impulsiv violent ct i cu alcoolism. Enzima MAOB are o variabilitate la fel de mare n populaie ca i MAOA. Un nivel sczut al MAOB poate fi gsit la persoanele alcoolice, la bolnavii maniaco-depresivi i la cei cu o anumit tulburare de personalitate, precum i la victimile ce comit suicid. Prozac, un medicament care crete nivelul serotoninei n creier are un efect de calmare i reduce comportamentul impulsiv la indivizii nclinai spre violen. Dovezi convingtoare de laborator au artat c oarecii knock-aut care-s incapabili s reacioneze la serotonin, sunt deosebii de agresivi. Aceti oareci nu manifest defecte de comportament, cu toate acestea dac sunt confruntai cu un intrus, ei atac acest intrus mult mai viguros i mai vicios dect n mod natural. Este adevrat c violena uman este asociat 104

cu deficiena n capacitatea de a secreta sau a rspunde la serotonin, aceasta poate nsemna c violena este ferm legat de anumii oameni. Rolul fundamental al testosteronului Acum 40 de ani, teoria cluzitoare a sexualitii umane a postulat c oamenii sunt neutrii din punct de vedere sexual la natere i c identitatea sexului i eventual rolul sexual este stabilit prin cretere i educaie difereniat a bieilor i a fetelor. Aceast idee a cptat o rspndire n anii 60, pentru c ea sugera c brbaii i femeile erau fundamental la fel i c diferenele manifeste dintre cele dou sexe sunt doar de natur cultural. Dar acum, teoria neutralitii sexuale a czut i o serie de studii tiinifice fascinante asupra sexualitii umane au demonstrat fr echivoc c identitatea sexual este n mare msur o funcie a influenei hormonale. Un ft expus hormonului masculin att de viguros cum este testosteronul, i n absena unor anormalitii fiziologice, va deveni funcional biat. De fapt, efectul testosteronului este att de potent nct fr exagerare el poate coplei mediul n care este expus copilul. O mutaie genetic neobinuit, care are o rspndire moderat ntr-o regiune izolat din Republica Dominican, a artat c testosteronul este capabil de a stabili identitatea sexului, n ciuda determinanilor culturali contrari. Aceast mutaie cauzeaz bieilor genetici XY, o sintez sczut de testosteron n viaa intrauterin, astfel c organele lor sexuale la natere sunt femeieti n aparen. Aceti biei au fost identificai n mod eronat ca fete i au fost crescui ca fetele ntr-o societate cu o segregaie destul de rigid a celor dou sexe n ceea ce privete rolul lor. Cu toate acestea, copiii au suferit schimbri la pubertate mai tipice pentru biei: vocea a devenit joas i profund, masa muscular s-a dezvoltat ct i pilozitatea corporal, iar organele lor sexuale au devenit mai tipic masculine n aparen. Din cei 18 biei care au fost crescui ca fete i care mai trziu au suferit modificri puberale masculine, 17 i-au modificat identitatea sexual congruent cu statutul lor hormonal. Astfel, o majoritate covritoare a acestor biei crescui ca fete au fost capabili s nfrunte mediul lor cu succes, pentru a-i asorta genul cu genele lor. Firete, mai muli dintre aceti pacieni au avut situaii dificile psihosexuale dup transformarea genului lor, dar 16 din 18 au fost capabili s funcioneze ca biei fr nici o intervenie medical. Aceasta ne arat n mod clar c genul individului nu este inflexibil, neschimbtor, stabilit de mediu i c expunerea la testosteron are un efect mult mai mare dect mediul n determinarea la maturitate a funciei sexului. Intersexualitatea Denumirea de intersexualitate se refer la anomaliile ce apar n organele genitale externe i/sau interne. n funcie de natura gonadelor, se deosebesc trei forme: 105

a. Hermafroditismul adevrat cea mai rar form de intersexualitate uman, se distinge prin existena ambelor tipuri de esuturi gonadale, adic individul prezint att testicule ct i ovare. n literatura genetic medical sunt raportate doar cteva sute de cazuri. Se apreciaz ns c circa 2-3 % dintre nou nscui ar fi hermafrodii adevrai. O mare parte dintre embrionii hermafrodii sunteliminai n cursul vieii intrauterine. Formulele cariotipice ale hermafrodiilor adevrai sunt: 44+XX (50 %); 44+XY (20 %); 44+X/44+XY (20 %); 44+XX/44+XY; 44+XX/44+XXY; 44+XX/44+XXY/44+XXYYY (10 %). Cariotipul 44+XX, cel mai frecvent ntlnit, nu poate explica prezena testiculelor. De aceea, pentru a explica o asemenea discrepan, au fost implicate mozaicurile de tip 44+XX/44+XY. Este implicat, de asemenea, translocaia cromozomului Y sau a segmentului su ce poart genele masculinizate, pe un autozom. n multe cazuri, a fost detectat acest cromozom Y prin fluorescen (el apare intens strlucitor n coloraia cu quinacrin i vizualizare n fluorescen) ca i imunologic prin detectarea antigenului de histocompatibilitate Y (H-Y). Mozaicul 44+XX/44+XY are ca aplicaie dubla fertilizare a unui gamet feminin cu doi nuclei de ctre doi spermatozoizi. Hermafroditismul adevrat prezint ambele tipuri de esut gonadal, testicular i ovarian; poate fi un ovar de o parte i un testicul de cealalt parte sau ntr-o alt variant, o gonad mixt (care conine att esut testicular ct i esut ovarian, adic un ovotestis) i o gonad unisexuat de cealalt parte. b. Pseudohermafroditismul masculin este una din cele mai frecvente tulburri ntlnite n patologia uman. Diferenierea defectuoas a gonadelor este deseori consecina unei aberaii cromozomale cum ar fi: 44+X/44+XY; 44+X/44+XX+44XY; 44+X/44+XY/44+XYY; 44+XY/44+XX/44+XXY. Adesea, pseudohermafroditismul masculin este rezultatul unor anomalii structurale ale cromozomului Y cum ar fi deleii ale braelor lungi, izocromozom Y. Expresia fenotipic a pseudohermafroditismului masculin este extrem de variat, de la femei, aparent normale, cu organe genitale externe femenine, dar i cu testicule funcionale, pn la brbai cu organe genitale externe normale, dar cu uter i trompe, i evident, cu testicule. c. Pseudohermafroditismul feminin are caracterul normal 44+XX, cele mai multe dintre cazuri sunt consecina unei erori n metabolismul hormonilor sexualizai ai corticosuprarenalei. n acest caz indivizii prezint ovare. d. Hermafroditismul orhitic este o form extrem i particular de pseudohermafroditism masculin. Este extrem deoarece contrastul dintre sexul genetic (XY) i gonad (testicul) pe de-o parte i fenotip (femenin) pe de alt parte este izbitor. Este particular, deoarece gonada, dei structurat ca testicul, produce simultan cantiti normale de testosteron i de extrogeni. Aceasta

106

este raiunea pentru care n locul numelui larg folosit de testicul feminizant se prefer cel de hermafroditism orhitic. Hermafroditismul orhitic este o eroare de metabolism, condiionat de o mutaie specific situat pe cromozomul X, el este expresia unei insensibiliti complete la androgeni. Copiii cu hermafroditism orhitic au fenotip feminin i organe genitale externe femenine, caractere care se menin n cursul vieii. Gonada este, fr excepie, testiculul localizat n canalul inghinal (cel mai frecvent 50 %), n abdomen (35 %). Psihic i comportamental, subiecii sunt fr excepie femenini. Transsexualismul Capacitatea testosteronului n determinarea sexului masculin este demonstrat chiar mai clar n cazul transsexualismului, un fel de experiment bizar n sexualitate. Un transsexual este o persoan care aparent este normal, din punct de vedere anatomic i genetic, dar care, simte c aparine n mod real sexului opus. Transsexualii au o idee absolut fix cum c ei au czut n capcana unui corp eronat i i exprim un profund sentiment de dezgust pentru propriul lor fizic. Aceast stare nu trebuie confundat cu homosexualitatea; anumii brbai care cred c sunt femei sunt totui, atrai de femei, n timp ce anumite femei care-i schimb genul sunt, cu toate acestea, atrase de brbai. Transsexualitatea are o frecven de aproximativ 1/20.000 printre brbai i 1/50.000 la femei. Studii atente a transsexualilor au euat s identifice vreun factor care ar explica aceast condiie, nu se cunosc anormaliti ale genelor, organelor genitale sau a nivelului hormonal n plasma sanguin. Mai muli experi medicali cred c transsexualismul este o formde pseudohermafroditism manifestat mai degrab mintal dect fizic. Muli transsexuali doresc redistribuirea sexului pe cale chirurgical prin amputarea organului sexului natural i reconstrucia organului sexual corespunztor sexului opus. Se nelege de la sine c aceast intervenie chirurgical este cum nu se poate mai controversat; anumii psihiatri au argumentat c este inacceptabil mutilarea sexual a persoanei, nu conteaz ct de mult dorete acesta, avnd n vedere c dorina lor provine dintr-o patologie psihiatric. Transsexualul poate simi c de pild femeia este prins n corpul unui brbat ca ntr-o capcan dar aceast senzaie este asemntoare cu o femeie anoretic care crede c-i obez n ciuda aspectului ei slbit, atrofiat n mod evident. Nu se practic liposuciune la cineva care sufer de anorexie nervoas i ar putea s fie la fel, cu o bun judecat, s nu se practice reajustarea sexual pe cale chirurgical. De fapt, majoritatea psihiatrilor sunt de prre c transsexualismul este un termen nefericit pentru aceast tulburare i prefer denumirea de tulburare de identitate sexual, i c n mod clar aceast stare este de fapt una mental mai degrab dect cea fizic. n fiecare caz, o mulime de transsexuali aleg chirurgia reajustrii sexului. Ca parte a acestui proces, pacienii sunt tratai cu doze mari de hormoni ai sexului opus, raiunea acestui proces const 107

n faptul c el este reversibil fa de amputarea chirurgical i c s-ar putea s-i schimbe opiunea. Deoarece transsexualii sunt aparent sntoi, nainte de a fi expui tratamentului hormonal, acest procedeu medical furnizeaz o rar oportunitate de a obine n mod direct date cu privire la efectele hormonilor asupra comportamentului uman. Un studiu recent a urmrit 22 de femei pe cale de a ncerca de a deveni brbai; acestor femei li s-a dat o baterie extensiv de teste psihologice naintea tratamentului hormonal, apoi, n continuare, au urmat o terapie cu testosteron timp de trei luni. Tratamentul hormonal al acestor femei a produs modificri fizice n doar cteva sptmni; surprinztor, schimbrile psihologice au mers paralel, adic tot aa de rapid ca i cele fizice iar efectul testosteronului asupra funciilor mentale a fost deosebit de revelator. Capacitatea acestor femei de a gndi n trei dimensiuni s-a mbuntit n mod izbitor, n timp ce fluena verbal a sczut n mod dramatic, fr modificri msurabile ale inteligenei globale. Cu alte cuvinte, testosteronul le-a mrit percepia spaial i le-a diminuat fluena verbal, fcnd din aceste femei din punct de vedere cognitiv s fie similare brbailor. Aproximativ 77 % a transsexualilor, femei spre brbai, i-au mbuntit abilitatea spaial, n timp ce 94 % i-au nrutit capacitatea verbal. Astfel, administrarea testosteronului la femei a determinat o schimbare a capacitilor lor cognitive spre un model tipic masculin. n mod egal au avut loc schimbri spectaculoase de personalitate a femeilor transsexuale cauzate de administrarea testosteronului: creterea furiei, iritabilitatea, predispoziie spre violen, interes crescut n preocupri amoroase. n acelai timp un grup de 15 brbai transsexuali spre femei au fost tratai cu extrogeni i cu o substan care blocheaz efectul testosteronului. La aceti indivizi s-a constatat o descretere a mniei, a agresiunii i a libidoului. Schimbrile n funciile mentale au mers mn n mn cu modificrile de personalitate: de la femei ctre brbai transsexuali, au devenit ntr-o msur mai mic verbale i mai capabile s lucreze cu forme, n timp ce brbaii spre femei transsexuale, au devenit mai verbali i mai puin capabili s lucreze cu forme spaiale, n plus, au ncetat s mai aib vreun interes n sex.

108

Capitolul 5 5. PERSONALITATEA I TULBURRILE DE PERSONALITATE Termenul de personalitate se refer la calitile comportamentale stabile ale unui individ intr-o mare varietate de circumstane, sau elementul stabil al conduitei unei personae ceea ce o caracterizeaz i o difereniaz de o alt persoan. Cu siguran, starea emoional general a unei personae este componenta important a personalitii, dar acest lucru este greu de msurat n mod obiectiv. Starea relaiilor dintre o persoan i ceilali din jurul su este de asemenea important, i din nou greu de cuantificat. Factorii care motiveaz un individ sunt centrali personalitii lor, dar chiar i oamenii cu o mare cunotin de sine pot fi pui n ncurctur de unele aciuni proprii. n mod similar interese i aptitudini pot definii o persoan, dar att de muli oameni mpart aceleai interese i au aceleai aptitudini c ar fi un mod imprecis de a distinge oamenii ntre ei. n final, atitudinea are un loc central n personalitate, dar atitudinea este endogen, vine din interior i este foarte emoional neavnd o baz raional puternic. De aceea, oamenii au de multe ori probleme reflectnd sau discutnd despre atitudinea lor. Fiecare individ are particularitile sale individuale, afective i conative (cu referire la voin, la temperament), al cror ansamblu organizat determin personalitatea. Fiecare om este totodat asemntor cu ceilali membri ai grupului i diferit de ei prin amprenta unic a tririlor sale. Singularitatea sa, fraciunea cea mai original a Eului su, constituie esena personalitii sale. Ansamblul structural al dispoziiilor nscute (ereditate) i dobndite (mediu, educaie i reaciile la aceste influene) este acela care determin adaptarea original a individului la anturajul su. Aceast organizare se elaboreaz i se transform continuu sub influena maturizrii biologice (vrst, pubertate) i a experienelor personale (condiii socioculturale i afective). Este important s spunem c exist o diferen fundamental ntre testele de personalitate i cele de inteligen. Personalitatea este msurat subiectiv, prin raportare asupra sinelui sau evaluare proprie a comportamentului, pe cnd inteligena este msurat n mod obiectiv prin rezolvarea unor teste cu probleme dificile. Dac inteligena ar fi msurat n acelai fel ca personalitatea, fiecare iar evalua vocabularul propriu sau abilitatea matematic, atunci aceste autoevaluri ar fi considerate drept obiective i corecte. Dei sun absurd, acest lucru este exact ceea ce cei care dau un test de personalitate sunt pui s fac. In general, persoanele descriu variatele tipuri de personaliti care reprezint comportamente extreme cum ar fi: Raluca este plin de energie, foarte sociabil i nu inclin a se ngrijora. Vasile este contiincios, linitit dar iute la mnie (irascibil). Geneticienii s-au concentrat asupra 109

studiului personalitii, pentru c n cadrul psihologiei personalitatea a fost din totdeauna domeniul major att al sferei normale privind diferenele individuale, ct i a sferei anormale ce ine de domeniul psihopatologiei. Trsturile de personalitate sunt diferene individuale relative de durat privind comportamentul, care este stabil de-a lungul timpului i de-a lungul situaiilor. O alt problem privind definiiile intereseaz temperamentul, trstur de personalitate care iese la iveal curnd n via i potrivit unor autori, poate fi mai heritabil dect personalitatea. Cercetarea genetic asupra personalitii este extensiv i este descris n numeroase cri i sute de lucrri tiinifice. Mesajul lor de baz este ntru totul simplu: genele aduc o contribuie major la diferenele n personalitate, n special cnd sunt evaluate prin chestionare auto- raportate. Marea majoritate a cercetrilor genetice asupra personalitii implic chestionare auto-raportate administrate adolescenilor i adulilor. Astfel de chestionare includ de la zeci la sute de item-uri cum ar fi: n mod obinuit sunt timid cnd ntlnesc persoane pe care nu le cunosc prea bine sau foarte uor devin furios. Rspunsurile indivizilor la astfel de ntrebri sunt remarcabil de stabile, chiar peste mai multe decade. Cercetarea genetic asupra personalitii s-a concentrat asupra studierii celor cinci dimensiuni ale personalitii, numite modelul celor cinci factori care cuprind o mulime de aspecte a personalitii. Dintre acestea, cel mai bine studiate sunt extraversiunea i neuroticismul. Extraversiunea Persoanele incluse n aceast categorie prezint: sociabilitate, impulsivitate, voioie (insufleire), activitate susinut dominant i cutare de senzaii. Extraversiunea produce o heritabilitate de 50 % n urma studiilor efectuate pe gemeni i pe design-ul adopiei. Neuroticismul (instabilitate emoional), se manifest prin dispoziii schimbtoare, ngrijorare i iritabilitate. Heritabilitatea pentru aceast trstur este de aproximativ 40 %. Celelalte trei dimensiuni sunt : Contiinciozitatea, se caracterizeaz prin conformitate, dornic de a-i atinge scopul, organizat, practic, responsabil. Prezint o heritabilitate de aproximativ 38 %. Agreabilitatea. Indivizii din aceast categorie sunt prietenoi, nelegtori, binevoitori, plcui, nu profit de pe seama altora. Heritabilitatea este de aproximativ 35 %. Sinceritatea. Persoanele care aparin acestei dimensiuni sunt deschii noilor experiene, imaginativi, originali, curioi, au interese largi. Heritabilitatea este de circa 45 %. Deoarece heritabilitatea are valori mai mici de 100 % implic faptul c factorii de mediu sunt importani, dar aceast influen a mediului este aproape n ntregime datorat efectelor de mediu nemprtit.

110

Rezultatele

genetice pentru trsturile de personalitate evaluate prin chestionare auto-

raportate sunt remarcabil de asemnatoare sugernd c ntre 30 % i 50 % din variant se datoreaz factorilor genetici. Varianta de mediu este de asemenea important i se datoreaz aproape n ntregime influenelor de mediu nemprtite. n afar de acestea, sunt i alte teorii (Cloninger, 1987, Stallings i colab., 1996) despre felul n care pesonalitatea ar putea fi compartimentat. De exemplu, o teorie recent orientat din punct de vedere neurobiologic organizeaz personalitatea n patru domenii diferite : cutarea noutii (novelty seeking), evitarea de a fi vtmat , dependena de recompens i persistena. Cutarea noutii, care este asociat cu extraversiunea precum i cu contiinciozitatea, este n mod special interesant pentru c este domeniul primei asociaii raportate, dintre o gen specific i personalitatea normal, aa cum se va descrie mai ncolo. nsi cutarea noutii poate fi separat n urmtoarele componente: dezinhibiia (cutarea de senzaii prin activiti sociale, cum ar fi petrecerile), cutri de senzaii tari (dorina de a se angaja n activiti fizice riscante n care individul triete euforia unei situaii extreme cum ar fi sritura cu parauta, cratul pe stnci, bungee jumping, schiul total etc.), cutri de noi experiene prin minte i simuri i susceptibilitatea la plictiseal (intolerana pentru experiene de rutin sau repetitive). Fiecare din aceste subdiviziuni manifest de asemenea o heritabilitate moderat. Analizele genetice multivariate indic faptul c factorii genetici sunt n mare msur responsabili pentru suprapunerea acestor subscale. 5.1. Identificarea genelor Cercetarea n domeniul geneticii moleculare asupra personalitii tocmai a nceput i anumite rezultate interesante au ieit la iveal (Benjamin et. al. 2000). n anul 1996 dou studii au raportat o asociere dintre un marker AND pentru o gen a unui neuroreceptor (DRD4 sau receptorul dopaminei D4) i o trstur de personalitate numit cutarea noutii. Cutarea noutii este una din cele patru trsturi incluse n teoria dezvoltrii temperamentului a lui Cloninger (1993), cu toate c aceast trstur este similar cu cutarea de senzaii impulsive, studiate de catre Zuckerman (1994). Indivizii cu scoruri ridicate n cutarea noului sunt caracterizai ca impulsivi, exploratori, nestatornici, agitai (nerbdtori), irascibili i extravagani. Teoria lui Cloninger afirm c aceast trstur implic diferene genetice n transmiterea dopaminei. Markerul AND const din 7 alele care prezint 2, 3, 4, 5, 6, 7 i 8 repetiii a unui minisatelit cu o secven de 48 perechi de baze n mijlocul unei gene de pe braul scurt al cromozomului 11. Aceast gen codific receptorul dopaminei D4 i se exprim n special n sistemul limbic al creierului. Numrul de repetiii modific structura receptorului i i afecteaz eficiena. Alelele 111

scurte (2, 3, 4 sau 5) codific receptorii care sunt mai eficieni n legarea dopaminei dect receptorii codificai de alelele cu 6, 7, sau 8 repetiii. Indivizii care posed alelele cu 6-8 repetiii sunt deficitari n dopamine i caut nouti ca s creasc eliberarea dopaminei. Alelele DRD4 sunt grupate n mod obinuit n scurte (aproximativ 85 % dintre alele, cu 2-5 repetiii) sau alele lungi (15 % din alele). Acelai marker indic o asociere a alelelor lungi cu hiperactivitatea, adic aceti indivizi au un risc mai mare s dezvolte hiperactivitatea. De asemenea o asociere dintre alelele DRD4 lungi i dependena de heroin a fost evideniat n trei studii (Ebstein i Belmaker, 2000; Li i colab., 1997; Kotler i colab., 1997), o constatare interesant ntruct exist o literatur vast n ceea ce privete raportul dintre cutarea de senzaii i abuzul de droguri, incluznd abuzul de opiacee (Zuckerman, 1994). n ceea ce privete heritabilitatea dezvoltrii personalitii, s-a constatt c spre deosebire de capacitatea cognitiv general, care manifest creteri ale heritabilitii pe tot parcursul vieii, este mai dificil s se trag o concluzie general privind dezvoltarea personalitii n parte, pentru c personalitatea prezint o multitudine de trsturi. Cercetarea genetic asupra personalitii de-a lungul timpului i a situaiilor, sugereaz c ereditatea este n mare msur responsabil pentru continuitate, iar modificrile de personalitate se datoreaz n cea mai mare parte factorilor de mediu. Cu toate c personalitatea este mai puin studiat dect capacitatea cognitiv, dezvoltarea acestora pare s fie similar. O alt direcie recent in cercetarea genetic cu privire la personalitate implic rolul personalitii n explicarea unei descoperiri fascinante: evaluarea mediului, pe larg folosit n cercetarea psihologic indic influene genetice. Rezultatele cercetrii genetice arat n mod consistent c mediul familial, grupul social proxim, suportul social (sprijinul, protecia societii) i evenimente ale vieii, adesea demonstreaz tot att de mult influen genetic ca i n cazul evaluarii personalitii. Aceast constatare nu este att de neobinuit cum ar prea la prima vedere. Aprecierea mediului psihologic evalueaz n parte influene genetice caracteristice individului. Personalitatea este un bun candidat de a explica aceast influen genetic, pentru c personalitatea poate influena felul n care indivizii selecteaz, modific, creeaz sau i percep mediul lor. S-a presupus c heritabilitatea trsturilor de personalitate ar descrete o dat cu vrsta. Acest fapt este conistent cu interpretarea c noi putem ntr-adevr nva i progresa o dat ce naintm n vrst i c unele din aceste cunotine dobndite pot modifica trsturile de personalitate. Aceast concluzie nu concord n totalitate cu dovezile ce sugereaz c ereditatea IQ crete cu vrsta. Chiar dac IQ i personalitatea sunt dou lucruri diferite, inteligena i personalitatea sunt asociate; nu pare plauzibil c ereditatea IQ s creasc cu vrsta n timp ce ereditatea personalitii s scad. Inteligena sczut este de obicei asociat cu probleme de 112

comportament i trsturi de personalitate neadaptive care sugereaz din nou rolul nvrii n trsturile de personalitate. n orice caz genele nu hotrsc n mod absolut personalitatea: educaia, experiena, cultura pot cauza transformri convulsive (spectaculoase n prezent) ale personalitii. 5.2. Personalitatea i psihologia social Psihologia social se concentreaz asupra comportamentului de grup, n timp ce diferenele individuale fac obiectul de studiu al cercetrii personalitii. Din acest motiv informaiile oferite de cercetarea genetic sunt mult mai relevante pentru studiul personalitii dect al psihologiei sociale. Totui, unele domenii ale psihologiei sociale sunt tangeniale problemelor de personalitate i tocmai n direcia acelor puncte commune se orienteaz n prezent cercetarea. Cercetarea genetic a fost direcionat asupra: a. Rlaiilor dintre prini i copii. Acestea difer n mare msur n ceea ce privete efuziunea (cldura) printeasc (cum ar fi afeciunea i sprijinul) i controlul parental (monitorizarea i organizarea). S-au gsit influene genetice n percepia gemenilor a cldurii parentale. n contrast, percepia adolescenilor a controlului parental nu a indicat vreo influen genetic. b. Relaiilor sentimentale. Ca i n cazul relaiilor prini-copii i acestea difer foarte mult sub diferite aspecte cum ar fi apropierea sau pasiunea. Primul studiu genetic asupra stilurilor de dragoste romantic este interesant prin faptul c nu indic nici o influen genetic. Corelaiile medii pentru gemeni pe 6 niveluri de apreciere (cum ar fi parteneriat i pasiune) au fost de 26 % pentru gemenii identici i 25 % pentru gemenii fraternali, rezultatele indicnd o anumit influen a mediului mprtit, dar nu i o influen genetic. Cu alte cuvinte, genetica nu joac nici un rol n genul de relaie romantic pe care o alegem. Probabil c dragostea este oarb, cel puin din punct de vedere al AND-ului. c. Orientarea sexual. Un prim studiu al homosexualitii masculine a indicat o concordan remarcabil de 100 % pentru gemenii identici i de 15 % pentru gemenii fraternali. Totui, un studiu recent a indicat concordane mai sczute, de 52 %, respectiv 22 %, iar pentru fraii adoptai, nenrudii genetic, o concordan de 22 %. Un studiu redus saupra gemenelor lesbiene a indicat de asemenea influene genetice moderate. Acest domeniu de cercetare a beneficiat recent de o atenie considerabil, datorit linkaj-ului descoperit ntre homosexualitate i o regiune de pe extremitatea lung a cromozomului X. Cromozomul X este cercetat pentru c studiile au artat o probabilitate mai mare de transmitere a homosexualitii pe catena maternal. S-a emis ipoteza c efectul genetic asupra homosexualitii s-ar putea manifesta indirect prin intermediul personalitii. 113

d. Respectul de sine (simul propriei demniti, a valorilor personale). O soluie pentru diversificarea adaptrii indivizilor, este respectul de sine care se refera de asemenea la simul propriei valori. Cercetri asupra etiologiei diferenelor individuale n respectul de sine s-a concentrat pe mediul familial. Este surprinztor faptul c de posibilitatea influenei genetice nu s-a inut seama mai devreme, ntruct pare probabil c influena genetic asupra personalitii i a psihopatologiei (n special depresia pentru care respectul de sine sczut reprezint un element central) poate de asemenea afecta respectul de sine. Studii asupra gemenilor i a adopiilor privind stima de sine au fost evaluate la adolesceni de vrst mijlocie (15-16 ani) de ctre prini i profesori, dar i autoaprecierea adolescenilor. Acest studiu indic o influen a mediului familial mprtit. e. Atitudini i interese. Psihologii sociali au fost mult vreme interesai de impactul proceselor de grup asupra schimbrii i a continuitii atitudinilor i a credinelor. Dei este recunoscut c factorii sociali nu sunt n totalitate responsabili pentru atitudini, a fost surprinztoare descoperirea contribuiei majore pe care o aduce genetica la diferenele individuale n atitudini. O dimensiune central a atitudinilor este tradiionalismul, care presupune vederi conservatoare versus liberale ntr-o sfer larg de probleme. Cuantificarea acestei dimensiuni n studii asupra gemenilor incluznd gemenii crescui n familii separate, au relevant corelaii de circa 65 % pentru gemenii identici i aproximativ 50 % pentru gemenii fraternali, adic o heritabilitate de circa 30 % i o influen a mediului mprtit de circa 35 %. Cu toate acestea, n cazul cstoriilor asortate corelaia este mai mare dect pentru oricare alt trstur psihologic, corelaia fiind de aproximativ 50 %, iar influena mediului mprtit de aproximativ 15 %, spre deosebire de personalitate care indic o corelaie sczut n jur de 10 %. Un studiu recent pentru gemeni a confirmat o heritabilitate de aproximativ 50 % pentru tradiionalism i o heritabilitate ridicat pentru atitudini sexuale i religioase, dar o heritabilitate sczut pentru atitudini despre taxe militare i politic (aproximativ 15 %)(Eaves i colab., 1999). Formarea atitudinilor sociale poate fi comparat cu un model de autoservire. Individul nu motenete ideea despre republic, banc, judectori sau cstorie de exemplu; el le va nsui prin cultura sa. Dar genele lui pot influena pe care dintre ele s le prefere. Diferitele instituii culturale familia, coala, crile, TV, ca diferite autoserviri ofer ntr-o oarecare msur meniuri diferite, iar alegerea pe care o face o persoan va oglindi gama cultural oferit precum i prediciile lui care sunt de natur genetic (Loehlin, 1997). Aceasta demonstreaz c ereditatea acioneaz prin mediu. O influen genetic moderat a fost indicat de un studiu al adopiei asupra intereselor vocaionale, care implic aspecte similare personalitii cum ar fi cel realist, intelectual, social, 114

ntreprinztor, convenional sau artistic. Dovezi ale influenei genetice au fost gsite de asemenea n studii realizate pe gemeni privind valoarea muncii i a satisfaciei oferite de munc. f. Bunstarea este un atribut al personalitii i care este evaluat pe o scal a crei scoruri rezult dintr-un chestionar de autoevaluare: chestionarul de personalitate multidimensional. Principala constatare este c bunstarea este asemntoare la perechile de gemeni identici, fie c au fost crescui mpreun fie separat, dar nu i n cazul gemenilor fraternali sau a frailor obinuii. Lyken i Tellegen (1996) au gsit c ntre 44 % i 52 % din varianta n bunstare este asociat cu diferene genetice dintre indivizi, n timp ce n statutul socio-economic, realizrile educaionale, venitul familial, statutul marital sau convingerea religioas nu explic mai mult de 3 % din varianta genetic a bunstarii. Lyken i colab. (1992) aduc dovezi rezultate din compararea perechilor de gemeni identici i fraternali c genele joac un rol major n sentimentul de bunstare. Acest sentiment este influenat de interaciunile complexe a unui mare numr de gene i de alelele acestora, combinaii care sunt n mod sigur regsite la gemenii identici (explicnd n parte remarcabila lor asemnare n ceea ce privete bunstarea). n schimb, este foarte improbabil pentu o pereche de gemeni fraternali s moteneasc aceeai combinaie de gene i alele, ceea ce explic faptul ca bunstarea gemenilor fraternali sau a frailor obisnuii nu este mai asemnatoare de aceea a doua personae nenrudite. 5.3. Tulburri de personalitate Tulburrile de personalitate se definesc printr-o personalitate inflexibil, maladaptativ, care determin o afectare funcional sau simtome subiective. Etiologia tulburrilor de personalitate este multifactorial; ele exprim efectul interaciunii complexe ntre factori temperamentali (genetici i biologici) i psihologici (de dezvoltare i mediu ambiant). Factorii biologici de ereditate i de anomalii neurobiologice, cum sunt alterri ale structurii cerebrale, creterea funciei dopaminergice, anomalii ale sistemului serotonergic, modificri ale valorii monoaminoxidazelor, etc. Studii pe gemeni confirm componenta genetic a bolii prin evidenierea unei concordane crescute la gemenii identici fa de cei fraternali, iar studiile de adopie vin n sprijinul acestei constatri. Factorii psihosociali par s joace un rol important n determinismul tulburrilor de personalitate, fiind reprezentai de familie i societate. Familia are o mare importan n atmosfera, climatul, relaiile intrafamiliale care pot fi serios alterate. Tipul de educaie oferit copilului pare s aib serioase repercursiuni mai ales dac aceasta este superprotectoare sau excesiv de permisiv, dac este competitiv ntre cei doi prini sau rapsodic.

115

n cazul familiilor dezorganizate prin divor, abandon, deces sau al familiilor n care unul dintre prini este prezent doar formal, educaia poate fi rareori una ideal, iar n perioada adolescenei se face cel mai mult simit lipsa unuia dintre prini. Educaia primit n familie este completat n coal, al crui rol formator este, din nefericire, tot mai modest sau chiar negativ i continu n mediul profesional, unde anumite influene pot imprima unele comportamente de tip dizarmonic. DSM IV (Manual de diagnostic i statistic al tulburrilor mentale) recunoate zece tulburri de personalitate, dar numai trei au fost sistematic investigate din punct de vedere genetic: schizotipala, obsesiv-compulsiva i tulburri de personalitate antisocial. Tulburri de personalitate schizotipal Aceste tulburri indic simptome mai puin intense dect cele din schizofrenie i la fel ca i schizofrenia sunt ereditare fiind nrudite. Caracteristica acestui tip de tulburare este comportamentul straniu fiind afectat gndirea i comunicarea. Subiecii prezint o anxietate nejustificat n faa situaiilor sociale, gndirea lor este dominat de imaginar, magic, credine stranii, superstiii, clarviziune, telepatie i o prezicere a viitorului. Relaiile interpersonale sunt inadecvate, frecvent ei se izoleaz, caracteristic este lipsa prietenilor apropiai, iar amprenta pe care o au este de personae excentrice, stranii. Rezultatele unui studiu redus, pe gemeni, indic o influen genetic cu o concordan de 33 % pentru gemenii identici i de 4 % pentru gemenii fraternali. Cercetarea genetic asupra personalitii schizotipale se concentreaz asupra relaiei acestei tulburri cu schizofrenia i s-a gasit un exces de indivizi cu personalitate schizotipal a descendenilor de gradul I al probanzilor schizofrenici. Riscul de a moteni tulburarea schizotipal a descendenilor de gradul I a probanzilor schizofrenici este de 11 %. Studii asupra adopiei au jucat un rol important n a demonstra c tulburrile de personalitate schizotipal fac parte din spectrul genetic al schizofreniei. Tulburri de personalitate obsesiv-compulsiv Aceste tulburri par a fi o fora mai blna de anxietate obsesiv-compulsiv. Persoanele care pot fi incluse n aceast categorie au cteva trsturi caracteristice reprezentate de un sim exagerat al ordinii, hipercontiinciozitate, punctualitate exagerat. Cu toate c volumul de munc este impresionant, aceasta se face pe seama timpului liber i neglijrii relaiilor sociale. Diferenierea de tulburare obsesiv-compulsiv const n prezena obsesiilor i a ritualurilor, care sunt simptome i nu trsturi de personalitate. Menionm totui, c cele dou boli pot fi asociate. Spre deosebire de cele mai multe tulburri de personalitate, acest tip recunoate c are o problem, accept i chiar solicit tratament. 116

Tulburri de personalitate antisocial Cele mai multe cercetri genetice s-au ndreptat ctre acest tip de tulburare pentru c este n relaie cu comportamentul criminal care este permanent i prin care sunt violate drepturile celorlali. A mini, a fura, a nela sunt exemple de comportament antisocial. La extremitatea opus acestui comportament, cu o indiferen cronic fa de violarea drepturilor altora, este tulburarea de personalitate antisocial (ASP), o tulburare cum nu se poate mai heterogen. Acum un secol, cnd se aprecia c acest comportament provine de la o boal mental, asemenea indivizi au fost numii psihopai. Mai trziu au fost numii sociopai, odat cu afirmarea sociologiei ca tiin i cu prezumia c acest comportament este cauzat de condiii sociale. Aceasta reprezint o mulime de trsturi marcate de un comportament iresponsabil i nedemn de ncredere, egocentrism, impulsivitate, agresivitate, incapacitate de a forma relaii durabile. Comportamentul impulsiv, cuplat cu absena sentimentului de vinovie sau a remucrii, este asociat cu acte delincvente mrunte, cu minciuni i vandalisme, vagabondaj; comportamentul este accentuat sub influena alcoolului sau a drogurilor. Cu toate c personalitatea antisocial se manifest la vrste fragede, la majoritatea delincvenilor juvenili i a copiilor cu dereglri comportamentale nu se dezvolt tulburri de persomalitate antisocial (ASP). Din acest motiv este necesar s se fac distincia dintre tulburrile de comportament sau de conduit (delicte mrunte) care se limiteaz doar la perioada adolescenei i comportamentul antisocial care persist toat viaa. Absena sentimentului de vinovie, iubire, ruine, empatie este adesea un izbitor contrast cu un farmec personal care le permit legturi superficiale i pasagere. Cstoria este de cele mai multe ori marcat de lipsa de preocupare pentru partener i uneori de violena fizic. Diagnosticat dup criteriul DSM-IV, ASP afecteaz n jur de 1% dintre femei i 4 % dintre brbai, cu vrste cuprinse ntre 13 i 30 de ani (Kessler i colab., 1994). Studiile familiale arat c ASP se transmite n familie iar un studiu de adopie a demonstrat c transmiterea ASP este determinat de factori genetici mai degrab dect de factorii de mediu. Metaanaliza a 46 de gemeni i studii de adopie privind comportamentul antisocial a gsit dovezi evidente a influenei de mediu mprtit (24 %) precum i efecte genetice semnificative (40 %). Un interes deosebit prezint relaia dintre ASP i comportamentul criminal. De exemplu: n dou studii de adopie, copiii unor prini biologici cu antecedente penale, adoptai n familii diferite au dezvoltat o rat crescut de ASP, sugernd contribuia genetic la interaciunea dintre comportamentul criminal i ASP. Cea mai mare parte a cercetrii genetice n acest domeniu s-a concentrat asupra comportamentului criminal mai degrab dect asupra ASP, pentru c crima poate fi evaluat n mod obiectiv folosind crimele nregistrate. Comportamentul criminal este doar 117

moderat asociat cu ASP. Aproximativ 40 % dintre brbaii criminali i 8 % femei cu comportament criminal sunt calificai cu diagnosticul de ASP. Este general acceptat faptul c de la adolescen la maturitate, n cazul ASP, influena factorilor genetici crete n timp ce factorii de mediu mprtaii scad (fig. 5.1.).

Ad olescenta 10%

Maturitate fac rul g ne to e tic m d co un e iul m fac ri d m d to e e iu d riti ife

4% 0 50% 40% 1% 0 5% 0

Fig. 5.1. Simptomele antisociale se modific de la adolescen la maturitate, influena genetic fiind mai important iar mediul mprtit devenind mai puin important.

O dat descoperit c personalitatea are o component genetic puternic, aceasta poate fi utilizat chiar n anumite terapii nongenetice. De exemplu timiditatea. Cunoscnd c aceast trstur este determinat genetic, adic este nscut, pare s-i ajute pe timizi s-i amelioreze situaia. Adic spunndu-le c sunt timizi n mod natural, i ajut s-i nving timiditatea. Consilierii mariajelor, de asemenea, au raportat rezultate bune prin ncurajarea clienilor s accepte faptul c nu pot schimba iritabilitatea partenerilor lor pentru c acest comportament este nnscut, dar c ei trebuie s gseasc o modalitate de a tri cu ei. Prinii copiilor homosexuali, n general, accept mai uor atunci cnd ei se conving c homosexualitatea este o tar nnscut mai degrab dect anumite aspecte ale parentalitii lor. Departe de a fi o sentin, nelegerea personalitii nnscute este adesea o uurare. Nimeni, n-ar gsi surprinztor c timiditatea s aib o component nnscut, n afar probabil de cel mai refractar determinist social. A ieit la iveal c aceeai trstur de personalitate se coreleaz cu anumite trsturi neateptate. Adolescenii timizi au mult mai probabil ochi albatri (toi subiecii sunt de origine european), susceptibili la alergii, nali i subiri, faa ngust, au o activitate care genereaz mai mult cldur i un ritm mai rapid al contraciilor cordului fa de indivizii mai puin timizi. Toate aceste trsturi sunt sub controlul amigdalei i folosesc acelai neurotransmitor numit norepinefrina, o substan asemntoare dopaminei. Toate aceste trsturi sunt cartacteristice tipurilor nord Europene. Kagan (2000) argumenteaz c perioada glacial a selectat pe aceia care au rezistat mai bine la frig n aceast parte, adic persoanele cu o 118

rat ridicat a metabolismului. Dar o rat metabolic ridicat este produs de ctre un sistem activ al norepinefrinei din amigdal, care aduce cu sine o personalitate flegmatic i timid i un aspect pal al fizionomiei. Dopamina i norepinefrina sunt monoamine. Ruda lor apropiaa, o alt monoamin care se afl n creier este serotonina, care, de asemenea determin o manifestare chimic a personalitii. Persoanele cu un nivel crescut de serotonin n creierul lor vor fi probabil compulsive, acordnd toat activitatea ordinii i preveniei pn la punctul de a fi neurotic. Indivizii cu starea patologic cunoscut ca tulburare compulsiv-obsesiv pot s-i diminueze simptomele prin scderea nivelului sangvin al serotoninei. La cellalt capt al spectrului, persoanele cu un nivel neobinuit de sczut al serotoninei au tendina s fie impulsive. Acei care comit crime violente compulsive sau suicid, sunt adesea acei cu serotonina mai puin. Nivelul sczut de serotonin este un anticipator determinant al crimelor impulsive, suicid, bti sau incendieri. Nivelul sanguin al serotoninei nu este nnscut i inflexibil, ci reprezint produsul statutului social al indivizilor. Cu ct este mai ridicat stima de sine i rangul social fa de cei din proximitate, cu att nivelul serotoninei crete. Experimente pe maimue relev faptul c, comportamentul social apare primul. Serotonina este abundent n maimuele dominante i mult mai redus n creierul maimuelor subordonate. Cauz sau efect ? Aproape toat lumea a presupus c substanele chimice au fost cel puin n parte cauza. Chiar persist raionamentul c comportamentul dominant rezult din aciunea substanelor chimice i nu vice vrsa. S-a dovedit c este chiar contrariul: nivelul serotoninei reacioneaz la percepia maimuei cu privire la poziia sa n ierarhie i nu vice versa. Sunt puine ndoieli c dispoziia maimuei este modelat de ctre nivelul ridicat al srrotoninei. Dac n mod artificial se inverseaz ordinea ciocului( pecking order ) astfel c maimua dominant devine subordonat, nu doar nivelul serotoninei scade, dar i comportamentul ei se schimb de asemenea. Mai mult dect att, cam la fel pare s se ntmple i la fiinele umane. n fraternittile universitare liderii sunt nzestrai cu concentraii abundente de serotonin care scade dac sunt detronai. ntregul sistem al serotoninei este aproximativ un determinism biologic. ansa unui individ de a deveni criminal este afectat de ctre chimismul creierului su. Dar aceasta nu nseamn, aa cum se presupune, c comportamentul este din punct de vedere social imuabil. Din contr, chimismul creierului este determinat de ctre semnalale sociale, la care este supus individul. Dispoziia, mintea, personalitatea sunt ntr-adevr determinate social, aceasta nu nsemn c aceste trsturi nu sunt determinate i biologic. Influenele sociale asupra comportamentului acioneaz prin declanarea sau inactivarea activitii genelor. Aceasta este relitatea despre gene i mediu: un 119

labirint de interaciuni complicate ntre ele i nu un determinism unilateral (adic nu ori ereditate ori mediu). Comportamentul este o parte tainic a structurii noastre iar genele sunt programate nu numai s produc comportament social dar de asemenea s i rspund la semnalele sociale.

120

GLOSAR Alele forme alternative a unei gene ntr-un locus pe cromozomii omologi ce controleaz realizarea aceluiai caracter fenotipic (A1 i A2). O alel a unei gene este o variant a secvenei ADN a acestei gene. Alele multiple existena a mai mult de dou alele pentru acelai locus ntr-o populaie. Amniocentez metod prin care n sptmnile 16-17 ale dezvoltrii embrionare se recolteaz lichid amniotic necesar efecturii analizelor citogenetice i biochimice pentru efectuarea diagnosticului prenatal. Amprent genomic manifestare prin care o alel de la un locus dat este exprimat diferit n funcie de sexul printelui care o transmite. Aneuploidie genotip anormal n care numrul cromozomilor nu este egal cu cel din setul diploid, putnd fi: 2n-1, 2n+1, 2n+2, 2n+3, etc. Anomalie congenital caracter anormal, patologic, prezent la natere i care poate avea etiologie genetic, mezologic (teratogen) sau combinat. Anomalii cromozomiale modificri numerice i structurale ale cromozomilor. Autozomi orice cromozom n afara cromozomilor de sex. Omul are 22 perechi de autozomi. Baze azotate componente ale acizilor nucleici: A = adenina, T = timina, U = uracil, G = guanina, C = citozina. Biblioteca genomic colecia de clone moleculare ale ADNc corespunztor fiecrei secvene de ADN genomic. Cstorii asortate cstorie ntre cei ce se aseamn i nu-i fcut la ntmplare. Pot fi negative (contrastele se atrag) dar n mod obinuit sunt pozitive. Cstorie consangvin cstoria a dou persoane care au unul sau mai muli descendeni comuni. Centimorgan (cM) unitate de msur a distanei dintre gene pe un cromozom. Doi loci sunt separai de 1 cM dac exist o ans de 1% recombinare datorat crossing over-ului. La oameni, 1 cM corespunde aproximativ la 1 milion perechi de baze azotate. Clon grup de celule care rezult prin diviziunea unei singure celule i au aceeai constituie genetic. Codon o secven de trei nucleotide (triplet) din ADN sau ARN ce poziioneaz un aminoacid n lanul polipeptidic. Codominan exprimarea fenotipic a ambelor alele n stare heterozigot. Concordan exprimarea unei trsturi la gemenii identici sau fraternali. Dac numai unul dintre gemeni are trstura, se spune c ei sunt discordani. 121

Corelaie un index al cuantificrii gradului de asemnare, care se situeaz ntre valorile 0.0 care indic lipsa similitudinii la 1.0 ce indic o asemnare perfect. Corpuscul Barr (cromatin sexual X) condensarea i inactivarea genetic, n interfaz, a unuia din cei doi cromozomi X ai femeii. Cromatid n timpul diviziunii celulare fiecare cromozom se divide longitudinal n dou catene, sau cromatide, fiecare fiind format dintr-un singur helix ADN unite prin centromer. Cromozomi structur filiform din nucleu compus din ADN i proteine i poart informaia genetic. Crossing over (recombinare genetic) schimb de material genetic ntre cromozomii omologi n timpul meiozei. Cutia TATA (cutia Hogness) secven de 7 nucleotide din structura promotorului, aflat lao distan de 30 pb n amonte de codonul AUG. Are rol n fixarea ADN-polimerazei II. Deleie mutaie cromozomial structural prin care se pierde un fragment cromozomial format din una sau mai multe gene. Dogma central a geneticii informaia genetic este n mod obinuit transmis de la ADN la ARN i apoi la proteine. Dominant o trstur care-i exprimat n indivizii care sunt heterozigoi pentru o anumit gen. Ecogenetica ramur a geneticii ce studiaz susceptibilitatea genetic la aciunea agenilor fizici, chimici i infecioi din mediu. Echilibrul Hardy-Weinberg meninerea constant a frecvenei alelelor i a genotipurilor generaie dup generaie ntr-o populaie, n absena forelor cum ar fi selecia natural care modific aceste frecvene. Dac cele dou alele ale unui locus sunt n echilibrul Hardy-Weinberg, frecvena genotipurilor este de p2+2pq+q2, unde p i q sunt frecvenele celor dou alele. Epistazie interaciune nonaditiv dintre genele diferiilor loci. Efectul unei gene depinde de o alt gen. n raportul dominan-recesivitate este vorba de o supresie (inhibiie) genic intraalelic, pe cnd n epistazie este vorba de represie genic inter-alelic sau mai exact intergenic. Eugenia tiin ce promoveaz ameliorarea calitativ a ereditii unor specii sau rase. Exon secven informaional a ADN transcris n ARNm matur i translat n protein. Exonucleaze enzime ce cliveaz catenele de ADN sau ARN la nivelul unor situsuri specifice. Expansiune creterea numrului de repetri a unui codon n diferite boli genetice cum ar fi repetarea codonului CGG n cazul sindromului X-fragil i care crete n numrul de repetri de-a lungul mai multor generaii.

122

Expresivitate variaia expresiei n severitate a unei anumite gene. Un efect genetic singular poate determina manifestri variabile la diferii indivizi. Favism criz hemolitic n deficiena G-6-P-D determinat de consumul de bob (Vicia faba). Fenotip reprezint caracteristicile observable i cuantificabile controlate de o gen i determinat de interaciunea genotip-mediu. Fitness (fitness biologic) numrul de descendeni care ajung la vrsta reproducerii. Fitness-ul reprezint unitatea (ori 100%) dac numrul descendenilor este doi indivizi. Gen fragment din macromolecula de ADN ce ocup un locus specific n cromozom i codific sinteza unei catene polipeptidice. Sunt incluse i secvenele ADN ce regleaz transcripia ct i tipurile de ARN i histone. Genom totalitatea genelor dintr-un set haploid de cromozomi. Genomul uman conine aproximativ 3 miliarde pb ADN. Genotip constituia genetic a unei persoane sau structura genetic a unui locus. Haploid starea n care celula conine un singur set de cromozomi, aa cum este normal s fie n gamei (spermatozoizi, ovule). Hemizigot existena unui singur set de gene X-linkate la sexul masculin. Heritabilitatea proporia diferenelor fenotipice dintre indivizi care pot fi atribuite diferenelor genetice ntr-o anumit populaie. Heritabilitatea n sens larg implic toate sursele aditive i nonaditive a varianei genetice, n timp ce heritabilitatea n sens ngust este limitat la variana genetic aditiv. Heterozigot (purttor) persoan ce posed dou alele diferite pe acelai locus de pe cromozomii omologi. Homozigot genotip ce reunete alele identice ntr-un locus dat de pe ambii cromozomi omologi. Incest cstorie ntre rudele de gradul I (prini-copii, frate-sor). Introni- secvene ADN din gene care sunt transcrise n pre-ARNm dar ndeprtai din ARNm-matur, nainte de procesul de translaie. Kilobaz (Kb) unitate de lungime format din 1000 pb ADN sau ARN. Ligaz enzim care unete moleculele de ADN.

123

Linkage asocierea a dou sau mai multe gene nealele, mai precis locii, aflai n strns proximitate pe un cromozom n aa fel nct se transmite ca o singur unitate, dac nu intervine fenomenul de crossing-over. Locus (plural = loci) locul, amplasamentul pe care l ocup o anumit gen pe un cromozom. Lyonizare procesul de inactivare randomizat, n interfaz a unuia din cei doi cromozomi X ai femeii. Malformaie defect structural primar al unui organ sau a unei pri dintr-un organ rezultat al dezvoltrii anormale Markeri ADN un polimorfism al ADN-ului nsi cum ar fi polimorfismul lungimii fragmentelor de restricie (RFLP) i polimorfismul secvenelor simple repetate (SSR) ca de exemplu repetarea secvenei CA de 14 ori, de 15 ori sau de 16 ori existnd astfel 3 alele pentru un anumit SSR. Megabaz unitate de lungime format din 1 milion perechi de baze. Mutaie modificarea ereditar n secvenele de baze ale ADN. Mutaiile gameilor sunt ereditare, cele a celulelor somatice nu sunt ereditare. Mutagen agent ecologic ce determin o cretere semnificativ a ratei mutaiilor. Mutaie punctiform modificarea unei singure perechi de nucleotide din structura unei gene. Panmixie cstorie nedirijat, la ntmplare. Penetraia genei proporia din totalul persoanelor heterozigote pentru o gen dominant care exprim caracterul determinat de aceast gen. Pleiotropie gen care determin efecte fenotipice multiple. Polimorfism un locus cu dou sau mai multe alele. Din latin pentru forme multiple. Proband cazul index de la care ncepe ancheta familial. Promotor secven de ADN ce include: secvena consens (GGGCGGG), cutia TATA i cutia CAT. Este format din 100-300 pb localizate n regiunea 5 n faa secvenelor codificatoare din majoritatea genelor structurale i controleaz expresia genic. QTL (loci ai trsturilor cantitative) gene cu efecte variabile ntr-un sistem de gene multiple care contribuie la variaii cantitative continue n fenotip. Recesiv caracter care se exprim fenotipic numai dac genele ce l controleaz se afl n stare homozigot.

124

Recombinare n timpul diviziunii meiotice, cromozomii omologi schimb segmente cromatidice n procesul numit crossing over. Revers-transcriptaza enzim ce catalizeaz sinteza ADNc de pe matri ARNm. Screening identificarea n populaie a persoanelor cu o anumit maladie genetic sau a vectorilor (purttorilor). Segregare separarea n timpul meiozei a perechilor de cromozomi, n aa fel nct fiecare gamet s conin o singur gen dintr-un cuplu de gene alele. Sindrom grup de anomalii cu o cauz comun: o singur mutaie genetic, o aberaie cromozomial sau factori teratogeni. Splicing eliminarea intronilor i legarea exonilor din ARNm-precursor i formarea ARNm-matur. Telomere extremitile braelor cromozomiale. Teratogen un agent ce cauzeaz, n timpul dezvoltrii embrionare i fetale, anomalii congenitale. Terminator secven de nucleotide din ADN ce codific sfritul transcripiei i translaiei ARNm. Vector un plasmid, fag sau cosmid n care este nserat o secven de ADN pentru a fi clonat.

125

BIBLIOGRAFIE SELECTIV Anderson, L.T., Ernst, M. (1994). Self-injury in Lesch-Nyhan disease. J.Autism

Develop.Disord.,24,67-81 Barondes, S. (1992). Molecular and Mental Illness. Sci.Am.Librarz. New-York. Benga, G. (1985). Biologie Celular i Molecular. Ed. Dacia, Cluj-Napoca. Bouchard, T.J. (1996). Genetics and Evolution: Implications for Personality Theories. in: Measurea of the Five Factor Model and Psychological Type. (Newman, J. ed.). Geinesville, Florida. Bouchard, T.J. (1998). Genetic and environmental influences on inteligence and special mental abilities. Hum.Biol.,70,257-279. Brooks, A., Fulker, D.W., Defries, J.C. (1990). Reading performance and general cognitive ability. Pers.Indiv.Differ.,11,141-146. Buss, A.H., In, R. (1984). Temperament: Early Developing Personality Traits. Hilsdale, N-J. Erbaum. New-York. Cardon, L.R., Fulker, D.W. (1993). Genetics of Specific Cognitive Abilities. in: Nature, Nurture and Psychology (Plomin, R.. McClearn, G.E., eds.). Washington, D.C. American Psychological Association. New-York. Cardon, L.R., Smith, S.D., Fulker, D.W., Kimberling, W.J., Pennington, B.F., DeFries, J.C. (1994). Quantitative trait locus for reading disability on chromosome 6. Science,266,276-279. Coprean, D. (1998). Genetic Medical. Ed. Risoprint, Cluj-Napoca. Corder, E.H., Saunders, A.M., Strittmatter, W.J., Shmechel, D.E., Gaskell, P.C., Small, G.W., Roses, A.D., Haines, J.L., Pericak-Vance, M.A. (1993). Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimers disease in late onset families. Science,261,921923. Covic, M. (1981). Biologie i Genetic Medical. Ed.Didactic i Pedagogic, Bucureti. Davies, K.E., Read, A.P. (1990). Molecular Basis of Inherited Disease. IRL Press, Oxford. Dawkins, R. (1995). Un ru pornit din Eden. Codul genetic, computerul i evoluia speciilor. Ed. Humanitas, Bucureti. Dbal, I. (1997). Concepte fundamentale n genetica comportamental. Anal. Univ. D.Cantemir (Trgu-Mure), Sec.Psihol.,1,46-52. Dbal, I. (1998). Influena genetic asupra comportamentului n cazul anomaliilor cromozomilor de sex. Anal.Univ. D.Cantemir (Trgu-Mure). Dbal, I. (2007). Psihogenetic. Genetica comportamentului uman. Universitatea Babe-Bolyai Cluj-Napoca. Facultatea de Psihologie (nvmnt la distan).

126

Emery, A.E.H., Mueller, R.F. (1992). Elements of Medical Genetics. Second edit. Churchill Livingstone, Edinburg. Feskens, E.J.M., Havekes, L.M., Kalmijn, S., de Knijff, P., Launer, L.J., Kromhout, D. (1994). Apolipoprotein e4 allele and cognitive decline in elderly men. Brit.Med.J.,309,1202-1206. Gavril, L., Dbal, I. (1975). Genetica Diviziunii Celulare. Ed. Dacia, Cluj-Napoca. Gavril, L., Dbal, I. (1981). Descifrnd Tainele Ereditii. vol. I i II. Ed. Dacia, Cluj-Napoca. Gavril, L. (1986). Genetica: Principii de Ereditate. vol. I i II.Univ. Bucureti. Larmat, J. (1977). Genetica Inteligenei. Ed. tiinific i Enciclopedic, Bucureti. Maximilian, C. (1982). Genetica Uman. Ed. tiinific i Enciclopedic, Bucureti. Maximilian, C., Droghia, R., Belengeanu, V. (1994). Diagnosticul Prenatal. Probleme Actuale n Pediatrie. Ed. Inedit, Tulcea. McKusick, V.A. (1994). Mendelian Inheritence in Man. 11-th Edition. John Hopkins Univ. Press, Baltimore. Negre, I. (1980). Psihologie Genetic i Educaie. Ed. tiinific i Enciclopedic, Bucureti. Passarge, E. (1995). Color Atlas of Genetics. Thieme Medical Publishers Inc., New-York. Plomin, R., Spinath, F.M. (2004). Inteligence: Genetics, Genes and Genomics. J.Person. Soc.Psychol., 86, 1, 112-129. Plomin, R. (1995). Genetics and childrens experiences in the family.J.Child Psychol.Psychiatry.,36,33-68. Plomin, R., McClearn, G.E. (1993). Nature, Nurture and Psychology. American Psychological Association, Washington, D.C., Plomin, R. (1993). Nature and nurture: Perspective and prospective. in: Nature, nurture and psychology (Plomin, R., McClearn, G.E., eds.). Washington, D.C.:American Psychological Association. Pp.459-485. Plomin, R., DeFries, J.C., McClearn, G.E. (1980). Behavioral Genetics. A primer. W.H. Freeman Comp., New-York. Rowe, D.C. (1994). The limits of family influence: Genes, experience and behavior. New-York, Guilford. Rutter, M. (1996). Autism research: Prospects and priorities. J. Autism Develop.Disord.,26,257275. Rutter, M., Giller, H. (1983). Juvenile delinquency: Trends and perspectives. Harmondsworth, U.K.: Penguin. Strickberger, M.W. (1976). Genetics. Second edit. MacMillan Publishing Co., Inc., New-York. Suzuki, D.T., Griffiths, A.F. (1976). An Introduction to Genetic Analysis. W.H. Freeman Comp., San Francisco. 127

Tsuang, M.T., Lyons, M.J., Eisen, S.A., True, W.T., Goldberg, J., Henderson, W. (1992).A twin study of drog exposure and initiation of use. Behav.Genet.,22,756. Vandenberg, S.G. (1972). Assortative mating or who marries whom? Behav.Genet.,2,127-157. Vernon, P.A. (1993).Biological approaches to the study of human inteligence. Norwood, N.J.: Ablex. Wilson, E.O. (1975). Sociobiology: The new synthesis. Cambridge, MA: Belknap Press.

128