1.Insulina 1.1 Structura i biosinteza 1.2 Secreia fiziologic de insulin 1.3 Efectele biologice ale insulinei 2.Insulinoterapia 2.

1 Preparate de insulin 2.2 Regimuri de insulin 2.3 Insulinoterapia n tipul 1 de diabet 2.4 Insulinoterapia n tipul 2 de diabet 2.5 Terapia cu pompe de insulin

1.1 Insulina: structura i biosinteza Insulina este produs i secretat de celulele beta ale insulelor Langerhans.Insulina este un polipeptid cu greutate molecular de 5800 daltoni , format din 2 lanuri de aminoacizi: lanul A(cu 21 de aminoacizi) i lanul B(cu 30 de aminoacizi) legate ntre ele prin 2 puni disulfidice (vezi figura 1). n soluie- n funcie de concentra ie i pH se gsete sub form de monomeri, dimeri i hexameri (figura 2). Structura lanurilor difer n funcie de specie. Insulina uman se deosebete de cea de porc numai prin aminoacidul din poziia 30 a lanului B: alanina la porc i treonina la om.Cea de vac se difereniaz prin 2 aminoacizi: la om, in poziia 8 a lanului A-treonin, la vacalanin; n poziia 10 izoleucina la om i valina la vac. Biosinteza insulinei are loc n ribozomii celulei beta. Ea ncepe prin formarea preproinsulinei-un polipeptid cu 110 aminoacizi care ulterior este clivat n proinsulin(ce are 86 de aminoacizi). Proinsulina sufer apoi un process de mpturire n care se cliveaz puniile disulfidice. Dup aceea proinsulina sub aciunea a dou endopeptidaze se cliveaz n insulin i peptid C. Procesul de biosintez a insulinei se ncheie cu formarea granulelor secretorii mature- care conin insulin activ. Apoi secreia propriu-zis de insulin n spaiul extracelular se produce prin exocitoz calciu-dependent.

1.2 Secreia de insulin Cel mai important factor ce stimuleaz secreia de insulin este glucoza. Odat ptruns n celula beta activeaz hexokinaza care stimuleaz productia de ATP ce va duce la nchiderea canalelor de K- ATP dependente. nchiderea canalelor de K- ATP dependente duce la depolarizarea membranei celulei beta i apoi la deschiderea canalelor de calciu. Secretia fiziologic de insulin este pulsatil i oscilatorie. Pulsaiile sunt de dou tipuri: unele rapide- care apar la interval de 6-10 minute , cu o amplitudine de aproximativ 1,5 U/ml; pulsaiile mai lente- la interval de 90-120 de minute- confer caracterul oscilant al secreiei- consecutiv variaiilor glicemice. Pe de alt parte insulinosecreia determinat de injectarea intravenos de glucoz are dou faze: faza I- cu debut imediat, dup 1-5 minute, cu o durat de aproximativ 10 minute, n cursul creia este eliberat insulina din granulaiile secretorii(se mai numeste i faza
2

precoce). Faza a II-a - cu debut simultan dar marcat de faza I-a devenind evident dup zece minute- n care se elibereaz insulin att din granulele secretorii deja existente ct i nou sintetizat durnd ntre 1 i 2 ore (se mai numeste i faza tardiv, vezi figura 3). n timpul stimulrii fiziologice (un prnz obinuit) insulinemia crete n sngele periferic de la 3-15U/ml insulinemia bazal- la 50-75 U/ml. 60 % din insulina secretat de pancreas este extras de ficat la primul pasaj prin vena port ctre celelalte dou esuturi insulinodependente : esutul adipos i muscular. De aceea la stimulul fiziologic, concentraia insulinei este de 3-5 ori mai mare n vena port dect n periferie. Cantitatea de insulin secretat de pancreas n 24 ore este de aproximativ 48U. Jumtate este insulinemie bazal iar cealalt jumtate este insulinemie prandial. Peptidul C este secretat echimolar cu insulina- el rezultnd din clivajul proinsulinei n insulin. Deoarece peptidul C nu este captat hepatic-nivelele sale periferice reflect fidel secreia endogen de insulin. n condiii bazale, concentraia peptidului C este de 0,4- 2,2 ng/ml (n medie 1ng/ml). Dup stimularea cu glucagon (1mg glucagon iv) peptidul C crete de aproximativ 20 de ori pn la 20ng/ml. n diabetul zaharat tip 1, peptidul C bazal este absent sau sub 0,4 ng/ml i nu crete dup stimulare- demonstrnd deficitul absolut de insulin. Pentru c dozarea peptidului C nu interfer cu dozarea insulinei acesta poate fi un bun indicator al secreiei endogene a celuleor beta la pacienii cu diabet zaharat.

1.3. Efectele biologice ale insulinei Metabolismul glucidic : -scade gluconeogneza hepatic -crete glicogeneza (n muchi, ficat) -scade glicogenoliza -crete utilizarea periferic a glucozei (90% n muchi i 10% n adipocit) Metabolismul proteic : -stimuleaz captarea activ de aminoacizi n esutul muscular, hepatic i fibroblati (efect anabolic);
3

-efect antiproteolitic Metabolismul lipidic:

-

crete lipogeneza hepatic crete esterificarea acizilor grai activeaz lipoproteinlipaza diminu sinteza corpilor cetonici n ficat crete utilizarea i clearance-ul hepatic al corpilor cetonici

2.INSULINOTERAPIA 2.1. Preparate de insulin Preparatele de insulin folosite astzi n practic sunt obinute prin tehnologie de ADN recombinant i sunt chimic identice cu insulina uman. Pe lnga insulina uman au intrat pe pia n ultimii 15 ani analogii de insulin (sau designer insulins) care sunt insuline umane cu secvena aminoacizilor modificat pentru mbunttirea caracateristicilor farmacologice. Monomerii de insulin au tendina fiziologic de a agrega i de a forma polimeri fenomen care exist i n granulele secretorii. Preparatele de insulin uman conin n marea majoritate hexameri care dup injectarea subcutan se disociaz i se absorb n monomeri-prin peretele capilar.(vezi figura 4). Din punct de vedere farmacocinetic (adic din punct de vedere al absorbiei de la locul de injectare ), insulinele sunt:

Insuline cu aciune rapid- cu durat de aciune de 6 ore Insuline cu aciune foarte rapid i durat de 3-4 ore Insuline cu aciune intermediar i durat de 14-18 ore Insuline cu aciune lung i durat de 24 de ore

Insuline bifazice- amestecuri de 3 ore i la 6-10 ore de la injectare.

insuline rapide sau foarte

rapide cu insuline intermediare cu dou vrfuri de aciune la 2-

Tipul de insulin Insulin cu aciune foarte Humalog, Novorapid, Apidra Insulin cu aciune scurt: Humulin R, Actrapid, Insuman R Insulin cu aciune intermediara: Humulin Insulatard, bazal Insulin cu aciune lung: Lantus Insuline premixate Levemir, N, Insuman scurt:

Aciunea ncepe

Aciunea maxim

Durata de aciune

Imediat

1or-1si1/2or

3-4ore

30 minute

2-3 ore

6-8 ore

2-4 ore

6-10 ore

14-18 ore

2-4 ore

Nu au vrf de aciune

20-24 ore

10-20 minute cele cu 1- 4 ore cele cu 20-24 ore cu

(Humamix 25, Huma analogi de insulin analogi de insulin mix 50, Mixtard 30, uman Novomix Comb 50 etc.) 30, Insuman Comb 25, 2-10 ore cele

0.5- 1 or cele cu insulin uman insulin uman

Absorbia mai rapid a analogilor de insulin (Humalog, Apidra, Novorapid) este dat de modificrile secvenei de aminoacizi ceea ce mpiedic polimerizarea lor n soluii stabile. Nemaiexistnd perioada de aproximativ 30 de minute necesar disocierii n monomeri-

absorbia lor ncepe n momentul injectrii fcndu-le astfel durata de aciune mai scurt, vrful insulinemic mai nalt dect n cazul insulinei umane (vezi figura 5). n cazul primului analog nregistrat n Romnia n 1996- Humalog (Compania Lilly) s-au inversat n poziia B28- B 29 prolina cu lizina, n cazul Novorapid (Novo Nordisk) s-a inlocuit n poziia B28 prolina cu acidul aspartic iar n cazul Apidra (2006 Sanofi Aventis) sa inlocuit n poziia B 29 lizina cu acidul glutamic. n ceea ce privete analogii leni , modificrile aduse secvenei biochimice a insulinei sunt urmtoarele: pentru insulina Lantus (2000- Sanofi Aventis) s-a nlocuit n poziia A21 aspargina cu glicina i s-au adugat la captul C terminal al lanului beta dou resturi de arginina. Cele dou resturi de arginin modific punctul de precipitare la ph-ul fiziologic iar glicina din locul asperginei stabilizeaz hexamerii. Pentru insulina Levemir (2004- Novo Nordisk) s-a eliminat treonina din poziia B30 i n poziia B29- lizina- s-a ataat acid miristic. Acesta determin legarea de albuminele plasmatice de care apoi produsul se desprinde cu o rat relativ constant. Insulinele se prezint n flacoane de 10ml cu 100U/ml sau cartue de 3ml cu 100u/ml. Cartuele se utilizeaz pentru umplerea dispozitivelor de injectare denumite pen-datorit asemnrii lor cu un stilou. Exist de asemenea pen-uri preumplute. Insulinele rapide i analogii rapizi se prezint ca nite soluii clare, transparente. Insulinele intermediare sunt suspensii neomogene- tulburi cu tendin la precipitare; ele trebuie resuspendate nainte de injectare. Insulinele bifazice sau premixate-fiind nite amestecuri fixe de rapide cu intermediare sunt de asemenea suspensii neomogene ce necesit resuspendare nainte de injectare. Analogii leni sunt soluii clare care nu pot fi mixate cu alte tipuri de insulin. Ci de administrare a insulinei Tratamentul insulinic se face cu injecii subcutane de insulin utiliznd ace speciale (0,5 cm, 0,8 cm, 1,2 cm lungime) ataate pen-urilor sau seringilor speciale de insulin. Regiunile cele mai folosite sunt: peretele abdominal, periombilical, regiunea deltoidian a braelor, coapsele, fesele. Administrarea intramuscular poate fi accidental- mai ales la copii i la persoanele cu esut adipos slab reprezentat dac sunt folosite ace de lungime nepotrivit. Farmacocinetica insulinei este astfel modificat-absorbia se accelereaz i scade durata de actiune. Injecia intramuscular poate fi o cale alternativ la injecia intravenoas- dar mai
6

dureroas i mai puin sigur. Insulina poate fi administrat intravenos n cazul tratametului cetoacidozelor, al strilor hiperosmolare i n cazul altor stri critice (infarct miocardic acut, accident vascular, alimentaie parenteral). Administrarea se face prin perfuzie continu sau bolusuri la 1-2 ore (avnd n vedere timpul de injumtire scurt al insulinei). Efectele secundare /adverse ale tratamentului cu insulin: 1. Alergia la insulin. Reaciile alergice sunt foarte rare i pot fi localizate (eritem, parestezii) sau generalizate (urticarie, angioedem, oc anafilactic); sunt mediate de imunoglubulinele Ig E i sunt puse pe seama adaosului de protrombin sau zinc, stabilizatori sau conservani. 2. Lipodistrofia la locul de injectare apare atunci cnd tehnica de injectare este defectuas i injecia se face repetat n acelai loc. Ea const n aparitia unor noduli elastici de dimensiuni variabile. Repetarea injeciilor n aceeai zon duce la variabiliti importante ale absorbiei i farmacodinamicii. Lipohipertrofia este reversibil- dac se evit injectarea n zona respectiv. 3. Tulburrile de refracie. Ele sunt determinate de fluctuaiile glicemice de la nceputul insulinoterapiei i tulburrile de vedere sutn tranzitorii. 4. Edemul insulinic este tranzitoriu- mai frecvent la nivelul membrelor inferioare- i foarte rar generalizat. Apare din cauza efectului antinatriuretic al insulinei- mai ales la pacienii cu o perioad lung de dezechilibru glicemic i deshidratare important. 5. Creterea n greutate apare la nceputul terapiei cu insulin i se datoreaz dispariiei glicozuriei. Creterile importante n greutate apar n urma unei terapii nutriionale neconforme cu necesitile pacientului, folosirea unui regim de insulin neadecvat i reducerea exerciiului fizic . 6. Hipoglicemiile sunt cel mai comun efect advers al insulinoterapiei. Scderea glicemiei sub un anumit nivel- greu de definit general- dar n jurul valorii de 50 mg/dl(<2,73,3 mmol/L)- determin apariia semnelor i simptomelor tipice adrenergice (transpiraii, palpitaii, tremor, foame) i /sau neuroglicopenice(cefalee,confuzie, somnolen, tulburri de vedere, convulsii). Aceste semne i simptome se amelioreaz dup ingestia de glucoz sau injectarea subcutan de glucagon sau perfuzie de glucoz. Hipoglicemiile apar i n cazul insulinoterapiei din urmtoarele cauze:
7

-exces relativ de insulin(ceea ce inhib producia hepatic de glucoz i stimuleaz utilizarea periferic de glucoz n muchi i esutul adipos); -scderea sau intrzierea aportului alimentar (ceea ce descrete aportul de hidrai de carbon sau de precursori ai neoglucogenezei); -creterea exerciiului fizic (ceea ce accelereaz utilizarea glucozei n esutul muscular); -consumul de alcool i droguri- prin afectarea gluconeogenezei hepatice(alcool) i prin alterarea contienei (alcool, marijuana sau alte droguri ilicite). Din punct de vedere al severitii hipoglicemiile pot fi:

Uoare- cu simptomatologie mediat adrenergic (transpiraii, palpitaii, tremor, foame), far deficit cognitiv iar pacientul este capabil s rezolve episodul prin ingestie oral de carbohidrai(10-15 grame)

Moderate- la care se adaug simptomatologie neuroglicopenic (cefalee, tulburri de comportament, confuzie). Pacientul poate avea nevoie de asisten i tratament. Reaciile moderate produc simptome care dureaz mai mult i mai severe- i de multe ori este nevoie de a doua doz de hidrai de carbon.

Severe- cu pierderea cunotiinei, convulsii sau com- pacientul are nevoie de asisten de urgen cu administrarea de glucagon subcutan sau intramuscular sau perfuzie endovenoas cu glucoz hiperton.

Indicaiile insulinoterapiei : -Tipul 1 de diabet zaharat Insulinoterapia n tipul 1 de diabet zaharat este tratament de substituie- se initiaz n momentul diagnosticrii i este continuat tot restul vietii. La acest tratament de substituie se adaug terapie nutriional, automonitorizarea, educaia terapeutic specific i exerciiul fizic terapeutic. -Tipul 2 de diabet zaharat

Fiind o boal progresiv- n decursul evoluiei ei- insulinoterapia se va aduga optimizrii stilului de via i medicaiei orale. De asemenea, insulinoterapia este indicat n diabet zaharat tip 2 n urmtoarele condiii: -debut cu glicemii bazale mai mari de 250mg/dl i HbA1c >9% cu simptomatologie specific; -perioperator; -decompensare n baza unor intercurene (infecii, traumatisme); -infarct miocardic acut, accident vascular acut , insuficiena cardiac cls. III-IV; -sarcin i alptare; -contraindicaii ale terapiei orale (insuficiena renal- clearance <50ml/min sau insuficiena hepatic); 2.2 Regimuri de insulin 1.Regimul bazal bolus (sau funcional sau fiziologic sau de substituie) Secreia fiziologic de insulin este caracterizat de prezena unei secreii bazale (aproximativ 50 % din totalul secreiei) ce inhib producia hepatic de glucoz i de o secreie prandial consecutiv creterii glicemiei determinat de ingestia de alimente. n mod ideal, tratamentul cu insulin exogen ar trebui s urmeze acest pattern ceea ce clinic este imposibil cu preparatele ce le avem la indemn. De aceea, acest tip de insulinoterapie rmne compromisul cel mai apropiat de fiziologic - pentru a ajunge la o normalizare a glicemiilor i meninerea acestora. Insulina prandial sau bolus este cel mai bine substituit de injecia de insulin rapid sau de analogul rapid naintea meselor (cu 30 minute pentru insulin uman i nainte, n timpul sau dup mas- pentru analogul rapid). Ea reprezint 40-60 % din totalul dozelor de peste zi. Avantajul analogilor fa de insulina uman este evident: posibilitatea injeciilor n timpul mesei sau chiar dup mas pentru a ajusta corect doza n funcie de cantitatea de hidrai de carbon, durata mai scurt de aciune- ce reduce riscul apariiei hipoglicemiilor. Studiile de noninferioritate ntre insulina uman i analogii rapizi nu au artat un control mai bun metabolic cu utilizarea analogilor rapizi- dar flexibilitatea programului meselor i a cantitilor de hidrai de carbon reprezint un avantaj.
9

Reproducerea secreiei bazale de insulin (50%) se poate face utiliznd insuline intermediare n 1-2 prize sau analogi lenti-Lantus -1 priza i Levemir de obicei n 2 prize. Utilizarea NPH n 1-2 prize (nainte de micul dejun i nainte de culcare) presupune hiperinsulinemie peste i/noapte ceea ce ar putea necesita gustri pentru a putea controla hipoglicemiile( vezi figura 6). Utilizarea analogilor leni la culcare scade riscul hipoglicemiilor nocturne i n plus variabilitate individual a absorbiei i deci a farmacodianmicii este mai mic. Cel mai comun regim bazal bolus este cel cu analog rapid (sau insulin uman rapid) nainte de mese- i o injecie de analog lent (Lantus) seara la aceeai or. Studiile au artat c insulina Lantus poate fi injectat n orice moment al zilei cu aceleai rezultate. Injectarea ei seara ofer posibilitatea titrrii ei folosind glicemia jeun. Din cauza duratei mai scurte de aciune Levemirul are nevoie (la 45% din pacienti) de dou administrri pe zi, pentru a se apropia de secreia fiziologic de insulin bazal. Insulina prandial se titreaz n funcie de glicemiile preprandiale, postprandiale i de cantitatea de hidrai de carbon a fiecrei mese. Regimul bazal bolus este indicat n tratamentul diabetului zaharat tip 1. Studiile au demonstrat (DCCT - Dibetes Control and Complication Trial, EDIC Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ) c utiliznd insulinoterapia bazal bolus se pot atinge i se pot menine obiectivele glicemice apropiate de normal cu reducerea semnificativ (60%) a incidenei i a ratei de progresie a complicaiilor microvasculare (retinopatia, nefropatia i neuropatia diabetic). Regimul bazal bolus poate fi folosit i n diabetul zaharat tip 2 prin intensificarea progresiv a insulinoterapiei bazale cu aceleai beneficii i reducerea incidenei i progresiei complicaiilor microvasculare. Riscurile tratamentului bazal bolus sunt hipoglicemiile de 3,5 ori mai frecvente dect n cursul terapiei convenionale (cu 2 injecii de insulin premixat sau 3 injecii: 2 de insulin rapid i una de insulin premixat). Folosirea analogilor de insulin , posibilitatea automonitorizrii, educaia terapeutic i accesibilitatea la servicii specializate reduc ns acest risc. 2. Regimul bazal

10

Regimul bazal de insulinoterapie este cel mai frecvent utilizat la intensificarea tratamentului pacientului cu diabet zaharat tip 2 aflat pe medicaie oral cu metformin( sau cu medicaie oral n dubl sau tripl asociere de antidiabetice orale) i necontrolat. Iniierea acestui regim de insulin se face cu insulin intermediar sau analog lentseara la culcare cu 0,2 U/Kg corp i se titreaz n funcie de glicemia jeun. Utilizarea analogului scade riscul hipoglicemiilor nocturne. Hemoglobina glicozilat scade i ea n acest fel pn la atingerea intelor terapeutice. 3.Regimul bazal plus Acest regim urmrete reducerea excursiilor glicemice postprandiale dup ce insulina bazal a fost titrat pn la obinerea glicemiilor jeun n intele terapeutice. Adic la un pacient aflat pe insulin bazal cu glicemie jeun ntre 90 si 120 mg/dl vom urmri glicemiile postprandiale. n funcie de stilul de via (ora i mrimea meselor) la o hemoglobin glicozilat de peste intele terapeutice (ceea ce impune o intensificare a tratamentului) putem gsi glicemii postprandiale n afara intelor terapeutice , dup micul dejun sau dup prnz sau dup cin. Vom corecta aceasta hiperglicemie cu un analog rapid, injectat naintea mesei respective. Acest tip de tratament este relativ uor acceptat de pacient i cel mai bine este iniiat n ambulator (n condiiile particulare de viaa ale bolnavului). El face tranziia ctre tratamentul bazal bolus- dac el va fi necesar. 4.Regimul cu insuline premixate Insulinele premixate sunt amestecuri de insuline rapide sau analogi rapizi cu insuline intermediare n proporii variabile (25/75, 30/70, 50/50). Insulinele premixate se utilizeaz n dou injecii pe zi, la interval de 12 ore, naintea micului dejun i naintea cinei. Aciunea lor fiind bifazic, insulina rapid (sau analogul rapid) acoper necesarul de insulin al micului dejun, intervalul ntre mic dejun i prnz, vrful insulinei intermediare acoper prnzul iar restul- intervalul pn la cin; injecia naintea cinei acoper cina i perioada de noapte(fig. 6.) Dezavantajul acestei terapii l constituie dificulatea titrrii (deoarece se vor titra ambele componente- rapid i intermediar simultan) i necesitatea unor mese cu cantiti fixe de glucide, la ore fixe, urmnd profilul bifazic al premixatelor. Deasemenea prezint i un risc crescut de hipoglicemii naintea prnzului (dac s-a omis gustarea sau a ntrziat masa)-mai rar- dar mai ales noaptea- n
11

prima jumtate a ei. n ciuda dezavantajelor- este un regim de insulin folosit pe scar larg n diabetul zaharat tip 2- aproape 40% i , din nefericire , i n cazul diabetului zaharat tip 1. 2.3 Insulinoterapia n diabetul zaharat tip 1 Avnd n vedere c diabetul zaharat tip 1 presupune deficit absolut de insulin , tratamentul cu insulin va fi unul de substituie. Fiind necesar substituia secreiei bazale i prandiale a insulinei- standardul terapiei este regimul bazal bolus. Acesta nu presupune doar substituia secreiei bazale de insulin cu un analog lent sau 2 prize de intermediar i substituirea secreiei prandiale cu un analog rapid sau insulin uman rapid- ci i automonitorizarea glicemiilor, terapia nutriional, educaia terapeutic pentru a putea permite pacienilor s adapteze dozele de insulin vieii reale. Educaia terapeutic este de valoare crucial pentru c ofer pacienilor cunotinele i abilitatea pentru a putea aplica un asemenea tratament. Educaia terapeutic este una continu- adaptat i induvidualizat (din nefericire, n ara noastr, Casa Naional de Asigurri nu recunoate acest serviciu). Iniierea tratamentului se face n momentul diagnosticrii bolii iar necesarul de

insulin va n medie de 0,5- 0,8 U/kg corp , jumtate ca insulin bazal i jumtate cu insulina prandial. intele pentru glicemii ( jeun, preprandiale i post prandiale) vor fi individualizate. Ele trebuie definite pentru a fi ulterior atinse. Pentru pacienii tineri i fr alte boli care recunosc simptomatologia hipoglicemiilor, intele glicemice trebuie s fie similare persoanelor sntoase. Momentul zilei preprandial 2 ore postprandial 2 a.m.- 4a.m. Valoarea glicemiei int 80-120 mg/dl 100- 140mg/dl 100-140 mg/dl

Ajustarea dozelor de insulin este un proces continuu. Algoritmul de ajutare va fi unul individualizat. Insulina bazal se va titra n funcie de glicemia jeun iar dozele de insulin prandial vor fi ajustate in funcie de glicemiile preprandiale i cantitatea de hidrai de carbon a meselor respective. Interprandial se pot administra doze de corecie- pentru a scdea hiperglicemii aflate semnificativ n afara intelor terapeutice. n cazul exerciiului fizic (care crete utilizarea periferic a glucozei- i poate determina hipoglicemii) se recomand
12

scderea dozei de insulin ce predece efortul- cu pn la 25%- sau consumul a 10-20 grame de hidrai de carbon dup efort. Folosirea tratamentului bazal bolus (care cuprinde alturi de insulinoterapie i automonitorizarea glicemiilor, terapia nutriional i educaia terapeutic continu i ajustarea dozelor de insulin) duce la atingerea intelor terapeutice i la meninerea lor un timp nedefinit. Studiul DCCT demonstreaz c atingerea i meninerea HbA1c la valori sub 7 % reduc incidena complicaiilor cronice n mod semnificativ. n absena motivaiei, educaiei terapeutice i automonitorizrii glicemiei ,exist i modaliti alternative de terapie cu insulin n condiiile pstrrii constante a activitii fizice, a frecvenei i consistenei meselor. Aceast constan poate permite utilizarea unui regim cu insulin premixata in 2 prize sau a unui regim de tip rapid- rapid- premixat sau premixat dimineaa, rapid la cin i intermediar la culcare. intele terapeutice sunt mai greu de atins n aceste variante de insulinoterapie care, din pcate, sunt destul de frecvente n practic. 2.4 Insulinoterapia n diabetul zaharat tip 2 Diabetul zaharat tip 2 se caracterizeaz prin afectare att a secreiei de insulin ct i afectarea aciunii insulinei . Afectarea secreiei de insulin se manifest cel putin n 3 feluri: 1. Reducerea sau chiar absena primei faze a rspunsului la glucoz astfel nct secreia de insulin este ntrziat i nu reuete s reduc excursia glicemic prandial la timp. 2. Scderea senzitivitii rspunsului la hiperglicemie a secreiei de insulin astfel nct creterea glicemiei nu duce la o cretere corespunztoare a glicemiei. 3. Reducerea capacitii secretorii totale de insulin Aceasta afectare a secreiei de insulin nu este static- ci dinamic- astfel nct hiperglicemia cronic poate ea nsi agrava secreia de insulin- fenomen cunoscut ca toxicitate a glucozei. Astfel, odat cu deteriorarea controlului diabetic se deterioreaz i insulinosecreia determinat de glucoz. De aceea atunci cnd aceasta hiperglicemie cronic se corecteaz se mbuntete rspunsul insulinic endogen prandial. Pacienii cu diabet zaharat tip 2 au insulinorezisten la nivelul esuturilor int ceea ce crete necesarul insulinic
13

zilnic, insulinorezistena este accentuat de hiperglicemii. De aceea corectarea ei poate mbunti aciunea insulinei n periferie. Iniierea insulinoterapiei n diabetul zaharat tip 2 se poate face n cazul eecului monoterapiei cu metformin , n cazul eecului dublei sau triplei terapii , la momentul diagnosticrii diabetului zaharat tip 2 (cu glicemii mai mari de 300 mg/dl; HbA1c> 10%, prezena cetonuriei i a simptomatologiei sugestive), i decompensarea generat de intercurene sau IMA, AVC, ICC clasa NYHa III-IV, perioperator sau n timpul sarcinii. Iniierea tratamentului se va face cu regim bazal plus aa cum recomand consensul ADA- EASD- 2006) vezi figura 7 (ADA American Diadetes Association, EASD European Aassociation for the Study of Diabetes). Insulinele premixate nu sunt recomandate n iniierea i ajustarea insulinoterapiei n diabetul zaharat tip 2, dar ele pot fi folosite de obicei nainte de micul dejun i/sau nainte de cin dac proporia de rapid i intermediar este similar cu mixturile fixe ce se comercializeaz. Odat iniiat regimul bazal- doza se titreaz pn cnd glicemia jeun atinge intele terapeutice. Titrarea dozei de bazal este un proces continuu. Necesarul de insulin n cazul acestui regim poate depi 1U/kg corp din cauza insulinorezistenei induse de hiperglicemia cronic, a dislipidemiilor cu hipertrigliceridemie, a obezitii. La iniierea insulinei bazale se pstreaz medicaia oral preexistent. La iniierea regimului bazal plus, doza de secretagog se reduce i ulterior se renun la ea. Algoritmul de titrare al bazalei i a insulinei prandiale (n cazul regimului bazal plus) este unul uor de explicat de ctre specialist i uor de neles de ctre pacient- ceea ce face aderena la tratament mult mai bun(figura 7). Insulinoterapia temporar Diabetul zaharat tip 2 poate fi tratat la diagnosticare (HbA1c >10%, cetonurie) cu insulin .Ulterior cnd glucotoxicitatea scade i se amelioreaz rspunsul insulinic- i necesarul devine mai mic de 0,3 U/kg corp pacientul poate trece pe terapie oral i terapie nutriional i exerciiu fizic terapeutic. Cnd se folosete insulin pentru a echilibra pacienii decompensai- de intercurene sau perioperator -de multe ori este posibil folosirea de insuline rapide sau a analogilor rapizi nainte de mese titrnd dozele n funcie de glicemiile prandiale , postprandiale i cantitatea de hidrai de carbon a meselor respective.
14

2.5 Pompa de insulina ( infuzia continu subcutan de insulin)

Pompa de insulin este un sistem deschis care presupune montarea unui cateter subcutan i ataarea acestuia la cartuul de insulin- de unde insulina se elibereaza continuucu o rat ce este prestablit- i poate fi modificat. Se reconstituie n acest fel insulinemia bazal. De asemenea bolusurile necesare meselor se vor administra prin activarea pompei. Insulina folosit este insulina umana rapid sau analog rapid de insulin. Evident, terapia cu pomp nu exclude automonitorizarea glicemiilor i ajustarea dozelor de insulin conform algoritmului individualziat. Tratamentul cu pomp de insulin este deosebit de eficient pentru mbuntirea controlului metabolic la pacienii cu diabet zaharat tip 1- mai ales la cei motivai i foarte bine instruii. Pompele de insulin sunt relativ mici, uoare, portabile cu baterii. Indicaiile terapiei cu pompe:

Hipoglicemii recurente sau severe, hipoglicemii unawareness Necesar variabil de insulin (sarcin , copii mici, infecii cronice)

Contraindicaii:

Afeciuni psihice severe Absena educaiei medicale i motivaiei

Avantaje:

Fr administrare injectabil Control metabolic mbuntit Reducerea riscului de hipoglicemii Flexibilitatea stilului de via

Dezavantaje:
15

Necesitatea purtrii permanente Schimbarea frecvent a cateterului Necesitatea unei educaii medicale specifice-continue i implicarea pacientului n managementul pompei

Posibilitatea decompensrii rapide n cazul disfunciei pompei.

Fig. 1- Structura insulinei

(modificat dupa Tratatul de Diabet Paulescu)

16

Figura 2. Forma de hexamer a insulinei (modificat dup Atlasul de Diabet- autori : John C. Pickup, Gareth Williams editia a 3a,editura Willey-Blackwell)

Figura 3 Secreia de insulin

17

Figura 4. Absorbia insulinei n capilar

Fig. 5 Farmacocinetica diferitelor tipuri de insulin (modificat dup Lepore M, Kurzhals R,

Pampanelli S, Fanelli CG, Bolli GB: Pharmacokinetics and dynamics of s.c. injection of the long-acting insulin glargine (HOE901) in T1DM (Abstract). Diabetes 48 (Suppl. 1):97A, 1999

18

Figura 6- A, B. Profilul insulinic si glicemic fiziologic al persoanelor non-diabetice C,D -Regimul de insulin bazal bolus cu analog de insulin (B) i insulin uman(C) E- Regimul de insulin cu insulin premixat (modificat dupa BJ Cardiology 2003;10:37999-83)
19

Iniierea analog b terapia cu

Se verific zil doza cu 2 unit glicemiei jeun

Figura 7- Algoritm de titrare a dozelor de insulina Dup Diabetes Care, Volum 29, Numar 28, August 2006

Dac apare hipoglicemia (glicemia jeun <70 mg/dl) se va reduce doza de insulin cu 2 uniti

20

NU

Figura 8 Modul de aciune al pompelor de insulin

Bibliografie: 1. Textbook of Diabetes, Blackwell Science, J.Pickup, G. Williams, 2003

2. Joslin s Diabetes Mellitus Lippincott Williams & Wilkins, ed. 14 3. ADA- Standards of medical care in diabetes-2009, Diabetes Care supliment 2/2010 4. Tratat romn de boli metabolice, V. Serban, 2010 ed. Brumar 5. A consens statement from ADA- EASD on management of hyperglicemia in type 2

diabetes D. Nathan, J. Bruse, M. Davidson, Diabetes Care vol 29 , nr. 8. 2006

6. Medical management of type 1 Diabetes , B.Brode, ADA, 2004 7. Therapy for Diabetes Mellitus and related disorders, H. Lebovitz, ADA, 1998

21