Inmunoterapia: interferones e interleucinas J.A. Moreno Nogueira, B. Prez Valderrama y M.

Valero Arbizu 9 Introduccin Desde hace ms de 100 aos existen datos del empleo de bacterias y sus productos en el tratamiento de pacientes con cncer. En las dcadas finales del siglo xix mdicos de Europa y EE.UU. haban observado la regresin de tumores asociada a la resolucin de la erisipela. Basndose en estas observaciones, William B. Coley us el sobrenadante de cultivos de Micrococcus pyogenes y de Serratia marcescens en el tratamiento de pacientes con cncer, presentndose anecdticas respuestas. Junto a esto, existan observaciones puntuales de regresiones espontneas lo que colaboraba en la participacin del sistema inmune dentro de las posibilidades de tratamiento del cncer. Numerosos inmunoestimulantes e inmunomoduladores han sido evaluados en estudios preclnicos y clnicos, abriendo as nuevas posibilidades teraputicas, sobre todo gracias al desarrollo de nuevas tecnologas moleculares y al mejor conocimiento del sistema inmune. La inmunoterapia del cncer puede ser activa (especfica e inespecfica) y pasiva. La inmunoterapia activa especfica tiene su base en el empleo de antgenos definidos por el tumor y son la esencia de la inmunizacin con el uso de vacunas tumorales. Dentro de la activa inespecfica se incluyen los IFN e IL, lo que constituye el contenido de este captulo. La aparicin de estas citocinas recombinantes ha sido un paso clave en el desarrollo de esta modalidad teraputica. Las citocinas son factores solubles producidas mayoritariamente por leucocitos, pero interviniendo tambin fibroblastos, clulas epiteliales, astrositos, mastocitos, etc. Incluyen adems de los IFN e IL a los factores de crecimiento (G-CSF y GM-CSF), eritropoyetina, TNF, etc. (Tabla 1)1. Interferones Los IFN son unas glicoprotenas descritas en 1957 por Isaacs y Lindeemann como un producto de las clulas infectadas por virus y que interfera la replicacin de virus vivos en un cultivo de clulas. En la dcada de 1980, con la clonacin por ingeniera gentica de un gen humano del IFN en Escherichia coli, permiti la produccin de grandes cantidades de IFN, facilitando la investigacin clnica en el tratamiento del

Servicio de Oncologa Mdica Hospital Virgen del Roco Sevilla E-mail: jamncasa@yahoo.es 2 Oncomecum cncer. Existen ms de 20 variedades, pero las tres ms importantes son el IFN , , y , estando en uso clnico especialmente el (Tabla 2)2. Los genes que codifican el IFN y se encuentran en el cromosoma 9, mientras que el gen que codifica al est en el 12. El y el son estructuralmente similares, con igual nmero de aminocidos, siendo la homologa de la secuencia de nucletidos del 45% y de aminocidos del 29%. El IFN acta unindose a una protena receptora especfica de membrana, lo que desencadena una cascada de seales cuyo resultado final es la expresin de un nmero determinado de genes. El IFN y comparten el mismo receptor, pero el tiene una mayor afinidad, encontrndose dicho receptor en el cromosoma 21 y el del IFN en el 63,4. Las protenas que se producen como consecuencia de la activacin y expresin gentica participan en diferentes actividades biolgicas como la actividad antiviral, inmunomoduladora, disminucin de la proliferacin celular, supresin de la expresin de genes, inhibicin de la angiognesis, induccin de la diferenciacin celular, antitumoral directa, etc. En la prctica clnica oncolgica se utiliza esencialmente el IFN (IFN -2 e IFN -2 ) como agentes nicos o en combinacin con QT u otras citocinas y anticuerpos monoclonales. El IFN -2 fue el primero en ser producido mediante la tcnica del ADN recombinante y aprobado por la FDA. En los ltimos 15 aos numerosos estudios se han realizado en muy diferentes neoplasias, destacando sin embargo los tumores hematolgicos, el melanoma y cncer renal. Tabla 1. Citocinas en el tratamiento del cncer Tipo Peso molecular (kD) Funcin Receptor IL-1 y 14-17 Activacin clulas T Induce produccin IL-2 CD121a/Cd121b IL-2 15 Activacin clulas T (Citotxica) CD25 IL-4 18-20 Activa clulas T helper Estimula proliferacin B CD124 IL-6 21-26 Estimula clulas T Induce produccin IL-2 Incrementa citotoxicidad Actividad trombopoyetina CD126

IL-12 70 Estimula NK, IFN , TNF IL-12R TNF 17 Actividad citotxica Caquexia CD120a IFN , 20-25 Antiproliferativa Inmunomoduladora Antiangiognica CD118 G-CSF 20-25 F. crecimiento granulocitos M-CSF 45-70 F. crecimiento monocitos GM-CSF 18-30 F. C. ranulocitos-macrfagos Inmunoterapia: interferones e interleucinas 3 Actividad antineoplsica El IFN en su accin antineoplsica tiene un doble mecanismo: inhibitoria directa sobre la proliferacin y crecimiento de las clulas tumorales, y de forma indirecta al inducir un aumento de la expresin de antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad, clase I y II en la superficie de las clulas tumorales, pero tambin ejerciendo un efecto sobre la modulacin de la respuesta inmune sobre dichas clulas. El IFN y pueden afectar de forma directa todas las fases del ciclo celular (M, G1 y G2) prolongando el ciclo celular y disminuyendo la tasa de clulas que entran en fase S y G2. El efecto acumulativo de la prolongacin del ciclo celular tiene accin citosttica e incremento de la apoptosis. Los antgenos de superficie de la clula neoplsica juegan un importante papel en el reconocimiento de dichas clulas por las clulas T citotxicas, por lo que un aumento de expresin de estos antgenos puede asociarse a un incremento de sensibilidad de las clulas neoplsicas a la accin citotxica de las clulas T. Esto se une a un incremento de la efectividad de todas las clulas efectoras inmunes con capacidad citotxica (clulas T, NK, macrfagos, etc.) sobre las clulas neoplsicas. El incremento de expresin de receptores de TNF en la superficie de dichas clulas inducido por el IFN aumenta la accin citosttica y citotxica del TNF , cuya produccin est tambin aumentada. Algo similar ocurre con otras citocinas (CSF, IL-1, etc.) que estn implicadas en los mecanismos de citotoxicidad inmune antitumoral5-7. Otro de los efectos antitumorales del IFN es por inhibicin de la angiognesis tumoral. El tratamiento sistmico con IFN y reduce el crecimiento de las clulas endoteliales esenciales en la formacin de nuevos vasos, por inhibicin de los factores angiognicos, lo que tiene un efecto antiproliferativo indirecto. El IFN disminuye la expresin de FGF-2, factor muy

abundante en hemangiomas y de la transcripcin de VEGF. Otro posible mecanismo es por inhibicin de IL-8 que tiene capacidad neoangiognica en numerosas neoplasias8. Un mecanismo de accin diferente es el que se da, por ejemplo, en la LMC, restaurando el defecto de adhesin al estroma medular de las clulas Ph+, permitiendo la inhibicin de las seales proliferativas. Aplicaciones clnicas en tumores humanos Los IFN juegan un papel importante en la prctica clnica diaria, ms all de la actividad Tabla 2. Tipos de IFN Tipos N. especies AA Producido Cromosomas Homologa* IFN Receptor a > 12 166 Leucocitos 9p21 21q21 75-85% b 1 166 Fibroblastos 9p21 21q21 29% g 1 146 Clulas T 12p24 6p 1% *Homologa de AA comparado con IFN 4 Oncomecum antiviral, especialmente en diferentes tipos de neoplasias (Tabla 3). Es la primera protena que demostr su efecto antineoplsico con incremento de la supervivencia en determinados tipos de tumores. Su actividad se complementa con otras estrategias teraputicas como los frmacos citotxicos e incluso con anticuerpos monoclonales. Neoplasias hematolgicas La leucemia de clulas peludas fue la primera neoplasia hematolgica donde se demostr que el IFN -2 era activo y mejoraba la calidad de vida de los pacientes. Ms del 85% de los pacientes presentaban RO, con disminucin gradual de la infiltracin de la mdula sea por la hairy-cell y normalizacin de la sangre perifrica, disminuyendo los requerimientos de transfusiones de hemates y plaquetas, con reduccin de la frecuencia de infecciones. El tiempo para alcanzar la RP es de unos seis meses, si bien al mes ya existe disminucin de las clulas peludas en sangre perifrica. Para la RC se requieren unos 14 meses, progresando la enfermedad a los 12-24 meses de haber suspendido el tratamiento. La dosis habitual es de 2 x 106 UI/m2/da, sin estar definido el tiempo de duracin del tratamiento, si bien se recomienda dosis de mantenimiento. La aparicin de nuevos tratamientos ms efectivos y mejor tolerados (clabidrina, pentostatina, anticuerpos monoclonales anti-CD20) le ha relegado a un segundo plano. En el mieloma mltiple se ha utilizado de dos formas: en la induccin, junto a la QT, para incrementar el ndice de respuestas o

como mantenimiento de la respuesta tras la QT o trasplante. En la fase de induccin la dosis habitual es de 5-12 x 106 UI/m2/da, cinco das en la semana, cada tres semanas. Como nico frmaco se han publicado resultados de un 50%. En pacientes previamente tratados la tasa de respuestas es de un 10%. Asociado a QT los datos publicados inducen a pensar en beneficios en tasa de respuestas y supervivencia, sobre todo si adems se hace mantenimiento, cuya dosis suele ser de 3 x 106 UI/ da/3 veces por semana; sin embargo, no existe una clara evidencia de todo ello, por lo que deben individualizarse las situaciones9. En los linfomas de bajo grado el empleo del IFN -2 es controvertido a pesar de numerosos estudios. Sin embargo, un metaanlisis que analiza diez estudios en fase III con un total de 1.922 pacientes diagnosticados de linfoma folicular en estadios III y IV (474/1448) con un 27% de sntomas B y una edad media de 52 aos (17-91), cuando el IFN -2 era usado en el contexto de una QT inicial relativamente intensa Tabla 3. Uso clnico del IFN en neoplasias Neoplasias hematolgicas Tumores slidos Linfomas: Linfomas foliculares Linfomas de clulas T cutneo Mieloma mltiple Leucemias crnicas: Leucemia mieloide crnica Leucemia de clulas peludas Melanomas Cncer renal Carcinoides Sarcoma de Kaposi C. de clulas pequeas de pulmn Cncer de vejiga Basaliomas Inmunoterapia: interferones e interleucinas 5 (COPA, PROMACE-MOPP, regmenes con DOX) y a la dosis de > 5 x 106/semana y a una dosis acumulativa de > 36 x 106/ mes (p = 0,00008), se demuestra un aumento de la supervivencia y de la duracin de la respuesta, pero no de la tasa de respuestas10. El IFN como mantenimiento incrementa el intervalo libre de enfermedad y en algunos estudios la SG (Tabla 4). Mantenimiento que podra realizarse con PEG-IFN durante un ao, cuyos primeros datos publicados muestran una toxicidad grados I-II , aceptable para los pacientes, en relacin al tratamiento con IFN clsico11. Con el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas, tales como regmenes con fludarabina, rituximab, radioinmunoterapia,

etc., se presentan claras dificultades para incorporar esta informacin del metaanlisis en la estrategia teraputica de estos linfomas. La incorporacin del PEG-IFN -2 con una mejor tolerancia deber inducir a futuros estudios en fase III para valor su efectividad real. Otra indicacin es en los LCCT refractarios o en fase avanzada, como agente nico o en combinacin con otros tratamientos sistmicos. La dosis recomendada es de 3-5 millones por va subcutnea 3/semana, dosis que se puede incrementar segn respuesta y tolerancia. Las tasas de RG es de 53-74%, con RC del 21-35%. Las respuestas suelen aparecer a los 3-5 meses de tratamiento, y ste se debe mantener mientras dure la respuesta o al menos durante seis meses tras la mxima respuesta. La combinacin de PUVA con IFN ha demostrado ser altamente eficaz, usando bajas dosis de ambos procederes para minimizar riesgos ofrece una tasa de RC del 80% y un 13% de RP, con una SLE de 23 meses. En otros estudios la tasa de RC era del 75%, con una SLE de 48 meses. Por tanto, esta combinacin es altamente efectiva, ms que PUVA solo y ms que IFN solo o que la combinacin de IFN con retinoides. El efecto secundario ms destacable es el sndrome pseudogripal y menos frecuente Tabla 4. Estudios en fase III: IFN de mantenimiento Grupo Tratamiento Dosis de IFN N. de pacientes Resultados Britnico 1. Chl vs Chl + IFN 2. IFN vs Obs. 3 MU 3 x semana 204 > ILP = Supervivencia Italiano 1. Chl vs Chl + IFN 2. IFN vs Obs. 5-3-2 MU .3 x semana 63 > ILP Supervivencia Alemn 1. CVP vs NOSTE 2. IFN vs Obs. 2 MU 3 x semana 428 > ILP = Supervivencia Mexicano 1. CHOP-like IFN vs Obs. 5 MU 3 x semana 98 > ILP > Supervivencia CALGB-ECOG 1. CFM vs CFM + IFN 2. IFN vs Obs. 2 MU 3 x semana 581 > ILP = Supervivencia EORTC CVP IFN vs Obs. 3 MU 3 x semana 242 > ILP = Supervivencia SWOW ProMace-MOPP IFN vs Obs.

3 MU 3 x semana 279 = ILP = Supervivencia 6 Oncomecum la astenia, anorexia, alteraciones psquicas, etc.12. En la LMC es capaz de inducir respuestas hematolgicas en un 70-80% de los pacientes, con respuestas citogenticas en ms del 50% de los casos, respuestas citogenticas mayores en un 25-40% y completas con prdida de la expresin del cromosoma Ph en un 10-25%, lo que parece correlacionarse con una supervivencia mayor en diferentes estudios, el 90% estaran vivos a los 10 aos. El tratamiento con IFN -2 es superior al tratamiento clsico con busulfn o hidroxiurea, lo que se ha confirmado en diferentes estudios aleatorizados. Su combinacin con citosina arabinsido incrementa la tasa de respuestas citogenticas, pero con incremento de la toxicidad. La dosis habitual es de al menos 5 x 106 UI/m2/da, 3/semana de forma continua. Los candidatos al uso de IFN son todos aquellos a los que no sea posible hacerles un trasplante alognico y en el control de recadas tras el trasplante. Tras fracaso a IFN, los pacientes deberan ser tratados con imatinib con una alta tasa de respuestas, si bien existen ya estudios donde se demuestra la superioridad en primera lnea sobre IFN + Ara-C13-15. Tumores slidos Probablemente el tumor slido donde el IFN -2 ha sido investigado en mayor profundidad ha sido en el melanoma, tanto de forma complementaria al tratamiento locorregional, como en la fase metastsica, en monoterapia o en combinacin, por ser un tumor con evidente actividad inmungena (los antgenos tumorales son reconocidos por los linfocitos T en asociacin a molculas del complejo mayor de histocompatibilidad) y donde se han observado ms regresiones espontneas. Junto a todo esto, la reiterada escasa actividad de los tratamientos complementarios disponibles, en especial los agentes citotxicos. El tratamiento adyuvante admitido en la actualidad en los melanomas de alto riesgo (> 4 mm o afectacin ganglionar regional) es el IFN a altas dosis segn esquema de Kirkwood (Tabla 5), que tambin debe valorarse tras la ciruga de las metstasis, sin evidencia de tumor. El primer estudio de Kirkwood, E1684, encontr que pacientes que recibieron tratamiento adyuvante presentaban una SLR a los cinco aos del 37% frente a un 26%

(p = 0,0023) del grupo no tratado. La SG a cinco aos tambin fue significativamente mejor (46 vs 37%; p = 0,0237), datos que permitieron aprobar el IFN -2 como tratamiento adyuvante en melanomas de alto riesgo por la FDA de EE.UU., e igualmente por el Ministerio de Sanidad de Espaa. La actualizacin del estudio E1684, con una mediana de seguimiento de 12,6 aos, mantiene los beneficios en SLR (HR = 1,38; p = 0,02). Los beneficios en cuanto a SG han descendido ligeramente (HR = 1,22; p = 0,18), lo que puede deberse a muertes por otras causas en la poblacin anciana del estudio (edad media actual de > 60 aos). Un anlisis reciente de los estudios E1684 y E1690 del ECOG, publicado en Clinical Tabla 5. Esquema de altas dosis de Kirkwood Induccin: IFN -2 : 20 millones/m2, ev., 5 das a la semana por cuatro semanas Mantenimiento: IFN -2 :10 millones/m2, sc., 3/semana por 48 semanas Inmunoterapia: interferones e interleucinas 7 Cancer Research, 2004;10:1670-7, que comprenda a los 713 pacientes incluidos, con una mediana de seguimiento de 7,2 aos, altas dosis fue superior al grupo observacin en relacin a SLR (HR = 1,30; p < 0,002). Sin embargo, este anlisis no demostr un beneficio en SG (HR = 1,08; p = 0,42) (Tabla 6). Las dosis bajas no han demostrado beneficios en el tratamiento adyuvante de los melanomas de alto riesgo (Tabla 7). La conclusin final podra ser que en los pacientes con melanoma resecado de alto riesgo, IFN a altas dosis es el tratamiento adyuvante que debera proponerse a estos pacientes, con una explicacin de los efectos colaterales, ya que existe una evidencia clara de mejora de la SLR y mejora moderada de la SG, basndose en dos estudios aleatorizados prospectivos, pero no en el anlisis de conjunto, en cuanto a la SG16-19). Los estudios a bajas dosis en melanomas de alto riesgo no muestran beneficios en SLE ni SG; sin embargo, en el metaanlisis publicado por Wheatley, et al.8 con IFN a bajas dosis y estadios precoces, se obtuvo un beneficio del 17% en SLE, por lo que en ciertos pases de Europa est aprobada esta indicacin (Breslow > 1,5 mm y N.o) con bajas dosis y tiempo prolongado20. Nuevos datos han sido publicados recientemente con dosis alta de IFN -2 segn el esquema de Kirkwood de forma neoadyuvante, antes de la linfadenectoma, en pacientes con adenopatas palpables, estadios II B y III C. Tras las cuatro semanas de la fase endovenosa, en 20 pacientes incluidos, 11 (55%) presentaron respuesta, tres de ellos (15%) respuesta patolgica. A los

18,5 meses de mediana de seguimiento, 10 pacientes seguan libres de enfermedad. En los pacientes respondedores se incrementaron las clulas CD11+ y CD3+ a nivel del tumor y descendieron CD83+, lo que indica una correlacin entre la reactividad del sistema inmune y el beneficio del tratamiento. Ello permite abrir una Tabla 6. Melanomas. Ensayos con IFN a-2b a altas dosis en melanomas de alto ries go. Valoracin de SLF y SG Ensayo y rgimen N. de casos SLR (5 aos) Valor p SG (5 aos) Valor p ECOG 1684 (1996): Altas dosis IFN -2 Observacin 143 137 37% 26% 0,002 46% 37% 0,02 ECOG 1690 (2000): Altas dosis IFN -2 Dosis bajas Observacin 203 203 202 44% 40% 35% 0,07 0,12 52% 53% 55% 0,74 0,67 ECOG 1694 (2001): Altas dosis IFN -2 Vacuna GMK 385 389 62% (2 aos) 49% 0,002 78% (2 aos) 0,009 ECOG E2696 (2001): Vacuna GMK + Altas dosis IFN Vacuna GMK altas dosis IFN Vacuna GMK 107 0,016 0,03

8 Oncomecum nueva va en el tratamiento adyuvante en pacientes de alto riesgo. En este ltimo estudio tambin se realizaron anlisis moleculares, observndose activacin del STAT3, que se relaciona con la proliferacin celular, el IFN -2 a altas dosis disminuira esta protena e incrementara STAT121. La asociacin de IFN + IL-2 a QT (bioquimioterapia) en el tratamiento adyuvante no ha mostrado ventajas a IFN solo con altas dosis22. El grupo europeo DeCOG tiene en curso varios estudios que pueden aclarar el papel real del IFN. Un primer estudio con dosis bajas, en melanomas con Breslow > 1,5 mm N.o, cerrado en el 2005, se han incluido 850 pacientes, de los que 840 han sido elegibles por intencin de tratamiento. Tratamiento comparativo, consistente en IFN -2 3 MU, 3/semana, subcutneo, durante 18 meses (brazo A) o 60 meses (brazo B), con una distribucin por factores pronostico similar en ambos grupos. No diferencias significativas en cuanto a resultados, pero s en cuanto a toxicidad acumulada, abandonando el tratamiento en el primer grupo (brazo A) el 17,8% (75 pacientes) frente al 37,9% (159 pacientes) en el segundo grupo (brazo B) (p < 0,001)(Tabla 8)23. Otro estudio (fase III DeCOG MM-ADJ-5), donde se han reclutado 600 pacientes, compara el esquema de Kirkwood (grupo A) frente a un tratamiento con IFN -2 endovenoso a altas dosis, en tres administraciones de cuatro semanas, cada cuatro meses (grupo B), habindose publicado recientemente el anlisis intermedio con 377 pacientes evaluables, siendo ambos grupos bien equilibrados por sexo, edad y estadio. El nmero de metstasis a distancia fue del 25,9% (48 pacientes) en el grupo A y del 27,6% (53 pacientes) en el grupo B, sin existir diferencias estadsticas significativas (p = 0,73). La SLMD no era significativa entre ambos grupos (p = 0,45). El abandono de tratamiento por efectos adversos o empeoramiento de la calidad de vida fue significativamente mayor en el grupo A, en relacin al grupo B (20,5 vs 11,5%; p = 0,01). Este anlisis intermedio no encuentra diferencias significativas al compararse con altas dosis convencionales. El anlisis final de este estudio, en cuanto a los beneficios en seguridad y calidad de vida del rgimen del grupo B e igualdad de resultados en SLMD, confirman los resultados del anlisis intermedio24. Recientemente se han presentado los resultados del estudio EORTC 18.991 con

PEG-IFN (induccin de 6 g/kg/semana, subcutneo, por 8 semanas, seguido de Tabla 7. Melanomas de alto riesgo/bajas dosis: otros ensayos clnicos en fase III comparativos de IFN vs observacin (estadios IIB-III): resultados maduros Ensayo N. de casos Significacin SLE SG IFN dosis bajas (3 mU x 3/s x 3 a.): OMS-16 (Cascinelli N, et al., 2001) UK (Hancock BW, et al., 2004) Estudio escocs (2001) 426 674 59 NS NS NS NS NS NS IFN dosis ultra bajas (1mU): EORTC/DKG-80 (Eggermont, 2001) 830 NS NS Inmunoterapia: interferones e interleucinas 9 mantenimiento a la dosis de 3 g/kg/semana, subcutneo) con una duracin total del tratamiento de cinco aos. Fueron incluidos 1.256 pacientes en estadio II (cualquier T, N1-2, Mo, sin metstasis en trnsito), distribuidos en dos grupos: uno de tratamiento y otro de observacin. Los resultados tras un seguimiento de 3,8 aos muestran unos beneficios ms pronunciados en pacientes N1, con una SLR significativa (p = 0,02) y de la SLMD (p = 0,03). Globalmente solo eran significativos los beneficios en SLR, pero no en SLMD ni SG. La toxicidad ms destacable era la astenia, la hepatotoxicidad y la depresin. El ECOG se mantena en 0-1 en el 83% de los pacientes durante todo el tratamiento de mantenimiento25. Finalmente, otro estudio aleatorizado con 444 pacientes en tres brazos, IFN adyuvante, IFN ms DTIC y observacin, est cerrado y pendiente de publicacin. Han sido publicados diversos estudios de tratamiento adyuvante combinando QT y citocinas, con resultados contradictorios. Un primer estudio con 138 pacientes, 71 tratados con bioquimioterapia (cisplatino + vinblastina + DTIC + IFN + IL-2) frente a IFN -2 en dos modalidades, altas dosis (33 pacientes) frente a dosis intermedias (33 pacientes), no ha mostrado diferencias significativas en los diferentes grupos en cuanto a SG y SLR26. Un segundo estudio compara DTIC 850 mg/m2, dos ciclos, seguido de IFN -2 3 MU/3 subcutneo, durante seis meses, frente a observacin en pacientes con estadio II a, II b, III a y IIb, no existiendo diferencias significativas en cuanto a SLR y SG en pacientes

de bajo riesgo (II a), pero s en alto riesgo, con una SLR a cinco aos del 42 versus 17% (p = 0,0018) y la SG a siete aos del 51 versus 30% (p = 0,0077). Los beneficios eran ms evidentes en supervivencia libre de metstasis, con una toxicidad aceptable27. Sin embargo, una reciente publicacin del grupo DeCOG ha presentado los resultados de un estudio prospectivo y comparativo en fase II en melanomas con afectacin ganglionar regional metastsica. Cuatrocientos cuarenta y cuatro pacientes fueron incluidos procedentes de 42 centros del grupo, a los que se les haba realizado diseccin completa por presentar afectacin patolgica regional. Tras la ciruga, el grupo A recibi IFN -2 , 3/sem n a la dosis de 3 MU subcutneo, por dos aos, y el grupo B igual tratamiento ms DTIC 850 mg/m2 cada 4-8 semanas, por dos aos. El grupo C era el de control, a los que solo se les practic ciruga. Salan de tratamiento al primer signo de recurrencia. La SG a cuatro aos para el grupo A era del 59% y la del grupo C del 42% Tabla 8. Eficacia de IFN adyuvante, 18 vs 60 meses en melanomas de > 1,5 mm SLR SLMD SG 18 m (A) 60 m (B) 18 m (A) 60 m (B) 18 m (A) 60 m (B) N. de eventos 98 104 70 76 54 56 Supervivencia a 5 aos 75,6% 72,6% 81,9% 79,7% 85,9% 84,9% Valor de p 0,72 0,72 0,56 HR (IC 95%) 1,05 (0,80-1,39) 1,10 (0,80-1,52) 1,03 (0,71-1,50) SLR: supervivencia libre de recurrencia; SLMD: supervivencia libre de metstasis a distancia; SG: supervivencia global. 10 Oncomecum (A vs C: p = 0,0045). No mejora de la supervivencia en el grupo B con un 45% (B vs C: p = 0,76). Similares resultados eran para la SLE, encontrndose solo beneficios en el grupo A y no en el B. El anlisis multivariable siguiendo el modelo de Cox confirma la mejor SG del grupo A (p = 0,005), pero no del grupo B (p = 0,34). Como conclusin los autores sealan que IFN -2 la dosis de 3 MU subcutneo, 3/semana durante dos aos, incrementa la SG y la SLE en pacientes con melanoma que presentan afectacin de los ganglios regionales y son intervenidos. El DTIC anula los efectos beneficiosos del IFN dado de forma adyuvante28. En definitiva, hasta la fecha IFN sigue siendo el mejor tratamiento adyuvante en melanomas, especialmente de alto riesgo. Es importante identificar factores predictivos de eficacia y parmetros de estratificacin de pacientes para una mejor eleccin teraputica. La autoinmunidad parece ser un factor predictivo de eficacia en el tratamiento adyuvante con IFN. Un estudio

prospectivo con IFN a altas dosis analiz la respuesta autoinmune mediante la aparicin de autoanticuerpos frente a tiroides, anticardiolipinas, antinucleares, anti-ADN o presencia de despigmentacin. Una cuarta parte de los pacientes tratados desarrollaron fenmenos de autoinmunidad tras un seguimiento de 45,6 meses. Solo un 13% de los que presentaron fenmenos de autoinmunidad recurrieron y un 4% haban fallecido. Del grupo que no present autoinmunidad, el 73% recurrieron y un 54% fallecieron. La mediana de supervivencia no ha sido alcanzada entre los pacientes con fenmenos de autoinmunidad y fue de 37,6 meses en el grupo sin dichos fenmenos. Por lo tanto, y tras un anlisis multivariable, la autoinmunidad constituye un factor predictivo significativo para la SG y SLE en pacientes tratados con IFN a altas dosis29. Estos datos han sido confirmados tras un seguimiento de 72 meses, siendo claramente significativos (p < 0,001)30. La determinacin de HLA es tambin un factor predictivo de recurrencia en pacientes tratados con IFN adyuvante. El porcentaje de recidivas es significativamente menor en pacientes con genotipo HLA A33, HLA B57, HLA-Cw03 y HLA-Cw0631. Existe algn estudio en neoadyuvancia con bioquimioterapia. Un fase II con 48 pacientes ha analizado la asociacin de cisplatino + vinblastina + DTIC + IFN + IL-2. A cinco aos la SG era del 66% y la SLR del 56%, superior a controles histricos32. Estn en investigacin asociaciones de altas dosis de IFN -2 con tremelimumab, un anti-CTLAr, con el objetivo de incrementar la actividad antitumoral de ambos, con una mayor induccin de autoinmunidad. Un estudio con 16 pacientes estadios II-IV muestra una toxicidad aceptable y una eficacia teraputica valorable, con una tasa de RG del 19% y seis pacientes con EE, sealando que contina la investigacin33. En el melanoma metastsico, el IFN logra una tasa de RG aproximadamente del 15%, incluso en pacientes previamente tratados con QT, sin estar claramente establecida la dosis. La asociacin con QT u otras citocinas no incrementa significativamente el ndice de respuestas y supervivencia, pero indudablemente tiene una mayor toxicidad (Tabla 9). La combinacin de IFN (IFN -2 5 MU/m2, das 1-5, 8, 10 y 12) con QT (DTIC 800 mg/ m2 da 1, cisplatino 20 mg/m2 das 1-4 y vinblastina 1,2 mg/m2 das 1-4, cada tres semanas) e IL-2, a la dosis de 5 MU/m2 cinco das seguidos. Pasando al siguiente ciclo

la IL-2 a 9 MU/m2, da 1-4 en IC, en ciclos cada 21 das. Los autores observaron una tasa de RG del 64%, con un 21% de RC. Las toxicidades fueron importantes con Inmunoterapia: interferones e interleucinas 11 neutropenia grado IV en el 30% de los casos y SFN en el 9%, trombopenia (43%), hipotensin (30%), nuseas/vmitos (27%), infeccin renal (11%), toxicidad neurolgica (5%)34. Sin embargo, un estudio del ECOG Intergroup empleando un rgimen de bioquimioterapia similar con G-CSF profilctico versus QT solo, que incluy 416 pacientes, present una tasa de RG del 17,1% (3% de RC) en el grupo de bioquimioterapia y de un 11,4% (1,4% de RC) en el de QT. La SG fue similar, 8,7 vs 8,4 meses35. Est en investigacin la asociacin de IFN con nuevos frmacos como el bortezomib, sorafenib, sunitinib, etc.36. En cncer renal metastsico el IFN logra unas tasas de RG del 15%, datos muy similares a los conseguidos con QT. Los pacientes con nefrectoma previa, metstasis pulmonares y mejor estado general son los que tienen mayor probabilidad de responder. No est definida la dosis, pero la modalidad ms empleada es de 5-10 x 106 UI/m2 3-5/semana. En un estudio con 350 pacientes aleatorizados con cncer renal metastsico, tratados con IFN durante 12 semanas versus acetato de megestrol, el IFN redujo el riesgo de muerte en un 28% (p = 0,017) y aument la supervivencia a un ao en un 12%, as como la mediana de supervivencia en 2,5 meses45. La combinacin con IL-2 no incrementa las tasas de RG ni la supervivencia en relacin a IFN solo. La asociacin con alcaloides de la vinca proporciona un incremento de supervivencia de 7,5 meses en relacin a QT sola con vinblastina. Estos datos se confirmaron en un metaanlisis publicado en 1999 46,47. La aparicin de nuevas molculas como sunitinib, un selectivo inhibidor de la actividad tirosina cinasa dependiente de VEGFR y PDGFR mejora claramente las tasas de RO (p = 0,000001) y el tiempo libre a la progresin (p < 0,000001), en un estudio aleatorizado de fase II de sunitinib versus IFN (375 vs 375 pacientes), en primera lnea. Datos confirmados ms recientemente han sealando que sunitinib sera el referente estndar en primera lnea del cncer renal metastsico por su mayor eficacia. No existen datos publicados de la asociacin de ambos frmacos37,38. La asociacin de IFN con sorafenib, que in vitro e in vivo existe un sinergismo de

actividad, ha sido analizada en un estudio comparativo con sorafenib solo, sin encontrar diferencias significativas39,40. Tabla 9. Toxicidades del IFN Toxicidades agudas Toxicidades crnicas Fiebre Rigidez Cefaleas Nuseas Anorexia Astenia Mialgias Neutropenia Elevacin enzimas hepticas Astenia Depresin Disfuncin cognitiva Anorexia Prdida de peso Rash cutneo Psicosis Proteinuria Disfuncin tiroidea Neuropata perifrica Alopecia 12 Oncomecum Bevacizumab + IFN es otra posibilidad teraputica en investigacin. Bevacizumab ha demostrado un incremento del tiempo libre de progresin comparado con placebo (4,8 vs 2,5 meses). Un estudio en fase III ha comparado la asociacin de bevacizumab + IFN -2 (grupo A) versus IFN -2 + placebo (grupo B) en primera lnea de cncer renal metastsico, donde fueron incluidos 649 pacientes, 641 evaluables distribuidos en dos grupos. Los resultados fueron un incremento de la SLP (10,2 vs 5,4 meses) (HR = 0,63; p < 0,001) y un mayor nmero de RO (30,6 vs 12,4%; p < 0,0001), existiendo una tendencia de incrementar la SG (p = 0,0670), con una toxicidad inesperadamente muy similar41,42. El TEMSR (CCI-779), un inhibidor especfico de mTOR (protena de sealizacin que regula el crecimiento celular y la angiognesis), en un estudio en fase II se ha comparado con IFN y con la asociacin de ambos (TEMSR + IFN), en 209, 207 y 210 pacientes, respectivamente, observndose en el anlisis preliminar de la supervivencia en los pacientes que reciben TEMSR frente a IFN sin existir diferencias entre los grupos de TEMSR versus TEMSR + IFN43. En el sarcoma de Kaposi se han publicado tasas de respuestas del 33%, especialmente en pacientes con afectacin visceral, ganglionar y piel. Las tasas de respuestas se correlacionan con los recuentos de linfocitos T CD4+, cuando dicho recuento

es superior a 400/mm3 la tasa de respuesta se aproxima al 40%, por debajo de 200/mm3 las respuestas son inferiores al 10%. Las dosis de IFN son de 30 millones/ m2 3/semana para lograr estos resultados. Pueden emplearse dosis menores en combinacin con retrovirales e incluso se han descrito respuestas con menos de 200 CD4+/mm3 3,44. En carcinoides se ha descrito una alta tasa de respuestas hasta el 75%, analizando la disminucin de pptidos segregados por el tumor, con RP en un tercio de los pacientes y con una mejora sintomtica del 50%47. Los IFN han mejorado indudablemente la eficacia teraputica en determinadas enfermedades virales e indudablemente en determinadas neoplasias. No son conocidos todos sus mecanismos de accin, si bien son mltiples, ni la dosis y programas ms ptimos. Indudablemente, su capacidad de modulacin y expresin de genes, su actividad sobre la proliferacin y diferenciacin celular, sobre la funcin inmunolgica, la angiognesis, su sinergismos con otros frmacos antineoplsicos hace que los IFN sean una modalidad teraputica que mantiene su actualidad y an ms con la llegada de la segunda generacin (p. ej. formas pegiladas) con diferentes efectos biolgicos y perfiles farmacocinticos. Interleucinas Estas citocinas son una amplia familia de protenas solubles que intervienen en la regulacin del sistema inmune, siendo algunas de ellas utilizadas en el tratamiento del cncer, si bien con diferente grado de desarrollo, lo que en parte se debe a su aparicin cronolgica. De todas ellas, solo la IL-2 tiene reconocido su uso en el tratamiento de determinados procesos neoplsicos, pero se comentar tambin el papel de IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, TNF, IL-12 e IL-15. El trmino de IL se design a unas protenas o glucoprotenas producidas por leucocitos y que regulaban a otros leucocitos. Sus actividades se ejercen a travs de receptores especficos presentes en distintos tipos de clulas, tales como las hematopoyticas, clulas del sistema inmune, clulas endoteliales, fibroblastos, adipositos, SNC, etc. Inmunoterapia: interferones e interleucinas 13 Interleucina 2 Esta IL est producida por los linfocitos T activados y es una protena con 133 aminocidos y de 15 kD, que ejerce su actividad a travs de la unin a un receptor

especfico, formado por tres cadenas proteicas , , que dan lugar a tres variantes del receptor con afinidades distintas para la IL-2. Estos receptores estn presentes en clulas T, B, macrfagos, clulas NK, etc. La IL-2 juega un papel clave en la regulacin inmune por su capacidad para estimular el crecimiento de las clulas T activadas, pero tambin sobre clulas B, macrfagos, etc., e induce la liberacin secundaria de otras citocinas desempeando un papel central en la maduracin y desarrollo de linfocitos y monocitos. La actividad antitumoral de IL-2 se puso de manifiesto en modelos preclnicos, en los que la incubacin de linfocitos con IL-2 produca la lisis de clulas tumorales. Adems, en modelos tumorales murinos con metstasis hepticas, pulmonares y subdrmicas regresaban o estabilizaban con la administracin directa de IL-248. La mayora de los estudios con IL-2 se han desarrollado en pacientes con cncer renal metastsico y melanomas. La FDA aprob la indicacin en cncer renal metastsico en el ao 1992, basndose en un estudio con 225 pacientes tratados con IL-2 a la dosis de 600.000 o 720.000 UI/kg en una infusin de 15 minutos, cada ocho horas segn tolerancia, durante 1-5 das, repitindose a los 15 o 19 das. La tasa de respuestas fue del 14%, con 4% de RC. La respuesta fue observada en todas las localizaciones incluyendo hgado. Aunque la tasa de respuesta era modesta, la mediana de duracin de la respuesta fue aproximadamente de 20 meses48,49. Otros estudios han utilizado la IL-2 en infusin continua de 6.000.000-42.000.000 UI/ m2/da presentando una mayor toxicidad, estando la tolerancia en relacin al ndice de Karnofsky, mejor en pacientes con 90-100 puntos. En esta modalidad, la tasa de respuestas ronda el 27%, pero hay que considerar de forma rigurosa las toxicidades. La va endovenosa a dosis alta se acompaa de una considerable toxicidad, destacando fundamentalmente un aumento de la permeabilidad capilar, que origina una extravasacin de lquidos y una disfuncin multiorgnica (Tabla 10). El uso de la va subcutnea, mucho mejor tolerada, en pacientes con cncer renal metastsico refractarios a IFN , presenta unas tasas de RP del 31% y una estabilizacin del 54%. En otros estudios solo del 18 y 43%, respectivamente, y siempre con una menor toxicidad50. La va de administracin por inhalacin tambin ha demostrado efectividad en este

tipo de neoplasias, asociado a una mnima toxicidad, con estabilizaciones de las metstasis pulmonares de incluso el 70%51. La existencia de sinergismo entre IL-2 y el IFN es una posibilidad teraputica, habindose publicado datos del 11% de RC y del 37% de RP, pero con incremento de la toxicidad53. La asociacin de IL-2 a QT en cncer renal metastsico est por definir, existiendo algn estudio en combinacin con 5-FU e IFN , con resultados de un 30-40% de RO48. Un estudio reciente comparativo de la EORTC analiza IFN solo (grupo A: 502 pacientes) frente a la asociacin de IL-2 + IFN + 5-FU (grupo B: 504 pacientes), no mostrando beneficios en SLP (5,5 vs 5,3 meses; p = 0,57), ni SG (18,7 vs 18,5 meses; p = 0,57), si bien la tasa de respuestas s era significativa para el grupo B (24 vs 16%; p = 0,004)54. No existen datos publicados en comparacin con las nuevas molculas como sunitinib, sorafenib, bevacizumab, etc. Existen 14 Oncomecum datos del empleo de IL-2 tras tratamientos antiangiognicos (sunitinib/sorafenib), con una alta tasa de cardiotoxicidad, sin evidencia de respuestas55. En melanomas, la IL-2 induce una tasa de respuestas aproximadamente del 20%, con un 4% de RC, pero la duracin de las respuestas son cortas, de ah su uso frecuentemente con QT y/o IFN , con unas tasas de respuestas entre el 50-60% y un 10% de RC de larga duracin (Tabla 11)5,56. Un estudio en fase II con IL-2 intralesional en melanomas metastsicos en partes blandas y piel logran un 62,5% de RC con larga remisin de unos 38 meses. Analizando las respuestas segn el nmero de metstasis, las RC son del 85% (209/245), con una buena tolerancia52. La asociacin de un anticuerpo monoclonal humanizado anti-GD2 unido a IL-2 (hu 14,18-IL-2) se est evaluando en melanomas metastticos, en sus aspectos de seguridad y eficacia57. En linfomas, la mayora de los estudios sealan una pobre tasa de respuestas, incluso utilizando la IL-2 como inmunoterapia de consolidacin tras trasplante antlogo o alognico. Un estudio con altas dosis, aunque con nmero escasos de pacientes, seala hasta un 43% de RC en LCCT, pero con una significativa toxicidad. Algo similar ocurre en leucemias, no encontrndose induccin de la proliferacin de clulas blsticas. Tambin existen publicaciones en cncer de ovario (sistmica e intraperitoneal), CPCNP,

cncer de cabeza y cuello, cncer de colon etc., sin haberse definido su papel58. Dd es una protena de fusin compuesta de IL-2 y toxina diftrica, y ejecuta su accin sobre las clulas T neoplsicas que expresen CD25 (receptor de IL-2). Su mecanismo de accin es en parte por la IL-2 de la protena de fusin, ejerciendo la citotoxicidad la toxina diftrica. Las clulas T diana internalizan el frmaco, por lo que la toxina origina la inhibicin de la sntesis proteica y secundariamente muerte celular. Su indicacin es en LCCT refractarios o en fracaso a otras teraputicas y la dosis habitual es de 18 g/kg/da, durante cinco das seguidos, cada tres semanas. Se han publicado resultados de un 37% de RG, con un 14% de RC con una media de duracin de estas respuestas de 15 meses, y solo de tres meses para las RP. Sus efectos secundarios ms importantes son las nuseas, vmitos, mialgias, artralgia, cefaleas, diarreas, anorexia, rash, etc.59. Un anlisis de tres amplios estudios en linfomas cutneos avanzados de clulas T, tratados con Dd, con 307 pacientes, confirman Tabla 10. Toxicidades de la IL-2 Sistmicas: Malestar, escalofros, prurito, aumento de peso > 5% Hemodinmicas: Hipotensin que requiere uso de frmacos vasopresores Cardacas: Arritmias, angor, IAM Pulmonares: Distress respiratorio, derrame pleural Renales: Oliguria, elevacin creatinina Gastrointestinales: Mucositis, nuseas/vmitos, diarreas Hepticas: Hiperbilirrubinemia Neurolgicas: Desorientacin, somnolencia, coma Hematolgicas: Anemia, trombopenia Infecciosas: Sepsis Inmunoterapia: interferones e interleucinas 15 su eficacia y beneficios clnicos en todos los pacientes a pesar del status de CD25 (Tabla 12)60. Un estudio reciente en melanomas metastticos ha mostrado eficacia y manejable en cuanto a toxicidades61. Interleucina 1 Esta citocina est producida por macrfagos y monocitos, existiendo dos variantes, y , y est constituida por una glicoprotena de 17 kD. Tiene numerosos efectos hematopoyticos, estimulando a nivel estromal de la mdula sea, la produccin de IL-6, existiendo un sinergismo con los CSF in vitro, en la proliferacin y diferenciacin de los progenitores de clulas hematopoyticas, siendo mieloprotectora si se administra antes de la radioterapia o QT, como se ha visto en estudios preclnicos. Sin embargo, tambin se ha observado un incremento de la actividad antineoplsica cuando se asocia a QT, probablemente

por diversos mecanismos, incluido la citotoxicidad directa, activacin de clulas inmunes B efectoras, etc. Se han publicado estudios analizando la funcin mielorrestauradora de la IL-1, destacando el restablecimiento de las plaquetas a la una o dos semanas del tratamiento, con incremento de los megacariocitos en mdula sea e incremento en suero de IL-6. Interleucina 4 La IL-4 producida por clulas T activadas se caracteriza por su capacidad de estimular la proliferacin de clulas B activadas. Las respuestas, tanto en tumores slidos como hematolgicos, ha sido anecdtica y asiladas con prolongacin del tiempo de estabilizacin y toxicidad baja. Se mantiene en investigacin. Interleucina 6 Es una glicoprotena con un peso molecular de 21-30 kD, con 212 aminocidos y se comporta como un importante regulador de la hematopoyesis. Est producida por diferentes clulas incluyendo clulas T, monocitos y macrfagos, fibroblastos, clulas endoteliales, clulas sinoviales y osteoblastos. Dentro de sus variadas funciones como factor de crecimiento de las clulas B y diferenciador de las clulas T, es un factor de crecimiento del plasmocitoma lo que tiene implicaciones patogenticas. Induce la produccin de protenas de fase aguda y sobre el hipotlamo es inductor de la fiebre. A nivel seo, es responsable de la reabsorcin sea, como Tabla 11. EORTC data base: tasa de respuestas y supervivencia Tratamiento N. de pacientes Tasa de respuestas (IC 95%) Supervivencia media (meses) Tasa de supervivencia a 5 aos (%) IL-2 sola: 117 14,9% 7,5 4% IL-2 + QT: 49 20,8% 9,9 8% IL-2 + IFN : 153 23,0% 10,5 14% IL-2 + IFN + QT: 312 44,9%* 11,4 12% *p < 0,001. QT: quimioterapia. 16 Oncomecum por ejemplo se produce en el mieloma mltiple. La talidomida dentro del tratamiento de esta enfermedad, un mecanismo de accin es la inhibicin de IL-6 junto a la de VEGF y TNF, a parte de aumentar la produccin de IL-2 e IFN .

El papel teraputico de la IL-6 se mantiene en investigacin1. Interleucina 10 Es una citocina producida por los linfocitos T, B y monocitos activados, y cuya funcin principal es inmunosupresora (supresin de sntesis de citocina por los linfocitos T CD4 y macrfagos) y antiinflamatoria. En modelos animales con sepsis, el tratamiento con IL-10 recombinante logra un incremento de la supervivencia. Por su efecto supresor se piensa que puede jugar un papel importante en los trasplantes y en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias por su inhibicin de TNF , IL-1 y de la proliferacin de clulas T62. Interleucina 12 La IL-12 es una IL con dos subtipos (40 kD y 35 kD) que intervienen en la regulacin del sistema inmune, particularmente sobre los linfocitos T y clulas NK, lo que incrementa la actividad citoltica mediada por clulas y un incremento de la actividad antiangiognica mediada por la mayor produccin de IFN . L actividad antitumoral de IL-12 recombinante ha sido demostrada en modelos murinos de cncer renal, colon, melanomas y sarcomas. Numerosos ensayos se han realizado para determinar la toxicidad y eficacia por va subcutnea y endovenosa en cncer renal y melanomas metastsicos. Las toxicidades ms destacables eran los sntomas constitucionales en el 50% de los casos, toxicidad heptica, leucopenia/ neutropenia y toxicidad pulmonar. Su actividad, si bien no es conocida del todo, est mediada por la induccin de IFN . Todo ello ha inducido a la asociacin de IL-12 e IFN -2 en cncer renal metastsico y melanomas metastsicos, obteniendo RP (2/19 y 1/7) y una media de supervivencia de 13,8 meses, con toxicidad limitante de dosis de hepatotoxicidad y neutropenia63. Este sinergismo de actividad se ha confirmado en otro estudio Tabla 12. Eficacia de Dd en LCCT Objetivos de eficacia Placebo (44 pacientes) Todos los posibles tratamientos (263 pacientes) Altas dosis de Dd CD25+ (118 pacientes) Altas dosis de Dd CD 25

(36 pacientes) Dd retratados (29 pacientes) RO (%) 15,9 38,0* 47,5* 30,6 27,6 RC/RCC 2,3 9,1 11,0 8,3 6,9 RP 13,6 28,9 36,4 22,2 20,7 EP 52,3 17,5 11,0 25,0 34,5 SLP (media das) 124 794* 870* > 487* 205* *p < 0,02 o mejor comparado con placebo. RO: respuestas objetivas; RC: respuestas completas; RCC: respuestas clnicas compl etas; RP: respuesta parcial; EP: enfermedad progresiva; SLP: supervivencia libre de progresin. Inmunoterapia: interferones e interleucinas 17 por incremento de IFN y activacin de clulas NK64. La disminucin de IL-12 parece jugar un papel significativo en los LCCT, siendo esencial en la respuesta antitumoral de las clulas T citotxicas. Interleucina 12 recombinante puede restituir este defecto, y de ah su accin teraputica. En administracin subcutnea se han publicado un 56% de respuestas, con un 22% de RC. En un estudio en fase II con 23 pacientes en estadios iniciales de LCCT, muestra una tasa de RP del 43% a la dosis de 300 ng/kg, con aceptable tolerancia. El tratamiento intralesional tambin induce respuestas, pero son estudios con muy pocos pacientes65. Interleucina 15 Esta citocina, a pesar de tener una secuencia diferente a la IL-2, se une tambin a los componentes y del receptor de IL-2, por lo que simula muchas de sus actividades. Est en investigacin en el tratamiento del cncer. Interleucina 21 La IL-21 es una citocina que tiene un potente efecto regulador sobre las clulas del sistema inmune, como NK en sinergismo con IL-15 y clulas T CD8+, que actan sobre virus y clulas tumorales. Induce la produccin de IgG1 y 3, y en sinergismo con IL-15 e IL-18 estimula la produccin de IFN por las clulas T y NK y un cierto efecto inhibidor sobre las clulas dendrticas. Sus efectos son a travs del R-IL-21, que est presente en clulas de la medula sea y linfocitos. Un estudio con IL-21 recombinante en el tratamiento de rescate tras rituximab en linfomas indolentes muestra respuestas clnicas con una ptima tolerancia66. Un estudio en fase I con IL-21 recombinante en melanomas metastticos y cncer renal, en 43 pacientes (24 melanomas y 19 cncer renal), observa actividad

antitumoral en ambas neoplasias (1 RC y 24 EE), con una buena tolerancia67. La combinacin de IL-21 con sorafenid est en investigacin despus de los resultados de un ensayo en fase I que confirman su tolerancia y eficacia68. Factor de necrosis tumoral Es una protena con peso molecular que existe en forma libre y tambin como molcula de membrana, producido por clulas T activadas, mastocitos y macrfagos tras estimulacin por endotoxinas bacterianas, M-CSF, IFN e IL-2. Tiene dos receptores en la superficie celular y son independientemente expresados por diferentes tipos de clulas, lo que sugiere que existan diferencias de respuesta en cuanto a la actividad citoltica, antiviral, induccin de IL-6 y otros efectos biolgicos. Tiene in vitro una actividad antitumoral directa de tipo citotxico en el 30-50% de lneas de clulas tumorales, y esto tambin ha sido demostrado in vivo en tumores murinos y en injertos de tumores humanos. Los ensayos en fase I y II han demostrado escasa actividad antitumoral en cncer renal, melanomas, sarcomas, cncer de colon, estmago y pncreas. Tambin se han realizado ensayos en fase I asociando QT o IL-2, sin beneficios clnicos reales, con evidente incremento de la toxicidad. Esta diferencia encontrada entre modelos animales y humanos posiblemente sea debida a las diferencias amplias de tolerancia en relacin a las dosis entre especies. La perfusin regional con TNF con melfaln ha demostrado ser til en melanomas metastsicos de extremidades, con una tasa de RO del 100% y completas superiores al 70%. Un reciente estudio de 110 pacientes con sarcomas de partes blandas en fase avanzada, la asociacin e TNF y melfaln 18 Oncomecum ofrece una alta tasa de respuestas del 70%, con una SLP y SG del 51 y 79%, respectivamente, a dos aos69. En la caquexia tumoral la produccin de TNF est aumentada y es uno de los responsables de este sndrome. Estrategias de inhibicin de TNF han sido investigadas, con mejora de la sensacin de bienestar y mejora del apetito48. Despus de ms de dos dcadas de investigacin con IFN e IL en el tratamiento del cncer, continan existiendo numerosas controversias y aspectos sobre sus mecanismos de accin no aclarados, pero indudablemente estas investigaciones han permitido conocer mejor la dinmica del sistema inmune tan importante en el control

de proceso neoplsico. El IFN -2 e IL-2 son las ms ampliamente investigadas y donde existen ms datos de eficacia, tanto en tumores slidos como hematopoyticos. El resto de las citocinas estn an en el terreno de la investigacin, pero indudablemente ocuparn un puesto relevante en los prximos aos. GM-CSF El GM-CSF es un factor de crecimiento hematopoytico, codificado por un gen situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21-q32), presente en monolitos, fibroblastos y clulas endoteliales, con una accin estimuladora sobre el desarrollo y maduracin de las clulas madres que van a dar origen a neutrfilos, eosinfilos, monocitos y macrfagos. Su uso teraputico ha sido para la recuperacin de las neutropenias inducidas por QT. Los estudios in vivo han demostrado que GM-CSF recombinante incrementa la actividad citotxica de los monocitos y linfocitos, igualmente incrementa la actividad de los macrfagos con la produccin de metaloproteasas de la matriz y de inhibidores de la angiognesis, por lo que tendra un efecto antitumoral, junto al aumento de la inmunogenicidad de las clulas tumorales, facilitando la presentacin de antgenos. En el ao 2000 se publicaron los primeros resultados con GM-CSF en pacientes en estadio II de mal pronstico o estadio IV con enfermedad resecada, con beneficios en supervivencia en relacin a controles histricos. Datos recientes con 98 pacientes y tratamiento durante tres aos muestran una mediana de supervivencia de 58,7 meses, superior al resultado de 37,5 meses del primer estudio, donde el tratamiento solo se prolong un ao. Los beneficios fueron observados especialmente en el estadio IIc. Como conclusin fue la superioridad del tratamiento prolongado durante tres aos, sobre todo en los que mantenan eosinofilia durante un mayor tiempo70. Este estudio ha sido revisado nuevamente y vuelven a concluir que GM-CSF por tres aos prolonga la supervivencia en pacientes con melanoma de alto riesgo de recurrencia (HR = 0,61; p = 0,047), pero los tres aos de tratamiento tienen el riesgo de desarrollo de LMA, lo que ocurri en dos pacientes. Estudios inmunolgicos demostraron un incremento de neopterin que se correlaciona con la actividad de los macrfagos, un potencial mecanismo de accin de esta teraputica71. Una lnea de investigacin que debera mantenerse, por los datos preliminares,

es la asociacin de GM-CSF e IL-2, citocinas con diferentes mecanismos de accin, pero con sinergismo teraputico, con una SLE a 21 meses del 60% (IC 95%) y una SG de 64% (IC 95%)72. Bibliografa 1. Prieto Martn A, Reyes Martn E, Prez Gmez A, et al. Molculas coestimuladoras tanto solubles como de membrana implicadas en la presentacin antignica y la respuesta inmune. Medicine. 1997;7(51):2255-62. 2. Arroyo Yusto M, De Portugal T, Albarran F, et al. Estado actual del empleo de citocinas. Medicine. 1999;7(126): 5925-35. Inmunoterapia: interferones e interleucinas 19 3. Faltynek CR, Princler GL, Rossio JL, et al. Relationship of the clinical response and binding of recombinant interferon-alpha in patients with lymphoproliferative diseases. Blood. 1986;67:1077-82. 4. Pestka S. The interferon receptors. Semin Oncol. 1997; 24(3 Suppl 9):S9-18-S9-40. 5. Gonzlez Martn A, Moyano Jato AJ. La inmunoterapia. El Siglo de la Oncologa Mdica. Director. Daz-Rubio E. Ed. You&Us S. A. 2000. p. 55-70. 6. Foss FM. Immunologic mechanisms of antitumor activitic. Semin Oncol. 2002;29(3 Suppl 7):5-11. 7. Jiang H, Leonard C. Regulation of immune response by T cells. N Engl J Med. 2006;354:1166-76. 8. Rodrguez Quesada A, Medina Torres M, Muoz-Chpuli R. Modulacin farmacolgica de la angiognesis. Terapia antiangiognica y terapia antivascular, Cap. II. Angiognesis. Ed. Consejo Social de la Universidad de Mlaga. 2004. p. 85-119. 9. Zee B, Cole B, Li, T, et al. Quality-adjusted time without symtoms or toxicity analysis of interferon maintetenance in multiple mieloma. J Clin Oncol. 1998;16:2834-9. 10. Rohatiner AZS, Gregory WM, Peterson B, et al. Metaanalysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23:2215-23. 11. Marr AS, Loberiza F, Vose JM, et al. Rituximab-CHOP plus maintenance pegylated interferon for patients with follicular lymphoma and no prior antracyclinebased therapy. ASCO. 2008;26:8605. 12. Stadler R, Otte HG, Luger T, et al. Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon2a plus acitrein versus interferon-2a plus PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma stage I and II. Blood. 1998;92:3578-81. 13. Moreno Nogueira JA. Leucemias crnicas. El Siglo de la Oncologa Mdica. Director: Diaz-Rubio E., Ed. You&Us. 2000. p. 369-84. 14. Arceci RJ, Longley BJ, Emanuel PD. Atypiocal cellular disorders. Educational Book. American Society of Hematology. 2002. p. 297-314. 15. Larson RA. Imatinid as initial therapy for patients with newly diagnosed Ph+ chronic myeloid leukemia: results of an randomized phase II study vs Interferonalfa+ citarabina. Blood. 2002;100,11, 2,4a. 16. Kirkwood JM, Ibrahin JG, Sosman JA, et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overal survival compared with the GM2-KLH/QS-21

vaccine in patients with resected stage IIB-II melanoma: Results of Intergroup trial e1694/S9512/C509801. J Clin Oncol. 2001;19:2370-80. 17. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Lawson DH, et al. High-dose interferon alfa-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: Results of the multicenter Eastern Cooperative Oncology Group phase II trial E2696. J Clin Oncol. 2001;19:1430-6. 18. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, et al. Anlisis conjunto de los estudios del Eastern Cooperative Oncology Group e Intergroup sobre altas dosis de IFN como adyuvante para el melanoma. Clinical Cancer Research. 2004;10:1670-7. 19. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, et al. Adjuvant interferon in high-risk melanoma: the AIM HIGH studyUnited Kingdon Coordinating Committee on Cancer Research Randomized Study of adjuvant low-dose extendedduration interferon alfa-2b in high-risk resected malignant melanoma. J Clin Oncol. 2004;22: 53-61. 20. Wheatly K, Ives N, Hancock B, et al. Does adjuvant interferon-alfa for high-risk melanoma provide a worthwhile benefit?. A meta-analysis of the randomised trials. Cancer Treat Rev. 2003;29:241-52. 21. Moschos, SJ, Edington HD, Land SR, et al. Neoadjuvant treatment of regional stage IIB melanoma with High-Dose Interferon-alfa2b induce objective tumor regression in association with modulation of tumor infiltrating host cellular immune responses. J Clin Oncol. 2006;24:3164-71. 22. Kim KB, Leghas SS, Gonzlez R, et al. A phase II randomized trial of adjuvant biochemoteherapy versus interferon-2 en patients with high risk for melanoma recurrence. ASCO. 2006;24(18S):8003. 23. Hauschild A, Volkenandt M, Tilgen W, et al. Efficacy of interferon alpha 2a in 18 versus 60 months of treatment in patients with primary melanoma of >1.5 mm. tumor thickness: A randomized phase II DeCOG trial. ASCO. 2008;26:9032. 24. Mohr P, Hauschild A, Enk A, et al. Intermittent highdose intravenous interferon alpha 2b (IFNa2b) for adjuvant treatment of stage II malignant melanoma: An interin analysis of a randomized phase II study (NCT00226408). ASCO. 2008;26:9040. 25. Eggermont AM, Suciu S, Satinami M, et al. EORTC 18.991: long-term adjuvant pegylated IFN 2 (PEG-IFN) compared to observation in rested stage II melanoma, final resu8lts of a randomizaed phase II trial. ASCO. 2007;25(18s):8504. 26. Kin KB, Legha SS, Gonzlez R, et al. A phase II randomized trial of adjuvant biochemotherapy versus interferon-2 in patients with high risk for melanoma recurrence. ASCO. 2006;24:8003. 27. Stadler R, Luger T. Long term survival benefit adjuvant treatment of high rick cutaneous with dacarbazine and low dose natural interferon alpha: a controlled, randomised, multicentre trial. ASCO. 2005;23:7516. 28. Garbe C, Radny P, Linse R, et al. Adjuvant low-dose interferon 2 con o sin dacarbazine comparado con surgery alone: a prospective-randomized phase II DeCOG trial in melanoma patients with regional lymph node metastais. Ann Oncol. 2008;19(6):1195-201.

29. Gogas H, Ioannovich J, Dafni U, et al. Pronostic significance of autoimmunitic during treatment of melanoma with interferon. N Engl J Med. 2006;354:709-18. 30. Dafni U, Pectasides D, Tsoutsos D, et al. Prognostic significance of autoimmunity during adjuvant of melanoma with interferon : Updated fallow-up. ASCO. 2008;26:9024. 31. Gogas H, Spyropoulou-Vlachou U, Dafni D, et al. Correlation of molecular HLA typing and outcome in highrisk melanoma patients receiving adjuvant interferon. ASCO. 2006 [Abstract 8029]. 32. Lewis KD, Robinson WA, McCarter M, et al. Phase II study neoadjuvant biochemotherapy for stage II malignant melanoma: Results of long-term fallow-up. ASCO. 2006;8035. 33. Tarhini AA, Moschos SS, Schlesselman JJ, et al. Phase II trial of combination biotherapy of high-dose interferon 2 and tremelimumab for recurrent inoperable stage II or stage IV melanoma. ASCO. 2008;26:9009. 34. Legha SS, Ring S, Eton O, et al. Development of a biochemotherapy regimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon alpha and interleukin-2 for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol.1998;16:1752-9. 35. Atkins MB, Lee S, Flaherty LE, et al. A prospective randomized phase II trial of concurrent biochemotherapy (BCT) with cisplatin, vinblastine, dacarbazine (CVD), IL-2 and interferon alpha-2b (IFN) versus CVD alone in patients with metastatic melanoma (E3695): An ECOG coordinated Intergroup trial. ASCO. 2003;2847. 36. Kendra KL, Lesinski GB, Olencki TE, et al. A phase I study of bortezomib and interferon 2 in patients with metastatic melanoma. ASCO. 2008;26:20031. 20 Oncomecum 37. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Phase II randomized trial of sunitinib malate versus interferon-alfa as first-line systemic therapy for patients witn metastatic renal cel carcinoma. ASCO. 2006;24(18S):LBA3. 38. Figlin RA, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival with Sunitinib versus IFN en first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma. ASCO. 2008;26:5024. 39. Tannir NM, Zurita AJ, Heymach JV, et al. A randomized phase II trial of sorafenib versus sorafenib plus low-dose interferon-alfa: Clinical results and biomarker analysis. ASCO. 2008;26:5093. 40. Eto M, Takeuchi A, Ohki T, et al. In vitro and in vivo analysis of synergistic antitumor effects of interferon- and sorafenib in renal cell carcinoma. ASCO. 2008;26:16143. 41. Escudier B, Koralewski P, Pluzanska A, et al. A randomized, controlled, double-blind II study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-2 vs. placebo/interferon-2 s first-line therapy in mestatatic renal cell carcinoma. ASCO. 2007;25(18S):3. 42. Bajetta E, Ravaud A, Bracarda S, et al. Efficacy and safety of first-line bevacizumab plus interferon-2 in patients >65 years with metastatic renal cell carcinoma. ASCO. 2008;26:5095. 43. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. A phase II, randomized, 3-arm study of temsirolimus or interferonalpha or the combination of temsirolimis + interferon in treatment of first-line, poor-risk patients with advanced

renal cell carcinoma. ASCO. 2006;24(18S):LBA4. 44. Ambinder R. Neoplasias malignas asociadas al VIH. Oncologa Clnica. Vol II, 3. Edicin. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, et al. Ed. Elsevier Espaa. Madrid. Cap. 98. 2005. p. 2647-59. 45. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Lancet. 1999;353:14-7. 46. Pyrhomen S, Salminen E, Ruutu M, et al. Prospective randomized trial of interferon-alfa-2 plus vinblastine versus vinblastine alone inpatients with advanced renal cel carcinoma. J Clin Oncol. 1999;17:2859-67. 47. Borden EC, Williams BRG. Interferons. Cancer Medicine. 5.a Ed. Holland Frei. American Cancer Society. Chater 62. 2000. p. 815-24. 48. Grimm EA. Cytokines: Biology and applications in cancer medicine. Cancer Medicine. 5.a Ed. Holland Frei. American Cancer Society. Chater 63. 2000. p. 825-34. 49. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyve G. Long-Term survival update for high-dose recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am. 2000;6(1):S55-7. 50. Tourani JM, Lucas V, Mayeur D, et al. Subcutaneous recombinant interleukin-2 in out-patients metastatic renal cell cancer. Ann Oncol. 1996;7:525-8. 51. Huland E, Heinzer H, Mir TS, et al. Inhaled interleukin-2 therapy in pulmonary metastatic renal call carcinoma: Sx years of experience. Cancer J Sci Am. 1997;3:S98-105. 52. Radny P, Caroli UM, Bauer J, et al. Phase II trial of intralesional therapy with interleukin-2 in soft-tissue melanoma metastases. British J Cancer. 2003;89:1620-6. 53. Atzpodien J, Kirchner H, Lpez-Hanninen E, et al. European studies of interleukin-2 in metastatic renal cel carcinoma. Sem Oncol. 1993;120(9):22-6. 54. Gore ME. Interferon-, interleukin-2 and 5-fluorouracil vs interferon alone in patients with metastatic renal cell carcinoma: Results of the randomised MRC/ EORTC RE04 trial. ASCO. 2008;26:5039. 55. Schwarzberg T, Regan MM, Liu V, et al. Retrospective analysis of interleukin-2 therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma who had received prior antiangiogenic therapy. ASCO. 2008;26:5044. 56. Keilholz U, Eggermont AMM. The role of interleukin-2 in the management of stage IV melanoma: The EORTC Melanoma Cooperative Group Program. Cancer J Sci Am. 2000;6(1):S99-103. 57. Albertini MR, Hank JA, Schalch H, et al. Phase II trial of hu14.18-IL2 (EMD 273063) for patients with metastatic melanoma. ASCO. 2008;26:9039. 58. Aktins MB. Interleukin-2: Clinical applications. Semin Oncol. 2002;29(7):12-7. 59. Olsen E, Duvic M, Frankel A, et al. Pivotal phase II trial o two levels of Denileukin Diftitox for the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2001; 19:376-88. 60. Negro-Vilar A, Prince HM, Duvic M, et al. Efficacy and safety of denileukin diftitox in cutaneous T-cell lymphoma patients: Integrated analysis of three large phase II trials. ASCO. 2008;26:8551. 61. Chesney J, Guarnaschelli J, Telang S, et al. Denileukin Diftitox suppresses growth of melanoma metastases.

ASCO. 2006;24(18S):18010. 62. Prez Montes R, Gutirrez Garca A, Richard Espiga C, et al. Tratamiento con modificadores de la respuesta biolgica en hematologa. Hematologa. Ed, Garca Conde J, San Miguel JF, Sierra J, et al. Aran ediciones S. L. Captulo 5. 2003;16:679-93. 63. Alatrash G, Hutson TE, Molto L, et al. Clinical and immunology effects of subcutaneously administered interleukin-12 and interferon alfa-2b: Phase I trial of patients with metastatic renal cell carcinoma or malignant melanoma. J Clin Oncol. 2004;22:2891-900. 64. Meguro N, Kinouchi T, Maeda O, et al. Further enhancement of natural killer activities and interferon gamma production by recombinant human interleukin12 in the patients with renal cell carcinoma during the treatment with IFN-alfa compared with before the treatment. ASCO. 2008;26:16068. 65. Duvic M, Rook A, Foss F, et al. A phase II open-lebel study of recombinant human interleukin-12 in patients with stage Ia, Ib, or IIa cutaneous T-cell lymphoma. ASCO. 2000; 82:23. 66. Timmerman JM, Byrd JC, Andorsky DJ. Efficacy and safety of recombinant interleukin-21 and rituximab in relapsed/refractory indolent lymphoma. ASCO. 2008; 26:8564. 67. Thompson JA, Curti BD, Redman BG, et al. Phase I study of recombinant Interleukin-21 in patients with metastatic melanoma and renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(12):2034-9. 68. Bhatia S, Curti BD, Gordon MS, et al. Recombinant IL-21 in combination with sorafenib: Interim results from a phase study in patients with metastatic renal cell cancer. ASCO. 2008;26:16008. 69. Muret J, Yacoub M, Bonvalot S, et al. Clinical responses and outcome of 110 consecutive isolated limb perfusion with TNF- and melphalan for locally advanced solf tissue sarcomas of extremities at the Institut Gustave Roussy. ASCO. 2008;26:10587. 70. Spitler LE, Grossbard ML, Ernstoff MS, et al. Adjuvant therapy of stage II and IV malignant melanoma using granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol. 2000;18:1614-21. 71. Spitier LE, Weber RW, Cruickshank S, et al. Granulocytemacrofage colony stimulating factor as adjuvant therapy of melanoma. ASCO. 2008;26:20006. 72. Beam SL, Elias EG, Zapas JL, et al. GM-CSF & IL-2+autologous whole cell vaccine as adjuvant therapy in cutaneous melanoma: phase II clinical trial. ASCO. 2008;26:20027.