As Leucemias Crénicas 1: LMC (Leucemia Mieléide Cronica). O sangue periférico contém um predominio de granultitos em ‘de maturagao: promietsotos(1), miléotosj2), metamelictos(3), bastoes(4) @ neuirotios(5). A doen ‘medvla éssea, mas também inbta o figado e 0 bago, determinando uma esplenomegala macca. Figura 2: LLC (Leucemia Linfocitica Cronica). O sangue periérico contém um predominio de lintscitos| ‘maduros e algumas smudge calls (setas) ~ ver texto adiante, A doenga surge na medula dssea, infitra os} linfonodes, 0 figado @ 0 baco. As leucemias crOnicas caracterizam-se pelo actimulo lento © se acumulam estio numa fase tardia de maturagdo (Figura 1 e agradativo de clones neoplésicos leucocitérios na medula 6ssea Figura 2). Embora apresentem um curso clinico insidioso, as, eno sangue. Ao contrério das leucemias agudas, as células que Jeucemias cronicas, se nfo tratadas, trazem uma importante 2324 —MEDCURSO- “Do ivrenvaro 4 Resioéncia” redugiio da sobrevida dos pacientes, que passam a ter, em m 2-5 anos de vida, quando consideramos suas hist6rias naturais, As leucemias erdnicas sio representadas pela LMC (leucemia miel6ide crdnica), a LLC (leucemia linfocitica erdnica), a tricoleucemia (Ieucemia de células pilosas) e outros tipos muito raros, De todas elas, mais comum é a LLC, correspondendo a 30% de todas as leucemias (perdendo em freqléncia apenas para aLMA). A LMC corresponde a 15% do total de leucemias. A tricoleucemia é uma entidade rara, contribuindo para menos de 1% dos casos. Como regra geral, a triculeucemia é a leucemia atualmente com maior potencial de cura (> 80%), seguida pela LLA na erianga (70-85%) e pela LMC em individuos abaixo de 55, nos (50-60%). LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA — A LMC € uma das quatro Sindromes Mieloproliferativas, juntamente com a policitemia vera, metaplasia mielside agnogénica a trombocitemia essencial — abordadas em um capitulo adiante. As sindromes mieloproliferativas formam um grupo de neoplasias hematol6gicas que se originam da célula-tronco (stem cell) ou de um progenitor proximo a esta em sua maturago, Porém, a0 contririo das leucemias agudas, este clone segue 0 curso normal de maturagdo até as células finais (granulécitos, hem plaquetas) ~ nio hi bloqueio de maturago! O pico de incidéncia da LMC é na fase adulta, entre 45-50 anos, porém, existe a forma infantil da doenga. Existe um discreto predominio no sexo masculino. [Batocénese O clone neoplisico da LMC provavelmente 6 uma stem cell. Por razSes desconhecidas estas eélulas adquirem uma anomalia citogenética denominada cromossomo Philadelphia que, na verdade, é uma translocagio entre os bragos longos do cromossomo 9 ¢ 22, representada por (9:22) ~ Figura 3. Esta simples translocago aproxima um proto-oncogene denominado -abl, presente no cromossomo 9, de um gene do cromossomo 22 denominado ber (breakpoint cluster region) A aposigio destes genes forma um gene hibrido, chamado ber/abl, responsivel pela sintese de uma proteina (uma tirosina kinase) incriminada na desregulagao da divisio celular Cerca de 90-95% dos pacientes com LMC apresenta 0 cromossomo Philadelphia ou t(9;22), como demonstrado nia anilise do cariétipo das células do aspirado de medula 6ssea. Dos 5-10% restantes, a maior parte contém o gene ber/abl, ‘mesmo na auséncia do cromossomo Philadelphia Figura 3: Cromossoma Filadéifia ou 1(9;22) clone neopkisico é capaz de se diferenciar em células maduras, diferente do encontrado nas leucemias agudas. A diferenciagi0 ocorre preferencialmente para a série granulocitica, levando a0 ~imulo na medula Gssea e no sangue periférico de neutrfilos, bastdes, metamiel6citos, se, eventualmente, raros blastos (<5%). Os eosindfilose baséfiles também encontram-s elevados, pois também so granulécitos. Os monécitos ¢ as plaquetas podem se elevar (monocitose, rombocitose), poréma Jhematimetriatende a se reduzir (anemia) por conta da ocupagio medular neoplisica, inibindo a eritropoiese. [lanirestacoes CLINICAS E LABORATORIAIS Muitos pacientes com LMC slo descobertos em uma fase assintomidtica da doenca, através de um exame fisico mostrando, uma explenomegalia de grande monta e/ou de um hemograma revelendo uma leucocitose neutrofilica acentuada, O marco da LMC ¢ justamente a associacao (ver Figura 1): Leucocitose Neutrofilica Acentuada + Esplenomegalia de Grande Monta Os sintomas mais comuns de apresentagao da doenga so: febre vespertina, sudorese noturna, astenia e um desconforto abdominal, localizado no hipocdndrio esquerdo. Os primeiros sintomas si decorrentes da proliferagao neoplasica. As infecgdes na LMC nao sio freqiientes, nem caracterizam a doenga. O clone neophisico & capaz de se diferenciar até neutr6filo maduro (segmentado). Este neutrétilo possui uma fung3o normal ou levemente diminuida ‘Ocxame fisico da LMC quase sempre demonstra esplenomegalia proeminente, algumas vezes com o bago palpavel na fossa ilfacesquerda, A esplenomegalia pode ser indolor ou dolorosa, Existem relatos de rotura esplénica espontinea, um quadro bastante dramético, levando rapidamente ao Sbito por choque hhemorrigico. Outros achados so muito pouco comuns. © quadro laboratorial da doenga caracteriza-se pela acentuada leucocitose neutrofilica, invssiavelmente presente. A contagem Jeucocitéria pode atingir valores atissimos, de até 1.000.000/mm’, sendo comuns valores acima de 100,000/mm (hiperleucocitose) © quase sempre acima de 50.000/mm'. Em geral, existe uma flutuagiio do nivel da leucocitose. A contagem diferencial revela um intenso ‘desvio para esquerda’ (Figura 1), havendo muitas formas jovens granulociticas na periferia: bastdes, metamielécitos e mieldcitos. A cemtagem absoluta de cosin6filos ¢ baséfilos esti via de regra alta (cosinofilia e basofilia). A LMC é uma das tinicas causas de basofilia proeminente. Uma anemia normocromica normocitica est presente na apresentago em 1/3 dos casos. Em relacio as plaquetas, a regra 6 atrombocitose (plaquetometria > 400,000/mm:), ocorrendo em ‘metade dos casos na apresentacdo clinica. A regra, portanto, na LMCé Anemia + Hiperleucocitose + Trombocitose Apesar da contagem de plaquetas alta, os pacientes esti ropensos ao sangramento, pois existe disfungdo plaquetaria. ‘Ao mesmo tempo, tém um risco aumentado de trombose, pela leucostase pela trombocitose acentuada, Apesar da contagem total de leucécitos ser maior na LMC do que na LMA, a sindrome da leucostase € tao freqiiente numa quanto noutra patologia. Os blastos oferecem maior viscosidade ao sangue do que 0s neutréfilos maduros para uma mesma contagem na periferia. Na LMC, a leucostase passa a ser comum com a Jeucometria maior do que 200.000/mm*, enquanto que na LMA, a Jewcostase pode ocorrer com a leucometria maior do que 100,000/ mm’. A sindrome caracteriza-se por dispnéia, hipoxemia, trombose, ddesorientagao, cefaléia, borramento visual ataxia. Nos casos mais graves, pode haver priapismo ¢ complicagoes neurolégicas do tipo crise convulsiva € coma. O tratamento da leucostase sintomatica deve ser feito prontamente através da leucoferese. ‘Outros achados laboratoriais podem ser: hiperuricemia (associada acrises de gota); aumento de mais de dez vezes dos niveis séricos de vitamina B, , (pela maior produgio das proteinas de transporte transcobalamina I II); aumento do LDH. A ocorréncia de granulagdes t6xicas grosseiras, vacuolizagio citoplasmética ou corpisculos de Dohle nos neutrofilos aponta para o diagndstico de reagiio leuceméide de causa infecciosa. Uma outra forma de diferenciagao € a presenga de eosinofilia e Principalmente de basofilia na LMC, em comparagio com a esosino-basopenia caracteristica da reagao leuceméide em resposta a um estresse agudo. 25 Caviruco 2 - As Leucemas Cronicas AD ‘A fostatase alcalina leucocitaria encontra-se ‘caracterist ‘camente baixa, para 0 grau de leucocitose. Este é um importante parametro para diferenciar a LMC das reagdes leucemdides (causas de leucocitose acima de 25.000/mm? diferentes de leucemia - ex.: sepse, hemorragia aguda, hhopatite aloodiica etc.). Nas reagbes leucemdides, a fosfatase alcalina leucocitéria encontra-se sempre elevada, Nas outras sindromes mieloproiferativas (policitemia vera, metaplasia mieidide agnogénica, trombocitemia essencial), a fosfatase alcalina leucocitaria também costuma estar elevada. Vale ressaltar que fostatase alcalina leucocitaria ¢ uma coisa & {ostatase alcalina sérica é outra completamente diferente! Dae Teed Bucnostico O diagnéstico deve ser suspeitado sempre que houver leucocitose acentuada (> 25.000/mm') e mantida em um paciente com esplenomegalia de grande monta. O diagndstico deve ser feito sempre com as reagdes leuceméides, com as outras sindromes mieloproliferativas (policitemia vera, metaplasia miel6ide agnogénica, trombocitemia essencial) e com a LMMC (eucemia mielomonocitica cronica ~ um tipo de sindrome mielodisplésica), Apesar do quadro clinico, da fosfatase alcalina leucocitaria das alteragbes qualitativas nos neutr6filos serem suficientes para sugerir ou nao 0 diagnéstico, somente 0 aspirado de medula 6ssea pode confirmé-1o, Existe sempre uma hiperplasia miel6ide acentuada, com uma relago miel6ide-eritide entre 15:1 ¢ 20:1 (normalmente esta relagao € no méximo 3:1). Pode ocorrer algum rau de mielofibrose, que eventualmente pode ser acentuado. A cconfirmagio diagndstica ¢ feita pelo achado do cromossomo Philadelphia no caristipo das células do aspirado. Na auséncia desta alteragdo, deve-se, se possivel, tentar identificar o gene ber/abl por técnicas de citogenética mais sofisticadas. [Bvowucdo e procnéstico A maioria dos pacientes com LMC ¢ diagnosticada ainda na fase cestivel ou benigna da doenga. Apés um periodo médio de 2 ‘anos, 1/3 dos pacientes evolui abruptamente para uma leucemia aguda rapidamente fatal (sobrevida média de 3 meses). Esta é a chamada Crise Bldstica. Se a leucemia for do tipo LMA, denomina-se crise bldstica mieldide (a mais comum), se for do tipo LLA, chama-se crise bldstica linféide, Na auséncia do tratamento especifico quase todos os pacientes com LMC mais cedo ou mais tarde acabam evoluindo para uma crise blisti causa mais comum de dbito na doenca. Os 2/3 restantes evoluem com piora da esplenomegalia, niio- resposta ao tratamento convencional, piora da anemia, instalago de plaquetopenis, configurando a denominada Fase Acelerada «da doenga. Estes pacientes logo irio complicar com leucemia aguda crise bléstica ~e tém uma sobrevida média de 12-18 meses.