QUIMIOTERAPIA

O QUE NEOPLASIA ?

Introduo
Alterao gentica da clula;

Proliferao celular descontrolada;

Autonomia de crescimento; Perda da diferenciao celular;

Capacidade de invadir e lesar tecidos normais localmente ou distncia.

Introduo
Alterao gentica da clula;

Proliferao celular descontrolada;

Autonomia de crescimento; Perda da diferenciao celular;

Capacidade de invadir e lesar tecidos normais localmente ou distncia. QUAL A DIFERENA ENTRE NEOPLASIA E DISPLASIA E HIPERPLASIA???

Classificao das Neoplasias

Nomenclatura: Tecido de origem + sufixo oma carcinoma sarcoma

Classificao das Neoplasias

Tec. Origem Ep. Revest Ep. Gland. Tec. Fibroso Tec. Adiposo Cartilagem Osso Ms. Liso Ms. Estriado V. Sang. V. Linft. Tu. Benigno Papiloma Adenoma Fibroma Lipoma Condroma Osteoma Leiomioma Radomioma Hemangioma Linfangioma Tu. Maligno Carcinoma adenocarcinoma Fibrossarcoma Lipossarcoma Condrossarcoma Osteossarcoma Leiomiossarcoma Rabdomiossarcoma Angiossarcoma Linfangiossarcoma

Comportamento Biolgico
Benignos Crescimento lento Bem delimitado No dissemina Sem recidiva No compromete nutrio

Malignos Crescimento rpido Limites imprecisos Metstase Recidiva Desnutrio

Benigna X Maligna

Benigno Raras mitoses Bem diferenciadas Atipia rara Necrose Cresc. Expansivo Encapsulado

Maligno Freqentes mitoses Dif. grau varivel Freq. atipia Necrose + Cresc. Infiltrativo Sem cpsula

Caractersticas e Propriedades das clulas Neoplsicas

-Caractersticas:

- Maligna - Ao espoliadora: captao de aminocidos acima do normal

- Maligna - Metabolismo com alta atividade glicoltica.

- Maligna e Benigna - Maior resistncia a hipxia.

Caractersticas e Propriedades das clulas Neoplsicas

-Adesividade:
- Reduo de caderinas adeso entre clulas.

- Reduo de Integrinas adeso ao intersticio.

- Diminuio de ions Ca++ intracitoplasmtico causando grande eletronegatividade e repulsa entre as clulas. - Aumento de cido silico diminui a ligao ao colageno e fibronectina.

Caractersticas e Propriedades das clulas Neoplsicas -Motilidade:

- Menor adesividade maior motilidade.

- Permite a disseminao em tecidos adjacentes.

-Funes celulares:
- Reduzida diferenciao perde a funo especifica.

Propagao e disseminao das neoplasias

-Benignos: bem delimitados, expansivos e sem infiltrao.

-Malignos: invaso local e disseminao para outros tecidos e forma novos tumores (metstases).

Propagao e disseminao das neoplasias

-Metstase: formao de um novo tumor a partir da primeira, mas sem continuidade entre as duas.
Seqncia de formao de metstase

1- destacamento 2-deslocamento 3-invaso

4-sobrevivncia 8-angiognese 5-adeso 6-invaso 7-proliferao

Propagao e disseminao das neoplasias Via linftica: principal via de disseminao inicial dos carcinomas. 1 sitio de metstase: linfonodo drenante.

Vias de disseminao das neoplasias: Via sangneas:

Posio anatmica: Fgado, pulmo e ossos.

Aspectos clnicos
Principais padres de manifestaes clnicas das metstases:

-Identificao e remoo do tumor original e meses ou anos depois surge metstase. -Identificao do tumor original e j existem metstases. -Identifica-se metstases mas no se encontra o tumor original. -Identificao e remoo de tumor original j com metstase que regridem (raro).

Neoplasia: Carcinognese Mecanismos Bsicos de Formao e Desenvolvimento das Neoplasias

Carcinognese

Alterao gentica

Controle da Proliferao

Imortalizao

Carcinognese: Imortalizao

1.Auto-suficincia na proliferao 2.Perda de Inibio de proliferao 3.Evaso da apoptose 4.Defeito na correo do DNA 5.Aumento da telomerase.

Carcinognese: Diminuio da estabilidade do DNA.

1. Novas alteraes genticas:
- Angiognese - FC - Metstases adeso

- Evaso do SI.

Neoplasia e Inflamao
-Inflamaes crnicas influenciam a progresso da Neoplasia
-Colite ulcerativa carcinoma colorretal.

-Hepatite B carcinoma hepatocelular.

-Gastrite cronica (H. pylori) adenocarcinomas gstricos. -Cistite granulomatosa por S. haematobium carcinoma vesicular

Etiopatognese das Neoplasias

Fator Gentico

Fator Ambiental

Genes e Neoplasias
-Proto-oncogenes controle da diviso celular e diferenciao.
-Oncogenes verso mutada do protooncogene. -Gene supressor de tumor ou anti-oncogene inibem o ciclo celular para reparo do DNA.

Genes e Neoplasias
Produto do proto-oncogene

-Sntese de fatores de crescimento

-Receptores dos fatores de crescimento

-Ciclinas e cdks
-Fatores de transcrio

Genes e Neoplasias
Oncogene (indutor)

Genes Supressores de Tumor (Freio)

Genes e Neoplasias
Genes Supressores de Tumor

Genes e Neoplasias
Genes Supressores de Tumor

FATORES QUE DESENCADEIAM?

CARACTERSTICAS DAS CLULAS TUMORAIS:

Proliferao descontrolada Perda da funo (desdiferenciada)

Poder de invaso
Capacidade de sofrer metstase

EXEMPLOS DE CNCER

TRATAMENTOS

CIRURGIA

RADIAO
QUIMIOTERAPIA

QUIMIOTERPICOS (CITOTXICOS)

Quimioterapia: medicamentos
1) Agentes Alquilantes
2) Antimetablitos 3) Inibidores mitticos naturais

4) Antibiticos antineoplsicos
5) Inibidores de Topoisomerase 6) Agentes endcrinos 7) Imunoterapia

ANTINEOPLSICOS
INTRODUO

Os agentes antineoplsicos, tambm denominados citotxicos, so usados para o tratamento de neoplasias quando a cirurgia ou radioterapia no possvel ou ineficaz, como adjuvantes para cirurgia ou em leucemias, como tratamento inicial.
A teraputica com esses agentes curativa em poucos casos, porm exerce uma ao paliativa sobre os sintomas ou prolonga a vida dos doentes.

CLASSIFICAO
Os agentes antineoplsicos so classificados de acordo com a especificidade no ciclo celular e com a estrutura qumica e a funo em nvel celular

ESPECIFICIDADE NO CICLO CELULAR

Neste caso esto includos os frmacos que podem atuar sobre a clula durante todo o seu ciclo tambm chamados inespecficos de fase e os que atuam dando preferncia a uma ou mais fases fora do repouso conhecidos como especficos de fase. As fases do ciclo celular so a pr-sinttica (G l), a sntese de DNA (S), a ps-sinttica (G2) e a mitose (M).

Estrutura qumica e a funo em nvel celular

Agentes alquilantes

Mecanismo de ao Reagem com os centros nucleoflicos de muitos tipos distintos de molculas e, pelo seu carter bifuncional ou trifuncional, permitem estabelecer ligaes cruzadas com o DNA de cadeia dupla, evitando assim que as cadeias se separem para sua replicao.

Agentes alquilantes
O efeito final da interao entre os agentes alquilantes e o DNA seria a alterao da informao codificada na molcula de DNA. Essa alterao resulta em inibio do DNA ou replicaes, levando ocorrncia de mutao ou morte celular. Como interagem com o DNA pr-formado, com o RNA e com as protenas, os agentes alquilantes no so especficos de fase, sendo que alguns deles so inespecficos para o ciclo celular.

AGENTES ALQUILANTES

Relao de agentes alquilantes Mostarda nitrogenada: Clorambucil, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Estramustina, Mecloretamina, Melfalano. Derivado etilamina: Tiotepa (trietilenotiofosforamida). Alquilsulfonato: Bussulfano. Nitrosurias: Carmustina, Lomustina, Semustina, Estreptozocina. Triazina: Dacarbazina Sais metlicos: Cisplatina

Ao dos Agentes Alquilantes

Interagir com DNA

Alterao do cdigo gentico Ruptura da cadeia do DNA Inibio do RNA m Diminuio da sntese protica

AGENTES ANTIMETABLICOS Existem trs subcategorias de antimetablicos: anlogos da purina, anlogos da pirimidina anlogos do cido flico. Mecanismo de ao: So compostos de baixo peso molecular, que exercem seus efeitos devido s semelhanas estruturais e funcionais que apresentam com os metablitos envolvidos na sntese dos cidos nuclicos.

Agentes antimetablicos (Mecanismo de ao)

So confundidos pela clula como metablitos normais, tanto podem ser incorporados ao cido nuclico e produzir cdigos incorretos, como podem inibir as enzimas envolvidas na sntese de cidos nuclicos. Esses mecanismos resultam em inibio da sntese do DNA e, conseqentemente, morte celular. Os antimetablitos so mais ativos nas clulas em crescimento, alm de serem especfico de fase, em sua grande maioria.

Relao de agentes antimetablicos Anlogos do cido flico: metotrexato. Anlogos da pirimidina: azacitidina, citarabina, fluxoridina, fluorouracil. Anlogos da purina: mercaptopurina, tioguanina, desoxicoformicina, 2clorodesoxiadenosina, fludarabina.

Produtos naturais

Inibidores da mitose. So os alcalides da vinca (Catharantus roseus): avincristna, avimblastina e um derivado semisinttico, avindesina. Existe a hiptese de que esses agentes atuam sobre as protenas microtubulares e inibindo a mitose.

Produtos naturais
Derivados do Podophyllum. O teniposido e o etoposido formam um complexo com a topoisomerase II, necessria para o trmino da replicao do DNA. Essa interao resulta na quebra das cadeias do DNA e na parada das clulas na fase S tardia e nos primeiros estgios da fase G2 do ciclo celular.

ANTIBITICOS

Bleomicina. Age mediante quebra da cadeia do DNA. Acredita-se que a fragmentao resultante desse processo esteja ligada atividade citotxica do frmaco.
Dactinomicina, epirrubicina, doxorrubicina e mitoxantrona. Provocam a clivagem do DNA dependente da topoisomerase II, intercalando-se na dupla hlice do DNA.

ANTIBITICOS

Mitomicina. Provoca a formao de pontes cruzadas entre as cadeias complementares do DNA, capazes de comprometer a replicao.
Mitramicina. Forma complexos com o Mg e o DNA, bloqueando a sntes RNA

Enzimas
Asparaginase. Catalisa a hidrlise da asparagina em cido asprtico e a amnia, privando as clulas neoplsicas de um aminocido essencial sua sobrevida.

Hormnios e antagonistas hormonais

Andrognios. Podem agir como antineoplsicos por alterar a funo hipofisria ou afetar diretamente as clulas neoplsicas. Exemplo: halotestina. Corticosterides. Provocam a lise dos tumores linfides, ricos em receptores citoplasmticos especficos, e tambm podem exercer outros efeitos indiretos. Exemplos: prednisona e dexametasona.

Hormnios e antagonistas hormonais

Estrognios. Suprimem a produo de testosterona pelo hipotlamo em pessoas do sexo masculino e alteram a resposta das clulas neoplsicas do cncer de mama prolactina. Exemplo: dietilestilbestrol. Progestagnios. Pressupe-se que atuam nos receptores das clulas tumorais, promovendo a diferenciao. Exemplos: acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona.

Antagonistas do estrognio. Competem com o estrognio pelo local de ligao do receptor proteico citoplasmtico das clulas malignas, inibindo assim os fatores de crescimento natural. Exemplo: tamoxifeno.

Antagonista dos andrognios. Exemplo: flutamida.

Antagonista dofator de liberao do harmnio luteinizante (LHRH). Exemplos: leuprolida, goserelina.

Agentes mltiplos
Ureia substituda. Exemplo: hidroxiuria.

Derivado de metilidrazina. Exemplo: procarbazina

Supressor adrenocortical. Exemplo: mitotano. Inibidor da sntese de esterides. Exemplo: aminoglutetimida. Melanina substituda. Exemplo: altretamina.

TOXICIDADE

Os agentes antineoplsicos mais potentes atingem clulas que esto em processo de diviso celular, e conseqentemente os tecidos normais mais acometidos por estes medicamentos so os que tm maiores fraes de crescimento.

TOXICIDADE
As clulas da medula ssea, linfoblastos, mucosas, a pele e as gnadas so as mais acometidas pelo potencial txico dos frmacos. Como a produo de leuccitos mielgenos mais rpida e sua frao de crescimento maior do que a dos eritrcitos, a depresso da medula ssea pode causar neutropenia e trombocitopenia, em vez de anemia.

TOXICIDADE A supresso da proliferao de clulas mucosas produz mucosite (ulcerao aftosa e gastrintestinal). A interrupo da proliferao de clulas epiteliais pode causar alopecia e, s vezes, descamao da pele.

As aes sobre os tbulos seminferos podem produzir azoospermia e as aes sobre os ovrios, amenorria. As clulas do sistema imunolgico proliferam rpido e so muito sus-cetveis a certos agentes citotxicos e a imunossupresso faz com que o paciente fique mais vulnervel s infeces.

TOXICIDADE
Teoricamente, considera-se que todos os frmacos antineoplsicos so teratognicos, mutagnicos e carcinognicos pelo fato de interferirem nos mecanismos genticos e de diviso celular. Conseqentemente, os pacientes tratados com estes agentes podem desenvolver outra neoplasia. A incidncia de leucemia aguda como segunda neoplasia maior em pessoas que foram tratadas com antineoplsicos do que na populao em geral.

TOXICIDADE
A destruio celular macia ocasiona a liberao de grandes quantidades de bases purnicas a partir dos cidos nuclicos das clulas mortas, e essas bases purnicas se metabolizam em cido rico, o que pode acarretar em hiperuricemia e, em consequncia, leso renal, podendo tambm ocorrer dano neurolgico. Por isso comum administrar alopurinol em associao aos antineoplsicos.

TOXICIDADE-LESES

O extravasamento ou a contaminao acidental da pele ou dos pulmes podem formar grandes concentraes de frmacos nas clulas locais e, assim, provocar a morte celular por ao citotxica e produzir ulceraes, bronquites etc.

A toxicidade para o trato gastrintestinal impede a administrao oral de muitos frmacos. Essa toxicidade inclui nuseas, vmitos, diarreia, cibras etc., que tambm so efeitos colaterais agudos de muitos antineoplsicos administrados por via IV

RESISTNCIA AOS QUIMIOTERPICOS

Foram identificados quatro mecanismos de resistncia aos quimioterpicos antineoplsicos, que so: perda do sistema de transporte intracelular para o frmaco; desaparecimento da enzima necessria para a sntese letal; maior produo da enzima do que o frmaco inibiria;

aparecimento de um sistema de transporte ativo que elimina o frmaco da clula;

RESISTNCIA AOS QUIMIOTERPICOS

Tentativas de diminuir o problema da resistncia aos

antineoplsicos tm tornado cada vez mais comum a associao de

frmacos para tratamento quimioterpico. Sendo assim, tm-se obtido resultados satisfatrios com a quimioterapia combinada, ou poliquimioterapia, algumas vezes chegando a promover a cura ou a melhora da sobrevida dos pacientes oncolgicos.

PREPARAO DE QUIMIOTERPICOS

RECOLHIMENTO DO LIXO QUIMIOTERPICO