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Transcription de la 526e confrence de lUniversit de tous les savoirs donne le 23 janvier 2004 Yves Agid L'impact des neurosciences sur les thrapies LEurope comporte 400 millions dindividus, dont 17 % ont plus de 65 ans, et reprsente la population la plus touche par les maladies neurodgnratives, telles que les maladies de Parkinson ou dAlzheimer. Il existe beaucoup dautres pathologies neurologiques, telles que les accidents vasculaires crbraux (AVC), lpilepsie ou la sclrose en plaque. Ces maladies posent des problmes de sant publique, mais aussi des problmes socio-conomiques. La maladie dAlzheimer, qui concerne cinq millions de personnes en Europe, entrane une dpendance totale trois cinq ans aprs le dbut de la maladie et un cot d'environ 80 milliards deuros par an. Au total, ces maladies neurologiques sont frquentes, et cotent plus de 300 milliards deuros par an la communaut europenne, ce qui peut paratre norme, mais qui reprsente cependant moins que le cot des problmes psychiatriques. Des dizaines de millions de personnes endurent des dpressions, des angoisses, 4 millions souffrent de psychoses (schizophrnie, dlires,). Les traumatiss de la route reprsentent quant eux 1,7 million de nouveaux patients chaque anne en Europe. Que peut faire la mdecine pour soulager tous ces patients sur le plan neurologique ? La premire chose que le mdecin apporte son patient tient la relation particulire quils entretiennent ensemble. Tout bon mdecin est un psychothrapeute qui signore. Si la psychiatrie, la psychologie ou la neuropsychologie, sont des sciences trs importantes dans la vie courante, elles le sont encore plus en mdecine. Il y a dailleurs une analogie entre la psychothrapie et leffet placebo (du latin je plairai). Cet effet existe dans tout mdicament. Le placebo est une substance inerte administre pour son effet psychologique. Il na, de manire remarquable, deffet que lorsque le patient et le mdecin ont une confiance parfaite dans son action. On dit que 40 % des mdicaments prescrits dans en France sont dailleurs des placebo. Une exprience trs classique illustre cet effet. Des tudiants en mdecine reoivent un comprim parmi deux, lun prsent comme sdatif et lautre comme stimulant, mais ne contenant en ralit quune substance inactive. Plus des deux tiers des tudiants ayant reu le sdatif ont dclar avoir sommeil, et ceux ayant pris deux comprims avaient plus envie de dormir que ceux qui nen avaient pris quun. Un tiers de lensemble du groupe a signal des effets secondaires, tels des maux de ttes, un picotement des extrmits, ou une dmarche titubante. Trois tudiants seulement sur 56 nont ressenti aucun effet ! Cela prouve que lacte mdical, le fait de donner un mdicament, na de sens que dans un contexte mdecin/malade,

2 12/03/2007 5:07 ce que les mdecins, parfois dbords, mais aussi les patients, ont tendance oublier. Une relation mdecin/patient de qualit est une chose absolument fondamentale. Il y a encore une trentaine dannes, le cerveau tait vu comme une boite noire, dans laquelle personne ne pouvait ni ne voulait regarder. Nous verrons que le cerveau est en effet une structure extraordinairement complexe. On commence cependant aujourd'hui comprendre ce qui se passe dans un cerveau, normal ou anormal. Cette connaissance pourrait nous permettre dagir de manire slective sur les dysfonctionnements du cerveau malade. Le cerveau humain pse en moyenne 1350 g (celui de Lord Byron pesait 2,3 kg, et celui dAnatole France, supposment le plus grand QI ayant jamais exist avec Voltaire, 900 g). Le cerveau est form de deux hmisphres, chacun divis par convention en quatre lobes, qui tirent leur nom des os du crne quils recouvrent : les lobes frontal, parital, temporal et occipital. Le cerveau humain est constitu de 100 milliards de cellules nerveuses. Chaque neurone prsente des branches (des axones et des dendrites) qui ont chacune leur extrmit des petites spicules sur laquelle sont tablis en moyenne 10 000 contacts avec les cellules voisines. Le cerveau est donc un vritable rticulum. Chaque cellule nerveuse met environ 1000 signaux par seconde. Par consquent 1018 signaux sont vhiculs dans le cerveau chaque seconde, soit un milliard de milliard de signaux ! Vu de lintrieur, le cerveau se prsente comme une couche de cellules priphriques (le cortex crbral) do des faisceaux de cellules nerveuses envoient des prolongements (projettent) vers les structures profondes du cerveau, que lon appelle les noyaux gris centraux, ou les ganglions de la base. Diffrentes zones fonctionnelles ont t identifies dans le cerveau : celle qui permet daccomplir un acte moteur, la partie associative qui sous tend la fonction intellectuelle et le cortex dit limbique, qui contrle les motions. Chaque zone projette de manire spcifique vers la zone correspondante dans les structures profondes. Ces rgions ne sont cependant pas cloisonnes : comment expliquer une fonction aussi extraordinaire que lmotion dclenche en voyant un tableau de Botticelli ? Une cellule nerveuse peut mesurer un mtre de long : cest le cas de cellules dont le noyau se trouvent dans la moelle, et lextrmit de laxone dans un orteil par exemple. Dans le cerveau, un neurone se trouvant dans une structure et projetant dans une autre met aussi au cours de son trajet dautres prolongements vers dautres structures. Ce nest pas un vecteur qui transmet une seule information une cible unique : il reoit des milliers daffrences, et distribue son information lectrique une multitude dendroits diffrents. Larborescence des prolongements des neurones est dune grande complexit, et les lois qui rgissent ltablissement de ces rseaux ne sont pas encore parfaitement comprises. Les extrmits des

3 12/03/2007 5:07 prolongements des neurones contactent dautres cellules nerveuses et prsentent un mtabolisme cellulaire extrmement compliqu : des milliers ou dizaines de milliers de voies de transduction de signaux diffrentes, des rcepteurs par milliers modul par des neuromdiateurs. La vision que nous avons de ces mcanismes nest encore que fragmentaire. Il rside donc un hiatus entre la connaissance que nous avons du cerveau dans son ensemble et au niveau cellulaire alors que tout est reli physiologiquement. Si on veut imaginer des traitements futurs pour le malade, il faut comprendre comment il fonctionne, cest dire quelles sont les lois physiologiques qui vont permettre linformation dtre mise et reue. Comment des paroles, lorsquelles arrivent au cerveau, sont-elles intgres, mmorises, et provoquent-elles une rponse, que nous en ayons conscience ou non ? Les bases cellulaires de la mmoire, du langage et du subconscient commencent tre dcortiques et nous allons notamment voir des exemples illustrant notre comprhension de mcanismes contrlant des phnomnes dune part moteurs et dautre part psychologiques. Que se passe-t-il dans notre cerveau lorsque lon bouge le pouce ? Il faut avoir l'ide de le faire, slectionner le programme moteur (qui implique en fait tous les muscles de lorganisme car lorsque le bras est lev, le corps entier est mobilis, ce qui est fait de manire subconsciente), le prparer partir et excuter le mouvement. Cest donc un problme sensori-moteur trs cognitif. La neuro-imagerie, notamment lIRM, permet de commencer lucider ces tapes, en reprant les zones actives par une action. Les ganglions de la base sallument ainsi lors de la prparation du mouvement. Lors de lexcution, dautres zones sont actives, et les ganglions de la base steignent. Tout se passe trs rapidement : 30 ms sont ncessaires pour quun signal aille de la moelle au pouce. Mme si les chelles de temps sont beaucoup plus grandes que dans le domaine informatique (0,0003 ms pour la transmission dun signal), lhomme parle et pense trs vite. Si un mouvement comme celui-ci est contrl, il peut aussi arriver que des pathologies entranent des mouvements involontaires : les dyskinsies. Si tous les circuits qui permettent de raliser ce mouvement sont connus, il doit tre possible dagir sur ltape qui fonctionne mal. Dans certains cas les mdicaments peuvent supprimer des symptmes, mais un mdicament prescrit pour une petite dfaillance un endroit donn du cerveau diffuse dans tout le cerveau, ce qui provoque des effets secondaires. Un patient atteint de la maladie de Parkinson est gn dans ses dplacements, il est trs lent. Lorsquil est trait par de la dopamine, labsence de mouvement fait place la frnsie, lhyperkinsie. Pour viter ces complications, il est aussi possible daller directement lendroit dfectueux. Pour ce faire,

4 12/03/2007 5:07 des lectrodes stimulantes relies une pile, un pacemaker plac sous la clavicule, sont implantes dans une structure trs profonde du cerveau, large de quelques millimtres (le noyau subthalamique). Le traitement de malades de Parkinson par cette technique pointue leur a permis de retrouver des mouvements normaux. Malheureusement cette technique ne permet de soulager que 5 % des cas de maladie de Parkinson, mais elle reprsente un norme progrs scientifique : grce la connaissance parfaite de la physiopathologie, c'est--dire des bases neuronales des circuits altrs, et de ce pourquoi ils sont non fonctionnels, la vie de patients a t transforme. La connaissance avance aussi dans le domaine du traitement par le cerveau des mcanismes motionnels, notamment grce ltude de patients prsentant des pathologies atypiques. Prenons lexemple dun homme de 45 ans, opr deux reprises pour une grosse tumeur du cerveau. Quelques temps aprs lopration, ce patient a commenc collectionner les tlvisions dans sa cave, sa chambre, sa salle de bain et jusque dans les tuyaux daration de son appartement. Cet homme tait pourtant normal, malgr une lgre apathie : son QI tait tout fait usuel et il vivait en famille. LIRM a en fait montr une lsion trs limite des deux cots du cortex limbique, dans une zone jouxtant lancienne place de la tumeur, expliquant ainsi ses troubles psychiques. Il existe des malades psychiatriques qui ont des lsions organiques du cerveau. Ces cinq dernires annes de nombreuses tudes non pathologiques ont t menes. Des patients sains sont placs dans des situations provoquant une motion simple, et une IRM est ralise pour observer les zones du cerveau qui sactivent. Lors dune exprience, les tmoins sont confronts deux photos dune personne attrayante, la seule diffrence entre les deux images tant le fait que le sujet de limage semble regarder le tmoin ou non. Cela provoque donc une motion lmentaire. Les rgions du cerveau allumes dans le premier et le second cas sont soustraites. La seule zone active uniquement dans le second cas est une petite structure se trouvant avec dautres la base du cerveau, lensemble contrlant les motions : le striatum ventral. Ces structures existent aussi chez les reptiles, et jouent un rle dans les activits automatiques motrices, psychiques, et intellectuelles. De la mme manire quil existe des structures nous permettant davoir une activit motrice inconsciente (on peut parler tout en conduisant), nous avons un inconscient psychique. Il est intressant de noter que ces structures trs anciennes sactivent pour une motion aussi subtile. De la mme faon, des expriences ont t menes sur des singes avec une lectrode implante dans une unique cellule du cortex prfrontal. Ces singes apprennent raliser une action pour recevoir une rcompense. Lenregistrement du neurone permet dvaluer si ce

5 12/03/2007 5:07 neurone est actif ou non. Si la tche est complexifie et oblige le singe effectuer un raisonnement abstrait, cette cellule nerveuse sactive de manire spcifique. Ce neurone encode donc des rgles abstraites. La comprhension du cerveau dans ses grandes fonctions commence aussi se faire lchelle cellulaire. Une cartographie assez prcise des circuits de cellules nerveuses activs et des fonctions aussi complexes que ce que lon vient de dcrire peut ainsi tre ralise. Cest trs simplificateur dans la mesure o lallumage de ces structures ne signifie pas forcment quelles sont un centre intgrateur. Les malades prsentant des dsordres psychologiques dramatiques sont pour le moment traits avec des mdicaments (anti-dpresseurs, anxiolytiques, neuroleptiques) mais cela reprsente une vritable camisole chimique. Chez des patients prsentant un dysfonctionnement de lattraction ou de la rcompense (comme chez les toxicomanes, les pdophiles), on peut imaginer reprer les circuits de cellules participant ces grandes fonctions intellectuelles et ici motionnelles, affectives, pour trouver un mdicament avec une action trs slective sur le circuit crbral dfectueux. Sans revenir au dsastre de la psychochirurgie, on pourrait transposer ce qui a t fait sur les malades de Parkinson, c'est--dire lutilisation dune technique rversible, qui ne donne pas deffet secondaire et qui est adaptable. Le dveloppement dune neurochirurgie du comportement, qui est actuellement du domaine de la recherche, peut se concevoir, dans des cas d'extrmes svrits et dans des conditions thiques et juridiques rglementes. Il pourrait tre possible par exemple de modifier de manire slective des circuits de neurones pour soulager les patients. Quelles disciplines sont mises en uvre pour soulager les patients ? La neurophysiologie permet de comprendre le fonctionnement ou le dysfonctionnement des rseaux nerveux. Des prparations in vitro, des tranches de cerveau contenant quelques millions de neurones constituent des modles simplificateurs. Des techniques trs performantes sont mises en uvre pour comprendre, par exemple, le phnomne pileptique et trouver des mdicaments. Il faut cependant tenir compte du fait que les rseaux de neurones ne sont pas rigides comme un cblage informatique, mais peuvent se reconfigurer. Ce sont des assemblages plastiques, o les cellules repoussent et tablissent de nouveaux contacts, contrairement ce que lon croyait dans le temps. Chaque cellule a de plus une mmoire personnelle. Il faut tirer profit de toutes ces proprits pour essayer de soulager les malades avec des thrapeutiques adaptes pour chacune des cellules. Dautres disciplines telles que les neurosciences cognitives, la robotisation, linformatique, la modlisation, la psychologie,

6 12/03/2007 5:07 lanthropologie, la sociologie, la neuropsychologie et bien dautres ont normment apporter au patient, et cest un drame quexiste un tel hiatus entre la facult des lettres et celle des sciences. Des programmes de recherche en commun sont ncessaires. Les neurosciences cognitives tirent profit de lavantage de lhomme par rapport aux modles cellulaires ou animaux, du fait quil peut sexprimer, ce qui procure des informations prcieuses sur le vcu des individus et leur souffrance. La neuro-imagerie permet en outre de mesurer le volume du cerveau de certaines structures, leur fonction, dtudier leur anatomie, voire leur chimie par spectro-IRM. La smiologie (ltude des signes cliniques de la maladie) est une science moins connue, mais apporte normment, et permet de faire des diagnostics et de trouver des thrapeutiques originales. Nous venons de montrer comment progresse notre comprhension du fonctionnement du cerveau lchelle des comportements, de son organisation et de son anatomie. Dans quelle mesure cela permet-il de trouver des mdicaments ou des thrapies pour soulager les symptmes des malades, gurir, prvenir ou rparer ? A lheure actuelle, des vaccins, prviennent certaines maladies mais pas celles du cerveau. Les seuls outils disponibles pour gurir les maladies sont les antibiotiques. En outre, la chirurgie permet de rparer les fractures, et de retirer les tumeurs. Nanmoins, la mdecine actuelle ne sait arrter lvolution ni du diabte, ni de larthrosclrose, ni daucune maladie neurodgnrative, mme sil est possible de soulager certains symptmes. La neurodgenrescence est le rsultat de deux phnomnes : une mort cellulaire dune part slective (des neurones dopaminergiques dans le cas de la maladie de Parkinson) et dautre part lente, mais plus rapide que le viellissement normal dune cellule. Une cellule peut mourir de deux manires : quand un tissu est brl, ou quand un abcs se forme, les cellules qui le composent meurent par ncrose, mais, dans les cas naturels, la cellule se suicide pour mourir, elle entre en apoptose. La plupart de nos neurones vivent toute notre vie, les cellules nerveuses ne meurent que trs peu. Cependant leurs capacits diminuent. Dans la substance noire des patients atteints de Parkinson se trouvent trois types de neurones : des neurones sains vieillissants, quelques neurones en apoptose qui meurent en quelques jours et surtout des neurones malades, en tat daffaiblissement pathologique, qui meurent en quelques mois. En tant que pharmacologue, quel mcanisme analyser pour combattre pour arrter lvolution de la maladie ? Le vieillissement normal, lapoptose, la mort pathologique ? Un grand nombre dquipes travaillent sur lapoptose, qui ne concerne pourtant quune petite partie de la mort cellulaire dans cette maladie.

7 12/03/2007 5:07 La biologie molculaire notre disposition permet didentifier et de comprendre le rle des gnes qui codent les protines, la base de la vie cellulaire, et de leurs mutations. Lavancement actuel des connaissances montre cependant que le mme gne peut tre responsable de diffrentes maladies, et une mme pathologie peut tre cause par diffrents gnes. Il existe par exemple une maladie gntique dominante pour laquelle plus de quarante gnes ont t mis en cause. Il a t identifi une protine (une ligase du protasome) implique dans la ncessaire dgradation des protines de la cellule qui est absente dans lune des multiples formes de la maladie Parkinson. Nanmoins cette dcouverte ne permet pas de prvoir dans quel dlai il sera possible de gurir la maladie. La comprhension dune mutation et lidentification de la protine anormale permettent dattaquer la maladie sur un point prcis mais chaque protine a de multiples partenaires, ce qui rend la recherche encore plus difficile. La biologie cellulaire envisage de modifier de manire spcifique le comportement de certaines cellules. Cependant les cellules malades ne reprsentent quune fraction de lensemble de lorganisme, et il est difficile de trouver des animaux mimant exactement les pathologies. Dans le cas de la maladie de Parkinson, les patients sont par exemple traits avec de la dopamine, ce qui permet de rtablir la transmission dopaminergique des cellules atteintes. Dautres mdicaments comme les anxiolytiques ou les neuroleptiques modifient de manire connue le fonctionnement de certains neurones assez spcifiquement. Des thrapies utilisant des facteurs trophiques sont ltude. Ces substances produites naturellement au cours du dveloppement du systme nerveux favorisent la repousse neuronale. La thrapie gnique a pour objectif de travailler directement au niveau des gnes. Lide est de remplacer le gne dfectueux, in ou ex vivo. Dans le premier cas, lobjectif est de greffer le gne normal sur un vecteur particulier introduit dans le cerveau pour que lchange de gnes se produise. Dans le second cas, il sagit de modifier des cellules en culture et de les greffer par la suite. La thrapie cellulaire est envisage de la mme manire, dans loptique de greffer de nouvelles cellules. LARN interfrent a pour but dagir sur lintermdiaire entre le gne et la protine Ces concepts sont trs intressants sur le plan thorique, mais le cerveau est contrairement beaucoup dautres organes compos de tant de cellules diffrentes, dont on connat mal les interactions, quil est chimrique de vouloir passer trop vite de la boite de Petri lhomme. La recherche scientifique doit concilier beaucoup dimpratifs commencer par assurer une synergie entre des recherches cognitives et appliques. La socit a besoin, entre autre, de recherche finalise, et il faut en mme temps assurer la libert de crer et la

8 12/03/2007 5:07 rentabilit industrielle. C'est le dfi de linteraction entre recherche fondamentale et recherche clinique. La recherche en neurosciences pose en outre des problmes particuliers. Toutes ces tudes sont chres, et cela soulve des questions morales lchelle mondiale lorsque lon sait que la tuberculose, le paludisme et le sida tuent par millions dans les pays en voie de dveloppement. Dans les pays dvelopps, les associations contre les maladies rares sont trs puissantes, et trouvent beaucoup dargent sur des sujets trs spcifiques. Ainsi le budget de fonctionnement du Tlthon est suprieur celui de lINSERM ! Pour finir, la recherche sur le cerveau pose naturellement des problmes thiques considrables.