Curs.1 INTRODUCERE Farmacologia este definita ca tiina care se ocup cu studiul aciunii medicamentelor sub toate aspectele.

Farmacologia generala se ocupa cu studiul proceselor de baza, chimice, fizice, fizico chimice, fiziologice, biochimice care apar ca urmare a administrarii medicamentelor, la nivelul molecular, celular, tisular, n organismul viu (uman, animal). In sens etimologic: pharmakon =medicament, logos=stiinta, discurs. Farmacologia este alctuit din dou ramuri principale distincte i anume: farmacocinetica, ce urmrete evoluia (n sensul circulaiei i al transformrilor) medicamentelor n organism de la administrare pn la eliminare i farmacodinamia, ramur care studiaz efectele medicamentelor asupra organismului. Farmacologia cuprinde sau este corelata si cu alte discipline, printre care se numr: Farmacotoxicologia studiaz efectele toxice ale medicamentelor. Farmacognozia - are ca obiect de studiu proveniena medicamentelor de origin natural: animal, vegetal sau mineral. Farmacogmozia nu prezint un interes deosebit pentru medici, dar ea este important pentru farmaciti. Farmacografia - stabilete modalitile de prescriere a medicamentelor, astfel nct acestea s poat fi folosite. Farmacoterapia reprezintia aplicarea practic a farmacologiei i constituie o modalitate de tratament, n unele cazuri cea mai important, care, de multe ori se completeaz cu dietoterapie, fizioterapie, balneoterapie, tratament chirurgical. Farmacologia este o disciplin experimental, deoarece se bazeaz pe cunotinele acumulate n urma inveestigrii unor unor modele experimentale, prin metode: fizice, chimice, biofizice, biochimice, morfologice i fiziologice. Farmacologia generala studiaza: procesele fundamentale prin care se realizeaza circulatia medicamentelor, etapele parcurse de medicament de la patrunderea sa in organism pana la eliminare, modificarile suferite de medicamente in organism (farmacocinetica generala), precum si efectele medicamentelor asupra organismului si mecanismele prin care se realizeaza aceste efecte (farmacodinamie generala). Practic, modificarile ce au loc ca urmare a administrarii unui medicament, atat la nivelul medicamentului, cat si la nivelul organismului asupra caruia actioneaza acesta, se succed conform schemei de mai jos:

Fig. 1.1. Fazele care urmeaza administrarii unui medicament Capitolul 1. NOIUNI DE BAZ SPECIFICE MEDICAMENTELOR 1.1. Elementele componente ale unui medicament Conform definiiei agreate de Organizaia Mondial a Sntii (OMS), orice substan sau produs utilizat cu scopul de a modifica sau explora un sistem fiziologic sau o stare patologic n interesul individului cruia i este administrat se numete medicament. Altfel spus, medicamentul poate fi definit ca substana sau produsul (rezultat din asocierea mai multor substane) utilizat n scopul prevenirii, al vindecrii bolilor sau al ndeprtrii unor simptome suprtoare pentru individ. Noiunea de substan medicamentoas (substan activ) definete substana care are proprietatea de interaciona prin mecanisme fizice, fizico-chimice sau chimice cu moleculele, atomii sau ionii din care este alctuit materia vie, decland succesiv, la nivelul organismului, un lan de reacii, care se manifest practic simultan, sub forma efectului farmacologic. Prin urmare, aciunea biologic a subtanelor medicamentoase este determinat de structura chimic a acestora i implicit de proprietile lor fizice, fizico-chimice i chimice. Prin aciunea lor, substanele medicamentoase au capacitatea de a modifica funciile diferitelor celule, ceea ce se reflect asupra ntregului organism, ca urmare a interrelaiilor complexe ce caracterizeaz organismele vii. De cele mai multe ori, asigurarea eficienei terapeutice a substanelor medicamentoase (active) depinde de asocierea acestora cu substane auxiliare. Substanele auxiliare (excipieni) sunt substane inactive din punct de vedere farmacologic, dar care influeneaz favorabil manifestarea efectului farmacologic al substanelor medicamentoase, ndeplinind mai multe roluri, indispensabile pentru utilizarea substanelor active n scop terapeutic. Formele sub care sunt prelucrate substanele medicamentoase mpreun cu substanele auxiliare, pentru a putea fi administrate n condiii optime i folosite n mod uzual cu eficacitate maxim, poart numele de forme farmaceutice.

Prelucrarea n forme farmaceutice a substanelor active i auxiliare se realizeaz prin intermediul unor operaii farmaceutice generale (cntriri, pulverizare, dizolvare, solubilizare, filtrare) sau speciale (granulare, comprimare, modelare, etc), care fac obiectul tehnologiei farmaceutice. Substanele medicamentoase sunt n marea lor majoritate sensibile la factori externi, degradndu-se n timp. Din acest punct de vedere, formele farmaceutice asigur stabilitatea n timp a substanelor medicamentoase cu pstrarea proprietilor terapeutice ale acestora. Formele farmaceutice sunt la rndul lor protejate de factorii denaturani din mediul nconjurtor prin intermediul ambalajelor. Prin urmare, elementele care definesc n totalitate un medicament sunt urmtoarele: Substana medicamentoas (activ), caracterizat din punct de vedere farmacologic, respectiv farmacodinamic, farmacocinetic i farmacotoxicologic (inclusiv teratogenitate, mutagenitate, cancerogenez) i fizico-chimic (identificare, coninut, proprieti fizico-chimice, puritate, stabilitate). Caracterizarea farmacologic este realizat n urma experienelor efectuate pe animale de laborator. Substanele auxiliare, caracterizate din punct de vedere farmacodinamic i farmacotoxicologic (toxicitate acut, toxicitate a dozelor repetate, teratogenitate), prin efectul pe care l au asupra absorbiei substanei active i din punct de vedere fizico-chimic (identificare, coninut, proprieti fizicochimice, puritate, stabilitate). Caracterizarea farmacologic este realizat n urma experienelor efectuate pe animale de laborator. Forma farmaceutic ce se caracterizeaz prin compatibilitate, eliberare, stabilitate, toleran, aspect, valabilitate. Toate aceste caracteristici se determin prin cercetri farmaceutice. Ambalajul, caracterizat prin natura materialului, compoziie, puritate, compatibilitate farmaceutic i cu uzul terapeutic, teste microbiologice. 1.2. Substane medicamentoase (active) De obicei substanele medicamentoase se clasific n funcie de dou criterii i anume: natura (originea) i compoziia lor Lund drept criteriu de clasificare natura lor, substantele medicamentoase pot fi mprite in urmatoarele categorii: a. substante anorganice (minerale) care pot fi naturale (obinute din natur) si de sinteza (rezultate in urma unor reactii chimice); b. substante organice, care la rndul lor pot fi: b1: naturale b2: de sinteza b3: de semi-sinteza. Substantele farmaceutice organice naturale se difereniaza (n funcie de originea lor) astfel: b1.1: substane de origin vegetal, care pot fi plante ntregi, pri din plante, extracte vegetale sau substane active chimic pure izolate n urma proceselor de

a. b.

extracie din materii prime vegetale, produse obinute din culturi de celule vegetale; b1.2: substane de origin animal - organe, esuturi sau glande, extracte din esuturi sau produse obinute din culturi de celule animale; b1.3.: substane de origin microbian, care sunt produse ale metabolismului celulelor microbiene i se obin prin tehnologii de biosintez. n aceast categorie se ncadreaz i produsele biosintetizate de ctre microorganismele modificate genetic. Un alt criteriu de clasificare a substanelor medicamentoase (utilizat n special n tehnica farmaceutic) n care substanele medicamentoase sunt considerate materiile prime pentru obinerea formelor farmaceutice, este cel referitor la compoziia acestora. Din acest punct de vedere, substanele medicamentoase pot fi: substane unitare; substane complexe. Substanele unitare sunt alctuite dintr-o singur specie molecular, corespunztore unei singure structuri chimice bine definite (papaverina, penicilina GK, insulina, etc.). Aceste substane au un coninut maxim omogen n toat masa, nu conin impuriti sau conin impuriti n limite minime. n principiu, substanele folosite la prepararea medicamentelor trebuie s fie foarte pure, mai pure dect aa numita calitate "pro-analisi", calitatea lor fiind denumit "farmaceutic". Prezena impuritilor n substanele medicamentoase nu este admis sau, cel mult, sunt admise anumite impuriti n limite extrem de mici, deoarece aceste impuriti pot avea aciune toxic asupra organismului sau opus substanei medicamentoase i, n anumite situaii, pot determina dificulti la formularea farmaceutic. Substanele active complexe sunt de fapt amestecuri de dou sau mai multe substane i sunt de regul produse biologice vegetale, ca de exemplu extractele vegetale, n care, alturi de unul sau mai multe principii active, se gsesc i o serie de substane inactive din punct de vedere farmacologic, dar neduntoare organismului. Extractele totale i extractele purificate sunt substane medicamentoase complexe n a cror compoziie se gsesc mai multe substane chimice, dintre care unele au structur chimic i aciune farmacologic bine cunoscute, iar altele nu sunt bine definite din punct de vedere chimic i farmacologic. Acestea se folosesc n terapeutic pentru c, pe baza experienei acumulate, s-a constatat c sunt active sub aceast form i pentru c, prin mijloacele obinuite, nu s-au putut separa n componenii activi, iar substane sintetice care s le nlocuiasc nu s-au putut prepara. n general, aceste produse sunt amestecuri neomogene, standardizate numai n anumii componeni i anume n aceia care pot fi determinai cantitativ. Substane inactive (substane-balast), coninute de aceste extracte, n anumite proporii, nu pot fi ndeprtate n totalitate fr a se pierde i din substanele active. Substane medicamentoase pure, de sintez, semisintez sau biosintez, care au aciune farmacologic sinergic sau care se poteneaz reciproc se pot asocia n vederea prelucrrii ntr-o form farmaceutic adecvat unic i caracteristic unui medicament unitar. Pentru evitarea confuziilor este necesar precizarea diferenei ntre termenii substan activ i principiu activ. Principiul activ este o noiune folosit n cazul substanelor medicamentoase complexe, pentru a defini acel component al unui amestec de substane naturale dintr-un extract, care are o aciune bine stabilit asupra organismului.

Un alt criteriu de clasificare a substanelor medicamentoase se refer la tipul de procedeu tehnologic de baz, utilizat pentru obinerea lor. Din acest punct de vedere, substanele medicamentoase se pot clasifica n urmtoarele patru categorii: - substane medicamentoase naturale, care se obin din materii prime naturale de origin vegetal sau animal prin procedee de extracie; - substane medicamentoase de biosintez, care se obin din materii prime de origin microbian n urma unor procese de biosintez (n anumite condiii de mediu), urmate de extracie; - substane medicamentoase de sintez, care se obin din materii prime artificiale, n urma unor procese de sintez chimic. - substane medicamentoase de semi-sintez, care se obin n urma modificrii prin sintez a unor substane naturale i prezint noi proprieti farmaco-terapeutice. n afar de natura, compoziia i tehnologia de obinere, exist i alte criterii de clasificare a substanelor medicamentoase, cum ar fi: structura chimic, aciunea farmacologic, organul asupra cruia acioneaz, etc. Clasificarea n funcie de structura chimic nu este cea mai reprezentativ, deoarece substane medicamentoase cu structuri chimice foarte diferite, coninnd grupe funcionale diverse, au adeseori aciuni terapeutice asemntoare. n schimb, clasificarea n funcie de aciunea farmacologic prezint avantajul de a ncadra n aceeai clas substane medicamentoase cu aceeai aciune, favorizndu-se astfel stabilirea unor corelaii ntre aciunea farmacologic i anumite elemente de structur chimic. 1.3. Substane auxiliare

Substanele auxiliare se asociaz cu substanele active pentru c ele pot influena aciunea farmacologic a acestora n urmtoarele direcii: - unele substane auxiliare au rolul de a favoriza ptrunderea substanei medicamentoase n organism, servind drept vehicul dizolvant (cum este cazul apei , cu ajutorul creia se pot obine soluii medicamentoase oftalmice, injectabile sau perfuzabile sau drept baze se ncorporare cu caracter hidrofil, cum sunt excipienii hidrofili folosii la prepararea unguentelor (bentonitele, PEG-ul, metilceluloza, alcoolul polivinilic, pectinele, etc. - o alt serie de substane auxiliare au un rol foarte important n meninerea stabilitii fizico-chimice i biologice a substanelor medicamentoase; n acest scop se folosesc antioxidanii (pirosulfiii, cisteina, acidul ascorbic, etc.), agenii chelatani (EDTA-sare de sodiu), conservanii (fenoseptul, nipaginul, clorhexidinele, etc.); - unele substane auxiliare se asociaz substanelor active cu scopul de a imbuntii absorbia acestora, n sensul de a o accelera (compuii tensioactivi de tipul tweenurilor), sau de a o ntrzia (polivinilpirolidina - PVP, metilceluloza, carboximetilceluloza); - o alt categorie de substane auxiliare sunt folosite cu scopul de a corecta gustul sau mirosul neplcut al unor medicamente, att pentru aduli, ct mai ales pentru copii (substane edulcorante sau aromatizante, etc.).

Curs 2: . Capitolul 1. NOIUNI DE BAZ SPECIFICE MEDICAMENTELOR (continuare) 1.4. Forme farmaceutice Prin prelucrarea lor n forme farmaceutice, substanele medicamentoase pot fi mai uor administrate, ntr-o form mai plcut i cu eficacitate maxim. Obinerea formelor farmaceutice ca urmare a prelucrrii substanelor active i auxiliare se poate realiza fie "n mic", n farmacii, fie "n mare", n industria de medicamente i poart numele de condiionare sau formulare farmaceutic a substanelor medicamentoase. Formularea farmaceutic poate fi definit ca procesul de selecionare cantitativ i calitativ a substanelor active i excipienilor n funcie de forma farmaceutic i de operaiile pe care obinerea acesteia le implic sau ca procesul de selecionare a formei farmaceutice, pentru o substan activ dat, n funcie de calea de administrare. n mod curent, n practica farmaceutic, termenul de formulare are i un sens mai restrns i el se folosete pentru a desemna compoziia calitativ i cantitativ a unei forme farmaceutice. Pentru stabilirea compoziiei i formei unui medicament, adic pentru obinerea unei forme farmaceutice, se au n vedere o serie de factori i de considerente legate de proprietile fizico-chimice ale substanei active, de aspectele biofarmaceutice sau de biodisponibilitate i de cele terapeutice. Cunoaterea complet a proprietilor fizico-chimice, farmacocinetice, farmacodinamice i de biodisponibilitate a unei substane active este cazul ideal, spre care se tinde, dar care este greu de atins pentru cele mai multe din substanele medicamentoase uzuale. Dac substana activ exist n mai multe forme cristaline sau ca diferite entiti (sare, ester, hidrat), alegerea celei mai adecvate forme se va face n funcie de modul de administrare i de considerentele de stabilitate, solubilitate i biodisponibilitate. Fiecare tip de form farmaceutic cere un studiu amnunit privind proprietile substanei active: proprietile organoleptice, dimensiunea particulelor i suprafaa specific, solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constanta de disociere, proprietile cristalelor, starea de hidratare, stabilitatea, proprietile reologice i compresibilitatea pulberii de substan activ. Formele farmaceutice pot fi clasificate n funcie de mai multe criterii, dintre care cele mai importante sunt urmtoarele: a) starea de agregare, n funcie de care formele farmaceutice se mpart n: - forme farmaceutice lichide (soluii injectabile, soluii buvabile, soluii uz extern, soluii oftalmice, unele emulsii sau suspensii injectabile, buvabile sau pentru uz extern); - forme farmaceutice solide (pulberi, granule, comprimate, drajeuri, supozitoare, ovule); - forme farmaceutice semisolide sau "moi" (unguente, creme, extracte). b) sistemul de dispersie

ntruct orice form farmaceutic reprezint un sistem dispers, acest criteriu de clasificare este considerat ca cel mai adecvat pentru studiul formelor farmaceutice. n funcie de particularitile structurale, respectiv de afinitatea reciproc a componentelor i de gradul de dispersie (adic de raportul dintre mrimea particulelor fazelor care compun sistemul dispers), formele farmaceutice se mpart n categoriile ce vor fi menionate n continuare. Forme farmaceutice omogene sunt sisteme disperse omogene, respectiv dispersii moleculare sau ultramicromoleculare, n care faza dispersat I mediul de dispersie, adic faza dispersant au afinitate reciproc, n sensul c sunt miscibile sau solubile una cu, respectiv n alta. Aceste sisteme sunt formate dintr-o singur faz cu una sau mai multe specii de molecule. Dimensiunile acestor molecule sunt comparabile, fiind de 10-7 cm. Un exemplu de astfel de dispersii sunt soluiile. Dup modul de obinere, formele farmaceutice din categoria soluiilor se mpart n: soluii obinute prin dizolvare (soluii uz extern, soluii injectabile i perfuzabile, soluii oftalmice) i soluii obinute prin extracie (soluii extractive apoase i soluii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide). Medicamentele din aceast categorie difuzeaz rapid n organism, se absorb uor, dializeaz I de regul nu pot fi separate prin membrane filtrante sau ultrafiltrante Forme farmaceutice neomogene (sau heterogene) sunt sisteme disperse heterogene. Ele sunt formate dou sau mai multe faze, ca urmare a lipsei de afinitate reciproc ntre componente i/sau a diferenei dintre dimensiunile particulelor fazei disperse (substana medicamentoas) i a celor ce formeaz mediul de dispersie (substanele auxiliare). Formele farmaceutice din aceast categorie se caracterizeaz prin prezena suprafeelor de separaie ntre faze, cu consecina apariiei unor fenomene specifice de interfa. Mrimea particulelor fazei disperse determin clasificarea dispersiilor heterogene n trei mari grupe: - dispersii ultramicroheterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) ntre 1-100 nm ( = 10-7 10-5 cm), categorie din care fac parte gelurile specifice sistemelor micelare, microemulsiile, unii lipozomi, nanoparticule i nanosfere. - dispersii microheterogene cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) ntre 100 nm - 10m ( = 10-5 10-3 cm), cum sunt unele microcapsule, microsfere, aerosoli, emulsii, suspensii, supozitoarele i pulberile micronizate. - dispersii macroheterogene (grosiere) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) ntre 10 m 1000 m ( = 10-3 10-1 cm), cum sunt emulsiile grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare, majoritatea pulberilor, comprimatele, granulele. c) repartizarea dozelor de substan activ n funcie de acest criteriu, formele farmaceutice pot fi: - unitare sau unidoze, care conin cantitatea de substan activ corespunztoare unei singure doze, respectiv administrri; aceste forme farmaceutice ofer o mai mare precizie la dozare i sunt mai uor de administrat (comprimatele); - multidoze sau doze multiple, care conin o cantitate de substan activ corespunztoare mai multor doze, din care bolnavul trebuie s-i msoare singur doza prescris de medic pentru administrare; avantajul acestor forme farmaceutice const n

posibilitatea de adaptare a posologiei n funcie de bolnav (siropurile). ntre forma farmaceutic, calea de administrare I aciunea farmacologic a medicamentului exist o legtur strns. Forma farmaceutic este un factor determinant al intensitii I vitezei de adsorbie a medicamentului; bineneles c aciunea farmacodinamic (adic interaciunea substanei active cu organismul) depinde n primul rnd de structura chimic a acesteia. Efectul biologic al medicamentului apare numai dup interaciunea substanei medicamentoase cu farmacoreceptorii. n consecin, aciunea substanei active depinde de concentraia i durata staionrii n compartimentul receptorilor. Tocmai aceast durat este influenat de forma farmaceutic: n funcie de asocierea anumitor substane auxiliare, medicamentul acioneaz mai rapid sau mai lent. n acest sens, deosebit de utile sunt cunotinele de farmacocinetic, domeniu ce se ocup cu modificrile pe care le sufer substanele medicamentoase n procesele de absorbie, distribuie, metabolism i eliminare. Informaiile furnizate de farmacocinetic sunt de cea mai mare importan pentru optimizarea formulrii farmaceutice I a preparrii formelor farmaceutice. Pentru asigurarea biodisponibilitii este necesar ca substana medicamentoas s fie eliberat ntr-o form termodinamic activ i s fie cedat cantitativ din forma dozat; din acest motiv ea nu trebuie s fie legat fizic sau chimic de alte molecule ale unei alte substane, eventual asociate n medicamentul respectiv i nici de substanele auxiliare folosite la formularea farmaceutic. Forma farmaceutic trebuie s asigure o concentraie sanguin eficient, n condiii de securitate clinic, spre a determina, la nivelul receptorilor, rspunsul biologic dorit I deci efectul terapeutic optim. Alegerea substanelor auxiliare influeneaz pozitiv sau negativ cedarea substanei medicamentoase. Disponibilitatea unei substane medicamentoase pentru absorbie descrete n urmtoarea ordine a gradului de dispersie a formei farmaceutice: soluii apoase, suspensii apoase, pulberi, capsule, comprimate, drajeuri. Ca urmare a progreselor nregistrate att n domeniul tehnologiei farmaceutice ct I n domeniul biologiei celulare I moleculare, formularea farmeceutic sau condiionarea substanelor medicamentoase a evoluat n ultimele decade n direcia obinerii de forme farmeceutice cu cedare controlat a substanei active, caracterizate prin eficacitate terapeutic maxim. 1.5. Doza terapeutic Aciunea medicamentelor n organism este condiionat de o serie de factori, ntre care se numr: doza terapeutic, proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase, forma farmaceutic, biodisponibilitatea, reactivitatea individual. Dintre aceti factori, doza terapeutic, deine un rol primordial n terapie. Cantitatea de medicament care se administreaz bolnavului pentru obinerea efectului terapeutic urmrit, constituie doza terapeutic. Aceasta variaz de la substan la substan, fiind determinat pe cale experimental, in vitro, asupra unor organe izolate i apoi in vivo, asupra animalelor de laborator. Formele farmaceutice au aprut i din necesitatea utilizrii unor doze determinate cu exactitate, care s permit folosirea substanei medicamentoase n msura n care este necesar pentru obinerea efectului urmrit.

Orice substan medicamentoas folosit n cantitate mai mare dect doza terapeutic prescris poate deveni toxic. Toxicitatea unei substane nu este absolut, ci relativ, ea fiind strns legat de condiiile particulare de aciune, care depind att de substana nsi, ct i de organismul asupra cruia acioneaz. Aproape ntotdeauna, o substan care este vtmtoare pentru un microorganism, agent patogen, este mai mult sau mai puin toxic i pentru celulele organismului gazd. Un medicament este cu att mai eficient, cu ct are o toxicitate mai mare fa de agentul patogen i mai mic fa de organismul gazd. Cantitatea minim dintr-un medicament care produce dispariia din organism a agentului patogen sau a simptomelor unei anumite boli poart numele de doz minim curativ, iar cantitatea maxim de medicament pe care o poate suporta organismul fr a aprea fenomene toxice poart numele de doz maxim tolerat. Toxicitatea medicamentelor se determin pe animale i se exprim prin doza ce provoac moartea a 50% dintr-un numr mare de animale testate ( DL50). 1.6. Clasificarea medicamentelor n general, clasificarea medicamentelor se face din necesiti practice, dup mai multe criterii. Printre cele mai des folosite criterii de clasificare a medicamentelor se numr: modul de formulare, concepia terapeutic, calea de administrare, locul de aciune i modul de eliberare Modul de formulare n funcie de acest criteriu, se disting trei categorii de medicamente: - medicamente oficinale; - medicamente magistrale; - medicamente industriale. Medicamentele oficinale sunt cele care sunt formulate farmaceutic dup formule fixe, prevzute n farmacopeele actuale. Formulele oficinale sunt introduse n farmacopee dup o folosire ndelungat care a confirmat valoare lor i reprezint preparate de larg utilitate. Aceste medicamente se gsesc de obicei gata preparate n farmacie (ex. soluia de Rivanol), ele putnd fi pstrate o durat corespunzoare perioadei lor de valabilitate. Medicamente megistrale sunt preparatele a cor formulare este stabilit de medic sub form de reet (prescripie). Formulele magistrale se prepar n farmacie la cerere, numai pe baza prescripiei medicale. Modul de preparare a acestora i condiiile de calitate respectn principiu normele indicate n farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (soluii, unguente, supozitoare,etc). De obicei aceste medicamente au o perioad valabilitate restrns i se elibereazn cantiti mici, pentru folodire imediat. Medivcamentele industriale (specialiti farmaceutice) sunt medicamentele preparate n industrie sau n laboratoare farmaceutice dup formule aprobate de M.S.F sau care provin din import. Aceste medicamente au o compoziie fix i aciune bine determinat, fiind introduse n terapeutic sub denumirea generic (D.C.I.); ele pot avea i o denumire convenional, nregistrat i folosit n exclusivitate de productor (nume depus). Aceste medicamente sunt stabile, putnd fi pstrate i folosite mult timp dup fabricare.

Medicamentele industriale trebuie s corespund exigenelor impuse de Framacopee, de normele interne sau de standarde (fie tehnice) i sunt verificate dup normele elaborate sau aprobate de Agenia Naional a Medicamentului. Concepia terapeutic Pe baza acestui criteriu tmedicamentele se mpart n alopate I homeopate. Alopatia (Contraria contrariis curantur), este o concepie terapeutic bazat pe cunoaterea proprietilor substanelor medicamentoase, a modului lor de aciune, chiar la nivel celular sau molecular. Medicamentele alopate acioneaz ca un antidot, fie combtnd agentul patogen, fie neutraliznd tulburrile din organism cauzate de acesta. Alopatia folosete medicamentele att n scop profilactic, ct I curativ. Medicamentele alopate sunt administrate n doze ncepnd de la fraciuni de miligram, pn la zeci de grame, n funcie de toxicitatea medicamentului; n acelai timp, dozele variaz dup bolnav, nefiind fixe, ca n homeopatie, ci n conformitate cu principiul c "nu exist boli, ci bolnavi" I cu reactivitatea organismului. Medicamentele homeopate au la baz principiul "similitudinii", Similia similibus curantur conform cruia, un medicament este folosit n combaterea unei boli, dac el provoac omului sntos aceleai simptome ca maladia respectiv. Cu alte cuvinte, conform acestui principiu, o maladie va fi vindecat de acele medicamente care ar da reacii fiziologice similare cu cele ale maladiei respectice, n cazul n care ar fi administrate unui organism sntos; de exemplu, n tratarea unei stri febrile se administreaz un medicament capabil s provoace o stare febril la un om sntos, ns n doze extrem de mici. n cazul acestor medicamente este deci necesar s se cunoasc perfect aciunea lor asupra omului sntos. Alegerea medicamentelor se face n funcie de simptomele prezentate de bolnav, iart tratamentul este individualizat, un rol important avndu-l tipul constituional, temperamentul i alte caracteristici particulare ale bolnavului. Specific pentru medicamentele homeopate este faptul c ele se folosesc n doze extrem de mici, aceasta deoarece prin administrarea unei doze corespunzoare medicaiei alopate, substanele respective ar avea efecte inverse. De exemplu, chinina: n doze mici este antifebril, n doze mari provoac creterea temperaturiisau opiumul: n doze mici este excitant, n doze mari este narcotic, etc. Medicamentele homeopate se prepart dup metode i reguli speciale. Se folosesc anumite materii prime de baz: substane anorganice naturale sau substane organice naturale de origin vegetal sau animal. Pentru substanele de origin vegetal se recolteaz, n condiii determinate, produse vegetale de preferin proaspete, din flora spontan. Din regnul animal se folosesc insecte, organe de animale sau secreii biologice, n special veninuri. Materiile prime se prelucreaz dup tehnici speciale, sub form de soluii, uz extern, tincturi, ganule, comprimate, soluii buvabile, pulberi, utiliznd ap, alcool sau lactoz ca solvent sau diluant. Este necesar un loc de preparare special amenajat, iar materiile prime trebuie s fie de o puritate avansat (conform unor criterii specifice). Este foarte important modul n care se face diluarea, considerndu-se c agitarea prelungit favorizeaz aciunea homeopat prin transfer de energie i c principiul dinamizrii are o importan deosebit n realizarea medicamentelor homeopate. Una din limitele medicamentului homeopat const n dificultile legate de controlul de calitate.

n realitate, legea sau principiul similitudinii nu poate fi generalizat. El este valabil pentru vaccinuri, antimetabolii, antihistaminice, dar nu poate fi valabil pentru toate medicamentele. Unul din aspectele pozitive ale homeopatiei, care a evoluat I ea de-a lungul timpului, const n faptul c, datorit dozelor de medicamente extrem de mici, este permis experimentarea lor direct pe oameni sntoi, fapt absolut interzis n alopatie. Folosit raional, pe baza unor cercetri tiinifice, homeopatia nu exclude alopatia, ci o poate completa, n unele cazuri I n anumite domenii. Dup modul de administrare, medicamentele se mpart n medicamente pentru uz intern i medicamente pentru uz extern. Medicamentele pentru uz intern sunt socotite acele medicamente care se introduc n organism pe cale oral (bucal, enteral sau digestiv) I care sunt preluate n circuitul fluidelor biologice din tubul digestiv, mai ales din intestin (absorbie enteral). Medicamente pentru uz extern sunt toate cele care nu se administreaz pe cale oral, adic acelea care administreaz: - pe ci parenterale (medicamente injectabile) - pe cale cutanat (se aplic pe tegumente); pe ci transmucozale; Acest criteriu de clasificare este foarte des utilizat, dei nu este cel mai logic. De fapt, ar trebui considerat medicament intern acel medicament care se resoarbe rapid I ajunge integral n circuitul sanguin; dup acst criteriu, medicamentele injectabile se situeaz pe primul loc, urmate fiind de medicamentele administrate pe cale oral I apoi de cele administrate pe calea mucoaselor, iar ca medicamente externe ar trebui socotite numai acelea care se aplic pe tegumente. c) Locul de aciune i modul de eliberare a substanei active Acest criteriu conduce la clasificarea medicamentelor n: - medicamente cu aciune local (topic), care sunt acele medicamente de uz extern ce se aplic pe piele sau mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local; aceste medicamente nu au n general o posologie strict. - medicamente cu aciune general sau sistemic (sistematic), n care sunt incluse medicamentele administrate pe cale enteral (oral), i cele administrate parenteral, precum i unele supozitoare sau alte sisteme terapeutice care, indiferent de locul de aplicare, permit prunderea substanei active n circuitul sangvin. Medicamentele cu aciune general se pot mpri la rndul lor n funcie de modul i viteza de eliberare a substanei active n urmtoarele dou categorii: - medicamente convenionale (clasice sau cu eliberare imediat), din care substana activ se elibereaz de obicei dup o cinetic ordinul I, care depinde mai ales de proprietile fizico-chimice ale substanei active; - medicamente cu eliberare modificat, din care substana activ se elibereaz cu o vitez modificat voit, n funcie de modul de formulare; n cadrul acestei categorii se disting mai multe tipuri: - forme farmaceutice cu eliberare accelerat; - forme farmaceutice cu eliberare ncetinit (care la rndul lor pot fi: cu cedare repetat, cu cedare prelungit, cu cedare controlat, respectiv programat) - medicamente cu eliberare la int (sisteme medicamentoase de transport i cedare la int denumite i sisteme vectorizate, care sunt forme farmaceutice cu un grad de dispersie foarte avansat, realizate prin asocierea substanei active cu substane

de natur variabil, care au capacitatea de a transporta n organism substanele active, modulndu-le absorbia. n prezent, se consider c, din punct de vedere farmaco-terapeutic, cea mai util clasificare a medicamentelor este clasificarea "ATC" (anatomic, terapeutic I n funcie de structura chimic). n cadrul acestei clasificri, medicamentele se grupeaz n funcie de urmtoarele criterii: aparatul sau sistemul anatomo-fiziologic asupra cruia acioneaz, aciunea terapeutic I structura chimic. Agenia Naional a Medicamentului i Direcia Farmaceutic din M.S.F redacteaz Nomenclatorul de medicamente autorizate n Romnia folosind clasificarea ATC. n sistemul ATC, medicamentul este definit printr-un cod care arat n acelai timp locul de aciune, grupa terapeutic i grupa chimic. Clasificarea ATC cuprinde 5 nivele. 1. Primul nivel este nivelul anatomic, se refer la locul de aciune al medicamentului i se noteaz cu o liter mare, de exemplu litera A pentru tractul alimentar. 2. Al doilea nivel se refer la grupa terapeutic principal, de exemplu antiulceroase, antiacide, antiflatulente i se noteaz cu o cifr. 3. Al treilea nivel se refer la subgrupa terapeutic, de exemplu antiacide gastrice i se noteaz cu o liter mare. 4. al patrulea nivel se refer la subgrupa chimico-terapeutic de exemplu compui de magneziu i se noteaz cu o liter mare. 5. Al cincilea nivel se refer la o anumit substan chinic, respectiv la un medicament sub denumirea generic i se noteaz cu o cifr. 1.7. Nomenclatura medicamentelor Exist mai multe posibiliti de a denumi un medicament. Acestea sunt: Denumirea chimic sistemic care red structura chimic a substanei medicamentoase i este de obicei prea complicat pentru a fi utilizat practic; n mod uzual, denumirile chimice se folosesc numai pentru unele medicamente cu structur simpl sau relativ simpl. Denumirea generic sau comun, de regul o prescurtare a denumirii chimice, este recomandat pentru evitarea confuziilor I are caracter oficial. Denumirea generic poate fi internaional sau oficinal. Denumirea internaional (DCI denominatio communis internationalis) este propus sau recomandat de Organizaia Mondial a Sntii (Naiunile Unite), are drept scop internaionalizarea numelor substanelor medicamentoase I se folosete n literatura tiinific. Astfel, s-a propus ca pentru medicamentele din aceeai grup terapeutic s fie folosite, n componena denumirii, aceleai silabe sau grupe de silabe, care se gsesc de cele mai multe ori la sfritul cuvntului. n tabelul 2.1 sunt prezentate o serie de silabe propuse spre a intra n componena denumirii unor medicamente.

Tabelul 2.1 Principalele silabe sau grupe de silabe recomandate de OMS pentru denumiri comune internaionale ale medicamentelor Silabe sau grupe de silabe - bamat - barb - cain - cef - chin - ciclin - cilin - cort - formin - micin - stigmin - sulfa - toin Grupa de medicamente Tranchilizante minore Barbiturice Anestezice locale Antibiotice cefalosporanice Derivai chinolinici Antibiotice tetraciclinice Peniciline Hormoni corticosteroizi Hipoglicemice biguanidinice Antibiotice produse de Streptomyces Anticolinesterazice Sulfamide antimicrobiene Anticonvulsivani hidantoinici Exemple Meprobamat Fenobarbital Procain. Lidocain Cefalotin, Cefalexin Clorochin Tetraciclin, Metaciclin Ampicilin, Amoxicilin Hidrocortizon Metformin, Buformin Streptomicin, Kanamicin Piridostigmin, Neostigmin Sulfadiazin Fenitoin

Denumirea oficinal este cea prevzut n farmacopee, n cazul rii noastre, n Farmacopeea Romn (ultima ediie, a X-a) I reprezint denumirea oficial n ara respectiv, fiind folosit n farmacii I pentru prescripia magistral. n Farmacopeea Romn multe denumiri corespund celor internaionale. Denumirea comercial sau nregistrat (se noteaz cu indicativul ) este stabilit de firma sau fabrica ce a produs medicamentul I este considerat ca o garanie a calitii acestuia. Ea se refer la medicament n forma lui final, care cuprinde substana sau substanele active, prezentate ntr-o anumit form farmaceutic. Denumirile comerciale sunt larg rspndite I se ntrebuineaz curent n prescripia medicamentelor. Ele sunt de regul simple I uor de memorat, dar nu ntotdeauna adecvate, putnd crea confuzii I chiar greeli terapeutice. Denumirea comercial sau nregistrat (se noteaz cu indicativul ) este stabilit de firma sau fabrica ce a produs medicamentul I este considerat ca o garanie a calitii acestuia. Ea se refer la medicament n forma lui final, care cuprinde substana sau substanele active, prezentate ntr-o anumit form farmaceutic. Denumirile comerciale sunt larg rspndite I se ntrbuineaz curent n prescripia medicamentelor. Ele sunt de regul simple I uor de memorat, dar nu ntotdeauna adecvate, putnd crea confuzii I chiar greeli terapeutice.

Curs 3,4

Capitolul 2. FARMACOCINETICA GENERAL

Farmacocinetica este acea parte a farmacologiei care studiaza procesele de baza ale cineticii medicamentelor si etapele prin intermediul carora se realizeaza circulatia acestora in organism, respectiv absorbtia, distributia, biotransformarea si eliminarea medicamentelor din organism. 2.1. Procese de baz ale cineticii medicamentelor Procesele de baza ale cineticii medicamentelor, care intervin n diverse etape ale circulaiei acestora n organism sunt: - trecerea prin membrane (taversarea membranelor); - legarea de proteine; - transformarea medicamentelor prin metabolizare; 2.1.1. T r a v e r s a r e a m e m b r a n e l o r

Din punct de vedere farmacocinetic organismele superioare sunt vzute ca un sistem multicompartimental n care traseul prin care medicamentul circula, actioneaza si se transforma este separat prin intermediul membranelor biologice. Traversarea membranelor este fenomenul esential al intregului ciclu farmacocinetic. Structura fundamentala membranara a celulelor consta dintr-un strat bimolecular de fosfolipide orientate perpendicular pe planul membranei, cu capatul polar orientat catre cele doua suprafete si cu lanturile hidrocarbonate spre interior. Componena predominant lipidic este hotrtoare pentru proprietile fizico-chimice ale membranelor vii i explic permeabilitatea lor pentru moleculele lipofile. In stratul bimolecular fosfolipidic sunt inglobate macromoleculele proteice globulare si glicoproteine. Acestea formeaza sau marginesc canale apoase, pori, care reprezint adevrate pori de legtur direct ntre mediul extern i cel intern al celulei. Pereii interni ai porilor au sarcini electrice (+) date de grupele aminice i (-) date de grupele carboxilice i hidroxilice ale aminoacizilor din structura proteinelor, ceea ce explic selectivitatea membranelor celulare la trecerea anumitor substane. Dei asemanatoare ca organizare generala, membranele biologice se deosebesc prin grosime, densitate, compozitie, ceea ce explica unele particularitati de absorbtie, difuzie tisulara si eliminare.
Propietatile fizico-chimice ale medicamentelor, esentiale pentru procesul de trecere prin membrane sunt: - dimensiunea moleculei, - solubilitatea - coeficientul de partitie - gradul de ionizare.

n funcie de proprietile sus-menionate, membranele biologice prin urmtoarele mecanisme:

- filtrare sau penetrare - difuziune simpl (pasiv) - transport specializat (activ)

medicamentele pot

traversa

Filtrarea sau penetrarea implic trecerea medicamentului prin pori sau prin alte discontinuiti ale membranei lipidice umplute cu ap. Prin urmare, prima condiie

pentru traversarea membranei prin acest mecanism este ca substana s fie hidrosolubul. Pentru c diametrul porilor membranelor celulare este mic (cca 0,8 nm), prin aceti pori nu pot trece dect moleculele hidrosolubile mici (sub 100A), ceea ce pentru medicamente constituie o situatie de exceptie. Situaia este diferit n cazul majoritii capilarelor, care avnd diametrul mai mare (6-8 nm), pot fi traversate de molecule mari, factorul limitativ n acest caz fiind reprezentat de legarea substanei medicamentoase de proteine, macromolecule care n mod obinuit nu trec prin porii capilari. Difuziunea simpl (pasiv), proporional cu gradientul de concentratie, este mecanismul ce permite traversarea fazei lipidice a membranelor de ctre medicamente. Difuziunea simpl este un proces fizic, pasiv. Prima condiie pentru traversarea membranei celulare prin acest mecanism este ca substana s fie liposolubil, respectiv s aib un coeficient de partiie grasimi-ap mare. Coeficientul de partitie intre grasimi si apa rezulta din solubilitatea relativ a medicamentelor intre doua faze nemiscibile: o grasime nepolara (ulei de msline) sau un solvent organic (heptan, octanol), reprezentand membrana si o solutie apoasa tampon (obisnuit la pH=7,4), reprezentand plasma. Corficientul de partiie poate fi considerat ca masura a afinitatii relative a substantei medicamentoase fata de faza lipidica si faza apoasa. Pentru stabilirea coeficientului de partiie grsimi-ap a fost folosit iniial uleiul de msline, iar n prezent se folosesc solveni organici lipofili ca octanolul (pentru modelarea trecerii prin mucoasa intestinal) sau heptanul, pentru traversarea barierei hematoencefalice. n afar de liposolubilitate, difuziunea simpl este influenat i de polaritatea moleculelor, de gradul lor de ionizare.
Majoritatea medicamentelor sunt electrolii slabi. n soluie apoas substanele medicamentoase exist sub forma unui amestec de ioni i molecule neionizate. Ionii au o solubilitate mic n grsimi, deoarece n jurul sarcinii lor electrice se aglomereaz dipoli de ap. Prin urmare, liposolubilitatea medicamentelor, respectiv capacitatea lor de a difuza prin membrane, este determinat de constanta de ionizare pKa- proprie moleculei. Cunoscnd valoarea acestei constante se poate calcula proporia formei ionizate pentru diferite valori ale pH-ului, folosind ecuaia Henderson-Hasselbach. log (concentraia molar a formei protonate / concentraia molar a formei neprotonate) = pKa pH n cazul medicamentelor acide: log([AH]/[A-]) = pKa pH sau rearanjnd, [A-]/[[AH] = 10 pH-pKa iar pentru baze: log([BH+]/[B]) = pKa pH sau rearanjnd, [B]/[[ BH+] = 10 pH-pKa unde: [AH] = concentraia formei neionizate (protonate) pentru substanele acide [A-] = concentraia formei ionizate (neprotonate) pentru substanele acide [BH+] = concentraia formei ionizate (protonate) pentru substanele bazice [B] = concentraia formei neionizate (neprotonate) pentru substanele bazice

Cnd pH=pKa, concentraiile celor dou forme sunt egale. Valoarea diferenei pH - pKa are semnificaii diferite n funcie de caracterul acid sau bazic al medicamentului. Astfel, pentru medicamentele cu caracter acid valoarea pozitiv a acestei diferene indic o proporie mai mare a formei ionizate, iar pentru medicamentele bazice, o proporie mai mare a formei neionizate i invers pentru valorile negative ale diferenei pH - pKa. La pH-ul obinuit al mediului intern (puin mai mare de 7), pentru medicamentele slab acide cu pH>7 i pentru medicamentele slab bazice cu pH<7, predomin forma neionizat, care poate traversa cu uurin membranele lipidice. Alcalinizarea pH-ului mediului intern mrete proporia formei ionizate a medicamentelor acide i acidularea mediului intern mrete proporia formei ionizate a medicamentelor bazice. Electroliii tari, care disociaz complet n soluie, nu sunt practic liposolubili i nu pot difuza prin membrana lipidic. Aa se explic faptul c medicamentele care sunt acizi tari, ca de exemplu acizii sulfonici, sau baze tari, ca de exemplu bazele cuaternare de amoniu, nu se absorb sau se absorb limitat, nu ptrund sau ptrund puin n mediul intracelular, (acionnd la suprafaa membranelor), nu pot trece sau trec cu greutate n sistemul nervos central. Transportul specializat (activ) este un mecanism n care moleculele incapabile de a traversa membrana prin difuziune simpl sunt transportate prin intervenia unor sisteme transportoare specifice, active. Practic, molecula de medicament devine difuzibil prin complexarea cu astfel de transportori, care preiau molecula de o parte a membranei i o cedeaz de cealalt parte, transportorul circulnd n forma legat ntr-o direcie, i liber, n cealalt, n cadrul unui proces ciclic. n mod obinuit acest sistem activ funcioneaz mpotriva gradientului de concentraie, deci cu consum de energie. Existi situaii cnd transportul se poate face n gradient de concentraie sau de potenial electric, n care caz nu necesit energie i poart numele de difuzie facilitat. Mecanismul transportor se caracterizeaz printr-o nalt specificitate steric, fixnd numai anumite molecule i putnd fi inhibat competitiv de ctre compui analogi cu moleculele transportate n mod obinuit.

Pinocitoza este o alt modalitate de transport activ, rareori ntlnit n cazul medicamentelor, care const n nglobarea de ctre celul a picturii ce conine substana dizolvat. Pictura este nconjurat de o poriune de membran, formnd o vezicul, care apoi se detaeaz de membran, ptrunznd n citoplasm. Sunt transportate astfel lipidele, glicerina, amidonul, vitaminele liposolubile (A, D, E,K), insulina, etc. O serie de medicamente pot traversa membranele prin mai multe mecanisme: vitamina B 12 (transport facilitat, difuziune pasiva), glicozidele tonicardiace (partial transport activ, partial difuziune

pasiva), medicamentele cu molecule mici (difuziune si filtrare)

2.1.2. L E G A R E A DE P R O T E I N E L E P L A S M A T I CE

Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componena materiei vii. Din punct de vedere farmacocinetic, este foarte important legarea de proteinele plasmatice si anume legarea de albumin, care reprezint jumtate din proteinele plasmatice. Alte proteine, mai puin importante cantitativ, beta-globulina i alfa1-glicoproteina pot forma i ele complexe, dar cu mult mai puine substane, cu caracter bazic n special. Anumite globuline leaga specific hormoni (tiroxina, hormoni steroizi), vitamine (cianocabalamina, vitamine liposolubile), metale (Zn2+, Zn2+, Fe2+) Albumina are o greutate molecular de 66400 i poate lega o serie de medicamente cu caracter acid precum i unele (mai puine) cu caracter bazic. Legarea moleculelor medicamentoase se face in principiu la nivelul grupelor polare de pe suprafata proteinei (-NH3+ a lizinei, -NH+ a histinei, -S- a cisteinei) prin forte electrostatice. La fixarea medicamentelor mai pot interveni si punti de hidrogen, legaturi hidrofobe, forte van der Waals. Legarea covalenta este o situatie de exceptie. Fixarea moleculelor este influenat de conformaia macromoleculei proteice, care determin disponibilizarea grupelor reactive i recunoaterea moleculei de medicament datorit unor complementaritti infrastrcturale. In mod obisnuit, fixarea are un caracter reversibil si dinamic, conformandu-se legii actiunii maselor: M+P

K1 K2

MP

Unde: M = molecula de medicament, P = molecula de proteina, MP = complexul medicament proteina, k1 si k2 constantele vitezelor de asociere si disociere ale complexului medicament-proteina Fixarea reversibila se caracterizeaza prin 2 parametrii: - afinitatea, exprimata prin constanta de afinitate Ka, care rezult din raportul: Ka = k1/k2 - procentul de fixare, care rezulta din raportul dintre fractia legat si cantitatea totala de medicament din plasma.

Msura n care medicamentele se leag de proteinele plasmatice depinde de urmtorii factori: concentraia medicamentului, concentraia proteinei, afinitatea pentru locurile de legare. Fixarea moleculelor de medicament este posibil atta timp ct exist sedii de legare disponibile (neocupate). Cum concentraia normal de albumin este de 0,6 mM i fiecare molecul cuprinde dou sedii de legare, capacitatea maxim de legare este de 1,2 mM. Deoarece majoritatea medicamentelor administrate n dozele uzuale, realizeaz concentraii plasmatice mult mai mici de 1,2 mM, numrul de sedii de legare nu reprezint un factor limitativ pentru fixarea moleculelor de medicament, care practic este proporional cu concentraia moleculelor libere de medicament. Procentul de fixare poate fi influenat de scderea concentraiei proteinelor plasmatice ca i de intervenia competitiv a unor metabolii sau a altor medicamente.
Forma legata a medicamentelor este inactiv biologic, deoarece complexul macromolecular protein-medicament nu poate trece in tesuturi. n functie de tria i stabilitatea legaturii, fixarea de proteinele plasmatice poate fi o simpla modalitate de transport, poate determina retinerea in sange sau poate controla distributia ctre esuturi. Combinarea cu o protein circulant reprezint un factor de modulare a concentraiei formei libere, respectiv a difuzrii tisulare i a activitii farmacologice.

2.1.3. T r a n s f o r m a r e a b i o c h i m i c a a m e d i c a m e n t e l o r. Multe medicamente se metabolizeaz, adic sufera in organism transformari chimice, care le modifica proprietile fizico-chimice si biologice. Sunt metabolizati mai ales compusii liposolubili. Metabolitii rezultati rezultati sunt mai polari i au in consecinta o solubilitate mai scazuta in grasimi. Reactiile chimice prin care are loc metabolizarea medicamentelor sunt catalizate enzimatic si sunt de mai multe tipuri: oxidari, reduceri, hidrolize i conjugri (cuplri), Majoritatea proceselor de biotransformare a medicamentelor are loc in ficat, sub aciunea enzimelor microzomale si nemicrozomale. Enzimele microzomale sunt enzime localizate n reticulul endoplasmatic neted, care este cuprins n fraciunea microzomal a omogenatelor de organ. Enzime microzomale metabolizante ale medicamentelor se mai gsesc i n rinichi, mucoasa intestinal, glanda corticosuprarenal. Enzimele microzomale catalizeaz reaciile de oxidare, reducere i gluconoconjugare a multor medicamente i ale ctorva substane fiziologice endogene (acizi grai, hormoni steroidici, bilirubin). n reaciile de oxidare a medicamentelor care conduc la formarea unor derivai hidroxilici, un rol deosebit de important revine sistemului enzimatic microzomal, cunoscut sub denumirea de monooxigenaz, oxidaz mixt sau hidroxilaz. Acest sistem este lipsit de specificitate i cuprinde NADPH citocrom P 450 reductaza i citocromul P 450, care realizeaz transferul de electroni. NADPH este sursa de electroni, iar NADPH citocrom P 450 reductaza este o flavoprotein care reduce citocromul P 450. Acesta este o hemoprotein, care formeaz un complex ternar cu medicamentul (substrat) i cu oxigenul, rezultnd n final substratul hidroxilat, citocrom P 450 oxidat i ap. Dintre cele 12 familii de citocrom P 450 identificate la om, primele 3 intervin n majoritatea biotransformrilor medicamentelor. n multe cazuri, asupra unei substane medicamentoase acioneaz mai muli citocromi P 450. Reaciile de oxidare produse sub aciunea enzimelor microzomale din ficat sunt: dezalchilri oxidative, oxidri ale catenelor alifatice, oxidri ale compuilor aromatici, epoxidri, N-oxidri, sulfoxidri, dezaminri, desulfurri, S-demetilri. Tot sub aciunea unor enzime microzomale din ficat se produc i reaciile de glucuronoconjugare (cu acidul uridin-difosfat glucuronic) la nivelul grupelor amino, carboxil, sulfhidril i oxidril. Sub aciunea unor enzime microzomale extrahepatice se produc reacii de azo i nitroreducere. O serie de enzime nemicrozomale (libere, solubile) din ficat, plasm i alte esuturi catalizeaz alte biotransformri i anume: reacii de oxidare a unor alcooli, aldehide, amine, baze purinice, reacii de hidroliz a unor esteri, amine, peptide, reacii de transsulfurare, reacii de conjugare cu acid acetic, metilderivai, sulfai, glicin, gflutation, inclusiv formarea de ribonucleotide i nucleozide. Tipul de reacie prin care se realizeaz metabolizarea unui medicament depinde de grupele funcionale prezente n molecul, dup cum urmeaz: - grupele hidroxil alcoolice sunt oxidate sau glucuronoconjugate; - grupele hidroxil aromatice sunt glicino- sau glucuronoconjugate; - grupele aminoalifatice sunt eliminate (dezaminare) sau glucuronoconjugate; - grupele aminoaromatice sunt acetilate, glucuronoconjugate sau metilate - nucleele aromatice sunt hidroxilate. n ceea ce privete viteza reaciilor de metabolizare, aceasta poate fi: dependent de cantitatea de medicament i deci corespunztoare unei cinetici de ordinul 1, care se ntlnete la cele mai multe dintre reaciile de biotransformare, n care cantitatea de medicament reprezentat de dozele uzuale este mult inferioar celei necesare pentru saturarea enzimelor metabolizante. independent de cantitatea de medicament, ceea ce corespunde unei cinetici de ordinul 0, ntlnit destul de rar, ca de exemplu n cazul alcoolul etilic, care este metabolizat cu ritm constant, indiferent de cantitatea de introdus n organism. o vitez care se modific n funcie de cantitatea de medicament astfel: dup o cinetic de ordinul 1 pentru doze relativ mici i dup o cinetic de ordinul 0, corespunzoare unei viteze sczute, pentru cantitile care depesc acste doze, saturnd enzimele metabolizante.

Curs 5,6 2.2. Cile de administrare i absorbia medicamentelor Medicamentele administrate pe diferite cai, se absorb si ajung in sange. In continuare se distribuie catre tesuturile unde actioneaza, catre organele de epurare, (acestea fiind mai ales ficatul si rinichiul) eventual ctre tesuturile de depozitare. Ultima etap a ciclului farmacocinetic, epurarea se realizeaz, de la caz la caz, fie prin metabolizare urmat de excreie, fie numai prin excreie. Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt: - intern, in vederea absorbtiei din tubul digestiv, mai ales n intestin (absorbtie enterala); - parenteral, adic prin injectare directa in mediul intern (subcutanat, intramuscular, intravenos etc.); - extern, adic prin aplicare pe diferite epitelii (mucoase, piele), Alegerea caii potrivite de administrare, in functie de comportarea farmacocinetica si de situatia clinica, este esentiala pentru obtinerea rezultatelor scontate. Administrarea pe diferite cai a medicamentelor urmareste absorbtia substantei active in vederea fie a unor efecte sistemice sau generale fie a unor efecte locale sau topice. Factorii favorizanti ai absorbtiei sunt: a) prezentarea medicamentului in soluie apoasa; b) concentraia mare de medicament; c) circulatia sanguin bogat la locul absorbtiei; d) suprafata mare de absorbtie (ex. vilozitile intestinale, alveolele pulmonare) Factorii trenanti ai absorbtiei sunt: a) prezentarea medicamentului in solutie uleioasa, suspensie, forma solida: b) diluia mare; c) circulatia sraca la locul absorbtiei; d) suprafata limitata de absorbtie. 2.2.1. Administrarea pe cale oral Medicamentele administrate pe cale oral se pot absorbi, adic pot fi preluate n circulaia sangvin fie n stomac, fie n intestin. Medicamentele liposolubile i cele ionizate n proporie mic ncep s se absoarb nc din stomac. Astfel se comport acizii slabi, care disociaz puin n mediul acid, spre deosebire de bazele slabe. Dac bazele slabe se administreaz sistemic, ele ajung direct n mediul intern, care avnd pH uor alcalin, favorizeaz prezena moleculelor neionizate, liposolubile, astfel nct, n aceste condiii, bazele slabe au tendina de a trece din circulaie n sucul gastric, simulnd un proces de secreie. I n s t o m a c, medicamentele se absorb putin in general, exceptand alcoolul, iodurile, glucidele, soluiile saline, unele peptone si partial apa. Substanele acoperite cu cheratina sau gluten trec in duoden, nefiind atacate in stomac. Stomacul plin diminueaz concentraia medicamentelor, in timp ce stomacul gol le le favorizeaz absorbia.

Substanele iritante (iodul, salicilatul de sodiu, guaiacolul, creozotul etc.) nu se administreza decat dupa mese. Diminuarea functiilor secretomotorii ale stomacului provoaca retinerea timp indelungat a substanelor medicamentoase. n intestin se gsesc cele mai bune condiii pentru absorbia medicamentelor: suprafa mare, vascularizare bogat, pH relativ apropiat de neutru, prezena unor sisteme transportoare. ntruct mucoasa intestinal are pH=5,3 i coninutul intestinal are un pH ceva mai mare, moleculele care se prezint n proporie mare sub form nedisociat la pH peste 5,3, adic substanele acide cu pKa >3 i substanele bazice cu pKb< 7,8, grupe n care se ncadreaz majoritatea medicamentelor, se absorb bine sau relativ bine din intestin. n schimb, substanele complet ionizate, ca i moleculele neutre, insolubile n grsimi se absorb n proporie mic. Anumite substane de tip fiziologic (ioni organici, aminoacizi, vitamine, baze purinice i pirimidinice) ca i analogi ai acestora se absorb din intestin, prin intervenia unor sisteme de transport specializat. I n i n t e s t i n u l s u b t i r e, substanele insolubile in apa se dizolva sub influenta secretilor intestinale, hepatice, pancreatice. Unele substane pot fi transformate in mediul alcalin al intestinului. In intestinul subtire absorbtia medicamentelor este favorizat datorita bogatei retele sangvine si limfatice. Cantiti mici din anumite substane macromoleculare pot trece din tubul digestiv n snge prin pinocitoz sau fagocitoz macrofagic. Secretiile gastrice i intestinale pot descompune si inactiva unele substane (alcalii, acizi, penicilina cristalina, adrenalina, unii hormoni). Streptomicina si antibioticele inrudite cu aceasta nu se absorb. Pulberile fine, greu solubile sau insolubile pot fi retinute partial un timp indelungat pe suprafata mucoaselor digestive; starile patologice ale tractul digestiv pot modifica absorbtia medicamentelor administrate pe cale oral. Mucoasa inflamanta a tractului digestiv incetineste absorbtia, in timp ce mucoasa lezata favorizeaza absorbtia. Diminuarea motilitii gastrointestinale intarzie absorbtia si favorizeaza actiunea iritanta a medicamentelor i aparitia intoxicatiilor. Medicamentele administrate in alimente sau bauturi se absorb in cantitati reduse chiar prin mucoasa bucala. I n f i c a t medicamentele ajung din intestinul subtire i sunt retinute in circulatia hepatica un timp mai scurt sau mai lung, pana la cateva luni, ficatul fiind din acest punct de vedere, o bariera, dupa care, sunt treptat eliberate in circulatia generala. Bariera hepatica este benefica in cazul patrunderii toxicelor in tractul digestiv; pentru majoritatea medicamentelor insa, duce la diminuarea efectului terapeutic. Absorbtia medicamentelor per os se face intre 20 de minute si cateva ore, in functie de : - specie; - natura medicamentului; - forma farmaceutic; - transformarile suferite de subst. medicamentoasa;

- plenitudinea tubului digesiv. n medicina veterinar, administrarea pe cale oral este utilizata de cele mai multe ori, dei este greoaie sau periculoasa la unele specii (porc, cal). Pe aceasta cale se administreaz medicamente sub form de buturi medicamentoase, beuvaje, boluri, pilule, electuarii sau cu ajutorul sondei naso-esofaringiene.. n cazul administrrii pe cale oral trebuie retinute particularitatile fiziologice ale digestiei fiecarei specii: la ierbivore i rumegatoare, stomacul (prestomacele) nu se golesc intre doua administrati de tain. La rumegatoare absorbtia se poate face si in prestomac. Administrarea medicamentelor pe nemancate, provoaca in mod reflex inchiderea sfincterului duodenal i medicamentele raman in stomac pana la diluare cu secretii din mucus. La unele specii are loc voma. Antihelminticele se dau dupa un timp de dieta ceea ce favorizeaza actiunea asupra parazitilor si inlatura actiunea adsorbanta si absorbanta a alimentelor. Factori care influeneaz absorbia medicamentelor administrate pe cale oral Absorbia medicamentelor este influenat de numeroi factori, determinai de funcionalitateai tractului gastrointestinal, proprietile fizico-chimice ale substanei active, forma farmaceutic. Printre factorii care in de caracteristicile funcionale ale tractului intestinal se numr: 1. timpul de golire a stomacului (golirea nceat a stomacului, ntrzie sosirea medicamentelor n intestin i n consecin i absorbia lor la acest nivel, iar tranzitul intestinal rapid scade absorbia). 2. prezena alimentelor, care pot diminua absorbia medicamentelor, ncetinind micarea ctre intestin, intervenind n contactul cu mucoasa sau formnd cu medicamentele complexe greu absorbabile. 3. sucul gastric sau enzimele digestive, care inactiveaz medicamentele instabile la pH acid (benzil-penicilina) sau la aciunea enzimelor hidrolitice (insulina, heparina); 4. flora intestinal sau enzimele din mucoasa intastinal, care inactiveaz anumite medicamente (izoprenalina). O serie de substane se absorb, dar ajunse prin circulaia portal n ficat sunt metabolizate n proporie mare nc de la primul pasaj (de exemplu lidocaina i n msur mai mic morfina i propranololul). Forma de prezentare a medicamentului, care se refer att la substana activ ct i forma farmaceutic a medicamentului influeneaz disponibilitatea farmaceutic a acestuia, care se exprim ca raport ntre cantitatea de substan activ disponibil pentru absorbie i cantitatea total de substan activ administrat. Aceast disponibilitate poate fi diferit n cazul mai multor medicamente ce conin aceeai substan activ, dar sub diferite forme cristaline sau sub diferite forme farmaceutice n sensul c, aceeai cantitate de substan activ se absoarbe n mod difereniat n funcie de forma de prezentare. Aceast diferen conduce la inechivalena terapeutic a unor medicamente echivalente farmaceutic. Medicamentele ce conin aceeai cantitate de substan activ/doz i au aceeai form farmaceutic se

numesc echivalente farmaceutic. De aici concluzia c un medicament nu este definit complet, din punct de vedere al calitilor sale, dect n forma finit Disponibilitatea farmaceutic, adugat variaiilor individuale n dispoziia farmacocinetic (absorbie, distribuie i epurare i n cadrul epurrii mai ales metabolizarea) explic de ce aceai doz de medicament poate realiza concentraii diferite la locul de aciune, conducnd la inechivalena terapeutic. Diferenele de biodisponibilitate are o semnificaie clinic deosebit mai ales n cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic, la care doza eficace maxim este apropiat de doza toxic. Proprietatea substanei active care influeneaz n mod hotrtor disponibilitatea farmaceutic a medicamentului este solubilitatea. Aceast proprietate este influenat la rndul ei de dimensiunile particulelor i de forma cristalin. Solubilitatea substanelor poate fi mrit prin reducerea dimensiunilor particulelor, cu obinerea de pulberi micronizate formate din particule foarte fine (2-5m). n acest fel se poate imbunti solubilitatea substanei active i implicit absorbia acesteia (ca n cazul grizeofulvinei, spironolactonei etc.). Structura cristalin nflueneaz de asemenea solubilitatea substanelor active ce prezint polimorfism, precum i stabilitatea acestora. In general, substanele cristaline polimorfe pot exista sub forma unei structuri instabile, de obicei mai solubile, dar inutilizabil farmaceutic, a unei structuri intermediare metastabile, destul de solubil i deci utilizabil farmaceutic i a unei structuri stabile, dar puin solubile. n timpul pstrrii prea ndelungate a unui medicament preparat cu substana activ in forma metastabil, aceasta poate trece n forma stabil, cu micorarea considerabil a solubilitii i implicit a disponibilitii. Polimorfismul este important n cazul unor medicamente cu structur steroidica, n cazul sulfamidelor, al cloramfenicolului. Forma farmaceutic este un alt factor important pentru disponibilitate. n general, medicamentele in solutie apoas au o disponibilitate mai bun dect cele in suspensie. Inechivalena terapeutic apare cel mai des n cazul medicamentelor echivalente farmeceutic care se prezint sub diverse forme farmaceutice solide: comprimate, capsule, administrate oral. Acestea trebuie astfel preparate, incat sa poata dezintegra rapid, punnd substanta activa in contact cu sucurile digestive in care se dizolva. La dezintegrare pot contribui i anumii excipieni care se dizolva, se gomfleaz sau sunt digerati. Exist teste in vitro si in vivo care urmaresc viteza de dezintegrare a formelor farmaceutice solide pentru administrarea oral, precum si viteza de dizolvare a substantei active continute, dnd indicaii directe asupra disponibilitii farmaceutice. Anumite medicamente care sunt inactivate de aciditatea gastrica sau care provoac iritaia puternic a mucoasei se administreza sub forma de comprimate sau capsule enterosolubile (acestea sunt acoperite cu un nveli relativ insolubil la pH mic (acetoftalat de celuloza ), dar se dizolva la pH-ul mai mare mare din intestin. P r e p a r a t e l e r e t a r d - capsule sau comprimate- realizeaz eliberarea

lent a substanei active, absorbia intestinal i implicit efectul fiind lente i prelungite. Aceste preparate se obin prin mai multe metode: - acoperirea depozitului de substan activ cu membrane, care se dizolv lent; - nglobarea substanei active ntr-o matrice, care determin eliberarea treptat. - polistratificarea comprimatelor - straturile de substan activ alterneaz cu straturi de invelis inactiv, care se dizolva mai incet, realizandu-se astfel eliberarea lenta a substaneiactive.

Figura nr. 4. Schema proceselor care influenteaza disponibilitatea medicamentelor administrate oral

2.2.2. Administrarea prin injectare Avantajul acestei administrri const n absorbia rapid i complet, ceea ce o recomand n cazurile de urgene i pentru medicamentele cu absorbie enteral insuficient. Dezavantajul acestei administrri const n tehnica mai complicat a administrrii, implicnd asepsie i personal calificat. Calea subcutanat Medicamentele injectate subcutanat, ca i cele injectate intramuscular difuzeaz local n esutul conjunctiv i apoi trec n snge. Moleculele cu mas molecular sub

3000 (relativ mici) sunt preluate direct n capilare, iar cele cu mase moleculare de peste 20 000, trec la nceput n vasele limfatice. Se injecteaza subcutanat: substane usor solubile, neiritante, active in doze mici, substane coloidale i mai rar suspensii. Vehicul poate fi: apa distilata, solutia clorurata izotonica, uleiuri, eterul(mai rar). Preparatele trebuie s fie sterilizate. Injectarea soluiilor iritante, inclusiv hipotone, hipertone, prea acide sau prea alcaline sunt dureroase i pot provoca necroz local sau abcese sterile. n general, injeciile subcutanate sunt relativ dureroase, deoarece inervaia subcutanat este bogat. Injectiile subcutanate se absorb mai incet decat cele intravenoase sau intramusculare, insa efectul este mai de durata. Solutiile hipotonice se absorb mai repede decat cele hipertonice, soluiile in uleiuri vegetale se absorb mai bine decat in parafina, soluiile coloidale si suspensiile se absorb cel mai incet. Insulinele lente, formate din microcristale de Zn-insulina sunt un exemplu de preparat retard, injectabil subcutanat. O alta modalitate de a asigura un efect prelungit const in implantarea sub piele de pelete, in care sunt incorporate diverse substane active, de exemplu testosron sau alti hormoni. Implantele subcutanate cu substane solide sau cristale in suspensie ale preparatelor endocrine au o absorbtie si durabilitate de saptamani - luni. Implantele plate se absorb mai repede decat cele sferice. n medicina veterinara, injectarea hipodermic (subcutanat) se folosete n mod frecvent. Calea intramuscular Injectarea n muchi prezinta urmatoarele avantaje: - absorbtia este mai usoara si mai rapida decat pe calea subcutat deoarece tesutul muscular este mai vascularizat iar solutiile respective se gasesc sub o presiune mai mare de cat cele injectate subcutanat; - efectul iritant este mai mic. n schimb, complicaiile infecioase sunt mai frecvente pentru injeciile intramusculare, cele mai grave fiind infeciile cu anaerobi, favorizate de substanele vasoconstrictoare. De asemenea injectarea intramuscular prezint riscul injectrii accidentale intravenoase. Aceast cale de administrare se aplic mai ales pentru: - substantele care se absorb greu dac sunt administrate subcutanat; - substane greu solubile, uleioase, coloidale, suspensii; - substane iritante pentru calea subcutanat. O particularitate a administrrii pe cale intramuscular o constituie posibilitatea realizrii de preparate depozit sau preparate retard. Acestea se obin prin injectarea n muchi a unor soluii uleioase sau suspensii microcristaline n ap, care formeaz depozite locale din care substana activ se dizolv treptat n lichidul extracelular, de unde este preluat n snge. Un exemplu este benzatinpenicilina (moldaminul) care, injectat intramuscular sub form de suspensie, elibereaz ncet, prin hidroliz, benzilpenicilina solubil. Concentraiile sanguine de antibiotic astfel obinute sunt relativ joase, dar active timp ndelungat. Absorbtia medicamentelor injectate subcutanat sau intramuscular este:

- ngreunata de: edeme puternice ale tesutului, imobilizarea, insuficienta cardiaca, renala, prezena unor substante vasoconstrictoare (simpatomimetice), prezena unor substane cu propietati osmotice scazute (polivinilpirolidona); - favorizat prin: masaj local, cldur, prezena unor substane vasodilatatoare, adaugarea de hialuronidaz in lichidul injectabil care dimimueaz in acelasi timp i reactiile inflamatorii, durerea, etc. n general, doza administrat pe cale subcutanat sau intramuscular este de 2 - 3 ori mai mica decat cea administrat per os. Calea intravenoas permite introducerea medicamentelor direct n circulaia sanguin, fiind cea mai rapid cale de ptrundere n organism, avantaj important atunci cnd se urmrete un efect de urgen. Astfel, sunt evitate unele piedici in absorbtie (tesutul conjunctiv sau muscular) i secretiile digestive, dar nu i bariera hepatica. Doza administrat poate fi controlat exact i, la nevoie, prin perfuzii, se poate asigura un nivel sanguin constant timp ndelungat sau introducerea unor cantiti mari de lichid. Calea intravenoas se practica i atunci cand medicamentele nu pot fi administrate pe alta cale, din cauza descompunerii sau a actiunii iritante. Introducerea medicamentelor pe aceast cale trebuie fcut cu precauie. Injectarea prea rapid poate provoca reacii adverse grave, datorit invadrii brute a inimii cu concentraii mari de medicament;, de aceea se recomand ca introducerea n circulaie s se fac n cel puin un minut, timpul necesar unui circuit complet al sngelui. n general, suspensiile i emulsiile obinuite nu se injecteaz

intravenos pentru c pot provoca embolii. Alte accidente posibile pot fi reaciile anafilactice sau anafilactoide, reaciile hemolitice, frisonul i reaciile febrile datorate prezenei pirogenilor n soluiile injectate. De asemenea cantiti excesive de
lichid pot crete presiunea arterial i pot provoca insufucuen cardiac. La animale mari si rumegatoarele mici injectia se executa in vena jugulara. La caini si la pisici in vena safena, la iepuri in vena auriculara. In cazuri rare, cand injectarea intravenoasa nu poate fi executata multumitor, se executa injectii intraperitoneale, mai ales la animale mici si la porci. Alte ci de administrare prin injectare mai sunt: - calea intraarterial, rezervat pentru substanele radioopace folosite n diagnosticul radiologic i pentru substane citotoxice ce se injecteaz uneori regional, a nivelul extremitilor sau ficatului ce prezint tumori, sau pentru metabolii protectori fa de substane citotoxice (de exemplu pentru mduva hematopoietic). Riscurile prezentate n plus de aceast cale de administrare, fa de injectarea intravenoas, sunt: tromboza, spasmul arterial, ischemia acut a esuturilor irigate de artera respectiv. - calea intraperitoneal, mai frecvent folosit la animale, la care se practic injectarea i n alte seroase ca cea intraarticular, pe care se administreaza cortizon i hidrocortizon n cazuri de artrite. La om, servete ocazional la introducerea de substane citotoxice sau de radioizotopi la bolnavii cu tumori abdominale sau ascit; injecia este foarte dureroas (se face anestezie local) i prezint risc de infecii i aderene. - calea intrarahidian, care presupune introducerea soluiei medicamentoase printre

vertebre, n spaiu L2-L5, subarahnoidian. Soluia injectabil se amestec cu lichidul cefalorahidian, pentru a evita concentraii i volume prea mari. Astfel se realizeaz rahianestezia. - calea intraventricular este un procedeu de excepie, folosit uneori pentru administrarea de citotoxice n cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale, n cazul encefalitelor virotice acute. - injectarea intracardiac se folosete numai n cazuri extrem de grave, ca de exemplu pentru administrarea adrenalinei n cazuri de colaps cardiac. 2.2.3. Administrarea bucal sau sublingual Comprimatele bucale se introduc n anul dintre gingii i mucoasa obrazului sau sub limb. Acestea se desfac i elibereaz local substana activ care se absoarbe prin mucoasa bucal care este foarte bine vascularizat. Pe aceast se administreaz numai medicamentele liposolubile, capabile s traverseze membranele. Moleculele substanei active trec direct n circulaia sistemic, fr a ajunge nti n ficat ca n cazul absorbiei din intestin, ceea ce poate permite evitarea n parte a procesului de bioinactivare metabolic. Viteza de absorbie este de regul mare, efectul instalndu-se rapid (comprimatele de nitroglicerin pot opri n cteva minute criza anginoas). Pe aceast cale se pot administra i unii steroizi (metiltestosteronul) care sunt instabili la pH-ul sucului gastric i de asemenea sunt inactivai rapid n ficat.

2.2.4. Administrarea rectal Aceast cale de administrare presupune introducerea medicamentelor n rect, sub form de supozitoare sau de clisme, urmindu-se efecte locale sau sistemice. Absorbia este relativ lent i uneori inegal, dar ficatul este evitat, ntruct venele hemoroidale inferioar i mijlocie nu dreneaz n circulaia portal. Calea rectal se recomand pentru efecte sistemice atunci cnd atunci cnd administrarea oral nu este posibil datorit vomei sau a altor tulburri gastro-intestinale, cnd medicamentul este puternic iritant pentru mucoasa gastric sau cnd este inactivat de sucurile digestive. De asemenea aceast se folosete in cazuri de greutate in deglutitie, la copii, la animale care musc, la oameni in stare de inconstienta. Substantele administrate pe cale rectal se absorb mai greu, de aceea se folosesc doze mai mari cu 25 - 50% decat cele administrate per os. 2.2.5. Administrarea prin inhalaie Medicamentele introduse pe c a l e r e s p I r a t o r I e ajung n plmni, de unde se absorb masiv i foarte repede in sange, datorit suprafetei mari si a bogatiei

retelelor capilare a tesutului alveolar (cateva sute de mi2 la animale mari, 50 60 m2 la om, caini mari, etc. Bariera hepatica este astfel evitata, iar efectul farmacodinamic se instaleaz aproape la fel de rapid ca dup injectarea intravenoas. Prin aceast modalitate se administreaz anestezicele generale gazoase i alte medicamente care sunt gaze sau lichide volatile Aerosolii se administreaz de asemenea prin inhalare. Propulsarea pe cile respiratorii se face cu ajutorul unor dispozitive de aerosolizare a soluiilor, suspensiilor sau pulberilor, prin intermediul unui gaz sau lichid volatil meninut sub presiune, cu un suflu de aer, sau prin aerul inspirat, pentru anumite sisteme de administrare a pulberilor. Particulele lichide sau solide se depun pe tot parcursul cilor respiratorii, cele mai mari de 10 microni rmnnd pe mucoasa nazal, iart cele mai mici de 1 micron ajungnd n bronhiole i alveole i fiind expirate n proporie mare. Dimensiunea optim pentru a se ajunge la nivelul bronhiolelor este de 8 microni. Oprirea voluntar a expiraiei dup inhalare, favorizeaz depunerea pe pereii bronhoalveolari. Aceast modalitate de administrare are avantajul c asigur o aciune predominant local, la nivelul cilor aeriene. Absorbia este de regul limitat, concentraia n snge fiind mic pentru dozele uzuale, ceea ce evit efectele sistemice i micoreaz riscurile toxice. Exemple de medicamentele administrate n aerosoli sunt bronhodilatatoarele stimulante betaadrenergice i anticolinergice, glucocorticoizi, etc. In medicina veterinara, absorbia medicamentelor la nivelul cilor respiratoriie are intrebuintari restranse si se datoreaz administrrii prin: - inhalatii, in cazul anestezicelor generale volatile; - fumigatie - pentru actiuni locale asupra cailor respiratorii (mai putin eficace la animale decat la oameni). - propulsare sub forma de aerosoli (penicilina si unele antibiotice); - intratraheal, prin injectii, in cazul strangilozei pulmonare. 2.2.6. Aplicarea local pe mucoase i piele Aplicarea pe mucoase se utilizeaz pentru obinerea de: - efecte locale (aplicarea pe mucoasa conjunctivala, orala, faringiana, rectala, uretala, vezicala, vaginala). - rareori efecte sistemice (aplicarea pe mucoasa nazala a preparatelor de hormon antidiuretic) Aplicarea pe piele permite ptrunderea lent a substanelor solubile n grsimi, cele hidrosolubile fiind oprite de stratul extern, cornos. Folosirea unui vehicul uleios i fricionarea local favorizeaz absorbia. Pansamentele ocluzive uureaz ptrunderea prin piele, ca i leziunile sau infalamaiile pielii. De regul, aplicarea pe piele realizeaz efecte locale, dar n conditiile unei absorbtii crescute, pot aparea reactii adverse sistemice cu caracter toxic.

Curs 7 2.3. D i s t r i b u t i a medicamentelor in organism

Dup ce sunt absorbite n snge, medicamentele se distribuie n organism, in functie de strctura si implicit proprietatile lor, in urmatoarele compartimente: - in sistemul vascular; - in compartimentul extracelular; - n interiorul celulelor, Repartizarea in aceste compartimente poate fi uniforma sau neuniform, n ultimul caz avnd loc o acumulare in diverse tesuturi, care pot fi tesuturi tinta dar si alte tesuturi cum sunt: - tesutul adipos (ex. tiopentanul-anestezic intravenos); - in oase (tetraciclinele); - in organele de epurare, respectiv ficat, (medicamentele care se metabolizeaza), in rinichi (cele care se elimina prin urina), in plamani (cele care trec in aerul expirat). Distributia medicamentelor absorbite in sange este influentata de doua tipuri de factori respectiv de: propietatile fizico-chimice ale medicamentului i de factori fiziologici. Regulile generale dup care se desfoar distribuia medicamentelor n organism sunt urmtoarele: moleculele liposolubile trec rapid in tesuturi datorita suprafetei mari a endoteliului capilar i datorit capacitii acestora de a traversa membranele celulelor endoteliale prin difziune; mare parte a moleculelor hidrosolubile, cu molecule relativ mari, strapung spatiile apoase ale peretelui capilar (reprezentand 2% din suprafata totala a acestuia), datorita spatiilor dintre celulele endoteliale, a porilor aposi de dimensiuni relativ mari, precum si a presiunii hidrostatice a sangelui; macromoleculele patrund foarte lent si limitat in tesuturi, cel mai probabil prin mecanismul p i n o c i t o z ei; Ficatul, rinichii i creierul reprezint situaii de excepie. Capilarele ficatului sunt foarte permeabile. n ficat, sngele vine n contact aproape direct cu celulele parenchimatoase, ceea ce uureaz schimburile i permite chiar moleculelor mari s prseasc cu uurin vasele. Capilarele glomerulare din rinichi sunt foarte permeabile. Membrana lor este prevzut cu pori largi, care permit filtrarea i trecerea n urin a moleculelor cu greutate molar pana la 50.000. Creierul se comport diferit, n sensul c medicamentele nu se pot distribui din snge n SNC, dect dup strpungerea barierei hematoencefalice, format din celule endoteliale puin permeabile ale pereilor capilari, la care se adaug astrocitele, care se interpun ca nite manoane protectoare. n plus, mai intervine i teaca mielinic ce ntrzie ptrunderea medicamentelor n substana alb. Moleculele liposolubile transced sistemul de membrane celulare ce formeaza

bariera mentionata, (cazul anesezicelor generale), n schimb, medicamentele polare (de exemplu curarizante polare), nefiind liposolubile, nu ajung in creier, deci nu au actiuni curarizante la nivelul SNC. Bariera hematoencefalic nu poate fi traversat de molecule polare dect cu ajutorul sistemelor de transport specializat, care funcioneaz pentru molecule polare ca: glucoz i alte hexoze, aminoacizi i ali acizi carbozilici i pentru medicamente cu structuri analoage acestora. Compartimentul reprezentat de lichidul cefalorahidian este de asemenea aprat de o membran lipofil (plexul coroid), format din perei endoteliali i celule epiteliale, care reprezint o barier pentru ptrunderea medicamentelor. Plexul coroid conine mecanisme transportoare active i specializate pentru eliminarea substanelor polare. n bolile inflamatorii ale creierului i n meningit, permeabilitatea acestor bariere este de obicei crescut. Bariera placentara este traversata conform regulior generale ale trecerii prin membrane, cu urmtoarele meniuni: - placenta la termen este subiat i conine pori mari i sisteme transportoare care faciliteaz trecerea medicamentelor de la mam la ft; - echilibrul ntre esutul fetal i sngele matern se realizeaz relativ lent, datorit particularitilor circulaiei fetale (cele dou jumti ale inimii lucreaz concomitent). Irigarea (perfuzia) esuturilor cu snge i masa tisular influeneaz de asemenea distribuia medicamentelor. Ficatul, rinichii, inima i creierul, intens vascularizate, primesc cea mai mare cantitate de medicament n primele minute de la injectarea intravenoas. n muchi, diferite viscere, esutul adipos, echilibrarea concentraiei medicamentului necesit un timp mai ndelungat, de la minute la ore. Medicamentul, care iniial, datorit circulaiei intense, a fost transportat preferenial ntrun esut bogat vascularizat, se poate redistribui ulterior, pe msura recirculrii sngelui, ctre esuturi mai srac vascularizate, pna la realizarea unui echilibru stabil ntre snge i esuturi. Legarea de proteinele plasmatice mpiedic pe de o parte difuzia medicamentelor n esuturi i pe de alt parte filtrarea lor glomerular. Deci, n form legat, medicamentele sunt inactive i nici nu se pot elimina renal. Practic ns, legarea de proteinele plasmatice nu constituie un factor limitativ pentru difuzia tisular i eliminare, pentru c procesul de legare de proteinele plasmatice este reversibil i foarte dinamic, moleculele legate fiind n echilibru cu cele libere. Pe msura consumrii moleculelor libere, se formeaz altele, prin desfacerea medicamentului de pe proteine, realizndu-se practic un nivel constant de molecule de medicament libere. Totui, cinetica unor medicamente este influenat de legarea de proteinele plasmatice n cteva cazuri i anume: - n cazul medicamentelor care au caracter acid i sunt puternic ionizate n plasm, astfel nct proporia moleculelor de medicament legate prin interacii electrostatice este mai mare de 80%, raportat la numrul total de molecule; - n cazul unei distribuii limitate a medicamentului ceea ce determin stocarea de cantiti mari n plasm. - n cazul medicamentelor care au o afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice dect pentru alte esuturi.

Condiiile descrise mai sus se realizeaz n cazul unor medicamente ca fenilbutazona sau anticoagulantele cu administrare oral, care se fixeaz de proteina plasmatic n proporie de 98%. Exist i situaii n care dozele uzuale ale anumitor medicamente cum sunt tolbutamida (o sulfoniluree cu proprieti antidiabetice) i fenilbutazona se apropie de cele necesare saturrii situsurilor de legare ale proteinelor plasmatice, astfel nct, moleculele de medicament sunt aproape n totalitate legate de proteine i persist n plasm timp de cteva zile. La doze terapeutice mari, ce depesc capacitatea de legare a proteinelor plasmatice, concentraia plasmatic a moleculelor libere crete, acestea difuznd n esuturi n cteva ore i eliminndu-se. Existena unor situsuri de legare ale proteinei plasmatice comune pentru mai multe tipuri de molecule face posibil competiia ntre acestea. Ca atare, un medicament sau o molecul endogen de acelai tip, poate deplasa un alt medicament de pe o protein, crescndu-i proporia de form liber. Pentru ca deplasarea s fie semnificativ trebuie ca substana care deplaseaz s fie capabil s ocupe peste 50% din situsurile de legare, iar cea deplasat s fie legat n proporie mare. Unele medicamente se acumuleaz n anumite esuturi. Acumularea poate fi determinant pentru efectul specific al medicamentului, ca n cazul morfinei acumulat n anumite formaiuni din creier sau al curarizantelor acumulate n formaiunile terminale ale plcii motorii sau poate fi independent de efectul medicamentului, reprezentnd o simpl depozitare. Depozitarea poate avea semnificaia ncetrii efectului unui medicament, n sensul sustragerii acestuia de la locul aciunii specifice. Cnd legarea n esuturi este reversibil, i moleculele sunt n echilibru cu cele din plasm, scderea concentraiei plasmatice a medicamentului ca urmare a procesului de epurare, conduce la mobilizarea depozitelor din esuturi, efectul biologic fiind astfel prelungit. Depozitarea are uneori consecine toxice locale sau poate susine o intoxicaie cronic. n concluzie, factorii principali care influeneaz distribuia tisular sunt: - existenta moleculelor libere, nelegate de proteinele plasmatice; - liposolubilitatea substanei active sau permeabilitatea celular mrit ce permite traversarea membranelor; - valoarea perfuziei cu sange a tesuturior. 2.4. E l i m i n a r e a m e d i c a m e n t e l o r d i n o r g a n i s m Eliminarea medicamentelor din organism se efectueaza prin: 1. b i o t r a n s f o r m a r e si/sau 2. e x c r e c t i e. 2.4.1. Biotransformarea Biotransformarea sau metabolizarea medicamentelor este o form de epurare a medicamentelor din organism, n sensul c moleculele de medicament sunt astfel transformate prin reacii biochimice incat, pe de o parte devin excretabile i, pe de alt

parte, de cele mai multe ori, devin mai puin active sau inactive biologic (bioinactivate sau biodetoxificate). n general, medicamentele se inactiveaz prin biotransformare, atunci cnd moleculele, iniial liposolubile, se transform n compui polari, cu biodisponibilitate redus. Exist i situaii, mai rare, n care, prin biotransformare, moleculele sunt activate biologic, ca urmare a micorrii polaritii acestora sau a apariiei unor grupe active, iniial mascate. Procesul complex al metabolizrii medicamentelor difer mult de la specie la specie, chiar de la individ la individ, aceste diferene, putnd fi considerabile in cazul anumitor medicamente. Diferenele individuale de metabolizare, mpreun cu diferenele de disponibilitate farmaceutic determin inechivalena terapeutic a unor medicamente i explic de ce aceeai doz de medicament poate ajunge n concentraii diferite la locul de aciune. Procesele de biotransformare se produc predominant in ficat, unde medicamentele ajung prin circulatia generala sau se absorb din intestin prin circulatia portala. Biotransformarea are loc de obicei dup o schem ce poate cuprinde una sau ambele faze de mai jos: 1) n prima faza au loc procese de oxidare, reducere si\sau hidroliza cu formare sau demascare de grupe care cresc polaritatea moleculei; 2) n faza a 2a au loc procese de conjugare (combinare), prin grupa polar, a medicamentului, cu un substrat endogen, ca urmare rezultand metaboliti intens polari. n general, reaciile de metabolizare conduc la compui cu liposolubilitate sczut, care traverseaz cu greu membranele. n consecinta distributia tisulara este limitat si devine posibila excretia, deoarece moleculele filtrate glomerular nu se mai reabsorb, raman in urina si se pot elimina. De asemenea, cu ajutorul mecanismelor transportoare active, aceste molecule pot fi eliminate prin secretia tubulara renala si prin secretia biliara. Transformarile metabolice ale medicamentelor sunt catalizate de enzime microzomale hepatice (care s-au dezvoltat, probabil, in cursul evolutiei, ca un mecanism protector fata de diferite toxice ingerate odata cu alimentele vegetale) si de enzime nemicrozomiale din ficat si din alte tesuturi. Metabolizarea medicamentelor este diferit de la o specie la alta. De exemplu la om, n general, enzimele oxidative microzomale sunt mai putin active decat la alte mamifere, avnd probabil o capacitatii mai slabe de reducere a citocromului P 450, ceea ce explica persistenta, comparativ mai indelungata, in organism, a anumitor medicamente (fenazona, fenilbutazona, oxifenilbutazona).

Enzimele nemicrozomale oxidative sunt mai active, de exemplu dezaminarea citarabinei (citozinarabinozida, folosit n special pentru inducerea remisiunea acut mielogen) se face mai repede la om decat la caini. Diferenele individuale n procesele de metabolizare sunt mari (de la 16); de obicei aceste diferene sunt controlate poligenic i ele se nsriu ntr-o curb Gaussian de distribuie a variabilitii, cu excepia diferenelor de metabolizare foarte mari, cum sunt cele responsabile de apariia reaciilor de idiosincrazie care sunt controlate monogenic i ies din curba lui Gauss. Activitatea enzimelor metabolizante poate fi influenat de prezena anumitor medicamente. Aceasta influenta poate fi de dou tipuri. Influen prin i n h i b i i e competitiv i necompetitiv, avand ca urmare o crestere a efectului terapeutic si a toxicitatii, mai ales atunci cand inhibitia se refer la o enzima cu specifcitate mica, deseori saturat la concentria terapeutic, cum este citocromul P 450 (enzima oxidanta). Aceasta poate fixa un numr mare de substraturi lipofile (la nivelul locului de legare principal) ca si compusi ce se leaga direct de fierul hemic, ambele categorii de medicamente sau alte substane cu astfel de proprieti fiind potentiali inhibitori activi. Alti compusi pot distruge hemul, anihilnd prin aceasta aciunea catalitic a enzimei. Exemple de medicamente care inhib activitatea oxidant a citocromuloui P 450 sunt: cimetidina, citocromul P 450 2D6, compuii imidazolici (inhibiie competitiv), eritromicina i alte antibiotice macrolidice, cloramfenicolul (inhibiie necompetitiv), secobarbital i alobarbital (denaturarea enzimei) I n d u c t i a activitatii enzimelor metabolizante (fenomen inves inhibitiei) poare fi provocata, dupa o inhibitie trecatoare, de multe medicamente sau substane straine de organism. Unele medicamente isi pot creste propria metabolizare. Efectul inductiv se intalneste mai ales la enzimele din ficat, este dependent de doza (cel mai des) si persista pana la disparitia substanei din organism, dupa care procesul de metabolizare revine lent la valorile normale. Acest efect se manifest n special asupra citocromului P 450 i const n favorizarea transcripiei i translaiei, conducnd la creterea nivelului de biosintez al acestei proteine. Pot fi induse n mod difereniat, diverse forme de citocrom P 450. Se cunosc trei tipuri de inductie enzimatica si anume:

I n d u c t i a d e t i p f e n o b a r b i t a l (cea mai o obisnuita), caracterizata prin cresterea nivelului citrocrom P 450 si a NADPH2-citrocrom C reductazei, ca urmare a depresiei transcriptiei ADN-ARN in nucleu si a stabilizarii lipozomiale. I n d u c t i a d e t i p s p i r o n o l a c t o n a provoaca cresterea NHDPH2cirtocrom C - reductazei. I n d u c t i a d e t i p 3 - m e t i l c o l a n t r e n produce o forma modificata a citrocromului P 450, cu alta specificitate de substrat. Inducia enzimelor metabolizante se poate datora i interaciunii dintre medicamente iar unele medicamente i pot crete propria metabolizare (rezultnd de exemplu, creterea toleranei la barbiturice). 2.4.2. Excrectia medIcamentelor Excretia medicamentelor este o alta forma de epurare (eliminare) a medicamentelor din organism, neschimbate sau sub forma de metaboliti. Excreia medicamentelor se poate face pe mai multe ci. n primul rnd, excretia se realizeaz la nivelul rinichilor, prin urina, astfel fiind eliminate moleculele purttoare de sarcini electrice depline sau partiale, care nu sunt liposolubile. Mai puin importante, dar posibile sunt i alte ci de eliminare a medicamentelor din organism i anume: excreia biliar, excreia intestinal i excreia prin plmni, iar excreia prin saliv, lapte i piele, nu prezint importan dect n cazuri rare i mai ales pentru substane toxice. Excretia renala este rezultatul a 3 procese, care sunt implicate n proporii diferite, i anume: filtrarea glomerulara, reabsorbtia tubulara si secretia tubulara. F i l t r a r e a g l o m e r u l a r a are loc prin trecerea moleculelor de medicament sau metabolii ai acestuia prin capilarele glomerulare care, fiind foarte permeabile, permit trecerea majoritii medicamentelor, cu exceptia compusilor macromoleculari. Trecerea moleculelor prin urina primara este functie de cantitatea de plasma filtrata (exprimata prin clearance-ul creatininei =120-130mil/min.) si de masura in care medicamentele se leaga de proteinele plasmatice. R e a b s o r b t i a t u b u l a r a consta in trecerea medicamentelor din urina primara, prin epiteliul tubular, catre interstitiu si sange. Reabsorbtia este un proces pasiv de difuziune prin membrane. Substanele liposolubile difuzeaza rapid si se reabsorb, ionii si moleculele polare nu pot difuza si raman in urina. ntruct n general, procesul de metabolizare crete polarizarea moleculelor, rezult c el favorizeaz eliminarea prin urin. pH-ul urinar influenteaza reabsorbtia compuilor disociabili astfel: - cresterea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substanelor cu caracter acid; - scderea pH-ului urinar mareste disocierea si favorizeaza eliminarea substanelor bazice. S e c r e t i a t u b u l a r a a c t i v reprezinta un proces de eliminare a medicamentelor prin intermediul sistemelor de transport specializat pentru: 1. acizi organici (anioni), care funcioneaz pentru medicamentele acide, inclusiv metabolitii lor conjugati; 2. baze organice (cationi) care funcioneaz pentru medicamentele bazice.

Substanele care se ncadreaz n fiecare din aceste grupe pot intra n competiie unele cu altele pentru secreia tubular, micorndu-i reciproc eliminarea . Starea functionala a rinichilor influenteaza considerabil procesul de eliminare. In cazul medicamentelor eliminabile practic in intregime prin rinichi, eliminarea scade lent, odat cu micsorarea filtrarii glomerulare, pana la valoarea clerance-ului creatininei de 10 - 20 mil/ min., dup care care eliminarea scade brusc. E x c r e t i a p r i n b i l a se efectueaza prin mecanisme transportoare active specializate pentru: acizi organici, inclusiv metaboliti glucuronoconjugati, baze organice i un al treilea mecanism care este specific pentru steroizi si glucozide tonicardiace. Compusii astfel secretati au n general masa molecular mai mare de mare de 300. In excretia biliara este posibila competitia intre diferii acizi organici si ntre diferite baze pentu sistemul transportor. Prin bil se elimina semnificativ hormonii steroizi, eritromicina, lincomicina, rimfamicina, tetraciclina, chinina etc. Prezenta in bila a antibioticelor este importanta in infectiile bilare. O parte din substantele care ajung in intestin cu bila, se reabsorb si intra in circuitul enterohepatic unde raman mult timp. Acest fenomen se petrece n cazul metabolitilor glucuronoconjugati, care sunt de multe ori hidrolizai de enzimele florei si mucoasei intestinale, devenind liposolubili si astfel putndu-se reabsorbi. E x c r e t i a p r i n s a l i v a se face prin difuziune si este cantitativ neimportanta. Concentraia unor medicamente in saliva este aproape de cea din plasma ceea ce permite dozarea lor din saliva, atunci cnd recoltarea sngelui este dificil. E x c r e c t i a p r i n l a p t e se realizeaza tot prin difuziune. Este importanta prin consecintele asupra sugarului. E x c re t i a p u l m o n a r a are loc n cazul substanelor volatile gazoase. Trecerea din sange in aerul alveolar esta rapida, cand solubilitatea acestora in sange este mica (cazul protoxidului de azot) si lenta n cazul substanelor cu solubilitate mare in sange (cazul eterului). E l i m i n a r e a p r i n p i e l e se face sub forma dizolvat in secretia sudorala sau odata cu celulele cornoase si fanerele care se pierd i este neimportanta cantitativ. Are ns semnificaie terapeutic n anumite cazuri, respectiv n micozele cutanate, n care eficacitatea terapeutic a griseofulvinei (antibiotic antimicotic) depinde de depozitarea acesteia n piele i eliminarea ei cu celulele cornoase i fanere. De asemenea poate avea importan toxicologic, unele substane foarte toxice, ca arsenul sau mercurul, fiind detectabile n pr, mult timp dup moartea prin intoxicaie.

CURS 8
2.5. Parametrii farmacocinetici Urmrirea, cuantificarea i modelarea circulaiei medicamentelor in organism se realizeaz cu ajutorul unor parametrii cinetici. Acetia sunt utilizai pentru elaborarea unor relaii matematice i a unor modele cinetice pe baza crora se pot stabili corelaii

2. 3. 4. 5.

ntre vaiaia concentraiei substanei medicamentoase in diferite compartimente i in tesuturile tinta i efectul lor terapeutic si toxicologic. Aceste corelaii sunt folosite pentru stabilirea, n mod stiintific, a cailor de administrare si a dozele optime. De menionat este faptul ca, exist situaii n care este necesar particularizarea individual a tratamentului medicamentos, ceea ce implic stabilirea profilului farmacocinetic individual. Principalii parametrii farmacocinetici sunt: 1. biodisponibilitatea dupa administrarea orala; volumul aparent de distributie; clerance-ul; timpul de injumatatire; concentraia plasmatica. 2.5.1. B i o d i s p o n i b i l i t a t e a (Bd) este parametrul care indica proportia din cantitatea de medicament administrat oral care este absorbit n snge i deci disponibil pentru aciunea farmacodinamic propriuzis. Acest parametru se exprima ca raport procentual (Bd%) sau fractie (F) din concentraia plasmatic a medicamentului dup administrarea oral i respectiv dup administrarea intravenoas a aceleai doze, calculndu-se cu ajutorul formulei: Bd % = Cpo / Cpiv 100 sau F = Cpo / Cpiv unde: Cpo = conc plasmatica dupa administrare orala; Cpiv= conc plasmatica dupa adm. intravenos Biodisponibilitatea se mai poate calcula i cu formula: Bd%=-ASCo /ASCiv .100 reprezentnd raportul dintre ariile de sub curba variaiei concentraiilor plasmatice n funcie de timp, notate ASC, n cazul celor dou ci de administrare (0 desemneaz calea oral i iv calea intravenoas). Valori mici ale biodisponibilitii indica o absorbtie incompleta care poate fi determinat de: - proprietile intrinseci ale moleculei de medicament; - forma farmaceutic necorespunzatoare; - tranzitul intestinal prea rapid; - modificari patologice ale mucoasei digestive; - inactivarea medicamentului in tubul digestiv sau la prima trecere prin ficat. 2.5.2. V o l u m u l a p a r e n t d e d i s t r i b u t i e (Vd), este un parametru cu ajutorul cruia se fac aprecieri asupra distribuiei medicamentului n organism. Acest parametru ofer indicaii asupra volumului total de lichid in care s-a dizolvat medicamentul, lund n considerare concentraia sa din plasma (sau snge). Volumul de distribuie se exprim practic prin raportul dintre cantitatea total de medicament din organism i concentraia plasmatic la un moment dat. Dac se ia n

considerare modelul farmacocinetic obinuit, conform cruia medicamentul se distribuie omogen ntr-un compartiment central, unic i omogen, atunci volumul de distribuie se calculeaz dupa formula: Vd = D / Co Unde: D = doza administrata (de regula intravenos), exprimat in mg; Co = concentraia plasmatica initiala, obtinut prin extrapolare i exprimata in mg/l. Dac distribuia se face n diferite esuturi, n plus fa de compartimentul central, atunci ea depinde de volumul i factorii de partiie pentru aceste esuturi. n acest caz se definete un volum de distribuie constant (Vdc), care corespunde echilibrrii concentraiilor de medicament din snge i diferite esuturi i reprezint suma volumelor aparente de distribuie n compartimentul central Vdce i n cel tisular (Vdt). Vdc = Vdce + Vdt Vd se exprima in litrii sau l/kg; n cazul administra\ri la obezi de medicamentele care patrund putin in grasimi se recomanda raportarea Vd la greuatea corporala ideala. Valorile numerice ale acestui parametru ofer indicaii asupra distribuiei medicamentului astfel (pentru un adult cu o greutate corporal standard de 70 Kg): - daca Vd este de circa 3l (0,04l/kg) rezulta ca distributia s-a facut in lichidul vascular, deoarece la un adult de 70 Kg, volumul plasmei circulante este de 3 l. - daca Vd este de circa 14 l (0,2 l/kg), rezult c distributia s-a efectuat i extracelular. daca Vd este de 42 l (0,6 l/kg) ,distributia a avut loc in tot lichidul din organism. De retinut ca Vd calculat cu relaiile de mai sus are o semnificatie relativa, deoarece presupune o distributie uniforma (concentraii egale de medicament) in toate compartimentele, ceea ce, de regula, nu este real (concentraia de medicament depinznd de valoarea pKa, de parametrii cinetici ai procesului de legare de proteinele plasmatice i tisulare, de solubilitatea n grsimi, etc.). De exemplu, medicamentele care se leaga de proteinele plasmatice intr-o proportie mai mare dect de cele tisulare, cazul furosemidului, au un Vd aparent mai mic. Cele care se leaga mai mult de proteinele tisulare decat de cele plasmatice, cazul propanololului, au un Vd aparent mai mai mare. n general, distribuirea exclusiv n compartimentul vascular caracterizeaz substanele cu molecule mari (heparina, dextranii), care nu traverseaz practic peretele capilar. De asemenea, un volum de distribuie apropiat de volumul plasmatic rezult i n cazul substanelor legate n proporie foarte mare de proteinele plasmatice, care trec n esuturi dect sub forma unor cantiti foarte mici de molecule libere, suficiente ns pentru declanarea efectului farmacologic (fenilbutazona, warfarina). Substanele polare, care ptrund cu greutate n celule se distribuie preponderent n compartimentul extracelular (antibioticele aminoglicozidice, tubocurarina).

Substanele liposolubile (barbituricele, diazepamul, fenitoina), care traverseaz cu uurin membranele celulare se distribuie n toat apa din organism. Acumularea n anumite esuturi poate determina creterea Vd peste valoarea apei totale. Valoarea Vd variaz n funcie de vrst i mai puin de sex, n primul rnd datorit valorilor diferite ale coninutului de ap din organism. De asemenea Vd sufera modificari si in functie de anumite stari patologice (de ex. retentia hidrosalina creste volumul de distribuie al unor medicamente uor solubile n ap, care n mod normal se distribuie extracelular ntr-un volum relativ mic (cum sunt antibioticele aminoglicozidice). Cunoasterea Vd este important din punct de vedere clinic, deoarece permite reflect relatia intre doza prescrisa si concentraia plasmatica asteptata, i permite aprecierea cantitii totale de medicament din organism pe baza valorilor concentraiilor plasmatice, msurate dupa imceperea tratamentului. 2.5.3. C l e a r a n c e-u l m e d i c a m e n t e l o r este un parametru farmaceutic primar care ofer informaii privind viteza de epurare a medicamentului (v), prin raportarea acesteia la concentraia de medicament (C) din lichidele biologice, conform formulei: Cl = v / C Se deosebesc mai multe tipuri de clearance (Cl) i anume: Cl plasmatic, Cl sancvin, Cl sistemic total (hepatic, renal si al altor organe mai putin importante pentu eliminare), Cl intrinsec (viteza specific unui anumit organ cu care se realizeaz eliminarea medicamentelor din plasm) Clerance-ul plasmatic se determin dup instalarea concentraiei plasmatice constante (Cc), n mod obinuit dup introducerea medicamentului n perfuzie intravenoas cu o vitez constant V, folosindu-se formula: Clp = V / Cc

Unde: V = viteza de introducere a medicamentului in organism (g/min si kg) prin perfuzie intravenoas; Clp = clerance-ul plasmatic in ml/min si kg; Cc = concentraia plasmatic constant (g/ml) C l e a r a n c e - u l p l a s m a t i c (Cl p) se poate calcula i ca volumul de plasma care se epureaz de medicament in unitatea de timp si se exprima in doua moduri: Clp = ke Vd sau Clp = D / ASC Unde: ke = const. de epurare proprie medicamentului ( ke = 0,693/t1/2) Vd = volumul aparent de distributie; D = doza administrata;

ASC = aria total de sub curba concentraiei plasmatice in functie de timp. Clerance-ul plasmatic este, de regula constant la concentraii clinice uzuale, datorita faptului ca pentru majoritatea medicamentelor, epurarea variaz cu concentraia plasmatic dup o funcie liniar (cinetic de ordinul I). n aceste condiii, rezult c se poate calcula doza necesar meninerii unei concentraii plasmatice constante, corespunztoare efectului terapeutic dorit, dac se cunoate clerance-ul i se msoar concentraia plasmatic de echilibru (constant). In mod uzual intre doz si concentraia plasmatica Cp exista o proportionalitate directa, astfel ca dublarea dozei duce la dublarea C p si respectiv injumatatirea dozei duce la injumatatirea Cp. In cazul cineticii de tip Michelis - Menten, care se aplic n cazuri rare, cand procesul de epurare este saturabil, respectiv viteza de epurare scade la doze mari de medicament, clearance-ul plasmatic total se exprima printr-o relatie mai complicata, care ine seama de viteza maxim de epurare, iar relatia intre doza si Cl p este neproportionala, respectiv cresterea dozei duce la o crestere hiperbolica a concentraiei plasmatice. In acest caz stabilirea dozei trebuie facuta cu prudenta, necesitand supravegherea atenta a efectului clinic si masurarea Cp n cazurile n care moleculele de medicament se leag n proporie mare de hematii se urmrete clearance-ul sanguin, ceea ce nseamn ca se msoar concentraia de medicament din sngele total (nu numai din plasm). C l e a r a n c e - u l s i s t e m i c t o t a l (Cl t) este parametrul care permite aprecierea vitezei de epurare prin toate modalitile posibile: metabolizarea n ficat, excreia urinar i celelalte ci mai puin importante i se exprim prin clearance plasmatic, calculat ca sum a clearance-ului hepatic, renal si altor organe mai putin importante pentru eliminare. Deci: Clt = Clr + Clh + Clal unde: Clt = clearance-ul plasmatic total; Clr = clearance-ul renal; Clal = clearance-ul altor organe Clr, Clh, Clal indica eficienta cu care organele respective elibereaza plasma (epureaza plasma) de medicament. Aceasta eliberare (epurare) a plasmei este influenat de capacitatea maxim intrinseca (specifica) a organului respectiv (rinichi, ficat si a altor organe eventual) de a indeparta medicamentul din plasma (clearance intrinsec - Clint) i de perfuzia cu snge a organului respectiv (Q). Clorg = Q . Clint / (Q + Clint) Rezulta ca atunci cand Clint depaseste mult aportul de sange, epurarea depinde n mod critic de valoarea circulatiei sangelui, iar daca Clint este mult mai mic decat aportul de sange, atunci epurarea de catre organul respectiv este independenta de

circulatia sangelui. C l e a r a n c e -u l r e n a l (Clren) se exprima conform formulei: Clren = Clp x Fex unde Fex = fractia de medicament excretat urinar, sub forma neschimbata (cand eliminarea este completa sub form nechimbata Fex = 1). n cazul insuficientei renale, cunoasterea Fex reprezinta un parametru cinetic foarte important, permitand aprecierea riscului de depozitare T I m p u l de n j u m t I r e este timpul necesar scaderii la jumatate a concentraiei de medicament. in plasma. El nu este un parametru farmacocinetic primar, deoarece depinde att de volumul de distributie, ct i de procesul de epurare, prin relaia: t1/2 = 0,693 Vd / Clp Deci t1/2 este proportional cu volumul de distributie si invers proporional cu clerance-ul plasmatic. Cunoasterea timpului de injumtitre permite: - aprecierea timpului in care in conditii de administrare repetata a medicamentului, prin acumularea treptata a acestuia se realizeaza o concentraie constanta (in platou); - aprecierea duratei necesare pentru scderea concentraiei plasmatice scade catre 0, dup ncetarea administrrii medicamentului. - stabilirea dozelor si a intervalului dintre doze. ntruct diferitele stari patalogice pot modifica n mod variabil Vd si Cl p adic parametrii de care depinde t1/2, folosirea acestuia ca indicator al distrubuiei i epurrii medicamentelor n diferite stri patologice este neconcludent. 2.5.4. C o n c e n t r a t I a p l a s m a t i c a este un parametru care poate fi corelat mai ndeaproape cu efectul terapeutic dect doza administrat, deoarece exprima direct cantitatea de medicament disponibila pentru actiune, eliminand interferentele de ordin farmaceuitic si farmacocinetic dependente de medicament, forma farmaceutica, calea de administrare, absorbtia, particularitatile de metabolizare, etc. Concentraia plasmatica este ns numai o apreciere, o reflectere relativa a concentraiei tisulare, efectul biologic depinzand in final de concentraia de medicament in tesutul tinta, la locul de actiune. In consecinta, efectul biologic poate fi apreciat numai dupa realizarea unui echilibru intre concentraia plasmatica si cea tisulara, deoarece medicamentul persista mai indelungat in tesuturi decat in plasma si prin urmare durata efectului este mai mare decat timpul ct concentraia plasmatic se menine n zona terapeutic. Pe lng concentraia plasmatic, eficacitatea terapeutic este influenat reactivitatea farmacodinamica, intodeauna dependenta de substratul asupra cruia acioneaz medicamentul si de individualitatea fiziologic a individului tratat.

Fig. X. Schema evoluiei in timp a concentraiei plasmatice, a concentraiei tisulare (la locul de actiune) si a efectului terapeutic (reversibil), dupa oprirea medicatiei.

Curs 9 2.6. Generalitati privind cinetica medicamentelor in organism Pentru studiul variatiei in timp a concentratiei de medicament din plasma si alte lichide biologice s-au elaborat modele teoretice de repartizare a medicamentului n organism. Aceste modele au fost concepute pe baze fiziologice, cu scopul de a prefigura comportarea farmacocinetic a medicamentului, fr a avea neaprat legtur cu formaiunile anatomice reale, urmrindu-se doar ca ele s sugereze, mai mult sau mai puin aproximativ, compartimentele prin care circul medicamentul n organism. Modelul monocompartimental se bazeaz pe urmtoarele ipoteze: organismul formeaz un singur compartiment, incluznd sngele i esuturile; n acest compartiment distribuia medicamentului se face uniform i foarte repede; epurarea este singurul factor care determin scderea concentraiei. n acest caz procesul de epurare se exprim printr-o ecuaie corespunztoare unei cineticii obinuite de ordinul I, ecuaie care, reprezentat semilogaritmic, red diminuarea liniar a concentraiei plasmatice n funcie de timp.

ln C = ln C0 ke t, unde: C = concentraia la un moment dat; C0 = concentraia iniial (extrapolat la timpul 0); ke = constanta de epurare (constanta de vitez a procesului de epurare) t = timpul. n situaia particular cnd concentraia scade la jumtate din valoarea iniial, din aceast ecuaie se poate calcula constanta de epurare dup formula: ke = 0,693/t1/2

MODELUL BICOMPARTIMENTAL SE BAZEAZ PE IPOTEZA C ORGANISMUL ESTE ALCTUIT DIN DOU COMPARTIMENTE: UN COMPARTIMENT CENTRAL N CARE PTRUNDE SUBSTANA ADMINISTRAT PE CALE INJECTABIL INTRAVENOS I DIN CARE SE FACE DIFUZAREA I ELIMINAREA;
un compartiment periferic n care substana difuzeaz venind dinspre compartimentul central; Intre cele dou compartimente se realizeaz n permanen schimburi de substan. Conform acestui model, compartimentul central poate fi reprezentat de plasma din vasele sanguine sau de anumite esuturi n care ptrunderea medicamentului se realizeaz rapid. Corespondentul anatomic al acestui compartiment difer de la medicament la medicament. Pentru aspirin de exemplu (medicament cu aciune analgezic, antipiretic i antiinflamatoare, datorat interveniei acestei substane la nivelul diferitelor formaiuni ale SNC), compartimentul central este considerat ntreg spaiul extracelular pentru c acidul acetilsalicilic se absoarbe rapid din stomac i poriunea iniial a intestinului, se leag de proteinele plasmatice n proporie medie (50%) i se repartizeaz, inegal ns, n toate esuturile: traverseaz rapid bariera hematoencefalic i placenta, iar n esuturile inflamate nu se acumuleaz, ci se oxideaz la acid 2,5dihidroxibenzoic (acid gentizic) i acid 2,6-dihidroxibenzoic (resorcilic). Pentru amfetamin (medicament care acioneaz tot la nivelul SNC, ncadrnduse n clasa stimulantelor psihomotorii), compartimentul central este considerat creierul, datortit faptului c efectele nervos centrale ale amfetaminei se datoreaz aciunii acesteia asupra sinapselor catecolaminergice centrale (amfetamina favorizeaz eliberarea de catecolamine din terminaiile presinaptice i diminueaz recaptarea acestora din fanta sinaptic n terminaiile presinaptice i de asemenea inhib activitatea monoamnooxidazei intraneuronale i, prin aceasta, mpiedic inactivarea catecolaminelor). Compartimentul periferic reprezint restul esuturilor. Conform acestui model, relaia care exprim concentraia plasmatic a

medicamentului n funcie de timp este o sum de dou exponeniale: C = A1e-t + A2 e-t , unde C = concentraia plasmatic A1 i A2 = constante (proprii medicamentului) i sunt constante de clearance Constanta desemneaz partea iniial a curbei de scdere a concentraiei, denumit faza i corespunde constantei de vitez a procesului de difuzare care se desfoar relativ rapid n comparaie cu procesul de epurare. Procesului de epurare, mai lent, i corespunde faza , reprezentat de ultima poriune de pe curba de scdere a concentraiei. Conform relaiei de mai sus, n cadrul modelului bicompartimental, concentraia plasmatic scade biexponenial, existnd un timp de njumtire primar al fazei , determinat de viteza difuzrii tisulare i un timp de njumtire secundar, al fazei , determinat de viteza procesului de epurare. Prin timp de njumtire plasmatic se nelege acest timp de njumtire secundar, care ilustreaz procesul de epurare. In cazul administrrii orale, comportamentul cinetic al medicamentului este complicat datorit procesului de absorbie. n acest caz, n modelul bicompartimental se include un compartiment suplimentar, care reprezint zona (volumul) din care se face absorbia. Deoarece absorbia i distribuia se suprapun, evaluarea cineticii distribuiei nu este posibil. Modelele multicompartimentale complicate se folosesc destul de rar, pentru a evidenia cinetica n anumite esuturi. Ele se aplic pentru studiul farmacocinetic al unor substane cu indice terapeutic mic, care necesit scheme terapeutice foarte riguroase, cum sunt medicamentele citotoxice, utilizate ca antineoplazice. 2.7. Cinetica medicamentelor administrate n doz unic i n doze repetate. Scheme de dozare 2.7.1. Cinetica medicamentelor administrate n doz unic Un medicament injectat intravenos n doz unic realizeaz instantaneu concentraia maxim. Concentraia plasmatic scade datorit contribuiei a dou procese: distribuia tisular care determin scderea rapid a concentraiei plasmatice; epurarea, care determin o scdere mai lent (dup o cinetic de ordinul I) a concentraiei plasmatice. Prin reprezentarea semilogaritmic a scderii concentraiei plasmatice n funcie de timp se obin dou drepte (corespunztoare unor relaii exponeniale negative), care corespund proceselor de difuzare i respectiv de epurare. Prin extrapolarea primei drepte, corespunztoare fazei alfa, ce red variaia in timp a concentraiei plasmatice ca urmare a procesului de distribuie tisular, se poate deduce concentraia plasmatic ipotetic (la timpul 0). Prin raportarea dozei la aceast concentraie se stabilete valoarea volumului aparent de distribuie.

Cea de-a doua dreapt faza corespunztoare epurrii, permite stabilirea timpului de njumtire palsmatic, pornind de la concentraia de echilibru, realizat n urma distribuiei tisulare. In cazul medicamentelor administrate pe alt cale dect cea intravenoas, intervine procesul de absorbie. Viteza de absorbie variaz n funcie de calea de administrare i natura medicamentului. Timpul scurs pn la realizarea concentraiei eficace i a concentraiei maxime depinde de viteza de absorbie: dac absorbia se face repede (comparativ cu eliminarea din plasm), valoarea concentraiei maxime se apropie de cea obinut prin injectare intravenoas. cu ct absorbia se face mai lent, cu att valoarea concentraiei maxime este mai mic dect cea obinut prin injectare intravenoas; timpul de meninere a concentraiei eficace este ns comparativ mai lung, deoarece cantitatea eliminat este parial nlocuit cu cea absorbit. 2.7.2. Cinetica medicamentelor care se administreaz repetat n cazul medicamentelor care se administreaz repetat pot exista dou situaii limit: a) cnd intervalul dintre doze este mare sau cnd epurarea se face repede, substana dispare n ntregime nainte de urmtoarea administrare; b) cnd intervalul dintre dou doze este mai mic dect cel corespunztor epurrii totale, substana se acumuleaz, respectiv crete concentraia plasmatic. Viteza de cretere a concentraiei plasmatice scade progresiv sau, altfel spus, creterea concentraiei plasmatice este limitat, producndu-se pn ce se atinge o anumit valoare constant, denumit concentraie de platou, care nu se mai modific n timp. Aceast limitare a creterii concentraiei plasmatice se datoreaz procesului de epurare, care se desfoar dup o cinetic de ordinul I, astfel nct cantitatea epurat crete odat cu creterea cantitii totale din organism. Cnd cantitatea de medicament epurat devine egal cu cea administrat n unitatea de timp, se realizeaz o concentraie de echilibru, corespunztoare concentraiei de platou. Deci, n cazul acumulrii, concentraia plasmatic crete exponenial, pn cnd se stabilizeaz la o anumit valoare care nu se mai modific un anumit interval de timp (platou). Parametrii importani pentru studiul farmacocinetic n cazul acesta sunt : 1. timpul necesar stabilizrii concentraiei plasmatice (adic atingerii platoului); 2. valoarea concentraiei n platou; 3. fluctuaiile concentraiei plasmatice consecutive fiecrei doze. 1. Timpul necesar stabilizrii concentraiei plasmatice n ceea ce privete acest parametru, deplasarea ctre starea de echilibru depinde exclusiv de viteza de epurare (principiul platoului). Constanta vitezei de instalare a platoului este egal cu constanta vitezei de epurare, Ke. n consecin timpul de njumtire a concentraiei plasmatice este egal cu jumtate din timpul necesar instalrii strii de echilibru. Prin urmare, platoul este atins dup o perioad de aproximativ 4 ori mai mare dect timpul de njumtire (perioada care corespunde epurrii totale). 2. Valoarea concentraiei plasmatice n platou,

Concentraia plasmatic constant (Cc) se calculeaz dup formula: Cc = D F Cl T unde: D = doza administrat o dat; F = fracia absorbit; Cl = clearance-ul plasmatic T = intervalul dintre doze innd seama c: Cl = 0,693Vd t1/2 formula se poate rearanja sub forma: Cc = 1,44 t1/2 D F Vd T Cantitatea total de medicament din organism dup realizarea platoului este de 1,44 ori mai mare dect doza administrat ntr-o perioad corespunztoare timpului de njumire. Schema de dozare a unui medicament urmrete realizarea, prin acumulare, a concentraiei eficace de medicament i meninerea acesteia n condiii optime pentru organismul bolnav. Pentru a menine n platou nivelul concentraiei terapeutice, se administraz, pe unitatea de timp, o cantitate de medicament egal cu cea epurat n perioada respectiv (innd seama de cinetica de ordinul I a epurrii proporia fix de epurare). Aceast cantitate reprezint doza de ntreinere Di i depinde de concentraia n platou de clearance-ul plasmatic i de fracia de medicament absorbit: Di = CcCl/F n cazul medicamentelor cu epurare lent, dac se administraz de la nceput doza de ntreinere, concentraia eficace se obine trziu. Din acest motiv, este necesar ca la nceput s se foloseasc doze mari, deci s se instituie un tratament de atac, n scopul realizrii mai rapide a concentraiei eficace, dup care se poate trece la dozele de ntreinere care menin constant concentraia eficace. Doza de atac total (Da) sau doza de ncrcare este direct proporional cu concentraia plasmatic n platou, necesar efectului terapeutic i cu volumul de distribuie: Da = Cc x Vd Relaia nre doza de atac i doza de ntreinere este: Da = 1,44 t1/2 Di/T unde timpul de njumtire i intervalul dintre doze se exprim prin aceleai uniti de mrime. 3. Fluctuaiile concentraiei plasmatice Modificrile concentraiei plasmatice produse dup administrarea fiecrei doze n

parte sunt proporionale cu raportul dintre timpul de njumtire i intervalul dintre doze. Cu ct timpul de njumtire este mai scurt i intervalul dintre doze mai lung, cu att fluctuaia concentraiei este mai mare. Un interval de 1/7 din timpul de njumtire asigur fluctuaii de cel mult 10% n jurul concentraiei medii, iar pentru un interval egal cu timpul de njumtire, concentraia plasmatic maxim este dubl fa de cea minim. Calculul concentraiilor plasmatice maxime i minime corespunztoare dozelor folosite este util pentru evitarea fluctuaiilor extreme ale concentraiei plasmatice, care pot conduce la atingerea unor niveluri toxice sau ineficace Cpmax = DxFabs/ VdxFep Cpmin = Cpmax xFr unde: Cpmax = concentraia plasmatic maxim Cpmin = concentraia plasmatic minim D = doza la o administrare Vd = volumul aparent de distribuie Fabs, Fep, Fr = fracia absorbit din doza de medicament, fracia epurat n intervalul dintre doze, fracia rmas la sfritul intervalului dintre doze. 3. F A R M A C O D I N A M I A G E N E R A L A Farmacodinamia general este acea ramur a farmacologiei care studiaz efectele medicamentelor i mecanismele de aciune ale acestora asupra organismelor vii, la diferite nivele. Dac farmacocinetica poate fi privit ca ramura farmacologiei care studiaz modificrile pe care le sufer medicamentele ca urmare a interaciunii lor cu organismele vii, farmacodinamia studiaz modificrile pe care le sufer organismele ca urmare a interaciunii lor cu medicamentele. Activitatea biologic a substanelor medicamentoase presupune o interaciune iniial de tip chimic sau fizico-chimic cu molecule componente ale materiei vii. Aceast interaciune primar, la nivel molecular, declaneaz un complex de reacii, o cascada de fenomene fizico-chimice la nivel celular, tisular, in organe si sisteme si in final asupra organismului in intregime, avnd ca rezultat efectul farmacologic global, adic rspunsul organismului la medicamente. 3.1. ACTIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL MOLECULAR In funcie de natura lor, mai exact n funcie de structura chimic a substanei farmaceutice, medicamentele pot exercita asupra organismelor vii dou tipuri de aciuni: aciuni specifice i aciuni nespecifice. Aciunea specific a unui medicament se datoreaz proprietii sale de a interaciona cu anumite structuri macromoleculare componente ale materiei vii, ca urmare a afinitii fizico-chimice i/sau conformaionale dintre medicament i aceste macromolecule endogene, denumite f a r m a c o r e c e p t o r i, existente n cantitate mic n componena organismelor. Aciunea nespecific a unui medicament se datoreaz interaciunii acestuia cu anumite molecule componente ale materiei vii, dar prin intermediul unor mecanisme

fizice sau fizico-chimice simple, cum sunt: reaciile de neutralizare acido-bazice pe care se bazeaz efectul antiacidelor gastrice; reglarea echilibrului osmotic (aciunea manitolul ca diuretic osmotic, a purgativelor saline i a substituenilor coloidali de plasm); modificarea fluiditii membranelor neuronale de ctre anestezicele locale, care are ca urmare blocarea transmiterii impulsului nervos; dezorganizarea brutal a structurilor celulare, produs de dezinfectante, cu consecina inactivrii unor sisteme enzimatice eseniale pentru suprevieuirea celulei Farmacoreceptorii i interaciunea medicament-farmacoreceptor Farmacoreceptorii sunt macromolecule componente ale organismelor vii, care, datorita structurii lor chimice si conformaiei lor spaiale au capacitatea de a lega n mod specific substane active cu molecul relativ mic, formnd cu acestea complexe capabile de a exercita anumite aciuni biologice. Farmacoreceptorii multor medicamente sunt macromolecule care pot forma complexe i cu alte molecule endogene, care ndeplinesc anumite funcii fiziologice cum sunt: neurotransmitorii, hormonii, autacoizii sau ali compui activi biologic, proprii organismului. Majoritatea farmacoreceptorilor sunt proteine sau acizi nucleici i pot avea funcii enzimatice, n sens de biocatalizatori, funcii de transport prin membrane sau pot reprezenta componente structurale importante pentru biologia celular. Dac un farmacoreceptor este un component al unui sistem funcional rspndit n mai multe sisteme anatomice, valabil deci pentru mai multe categorii de celule, efectul va fi resimit n la nivelul ntregului organism. Dac receptorul este propriu unei anumite categorii de celule, efectul se va resimi doar la nivelul esutului corespunztor. Intervenia la nivelul unor sisteme vitale poate avea repercursiuni terapeutice majore, dar n acelai timp poate prezenta i un risc major al unor reacii toxice severe. Interaciunea medicamentului cu receptorul este posibil datorit faptului c pe suprafaa macromoleculei receptorului exist un sediu de legare, complementar din punct de vedere chimic, electric sau spaial cu molecula medicamentoas, ceea ce face ca receptorul s recunosc n mod specific semnalul chimic reprezentat respectiva molecul. Prin analiza relaiilor ntre structura chimic i activitatea unor medicamente s-au putut stabili caracteristicile indispensabile pentru fixare, adic pentru acionarea receptorilor i prin deducie, caracteristicile suprafeei active a acestora. n general, legaturile intre medicament si farmacoreceptor sunt instabile. Ele se bazeaz pe fore de atracie electrostatic, punti de hidrogen, forte van der Waals, care consolideaz mai mult sau mai puin complexul, fcndu-l s reziste la energia agitaiei termice. Complexele de acest fel sunt labile, medicamentul legndu-se si deslegnduse de pe receptor rapid si de mai multe ori. Mai rar, ntre medicament i farmacoreceptor se formeaz legturi covalente, puternice, care conduc la formarea de complexe stabile, determinand un efect prelungit, uneori toxic. Medicamentele ce conin ioni metalici pot forma complexe coordinative la nivelul sediilor de legare de pe suprafaa macromoleculei receptor. Capacitatea unui medicament de a se fixa specific de anumiti receptori

reprezinta afinitatea medicamentului. M e d i c a m e n t e a g o n i s t e sunt substantele medicamentoase care au capacitatea de a forma complxe medicament-receptor, care declaneaz o secven de procese fizice-chimice si biochimice cu repercusiuni functionale. n acest caz medicamentul are pe lnga afinitate si o activitate intrinseca, adic provoaca fenomene cu repercusiuni functionale. Se presupune ca declansarea fenomenelor functionale se datoreaza initial unor modificari conformationale ale macromoleculei receptor, ca urmare a interaciunii cu molecula de medicament, ceea ce determina, direct sau indirect, modificari de permeabilitate a membranei, de activitate enzimatica, modificri ale unor mecanisme transportoare. Fig. X. Modificarea conformaional a unei macromolecule receptoare inclus n membran ca urmare a acionrii specifice de ctre o molecul medicamentoas (fig.13, Stroescu) Cuplul medicament-receptor initiaza intrarea n funciune a unor mecanisme amplificatoare - reactii enzimatice secventiale in cascada, transformari energetice, ceea ce explica consecintele functionale majore ale unor interactiuni foarte modeste cantitativ. M e d i c a m e n t e l e a n t a g o n i s t e au de asemenea afinitate pentru receptori, insa fixarea de receptori este imperfecta i ca urmare nu pot declana mecanisme amplificatoare i fenomene cu consecine funcionale, responsabile de activitate biologica. Ele mpiedic ns fixarea de receptori a altor molecule endogene care au afinitate pentru receptorul respectiv, precum i a medicamentelor agoniste, ntruct intra in competitie cu acestea pentru sediul de legare de pe macromoleculele receptoare. Prin urmare, medicamentele antagoniste mpiedic efectul moleculelor agoniste. Urmatoarea schema reprezinta comportarea medicamentelor antagoniste si agoniste - A si respectiv B - la nivelul receptorilor R. In concluzie, medicamentele care se fixeaz pe receptori i i acioneaz, provocnd efecte specifice sunt de tip agonist. Cele care se fixeaz de receptori, dar nu i acioneaz sunt de tip antagonist. Prin urmare, antagonitii blocheaz receptorii, fcndu-i indisponibili pentru fixarea agonitilor i deci indisponibili pentru exercitarea aciunii agonitilor. Elucidarea structurii farmacoreceptorilor a pornit de la structura suprafeei de legare, bazndu-se pe caracterul complementar al acesteia cu moleculele pe care le recunoate i a avansat ca urmare a folosirii unor tehnici complexe de identificare, izolare, purificare i analiz chimic, bazate pe utilizarea de liganzi specifici. n acest mod s-au evideniat diferite familii, tipuri i subtipuri de receptori. Tipuri de farmacoreceptori n funcie de structura lor i de sistemele cu care sunt conectai,

farmacoreceptorii se mpart n 4 superfamilii: 1. Receptorii memebranari nglobnd un canal ionic sunt alctuii dintr-o protein alosteric cu structur tetrameric sau pentameric, fiecare subunitate traversnd de 4 ori membrana celular; poriunile terminale (NH2, COOH) ale catenei polipeptidice sunt localizate extracelular. Faa hidrofil a unuia din segmentele intramembranare delimiteaz canalul ionic membranar efector, adic responsabil de efectul farmacologic. Interaciunea acestui tip de receptor cu un agonist specific are ca urmare deschiderea sau nchiderea canalului membranar, ceea ce are ca urmare modificarea ncrcrii electrice membranare, fie prin depolarizarea membranei i fenomene de excitaie, fie prin hiperpolarizarea membranei i fenomene de inhibiie. 2 Receptorii membranari cu funcie enzimatic sunt proteine transmembranare care se caracterizeaz prin faptul c fixeaz agonistul la nivelul poriunii extracelulare i au un sediu catalitic, responsabil de o activitate enzimatic n poriunea intracelular, dinspre citoplasm. Interaciunea cu aceti receptori determin nemijlocit modificarea funciei lor enzimatice, cu consecine metabolice i funcionale. 3. Receptorii membranari n serpentin cuplai cu proteine reglatoare au o alctuire complex, n care intr: - o protein receptoare a semnalului reprezentat de agonist, protein care traverseaz de 7 ori membrana celular i ale crei capete terminale sunt situate astfel: extracelular (NH2) i respectiv intracelular (COOH); - o alt protein (de cuplare) cu funcie reglatoare (multe din aceste proteine sunt proteine G, adic proteine reglatoare dependente de GTP); - un sistem efector, constnd ntr-un canal ionic sau o enzim membranare. Agonistul se fixeaz pe suprafaa extern a primei proteine cu funcie receptoare propriu-zis pe care o activeaz, determinnd o modificarea conformaional care se transmite la o protein G (exist mai multe tipuri de proteine G). Proteina G se cupleaz apoi fie pozitiv (stimulator), fie negativ (inhibitor), cu o enzim membranar, capabil s pun n funciune anumii metabolii celulari majori, denumii mesageri secunzi (mesagerii primi ai informaiei sunt reprezentai de moleculele care interacioneaz cu receptorii). Principalele enzime membranare care pun n funciune mesageri secunzi sunt adenilat-ciclaza i fosfolipaza C. Adenilat-ciclaza catalizeaz transformarea ATP n AMPc (adenozin monofosfat ciclic). Adenilatul ciclic este un mesager secund care activeaz protein-kinaze specifice, declannd astfel procese de fosforilare i activare enzimatic secvenial. Fosfolipaza C este o enzim membranar care descompune fosfatidilinozitolul n inozitoltrifosfat (ITP) i diacilglicerol (DAG). Aceti metabolii reprezint un sistem mesager secund, care funcioneaz astfel: ITP stimuleaz eliberarea de ioni de calciu din depozitele celulare; calciul, cuplat cu calmodulina (o protein specific), activeaz anumite protein-kinaze, care catalizeaz apoi fosforilri consecutive n lan. DAG, mpreun cu ionii de calciu activeaz protein-kinaza C, o alt enzim fosforilant; Funcionarea acestor sisteme mesagere secunde, reprezentate de adenilatul ciclic i de ITP-DAG/Ca2+ poate fi modificat, ca urmare a activrii anumitor farmacoreceptori specifici, de ctre catecolamine, serotonin, acetilcolin, peptidele

opioide, astfel manifestndu-se o parte din efectele acestor neurotransmitori. Protein receptoare Protein G Adenilat ciclaz AMP ciclic Protein-Kinaze AMPc dependente 6. Rspuns celular 1. Protein receptoare Protein G Fosfolipaz C ITP-DAG/Ca Protein-Kinaze Ca2+ calmodulin dependente 6. Rspuns celular

Fig.3. Etapele care urmeaz activrii receptorilor cuplai cu proteina G - 1,2; 3 enzima membranar modificat consecutiv; 4 mesagerul secund; 5 enzimele activate de mesagerul secund; 6 rspunsul celular consecutiv 4. Receptorii nucleari, sunt receptori care au o component citoplasmatic i o alta la nivelul cromatinei, de unde i denumirea de receptori nucleari. Moleculele (hormoni steroidici, hormoni tiroidieni, vitamina D) care acioneaz asupra acestor receptori sunt solubile n grsimi i ptrund cu uurin n celulele int. Aceti receptori au o structur complex, fiind alctuii dintr-o poriune nespecific ce conine o secven de aminoacizi comun i 3 domenii funcionale specifice. Primele dou domenii sunt situate n aceleai dou poziii relative pentru toi receptorii. un domeniul care leag molecula agonist i este cuprins n regiunea carboxiterminal; al doilea domeniu, prin care se realizeaz legarea de ADN se afl n poriunea de mijloc a proteinei; al treilea domeniu este reprezentat de regiunea ce conine grupa aminoterminal i are funcia de reglare a transcripiei genice. Moleculele de agonist care trec prin membran i ajung n celul se leag de receptorii nucleari specifici. Consecutiv, acetia sunt activai i complexul agonistreceptor se fixeaz de ADN la nivelul unui situs specific. Legarea de acidul nucleic presupune un proces de dimerizare a receptorului i de rearanjare a cromatinei. Receptorii de acest tip pot fi homodimeri (receptorii pentru glucocorticoizi, mineralicorticoizi, androgeni, progesteron) sau heterodimeri (receptorii pentru hormonii tiroidieni, vitataminele D, acizii retinoici). Legarea de ADN este urmat de activarea funciei transcripionale, receptorii nucleari acionnd ca factori de transcripie. Efectul final se datoreaz modificrii sintezei unor proteine enzimatice sau de alt natur. Reactivitatea tisular la medicamente este influenat de mecanisme de reglare care intervin mai ales n cazul receptorilor pentru care exist agoniti endogeni. Un factor de reglare important este echilibrul ionic. n anumite cazuri (receptorii dopaminergici i al peptidelor opioide), legarea agonistului este condiionat de o concentraia optim a ionilor de Na. Agonitii, prin prezena sau absena lor pot regla

capacitatea de fixare a receptorilor, funcionalitatea i numrul lor. Minusul cronic de agonist face s creasc reactivitatea tisular la acesta, dup cum plusul diminueaz reactivitatea. Interaciuni medicament - farmacoreceptor n cazul agonitilor, cuplarea de receptor se traduce prin efect. Pentru elucidarea diferitelor aspecte calitative i cantitative ale interaciunii medicament - farmacoreceptor se folosesc dou teorii i anume teoria ocupaional i teoria activitii intrinseci. Teoria ocupaional se bazeaz pe principiul c efectul farmacologic este proporional cu numrul receptorilor ocupai. Interaciunea moleculei de medicament cu receptorul se conformeaz, de regul, legii aciunii maselor. Cantitatea de receptori ocupai (Cmr) este proporional cu cantitatea de medicament (Cm) i cantitatea de receptori disponibili (Cr), prin intermediul a dou constante: constanta vitezei de asociere (k1) i constanta vitezei de disociere (k2), raportul k1/k2 reprezentnd constanta de echilibru a reaciei sau constanta de afinitate k3. Cmr = Cm Cr k1/ k2 sau Cmr = Cm Cr k3 Deoarece concentraia complexului medicament-receptor corespunde efectului (E), se poate scrie c: E = Cm Cr k3 Prin urmare: efectul este proporional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor disponibili i afinitatea pentru receptori. Reprezentnd grafic variaia efectului n funcie de doza de medicament (adic relaia doz-efect) se obine o curb hiperbolic cu convexitatea n sus (A). Reprezentarea grafic variaia efectului n funcie de logaritm din doza de medicament se obine o curb sigmoid (B), care are avantajul de a cuprinde un domeniu de doze mai larg i de a permite detalierea datelor referitoare la dozele mici. Fig.3. Curba hiperbolic doz - efect (A) i curba sigmoid log (doz efect). Curba sigmoid are avantajul c permite redarea unui domeniu mai larg de doze i, n acelai timp, permite detalierea datelor corespunzoare dozelor mici. Cnd dou medicamente acioneaz asupra acelorai receptori, producnd acelai tip de efect, forma curbelor sigmoide este aceeai; cnd mecanismul de aciune e diferit, forma curbelor se deosebete. Centrul de simetrie al acestei curbe, din poriunea ei de mijloc, care de fapt este o linie dreapt, corespunde pe abscis dozei care produce 50% din efectul maximal. Efectul maximal este efectul rezultat ca urmare a cuplrii substanei cu toi receptorii disponibili. Acest efect maxim, respectiv eficacitatea maxim, indic intensitatea de aciune a unui medicament i corespunde proieciei pe ordonat a nlimii curbei sigmoide log doz efect n funcie de natura lor, adic de structura lor chimic, substanele medicamentoase au afiniti diferite pentru receptori, conform constantei de echilibru ka. Aceasta explic de ce substane diferite, dei interacioneaz cu aceeai receptori, sunt active n doze diferite, ceea cxe nseamn c au potene diferite.

Potena unui medicament exprim domeniul dozelor eficace, corespunztor proieciei pe abscis a curbei sigmoide log doz efect (B). Atunci cnd moleculele de medicament ocup 50% din receptori, deci la 50% din efectul maximal, concentraia medicamentului corespunde inversului constantei de afinitate, 1/ka, parametru folosit pentru definirea potenei unui medicament. Aplicarea simpl a legii aciunii maselor, teoria ocupaional, nu poate explica toate aspectele cantitative ale interaciunii medicament-receptor. Astfel, dac efectul ar depinde numai de cantitatea de receptori ocupai, substanele care interacioneaz cu acelai receptor ar trebui s aibe aceeai intensitate de aciune, ceea ce, uneori nu corespunde realitii. Conform teoriei activitii intrinseci, fixarea de receptori poate declana, n funcie de substan, efecte de intensitate diferite. Conform acestei teorii exist agoniti deplini, care au o activitate intrinsec maxim, respectiv provoac un efect maximal i agoniti pariali, care provoac efecte submaximale (n comparaie cu agonitii deplini). Se poate considera c exist o gam larg de valori ale activitii intrinseci, ntre 0 (pentru antagoniti) i valoarea maximal pentru agonitii deplini. Agonist parial: substan care acioneaz n mod tipic asupra aceluiai receptor ca ali agoniti endogeni sau exogeni (medicamente), dar nu poate produce rspunsul biologic maxim caracteristic unui agonist deplin, indiferent de doz. Activitate intrinsec a unui agonist: constanta de proporionalitate ntre capacitatea agonistului respectiv de a activa receptorul specific i capacitatea de activare a aceluiai receptor de ctre compusul cu activitate maxim dintr-o serie de agoniti analizai. Astfel, activitatea intrinsec a unui agonist deplin este 1, iar a unui antagonist este 0. Activitatea intrinsec este comparativ cu constanta Michaelis (Km) a enzimelor. Pentru anumii receptori au fost descrise suprafee de fixare multiple, active sau inactive, care pot fi independente sau n interrelaie prin modificri alosterice. Acestea complic relaia doz-efect, dar poate explica anumite particulariti ale acestora. 3.2. ACTIUNILE MEDICAMENTELOR LA NIVELUL DIFERITELOR STRUCTURI CELULARE Actiunea medicamentelor asupra canalelor membranare C a n a l e l e m e m b r a n a r e sunt pori inclusi in proteinele membranare sau marginiti de acestea. Aceste canale (pori) permit trecerea prin d i f u z i u n e c o n t r o l a t a a ionilor de Na+, K+,Ca2+, Cl-, etc conform gradientului de concentratie , precum si traversarea anumitor molecule, hidrosoolubile de dimensiuni mici. Trecerea pasiva a ionilor de Na+ si de Ca2+, determina depolarizarea, generand un potential post sinaptic excitator si potentialul de actiune cu excitatie consecutiva. Efluxul ionilor de potasiu si influxul ionilor de clor determina hiperpolarizarea, respectiv potentialul post sinaptic inhibitor.

Fig....reprezinta permeabilitatea membranelor prin medicamentele cu translocare ionica consecutiva: A- depolarizare si generarea potentialului excitator(PPE) B- hiperpolarizare, potential postsinaptic inhibitor(PPI) Canalele membranare sunt prevazute cu mecanisme tip filtru si cu mecanisme tip poarta. Mecanismele tip filtru confera canalelor specificitate fata de anumiti ioni, fiind dependente de anumite forme, dimensiuni, grupe chimice ale ionilor. Exista canal separate pt. ionii de Na+ si K+ la nivelul membranei axonice, si canale comune la nivelul membranei sinaptice, canale pt. Ca, Cl- si altii. Mecanismele tip poarta inchid si deschid canalele. Aceste mecanisme pot fi actionate electric, prin modificarea potentialului membranelor(ex. canalele de sodiu si potasiu din membrana axonala sau canalele de Ca2+ din miocard si muschi netezi vasculari). Alte mecanisme de tip poarta pot fi actionate chimic,ca urmare a modificarilor conformationale determinate de cuplarea unor molecule active cu receptori specifici: astfel canalele comune pt. Na+ si K+ din membranele sinaptice pot fi deschise sub influenta transmitatorului chimic (neurotransmitatorului) sau a unor molecule analoage. Pompele ionice sunt mecanisme de transport specific si reprezinta o alta modalitate de asigurare a trecerii prin membrane a ionilor si a altor molecule. Ele functioneaza specific pentru anumiti ioni, transportandu-i cu consum de energie, impotriva gradientului de conc. Pompele de Na+/K+ si cea de Ca2+ sunt ATP-aze specifice, sensibile la ionii respectivi care mentin concentratia fiziologica a acestora. Glicozidele cardiace modifica functia acestor pompe la nivelul miocardului. Pompa protonica H+ este o K+-ATP-aza care asigura secretia ionilor de H+ de catre celulele parietale din mucoasa gastrica, cu formare de HCl. Omeprazolul, medicament antrulceros, blocheaza aceasta pompa si impiedica astfel secretia de acid. Actiunea medicamentelor la nivelul nucleului si al unor organite celulare In afara de glucocorticoizi, hormoni steroidici, vitamine D, care actioneza asupra unor receptori nucleari, functionand ca factori de prescriptie, exista si o serie de medicamente care actioneaza la nivel intracelular, dupa cum urmeaza: - ADN-ul poate fi afectat de unele medicamente anticanceroase care provoaca toxicitate sau impiedica sinteza de novo a acestui acid nucleic; - ribozomii sunt sedii ale sintezei proteice si suporta de asemenea influente medicamentoase. De exemplu, unele antibiotice intervin in functia ribozomilor bacterieni, inhiband sinteza proteica bacteriana sau generand formarea de polipeptide anormale. - formatiunile veziculare sau granulare de depozit din anumite celule contin substante endogene - acetilcolina, hixtamina, 5-hidroxitriptanina, GABA, peptide, depozitate sub forma inactiva. Aceste substente pot fi eliberate, in forma activa, functionand ca neurotransmitatori, modulatori ai transmisiei sinaptice, neurohormoni

sau hormoni, autocoizi, cu functii importante. Disponobilizarea lor biochimica si fiziologica poate fi influentata (modificata) prin interventie medicamentoasa sau toxica.