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DOSSIÊ CIENTÍFICO 2 0 1 0 Manejo da Obesidade com PinnoThin® – Ácido Pinolênico Prof.

DOSSIÊ CIENTÍFICO

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Manejo da Obesidade com PinnoThin® – Ácido Pinolênico

Prof. Dr. Bruno Geloneze, endocrinologista Profa. Dra. Marciane Milanski, nutricionista Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP

Bruno Geloneze, endocrinologista Profa. Dra. Marciane Milanski, nutricionista Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP
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I - Obesidade como uma doença crônica, neuroquímica e recidivante

II - Tratamento da obesidade: abordagem e objetivos terapêuticos

III - Controle hormonal do peso e implicações para o tratamento da obesidade

IV – Controle central do apetite

V – Controle periférico do apetite: fatores adipostáticos

VI - Controle periférico do apetite: hormônios gastrointestinais

VII – Regulação neuroendócrina do consumo alimentar

VIII - Obesidade e inflamação hipotalâmica

IX - Papel dos ácidos graxos na obesidade

X - Ácido Pinolênico: aspectos funcionais e estruturais

XI - Tratamentos clínicos atuais para a obesidade

XII - Presente e futuro do tratamento da obesidade: nutracêuticos

XIII - Ácido Pinolênico: um nutracêutico na abordagem da obesidade

XIV - Tratamento da obesidade: considerações finais

XVI - Referências Bibliográficas / Leituras Recomendadas

I - Obesidade como uma doença crônica, neuroquímica e recidivante

A obesidade tem assumido proporções epidêmicas em vários países

no mundo incluindo o Brasil. A prevalência de sobrepeso e obesidade depende de uma interação complexa entre fatores genéticos, ambien- tais e comportamentais. A obesidade ocorre quando o consumo caló- rico ultrapassa o gasto energético. Além disso, existem várias evidên- cias sobre a provável presença de mecanismos de regulação do peso corporal individualizados que são influenciados por padrões dietéticos inadequados e uma reduzida atividade física em nossa população. Ape- sar disso, a obesidade continua sendo considerada como uma doença comportamental, reforçando a imagem negativa e estigmatizante da pessoa obesa.

A presença de obesidade, em especial quando associada a uma

distribuição abdominal e troncular, está associada a uma série de anor- malidades metabólicas. Indivíduos obesos sofrem também de estig- matização social, discriminação e consequente redução da autoestima. Assim, a perda de peso é um objetivo importante em função das doen-

ças concomitantes e prevenção do aparecimento de novos problemas relacionados à obesidade.

II - Tratamento da obesidade: abordagem e objetivos terapêuticos

A obesidade e suas co-morbidades, tais como: diabetes e hiperten-

são arterial, devem ser conduzidas clinicamente como condições crôni- cas, e, portanto, o tratamento deve ser focado em uma abordagem para toda a vida do paciente.

Quando um paciente apresenta sobrepeso/obesidade ou sim- plesmente uma distribuição centrípeta da gordura corporal, a história médica e o exame clínico devem estar focados nas potenciais causas e complicações da obesidade. Uma vez estabelecido o risco associado à obesidade, a motivação para a perda de peso deve ser abordada.

Pacientes desmotivados ou que simplesmente não queiram perder peso, raramente terão sucesso em um programa de perda de peso. Se ele não está“pronto”para reduzir seu peso, então deverá ser aconselha- do a não ganhar mais peso, tentar mudar seu estilo de vida e, principal- mente, a tratar suas co-morbidades de forma adequada. Para os pacien- tes de alto risco, os clínicos devem despender um esforço adicional para motivar seus pacientes discutindo os potenciais benefícios da perda de peso, incluindo o conceito de grandes benefícios na saúde mesmo com pequenas reduções, entre 5% e 10 %, no peso corporal.

Para os pacientes “prontos” para perder peso, o tratamento inicial deve ser focado na implementação de um programa dietético e de atividade física adaptado ao seu estilo de vida e às suas necessidades e possibilidades físicas. Objetivos realistas devem ser estabelecidos. Na tentativa de superar os obstáculos ao tratamento, a terapia comporta- mental deve ser implementada.

Quando os pacientes não atingem as suas metas realistas de trata- mento, a abordagem farmacológica pode ser implementada. Segundo diversos consensos de tratamento, incluindo a posição oficial da Asso- ciação Brasileira de Estudos para a Obesidade (ABESO), as medicações

antiobesidade podem ser usadas em pacientes com índice de massa corporal (IMC) ≥ 30kg/m² ou 25kg/m² na presença de co-morbidades.

Nos pacientes com obesidade clinicamente grave ou mórbida, com IMC ≥ 40kg/m² ou ≥ 35kg/m² com co-morbidades graves, nos quais tenha havido falha dos tratamentos clínicos, a cirurgia antiobesi- dade, ou bariátrica, é uma opção terapêutica. Na maioria dos pacien- tes há uma melhora significativa e sustentada das co-morbidades.

III - Controle hormonal do peso e implicações para o trata- mento da obesidade

Os humanos comem de forma episódica em refeições e lanches (snacks). Após uma refeição, as pessoas usualmente relatam uma sen- sação de estarem satisfeitas ou com o estômago cheio (saciação), e mantêm-se sem desejo de comer por algum tempo (saciedade). Nor- malmente, após o ato de comer, existe uma redução no desejo de ali- mentar-se. Os humanos comem não apenas para satisfazer o seu ape- tite, mas também como resultado de sensações hedônicas, estímulos sensoriais (cheiro e aspecto da comida), para redução da ansiedade, por pressão social ou simplesmente como um passatempo.

Existe um dogma sobre a regulação dos mecanismos de fome e saciedade sendo gerados no sistema nervoso central (SNC). O tronco cerebral recebe mensagens do sistema nervoso intestinal e pela cor- rente sanguínea passando pela área postrema. O núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo recebe estímulos de outras partes do cérebro e também da corrente sanguínea. No ARC existem dois grupos de neu- rônios: o primeiro com ações estimulantes (neuropeptídeo Y-NPY e pro-teína relacionada ao gene Agouti-AgRP), e com ações inibitórias (cocaine and amphetamine-regulated transcript-CART e propiome- lanocortina-POMC). Esses neurônios penetram no núcleo paraventri- cular (PVN) regulando o consumo alimentar e o gasto energético por mecanismos não totalmente conhecidos. Esse sistema é regulado por estímulos inibitórios da fome provenientes do tecido adiposo (lepti- na) e do tubo digestivo (PYY 3-36 e glucagon-like peptide 1, o GLP-1), e por estímulos positivos vindos do estômago (grelina). A anorexia pós- prandial não pode ser explicada simplesmente pela distensão do trato digestório (TGI) tampouco pela absorção de nutrientes. Assim, sinais do TGI modulam a fome e chegam ao SNC tanto por nervos como pela circulação na forma de hormônios.

por nervos como pela circulação na forma de hormônios. Gráfico 1 - Podemos afirmar que uma

Gráfico 1 - Podemos afirmar que uma extensa rede de comunicação ligando o cé- rebro e os diversos tecidos modulam os agentes orexigênicos a anorexigênicos naturais constituindo potenciais alvos terapêuticos no tratamento da obesidade.

IV – Controle central do apetite O e O O A o A
IV – Controle central do apetite
O
e
O
O
A
o
A

POMC é uma molécula precursora que modula a ho-

meostasia energética gerando o peptídeo anorexígeno, hormô- nio estimulador do MSH tipo alfa (α-MSH), um agonista dos re-

ceptores da melanocortina 3 (MC3) e 4 (MC4). A distribuição do POMC é limitada com apenas dois grupos de neurônios descritos:

um no ARC, conhecido como núcleo infundibular em humanos,

outro no núcleo do trato solitário. O AgRP é um antagonista endógeno dos receptores MC3 e MC4.

α-MSH exerce uma ação tônica inibitória sobre o consumo

calórico e estoques de energia. Animais transgênicos e humanos com ausência do gene do POMC ou com mutações no MC4 são hiperfágicos e obesos. Defeitos no receptor MC4 estão associa- dos com obesidade de início precoce em crianças. Em um estudo com 500 indivíduos obesos mórbidos, foram encontradas altera- ções no gene do MC4 em 6% dos casos.

NPY é um membro de uma família de peptídeos composta

de dois principais hormônios: o peptídeo YY (PYY) e polipeptídeo

pancreático (PP). NPY, PYY e PP têm uma estrutura tridimensio- nal comum. Existem cinco tipos de receptores funcionais Y em humanos: Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5. O NPY, assim com o AgRP, é um po- tente agente orexígeno que estimula o início e a manutenção da alimentação via seus receptores hipotalâmicos.

Estudos recentes mostram que o consumo de dietas ricas em gordura rapidamente reduz a sinalização hipotalâmica NPYérgi- ca, como também reduzem o mRNA de POMC no ARC.

As técnicas de produção de animais transgênicos e nocautea- dos (knock-out) para certos genes são armas preciosas para o en- tendimento da função desses genes. Camundongos knock-out para o Y1 e Y5 são aparentemente normais, mas desenvolvem uma obesidade tardia, enquanto o knock-out para o Y4 apresen- ta uma baixa ingestão calórica e peso reduzido. Vários modelos são desenvolvidos e permitem observar que o NPY age na via de sinalização da leptina.

leptina parece exercer suas ações hipotalâmicas ao causar

uma hiperpolarização dos neurônios NPY/AgRP no ARC levando

uma redução na liberação do ácido gama amino butírico (GABA),

que leva a uma desinibição dos neurônios POMC. Além disso, a

leptina parece agir diretamente no sistema POMC ao despolarizar os neurônios POMC do ARC. Esse mecanismo parece desempe- nhar o controle homeostático de longo prazo.

regulação de curto prazo da fome e saciedade exercida

pelos gastrointestinais é também mediada pelo ARC. O PYY 3-36 age nos receptores Y2 dos neurônios NPY/AgRP inibindo seus disparos e aumentando os disparos dos neurônios POMC. Re- centemente, foi descrito que o PYY 3-36 age mesmo na ausência de receptores MC4 e POMC, sugerindo um efeito direto deste hor- mônio. Em contraste, os efeitos orexigênicos da grelina parecem ser o produto da inibição dos neurônios POMC, causada pela libe- ração do GABA pelos neurônios NPY/AgRP.

O papel do tronco cerebral na regulação da fome tem sido valo-

rizado recentemente. O tronco cerebral recebe estímulos no nervo vago, da mesma forma que recebe ações de substâncias da cor- rente sanguínea via área postrema. É provável que o POMC exerça parte de sua ação via tronco cerebral. Trabalhos recentes sugerem que a grelina e GLP-1 têm seus efeitos sobre a fome mediados pelo tronco cerebral, reforçando a importância dessa região no controle do apetite.

V – Controle periférico do apetite: fatores adipostáticos

a) LEPTINA

A leptina é expressa e secretada pelo tecido adiposo branco

circulando no plasma em concentrações proporcionais à massa de gordura corporal. A administração central e periférica de lepti- na em roedores leva a uma redução na alimentação e aumento no gasto energético com redução no peso corporal. No SNC, as ações neuroendócrinas da leptina são mediadas pelo hipotálamo. A lep- tina secretada na periferia entra no SNC por captação ativa ou sim-

ples difusão através da barreira hemato-encefálica. A leptina age no braço aferente da alça de regulação da gordura corporal.

Recentemente, trabalhos sugerem que a leptina regula a ativi- dade neuronal e liberação de NPY e também afeta a plasticidade de neurônios envolvidos na regulação da fome. A leptina exerce

uma ação neurotrófica no hipotálamo nos núcleos paraventricular

e arqueado. A hipótese é de que a desnutrição fetal possa levar a

defeitos irreversíveis em hipotálamos de adultos por alterar a pro- dução da leptina. Esta pode ser a base fisiopatológica das teorias de Baker. A estrutura e função do hipotálamo influenciadas pela leptina levariam ao desenvolvimento de um set-point hipotalâmi- co para o controle do peso corporal.

b) INSULINA

A insulina pode agir de forma sincronizada com a leptina pre-

enchendo a função de um sinal do grau de adiposidade existente. Os níveis basais de insulina têm boa correlação com os índices de adiposidade. A insulina é transportada através da barreira hemato- encefálica causando a expressão de genes nas áreas cerebrais de controle da fome. A infusão central de insulina reduz a ingestão calórica em animais. Defeitos hipotalâmicos na sinalização de in- sulina, tal como com a leptina, causam um aumento no consumo alimentar e adiposidade. Estudos recentes mostram a existência de uma via de sinalização comum (cross-talk) entre os sinais hipotalâ- micos da leptina e da insulina.

VI - Controle periférico do apetite: hormônios gastrointestinais

a) COLECISTOCININA (CCK)

Este é o peptídeo mais estudado e conhecido em relação ao

apetite. A CCK é liberada na circulação na presença de alimentos, especialmente gorduras (ex. ácidos graxos de cadeia longa, como

o Ácido Pinolênico) e proteínas (aminoácidos) no duodeno, local

no qual a CCK tem um efeito em receptores do nervo vago. O nervo vago transporta o sinal para o núcleo do trato solitário no tronco cerebral e deste segue para o SNC.

A primeira descrição do efeito supressor do apetite da CCK em

humanos foi feita por Kissileff e col. mostrando que a administração de CCK e a CCK endógena poderia suprimir a ingestão alimentar em até 19%. Outros estudos confirmaram e expandiram a magnitude dessa supressão alimentar em uma dada refeição em até 22%. Esse efeito é amplificado quando há uma plenitude estomacal. É inte- ressante observar que a administração de CCK pode acarretar uma modesta sensação de saciedade, mas seu efeito mais pronunciado pode ser visto pela redução da quantidade de alimentos ingeridos. Assim, podemos dizer que a CCK tem um efeito predominante de saciação precoce, ao invés de um simples efeito anorexígeno. Po- demos afirmar que a CCK é o biomarcador da saciação tendo um papel importante no mecanismo de término da refeição.

Alguns estudos confirmam que o aumento da CCK pode ser al- cançado ao utilizar-se alimentos funcionais que estimulem a sua liberação e tenham um consequente aumento da saciação e perda de peso.

b) GRELINA

A grelina é o único hormônio produzido no TGI com ações ore-

xígenas secretado predominantemente pelo estômago. A grelina estimula o consumo alimentar e a secreção de hormônio de cres-

cimento (GH) após sua administração central e periférica. Os níveis de grelina são inversamente proporcionais ao peso corporal e se elevam após a perda ponderal em humanos, com exceção quando

a perda ponderal se faz pelo bypass gástrico em cirurgias bariátri-

cas. O receptor de grelina (GHS-R) é fortemente expresso no hipo- tálamo, incluindo o ARC, mas também no tronco cerebral, hipófise, TGI, tecido adiposo, etc. A grelina está relacionada ao início (desen- cadeamento) da alimentação.

Os efeitos orexígenos da grelina periférica são mediados via

SNC. A administração periférica de grelina ativa neurônios no ARC

e no PVM. Os dados atuais confirmam que a grelina periférica esti- mula a alimentação através de sua ação em neurônios NPY/AgRP e POMC da ARC sendo que sua ação depende da presença do NPY e do AgRP.

A administração crônica de grelina causa hiperfagia e obesida-

de em animais. Por outro lado, animais knock-out para a grelina ou

para seu receptor GHS-R não exibem alteração de peso, provavel- mente pela ativação compensatória de outras vias de sinalização promotoras do apetite.

c)

PEPTÍDEO YY

O

PYY de cadeia longa liga-se com grande afinidade com todos

os receptores Y. No entanto, a maioria do PYY estocado nas célu- las é sob a forma de um peptídeo de 34 aminoácidos gerado pela quebra de dois aminoácidos na porção N terminal. O PYY 3-36 tem uma alta afinidade pelo receptor Y2 e uma menor afinidade pelos receptores Y1 e Y5. A administração periférica de PYY 3-36 em doses que mimetizem a sua elevação pós-prandial ativam os neurônios do ARC e inibem a ingestão alimentar em roedores e humanos. O consumo de alimentos e o peso corporal de animais cronicamente tratados estão reduzidos. O PYY inibe o apetite através da inibição dos neurônios NPY estimuladores do apetite presentes no ARC. A

inibição do apetite induzida pelo estresse ocorre por esta mesma via. Assim, animais com a fome inibida pelo estresse não respon- dem ao PYY exógeno, pois a via de inibição já está saturada.

Recentemente foi demonstrado em humanos, o efeito de redu- ção da ingestão de alimentos em voluntários obesos e peso nor- mal. Neste trabalho, foram observados níveis reduzidos de PYY 3-36 em obesos quando comparados aos controles magros. Isto sugere que a redução da produção de PYY 3-36 pelo TGI possa estar relacio- nada à presença de obesidade em humanos.

d)

POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO (PP)

O

PP liga-se com grande afinidade aos receptores Y4 e Y5. O PP

é encontrado predominantemente no pâncreas, e é liberado pelo

consumo de alimentos, tendo elevações pós-prandiais proporcio- nais ao total de calorias ingerido.

A administração periférica do PP reduz a ingestão alimentar e

o esvaziamento gástrico em roedores. No entanto, a administra-

ção central do PP aumenta a ingestão alimentar e o esvaziamento gástrico. Alguns autores sugerem que a ação do PP na redução da alimentação pode ser secundária aos seus efeitos no esvaziamen- to gástrico. No entanto, a infusão intravenosa de PP em humanos reduz a ingestão alimentar sem afetar o esvaziamento gástrico. O PP periférico chega ao SNC e aumenta a expressão do NPY hipo- talâmico, e também aumenta o consumo de oxigênio, estimula o sistema nervoso simpático, sugerindo que o PP possa aumentar o gasto energético.

e)

GLP-1 e OXINTOMODULINA

O

GLP-1 e a oxintomodulina (OXM) são produzidos por um pro-

cesso pós-translacional do gene do preproglucagon no SNC, no intestino delgado e no cólon. Os dois peptídeos são liberados na circulação em resposta ao consumo de nutrientes e parecem exer- cer funções de sinais da saciedade.

Os receptores de GLP-1 são encontrados no tronco cerebral, no

ARC e no PVN, além de vários outros locais na periferia. O GLP-1 e

a

OXM quando injetados na periferia e no SNC inibem ou reduzem

o

consumo de alimentos. O bloqueio do receptor do GLP-1 inibe a

ação anorexígena da OXM, sugerindo uma ação dos dois hormô- nios pelo mesmo receptor. É possível que a OXM tenha um receptor próprio com características muito semelhantes aos do receptor do

GLP-1.

A administração periférica de OXM ativa neurônios no ARC. O

seu uso crônico causa uma redução do ganho de peso em camun-

dongos. A OXM pode reduzir a ingestão alimentar via ARC, enquan-

to o GLP-1 age via área postrema no tronco cerebral.

A administração intravenosa de GLP-1 em humanos causa uma

redução significativa no apetite em concentrações fisiológicas. No caso da OXM, este efeito aparece apenas quando suas concentra- ções atingem níveis muito elevados. É interessante observar que a

infusão intraperitonial de OXM reduz os níveis de grelina.

o a à
o
a
à

VII – Regulação neuroendócrina do consumo alimentar

A regulação neuroendócrina do consumo alimentar é com- plexa e envolve a recepção pelo cérebro de impulsos gerados em neurônios do SNC e hormônios produzidos na periferia. Vários grupos de pesquisa acadêmicos e privados têm trabalhado no entendimento da regulação central do apetite. A regulação exer-

cida pelo trato digestório é intrigante e corresponde a um campo promissor no desenvolvimento de terapêuticas direcionadas para

tratamento da obesidade. Num futuro não muito distante esta-

remos caracterizando a produção e ação desses hormônios em um dado paciente e buscando uma terapêutica específica para o mesmo com um resultado potencialmente mais eficaz. Conside- rando a obesidade com uma doença neuroquímica recidivante, somente tratamentos eficazes de longo prazo serão aceitáveis.

VIII - Obesidade e inflamação hipotalâmica

Existem duas populações já bem caracterizadas de neurônios localizadas no núcleo arqueado do hipotálamo, que são conhe- cidos como neurônios de primeira ordem. Em uma delas fazem

parte os neurônios anorexigênicos, produtores de α-MSH, a partir de POMC e CART, e na outra, os neurônios orexigênicos AgRP e NPY. No estado pós-prandial ou estado alimentado, há aumen- to nos níveis plasmáticos de leptina e insulina (além de outros hormônios intestinais e os próprios nutrientes), que atravessam

barreira hematoencefálica e se ligam a seus receptores localiza-

dos nesses neurônios de primeira ordem. Através de uma cascata de sinalização intracelular, ocorre inibição dos neurônios orexi- gênicos e estímulo dos anorexigênicos. O contrário acontece no jejum, ou seja, a sinalização celular direciona para o estímulo dos orexigênicos e inibição dos anorexigênicos. Esses neurônios tra- duzem as informações recebidas e transmitem para neurônios de segunda e terceira ordens, localizados em outras regiões es- pecializadas do hipotálamo, que, por fim, serão os efetores da sinalização da leptina e da insulina no controle da fome e da ter- mogênese. A obesidade acontece quando há um descontrole em qualquer etapa desta sinalização fome/termogênese.

A comum associação epidemiológica entre obesidade e dia-

betes mellitus logo despertou o interesse a respeito de possíveis mecanismos de resistência hipotalâmica à sinalização da insuli- na e da leptina como participantes da gênese da obesidade, de forma similar ao já conhecido fenômeno da resistência periférica

insulina participando da gênese do diabetes mellitus tipo 2.

Há muito se observava que pacientes ou animais experimentais com diabetes mellitus, ao desenvolverem quadros infecciosos ou inflamatórios graves, apresentavam significativo comprometi- mento da ação da insulina mensurável pela redução do clearance de glicose induzido por este hormônio. Durante a instalação e a progressão do quadro infeccioso/inflamatório, há produção e se- creção de uma série de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6.

Tais citocinas cumprem o papel primário de mediar a ativa- ção de elementos do sistema imune participantes da resposta ao agente ou mecanismo agressor. Entretanto, agindo em células musculares, hepáticas e no tecido adiposo, tais citocinas ativam vias pró-inflamatórias que culminam com a modulação negativa

da via de sinalização da insulina, a qual encontra em células desses tecidos, seus principais alvos metabólicos. Vários fatores podem estar envolvidos na resistência molecular a ação desses hormônios através a indução de resposta inflamatória, como por exemplo:

fatores genéticos ainda não completamente esclarecidos, idade, sedentarismo, hábitos alimentares, dietas ricas em lipídios ou car- boidratos, estresse e infecções.

Sedentarismo

Infecções

Estresse

Fatores genéticos

Idade

Dieta rica em lipídios

Dieta rica em carboidratos

Fatores envolvidos na resistência hipotalâmica à leptina e insulina

A superalimentação, facilitada por um aumento considerável na produção, industrialização e distribuição de alimentos hiper- calóricos, principalmente ricos em gordura saturada, exerce um impacto importante na regulação do apetite pelo hipotálamo. De acordo com um estudo realizado por De Souza e colaboradores, animais experimentais tratados com dieta contendo aproxima- damente 40% de gordura rica em ácidos graxos saturados por 16 semanas apresentam um aumento da expressão de proteínas de resposta inflamatória no hipotálamo, entre elas: TNF-α, IL-1β e IL- 6. Na presença de níveis elevados dessas citocinas, neurônios do hipotálamo apresentam ativação de vias intracelulares envolvidas com a resposta a sinais inflamatórios. Proteínas com atividade se- rina quinase presentes nessas vias catalisam a fosforilação em se- rina de importantes participantes da via de sinalização da insulina o que leva a uma resistência molecular à ação desse hormônio no hipotálamo de animais alimentados com dieta hiperlipídica.

IKKβ

Obesidade

JNK

Resistência

à insulina

Estudos recentes em tecidos periféricos têm fornecido fortes evidências da ativação de Toll-like receptor 2 e 4 (TLR2/4) e indu- ção de estresse de RE como mecanismos distintos envolvidos no desenvolvimento de resistência à insulina e diabetes mellitus tipo 2 em resposta ao consumo de dietas ricas em lipídios e obesidade. Além disso, Milanski e colaboradores mostraram que ácidos graxos saturados de cadeia longa atuam predominantemente através do TLR4, levando a uma ativação da resposta inflamatória também no hipotálamo que pode potencializar a ativação de estresse de retí- culo endoplasmático (RE), o qual também é dependente do TLR4.

Moraes e colaboradores (2009) mostram ainda que o consumo de dieta rica em gordura saturada induz apoptose em neurônios e redução de sinapses no núcleo arqueado e no hipotálamo lateral. Efeito este dependente da composição da dieta e não da ingestão calórica, já que a ingestão da mesma quantidade de calorias pe-

los animais não reduziu a expressão de marcadores de apoptose.

A morte de neurônios importantes para o controle da ingestão ali-

mentar e do gasto energético, em resposta a dietas ricas em ácidos graxos saturados e citocinas inflamatórias, poderia explicar a perda da resposta central aos sinais enviados da periferia sobre o status energético e estoques de gordura corporal.

IX - Papel dos ácidos graxos na obesidade

Fatores nutricionais, in- cluindo excesso de energia, alta densidade energética, aumento no consumo de carboidratos e gordura na dieta são fatores que podem levar à obesidade. Particular- mente, o aumento na quan- tidade de gordura dietética mostra associação com o

risco de obesidade e vias de sinalização que conectam obesidade e gordura dietéti- ca têm sido extensivamente estudadas nos últimos anos. Os ácidos graxos são ácidos monocarboxílicos de longas cadeias de hidrocarbonetos acíclicas, não-polares, sem ramificações e, em geral, número par de átomos de carbono (4 a 22 átomos). Podem ser saturados, monoinsatura- dos (contém uma ligação dupla) ou poli-insaturados (contém duas ou mais ligações duplas). Em geral, as duplas ligações nos ácidos graxos poli-insaturados estão separadas por um grupo metileno, para evitar a oxidação quando expostos em meio contendo oxigênio.

A B c - o - c - o - O = Ligação saturada O
A
B
c - o -
c - o -
O =
Ligação
saturada
O =
Ligação
insaturada
(con guração cis)

carboxila

   

β

α

H

ω H H | | C C
ω
H
H
|
|
C
C

H

|

C

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|

C

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|
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H
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C

=O

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|

|

|

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|

OH

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

Como as ligações duplas são estruturas rígidas, as moléculas que as contêm podem ocorrer sob duas formas isoméricas: cis e trans. Os isômeros cis ocorrem na maioria dos ácidos graxos naturais. Em geral, são representados por um símbolo numérico que designa o comprimento da cadeia. Os átomos são numerados a partir do car- bono da carboxila.

As dietas ricas em gordura podem levar à obesidade devido

à densidade energética desse macronutriente (1g de gordura = 9

cal; 1g de carboidrato ou proteína = 4 cal). Além disso, a gordura dietética tem poder de saciedade menor que carboidratos e pro- teínas, por isso podem contribuir com o ganho de peso através do aumento da ingestão passiva. Alguns pesquisadores propuseram recentemente que a composição da gordura dietética, além da quantidade de gordura ingerida, poderia influenciar o desenvolvi- mento da obesidade. Tipos diferentes de ácidos graxos mostram

diferenças no comportamento metabólico, tais como oxidação e diferenças na taxa de deposição que podem contribuir para mu- danças de peso.

deposição que podem contribuir para mu- danças de peso. Óleos e gorduras Esse macronutriente tem importantes

Óleos e gorduras

Esse macronutriente tem importantes funções fisiológicas como componentes não proteicos das membranas biológicas, precursores de compostos essenciais, agentes emulsificantes, isolantes, vitaminas (A, D, E e K), fonte e transporte de combustí- vel metabólico, além de componentes de biossinalização intra e intercelulares. Além do seu papel na produção de energia, os áci- dos graxos são incorporados aos fosfolipídios formando o núcleo das membranas biológicas e são utilizados em vias de transdução de sinal e alteram a expressão gênica. No entanto, devido à sua propriedade hidrofóbica, os ácidos graxos também têm efeitos prejudiciais na célula e podem causar lesão celular.

As duas séries de ácidos graxos poli-insaturados (PUFAS), n-3 e n-6 e seus derivados originam-se dos ácidos cis-linoléico e ga- malinolênico, respectivamente. Com exceção dos ácidos graxos monoinsaturados, que podem ser formados a partir dos satura- dos, os PUFAS não podem ser produzidos endogenamente pelos seres humanos, sendo oriundos apenas da dieta, devido à falta das enzimas dessaturases delta 12 e delta 15. A nomenclatura ÔMEGA (ω) é definida segundo à numeração do carbono asso- ciada à primeira dupla-ligação (3º, 6º ou 9º), a partir do radical

metila. Essa classificação implica características estruturais e fun-

cionais destes ácidos graxos. Os principais representantes dos

ácidos graxos poli-insaturados são o ácido aracdônico (AA) de- rivado do ômega 6, o ácido docosahexaenoico (DHA) e o ácido eicosapentanoico (EPA) derivados do ômega 3.

A estrutura dos ácidos graxos dietéticos, comprimento da cadeia de carbonos, grau de insaturação, posição e configura- ção das duplas-ligações podem afetar o seu destino metabólico. Os estudos sobre esse assunto são controversos. Por exemplo:

alguns autores relatam que o óleo de peixe promove perda de peso em animais e humanos, porém outros não relatam diferença na mudança de peso em resposta ao consumo de dieta rica em óleo de peixe. Quando são comparadas as ingestões dietéticas de ácido graxo monoinsaturado (MUFA) com a de ácidos graxos sa- turados (SFA) em humanos, os resultados mostram uma diminui- ção da deposição de gordura em resposta à dieta rica em MUFA. Por outro lado, Christiansen e colaboradores não viram diferença entre grupos com dietas isocalóricas quando utilizada a gordura do abacate, uma mistura de óleos ou gordura trans.

PUFA MUFA SFA TFA Os resultados de estudos epidemiológicos são controver- sos quando se considera
PUFA
MUFA
SFA
TFA
Os resultados de estudos epidemiológicos são controver-
sos quando se considera a associação entre diferentes tipos de
ácidos graxos e mudanças de peso. Alguns estudos transversais
mostraram associação positiva entre consumo de ácidos graxos
poli-insaturados (PUFA), MUFA e SFA e risco de obesidade en-
quanto outros não obtiveram o mesmo resultado.
Estudos com animais mostram que os ácidos graxos dietéti-
cos de cadeias curta e média parecem promover perda de peso
quando comparados aos ácidos graxos de cadeia longa. Da mes-
ma forma, monoinsaturados (MUFAs) parecem favorecer a perda
de peso quando comparados aos saturados (SFAs) em estudos
com humanos.
Erk e colaboradores mostram que a resposta para a interven-
ção dietética foi diferente em sujeitos magros e em sobrepeso. O
aumento no consumo de ácidos graxos poli-insaturados (PUFA:
C18:2 e C18:3), ácido linoléico conjugado (CLA: C18:2) e trigli-
cerídeos de cadeia média (C12:0) resultou em menor expressão
de genes relacionados ao metabolismo energético em sujeitos
magros, enquanto na maioria dos sujeitos em sobrepeso, a ex-
pressão de genes inflamatórios estava regulada positivamente.
Apesar de resultados conflitantes, estudos com humanos acom-
panham as tendências relatadas em estudos com animais, que
sugerem que alguns ácidos graxos são propensos à oxidação e
outros levam ao acúmulo de gordura mesmo sob o consumo de
dietas isocalóricas.
Óleos, gorduras e seus subprodutos são importantes com-
ponentes dietéticos em todo o mundo. As características nutri-
cionais desses produtos diferem no balanço entre a quantidade
de ácidos graxos “bons” (essenciais) e “ruins” (saturados e trans).
Apesar de não existirem dados muito confiáveis sobre a inges-
tão de gorduras em grande parte dos países, é evidente que uma
proporção significante de ácidos graxos consumidos é de satura-
dos e menor porção de gorduras essenciais (ômega 3 e 6 PUFA).
A principal fonte de SFA são os produtos lácteos integrais (man-
teiga, leite integral, cremes e queijos gordos), gordura animal e
carnes gordas (gordura de porco), óleo de palma vegetal, óleo de
coco e gorduras dos lanches (bolos, doces e batatas fritas). Fon-
tes importantes de insaturados são os óleos vegetais, como o de
soja, canola, girassol e azeite de oliva, gordura e óleo de peixe,
castanhas, sementes e produtos derivados.
São os hábitos alimentares que vão determinar o balanço na

ingestão entre gorduras boas e gorduras ruins e isso contribuiria não só para um controle do peso corporal como também para a diminuição nos níveis de LDL colesterol, que levaria à menor inci- dência da mortalidade por doenças cardiovasculares.

Além de possuírem alto valor energético, os ácidos graxos essenciais têm grande importância atualmente pelo seu papel farmacológico. Eles participam de reações inflamatórias, estão di- retamente relacionados a resistência imunológica, distúrbios me- tabólicos, processos trombóticos e doenças neoplásicas. Por outro lado, os ácidos graxos poli-insaturados, por possuírem em sua es- trutura química, duplas-ligações, são alvos preferenciais à peroxi- dação lipídica, resultando em radicais livres lesivos aos tecidos.

O ácido linoleico (18:2 ω6) forma o γ linolênico (18:3 ω6), que é convertido em ácido aracdônico (20:4 ω6). Este é precursor da síntese de eicosanoides. Os eicosanoides são produzidos nos teci- dos, sendo responsáveis pela formação especificamente das pros- taglandinas da série 2, tromboxano A (TXA) e leucotrienos da série 4, mediadores bioquímicos potentes envolvidos na inflamação, in- fecção, lesão tecidual, modulação do sistema imune e agregação plaquetária. Em outra via, o α linolênico (18:3 ω3) é convertido, de forma lenta, em ácido eicosapentanoico (EPA) e docosahexaenoico (DHA), precursores de mediadores químicos menos potentes, as prostaglandinas da série 3, tromboxano A e leucotrienos da série 5, que atuariam no processo anti-inflamatório e não inibiriam o sis- tema imune. Os ácidos graxos ômega 3 favorecem a produção de prostaciclinas, que têm os efeitos opostos ao ômega 6, isto é, pre- venir a formação de coágulos e causar vasodilatação.

Essas séries de ácidos graxos ômega 3 e ômega 6, além da ôme- ga 9 competem entre si, pela enzima Δ 6 dessaturase, que é uma chave metabólica clássica e comum para ambas as vias metabóli- cas e apresentam maior afinidade pelos substratos mais altamente insaturados. Logo, devido a essa natureza competitiva, cada ácido graxo pode interferir no metabolismo do outro, apresentando im- plicações nutricionais. Um excesso de ômega 6 irá reduzir o meta- bolismo de ômega 3, levando possivelmente a um déficit de seus metabólitos, incluindo o ácido eicosapentanoico.

Devido ao fato de os ácidos graxos essenciais necessitarem da mesma enzima para serem convertidos, ressalta-se a importante manutenção da proporção 5:1 entre ômegas 6 e 3 na dieta oral e enteral. Segundo Haag, a proporção de ω6 e ω3 pode influenciar na formação de neurotransmissores e prostaglandinas, fatores que são vitais para manter a função cerebral normal.

De modo genérico, considera-se então que o ω3 tem papel maior no mecanismo de defesa do sistema imune enquanto que o ω6 participa de forma mais efetiva do processo inflamatório. Além disso, a composição de fosfolípides da membrana plasmática das células reflete a composição dietética das gorduras e isso também determina se a resposta a um estímulo será mais pró ou anti-in- flamatória. Além disso, podem afetar a interação proteína/lipídio resultando em mudanças globais da função celular. Esses efeitos podem modular as atividades receptoras, o transporte de metabó- litos para dentro e fora das células, sistemas hormonais ou outros processos de transdução por sinais.

Outros mecanismos de atuação dos ácidos graxos poli-insatu- rados da série n-3 parecem funcionar independentemente da pro- dução de eicosanoides e envolvem a modulação da expressão dos genes visados. É este o caso dos genes codificadores dos inúmeros fatores de transcrição das células imunológicas ou inflamatórias como o PPAR.

Os níveis de ácidos graxos livres estão elevados na obesidade e alguns estudos sugerem que isto está associado com resistência à insulina, dislipidemias e inflamação subclínica (baixo grau). Os me- canismos pelos quais ácidos graxos induzem resistência à insulina envolvem acúmulo de TG e diacilglicerol nos tecidos, ativação de várias serina/treonina quinases, redução da fosforilação em tirosina dos substratos 1 e 2 do receptor de insulina (IRS 1/2) e comprome- timento da via de sinalização da insulina IRS/PI3K. Ácidos graxos livres também produzem inflamação subclínica através da ativação da via do NFкB e da JNK (c-Jun NH2 terminal quinase), resultando em liberação de citocinas pro-inflamatórias e pro-aterogênicas. Além disso, contribuem para eventos cardiovasculares por promo- ver estado protrombótico, por reduzir fibrinólise e por ativar pla- quetas e matriz metaloproteinase arterial.

e por ativar pla- quetas e matriz metaloproteinase arterial. O reconhecimento de que o tecido adiposo

O reconhecimento de que o tecido adiposo não é apenas um órgão que estoca e libera ácidos graxos, mas também sintetiza e

   

# of

# of

   

Common Name

Systematic Name

Carbon

Atoms

Double

Bonds

Structure

Typical Fat

Source

 

Common Satured Fatty Acids

 

Caproie Acid

Hexanoie Acid

6

0

CH₃ (CH₂)₄COOH

Butterfat

Caprylie Acid

Octanoie Acid

8

0

CH₃ (CH₂)₆COOH

Coconut Oil

Caprie Acid

Decanoie Acid

10

0

CH₃ (CH₂)₈COOH

Coconut Oil

Laurie Acid

Dodecanoie Acid

12

0

CH₃ (CH₂)₁₀COOH

Coconut Oil

         

Butterfat,

Myristie Acid

Tetradecanoie Acid

14

0

CH₃ (CH₂)₁₂COOH

Coconut Oils

         

Cottonseed,

Palmitic Acid

Hexadecanoie Acid

16

0

CH₃ (CH₂)₁₄COOH

Palm Oils

         

Cocoa butter,

Stearie Acid

Octadecanoie Acid

18

0

CH₃ (CH₂)₁₆COOH

Animal Fat

Arachidie Acid

Eiesanoie Acid

20

0

CH₃ (CH₂)₁₈COOH

Peanut Oil

 

Common Unsaturated Fatty Acids

 
         

Some Fish

Palmitoleie Acid

Hexadecenoie Acid

16

1 CH₃ (CH₂)₅CH=CH (CH₂)₇COOH

Oils, Beef Fat

         

Olive, Canola

Oleie Acid

9-Octadecenoie Acid

18

1 CH₃ (CH₂)₇CH=CH (CH₂)₇COOH

Oils

*Linoleie Acid

9,12 Octadecadienoie

18

 

2 CH₃ (CH₂)₄(CH=CHCH₂)₂ (CH₂)₆COOH

Soybean,

Acid

Corn Oils

*Alpha- Linoleie

9,12,15 Octadeca-

18

 

3 CH₃ (CH₂)₄(CH=CHCH₂)₃ (CH₂)₆COOH

Soybean,

Acid

trienoie Acid

Canola Oils

 

5,8,11,14 Eicosatetra-

       

Arachidonie Acid

enoie Acid

20

4 CH₃ (CH₂)₄(CH=CHCH₂)₄ (CH₂)₂COOH

Lard

EPA

5,8,11,14,17 Eicosap-

20

 

5 CH₃CH₂(CH=CHCH₂)₅ (CH₂)₂COOH

Some Fish

entaenoie Acid

Oils

 

Docosohexaenoie

     

Some Fish

DHA

Acid

22

6 CH₃CH₂(CH=CHCH₂)₆ (CH₂)COOH

Oils

*Essential Fatty Acis Prepared by the International Food Information Council Foundation HTTP://www.ifie.org

libera um grande número de outros compostos tem ajudado a en- tender como a obesidade pode resultar no desenvolvimento da re- sistência à insulina. De acordo com este conceito, a massa de tecido adiposo em expansão libera quantidades aumentadas de compos- tos como ácido graxo livre (FFA), angiotensina 2, resistina, TNF-α, in- terleukin 6, interleukin 1-β entre outras. Alguns desses compostos, quando administrados em grande quantidade, podem produzir resistência à insulina.

Portanto, a crescente ligação entre a qualidade da gordura na dieta e o risco de obesidade confirma a necessidade de grandes estudos epidemiológicos nessa área. Uma conclusão importante diante disso tudo é que tanto o total de gordura da dieta quanto a qualidade dos ácidos graxos presentes deve ser considerado ao discutir a relação existente entre gordura dietética e obesidade.

X - Ácido pinolênico: aspectos funcionais e estruturais

Ácidos graxos poli-insaturados (PUFA), como ácido linoleico, exercem importante função metabólica depois da conversão em ei- cosanoides. No entanto, produção excessiva ou desbalanceada de alguns eicosanoides específicos está intimamente relacionada com a incidência de várias doenças degenerativas. Por essa razão, iden- tificar PUFAs que tenham atividade hipocolesterolêmica, mas que não são facilmente convertidos em eicosanoides biologicamente ativos pode ser interessante.

O ácido pinolênico é um ácido graxo ômega 6, que tem duplas- ligações na configuração cis (cis-5, cis-9, cis-12 18:3). Castanhas de pinho Koreanas são usadas na produção do óleo de castanha de pinho Koreanas (KPNO) que é conhecida sob nome comercial Pin- noThin®, sendo que esta castanha contém aproximadamente 40 ve- zes mais ácido pinolênico que a castanha do pinho pedra Italiano, por exemplo.

que a castanha do pinho pedra Italiano, por exemplo. O O ácido graxo ômega-6, com duplas-ligações

O

O
O

ácido graxo ômega-6, com duplas-ligações na con guração cis (cis-5, cis-9, cis-12 18:3)

Além disso, o KPNO pode ser considerado não genotóxico em

consonância com testes específicos (Ames e NOAEL - No Observa-

ble Adverse Effect Level). Através deles foi estabelecido que valo- res de ingestão seguros entre 8.866 e 10.242mg KPNO/kg peso/dia

para ratos machos e fêmeas, respectivamente. Esta é, na prática, a

maior dose possível do óleo na dieta.

Estudos têm mostrado que PinnoThin® pode suprimir o apeti-

te o que pode ser útil na prevenção e no controle da obesidade.

Ensaios clínicos com KPNO não têm mostrado qualquer efeito ad-

verso ou tóxico em humanos se usado em níveis de até 3 g por dia

por pessoa, por um período de oito meses. PinnoThin® tem 92% de PUFAs e MUFAs, principalmente ácido pinolênico (C18:3), ácido linoleico (C18:2) e ácido oleico (C18:1).

PinnoThin® estimula a liberação do hormônio intestinal su- pressor do apetite CCK (cholecystokinin) e pode

PinnoThin® estimula a liberação do hormônio intestinal su- pressor do apetite CCK (cholecystokinin) e pode aumentar a liberação de GLP (glucagon like peptide), que não só contribui na digestão de gorduras mas também envia informações de ple- nitude para o cérebro, ajudando a comer menos. Apenas ácidos graxos com comprimento de cadeia ≥ C12 são capazes de liberar CCK-8. Ácidos graxos de cadeia longa são mais efetivos que áci- dos graxos de cadeia média, e poli-insaturados mais efetivos que monoinsaturados. Estudos prévios têm mostrado efeitos benéfi- cos do óleo da semente do pinho Koreano no metabolismo de lipoproteínas e função imune, porém seus efeitos nos hormônios sacietógenos foram pouco explorados. Os ácidos graxos livres da semente do pinho Koreano foram aproximadamente oito vezes mais potentes em induzir a liberação de CCK-8 em comparação aos ácidos graxos livres do pinho pedra Italiano, embora eles te- nham perfil de ácidos graxos similar. Os óleos do pinho Koreano contém mais ácidos graxos insaturados de cadeias maiores (que contribui mais para a liberação de CCK) e é mais concentrado em ácido pinolênico (15% vs. 1%).

O mecanismo através do qual os ácidos graxos livres e os tri- glicerídeos da semente de pinho são capazes de induzir CCK-8 e GLP-1 permanece desconhecido. A formação ou transporte de quilomicrons pode ser importante. É sabido que ácidos graxos de cadeia curta <12 são transportados do enterócito diretamen- te para a circulação sistêmica via veia porta, enquanto os ácidos graxos de cadeia longa ≥ 12 são absorvidos para a circulação lin- fática como quilomicrons. Quando o transporte de quilomicrons foi bloqueado com inibidores específicos, a supressão de inges- tão alimentar exercida pelos ácidos graxos também foi bloquea- da; portanto, especula-se que a via de sinalização da CCK-8 está estreitamente relacionada com o transporte de quilomicrons. O fato de que apenas ácidos graxos com pelo menos 12 átomos carbonos ou mais induzem CCK-8 está a favor deste mecanismo, sugerindo que ácidos graxos livres e triglicerídeos da castanha do pinho podem particularmente afetar a formação ou transpor- te de quilomicrons e assim influenciar a liberação de CCK-8 que ativa seus receptores nas fibras aferentes do nervo vago, envian- do sinais sacietógenos para o cérebro, reduzindo o esvaziamento gástrico. Isso limita a ingestão de alimentos através da sensação de saciedade e diminuição do apetite. Então a suplementação de ácidos graxos livres e triglicerídeos da semente de pinho parece aumentar as concentrações dos hormônios indutores de sacie- dade CCK e GLP-1 no período pós-prandial. Isso pode levar à re- dução de ingestão alimentar e sugere que esta suplementação pode agir como um supressor de apetite em indivíduos com so- brepeso.

Sugano e colaboradores examinaram o efeito do ácido pi- nolênico nas seguintes variáveis: níveis teciduais de lipídios, metabolismo de PUFA, produção de prostaciclinas e agregação plaquetária em ratos. O efeito na pressão sanguínea também foi avaliado em ratos espontaneamente hipertensos. Ácido pinolê- nico preveniu o aumento da pressão sanguínea após cinco sema- nas. O mecanismo pelo qual este ácido graxo exerce estes efeitos não é aparente, mas provavelmente é mediado pelo desbalanço das prostaglandinas, um dos fatores que influenciam na pressão sanguínea, uma vez que este PUFA parece influenciar diferente- mente na produção de várias prostaglandinas. Este peculiar áci- do trienoico, em comparação com o ácido linoleico, exerceria,

segundo os autores, diversas funções fisiológicas no sentido de favorecer a prevenção e/ou melhora de várias desordens degene- rativas como hipercolesterolemia, trombose e hipertensão.

Hughes e colaboradores mostraram o efeito do PinnoThin® na ingestão alimentar, nas doses de 2g, 4g e 6g na forma de triglice- rídeos (TG) e 2g na forma de ácidos graxos livres (FFA). Foram ava- liadas 42 mulheres, voluntárias, em sobrepeso (duplo-cego, rando- mizado e controlado por placebo). Houve redução significativa da ingestão em 9% com o uso de 2g FFA PinnoThin® 30 minutos antes de um teste de refeição ad-libitum, quando comparado ao contro- le com ácido oléico. Não houve efeito significante do PinnoThin® na ingestão de macronutrientes. Juntos, esses dados sugerem que PinnoThin® pode ter efeito sacietógeno consistente com sua ação já conhecida na liberação de CCK e GLP-1.

Chuang e colaboradores estudaram o efeito biológico do ácido pinolênico (PNA) no metabolismo dos ácidos graxos poli-insatu- rados (PUFA), na biossíntese de prostaglandinas (PG) e na expres- são da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) em linhagem de macrófagos. O resultado mostrou que o PNA foi rapidamente captado, incorpora- do e alongado formando ácido eicosatrienoico (ETrA, 7,11,14-20:3). Uma pequena porção deste metabólito foi novamente alongado para formar 9,13,16-22:3. A incubação com PNA também modifi-

cou o perfil de ácidos graxos dos fosfolipídios sendo que os níveis de PUFA com 18 e 20 carbonos foram significativamente diminu- ídos enquanto que aqueles com 22 carbonos estavam aumenta- dos. Isso sugere que o PNA aumenta a alongação de cadeia com 20 carbonos para 22. A síntese de PGE1 a partir de dihomo-gamma- linolenic acid (DGLA, 8,11,14-20:4) e PGE2 de ácido araquidônico (ARA, 5,8,11,14-20:4) também foi suprimido pela presença de PNA

e

seus metabólitos. Como a expressão de COX-2 não foi suprimida,

o

efeito inibitório do PNA na atividade de PG foi atribuído em parte

competição ao substrato entre metabólitos de PNA (i.e., 7,11,14- 20:3) e DGLA (ou ARA).

à

Os mecanismos hipotalâmicos e periféricos que envolvem a re- gulação do peso corporal parecem ser mais eficientes na manuten- ção do peso corporal do que na prevenção do acúmulo de tecido adiposo, o que certamente constitui um caráter evolutivo da espé- cie humana. Reverter esse processo é o grande desafio terapêutico da farmacologia antiobesidade.

Apesar das evidências clínicas dos efeitos desse ácido graxo no controle do peso corporal e da ingestão alimentar, são necessários estudos adicionais que avaliem os possíveis mecanismos neuroen- dócrinos modulados por esse tipo de gordura.

XI - Tratamentos clínicos atuais para a obesidade

a) Tratamento dietético: conceitos gerais

O balanço calórico (consumo versus gasto calórico) é clara- mente mais importante do que a composição da dieta na deter- minação do sucesso terapêutico de um plano dietético tanto na perda de peso quanto no impacto metabólico geral. A importân- cia na composição da dieta na determinação do sucesso de longo prazo em termos de aderência e manutenção do peso ainda não está definida.

Estudos clínicos controlados com dietas de alto teor de gordu- ras e baixo teor de carboidratos são necessários para definir sua efi- cácia na manutenção da perda de peso no longo prazo, bem como estabelecer seus potenciais benefícios ou malefícios metabólicos.

As informações atuais são relativamente amplas para estabele- cer os efeitos de curto prazo da dietoterapia e falham em eviden- ciar os benefícios de longo prazo sobre parâmetros de saúde física e mental dos pacientes. Além disso, em recente meta-análise Ayyad e colaboradores mostraram que apenas 15% dos pacientes manti- veram os resultados de perda de peso por pelo menos cinco anos de seguimento.

b) Terapia farmacológica no tratamento da obesidade

Devido à grande prevalência da obesidade e à repercussão ne- gativa de tratamentos passados, a comunidade médica anseia por tratamentos farmacológicos eficazes e seguros.

O perfil da droga deveria incluir condições que não são total- mente preenchidas por nenhuma das drogas disponíveis atual- mente (tabela 2). Talvez algumas qualidades possam ser suficientes para caracterizar uma droga como ideal para um dado paciente, mas nenhum tratamento farmacológico ou não farmacológico po- derá ser considerado como ideal para grandes populações.

 

Tabela 2 - Características do regulador ideal do balanço energético para a obesidade

1.

Demonstração de eficácia em reduzir o peso e melhorar as co-morbida-

des

2. Tolerabilidade plena ou efeitos colaterais leves e transitórios

3. Ausência de propriedades aditivas

4. Eficácia quando utilizada em longo prazo

5. Ausência de problemas após anos de utilização

6. Mecanismo de ação conhecido

7. Custo aceitável

8. Possibilidade de identificação de “bons respondedores” precocemente

c) Tratamento farmacológico: o passado

O hormônio tiroidiano foi o primeiro componente utilizado no tratamento da obesidade, talvez pela interpretação equivocada no final do século XIX de que o excesso seria uma manifestação de um hipotiroidismo subclínico. O uso de T3 ou T4 exógeno pode cau- sar redução de peso, mas pelo menos 80% desta redução corres- pondem à perda de massa magra, portanto sem efeito metabólico proveitoso, e mesmo constituindo um prejuízo à saúde. Somado a isso, podem existir graves consequências como arritmias cardíacas, osteopenia acelerada, distúrbios de comportamento e morte súbi- ta. Em vista dessas evidências, é surpreendente que os hormônios tiroidianos continuem a ser usados indiscriminadamente na prática clínica de alguns profissionais.

Dinitrofenol, um composto que afeta fosforilação oxidativa au- mentando a taxa metabólica, foi introduzido na prática clínica em 1933. A sua utilização levava a uma perda de peso associada a au- mento da temperatura corporal, sudorese e mesmo febre intensa. Várias toxicidades foram identificadas, tais como: agranulocitose,

hepatoxicidade, perda da visão e morte, levando à sua descontinu- ação clínica.

A anfetamina original (não estamos falando de seus deriva-

dos atualmente utilizados) foi introduzida em 1938. Rapidamente tornou-se amplamente utilizada devido à sua eficácia em inibir a fome. Essa droga foi usada entre os anos 40 e 60 em combinação com hormônios tiroidianos, digitais e diuréticos, promovendo per- da de peso e também perda de saúde e de vidas, em função de hipertensão arterial, miocardiopatia grave e morte súbita.

Aminorex, um derivado anfetamínico simpaticomimético com propriedades anorexígenas, foi introduzido na Europa em 1965. Ocorreu uma epidemia de casos de hipertensão pulmonar entre os usuários do Aminorex, com mortalidade de 50% nestes casos.

Fenfluramina é uma droga que estimula a liberação e inibe a recaptação pré-sináptica da serotonina. Essa droga foi muito utili- zada em combinação com o agente simpaticomimético fentermi- na com bons resultados em termos de perda de peso. Após anos de utilização, foram identificados casos de hipertensão pulmonar com esta combinação. Mais tarde, a fenfluramina esteve associada com lesão valvar cardíaca. Por fim, um outro componente, a dextro- fenfluramina, foi igualmente retirada do mercado por suspeita dos mesmos problemas da fenfluramina.

d) O presente

Derivados de anfetaminas

Os derivados de anfetamina, como anfepramona, femproporex, além do mazindol são largamente utilizados no mundo, inclusive no Brasil. Apesar de não existirem estudos de longo prazo bem con- trolados comprovando sua eficácia clínica sustentada, o seu uso se faz pela ausência de complicações graves como as encontradas com a fenfluramina, bem como pela experiência clínica positiva de alguns grupos quando sua utilização é criteriosa. Esses agentes promovem anorexia pela potencialização da norepinefrina com redução entre 3% e 8% no peso corporal podendo causar palpita- ções, taquicardia, insônia, hipertensão e boca seca. Não há relatos de hipertensão pulmonar e doença valvar cardíaca. Cumpre ressal- tar que a utilização desses componentes pode levar à drogadição, especialmente quando utilizados dentro de objetivos irrealistas, com fins puramente estéticos ou em dissociação de um programa dietético e comportamental, ou mesmo quando indicados para pa- cientes com distúrbios mais graves de comportamento alimentar.

Sibutramina

A sibutramina bloqueia a recaptação pré-sináptica de nora-

drenalina e serotonina potencializando os efeitos sacietógenos e anorexígenos destes dois componentes no sistema nervoso cen- tral. Não há relatos de disfunção ou lesão valvar com essa droga. O problema da drogadição, comum a outros agentes antiobesidade, não foi detectada mesmo quando a sibutramina foi utilizada em doses duas a cinco vezes maior que a dose terapêutica.

O mais longo estudo randomizado duplo-cego com sibutra-

Orlistate
Orlistate

mina envolveu 605 pacientes obesos em oito centros europeus. Durante o seguimento, 43% dos pacientes do grupo sibutramina e 50% do grupo placebo não completaram o estudo de longo prazo. A manutenção de 80% do peso perdido foi alcançada por 43% no grupo sibutramina e 16% no placebo. A perda absoluta de peso com sibutramina foi de 8,9kg. Vários estudos vêm sendo conduzi- dos com doses de 10 a 20mg/dia em combinação com programas dietéticos com seguimento clínico de até um ano mostrando me- lhoras significativas nas co-morbidades clínicas, incluindo redução de lípides e melhora no metabolismo da glicose. Em recente es- tudo conduzido no Brasil, Tambascia e colaboradores mostraram uma redução na resistência à insulina durante a utilização da sibu- tramina, possivelmente relacionada à redução do peso e não a um efeito direto da sibutramina.

Em resumo, a sibutramina promove perda sustentável de peso com melhora de co-morbidades, sem risco aparente de drogadição e sem efeitos colaterais relevantes no longo prazo.

O estudo SCOUT trouxe uma nova preocupação ao demonstrar um aumento na mortalidade cardiovascular dos usuários de sibu- tramina. No entanto, a população estudada foi de pessoas com alto risco cardiovascular. Dessa forma, recomendações já existentes so- bre o não uso de sibutramina em inidivíduos de alto CV ganharam uma dimensão mais incisiva e definitiva.

Esta substância é um inibidor da lípase gastrointestinal, princi- palmente a lípase pancreática, a enzima responsável pela hidrólise dos triglicérides em ácidos graxos no lúmen intestinal. O seu me- canismo de ação implica na redução da absorção de gorduras em torno de 30% e efeito clínico de redução de peso comparável ao de uma dieta de restrição de gorduras. Não existem relatos de efeitos sistêmicos do orlistate, pois não há absorção do mesmo. No entan- to, a possibilidade de deficiência absortiva de vitaminas liposso- lúveis está presente, tornando a suplementação dessas vitaminas uma possibilidade em casos selecionados. A redução da absorção de gorduras foi testada comparando o orlistate com a quitosana, uma substância extraída da casca de crustáceos. No grupo tratado com orlistate houve um aumento de 16% na gordura fecal contra apenas 0,27% no grupo tratado com quitosana. Isto comprova o efeito inibitório do orlistate sobre a absorção de gorduras e de- monstra a ineficácia da quitosana sobre a redução da absorção de gorduras.

Vários estudos de curto e médio prazos demonstraram os efei- tos benéficos do orlistate sobre a redução de peso e melhora de co-morbidades. O estudo de longo prazo (dois anos) foi conduzido inicialmente com 1.187 pacientes submetidos a uma dieta hipo- calórica inicial por quatro semanas (60). Desse grupo inicial, foram randomizados 892 pacientes para receber orlistate (3 vezes ao dia na dose de 120mg) ou placebo durante 52 semanas. Ao final desse período, o grupo placebo foi re-alocado para receber orlistate nas doses 60 ou 120mg/3 vezes junto às três principais refeições, ou placebo por mais 52 semanas. No primeiro ano, os pacientes tra- tados com orlistate tiveram uma perda de 8,76kg contra 5,81kg do placebo (p<0,001). No ano seguinte, o grupo tratado com orlista- te 120mg/3x/dia recuperou 35,2% do peso perdido; o grupo com

60mg/3x/dia recuperou 51,3%; e o grupo placebo recuperou 63,4% do peso inicialmente perdido.

No estudo latino-americano houve uma redução de 4,7 vs. 3,0% num período de 24 semanas com melhoras significativas no con- trole glicêmico de pacientes com diabetes tipo 2. Outros efeitos observados nos estudos com orlistate são uma melhora na pressão arterial e perfil lipídico.

e) O futuro da farmacoterapia da obesidade

A perda de peso máxima encontrada com a utilização de di-

versas técnicas dietéticas e agentes farmacológicos na obesidade parece não ultrapassar 10% do peso corporal inicial. Quando essa cifra é alcançada, existem ganhos estéticos e, principalmente, uma melhora na saúde dos pacientes. No entanto, diante de uma perda de peso expressiva, mecanismos fisiológicos parecem estimular a fome, reduzir o gasto calórico visando à manutenção do peso cor- poral. Essa regulação da adiposidade de longo prazo envolve uma série de sinais neurais, hormonais e bioquímicos que sinalizam aos centros hipotalâmicos regulando a fome/saciedade e o gasto caló- rico. As perspectivas terapêuticas envolvem a intervenção nestes circuitos regulatórios do peso corporal.

A leptina é um hormônio produzido pelo tecido adiposo, em

proporção ao seu volume, com efeitos anorexígenos sobre o siste- ma nervoso central, funcionando como um sinalizador do grau de adiposidade de um indivíduo ou, em outras palavras, como um “li- postato”. O uso de leptina recombinante via subcutânea na dose de 0,3mg/kg (a maior dose já estudada) por 24 semanas mostrou uma perda de peso de 7,1kg. Os resultados com doses intermediárias fo- ram mais modestos, mas este estudo pode identificar os pacientes ditos respondedores dos não respondedores. Outros estudos não demonstraram perdas significativas de peso ou alterações no gasto calórico de pacientes magros ou obesos. Os resultados desapon- tadores dos estudos com leptina parecem identificar a presença de resistência à ação hipotalâmica da leptina em alguns pacientes obesos. Assim, uma perspectiva terapêutica é o desenvolvimento de substâncias sensibilizadoras da ação da leptina, em analogia aos conhecidos sensibilizadores da ação da insulina, um outro hormô- nio com conhecida resistência à sua ação fisiológica.

O hormônio estimulador melanocítico alfa, ou alfa-MSH, é um

potente inibidor hipotalâmico da fome. O aumento de seus níveis hipotalâmicos constitui um desafio farmacológico. Em um estudo com 36 indivíduos magros que receberam MSH intranasal obser- vou-se uma redução de 1,68kg de gordura corporal. O resultado é modesto, mas demonstra o seu potencial terapêutico.

A descoberta da grelina, hormônio com propriedades estimula-

doras do apetite produzido no estômago, abriu uma nova frente de pesquisa no tratamento da obesidade. A grelina aumenta antes das refeições parecendo estar relacionada ao processo de iniciação da alimentação e aumenta durante tratamentos dietéticos da obesida- de talvez contribuindo para a recuperação do peso. Este fenômeno não é observado nas cirurgias bariátricas com bypass gástrico. O uso de inibidores da ação da grelina constitui um potencial alvo terapêutico para a redução de peso e talvez para a manutenção do peso perdido por outras formas de tratamento. Um outro hormô-

nio, o PYY 3-36 , apresenta uma potente ação anorexígena aumentada após as refeições, sendo conhecida como a antigrelina (86). O de- senvolvimento de compostos semelhantes a este hormônio pode- rá auxiliar no tratamento da obesidade.

XII - Presente e futuro do tratamento da obesidade:

nutracêuticos

Muitos alimentos exercem papel funcional na gênese, na pre- venção e mesmo na cura de várias doenças, e isso foi permanente- mente reconhecido ao longo da história da civilização, constituindo um fenômeno cultural muito antigo. São os chamados alimentos funcionais e nutracêuticos e representam um extenso campo para investigações e pesquisas.

A todo o momento surgem novos elementos para incrementar

a família dos nutracêuticos, frutos dos avanços biotecnológicos, os quais devem ser objeto de bom senso em seu uso. Mais que um nicho de mercado, os alimentos funcionais e os nutracêuticos têm

sido objeto de inúmeras pesquisas, e com certeza representam uma ferramenta importante para os profissionais da saúde e da po- pulação como um todo, no tratamento de doenças crônicas, como

a obesidade.

Nutracêutico é “um termo usado para um conjunto de substân-

cias que se situam numa faixa cinzenta, entre comida e remédio,

entre nutriente e medicamento, compreendendo (

gama de substâncias que parecem contribuir para a prevenção ou

mesmo cura de doenças, (

não estão, na maioria dos casos, plenamente conhecidos, basean- do-se as afirmativas mais em dados epidemiológicos do que em ensaios bioquímicos ou fisiológicos”.

sendo que os mecanismos de ação

uma ampla

)

)

Nutrientes essenciais (que incluem os ácidos graxos essenciais) podem ser considerados nutracêuticos desde que proporcionem reais benefícios, além do seu papel essencial no crescimento nor- mal ou na manutenção do corpo humano. As evidências do papel dos ácidos graxos insaturados de cadeia longa (ex. ácido pinolêni- co) no controle de ingestão alimentar e modulação das vias infla- matórias pode representar uma opção no tratamento da obesida- de e/ou doenças crônicas na forma de nutracêuticos.

XIII – Ácido pinolênico: um nutracêutico na abordagem da

obesidade

PinnoThin® suprime o desejo de comer por promover saciação

e saciedade. Por promover um efeito de aumento da saciedade,

PinnoThin® ajuda a reduzir a ingestão de alimentos prevenindo a ingestão excessiva de calorias. Esses efeitos são mediados pelo estí- mulo de produção e liberação de pelo dois hormônios reguladores da alimentação: o GLP-1 e a colecistocinina (CCK). Ambos produ-

zem ações de retardo do esvaziamento gástrico e emitem sinais que se comunicam com os centros reguladores hipotalâmicos da fome e saciedade. O possível efeito central direto do ácido pinolê- nico é possível e tem plausibilidade biológica, mas este efeito ainda deverá ser estudado e comprovado.

No ano de 2006, foi realizado um estudo duplo-cego randomi- zado em humanos demonstrando efeitos hormonais com a utiliza-

ção do ácido pinolênico. Nesse estudo participaram 18 voluntá- rias do sexo feminino com sobrepeso. O grupo comeu pão com marmelada com 3 gramas de ácido graxo livre da noz de pinheiro ou 3g de ácidos graxos derivados na noz do pinheiro coreano ou 3g de óleo de oliva. Nesse estudo, os autores comprovaram o efeito do ácido pinolênico aumentando as concentrações pós- prandiais dos hormônios GLP-1 e CCK. Isso pode cronicamente levar a uma redução da ingestão alimentar e através da supressão do apetite em pessoas com sobrepeso, contibuindo para o mane- jo seguro da obesidade e suas consequências.

Os mecanismos hipotalâmicos e periféricos que envolvem a regulação do peso corporal parecem ser mais eficientes na ma- nutenção do peso corporal do que na prevenção do acúmulo de tecido adiposo, o que certamente constitui um caráter evolutivo da espécie humana. Reverter este processo é o grande desafio terapêutico da farmacologia antiobesidade.

As evidências clínicas dos efeitos do ácido pinolênico e, espe- cificamente com o produto PinnoThin®, no controle do peso cor- poral e da ingestão alimentar são promissoras. São necessários estudos adicionais que avaliem os possíveis mecanismos neuro- endócrinos modulados por esse tipo de gordura.

XIV - Tratamento da obesidade: considerações finais

A obesidade é uma epidemia reconhecida em vários países do mundo incluindo o Brasil.

O reconhecimento de pacientes de risco e das co-morbidades é essencial para a definição dos objetivos do tratamento.

O conceito de peso ideal deve ser substituído pelo conceito de peso saudável.

Reduções sustentadas entre 5% e 10% do peso corporal têm

grande impacto positivo sobre a saúde dos pacientes obesos.

A melhor forma de tratamento é a combinação de orientação

dietética, mudança comportamental (incluindo atividades físicas) e farmacoterapia em casos selecionados.

Nenhum tratamento farmacológico deve ser utilizado isolada-

mente em função da potencial ineficiência e de possíveis riscos.

O sucesso dos tratamentos depende da motivação dos pacien-

tes.

Sendo uma doença crônica, o tratamento deve incluir uma abordagem de longo prazo.

O uso de nutracêuticos representa uma abordagem potencial- mente benéfica a longo prazo no manejo da obesidade.

Oácidopinolênico(PinnoThin®) influenciaocontrolealimentar,

podendo auxiliar no controle do peso e manejo da obesidade.

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