Edicin especial | Junio 2008

Reduccin de Colesterol luego del Estudio ENHANCE: Position Paper

La difusin de esta publicacin ha sido posible por soporte formativo de Schering Plough

Reduccin de Colesterol luego del Estudio ENHANCE: Position Paper

Contenido
I. Prefacio ................................................................................... II. Resumen de resultados del estudio ENHANCE ......................... Susana Surez III. Validez de la reduccin del colesterol-LDL Dr ........................... Juan Verdejo IV. Discusin ................................................................................. Latinamerica Advisory Board (LAB)* V. Consideraciones finales LAB .................................................... 2 3

13

16

* Los miembros del LAB son: Mario Arce-Montiel, Otvio Coelho (Brasil) Joffrey Lara (Ecuador), Alonso Merchan, Jos Ramires (Brasil) , Ral Santos (Brasil), Juan Verdejo (Mexico), Guillermo vitoria (Chile), Jos Luis Arenas,(Mexico) Sergio Islas (Mexico), Bey Mario Lombana, Felix Nunura (Per), Gregorio Snchez, Jos Miguel Torres, Hugo Villarroel

THE BRITISH JOURNAL OF CARDIOLOGY

CLINICAL STUDY

I. Prefacio
El estudio ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) examin el uso de simvastatina con o sin ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia familiar. Los resultados fueron publicados recientemente por un grupo internacional de investigadores liderados por el Dr John J. P. Kastelein del Academic Medical Center de Amsterdam, Pases Bajos1 A pesar de la consistente consistente y significativa disminucin de los niveles de colesterol-LDL y PCR, el punto final primario del estudio la evaluacin angiogrfica de reduccin del espesor de ntima media (IMT, intima-media thickness) en cartida no mostr diferencias significativas entre los pacientes tratados con la combinacin ezetimiba-simvastatina y quienes recibieron simvastatina solamente. Estas discrepancias entre mediciones de laboratorio y mediciones de imgenes que actan como subrogados de la carga ateroesclertica gener intensos debates entre cardilogos, mdicos clnicos e investigadores, lo que motiv la necesidad de analizar en detalle los resultados del estudio ENHANCE, su impacto en la clnica y la validez de las prcticas actuales para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Con motivo del Congreso anual del American College of Cardiology, Schering Plough reuni un grupo de expertos latinoamericanos, con el objetivo de analizar los datos del estudio ENHANCE y generar un documento que permita a la comunidad mdica de la regin tener una idea ms clara de los resultados y su implicancia en la prctica clnica. Los resultados de dicha reunin, se exponen en las pginas siguientes.

EDICIN ESPECIAL MAYO 2008

CLINICAL STUDY

II. Resumen de resultados del estudio ENHANCE

DRA. SUSANA SUAREZ
Introduccin
La reduccin de los niveles del colesterol ligado a lipoprotenas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins) es uno de los principales objetivos en la prevencin primaria y secundaria de la enfermedad cardiovascular. La relacin entre altos niveles de colesterol-LDL y alto riesgo de coronariopata ha sido demostrada en forma consistente en un importante nmero de estudios clnicos sobre terapia hipolipemiante. Los datos muestran que por cada 30 mg/dl de cambio en el colesterol-LDL, el riesgo relativo de cardiopata coronaria vara aproximadamente 30%, partiendo de un riesgo base de 1.0 para un nivel de colesterol-LDL de 40 mg/dl (Figura 1). Las estatinas son parte esencial del abordaje farmacolgico en el manejo de la hipercolesterolemia. En los ltimos aos se ha demostrado en varios aleatorizados y controlados, la capacidad de diversas estatinas para reducir los niveles de colesterolLDL. Asimismo, se ha demostrado en forma consistente que la reduccin significativa de los niveles de colesterol-LDL se asocia con disminucin de las tasas de eventos cardiovasculares, particularmente infarto agudo de miocardio (IAM) y stroke. Sin embargo, la terapia agresiva con altas dosis de estatinas, necesarias para lograr reducciones drsticas del colesterol-LDL, ofrece solamente un incremento marginal de la disminucin de los niveles de colesterol-LDL comparado con la terapia convencional (no agresiva) y se asocia con incremento de los efectos colaterales. Por lo tanto, se han desarrollado otras estrategias farmacolgicas que se puedan sumar a la terapia estatnica, mediante mecanismos de accin complementarios, para lograr una reduccin de los niveles de colesterol-LDL sin requerir un incremento de las dosis de estatinas ni un consiguiente aumento de sus efectos indeseables. Ezetimiba inhibe en forma selectiva la absorcin intestinal de colesterol unindose a la protena NPC1L1 (NiemannPick C1-like 1) localizada en la membrana de los enterocitos del borde en cepillo. La protena NPC1L1 desempea un importante papel en la captacin y transporte celular de colesterol y otros esteroles, y su bloqueo por parte de ezetimiba disminuye la absorcin de colesterol3. La terapia combinada de ezetimiba con una estatina brinda una reduccin incremental de los niveles de colesterol-LDL de 12% a 19%. Esta reduccin incremental de los niveles de colesterol-LDL se alcanza gracias a los mecanismos de accin complementarios de ezetimiba y las estatinas, las que actan inhibiendo la sntesis heptica de colesterol. (Figura 2).

3,7 Riesgo relativo de cardiopata coronaria (escala logartmica) 2,9 2,2 1,7 1,3 1,0

40

70

100

130 160 190

Nivel de colesterol-LDL, mg/dl

Figura 1. Reduccin del riesgo de cardiopata coronaria. El objetivo primario en la reduccin del riesgo de cardiopata coronaria es la disminucin de los niveles de colesterol-LDL. Por cada 30mg /dl de cambio en el colesterol-LDL, el riesgo relativo de cardiopata coronaria vara aproximadamente 30%.
Colesterol-LDL: colesterol ligado a lipoprotenas de baja densidad. Adaptado de Grundy et al2.

Figura 2. Inhibicin dual de la sntesis y absorcin de colesterol. La administracin combinada de ezetimiba con una estatina produce una inhibicin dual de la sntesis y absorcin de colesterol por medio de mecanismos de accin complementarios. Ezetimiba inhibe en forma selectiva la absorcin intestinal de colesterol unindose a la protena NPC1L1 (NiemannPick C1-like 1) mientras que las estatinas inhiben la sntesis de colesterol en el hgado.

EDICIN ESPECIAL MAYO 2008

Una reciente serie de estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con agente activo, compar los efectos de la combinacin ezetimiba-simvastatina frente a diversas dosis de estatinas (simvastatina o atorvastatina) como monoterapia en una gran cohorte de pacientes con hipercolesterolemia familiar4. En todas las dosis examinadas, la combinacin ezetimiba-simvastatina fue significativamente superior a la monoterapia estatnica en la reduccin de los niveles de colesterol-LDL y PCR (protena C reactiva) de alta sensibilidad. Estos resultados sugieren que la terapia combinada de ezetimiba ms simvastatina tiene efectos anti-inflamatorios y moduladores de lpidos ms all de lo observado con la monoterapia estatnica solamente.

% de pacientes con eventos de cardiopata coronaria

25 20 15
4S-S GREACE P LIPID-P

4S-P

10 CARE-S GREACE-A LIPID-S 5 0 90

HPS-S AFCAPS-S

CARE-P HPS-P WOSCOPS-S AFCAPS-P WOSCOPS-P

110

130

150

170

190

210

Niveles de C-LDL (mg/dl)

Prevencin Secundaria Prevencin Primaria Simvastatina Pravastatina Lovastatina Atorvastatina

Simvastatina con o sin ezetimiba en la hipercolesterolemia familiar

El estudio ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) tuvo como objetivo determinar si la administracin diaria de 10 mg de ezetimiba junto con 80 mg de simvastatina poda reducir la progresin de la ateroesclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar1. El objetivo primario del estudio fue la medicin del espesor de la ntima media (IMT, intima-media thickness) en cartida, un marcador subrogado de ateroesclerosis. El fundamento del estudio conducido por Kastelein et al en pacientes con hipercolesterolemia familiar es que dichos pacientes tienen un aumento del riesgo de coronariopata prematura y un incremento de la velocidad de progresin del grosor de la ntima-media arterial. Numerosos estudios con estatinas han demostrado que los niveles elevados de colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia se asocian a un incremento de los eventos cardiovasculares. (Figura 3).

Figura 3. Fundamentos del estudio ENHANCE. Numerosos estudios con estatinas han demostrado que la reduccin de los niveles de colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia se asocia a una disminucin de los eventos cardiovasculares.
Adaptado de Lorenz et al5.

Los investigadores de ENHANCE utilizaron ecografa en modo B para evaluar el IMT en arterias cartidas y femorales. Varios estudios han demostrado la capacidad de esta tcnica para predecir los eventos de IAM y cerebrovasculares, lo que fue confirmado en un reciente meta-anlisis (Adaptado de Lorenz et al5) (Figura 4). La hiptesis del estudio ENHANCE fue que el uso de ezetimiba en combinacin con altas dosis de simvastatina es ms eficaz en cuanto al cambio del grosor de ntima media que el uso

IAM n ARIC CHS RS MDCS CAPS 13.204 4.476 2.267 5.163 5.052 n 14.165 4.476 5.479 5.163 5.052

Stroke

TOTAL

30.162 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5

34.335 0,9 1 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5

Datos de Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC), Cardiovascular Health Study (CHS), Rotterdam Study (RS), Malm Diet and Cancer Study (MDCS), Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS). Adaptado de Lorenz et al5.

Figura 4. Fundamentos del estudio ENHANCE. Varios estudios bien diseados de tratamiento de la hipercolesterolemia y meta-anlisis de sus resultados demostraron que el espesor de ntima media (IMT, intima-media thickness) predice la tasa infarto agudo de miocardio (IAM) y eventos cerebrovasculares.
Adaptado de Lorenz et al5.

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de simvastatina solamente. Los antecedentes del uso de la medicin del IMT como variable de eficacia del tratamiento hipolipemiante en pacientes con hipercolesterolemia familiar incluyen el estudio LIPID, una comparacin de una estatina vs placebo en pacientes peditricos6, y el estudio ASAP7, en el que se compararon 2 estrategias de estatinas (terapia agresiva vs convencional) en pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar. El estudio ENHANCE tuvo un diseo multicntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego y de comparacin con agente activo. Fue conducido en 18 centros de atencin ambulatoria de los Estados Unidos, Canad, Sudfrica, Espaa, Dinamarca, Noruega, Suecia y los Pases Bajos. Fueron elegibles pacientes de ambos sexos de 30 a 75 aos de edad con diagnstico previo de hipercolesterolemia familiar por genotipo o por criterios diagnsticos de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Los pacientes fueron enrolados an cuando hubieran recibido tratamiento previo con agentes hipolipemiantes. Se permiti la inclusin de pacientes bajo terapia hipolipemiante si sus niveles de colesterol-LDL eran superiores a 210 mg/dl durante un perodo preparatorio en el que los pacientes recibieron placebo. Los principales criterios de exclusin fueron la oclusin o estenosis carotdea de alto grado, antecedentes de endarterectoma o stenting carotdeo, insuficiencia cardaca congestiva grado III IV segn los criterios NYHA (New York Heart Association), arritmia cardaca, angina pectoris y eventos cardiovasculares recientes. El estudio comprendi una fase de screening de 4 semanas de duracin, una fase preparatoria con placebo (6 semanas) en el que se discontinuaron todos los agentes hipolipemiantes, y luego de la aleatorizacin, 24 meses de tratamiento a doble ciego. En la basal, luego del perodo preparatorio con placebo, se midieron las variables de lipoprotenas y el IMT. Los pacientes fueron aleatorizados en una relacin 1:1 a recibir diariamente 80 mg de simvastatina con placebo o con ezetimiba 10 mg. Se programaron visitas y controles clnicos en el da 1, el

Tabla 1. Caractersticas basales de los pacientes aleatorizados a tratamiento en el estudio ENHANCE. Adaptado de Kastelein et al1. Simvastatina Monoterapia (n = 363) 45,7 10,0 179 (49%) 26,7 4,4 5 (1%) 51 (14%) 104 (29%) 26 (7%) 297 (82%) 124 15 78 10 Simvastatina ms Ezetimiba (n = 357) 46,1 9,0 191 (54%) 27,4 4,6 8 (2%) 67 (19%) 102 (29%) 14 (4%) 286 (80%) 125 15 78 9

Pacientes Randomizados Edad (aos)* Sexo masculino, No (%) ndice de masa corporal* Antecedentes de diabetes Hipertensin Tabaquismo actual Antecedentes de IAM Uso previo de estatinas Presin arterial sistlica, mmHg* Presin arterial diastlica, mmHg

Valor P 0,69 0,26 0,047 0,38 0,09 0,98 0,06 0,56 0,31 0,41

IAM: infarto agudo de miocardio. El ndice de masa corporal fue calculado como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la estatura en metros. * Los valores corresponden a la media SD. Adaptado de Kastelein et al1.

Fase pre-randomizacin

Nivel de C-LDL 210 mg/dl

Fase de Screening

Fase preparatoria con placebo

R A N D O M I Z A C I N

Ezetimiba 10 mg - Simvastatina 80 mg

Simvastatina 80 mg
Evaluaciones angiogrficas del IMT

-10 a -7 -6

12

15

18

21

24

Semanas

Meses

Figura 5. Diseo del estudio ENHANCE.

Adaptado de Kastelein et al1.

mes 1 y 3, y cada 3 meses a partir de entonces. Las mediciones ecocardiogrficas del IMT fueron programadas en la lnea basal y a los 6, 12, 18 y 24 meses (Figura 5). Las mediciones del IMT de la basal y a los 24 meses fueron efectuadas por duplicado en todos los pacientes. En todos los pacientes se efectu una evaluacin ecocardiogrfica en modo B del IMT de las arterias cartidas y femorales. El espesor de ntima media fue definido como la distancia entre la interfase ntima-luz arterial y la interfase media-adventicia. Las mediciones se efectuaron bilateralmente, con un ngulo predefinido de adquisicin de imagen de la pared ms alejada del transductor. En cada cartida (izquierda y derecha) se evaluaron 3 segmentos: cartida comn, bulbo carotdeo y cartida interna. Todos los equipos y procedimientos fueron estandarizados para asegurar la obtencin adecuada de imgenes. A mediados del estudio se decidi modificar el protocolo original para la lectura e interpretacin de las imgenes, utilizando un proceso de lectura sincronizada de mltiples imgenes digitalizadas en vez de lectura de cada imagen en pantalla por separado. Todas las imgenes fueron archivadas y enviadas a un laboratorio central para su anlisis. Sobre un total de 1.180 pacientes evaluados inicialmente, 720 pacientes fueron aleatorizados a tratamiento. De estos, 363 fueron randomizados a simvastatina ms placebo (monoterapia) y 357 a simvastatina ms ezetimiba (terapia combinada). Las caractersticas demogrficas y clnicas estuvieron equilibradas entre ambos grupos (Tabla 1). Aproximadamente 80% de los pacientes en cada grupo haba recibido estatinas previamente. El cumplimiento con la medicacin del estudio (definido por la toma de al menos 70% de las dosis) fue de 78% en el grupo de simvastatina monoterapia y 84% en el grupo de terapia combinada.

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Cambio porcentual desde la lnea basal

10 0 10 20 30 40 50 60 70 0 ENHANCE 6 12 Meses 18
P < 0,01
Simvastatina Ezetimiba-simvastatina

Cambio porcentual desde la lnea basal (mediana)

Lnea Basal 24 meses (mg/dl) (mg/dl) 318 66 319 65 193 60 141 53

10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 ENHANCE 3 6 12
P < 0,01
Simvastatina Ezetimiba-simvastatina

Lnea Basal (mg/l) 1,7 (0,8 - 4,1) 1,7 (0,8 - 3,9)

24 meses (mg/l) 1,2 (0,6 - 2,4) 0,9 (0,5 - 1,9)

Simvastatina Ezetimiba-simvastatina

26% de reduccin incremental

16,5% de reduccin incremental

Simvastatina Ezetimiba-simvastatina

24

18

24

Meses

Figura 6. Resultados de colesterol-LDL en el estudio ENHANCE. Resultados de colesterol-LDL en pacientes randomizados a tratamiento con simvastatina a altas dosis ms placebo (n = 363) o simvastatina ms ezetimiba (n = 357) luego de 24 meses de tratamiento.
Adaptado de Kastelein et al1.

Figura 7. Resultados de PCR en el estudio ENHANCE. Resultados de protena C reactiva (PCR) en pacientes randomizados a tratamiento con simvastatina monoterapia (n = 363) o simvastatina ms ezetimiba (n = 357).
Adaptado de Kastelein et al1.

Resultados de lpidos, lipoprotenas y PCR

Luego de 24 meses de tratamiento, los niveles de colesterolLDL disminuyeron desde 318 66 mg/dl hasta193 60 mg/dl en el grupo de simvastatina monoterapia, mientras que en el grupo de terapia combinada (simvastatina ms ezetimiba) la reduccin fue de 319 65 mg/dl hasta 141 53 mg/dl, lo que representa una diferencia de16,5% entre ambos grupos (P < 0,01) (Figura 6). Las reducciones de los niveles de colesterol total y triglicridos fueron significativamente mayores en el grupo de terapia combinada (todos los valores de P < 0,01). El cambio porcentual de los valores de colesterol ligado a lipoprotenas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins) fue significativamente mayor en el grupo de simvastatina-ezetimiba (P = 0,05) (Tabla 2).

Las reducciones de los niveles de protena C reactiva (PCR) ultrasensible fueron significativamente mayores en el grupo de ezetimiba ms simvastatina comparado con simvastatina solamente, con una diferencia de 26% entre ambos grupos (P < 0,01) (Figura 7).

Resultados angiogrficos: variables primarias y secundarias

El resultado primario de eficacia, es decir, la variacin desde la lnea basal de la media (SE) del IMT, fue de 0,0058 0,0037 mm en el grupo de simvastatina monoterapia y 0,0111 0,0038 mm en el grupo de terapia combinada. Esta diferencia (0,0053 mm) no alcanz significancia estadstica (P = 0,29). Los resultados del modelo de anlisis longitudinal de mediciones repetidas a lo largo del tiempo (cada 6 meses hasta 24 meses) fueron consistentes con el resultado primario. La media de la variacin del grosor de ntima media a lo largo del tiempo no mostr diferencias significativas entre ambos grupos (P = 0,88) (Figura 8). Las variables secundarias de eficacia fueron asimismo angiogrficas y comprendan el porcentaje de pacientes que demostraba regresin de la media del IMT a los 24 meses, porcentaje de pacientes que desarrollaban nueva placa ateroesclertica, media del IMT en arteria femoral y valor promediado de la media del espesor de ntima media carotdeo y femoral. No se observaron diferencias estadsticamente significativas entre los grupos de tratamiento en ninguno de los resultados secundarios de eficacia (Tabla 3).

Tabla 2. Resultados de otros lpidos y apolipoprotenas. Cambio porcentual desde la basal hasta 24 meses en los grupos de simvastatina monoterapia y terapia combinada. Simvastatina 80 Colesterol Total Colesterol LDL Triglicridos (mediana) Colesterol HDL Apo B Apo A1
Adaptado de Kastelein et al1.

EZE/Simva 10/80 45,3 0,8 55,6 0,9 29,8 10,2 1,0 46,7 0,9 6,3 0,8

Valor P <0,01 <0,01 <0,01 0,05 <0,01 0,56

31,9 0,8 39,1 0,9 23,2 7,8 0,9 33,1 0,9 6,9 0,8

Resultados de Seguridad
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron

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0,80

Simvastatina Ezetimiba-simvastatina

0,75 P = 0,88 0,70

0,65

simvastatina y el grupo de simvastatina monoterapia, el end point primario del estudio. Sin embargo, los resultados de mediciones de laboratorio de la hipercolesterolemia fueron favorables al grupo de terapia combinada, con una significativa reduccin incremental de los niveles de LDL y PCR en el grupo de ezetimiba-simvastatina. Asimismo, los resultados de las mediciones de colesterol total, colesterol-HDL, triglicridos y apoB mostraron diferencias significativas a favor de la terapia combinada. Respecto a los resultados de seguridad, ambos esquemas teraputicos fueron seguros y bien tolerados.

Media del IMT (mm)

0,60

12 Meses

18

24

Referencias:
1. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF, Visseren FL, Sijbrands EJ, Trip MD, Stein EA, Gaudet D, Duivenvoorden R, Veltri EP, Marais AD, de Groot E; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008;358(14):1431-43 2. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004;110(2):227-39 3. Pisciotta L, Fasano T, Bellocchio A, Bocchi L, Sallo R, Fresa R, Colangeli I, Cantafora A, Calandra S, Bertolini S. Effect of ezetimibe coadministered with statins in genotype-confirmed heterozygous FH patients. Atherosclerosis. 2007;194(2):116-22 4. Pearson T, Ballantyne C, Sisk C, Shah A, Veltri E, Maccubbin D. Comparison of effects of ezetimibe/simvastatin versus simvastatin versus atorvastatin in reducing C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels. Am J Cardiol. 2007;99(12):1706-1713 5. Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2007;115(4):459-67 6. Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, Rodenburg J, Bakker HD, Bller HR, Sijbrands EJ, Kastelein JJ. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(3):331-7. 7. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, Trip MD, Kastelein JJ, Stalenhoef AF. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet. 2001;357:577-81.

Figura 8. Resultados angiogrficos en el estudio ENHANCE. Variable primaria de eficacia. La media de la variacin del espesor de ntima media- (IMT, intima-media thickness) carotdea lo largo del tiempo no mostr diferencias significativas entre los grupos de simvastatina monoterapia y simvastatina ms ezetimiba (P = 0,88).
Adaptado de Kastelein et al1.

similares en ambos grupos, al igual que la tasa de discontinuacin del estudio. Todos los eventos informados eran esperables y similares a los observados en tratamientos con estatinas. Los incrementos de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa o creatinquinasa fueron transitorios. No se observaron cambios clnicos significativos relacionados con el tratamiento, as como tampoco en los signos vitales ni en los registros de electrocardiografa. Ambos tratamientos fueron seguros y bien tolerados

Conclusiones
Los resultados angiogrficos de medicin del IMT, una medicin subrogada de la carga ateroesclertica, no lograron demostrar una diferencia significativa entre el grupo de ezetimiba ms

Tabla 3. Resultados angiogrficos en el estudio ENHANCE. Variables secundarias de eficacia. No se observaron diferencias estadsticamente significativas entre los grupos de tratamiento en ninguno de los resultados secundarios de eficacia. Simvastatina Monoterapia (Media) 142/320 (44%) 9/320 (2,8%) 0,0067 0,0132 0,0033 0,0079 Simvastatina ms Ezetimiba (Media) 146/322 (45%) 15/322 (4,7%) 0,0182 0,0135 0,0182 0,008

Variable Pacientes que mostraron regresin de la media IMT (%) Pacientes que mostraron formacin de nueva placa(%) Media del IMT en arterial femroal (en mm) Promedio de la media del IMT carotdeo y femoral (en mm)
Adaptado de Kastelein et al1.

Valor P 0,92 0,20 0,16 0,15

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CLINICAL STUDY

III. Validez de la reduccin del colesterol-LDL

DR. JUAN VERDEJO
Los estudios clnicos cardiovasculares tienen impacto en la prctica clnica a travs de las evidencias publicadas. Cuando mediados de la dcada de 1980 se tuvo la oportunidad de disminuir en forma importante el colesterol-LDL se abri la perspectiva de llegar a la regresin de la placa, es decir, la regresin de la enfermedad a nivel vascular. Para evaluar esta posibilidad se desarrollaron una serie de estudios que buscaban que se redujera el contenido o la progresin del depsito de colesterol en las arterias. Uno de los primeros estudios que brind evidencias angiogrficas sobre la posibilidad de lograr la regresin de la ateroesclerosis a nivel vascular fue el estudio LCAS (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study). En el estudio LCAS, publicado en el ao 1997, se empez a utilizar la angiografa digital cuantitativa para evaluar el cambio en la luz de injertos aorto-coronarios de pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada que recibieron fluvastatina, fluvastatina ms colestiramina o placebo1 El estudio incorpor 429 pacientes de 35 a 75 aos de edad con cardiopata coronaria determinada por angiografa y niveles de colesterol-LDL de 115 a 190 mg/dl con dieta hipolipemiante. Como end point primario se evalu, a lo largo 30 meses, el dimetro luminal mnimo (DLM) de las lesiones ateroesclerticas que mostraban estenosis en la lnea basal. Los valores de colesterol-LDL se redujeron alrededor de 23% en los pacientes de ambos grupos tratados con la estatina. El anlisis de la variable primaria de resultado mostr una progresin significativamente menor de las lesiones ateroesclerticas (delta DLM: -0,028 mm) asignados a tratamiento con estatinas vs placebo (delta DLM: -0,100 mm; p < 0,01) (Figura 1). Por lo tanto,
Pacientes con colestiramina adyuvante P = 0,1389

Todos los pacientes P = 0,0051

Estatina monoterapia P = 0,0161

0,00 0,02 0,04

n = 171 n = 169

n = 129 n = 132

n = 42 n = 37

0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 0,16

0,028

0,024

0,041

0,094 0,1 0,117

Fluvastatina Placebo

Figura 1. Estudio LCAS. Variacin del dimetro luminal mnimo (DLM) entre la lnea basal y el trmino del estudio en pacientes que recibieron fluvastatina monoterapia o fluvastatina ms colestiramina vs placebo.
Adaptado de Herd et al1.

la reduccin del colesterol-LDL con una estatina en pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada disminuy en forma significativa la progresin de la cardiopata coronaria evaluada mediante imgenes angiogrficas. En el estudio LCAS se demostr una menor progresin de la ateroesclerosis en los pacientes con elevaciones leves a moderadas de colesterol. Se registraron beneficios angiogrficos como menor progresin del bloqueo coronario medido por DLM, menor porcentaje de estenosis en las lesiones y menor nmero de nuevas lesiones en los pacientes asignados a la estatina. Estos beneficios angiogrficos no variaron en los subgrupos estratificados por niveles de colesterol-LDL 160 mg/dl, 130-160 mg/dl < 130 mg/dl. Aunque el estudio no fue diseado para detectar diferencias en los puntos finales clnicos, se observaron tendencias favorables hacia un menor nmero de eventos en los pacientes que recibieron la estatina. En aquel entonces se hablaba solamente de disminuir la progresin, ya que an no se haba planteado la posibilidad de regresin de la placa. Posteriormente, en el estudio Post-CABG (Post Coronary Artery Bypass Graft Trial) se examin el impacto de una reduccin moderada vs agresiva de los niveles de colesterol-LDL en pacientes con ateroesclerosis determinada mediante angiografa coronaria cuantitativa2. Este estudio enrol ms 1350 pacientes, de 1 a 11 aos despus de ciruga de revascularizacin coronaria y con niveles de colesterol-LDL de 130 a 175 mg/dl bajo dieta hipolipemiante. Los pacientes fueron randomizados a 2 esquemas de lovastatina o lovastatina ms una resina segn los valores considerados agresivos o moderados en ese entonces, buscando un objetivo de 85 mg/dl (objetivo agresivo) 130-140 mg/dl (objetivo moderado). El objetivo final primario fue la media del porcentaje de pacientes con progresin significativa en los injertos aorto-coronarios (progresin 0,6 mm en relacin a la luz primaria). Los puntos finales secundarios fueron el nmero de nuevas lesiones, nuevas oclusiones y estrechamiento de la luz de los injertos coronarios. Los resultados mostraron que el tratamiento agresivo redujo en forma significativa (P < 0,001) la progresin de la ateroesclerosis. Con el esquema agresivo se observaron menor nmero de nuevas oclusiones y nuevas lesiones, y se mantuvo un mayor dimetro de luz vascular. La media del porcentaje de injertos con progresin de la ateroesclerosis fue de 27% en los pacientes con terapia agresiva y 39% en quienes recibieron terapia moderada (p < 0,001). La tasa de revascularizacin (angioplastia coronaria transluminal percutnea o bypass coronario) a lo largo de ms de 4 aos de seguimiento fue 29% menor en el grupo de abordaje agresivo vs abordaje moderado (6,5% vs 9,2% respectivamente, P = 0,03) (Figura 2). En conclusin, en el estudio Post-CABG los niveles promedio de colesterol-LDL alrededor de 95 mg/dl (media de colesterol-LDL

+DLM (mm)
8

EDICIN ESPECIAL MAYO 2008

15

10

Moderado

Agresivo

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

Aos luego del enrolamiento

Figura 2. Estudio Post-CABG. Tasa de eventos de revascularizacin mediante PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) o bypass coronario en pacientes sometidos a tratamiento agresivo (nivel medio final de colesterolLDL: 95 mg/dl) o moderado (nivel medio final de colesterol-LDL: 135 mg/dl).
Adaptado de Post-CABG Investigators2.

del grupo de terapia agresiva) se asociaron con mayor beneficio angiogrfico y menos eventos de revascularizacin que los niveles de 135 mg/dl (terapia moderada). Por lo tanto, ya en este estudio de 1997, se poda apreciar que, referido a los niveles de colesterol-LDL, cuanto ms bajo, mejor En el ao 2000, en el estudio L-CAD (Lipid-Coronary Artery Disease Study) se consideraron los cambios de los dimetros luminales en pacientes con sndrome coronario agudo que recibieron pravastatina sumado a una resina de intercambio inico, y tambin niacina3. Los pacientes con terapia antilipidmica iniciada inmediatamente luego del evento coronario fueron tratados hasta alcanzar un nivel de colesterol-LDL 130 mg/dl (grupo A, n = 70), mientras que en el grupo de control (grupo B, n = 56)

con tratamiento habitual la terapia antilipidmica fue decidida por el mdico de familia a cargo del paciente. Se obtuvieron imgenes de angiografa coronaria cuantitativa a los 6 y 24 meses. En este estudio de prevencin secundaria se observ regresin de las lesiones ateroesclerticas en las evaluaciones a los 6 meses, pero la diferencia entre los grupos fue significativamente mayor a partir de los 2 aos de tratamiento. A los 24 meses, el dimetro luminal mnimo se increment 0,13 0,29 mm en el grupo A (terapia antilipidmica desde el inicio), mientras que en el grupo B (terapia habitual) disminuy 0,18 0,27 mm (p < 0,001). En el 2001, el estudio HATS (HDL-Atherosclerosis Treatment Study) midi la estenosis vascular para examinar si haba progresin o regresin de las placas ateroesclerosas (Brown BG et al. N Engl J Med. 2001;345:1583-1592). En este estudio se utiliz placebo, simvastatina con niacina y tambin vitaminas antioxidantes, que estaban de moda en ese entonces porque haban demostrado mejora de la funcin endotelial en estudios muy pequeos. Es interesante destacar de este estudio que nicamente la estatina produjo regresin de la estenosis. Los antioxidantes no lograron mostrar regresin significativa de la estenosis, y al ser combinados con simvastatina, contrarrestaron los efectos beneficiosos de la estatina. Al examinar los estudios de monoterapia (por ejemplo, STARS, CCAIT, BECAIT, LCAS y otros) se aprecia una regresin discreta, leve, de la ateroesclerosis con una reduccin de LDL de alrededor de 30%, aunque en algunos casos se han observado reducciones tan bajas de LDL como de 3% u 8% con la monoterapia. Casi todos lo estudios que lograron reduccin de colesterol-LDL mostraron asimismo reduccin de eventos cardiovasculares, aunque en un grado menor a lo observado en los estudios de terapia combinada. Cuando se examinan estudios de terapia de combinacin (CLAS, FATS, HARP, Post-CABG y otros) se aprecia asimismo la disminucin de la estenosis, mayores reducciones de LDL y mayores reducciones porcentuales de eventos clnicos (Figura 3).

% de eventos

25

FATS (niacina + colestipol)

3,0

FATS (lovastatina + colestipol)

2,8

STARS (dieta + resina)

7,7

HARP (pravastatina + niacina/gemf.)

0,3

LCAS (dieta + fluvastatina)

2,0

25

33

33

50

75
80

70

+% variacin de estenosis Reduccin de eventos (%)

89

100

* Reduccin porcentual definida por comparacin de cambio entre el grupo tratado vs el grupo control.

Figura 3. Reduccin de eventos y regresin de placa con esquemas de terapia combinada. Disminucin de eventos cardiovasculares en estudios de terapia combinada para reduccin de colesterol-LDL que mostraron regresin angiogrfica de la placa.
Adaptado de Brown et al4.

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Se discute si estos beneficios de las terapias combinadas son efectos pleiotrpicos o efectos directos de estabilizacin de la placa, pero sin duda, todo est finalmente relacionado con la disminucin de colesterol-LDL. Es importante sealar que todos los estudios de reduccin de LDL han mostrado que cuanto ms bajo, mejor, independientemente del mtodo o terapia utilizada para reducir el nivel de colesterol-LDL. Los estudios como el REVERSAL5, el METEOR6 o el ASTEROID7, lo nico que han hecho es reforzar este concepto: cuanto ms bajo, mejor. Si se logra disminuir, sobre todo en pacientes en prevencin secundaria, el colesterol-LDL por debajo de 70 mg/dl, sea cual sea el mtodo empleado, se logra detener el fenmeno ateroescleroso e incluso se puede lograr la regresin de la ateroesclerosis. Cuando en el futuro realmente se puedan elevar los niveles de colesterol-HDL o se puedan repetir los resultados obtenidos con la Apo A-1 Milano, pero sin los efectos nocivos que se han observado con terapias recientes como torcetrapib, quizs se alcancen mejores resultados. En este momento, lo que se puede hacer de manera definitiva y respaldado por evidencia, es reducir los niveles de LDL. Por lo tanto, desde la perspectiva actual, se puede actuar claramente en la disminucin del colesterolLDL, y desde este punto de vista, cuanto ms bajo, mejor.

0,04 0,03

0,036

Variacin de IMT, mm

0,02 0,01 0,00 0,01 0,02 0,03 0,04

0,031*

Terapia agresiva (atorvastatina 80 mg/da)

Terapia convencional (simvastatina 40 mg/da)

*P = 0,0017 (vs lnea basal); P = 0,0005 (vs lnea basal)

Figura 5. Estudio ASAP. Variacin del espesor de ntima media carotdeo (IMT, intima-media thickness) en pacientes que recibieron terapia agresiva para la reduccin de colesterol-LDL (atorvastatina 80 mg/da) o terapia convencional (simvastatina 40 mg/da).
Adaptado de Smilde et al9.

Estudios del espesor en Intima Media (IMT)

En el ao 1999 se comenzaron a estudiar las cartidas a travs de ultrasonido vascular. Se encontr que el espesor de ntima media (IMT, intima-media thickness) carotdeo antes de la formacin de la placa poda ser til como marcador para aquellos pacientes que pudieran estar en riesgo de tener desenlaces cardiovasculares. El riesgo carotdeo se incrementa desde la primera quintila hasta la ltima, donde se aprecia un aumento muy importante de eventos cardiovasculares (Figura 4) A partir de estos estudios se estableci que 0,9 mm es lo normal o lo esperable para la poblacin adulta como IMT carotdeo.

Tasa acumulativa de pacientes libres de eventos (%)

100 95 90 85 80 75 70
5 Quintila 1 Quintila 2 Quintila 3 Quintila 4 Quintila

4 Aos

Figura 4. Espesor en ntima media carotdeo como marcador de riesgo cardiovascular. Tasa acumulativa de pacientes libres de eventos segn quintiles de IMT (espesor de ntima media carotdeo).
Adaptado de O`Leary et al8.

Entonces el espesor de ntima media carotdeo se consider como uno de los marcadores de riesgo para el paciente con enfermedad cardiovascular. Esta grfica de riesgo cardiovascular segn quintilas de espesor de ntima media carotdeo es casi exactamente igual a la grfica de riesgo segn niveles de PCR. Esto significa que el IMT carotdeo, al igual que la PCR, es un marcador de riesgo que ayuda a predecir eventos cardiovasculares. En el ao 2001 se public el estudio ASAP (Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression), con un seguimiento a 2 aos, que incluy una poblacin de 325 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigtica y con niveles de colesterol-LDL por encima de 300 mg/dl9. Los pacientes recibieron atorvastatina 80 mg/da (terapia agresiva) y simvastatina 40 mg/da (terapia convencional). El punto final primario fue el cambio en el IMT carotdeo y femoral. Se parti de un IMT carotdeo de 0,93 mm, que es ligeramente por arriba de lo normal. La reduccin de colesterolLDL fue mayor en el grupo de terapia agresiva. A los 2 aos se observ en los pacientes tratados con simvastatina un incremento de 0,36 mm en el espesor de ntima media carotdeo, mientras que en los pacientes con tratamiento agresivo se observ una disminucin de 0,31 mm. (Figura 5). Se debe tener en cuenta que las variaciones de IMT observadas del estudio ASAP son de aproximadamente 30 micras en ambos grupos. Se debe reflexionar qu se est midiendo en el punto final primario y qu tan exacta es esa medicin. Lo que se est midiendo son micras, y la medicin de micras con ultrasonido tiene un porcentaje de variacin que puede ser superior al 25%. Este es un aspecto que desde el punto de vista tcnico se debe considerar. Por ejemplo, en el estudio ENHANCE, la variacin del IMT tambin fue de micras, por lo que la diferencia entre los grupos no alcanz a ser estadsticamente significativa.

10

THE BRITISH JOURNAL OF CARDIOLOGY

0,85

Placebo (sin estradiol ni hipolipemiantes) Estradiol (sin hipolipemiantes) Placebo con hipolipemiantes Estradiol con hipolipemiantes

IMT (mm)

0,8

0,75

0,7

12 Seguimiento (meses)

18

24

IMT del grupo de terapia combinada y el grupo de monoterapia, respectivamente. Desde el punto de vista de la seguridad, son totalmente comparables la simvastatina sola como su combinacin con ezetimiba. Ambos esquemas fueron muy bien tolerados y seguros. Tambin fueron similares ambos grupos en cuanto a los beneficios que lograron en la reduccin del colesterol LDL como as tambin en la reduccin de protena C-reactiva. La reduccin del colesterol LDL basal fue estadsticamente significativa (Tabla 2). Sin embargo, aunque la reduccin de LDL fue notable (58% con terapia combinada y 41% con simvastatina solamente), no se puede esperar una regresin del IMT con las cifras de LDL registrados en una arteria enferma, y mucho menos, en una arteria que por definicin, por el valor basal de IMT, se encuentra sana. Por lo tanto, no se puede hablar de efectos negativos de la terapia combinada en el estudio ENHANCE.

Figura 6. Progresin del IMT en el estudio EPAT. En las pacientes asignadas a placebo (sin estrgenos ni agentes hipolipemiantes) se observ que el IMT aument en forma significativa a los 2 aos. Las pacientes que recibieron estrgenos, hipolipemiantes o una combinacin de ambos agentes no mostraron progresin del IMT.
Adaptado de Hodis et al10.

Conclusiones
Los datos de las evidencias obtenidas en estudios randomizados y controlados apoyan en forma consistente el uso de agentes hipolipemiantes para la reduccin de los niveles de colesterol-LDL. Se ha demostrado en grandes estudios clnicos la asociacin de la disminucin de los valores de LDL con la reduccin de eventos cardiovasculares, es decir, con la morbimortalidad asociada a la ateroesclerosis. La monoterapia es eficaz para la reduccin de colesterol-LDL, pero en general se ha observado que la terapia combinada logra mayores reducciones de LDL y de eventos clnicos. Asimismo, se ha demostrado que la combinacin ezetimibasimvastatina disminuye los valores de LDL y disminuye los factores de inflamacin (PCR). No se ha encontrado ningn argumento vlido que justifique las recomendaciones de retirar esta combinacin de la venta o para indicarla solamente como opcin de segunda lnea. La combinacin de ezetimiba con simvastatina es eficaz, segura y muy bien tolerada, a diferencia de otras combinaciones propuestas de estatinas con niacina o fibratos, las que suelen ser rechazadas por los pacientes debido a los efectos colaterales. En consecuencia, la combinacin ezetimibasimvastatina puede ser utilizada como opcin de primera lnea en pacientes con hipercolesterolemia moderada a severa.

Otros agentes que fueron estudiados con la variacin del IMT y mostraron resultados disminuir la progresin del IMT han sido los bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, ramipril) y los estrgenos, particularmente el estradiol. En el estudio EPAT (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial) se parti de valores de IMT similares a los observados en ENHANCE10. Las pacientes tratadas con estradiol o con agentes hipolipemiantes no mostraron prcticamente variacin del IMT a lo largo de 2 aos, mientras que en las pacientes que haban sido asignadas a placebo el IMT aument en forma significativa a los 2 aos (Figura 6). Lamentablemente el estradiol no puede usarse hoy en da debido a los efectos colaterales que acarrea. El 14 de enero de 2008 se presentaron los datos de los puntos finales del estudio ENHANCE (Tabla 1), publicado luego en forma completa por Kastelein11. Se puede observar que no hubo un cambio significativo en el punto final primario desde la lnea basal. Si se analiza en detalle, se aprecia que el cambio, luego de 2 aos, fue de aproximadamente 11 micras y de 5 micras en el

Tabla 2. Estudio ENHANCE. Valores de LDL en la lnea basal y reduccin porcentual luego de 2 aos de tratamiento Tabla 1. Estudio ENHANCE. Punto final primario en el grupo de ezetimiba-simvastatina y el grupo de simvastatina monoterapia EzetimibaSimvastatina Cambio del IMT carotdeo luego de 2 aos de tratamiento (mm) 0,0111 Simvastatina solamente 0,0058 LDL basal (mg/dl) Valor P 0,29 LDL luego de 2 aos de tratamiento (mg/dl) Reduccin de LDL luego de 2 aos de tratamiento (%) EzetimibaSimvastatina 319 133,88 58% Simvastatina solamente 318 187,62 41%

Valor P NS <0,01 <0,01

Comunicado de Prensa de Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. ENHANCE trial results. January 14, 2008;12

Comunicado de Prensa de Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. ENHANCE trial results. January 14, 2008;12

THE BRITISH JOURNAL OF CARDIOLOGY

11

Referencias:
1. Herd JA, Ballantyne CM, Farmer JA, Ferguson JJ 3rd, Jones PH, West MS, Gould KL, Gotto AM Jr. Effects of fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study [LCAS]). Am J Cardiol. 1997 ;80(3):278-86. 2. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. N Engl J Med. 1997;336(3):153-62 3. Arntz HR, Agrawal R, Wunderlich W, Schnitzer L, Stern R, Fischer F, Schultheiss HP. Beneficial effects of pravastatin (+/-colestyramine/niacin) initiated immediately after a coronary event (the randomized LipidCoronary Artery Disease [L-CAD] Study). Am J Cardiol. 2000;86(12): 1293-8. 4. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE, Albers JJ. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. Circulation. 1993;87(6):1781-91 5. Steven E. Nissen; E. Murat Tuzcu; Paul Schoenhagen; B. Greg Brown; Peter Ganz; Robert A. Vogel; Tim Crowe; Gail Howard; Christopher J. Cooper; Bruce Brodie; Cindy L. Grines; Anthony N. DeMaria Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis: A Randomized Controlled Trial. JAMA, March 3, 2004; 291: 1071 - 1080. 6. Crouse JR, Raichlen JS, Riley WA, et al for the METEOR Study Group. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness 7.

8.

9.

10.

11.

12.

in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: The METEOR trial. JAMA 2007; 297:1344-1353, 1376-1378. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295:1556-1565. Carotid-Artery Intima and Media Thickness as a Risk Factor for Myocardial Infarction and Stroke in Older Adults Daniel H. O'Leary, M.D., Joseph F. Polak, M.D., M.P.H., Richard A. Kronmal, Ph.D., Teri A. Manolio, M.D., M.H.S., Gregory L. Burke, M.D., M.S., Sidney K. Wolfson, M.D., for The Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med. 1999;340:14-22. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, Trip MD, Kastelein JJ, Stalenhoef AF. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet. 2001;357:577-81. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, Shoupe D, Sevanian A, Mahrer PR, Selzer RH, Liu Cr CR, Liu Ch CH, Azen SP; Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial (EPAT) Research Group. Estrogen in the prevention of atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2001;135(11):939-53. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF, Visseren FL, Sijbrands EJ, Trip MD, Stein EA, Gaudet D, Duivenvoorden R, Veltri EP, Marais AD, de Groot E; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008;358(14):1431-43 Press Communication. Merck/Schering Plough. January 14th 2008

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THE BRITISH JOURNAL OF CARDIOLOGY

CLINICAL STUDY

IV. Discusin
LATINAMERICA ADVISORY BOARD
Anlisis de las controversias
Los resultados discrepantes del estudio ENHANCE motivaron un intenso debate en la comunidad cardiolgica. La controversia suscitada trascendi su mbito natural, la comunidad mdica y cientfica, y fue reflejada en varios artculos de prensa de importantes medios masivos (por ejemplo, Wall Street Journal, USA Today). La diseminacin de informacin errnea, inexacta o incompleta en los medios masivos atiz an ms la controversia y lleg incluso a poner en debate la validez de las terapias hipolipemiantes en general. Por lo tanto, es necesario efectuar un detallado anlisis de los resultados del ENHANCE para aclarar algunos aspectos acerca del estudio, ponerlos en la perspectiva adecuada y poder definir recomendaciones para los mdicos. En el estudio ENHANCE no se observ la reduccin esperada del espesor de ntima media (IMT, intima-media thickness) carotdeo. La reduccin del IMT era el end point primario del estudio. Sin embargo, era un end point angiogrfico, no clnico, lo que trajo aparejado gran parte de la controversia suscitada. Las posibles explicaciones para la ausencia de reduccin incremental del IMT en el grupo de terapia combinada (ezetimiba 10 mg ms simvastatina 80 mg) vs el grupo de monoterapia (simvastatina 80 mg ms placebo) incluyen posibles errores en el diseo del estudio por seleccin equivocada de la tcnica de medicin del IMT o errores en la seleccin de la poblacin de pacientes. Tambin se debera analizarla la posible falta de eficacia de ezetimiba y la terapia combinada (Tabla 1). Otros aspectos que deben ser evaluados, aunque no estn directamente relacionados con los resultados del estudio pero s con el impacto que tuvo en la comunidad mdica, son los errores en la interpretacin del estudio y problemas en la comunicacin de los resultados.

Posibles errores en el diseo del estudio Calidad de medicin del IMT

La medicin del espesor de ntima media mediante ultrasonido es una tcnica que ha probado ser til y sensible para evaluar la evolucin de la placa ateroesclertica en pacientes bajo tratamiento hipolipemiante. Asimismo, la medicin el IMT ha sido utilizada previamente en el estudio LIPID1 y en el estudio ASAP2 en pacientes con hipercolesterolemia familiar. En el estudio ENHANCE, en todos los pacientes se efectu bilateralmente una evaluacin angiogrfica en modo B del IMT de las arterias cartidas y femorales. En cada cartida se evaluaron 3 segmentos (cartida comn, bulbo carotdeo y cartida interna) y las mediciones fueron repetidas al menos 2 veces en cada sitio anatmico en las evaluaciones de la lnea basal y a los 24 meses (mediciones pareadas). Todas las imgenes fueron archivadas y enviadas a un laboratorio central para su anlisis. A mediados del estudio se decidi modificar el protocolo original para la lectura e interpretacin de las imgenes, utilizando un proceso de lectura sincronizada de mltiples imgenes digitalizadas en vez de lectura de cada imagen en pantalla por separado. Las angiografas que se deban efectuar segn el protocolo fueron completadas en alrededor de 88% de los casos. La desviacin estndar entre las mediciones pareadas en la lnea basal fue de 0,053 mm, mientras que la desviacin estndar entre las mediciones pareadas a los 24 meses fue de 0,056 mm. El coeficiente de correlacin intraclase en la lnea basal fue de 0,93, mientras que el coeficiente de correlacin intraclase en la lnea basal fue de 0,95. Estos datos sugieren que la tcnica fue bien elegida y bien aplicada. La medicin el IMT es una tcnica vlida y til para evaluar la carga ateroesclertica y la evolucin de la placa. Sin embargo, la seleccin posterior de las mltiples imgenes (3 sitios carotdeos y femorales, bilaterales) y el mtodo de lectura e interpretacin de los datos angiogrficos sufri variaciones a lo largo del estudio y en el lapso entre su finalizacin y la publicacin de los resultados. En cualquier estudio, la tcnica elegida se correlaciona necesariamente con la variable examinada y la poblacin del estudio. En el caso del estudio ENHANCE, es probable que no haya sido correcta la eleccin de la tcnica (medicin de IMT mediante ultrasonido) para analizar la evolucin de la placa ateroesclertica en una poblacin de pacientes con hipercolesterolemia familiar ya tratados en forma crnica con estatinas. Es dudoso que las mediciones angiogrficas pudieran detectar variaciones en el IMT en una poblacin en la que 8 de cada 10 pacientes ya haban sido tratados previamente con estatinas antes de iniciarse el estudio. De hecho, el espesor de ntima media no debera haber sido la variable de resultado sin haberse establecido un IMT incrementado como criterio de inclusin. Lgicamente, no se puede esperar que disminuya algo que no est incrementado al inicio.

Tabla 1. Anlisis de los resultados ENHANCE. Posibles explicaciones para la ausencia de una reduccin incremental del IMT en el grupo de terapia combinada (ezetimiba 10 mg ms simvastatina 80 mg) vs el grupo de simvastatina 80 mg monoterapia.

Tcnica de medicin La tcnica elegida no sera adecuada para reflejar cambios en la carga ateroesclertica. Eficacia del compuesto Ezetimiba y/o la terapia combinada careceran de beneficios vasculares a pesar de la reduccin de colesterol-LDL y PCR. La poblacin La poblacin seleccionada no sera adecuada para detectar cambios con la terapia y la metodologa empleada.

EDICIN ESPECIAL MAYO 2008

13

Una interesante analoga puede hacerse con el uso de antibiticos. Para demostrar la eficacia de un antibitico, se requiere que el paciente tenga un cuadro infeccioso en el que se puedan medir las variables clnicas y de laboratorio. Si el paciente no tiene una infeccin en la lnea basal, difcilmente se podr demostrar la eficacia (o la falta de eficacia) del antibitico bajo investigacin. Algo similar ocurri en el estudio ENHANCE. La poblacin seleccionada (pacientes con hipercolesterolemia familiar), a pesar de ser una poblacin de alto riesgo clnico, ya estaba siendo tratada en su gran mayora desde hace largo tiempo con hipolipemiantes, por lo que no presentaba un incremento del IMT en la lnea basal. Continuando la analoga de un estudio con antibiticos, es como si al iniciar el estudio los pacientes no tuvieran fiebre ni otros signos clnicos de infeccin.

Edad 12 aos

2003 1995

Media de IMT basal (mm) LIPID (nios) ASAP ENHANCE 0,495 0,050 0,92 0,20 0,70 0,13

Frecuencia

ASAP ENHANCE LIPID (nios)

Eficacia de ezetimiba y efectos pleiotrpicos

Ezetimiba puede ejercer importantes efectos pleiotrpicos, es decir, mejorar la funcin endotelial en forma independiente del impacto sobre los niveles de colesterol-LDL. Los efectos pleiotrpicos comprenden la mejora o restauracin de la disfuncin endotelial, la estabilizacin de las placas arteriosclerticas, la disminucin del estrs oxidativo y la reduccin de la inflamacin vascular. Estos efectos se manifiestan fundamentalmente a travs del impacto del tratamiento sobre la inflamacin vascular. El mejor marcador de pleiotropismo e impacto sobre la inflamacin endotelial es el nivel de protena C reactiva (PCR) ultrasensible (hs-CRP, high-sensitivity - C Reactive Protein). En el estudio ENHANCE, el nivel de PCR se redujo en forma marcada. Las reducciones de los niveles de PCR ultrasensible fueron significativamente mayores en el grupo de ezetimiba ms simvastatina comparado con simvastatina solamente (reduccin incremental de 26% entre ambos grupos; P < 0,01). Asimismo, en el grupo de terapia combinada se observaron variaciones significativas de lipoprotenas que contiene apo B y de colesterol-HDL (P = 0,05) en el grupo de terapia combinada comparado con la monoterapia. De hecho, la reduccin de PCR ultrasensible fue 50% mayor que la observada en los niveles de colesterol-LDL en el grupo de ezetimiba-simvastatina vs simvastatina solamente, lo que confirma los efectos pleiotrpicos de ezetimiba y la terapia combinada ezetimiba-simvastatina. Por lo tanto, no hay datos vlidos en el estudio ENHANCE que sugieran que ezetimiba o la combinacin ezetimiba-simvastatina carezcan de eficacia o beneficios vasculares. Por el contrario, la marcada reduccin de colesterol-LDL, PCR y otras variables lpidicas demuestran la eficacia y los efectos pleiotrpicos de la combinacin ezetimiba-simvastatina.
ENHANCE

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

2,4

Media IMT (mm)

Figura 1. Anlisis de la poblacin del estudio ENHANCE. Valores de IMT en la lnea basal de los estudios LIPID (pacientes peditricos), ASAP y ENHANCE. Adaptado de: Weigman et al1; Smilde et al2; Kastelein et al3

na 40 mg, con una reduccin de 40% de los niveles de colesterol-LDL, fue de 0,036 mm. Al trmino de 2 aos de tratamiento en el estudio ENHANCE, la variacin del IMT fue sustancialmente menor que lo esperado tanto en el grupo de ezetimiba-simvastatina (0,011 mm) como en el grupo de simvastatina 80 mg solamente (0,005 mm). La diferencia entre los grupos no fue significativa (p = 0,29). Por lo tanto, una reduccin de 40% del colesterol-LDL en ambos ensayos, efectuados con un mismo frmaco (simvastatina), con apenas una separacin de 5 aos entre ambos estudios, con una tcnica de evaluacin similar y criterios de ingresos similares, mostr una variacin 7 veces menor del IMT en el estudio ENHANCE. La nica diferencia entre los grupos de monoterapia con simvastatina entre los estudios ASAP y ENHANCE fue que 82% de los pacientes de monoterapia en el estudio ENHANCE ya eran tratados con hipolipemiantes antes de ser incorporados al ensayo (Tabla 2). El alto porcentaje de pacientes que haban recibido estatinas previamente en el estudio ENHANCE (aproximadamente 80%) fue similar en ambos grupos de tratamiento (Tabla 2). En el estudio ENHANCE se estableci un perodo preparatorio de washout con

Tabla 2. Estudio ENHANCE. Uso previo de estatinas en los grupos de monoterapia y terapia combinada. En ambos grupos hubo un alto porcentaje de pacientes que haban recibido tratamiento previo con estatinas Simvastatina monoterapia Pacientes randomizados Nmero Uso previo de estatinas Nmero Porcentaje
Adaptado de Kastelein et al3.

Poblacin de pacientes del estudio ENHANCE

La poblacin de pacientes con hipercolesterolemia familiar ha experimentado grandes cambios en los ltimos aos. Es interesante analizar los valores de IMT en la lnea basal de los estudios LIPID (llevado a cabo en pacientes peditricos), ASAP y ENHANCE. (Figura 1). En ASAP, estudio en el que se bas el ENHANCE para utilizar la medicin del IMT como subrogado de ateroesclerosis, la progresin del IMT a lo largo de 2 aos en el grupo de simvastati-

Simvastatina + Ezetimiba 357 286 80%

363 297 82%

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placebo y sin medicacin hipolipemiante. Sin embargo, este perodo fue de solamente 6 semanas, lo que no es tiempo suficiente como para que se produjera una replecin de la carga lipdica en las placas ateroesclerticas. Estudios de historia natural y tratamiento de la hipercolesterolemia han estimado que la replecin de la placa ateroesclertica, en el caso de que un paciente discontinuara en forma permanente la medicacin hipolipemiante, podra requerir aproximadamente 5 aos para retornar a los valores basales pre-tratamiento. Es evidente que un perodo de washout de 6 semanas sin medicacin hipolipemiante no es suficiente como para que el espesor de ntima media carotdeo vuelva los valores pre-tratamiento. Por ende, no se puede esperar una disminucin de una variable angiogrfica que no est incrementada en la lnea basal. En el estudio ENHANCE, la adicin de ezetimiba a simvastatina alcanz los cambios esperados en los niveles de colesterol-LDL y PCR, aunque no redujo el ndice IMT en la forma esperada por los investigadores. Las causas de esta discrepancia en los resultados pueden ser varias, pero es indudable que la poblacin de pacientes enrolados tena una carga lipdica mnima en sus arterias debido a que se encontraba bajo tratamiento hipolipemiante en forma crnica desde antes de iniciar el estudio.

Interpretacin y comunicacin de los resultados

Alrededor del estudio ENHANCE se ha generado una gran cantidad de controversias que se han expandido incluso ms all de lo que eran los objetivos iniciales del estudio. El debate desencadenado en los medios masivos de comunicacin y en el seno de la comunidad cardiolgica, incluyendo al American College of Cardiology, condujo las posiciones hasta lmites insospechados e injustificados, tal como poner en duda la utilidad de reducir los niveles de LDL o los beneficios de la terapia combinada en general como modalidad teraputica para el manejo de la hipercolesterolemia y otras patologas crnicas. El debate en torno del estudio ENHANCE, por lo tanto, ha brindado un marco para revisar algunos aspectos como la interpretacin de los resultados de los estudios y la comunicacin de los mismos. Los resultados de un estudio cientfico deben ser publicados, comentados y discutidos dentro de la comunidad cientfica. La discusin pblica del estudio ENHANCE a partir de la liberacin de sus resultados a medios masivos el 14 de enero de 2008 trajo aparejada una fuerte discusin meditica que distorsion el impacto real que puede tener este estudio en la prctica clnica. Los medios de comunicacin masivos, replicaron fragmentos de los resultados del estudio ENHANCE dndole a los mismos un toque sensacionalista para llevar, lo que inicialmente era un comunicado de prensa de inters para la comunidad cientfica y la industria de la salud, a calidad de noticia de inters periodstico general. La informacin fue transmitida y repetida de manera incorrecta y fragmentaria, en ocasiones acompaada de interpretaciones expertas poco o mal fundamentadas. Esto gener una catarata de consultas y discusiones acerca de los frmacos examinados en el estudio ENHANCE, lo que produjo inquietud y confusin no solo entre los cardilogos y clnicos que habitualmente prescriben terapias hipolipemiantes, si no tambin en pacientes o

familiares de pacientes ante informacin de la prensa que desacreditaba los tratamientos e incluso llegaba a desaconsejar su uso. El mbito natural de la discusin de los resultados del estudio ENHANCE y otros estudios cientficos debe ser exclusivamente la comunidad mdica y cientfica. No es fcil evaluar la repercusin meditica que puede tener la informacin de carcter medico o cientfica, al igual que el dao que le puede causar a la sociedad un uso inapropiado de la informacin, por lo que las discusiones mediticas deben ser reencauzadas a su mbito natural, la comunidad mdica y cientfica. Esta es una de las principales lecciones que se pueden extraer del estudio ENHANCE: los resultados de un estudio cientfico deben ser publicados y discutidos dentro de la comunidad cientfica. Otro aspecto que se debe destacar es que los resultados deben ser aplicados a la poblacin con la que originalmente se dise el estudio, es decir, no se pueden extrapolar los resultados de una poblacin a otra. La poblacin del ENHANCE estaba compuesta por pacientes con hipercolesterolemia familiar, una enfermedad de base gentica en la que los pacientes tiene un importante incremento de los niveles lipdicos y del riesgo cardiovascular. Es una poblacin de alto riesgo y de difcil tratamiento. Por otra parte, no es una poblacin representativa de los pacientes que se ven en la consulta cardiolgica habitual. El estudio ENHANCE fue un estudio diseado con una variable angiogrfica, no clnica, como end point, y naturalmente, no fue diseado con poder estadstico suficiente como para arribar conclusiones clnicas. Por lo tanto, las aseveraciones sobre el uso clnico de ezetimiba-simvastatina, errneamente basadas en un estudio de imgenes, no tienen fundamento slido. Este es otro motivo por el que se debe tener cuidado al querer extrapolar los resultados del ENHANCE a los pacientes de la prctica clnica. Los pacientes de ENHANCE haban sido tratados con agentes hipolipemiantes durante varios aos antes de ser incorporados al estudio. En estos pacientes no se observ inicialmente un IMT incrementado si no que las cifras oscilaban alrededor de los valores considerados normales. Como se mostr en la analoga del uso de antibiticos, no se puede pretender que la temperatura corporal descienda con el uso de antibiticos si no hay fiebre al inicio de la terapia. De la misma manera, no se puede pretender que un marcador subrogado de ateroesclerosis, el IMT, descienda si no est incrementado antes de iniciar la terapia.

Referencias
1. Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, Rodenburg J, Bakker HD, Bller HR, Sijbrands EJ, Kastelein JJ. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(3):331-7. 2. Smilde TJ, van Wissen S, Wollersheim H, Trip MD, Kastelein JJ, Stalenhoef AF. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet. 2001;357:57781. 3. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF, Visseren FL, Sijbrands EJ, Trip MD, Stein EA, Gaudet D, Duivenvoorden R, Veltri EP, Marais AD, de Groot E; ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2008;358(14):1431-43

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CLINICAL STUDY

V. Consideraciones finales
LATINAMERICA ADVISORY BOARD
Las evidencias cientficas respaldan de manera slida el beneficio de reducir los niveles de colesterol-LDL, beneficios que se pueden medir en trmino de reduccin de eventos cardiovasculares, es decir, reduccin de la morbimortalidad. La ausencia de progresin del IMT en ambos grupos de tratamiento del estudio ENHANCE (ezetimiba-simvastatina y simvastatina monoterapia) muestra que ambas terapias han sido eficaces para detener la progresin de la ateroesclerosis. La tasa de eventos cardiovasculares en ambos grupos fue similar a la observada en otros estudios de tratamiento de la hipercolesterolemia y la tolerabilidad fue excelente en el grupo de terapia combinada. La reduccin de colesterol-LDL fue mayor en el grupo de terapia combinada (reduccin de 58% a 2 aos de tratamiento), por lo que teniendo en cuenta las evidencias acumuladas en los ltimos aos de que el paradigma de tratamiento relacionado con los valores de LDL es que cuanto ms bajo, mejor, la terapia combinada sera la opcin preferible en pacientes con aumentos moderados a graves de los niveles de colesterol-LDL 1-4. En respaldo de este paradigma, recientemente el estudio SANDS (Stop Atheroschlerosis in Native Diabetics Study) corrobor los beneficios de reducir agresivamente los niveles de colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia y diabetes5. La terapia combinada, como modalidad teraputica, es utilizada exitosamente en la mayora de patologas crnicas moderadas o severas, tal como intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus o hipertensin arterial. Se ha propuesto que los pacientes con hipercolesterolemia avanzada sean tratados con otras combinaciones de agentes hipolipemiantes, tal como la combinacin de estatinas con niacina, resinas o fibratos o con altas dosis de estatinas. Sin embargo, la experiencia demuestra que los pacientes son renuentes al uso de estas combinaciones debido a los efectos colaterales que les ocasionan. La ateroesclerosis es una enfermedad crnica y silenciosa, donde muchas veces cuesta convencer al paciente para que cumpla la terapia y no la abandone a pesar de sentirse bien. Como en muchas terapias crnicas, uno de los principales motivos de abandono del tratamiento son los efectos colaterales. Por lo tanto, una terapia que adems de ser altamente eficaz muestra un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad debe ser considerada en la primera lnea de tratamiento de los pacientes con incrementos moderados a graves de colesterol-LDL o con factores de riesgo cardiovascular. La combinacin ezetimiba-simvastatina es una opcin de primera lnea por la eficacia y la seguridad demostrada. En algunos mbitos se lleg a poner en tela de juicio la utilidad o necesidad de esta terapia combinada, o se sugiri que debera quedar como una opcin de segunda lnea para los pacientes que no respondieran a otras terapias. Las evidencias muestran claramente la eficacia de la combinacin ezetimiba-simvastatina (mayor reduccin de LDL, mayor reduccin de PCR) y la excelente tolerabilidad y seguridad. Asimismo, la experiencia clnica ha respaldado fuertemente en la prctica la eficacia y seguridad de la combinacin ezetimiba-simvastatina. En conclusin, la combinacin de ezetimiba con simvastatina permite reducir en mayor grado los niveles de colesterol-LDL y PCR que otras combinaciones utilizadas previamente y muestra un excelente perfil de tolerabilidad. Por ende, no existe ningn motivo real basado en la experiencia ni existen evidencias como para descartar o pasar a una segunda lnea de tratamiento una combinacin que es netamente superior a otras opciones teraputicas en trminos de eficacia y tolerabilidad. En la actualidad, la combinacin ezetimiba-simvastatina es la primera opcin de tratamiento, tanto en prevencin primaria como secundaria, para pacientes con hipercolesterolemia moderada a grave que necesiten reducir los valores de colesterol-LDL y PCR de manera eficaz, segura y sostenida.

Referencias
1. The Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in saphenous-vein coronary-artery bypass grafts. N Engl J Med. 1997;336(3):153-62 2. Steven E. Nissen; E. Murat Tuzcu; Paul Schoenhagen; B. Greg Brown; Peter Ganz; Robert A. Vogel; Tim Crowe; Gail Howard; Christopher J. Cooper; Bruce Brodie; Cindy L. Grines; Anthony N. DeMaria Effect of Intensive Compared With Moderate Lipid-Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis: A Randomized Controlled Trial. JAMA, March 3, 2004; 291: 1071 - 1080. 3. Crouse JR, Raichlen JS, Riley WA, et al for the METEOR Study Group. Effect of Rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: The METEOR trial. JAMA 2007; 297:1344-1353, 1376-1378. 4. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295:1556-1565. 5. Howard BV, Roman MJ, Devereux RB, Fleg JL, Galloway JM, Henderson JA, Howard WJ, Lee ET, Mete M, Poolaw B, Ratner RE, Russell M, Silverman A, Stylianou M, Umans JG, Wang W, Weir MR, Weissman NJ, Wilson C, Yeh F, Zhu J. Effect of lower targets for blood pressure and LDL cholesterol on atherosclerosis in diabetes: the SANDS randomized trial. JAMA. 2008; 299:1678-89.

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EDICIN ESPECIAL MAYO 2008

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