Sunteți pe pagina 1din 40

LOCUL ANTIINFLAMATORIILOR NESTEROIDIENE ÎN MANAGEMENTUL SINDROAMELOR DUREROASE ACUTE

RECOMANDĂRI ASOCIAŢIA ROMÂNĂ PENTRU STUDIUL DURERII (filială IASP/EFIC) 2011

DR. ELENA COPACIU Preşedinte ARSD

Moto: “Although few people die of pain, many die in pain, and even more live in pain.” EFIC (European Federation of IASP Chapters) Declaration on Pain, 2001

Organizator:

even more live in pain.” EFIC (European Federation of IASP Chapters) Declaration on Pain, 2001 Organizator:

Parteneri:

even more live in pain.” EFIC (European Federation of IASP Chapters) Declaration on Pain, 2001 Organizator:
even more live in pain.” EFIC (European Federation of IASP Chapters) Declaration on Pain, 2001 Organizator:

I. Introducere

CUPRINS

II. Definiţie, mecanisme, tipuri de sindroame dureroase

III. Evaluarea pacientului cu sindrom dureros

IV. Studiul GfK România privind preferinţele utilizatorilor de analgezice nonopioide în durerea uşoară-moderată (septembrie 2011)

V. Actualităţi privind utilizarea analgezicelor nonopioide de tip antiinflamatoare nesteroidiene în managementul durerii acute:

- Metamizol;

- Paracetamol;

- Ibuprofen;

- Diclofenac;

- Nimesulide;

- Piroxicam;

- Ketoprofen;

- Dexketoprofen;

- Ketorolac;

- Celecoxib;

- Parecoxib;

- Etoricoxib.

VI. Recomandări ARSD privind precauţii necesare la administrarea de AINS

VII. Recomandări ARSD 2011 privind utilizarea analgezicelor eliberate fără prescripţie în regim de automedicaţie BIBLIOGRAFIE

I. Introducere

Durerea este simptomul care aduce cel mai frecvent pacientul la medic, dar, în mod paradoxal date legate de anatomia, fiziologia, fiziopatologia nocicepţiei, elemente de semiologie, diagnostic şi tratament a principalelor sindroame dureroase nu sunt abordate sistematic în programele de educaţie a cadrelor medicale de pretutindeni. La prima vedere pare simplu ca fiecare să ia un calmant (un analgezic) pentru controlul acuzelor dureroase, de multe ori în automedicaţie (pentru că, nu-i aşa, „la durere şi la fotbal se pricepe oricine!”), dar, la începutul acestui nou mileniu din istoria omenirii, medicina nu mai poate ignora abordarea sistematică, ştiinţifică a durerii. Asociaţia Română pentru Studiul Durerii militează de peste 20 de ani pentru o mai bună abordare a sindroamelor dureroase, iar motoul ales atunci a fost „Durerea este mizeria absolută” (Milton), tocmai pentru a sublinia faptul că ne adresăm unei patologii care alterează semnificativ calitatea vieţii pacienţilor afectaţi. Se ştie de multă vreme că, în sindroamele dureroase cronice, principalul obiectiv terapeutic al echipei de îngrijire este ameliorarea calităţii vieţii pacientului, inclusiv prin reducerea intensităţii acuzelor dureroase. Acest concept este cuprins în acest moment şi în capitolul medicinei perioperatorii. De multe ori, pacienţii care vin în spital pentru o intervenţie chirurgicală se tem poate la fel de mult de rezultatul final al acesteia, dar şi de durerea severă post-operatorie. Importanţa unei terapii adecvate a durerii este unanim recunoscută de pacienţi, medici, cadre medicale medii. Toate verigile implicate în acest lanţ terapeutic trebuie să deţină informaţii cât mai complete legate de eficacitate, siguranţă, noi reglementări în prescrierea analgezicelor, atât cele minore, dar şi în regimul de prescriere a opiaceelor. Am considerat oportun să cuprindem aceste noi reglementări şi indicaţii de prescriere pentru analgezice, având în vedere discuţiile, uneori aprinse, existente între specialişti legate de creşterea siguranţei în utilizarea analgezicelor. Această dezbatere se justifică în cazul analgezicelor mai mult decât în cazul altor medicamente şi aceasta deoarece analgezicele nu sunt medicamente care salvează viaţa, ele practic nu vindecă o boala,vci ameliorează calitatea vieţii pacientului; nefiind vorba despre un medicament vital, discuţiile legate de siguranţă în adminsitrarea oricărui analgezic sunt cu atât mai de luat în seamă, atât în ceea ce priveşte reacţiile adverse majore (care implică risc vital), dar şi al celor minore (care pot influenţa complianţa pacientului la tratament şi care pot afecta la rândul lor calitatea vieţii bolnavului).

II. Definiţie, mecanisme, tipuri de sindroame dureroase

Nimic nu este simplu în materie de durere, nici măcar definiţia! Asociaţia Internaţională pentru Studiul Durerii (IASP) a adoptat în 1994 următoarea definiţie a durerii: „Durerea este o experienţă senzorială şi emoţională neplăcută, asociată cu o leziune tisulară actuală sau potenţială sau care poate fi descrisă în termenii echivalenţi unei asemenea leziuni.” (Merskey, Bogduk). Dincolo de această definiţie complicată, este mai important să reţinem că orice sindrom dureros este o experienţă extrem de individualizată, subiectivă.

Nocicepţia este esenţială pentru supravieţuire!

Durerea acută este un mecanism de apărare extrem de important pentru organism. O reţea densă de terminaţii nervoase libere înalt specializate - nociceptori - răspândite în structura tegumentelor, în tendoane, ligamente, periost, capsule articulare, seroase viscerale etc., asigură transformarea unor stimuli tactili, chimici, de temperatură, de presiune etc., care depăşesc o anumită intensitate şi riscă să inducă leziune tisulară în influx nervos transmis pe calea fibrelor ce intră în structura sistemului nervos al nocicepţiei către releele centrale (măduva spinării, structuri supraspinale, talamus, cortex cerebral), unde, după o prelucrare şi modulare complexe, ia naştere percepţia dureroasă. Foarte rapid structurile cerebrale sunt avertizate asupra riscului de lezare a integrităţii organismului prin acţiunea agentului declanşator, iar acestea comandă reacţii adecvate de apărare (ex. îndepărtarea de o sursă supraîncălzită, retragerea mâinii etc.).

Acest mecanism caracterizează durerea nociceptivă (majoritatea sindroamelor dureroase acute recunosc acest mecanism – ex. durerea post-traumatică, durerile colicative, cefaleea, durerea din infarctul miocardic, durerea post-operatorie). Instalarea lor presupune funcţionarea normală a sistemului nervos al nocicepţiei, iar durerea astfel percepută este un semnal biologic preţios, menit să păstreze integritatea organismului. Din punct de vedere terapeutic, durerea care se instalează prin acest mecanism se caracterizează prin răspuns bun la analgezicele clasice (paracetamol, AINS, opioide de potenţă egală sau inferioară la morfină - vide infra) şi refacerea structurilor tisulare după îndepărtarea de agentul lezional, cu restitutio ad integrum.

Înţelegerea fiziologiei durerii acute a progresat mult în ultimii 50 de ani. Aceasta a rezultat din creşterea înţelegerii detectării stimului dureros de sistemul nervos şi modul în care procesează aceste informaţii.

Durerea este o senzaţie ce necesită prezenţa unui sistem nervos central intact şi a unui pacient conştient care să interpreteze stimulii dureroşi. Fiziologia transmisiei nervoase a impulsurilor nociceptive necesită interpretarea acestor semnale de creierul conştient ca durere.

Figura 1. Scena îngenunchierii dupã Decartes (1664 din Traite de l’homme) - un filament

dupã Decartes (1664 din Traite de l’homme) - un filament nervos din picior este iritat de

nervos din picior este iritat de foc si senzatia de arsurã ascende cãtre creier prin acest nerv

Discuţiile referitoare la conceptul de durere presupun implicarea mai multor termeni. Însemnătatea acestor termeni poate varia semnificativ (ex. unii autori folosesc termenul de “durere” când se referă la stimuli, alţii la un lucru, alţii la un răspuns). Astfel, IASP include o serie de definiţii ale termenilor legaţi de durere. În cele ce urmează vom defini acei termeni care ne vor ajuta să înţelegem mai bine conceptul de durere:

Nociceptorul reprezintă un receptor sensibil în mod preferenţial la traumatismul tisular sau la un stimul care ar leza ţesutul.

Nocicepţia rezultă în urma activării nociceptorilor datorită stimulilor nocivi. Informaţia este transmisă ulterior, prin intermediul fibrelor Aδ si C, către etajele superioare, ganglionul spinal, cornul posterior al măduvei spinarii şi, prin releele supraspinale, către talamus şi cortex, unde ia naştere percepţia dureroasă.

Clasificarea durerii

Există o serie de factori şi caracteristici, în funcţie de care durerea poate fi clasificată:

agentul cauzal, sistemele din organism implicate, tipul simptomelor etc.

O primă clasificare a durerii are la bază durata acesteia. Astfel, durerea se clasifică în:

durerea acută este durerea care apare din cauza leziunii tisulare şi a activării nociceptorilor de la nivelul injuriei respective. Leziunea locală produce răspunsuri caracteristice atât ale nociceptorilor, cât şi ale conexiunilor lor centrale şi ale sistemului nervos autonomic (sau sistem nervos vegetative - SNV) din regiunea respectivă. În general, durerea acută este de durată scurtă şi dispare dacă patologia de fond este tratată;

durerea cronică este durerea care se întinde pe perioade lungi de timp (peste 3 sau 6 luni de la durerea iniţială). Se poate manifesta de la durere cronică uşoară până la durere cronică severă şi poate dura săptămâni, luni sau chiar ani din viaţa pacientului. Cauzele apariţiei durerii cronice nu sunt întotdeauna evidente, deşi pot fi sugerate prin prezenţa afecţiunilor cronice existente ( ex. artritele, fibromialgia).

Crescut Timp Patologie Durere Scazut acuta F ig u ra n r. 2 R e
Crescut
Timp
Patologie
Durere
Scazut
acuta
F ig u ra
n r.
2
R e p re z
e n t a re
f ig u ra t iv a
a
d u re rii
a c u t e
s i
c ro n ic e
Durere
cronica

Din punct de vedere al nociceptorilor implicaţi, durerea se clasifică în:

durere somatică - se împarte în durere somatică superficială (cutanată) şi durere somatică profundă (de la nivelul articulaţiilor şi musculaturii striate) şi prezintă urmatoarele caracteristici:

1. este uşor de localizat;

2. se caracterizează prin senzaţii distincte.

durere viscerală:

1. nu este evidenţiată de toate viscerele - parenchimul hepatic, pulmonar şi renal nu este sensibil la durere, nici măcar în stadii avansate de afectare;

2. nu este întotdeauna produsă de leziuni - dilatarea tractului urinar, a celui gastrointestinal şi a

vezicii biliare produce durere;

3. este difuză şi greu de localizat;

4. se referă şi nu se simte la nivelul sursei;

5. este acompaniată de reflexele vegetative: greaţă, vărsături etc.;

6. viscerele sunt organe unice prin dubla inervaţie pe care o posedă fiecare organ: pe de o parte, de la nervii spinali şi nervul vag, iar pe de alta, de la nervii spinali şi nervii pelvini.

Durere centrală - AIPS a definit durerea centrală ca “durerea cauzată de leziunea sau disfuncţia sistemului nervos central (SNC)” (Merskey şi Bogduk, 1994).

Termenul de “durere talamică” este des utilizat în cazul tuturor tipurilor de dureri centrale, iar termenul de “durere pseudotalamică” este întâlnit câteodată în denumirea durerii de tip central, dar de cauză extratalamică.

Durerea centrală are următoarele caracteristici:

1. este o durere chinuitoare;

2. are un caracter bizar;

3. acoperă porţiuni mari de la nivelul organismului.

Toate aceste caracteristici reprezintă, în schimb, o parte din adevăr, deoarece durerea centrală poate avea un caracter obişnuit (comun), să fie restricţionată doar la nivelul unei mici arii:

1. este constantă şi extrem de iritantă.

În tabelul 1 sunt enumerate cauzele de durere centrală.

Tabelul 1

Cauzele durerii de tip central

Leziuni vasculare localizate la nivelul creierului şi al MS:

1. infarct;

2. hemoragii;

3. malformaţii vasculare.

Scleroza multiplă Leziuni traumatice cu localizare la nivelul MS Leziuni traumatice cu localizare la nivelul creierului

Siringomyelia şi siringobulbia Tumori Abcese Procese inflamatorii altele decât scleroza multiplă Epilepsia Boala Parkinson

Durere neuropată este descrisă de IASP ca: “Durerea ce survine prin lezarea primară sau prin disfuncţia sistemului nervos periferic sau central”. În tabelul 2 sunt prezentate cele mai frecvente cauze de durere neuropată.

Tabelul 2

Cauzele durerii neuropate

Patologii periferice: Neuropatia diabetică Neuropatia periferică Neuropatia HIV - related Neuropatia alcoolică Nevralgia post-herpetică Compresii tumorale/plexopatii Tratamentul cancerului (chirurgical/chimioterapic) Sindrom dureros regional complex - distrofie simpatică reflexă,

cauzalgie etc.)

Durerea fantomă Traumatismele Nevralgia trigeminală

Patologii centrale: Leziuni cerebrale (tumori/malformaţii arteriovenoase) AVC Scleroză multiplă Leziuni de MS Mielopatie incompletă Radiculopatii Durerea post-chirurgie lombară

Durere nociceptivă presupune ascensiunea stimulilor prin intermediul componentei senzitive a nervilor somatici şi ascensiunea lor prin intermediul tractului spinotalamic de la nivelul MS (este inclusă durerea somatică împreună cu cea viscerală.

Durere mixtă este întâlnită în cazul asocierii atât a factorilor nociceptivi, cât şi al celor neuropatici. Un exemplu de durere centrală este reprezentată de migrenă şi de durerea miofascială (este secundară impulsului nociceptiv de la nivelul musculaturii, dar activitatea musculară anormală este cauzată de condiţiile neuropatice.

Neuroanatomia nocicepţiei Leziunile tisulare, fie că sunt cauzate de boală, de inflamaţie sau de un traumatism (accident), constituie stimuli nocivi care produc la nivel celular eliberarea de substanţe biochimice. Aceste substanţe activează la rândul lor receptori specializaţi (nociceptori), care răspund la stimuli mecanici, la temperaturi ridicate/scăzute sau la mediatori chimici. Toate ţesuturile sunt, de asemenea, inervate de receptorii polimodali C şi Aδ. Receptorii polimodali mai sunt denumiţi astfel: nociceptori polimodali sau neuroefectori, participând la reglarea homeostaziei tisulare, împreună cu sistemul nervos autonom şi endocrin, prin intermediul eliberării eferente de neuropeptide şi al transportului aferent de citokine şi de factori de creştere, care informează SNC de starea ţesuturilor. Nu în ultimul rând, toate ţesuturile posedă aferente nervoase - nociceptorii “silenţioşi” - care nu sunt active la nivelul ţesutului normal, ci care se activează în procesele inflamatorii, precum şi fibre A-β, ce devin active în inflamaţie şi care afectează căile SNC de conducere a durerii.

Leziunea tisulară determină distrucţia celulară şi eliberarea conţinutului acestora în spaţiul interstiţial apărând un număr de răspunsuri şi reflexe. Este iniţiat răspunsul inflamator, atrăgând leucocite şi mastocite ce eliberează histamina. Amestecul de substanţe rezultate din lezarea celulară şi din mediatorii inflamaţiei este cunoscut sub termenul de „sensitizing soup - supa mediatorilor”. Amestecul de mediatori se leagă de nociceptorii aferenţi primari (NAP).

“Sensitizing soup”

Prostaglandine

Bradikinină

5-HT

Na +

K +

H +

Adenozin trifosfat

Histamină

Factor de creştere nervoasă

NAP, situaţi la nivel tisular, sunt terminaţiile libere ale fibrelor C având corpul celular la nivelul ganglionului dorsal spinal şi dendrite ce ajung la nivelul cornului dorsal al măduvei spinării la nivelul lamelor I şi II. Cealaltă parte a lamei II primeşte impulsuri exclusiv de la nivelul fibrelor C. Ele exprimă numeroşi receptori la nivelul suprafeţei lor.

Când aceşti receptori sunt activaţi, prin legarea substanţelor din amestecul sensibilizant, există

o scădere a potenţialului de acţiune la nivelul nervului, cu transmiterea impulsului către măduva spinării.

Creşterea impulsurilor la nivelul NAP poate fi acompaniată de impulsuri la nivelul fibrelor groase Aδ. Acestea conduc aşa-numita durere rapidă, care este descrisă ca durere ascuţită, fulgerătoare, în timp ce fibrele C mediază durerea descrisă ca o arsură sau ca o durere continuă. Fibrele Aδ sunt mielinizate şi au viteza de conducere mai rapidă decât fibrele C, se proiectează

la nivelul lamei I şi al lamei II şi IV ale cornului dorsal.

Modalităţi de stimulare a nociceptorului periferic

Sunt trei căi distincte prin care nociceptorul este stimulat.

1. În primul caz, protonii, care sunt prezenţi în concentraţie mare datorită scăderii pH tisular în

momentul injuriei, acţionează la nivelul receptorului de potenţial tranzitor vaniloid 1 (TRVP1).

2. A doua cale este prin legarea directă a mediatorilor inflamaţiei la receptorii corespunzători,

de exemplu bradikinina (BK), la receptorii BK1 şi BK2, care alterează conductanţa ionilor de sodiu; serotonina la receptorii 5-HT 2A , iar factorul de creştere nervoasă (NGF) se leagă la receptorii TrKA. Adenozin trifosfat eliberat din celulele lezate acţionează direct prin legare la receptori şi indirect prin eliberarea de adenozină, care se leagă la receptorii A 2 . Receptorul P 2 X 2

este un receptor purinic asociat cu transmisia nocicepţiei acute. Glutamatul, acţionând pe receptorii AMPA şi NMDA, are de asemenea rol în sensibilizarea periferică. 3. A treia cale este un mecanism indirect. Multe celule inflamatorii exprimă de asemenea şi receptori TrkA, de aceea, eliberarea de NGF stimulează aceste celule să elibereze mai multă 5- HT şi histamină. Metaboliţii acidului arahidonic, prostaglandine şi leucotriene, pot de asemenea creşte eliberarea de 5-HT şi histamină, potenţa curenţii la nivelul canalelor de sodiu şi creşte curenţii la nivelul canalelor TRPV1. Continuarea procesului inflamator determină eliberarea de către terminaţiile simpatice de prostaglandine sub influenţa BK.

Receptorii neuronului primar aferent

Receptorul vaniloid/TRPV1

Receptori NGF

Canale de sodiu specifice neuronilor senzitivi (SNS)

Receptori BK

Receptori CB1

Receptori purine P 2 X 2

Canale de calciu mediate de voltaj

Receptori TrkA

Receptori glutamat

Adenozina A 2

Nervii periferici

Nervii periferici sunt reprezentaţi de: axoni somatici motori, axoni autonomi şi axoni senzitivi ai aferentelor somatice şi viscerale care sunt conectaţi cu SNC prin intermediul rădăcinilor anterioare şi posterioare. Fibrele nervilor motori somatici conţin celule multipolare localizate în cornul anterior al MS sau la nivelul nucleilor motori ai nervilor cranieni. Axonii lor ajung prin rădacina anterioară a nervilor spinali sau prin rădacinile motorii ale nervilor cranieni la nivelul plăcilor motorii din musculatura scheletală. Neuronii preganglionari ai sistemului autonom simpatic au corpurile celulare localizate în cornul intermediolateral al MS toracolombare şi ajung prin rădăcina anterioară a nervilor spinali toracolombari pentru a face mai departe sinapsa cu neuronii simpatici post-ganglionari.

Terminaţiile medulare ale aferentelor primare

Impulsurile de la nivelul NAP ajung la nivelul cornului dorsal al măduvei spinării. Cornul dorsal acţionează ca un centru integrator, impulsurile primare putând fi modificate în mai multe feluri înainte de a fi trimise spre scoarţa cerebrală.

Aferentele primare nociceptive ale căror procese periferice inervează tegumentele, musculatura sau viscerele şi ale căror corpuri celulare se găsesc în ganglionul de pe rădăcina posterioară, se proiectează la nivel central în ganglionul corespunzător de la nivelul MS.

Suedezul Bror Rexed, la începutul anilor ‘50, a împărţit substanţa cenuşie a măduvei spinării în 10 lamine, astfel:

laminele de la I până la VI intră în constituţia cornului posterior al MS;

laminele de la VII până la IX intră în constituţia cornului anteriror al MS;

lamina X este compusă dintr-o coloană de celule organizate în jurul canalului medular central.

Fibrele A-β se termină în special la nivelul laminei III, dar într-o oarecare măsură şi la nivelul laminelor IV până la IX. Colateralele nociceptorilor A-δ se termină la nivelul laminei I, laminei II, V şi X. Colateralele fibrelor ce penetrează substanţa cenuşie şi se termină exclusiv la nivelul laminelor I, II şi V din cornul posterior al MS.

Terminaţiile aferentelor viscerale sunt de foarte mare importanţă în ceea ce priveşte mecanismul durerii viscerale. Aferentele fibrelor A-δ şi C, care merg împreună cu eferentele sistemului nervos autonom simpatic, se proiectează predominant în laminele I şi V, precum şi în laminele IV, VI, VII si X. Până la 95% din neuronii spinali ce răspund la stimulările viscerale, de asemenea răspund la stimului somatici, acest lucru scoţând în evidenţă convergenţa viscero- somatică (convergenţa fibrelor aferente viscerale şi cutantate, precum şi a aferentelor musculare şi cutanate la nivelul deutoneuronului din cornul posterior al MS, reprezintă mecanismul ce intervine în proiecţia durerii; este fenomenul prin care durerea viscerală este resimţită la nivelul părţilor somatice).

Pe lângă mecanismele de inhibiţie descrise până acum, câteva alte substanţe inhibă răspunsurile neurochimice. Acestea sunt reprezentate de opioidele endogene (sau endorfine). Receptorii opioizi se cuplează cu proteinele G0/Gi inhibitoare. Opioizii inhibă activarea canalelor de Ca voltaj- dependente sau activează canalele de K, prin aceasta scăzând excitabilitatea neuronală.

Sunt trei clase de opioide endogene bine studiate: enkefalinele, dinorfinele şi β endorfinele.

Enkefalinele sunt larg răspândite la nivelul SNC. Cea mai importantă şi relevantă din punct de vedere clinic este localizarea lor la nivelul cornului posterior al MS, unde există situsuri de legare la nivelul terminţiilor medulare ale aferentelor primare şi la nivelul neuronilor din cornul posterior al MS. Se întâlnesc şi la nivel supraspinal, în regiuni implicate în modularea nociceptivă cum ar fi: substanţa cenuşie periapeductală, nucleul rafeului median şi nucleul adiacent reticular paragigantocelular. Studii imunohistochimice au evidenţiat o acumulare densă de endorfine la nivelul laminelor I şi II, precum şi la nivelul laminei V; de asemenea, endorfine se întâlnesc şi în laminele VII şi X. Endorfinele modulează semnalul neuronilor nociceptivi ascendenţi. Pe lângă această modulare post- sinaptică, s-a evidenţiat şi o modulare presinaptică a aferentelor primare prin prezenţa receptorilor opioizi la nivel presinaptic.

Dinorfinele, împreună cu α-neoendorfinele au ca precursor proenkefalina B. Corpurile neuronale care conţin dinorfine se întâlnesc la nivelul substanţei cenuşii periapeductale,

formaţiunii reticulare mezencefalice şi la nivelul coarnelor dorsale ale MS. Mai mult de 80% din celulele medulare şi de la nivelul cornului posterior al MS sunt localizate în laminele I şi V.

Β-endorfinele au ca precursor proopiomelanocortina. Spre deosebire de localizarea endorfinelor şi enkefalinelor, neuronii proopiomelanocortinici sunt concentraţi la nivelul nucleului infundibular din hipotalamus. Axonii acestor neuroni se extind către sistemul limbic şi caudal de-a lungul peretelui ventricului III către talamus, substanţa cenuşie periapeductală şi către locus coeruleus.

Cea mai cunoscută modificare a semnalului este enunţată de Melzack şi Wall (1965) în aşa- numita Teorie a Porţii (Gate Control Theory). Ei au arătat că input-ul de alţi neuroni ai cornului dorsal, în principal de la fibrele slab mielinizate, poate reduce trasmiterea impulsurilor către cortex. Această teorie a determinat începerea unui nou mod de înţelegere a transmisiei nervoase, iar în anii 1980, Wall şi Woolf sugerau că în locul unei simple teorii a porţii răspunsul la impulsul nociceptiv primar este de fapt foarte variabil, iar sistemul este plastic (îşi poate modifica forma) şi practic a precedat enunţant teoria neuroplasticităţii (Cook et al., 1987).

Sensibilizarea centrală şi fenomenul wind up

Impulsurile ce sosesc la nivelul aferentelor primare ajung la nivelul sinapsei dintre aferenta primară şi secundară la nivelul diferilelor lame ale cornului dorsal. Aferentele primare eliberează glutamat şi substanţă P. Aceşti transmiţători sunt eliberaţi la nivelul fantei sinaptice şi se leagă de receptorii aferentei secundare. Acestea determină în aria înconjurătoare ţesutului lezat, care este intact, hiperalgie şi alodinie. Glutamatul se leagă de 2 receptori la nivelul aferentei secundare, NMDA şi AMPA. În timpul fazei iniţiale, glutamatul se leagă de AMPA şi traficul ce soseşte la nivelul neuronului primar egalează traficul ce pleacă din neuronul secundar. Când pragul activităţii receptorului AMPA este atins, apar modificări conformaţionale ce permit receptorului NMDA să lege glutamatul. În momentul în care acest fenomen apare, traficul la nivelul neuronului secundar creşte dramatic şi depăşeşte traficul ce soseşte la acest nivel. Acesta este fenomenul de wind up.

Inhibiţia descendentă

Căile descendente de la nivelul centrilor superior interacţionează la nivelul sinapsei aferentei primare şi secundare. Semnalele descendente, derivate de la nivelul cortexului, hipotalamusului şi al amigdalei, sunt integrate în substanţa gri periapeductală la nivelul trunchiului cerebral. Apoi coboară spre cornul dorsal al măduvei spinării. Toată această cale este bogată în receptori opioizi. În plus, 5-HT şi adrenalina sunt şi ele prezente ca transmiţători în acest sistem.

Sistemele de conducere a nocicepţiei

Se cunosc următoarele sisteme care transmit informaţia nociceptivă de la nivelul MS către SNC:

tractul spinotalamic lateral (probabil şi cel ventral este implicat);

tractul spinnoreticular;

tractul spinomezencefalic;

sistemul post-sinaptic spinomedular de la nivelul cornului posterior al MS.

În figura 3 sunt explicate traiectul şi proiecţiile tractului spinotalalamic.

traiectul şi proiecţiile tractului spinotalalamic. Figura 3 Centrii superiori de integrare a informaţiei

Figura 3

Centrii superiori de integrare a informaţiei nociceptive

Semnalul final integrat ascensionează prin tractul spinotalamic lateral al măduvei spinării. Informaţia este integrată la nivelul trunchiului cerebral, substanţei cenuşii periapeductale, bulb şi punte. Talamusul este alt situs de integrare a semnalelor, dar acesta are de asemenea un rol în generarea semnalelor şi proiecţia spre centrii superiori, semanle care pot apărea fără un semnal de la nivelul măduvei spinării.

Conceptul de centru al durerii este depăşit, actual folosindu-se conceptul de „pain matrix”. Acesta este compus din talamus, neuronul primar si secundar de la nivelul cortexului senzorial, cortexul insular, cortexul cingular anterior si regiunile motorii incluzând cerebelul. Sursa acestui matrix este sistemul limbic, particular asociat cu efectul emoţional al durerii şi mai multe niveluri ale sistemului nervos central ce par să contribuie la perceperea durerii. Durerea este mai scăzută în momentele ce necesită concentrare şi cu cât activitatea este mai complexă, cu atât durerea este percepută mai slab.

Studii recente arată faptul că cortexul insular, care este situat profund instructurile cerebrale, are o reprezentare somatică a durerii într-o manieră similară cu a cortexului senzitiv şi pare să asigure componenta afectivă a durerii. Împreună cu cortexul cingular, cortexul insular este responsabil de semnalele neplăcute ale durerii, în timp de cortexul senzitiv pare responsabil de componenta senzorială a durerii.

La şoareci, sunt diferenţe legate de sex ale durerii. Speciile masculine de şoareci exprimă receptori NMDA cu prag mai crescut decât speciile feminine. Procesarea centrală a durerii este

de asemenea diferenţiată în funcţie de sex. Pattern-ul răspunsului la nivelul „pain matrix” pare să varieze în funcţie de sex, existând dovezi că acest lucru ar fi valabil şi pentru oameni.

Rolul celulelor gliale

Fiziologia durerii a fost elucidată la nivel neuronal, al căilor de transmisie şi al reţelelor neuronale. Celulele gliale ale sistemului nervos central nu au fost considerate până de curând decât o structură fizică de suport a neuronilor. Celulele gliale exprimă toţi receptorii exprimaţi şi de neuroni, iar citoplasma lor conţine toate enzimele căii acidului arahidonic. De aceea, pare probabil ca aceste celule să fie implicate, minim, în modificarea semnalalor aferente nociceptive. Rolul celulelor gliale este probabil mai pronunţat în durerea persistentă decât în leziunea tisulară acută. O proteină numită HIV-1gp120, ce se acumulează la nivelul SNC la pacienţii HIV pozitiv, este implicată în activarea celulelor gliale şi produce exagerarea statusului dureros prin intermediul căilor oxidului nitric. Celulele gliale activate eliberează citokine în LCR şi acestea acţionează prin scăderea pragului de conducere la nivelul nociceptorilor şi chiar poate produce activarea spontană a nocipetorilor, implicaţi fiind NGF, IL-1β şi factorul de necroză tumorală-α. IL-10, o citokină inhibitorie, administrată în perfuzie, a arătat că atenuează efectul acestor citokine proinflamatorii. IL-10 administrată intratecal atenuează durerea din leziunea neuropatică de nerv la şoareci, iar creşterea nivelurilor native de IL-10 prin stimulare plasmatică reduce durerea determinată de constricţia nervului.

Sisteme descendente de modulare a nocicepţiei

Conceptul de modulare descendentă a durerii a fost propus de Sherrington, la începutul secolului XX, care a concluzionat că interacţiunea dintre sistemele excitatorii şi inhibitorii este de o importanţă critică în procesarea informaţiilor de la nivelul organismului către diencefal. Circuitele descendente inhibitorii de modulare a nocicepţiei constau în 4 etaje de procesare la nivelul SNC:

sistemele corticale şi diencefalice;

regiunile substanţei cenuşii periapeductale mezencefalice, care sunt bogate în enkefaline şi receptori opioizi, iar când sunt activate de opiacee sau stimulare electrică, produc analgezie;

nucleul bulbar rostroventral şi în special nucelul rafeului median, care primesc impuls excitator din substanţa cenuşie periapeductală şi care trimit proiecţii serotoninergice prin funiculul dorsolateral către coarnele posterioare medulare şi spinale;

cornul posterior medular şi spinal, care primeşte terminaţii de la axonii din nucleul rafeului median şi de la nucleii adiacenţi.

Interacţiunile vegetative, endocrinologice şi imune în durerea acută şi cronică

Durerea reprezintă un semnal de alarmă nu doar pentru ţesuturile locale sau injuriile nervoase, dar şi pentru bolile sistemice. În cele ce urmează vom descrie comunicarea bidirecţională între circuitele de la nivelul SNC şi de la nivelul sistemelor: vegetativ, endocrin şi imun, care, la rândul lor, contribuie la accentuarea senzaţiei dureroase. Aceste interacţiuni constau în:

semnalarea de la nivelul sistemului imun către SNC, prin intermediul ramurilor subdiafragmatice ale nervului vag, în scopul producerii simptomelor de boală; interacţiuni între sistemul imun şi SNP, care contribuie la generarea durerii inflamatorii şi

neuropatice;

modularea sistemului imun şi a răspunsului inflamator de circuitele SNC, care produc şi eliberează mediatori neuroendocrini ai reacţiei de stres simpatoadrenale;

cuplarea nocicepţiei senzitive şi a componentelor simpatice eferente ale SNP, în cazul inflamaţiei şi a leziunii nervoase, producând durere simpatică menţinută;

reglarea pragului nocicepţiei şi a statusului hiperalgic, prin modificări cronice ale funcţiei endocrine.

NB: Legătura de la nivelul sistemului imun către SNP şi SNC şi către sistemul endocrin este mediată de citokine. Ele sunt molecule sintetizate şi eliberate de toate celulele, fiind activate de

orice factor de stres care pune în pericol integritatea tisulară. Citokinele sunt implicate în principal în generarea răspunsului gazdei la boală, la infecţie şi la injuria tisulară, cum este inflamaţia. Prin durerea acută post-operatorie incorect tratată ne aflăm în situaţia unui sindrom dureros acut de intensitate moderată-severă, care declanşează un răspuns sistemic intens, cu activarea de linii metabolice şi endocrine ce pot decompensa patologia cronică a pacientului şi pot fi cauza de o creştere a morbidităţii în perioada post-operatorie imediată.

Consecinţe metabolice

Durerea acută post-operatorie determină:

creşterea nivelului hormonilor contrareglatori (adrenalină, corticosteroizi, aldosteron, hormon antidiuretic, ACTH, hormon de creştere, insulină, glucagon etc.);

dispar variaţiile nictemerale şi condiţiile de variaţie uzuale.

Consecinţe respiratorii:

scăderea contractilităţii diafragmatice (inhibiţie reflexă de origine abdominală);

scade capacitatea reziduală funcţională şi capacitatea vitală cu 30-40% (în special după chirurgie abdominală);

creşte frecvenţa respiratorie pentru a menţine minut volumul;

limitarea efortului de tuse cu crearea condiţiilor de apariţie de microatelectazii şi apariţia hipoxemiei.

Consecinţe cardiovasculare:

stimulare simpatică, cu tahicardie, vasoconstricţie, hipertensiune arterială, cu creşterea travaliului miocardic şi modificarea balanţei cerere-ofertă de oxigen la nivel coronarian - creând premisele apariţiei ischemiei coronariene.

Consecinţe digestive:

ileus reflex, gastropareză 12-24h, colopareză 48-72h prin hipertonie sistemului nervos vegetativ.

Consecinte hematologice:

creşterea nivelului factorilor de coagulare plasmatică, reducerea activităţii fibrinolitice, activare plachetară şi crearea unui status hipercoagulant! La pacientul cu risc tromboembolic, managementul defectuos al durerii acute post-operatorii aduce un risc suplimentar de tromboză venoasă profundă şi chiar de embolie pulmonară în perioada post-operatorie imediată.

Cronicizarea durerii

Persistenţa în timp a acuzelor dureroase acute şi subacute netratate adecvat aduce riscul cronicizării acesteia. Mecanismele moleculare care stau la baza acestui fenomen sunt bazate pe instalarea fenomenului de “wind-up” la nivelul cornului posterior al MS - se consideră a fi un mecanism care creşte răspunsul la nocicepţia persistentă, dar sunt multe alte efecte pe termen lung care să fie implicate în persistenţa durerii. Poate fi un proces de sensibilizare sau pot fi modificări localizate la nivelul cornului posterior al MS, care să mărească zona de recepţie a impulsului aferent; de asemenea, modificări la nivelul neuronilor WDR pot fi responsabile de percepţia stimulilor non-nociceptivi ca stimuli nociceptivi. Durerea care persistă rezultă, în cele mai frecvente cazuri, în urma lezării sau a malfuncţiei unei părţi a SNP sau SNC, iar în această situaţie vorbim despre durerea neuropată, deşi denumirea de “neurogenică” ar fi mult mai adecvată.

Tipurile de intervenţii chirurgicale care sunt grevate de riscul cel mai mare de apariţie a unor asememea complicaţii sunt: toracotomia, mastectomia (cu incidenţă de cronicizare care variază în funcţie de statistici de la 40-80%!), intervenţiile din ortopedie - suferinţe post-traumatice la nivel de nerv radial, cubital, durere în membru fantomă post-amputaţii, chirurgie plastică sau durere reziduală după chirurgie lombară.

Este dovedit în acest moment că un management adecvat al durerii în perioada perioperatorie reduce riscul apariţiei durerii cronice, patologie de mare gravitate, care alterează calitatea vieţii pacientului multă vreme după intervenţia chirurgicală, putând deveni invalidantă (în cazul sindroamelor dureroase severe), cu alterarea inserţiei sociale, familiale şi profesionale a pacientului.

Acumularea unui volum impresionant de cunoştinţe legate de fiziologia nocicepţiei şi a procesării durerii, combinată cu înţelegerea perceperii şi comportamentului uman, adaugă complexitate acestui proces. Numărul mare de receptori implicaţi în transmisia nocicepţiei şi

multiplele sinapse, atât la nivelul sistemului nervos periferic, cât şi al sistemului nervos central arată faptul că managementul adecvat al durerii nu se poate baza pe un singur medicament sau pe o singură intervenţie. Durerea acută este în mod normal limitată. După apariţia procesului vindecării, cantitatea de mediatori scade în ţesutul periferic şi în sistemul nervos central şi sistemul se întoarce la valorile bazale. Unii pacienţii prezintă persistenţa durerii în ciuda vindecării clinice, dar mecanismele care transformă durerea acută în durere cronică nu sunt încă elucidate.

Sindroamele dureroase cronice sunt definite de experţii IASP printr-un reper de timp, durere care persistă mai mult de 1-6 luni, dar nu persistenţa în timp a durerii este cea care le conferă caracterul patologic, cât mecanismul, care este în majoritatea cazurilor dat de alterări persistente de prelucrare a inputului nociceptiv la nivelul sistemului nervos somatosenzorial al nocicepţiei. Apar mecanisme de sensibilizare periferică şi centrală, descărcări ectopice spontane etc., ce creează o stare de hiperexcitabilitate persistentă atât în sistemul nervos periferic, dar şi la nivel central, în structurile implicate în percepţia durerii. Exemplul cel mai la îndemână este reprezentat de sindroamele dureroase neuropate (durerea din polineuropatia diabetică dureroasă, nevralgia post-herpetică, durerea în membrul fantomă, cauzalgia, sindroamele dureroase centrale, avulsii de plexuri nervoase, durerea din neuropatia HIV etc.). Cum mecanismul de instalare este cel descris mai sus, este logic ca în acest moment în ghidurile de terapie farmacologică a durerii neuropate, medicaţia de primă linie să fie reprezentată de acele clase de medicamente ce reduc hipersensibilitatea din sistemul nervos al nocicepţiei - anticonvulsivante (pregabalin şi gabapentin fiind moleculele susţinute de evidenţe şi cu un bun profil de siguranţă) sau antidepresive triciclice, precum amitriptilina, nortriptilina, duloxetina etc. Există şi sindroame dureroase cronice cu mecanism nociceptiv: osteoartrita, artrozele, pentru care se justifică recurgerea la analgezicele din scala OMS de analgezie, după cum există şi sindroame dureroase mixte (ex. durerea lombară), caz în care se combină modalităţile terapeutice pentru ambele mecanisme de instalare şi menţinere a acuzelor dureroase. Ce trebuie reţinut este şi faptul că, în cazul durerii cronice, durerea îşi pierde caracteristica de semnal biologic preţios care apără organismul de un mediu extern potenţial ostil (ca în cazul durerii acute) şi devine un semnal al incapacităţii organismului de a restabili homeostazia în sistemul nervos al nocicepţiei. Dacă durerea acută este de cele mai multe ori un simptom, durerea cronică este o boală în sine, codificată separat în multe ţări ale lumii, care, prin persistenţa în timp a durerii, se însoţeşte frecvent de tulburări de somn, anxietate, depresie, cu alterarea calităţii vieţii pacientului, prin modificarea inserţiei sale familiale, sociale şi profesionale.

Un capitol distinct în terapia durerii este reprezentat de durerea neoplazică. Specialiştii OMS spun că în faza terminală a bolii până la 90% din acuzele dureroase ar putea fi tratate adecvat cu medicamentele analgezice (existente în acest moment şi la noi în ţară), dar acest procentaj nu se obţine decât rareori în practică. Motivul, neidentificarea tuturor sindroamelor dureroase ale unui bolnav şi deci terapia inadecvată. Bolnavii cu neoplasm pot avea sindroame dureroase acute date de evoluţia bolii, de intervenţii chirurgicale, puncţii, proceduri, chimioterapie, dar şi durere cronică, fie prin progresia bolii sau datorate tratementului. Se apreciază că până la 40% din durerile neoplazice maligne au şi o componentă neuropată, amendată prin

anticonvulsivante sau antidepresive şi nu prin escaladarea dozei de morfină aşa cum se întâmplă în cazul progresiei bolii de bază (vide infra).

III. Evaluarea pacientului cu sindrom dureros

Experţii IASP obişnuiesc să spună: „Pacientul trebuie crezut! Durerea este ceea ce el/ea relatează!”. Nu există elemente obiective în monitorizarea durerii acute sau cronice. Specialiştii Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) au elaborat în urmă cu aproape 30 de ani o scală de evaluare a durerii, scala vizuală analogă - SVA - scală extrem de folosită în prezent de clinicieni. Conform acesteia, pacientul este rugat să îşi imagineze o scală cu note de la 0 la 10, în care 0 este durerea absentă, iar 10 cea mai severă durere pe care şi-o poate imagina.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Scala vizuală analogă - o modalitate de măsurare a durerii

Durerea cu scor de la 0 la 3 este considerată durere uşoară (figura 2) şi poate fi tratată cu analgezice zise „minore”, (paracetamol, metamizol AINS) şi unele din acestea pot fi cumpărate de bolnav fără prescripţie medicală. În acest caz, rolul farmacistului este extrem de important pentru orientarea pacientului către cea mai bună opţiune. Durerea cu scor 4-6 este considerată de intensitate moderată şi necesită asocierea la clasa anterioară a opioidelor de potenţă inferioară la morfină, iar durere cu scor SVA >7 presupune acuze severe pentru care OMS indică asocierea la treapta I a opioidelor de potenţă egală sau superioară la morfină (pentru prescrierea cărora recomandăm consultarea noii legi de prescriere a opioidelor 339/2005 cu normele de aplicare HG nr. 1915/2006, publicată în M.Of. nr. 18/11 ianuarie 2006, un document modern, care flexibilizează mult accesul la analgezice de bună calitate pentru bolnavii cu dureri severe).

de bună calitate pentru bolnavii cu dureri severe). Figura 4. Scala OMS de analgezie pentru bolnavul

Figura 4. Scala OMS de analgezie pentru bolnavul neoplazic, adaptată pentru bolnavii cu sindroame dureroase cu mecanism preponderent nociceptiv

IV. STUDIUL STATISTIC GFK ROMÂNIA OCTOMBRIE 2011 - PRIVIND OBICEIURILE POPULAŢIEI ÎN MATERIE DE ALEGERE A ANALGEZICELOR OTC PENTRU DURERI DE INTENSITATE UŞOARĂ- MODERATĂ

În luna septembrie 2011, GfK România a efectuat un studiu pe un eşantion de 500 de persoane din populaţia generală din mediul urban, cu vârsta între 15 şi 55 de ani şi nivel mediu-superior de pregătire profesională, privind obiceiurile populaţiei în materie de automedicaţie în cazul celor mai frecvente acuze dureroase de intensitate uşoară-medie. Studiul a fost prezentat în cadrul Congresului Anual al ARSD, 14-15 octombrie 2011. Prezentăm mai jos principalele informaţii care au rezultat din acest studiu:

principalele informaţii care au rezultat din acest studiu: Figura 5. Cel mai frecvent întâlnite sindroame dureroase

Figura 5. Cel mai frecvent întâlnite sindroame dureroase în ultimele şase luni la subiecţii intervievaţi

La chestionarul referitor la acuzele dureroase cele mai frecvente, intervievaţii au acuzat cefalee, dureri lombare, nevralgii dentare şi dismenoree şi, cu pondere mai redusă, dureri musculare şi post-traumatice. Dacă pentru cefalee, dureri menstruale şi dureri musculare subiecţii au preferat automedicaţia, au recurs la sfatul medicului pentru nevralgii dentare, dureri cu caracter reumatic, dureri osteoarticulare şi durerea recurentă lombară. Sindroamele dureroase care se repetă cel mai adesea sunt: cefaleea, durerea lombară şi durerile osteoarticulare, dureri pe care femeile din lotul studiat le acuză mai frecvent decât bărbaţii. Intensitatea percepută a

acestor acuze dureroase are o valoare medie de 5-6 pe scala vizuală analogă cu 10 puncte, ceea ce le situează în zona acuzelor de intensitate moderată, cu impact semnificativ asupra calităţii vieţii.

Persoanele intervievate au recurs la medicaţie pentru dureri dentare şi cefalee şi la remedii naturiste sau topice pentru cele osteoarticulare şi musculare. Este semnificativ faptul că aproximativ 40% dintre subiecţi cumpără lunar analgezice. Ca pondere în decizia de alegere a unui analgezic, sunt notate în ordine: recomandarea medicului, experienţa anterioară cu acel analgezic, efecte adverse sau efectul terapeutic persistent în timp. Automedicaţia este preferată în cazul cefaleei, al dismenoreei sau durerilor musculare. Aproximativ 30% dintre repondenţi nu au consultat niciodată un medic pentru acuzele dureroase pentru care iau analgezice.

În topul preferinţelor se află Algocalmiunul, Nurofenul, Ketonal şi Antinevralgic, iar motivul pentru care consumatorii le peferă sunt eficacitatea terapeutică şi rapiditatea cu care se instalează efectul terapeutic.

Ceea ce este însă îngrijorător este faptul că peste jumătate dintre respondenţi nu cunosc cele mai frecvente efecte adverse ale analgezicelor pe care le consumă cel mai frecvent! Cei care au avut reacţii neplăcute la acestea (aproximativ 16% din lotul studiat) raportează cel mai adesea reacţii gastrointestinale, ameţeli sau reacţii alergice. De altfel, efectele adverse îi preocupă pe cei care iau analgezice în automedicaţie. Majoritatea afirmă că citesc prospectul de produs, cel puţin la prima administrare, dar mulţi îl recitesc şi la utilizările ulterioare. Cele mai citite informaţii sunt în ordine: efectele adverse, modul de utilizare şi patologiile pentru care sunt indicate. Preferinţele par diferite în funcţie de intensitatea durerii; astfel, pentru dureri de intensitate uşoară se preferă: Algocalmin, Aspirină şi Antinevralgic, pentru ca pentru dureri de intensitate mai mare să se recurgă la Nurofen, Aulin, Ketonal. Dacă durerea este severă, există tendinţa de a se scurta intervalul dintre două administrări. În cazul administrării analgezicelor la copii, majoritatea respondenţilor (89%) preferă să consulte medicul pentru a decide preparatul administrat, iar profilul de siguranţă, respectiv reacţiile adverse constituie un motiv de atentă selecţie, cu mult mai mult decât în cazul aceleiaşi opţiuni la adult. Aceste date ne arată că pacienţii noştri sunt de cele mai multe ori informaţi asupra analgeticelor folosite şi că, dincolo de eficacitatea terapeutică, reacţiile adverse constituie un motiv principal de preocupare. Medicamente precum metamizol( respectiv Algocalmin) sau nimesulide( Aulin) au intrat mai mult sau mai puţin recent sub restricţii de eliberare în regim fără prescripţie, tocmai pentru ca fi recomandate de un medic şi creşte astfel nivelul de siguranţă al actului medical. Dincolo de dezbaterile din literatura de specialitate şi modificările în reglementările oficiale europene, preocuparea pacienţilor noştri pentru controlul acuzelor dureroase, dar şi efectele adverse induse de analgetice reprezintă cel mai important motiv de trecere în revistă a celor mai recente recomandări privind utilizarea analgeticelor nonopioide din categoria antiinflamatoriiler nesteroidiene. V. ACTUALITĂŢI PRIVIND PRESCRIEREA ANALGEZICELOR NONOPIOIDE DE TIP ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

Acest grup de medicamente acţionează prin inhibarea acţiunii enzimei ciclooxigenază (COX). Această enzimă catalizează producerea de prostaglandină şi tromboxani din acidul arahidonic. Enzima are câteva izoforme: COX-1 aşa-zisa izoformă constitutivă care ia parte la reglarea funcţiei trombocitare şi renale şi la menţinerea integrităţii mucoasei gastrice; COX-2 este forma inductibilă a cărei producţie este crescută de procesul inflamator şi COX-3, o variantă a COX-1 şi are un rol important în SNC.

Primele droguri antiinflamatorii non-steroidiene (NSAIDs) erau neselective în blocarea enzimatică, producând analgezie, dar şi efecte adverse pe rinichi, trombocite şi funcţia mucoasei gastrice. Cercetările de a produce un inhibitor cât mai selectiv de COX-2 erau orientate pentru obţinerea unui medicament care să asigure analgezie fără vreun efect asupra enzimei constituive. O serie de medicamente cu diferite grade de selectivitate au fost introduse ca inhibitori selectivi de COX-2, însa optimismul iniţial folosirii acestor medicamente s-a năruit o dată ce s-a constatat că tratamentul cronic cu inhibitori COX-2 la pacienţi cu poliartrită reumatoidă şi osteoartrită a crescut semnificativ mortalitatea prin boli cardiovasculare. În unele cazuri, s-a constatat că şi un tratament pe termen scurt poate creşte riscul apariţiei evenimentelor cardiovasculare. De aceea, drogurile neselective au rămas în farmacopee, dar ultimul deceniu a dus la o revizuire în profunzime a profilului lor de siguranţă şi au apărut noi reglementări care doresc să crească nivelul de siguranţă al terapiei durerii acute.

Metamizol

Analgezic folosit pe larg în prima jumătate a secolului trecut. În prezent, a fost retras din uz din majoritatea ţărilor dezvoltate. Continuă să fie mult folosit în ţara noastră, Rusia, America Latină, Mexic, China, India etc. Este cel mai bine vândut analgezic în România. Analgezic - recomandat pentru durere post-operatorie, post-traumatică, durere viscerală, durere de origine neuromusculară: cefalee, migrenă. Mecanismul principal de acţiune este de tip nonopioid - la concentraţii mici inhibă COX1/COX2, dar recent au fost descrise şi efecte legate de acţiunea la nivelul receptorilor canabinoizi periferici CB1 şi CB2, dar este creditat şi cu un intens efect placebo.

Antipiretic - antipiretic de rezervă la adulţi (blochează sinteza endogenă de pirogeni - prostaglandinele D şi E).

Spasmolitic - recomandat în dureri colicative (acţionează pe musculatura netedă a tractului billiar, urinar şi uter). Efectul spasmolitic alături de cel analgezic contribuie la eficacitatea sa terapeutică în cefaleele banale, aspect recunoscut şi într-o retrospectivă Cochrane recentă, care validează această indicaţie.

Inhibă agregarea plachetară similar aspirinei. Reacţii adverse: Reacţiile adverse sunt rare şi apar în administrări îndelungate. Reacţii adverse hematologice

Agranulocitoza - risc între 0,2 şi 2% la un milion de utilizatori cu un risc fatal de 7%, leucopenie,

trombocitopenie. Acest tip de reacţii adverse au suscitat şi continuă să întreţină dispute aprige în comunitatea medicală.

Metamizolul a fost introdus în uz de concernul olandez Hoechst în 1921. După numai un an de utilizare pe scară largă a apărut primul caz de granulocitoză. Informaţiile au continuat să se acumuleze până când American Medical Association a publicat în 1973 un articol care trăgea un foarte serios semnal de alarmă asupra reacţiilor adverse fatale induse de metamizol. Israelul a fost primul stat care a hotărât retragerea sa de pe piaţa farmaceutică. Au urmat SUA, Marea Britanie, Danemarca, Arabia Saudită. Suedia a avut o atitudine particulară în această problemă. A retras metamizolul din uz în 1973, dar l-a reintrodus la presiune publică in 1995. În 1999, metamizolul a fost din nou retras din uz, în urma creşterii alarmante a numărului de cazuri de agranulocitoză direct imputabile metamizolului în anii care au urmat reintroducerii sale pe piaţa farmaceutică. Chiar şi pe perioada în care s-a mai folosit în Suedia, au existat restricţii de prescripţie (nu mai mult de 6-7 zile consecutiv), iar parenteral nu se va repeta administrarea mai devreme de 3-4 luni. Din observaţiile publicate de autorităţile suedeze, riscul cel mai ridicat de a prezenta reacţii adverse îl prezintă pacienţii care iau metamizol în automedicaţie, cei care depăşesc doza zilnică de 2,7 g şi cei care iau mai mult de 21 de zile consecutiv.

Restricţii de prescripţie

În ţările Uniunii Europene care mai folosesc metamizol, prescrierea acestuia este drastic restricţionată. În Belgia, medicamentul este păstrat într-un compartiment special (cu eticheta cu “cap de mort”!) şi se eliberează numai cu prescripţie medicală. În Germania, prescrierea de combinaţii cu metamizol este interzisă din 1987. Italia a scos din uz formele injectabile din 1985, iar comisia naţională de farmacovigilenţă continuă să monitorizeze reacţiile adverse ale administrării de metamizol, un raport recent susţinând că medicii sunt prea reticenţi în a raporta aceste reacţii adverse.

Spania continuă să folosească metamizol parenteral, dar cu limitarea prescrierii la durerea acută post-operatorie, durerea post-traumatică, cefaleea şi migrena. Nu se recomandă folosirea sa ca antipiretic de primă intenţie.

Ţara noastră era până nu demult singura ţară a Uniunii Europene în care metamizolul tablete este unul din medicamentele care se poate cumpăra fără prescripţie şi este cel mai utilizat analgezic folosit de populaţie în automedicaţie. La apelul din 2007 al Asociaţiei Române pentru Studiul Durerii adresat autorităţilor pentru a se lua în discuţie oportunitatea limitării utilizării de metamizol în regim de OTC, Consiliul Ştiinţific al Agenţiei Nationale a Medicamentului a răspuns că reacţiile adverse de tip agranulocitoză au o componentă genetică importantă, mai frecvent întâlnită la populaţia scandinavă şi care nu afectează populaţia ţării noastre. S-a invocat şi lipsa semnalărilor de farmacovigilenţă în ceea ce priveşte reacţii adverse la metamizol (dar acest argument nu se poate spune că este dovada absenţei acestora, ci mai degrabă reticenţa medicilor de a raporta asemenea evenimente).

Pe de altă parte, ANM menţionează că eliberarea preparatelor injectabile cu metamizol se face numai cu prescripţie medicală, aspect care, din experienţa noastră, este rareori respectat în practică! Cu aceeaşi ocazie, Consiliul Ştiinţific al ANM a solicitat producătorilor de metamizol să prezinte un plan de gestionare a riscului, plan despre a cărui soartă nu cunoaştem detalii. La solicitarea companiei Sanofi Aventis, ANM a demarat procedura de legiferare a eliberării tuturor formelor de metamizol cu prescripţie medicală, gest care vine să asigure un plus de siguranţă în consumul de analgetice la noi în ţară şi legitimează eforturile ARSD de ani întregi de atenţionare a autorităţilor asupra acestui aspect. Decizia ANM se va aplica efectiv începând cu aprilie 2011.

Pe de altă parte, medicii prescriptori trebuie să aibă în vedere ca, în cazul în care au bolnavi cu agranulocitoză şi infecţii severe, să cuprindă în anamneză şi posibilitatea ca aceasta să fie produsă de metamizol. Administrarea precoce a antibioterapiei cu spectru larg poate reduce rata mortalităţii la aceşti pacienţi sub 30%. După oprirea administrării produsului, măduva osoasă hematogenă se reface în aproximativ 7-10 zile.

Alte reacţii adverse de tip alergic: proteinurie, nefrită interstiţială - care poate merge până la necroză tubulară acută, urticarie - reacţiile cutanate sunt semnalate mai frecvent la cei care iau medicaţia mai mult de 7 zile consecutiv (raportări ale medicilor prescriptori), edem Quincke, risc relativ de reacţii anafilactice severe (similar administrării de diclofenac).

Alte reacţii adverse:

- hipotensiune arterială diastolică - la administrarea intravenoasă rapidă. Acest aspect este deosebit de important la pacientul critic, cel cu sepsis sever sau şoc septic, la care se poate produce deteriorarea hemodinamicii şi este principalul motiv pentru care nu se recomandă folosirea sa ca antipiretic de primă intenţie la pacientul critic; - greaţă, vomă - incidenţa lor este de până la 30%, cu un procentaj mic de bolnavi care au emeză neresponsivă la setroni! Acest aspect este deosebit de important atunci când discutăm de calitatea vieţii pacientului în perioada post-operatorie, când acuzele de tip greaţă, vomă influenţează cel mai mult acest indicator. N.B.: Autorii mai au o notificare în legătură cu afirmaţia din prospectul de produs care recomandă analgezia cu metamizol pentru “dureri severe post-operatorii şi post-traumatice”; ne exprimăm rezerve faţă de potenţa analgezică a produsului în sindroamele dureroase severe, mai ales în monoterapie (în accepţiunea pe care OMS o dă acestei noţiuni - durerea nociceptivă severă având ca etalon terapeutic morfina şi opioidele de potenţă superioară la morfină), deoarece, deşi am solicitat producătorului, nu am avut acces la studiile care au îndreptăţit această afirmaţie.

În concluzie, se poate spune că renunţarea la metamizol nu se va putea face în viitorul apropiat şi probabil că nici nu este necesară, dar este obligatoriu ca medicul prescriptor să deţină toate informaţiile legate de siguranţă în administrare, iar pacienţii care folosesc produsul în automedicaţie să cunoască toate datele legate de utilizarea corectă a produsului, motiv pentru care am elaborat şi publicat recomandările de mai jos. Se mai poate spune că, deşi este o substanţă cu vârstă “venerabilă”, nu beneficiază de studii statistic semnificative (adică din

categoria medicinei bazate pe evidenţe) privind siguranţa sa la nivel gastrointestinal, cardiovascular, efectele asupra agregării plachetare, la utilizarea în combinaţii analgetice, motiv pentru care nu putem afirma la acest moment că se pot face recomandări care să aducă atât consumatorilor, cât şi prescriptorilor cele mai ferme evidenţe ale momentului.

Anexă: Date din literatura de specialitate referitoare la efectul placebo al administrării de metamizol Orice gest terapeutic efectuat la pacientul conştient are un efect farmacodinamic real, dar şi o componentă placebo, aspect susţinut de studii de neurofiziologie care demonstrează activarea unor arii corticale cognitiv evaluative (cortexul prefrontal, zona anterioară a insulei temporale, talamus, substanţă cenuşie periapeductală) în faza de anticipare a administrării unei intervenţii terapeutice. Practic, se produce activarea căilor de transmisie şi modulare a semnalului nociceptiv care folosesc ca principali mediatori opioizii endogeni. Efectul placebo, numit şi efect psihosocial al administrării de analgezice, produce prin activarea sistemului opioid endogen reducerea transmisiei durerii la nivel central.

Acesta este practic substratul molecular şi neurofiziologic al efectului placebo, efect cu care sunt creditate multe din analgezice, terapii nefarmacologice de tip acupunctură, o parte din mecanismul de acţiune pentru TENS, PENS etc. Există autori (Benedetti, Colloca, 2004) care susţin prin experimente ştiinţifice dublu orb că până la 100% din acţiunea metamizolului administrat parenteral este de tip placebo.

Discuţia nu este una pur ştiinţifică, ci cu viză practică imediată. Se pune problema dacă administrarea parenterală la pacientul noncomunicant (dislexic, afazic, comatos, la copil, în paliaţie, la bolnavul operat - în timpul nopţii, când doarme) nu este grevată de absenţa efectului placebo, bolnavul fiind expus riscului unei analgezii nesatisfăcătoare, cu atât mai mult cu cât nu îşi poate exprima această suferinţă! Chiar dacă pentru unii pare doar o speculaţie, avem datoria să urmărim dezbaterile experţilor pe această temă, cu atât mai mult cu cât experimentul Benedetti-Colloca nu poate fi contestat!

Recomandări SRATI/ARSD privind administrarea metamizol

- Doza cea mai mică, durata de timp cea mai scurtă posibil

- Prudenţă la bolnavi cu suferinţă hepatică

- Se recomandă limitarea duratei de administrare per os la cel mult 7 zile consecutive (risc de

reacţii cutanate alergice). Repetarea administrării în următoarele 5-6 luni este de dorit să se

facă după ce a fost consultat medicul de familie.

-

Nu se recomandă ca antipiretic de primă linie

Atenţie la administrarea intravenoasă - injectarea unei doze se face lent, în 15 minute, de preferat într-o cantitate de 100 ml soluţie salină.

-

- ARSD deconsiliază administrarea combinaţiilor care au în compoziţie metamizol.

- La administrarea de durată este de preferat să se verifice periodic hemoleucograma (pentru

numărul de leucocite). Orice pacient care se prezintă cu infecţie severă şi leucopenie fără o cauză hematologică evidentă va fi chestionat în legătură cu administrarea de metamizol (cu precădere în cazul primei doze).

- ARSD descurajează obiceiul administrării fiolelor de metamizol (simplu sau în combinaţii) per os.

Paracetamol

A fost utilizat ca antipiretic pentru prima dată în 1894 (Hisnberg şi Treupel), iar efectul analgezic

a fost dovedit în 1948 (Flinn şi Brodie). În prezent, este recomandat ca terapie analgezică de primă linie în: tratamentul osteoartritei - din 2000, durere musculoscheletală la vârstnici - din

2002, bolnavi cu boli renale - din 1996. Inhibă eliberarea de prostaglandine la nivel spinal (mecanism de acţiune predominant central). Afectează mecanismul serotoninergic de inhibiţie a durerii la nivel spinal (util şi în durerea neuropată), cu efecte slabe pe COX-1 şi COX-2 în periferie, motiv pentru care nu are efect antiinflamator în patologia inflamatorie periferică. În prezent, sunt în curs cercetări pentru elucidarea acţiunii la nivelul COX3. Paracetamolul este metabolizat de ficat:

dozajul recomandat este de 0,5-1 mg;

doza maximă zilnică: 1-6 g; >4 gm/zi-risc de toxicitate hepatică, în special pentru pacientul cu afectare hepatică preexistentă sau consumator cronic de etanol (>100 ml echivalent de alcool concentrat/zi).

Avantaje: Nu afectează sinteza prostaglandinelor în periferie şi nici funcţia plachetară, fapt care

împiedică apariţia principalelor reacţii adverse imputabile AINS (gastropatia şi nefropatia AINS, risc de sângerare difuză post-operatorie etc.) şi, în general, incidenţa redusă a reacţiilor adverse comparativ cu alte analgezice non-opioide. La aceste avantaje se adaugă interacţiuni medicamentoase minime, cu toxicitate renală si gastro-intestinală nesemnificativă. Produsul are

o tolerabilitate remarcabilă, cu profil redus de reacţii adverse şi, practic, fară reacţii adverse care implică riscul vital. Poate fi administrat la bolnavi cu anamneză de astm bronşic sau ulcer peptic.

La noi în ţară se foloseşte un singur produs de administrare parenterală (Perfalgan), folosit pe larg în analgezia post-operatorie. În Uniunea Europeană mai există un produs - Prodafalgan (conţine propacetamol, un precursor de paracetamol care se desface în organism); are acelaşi profil de siguranţă ca şi Perfalgan, dar prezintă dezavantajul major pentru personalul care îl manipulează - determină reacţii alergice cutanate (dermatită de contact), incident care nu a fost semnalat decât foarte rar în cazul Perfalganului.

Dezavantaje: efect antiinflamator redus.

Reacţii adverse:

- reacţie alergică de la urticarie până la şoc anafilactic, ameţeli, hipotensiune, trombocitopenie (rar, prin mecanism autoimun), dureri de cap, vărsături;

- va fi folosit cu prudenţă la bolnavi cu hepatopatii active, hepatopatie alcoolică sau deficit de

glucozo-6-fosfat dehidrogenază (în aceste situaţii, ca şi în cazul supradozării accidentale, creşte rata de producţie a metaboliţilor reactivi care pot induce necroză hepatocelulară

centrolobulară şi, mai rar, necroză tubulară acută). Reţineri şi dispute legate de toxicitatea sa hepatică - toate tratatele de specialitate menţionează că pentru pacientul cu funcţie hepatică normală - acest aspect nu reprezintă o problemă reală în clinică la doze uzuale;

- la doze mari, dar apropiate de doza maximă utilizată în clinică (>4 g/zi), poate să apară reacţie hepatică la bolnavii cu disfuncţie hepatică preexistentă sau la marii consumatori de etanol. Insuficienţa hepatică fulminantă nu apare la aceste doze, ci la doze mult mai mari care sunt înghiţite în scop de suicid. Este improbabilă o asemenea supradozare la administrarea parenterală. În cazul unei supradoze însă, este bine de ştiut clinica intoxicaţiei cu paracetamol - citoliza hepatică progresivă care se instalează după 48 de ore de la ingestie, interval de timp în care aplicarea antidotului, un antioxidant nespecific - N acetilcisteina - asigură reversarea suferinţei hepatice.

În ianuarie 2011, US FDA a luat în discuţie date care sugerează limitarea dozei maxime zilnice de paracetamol per os la 2,6 g şi a recomandat producătorilor de paracetamol să reducă gramajul tabletelor la 325 mg/unitate. Pacienţii cu afectare hepatică semnificativă sau consumatori cronici de etanol sunt consideraţi cu contraindicaţii relative la paracetamol. Se analizează eventualitatea limitării dozei maxime zilnice la 3.250 mg, având în vedere că diferenţa dintre doza maximă recomandată şi cea potenţial toxică este mai redusă decât pentru alte analgezice. Contraindicaţii: hipersensibilitate la paracetamol, insuficienţă hepatocelulară severă.

Supradoză: este mai des întâlnită în: insuficienţă renală, deshidratare, boli de ficat, alcoolism cronic, malnutriţie cronică, la bolnavii cu inducţie enzimatică P-450 (anticonvulsivante, etanol). Este cel mai utilizat analgezic minor în lumea anglo-saxonă, având regim de OTC. Ghidurile de specialitate plasează paracetamolul iv pe primul loc ca indicaţie în analgezia post-operatorie la bolnavul cu risc crescut. Pledează pentru aceasta profilul bun de sigurantă, interacţiuni medicamentoase minime şi absenţa reacţiilor adverse severe care implică riscul vital. Din studiile de până acum, echivalenţa analgezică a 1 g paracetamol este similară cu: 75 mg diclofenac, 10 mg morfină sc şi 30 mg ketorol.

Este folosit în multe protocoale de analgezie post-operatorie; co-administrarea sa pe cale orală sau rectală scade cu aproximativ 20-30% necesarul de opiaceu în post-operator (Romsing,

2002).

În concluzie, se poate spune că, după reculul înregistrat de inhibitorii selectivi COX2, paracetamolul iv sau rectal rămâne o alternativă valoroasă în analgezia post-operatorie. Asocierea cu AINS aduce un plus de efect terapeutic la pacienţii fără contraindicaţii şi se apreciază că efectul său analgezic ar putea fi reconsiderat în viitor, mai ales pentru bolnavul cu risc cardiovascular (Wall, 2005). Pe lângă efectul analgezic, este antipiretic de primă linie atât în pediatrie, cât şi la pacientul critic.

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în analgezia post-operatorie Mecanism de acţiune

AINS inhibă ciclo-oxigenazele(COX). COX este enzima principală care converteşte acidul arahidonic în prostaglandine, tromboxani şi prostacicline. Există două forme de enzime COX:

COX-1 şi COX-2. Multe din formele vechi de AINS blocau ambele enzime, dar formele noi blochează selectiv doar COX-2. Blocând doar COX-2, efectele nedorite ale administrării AINS (sângerare gastrointestinală, disfuncţie renală, complicaţii hemoragice post-operatorii etc.) ar trebui reduse. Din păcate, inhibitorii COX-2 păstrează câteva din efectele nedorite chiar dacă incidenţa este mai scăzută. De asemenea, există şi câteva riscuri unice pentru această clasă de medicamente, cum ar fi: infarct miocardic, AVC ischemic, pe care la vom reaminti pe parcursul acestui capitol.

Practic, toate analgezicele din clasa AINS (selective sau nu) sunt medicamente cu mod de acţiune bine cunoscut. Medicii practicieni au uzul prescrierii lor şi s-au convins de efectul lor terapeutic. Ce este însă nou în acest domeniu este descoperirea surprinzătoare că aceste medicamente aduc cu ele riscuri până nu demult nebănuite. Dacă iniţial riscul cardiovascular părea, după şocul inimaginabil al retragerii rofecoxib, că este limitat la unele molecule din clasa inhibitorilor selectivi de COX2, pentru AINS neselective, riscul rămânând în principal cel gastrointestinal, în acest moment metaanalizele recente şi recomandările forurilor reputate precum EMEA şi FDA îndeamnă la ponderaţie şi prudenţă!

Aceste recomandări pot fi privite cu suspiciune şi neîncredere de cei care de zeci de ani prescriu (sau îşi autoadministrează) astfel de produse, dar nu putem ignora statisticile şi concluziile experţilor independenţi. Trebuie să avem mereu în vedere faptul că analgezicele sunt medicamente (auto) administrate pentru controlul unui simptom disconfortant (durerea). Ele nu sunt salvatoare de viaţă, ci cresc calitatea vieţii. Cu atât mai mult discuţiile legate de siguranţă în administrarea analgezicelor sunt justificate, pentru că este absurd ca un medicament pe care îl iei pentru ameliorarea calităţii vieţii să aibă reacţii adverse care să implice riscul vital, iar, pe de altă parte, statisticile, atât cele internaţionale, dar şi cele recent publicate la noi în ţară arată că analgezicele sunt de departe medicamentele cele mai folosite. Dată fiind proporţia de populaţie expusă, riscurile trebuie bine cunoscute atât de medicii prescriptori, dar şi de pacienţi pentru medicamentele care se pot lua din farmacie fără prescripţie (OTC).

Ne-am propus în cele ce urmează o altfel de trecere în revistă a acestor medicamente folosite în tratamentul durerii acute post-operatorii, insistând pe datele actuale de siguranţă în utilizare, reglementări recente de prescriere şi cele mai noi date referitoare la folosirea lor optimă în postoperator.

Ibuprofen

După paracetamol, este al doilea analgezic utilizat de români în automedicaţie. Are un bun profil de siguranţă, risc redus de sângerare digestivă. Alături de naproxen, ketoprofen şi meloxicam, a fost dintre AINS pentru care FDA a solicitat în urmă cu câţiva ani modificarea prospectului de produs, cu atenţionări suplimentare către cei care îl folosesc în automedicaţie de a utiliza dozele cele mai mici, pe perioadele de timp cele mai scurte, pentru a evita riscul reacţiilor adverse de tip gastrointestinal, dar şi cardiovascular ce caracterizează întreaga clasă de medicamente.

Nu beneficiază de forme de administrare parenterală, dar poate fi utilizat post-operator sau post-traumă imediat ce putem folosi aportul enteral. Atenţionări de dată mai recentă vizează interferenţa cu acţiunea antiplachetară a aspirinei; administrarea simultană poate anula efectul anti-agregant al aspirinei. Totodată, bolnavul nu mai este protejat pentru riscul cardiovascular, fapt care aduce şi un risc suplimentar. Se recomandă ca între administrarea de aspirină şi ibuprofen să existe un interval de timp suficient pentru a evita interferenţa farmacologică, respectiv aspirina poate fi administrată dimineaţa şi ibuprofen seara.

Diclofenac

Diclofenac este din punct de vedere chimic un derivat de acid acetic. În cazul administrării orale, are o biodisponibilitate de 60% la primul pasaj hepatic. Are un timp de înjumătăţire de eliminare de 1-2h şi se leagă în procent de 99,5% de proteinele plasmatice. Este condiţionat pentru administrare orală, rectală, topică sau parenterală. Există, de asemenea, o formă orală cu eliberare lentă pentru a avea o durată mai mare de acţiune. Este folosit pentru efectul său antiinflamator şi analgezic în afecţiuni musculo-scheletale (artrită reumatoidă, artroze) sau leziuni acute (durere post-operatorie, post-traumatică, extracţii dentare etc.). De asemenea, poate fi folosit în durerea menstruală, în dismenoree şi în alte procese inflamatorii în sfera pelvină. Inhibitor de COX, scade sinteza prostaglandinelor şi în epiteliul stomacului, făcându-l mai sensibil la acţiunea corozivă a acidului gastric. Această sensibilitate este şi principalul efect secundar. Diclofenac are o preferinţă moderată pentru inhibarea COX-2. În cazul lui, raportul de inhibare COX-2/COX-1 este de 3:1, motiv pentru care incidenţa afectărilor gastrointestinale este mai scăzută decât în cazul altor AINS (aspirină, ibuprofen etc.).

Indicaţii: afecţiuni musculo-scheletale (artrită reumatoidă, artroze, spondilită, spondilită anchilozantă), atacuri de gută, managementul durerii în litiaza renală, litiaza biliară, migrene acute, dureri - uşoare către moderate – post-chirurgicale şi post-traumatice, dureri menstruale.

Contraindicaţii: hipersensibilitate la diclofenac, sarcină în ultimul trimestru, sângerări active gastrointestinale, insuficienţă cardiacă severă (NIHA 3/4), insuficienţă hepatică severă, insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min.).

Efecte secundare

Diclofenac este unul din cele mai bine tolerate AINS. Chiar dacă 20% dintre pacienţii trataţi îndelung prezintă reacţii adverse, doar 2% dintre cei trataţi trebuie să întrerupă medicaţia în special din cauza complicaţiilor gastrointestinale, creşte riscul infarctului miocardic, are risc crescut de dezvoltare a unei sângerări gastrointestinale, citoliza hepatică în administrare prelungită (avertizare FDA decembrie 2009 de monitorizare a testelor de funcţie hepatică pe durata terapiei cu diclofenac şi modificarea corespunzătoare a prospectului de produs), poate precipita apariţia unei insuficienţe renale din cauza scăderii sintezei de prostaglandine renale, leucopenie, trombopenie, agranulocitoză (rar).

Neodolpasse

Este o combinaţie de diclofenac injectabil şi orfenadrină (un relaxant muscular - anticolinergic cu acţiune centrală, blocant al receptorilor muscarinici). Contribuie la efectul analgezic al produsului prin reducerea contracturii musculare, ce poate fi reflexă, indusă de durere, dar care nu afectează musculatura cu tonus normal. Manifestă un efect spasmolitic mai bun la aplicarea parenterală. Produsul combină efectul antiinflamator, analgezic şi spasmolitic, precondiţie esenţială pentru întreruperea cercului vicios al durerii, cauzat şi agravat de hipertonia musculară.

Produsul conţine 75 mg diclofenac şi 30 mg orfenadrină/flacon şi se administrează un flacon/24 de ore. Se recomandă în durerea acută post-operatorie/post-traumatică la bolnavii care nu au contraindicaţii la AINS, în durerea acută musculo-scheletală cu componentă inflamatorie. Ca principale reacţii adverse se pot enumera: vertij, uscăciunea gurii şi înceţoşarea vederii (>15%) şi, mai rar, cefalee, diaree, pirozis etc. Produsul nu intră în ghidurile majorităţii ţărilor UE, dar este un analgezic/antispastic folosit frecvent în Austria şi unele zone ale Germaniei. Este disponibil pe piaţa farmaceutică românească de câţiva ani şi se foloseşte în spitalele de urgenţa şi centrele de traumă.

Nimesulide

Este un medicament care a produs un mare entuziasm la sosirea sa pe piaţa farmaceutică în 1985. Eliberarea sa se face numai cu prescripţie medicală. Este indicat în tratamentul durerii acute (de scurtă durată) şi a simptomelor osteoartritei dureroase şi dismenoreei primare (dureri menstruale).

Dacă iniţial a fost recomandat şi folosit în numeroase indicaţii, după avertizarea primită din partea Committee for Medicinal Products for Human Use (CMPH) în 2002, începând cu 2004, EMEA a restricţionat folosirea sa la cele 3 indicaţii de mai sus, din cauza potenţialului de toxicitate hepatică (printr-un mecanism care a rămas neprecizat). Medicii prescriptori au fost atenţionaţi să nu prescrie >100 mg de două ori pe zi. Pacienţii cu patologie hepatică au contraindicaţie majoră pentru nimesulide, iar la începutul tratamentului medicul are obligaţia să avertizeze pacientul asupra riscului apariţiei de reacţii adverse hepatice, cu monitorizare atentă pe durata tratamentului.

În 2007, Irlanda a avertizat EMEA cu privire la un număr mare de cazuri de toxicitate hepatică după nimesulide şi a decis retragerea sa de pe piaţa farmaceutică naţională. Grupul de experţi care au analizat această situaţie pentru EMEA a decis că nu se justifică retragerea sa din întreaga Uniune Europeană, dar a solicitat noi atenţionări, care vizau limitarea duratei de administrare la 15 zile (deoarece s-a observat că majoritatea reacţiilor hepatice au apărut la peste două săptămâni de la debutul terapiei) şi atenţie la asocierea cu alte medicamente cu potenţial hepatotoxic. Pentru ca în februarie 2010 EMEA să revină cu ultimele recomandări( preluate şi de ANM) care spun:

„Nimesulida nu trebuie prescrisă decât ca tratament de linia a doua în durerea acută şi în dismenoree, după evaluarea atentă a riscurilor globale în cazul fiecărui pacient – aspect care aduce o modificare importantă a modului de prescriere a produsului! Produsul nu mai este indicat pentru tratamentul durerii din osteoartrită. • Trebuie utilizată doza minimă eficace timp de cea mai scurtă perioadă, dar nu mai mult de 15 zile. Mărimea maximă a ambalajului disponibil va fi de 30 de comprimate/plicuri. • Nimesulida nu trebuie administrată concomitent cu alte substanţe cu potenţial hepatotoxic şi nu trebuie prescrisă pacienţilor cu alcoolism sau cu dependenţă de droguri şi febră şi/sau simptome asemănătoare gripei. • Nimesulida trebuie întreruptă la pacienţii care dezvoltă febră şi/sau simptome asemănătoare gripei”- aspect care aduce o limitare importantă şi care trebuie bine clarificată pacientului în momentul prescrierii!

Mai trebuie precizat că după 2004 au existat voci care susţineau că retragerea de la comercializare a nimesulidei, chiar cu limitările de prescriere de la momentul respectiv, ar lăsa un segment important din populaţie la risc crescut de reacţii adverse gastrointestinale, prin creşterea consumului de AINS neselective “clasice”, afirmaţii care au fost susţinute de datele unui studiu de simulare efectuat în Italia, dar monitorizarea făcută de experţi independenţi ulterior a adus noi limitări de prescriere ce trebuie cunoscute de toţi medicii prescriptori, dar şi de pacienţi, cu atât mai mult cu cât produsul se bucură de o mare popularitate în rândul românilor.

La 23.06.2011, în urma unei noi analize făcute la nivel de experţi, EMEA a revenit cu noi recomandări care sunt depuse spre aprobare la Comisia Europeană. Avizul experţilor în acest moment solicită renunţarea la administrarea nimesulide în osteoartrita dureroasă, având însă indicaţii specificate, durerea acută şi dismenoreea. Celelalte precauţii din semnalarea precedentă rămân valabile. Pentru a evita orice confuzie, reamintim că acest produs nu are şi nu a avut indicaţie înregistrată pentru uz pediatric!

Piroxicam Este un AINS neselectiv în uz de zeci de ani, dar care are studii ce datează de peste 12 ani, în care era semnalat un risc crescut de sângerare digestivă mult peste al celorlalte molecule din clasa sa (Garcia Rodriguez, 1998 - risc relativ de 9.5 la piroxicam, comparativ cu ibuprofen - 2.1 sau diclofenac - 2.4), motiv pentru care nu a mai fost o surpriză pentru nimeni faptul că în iulie

2007 CMPH al EMEA a solicitat restricţionarea indicaţiilor terapeutice şi modificarea prospectului, cu următoarele precizări:

“Medicii şi pacienţii trebuie să fie pe deplin conştienţi de riscul potenţial al tratamentului şi trebuie să întrerupă tratamentul cu piroxicam la primul semn sau simptom gastro-intestinal sau la prima complicaţie cutanată apărute”.

Iar rezumatul caracteristicilor produsului a fost modificat, după cum urmează:

Piroxicam nu mai este indicat în afecţiuni acute, precum: atac acut de gută, dismenoree

primară, durere post-operatorie, tratament stomatologic sau în cursul unei infecţii dentare, febră şi durere asociată cu inflamaţia de tract respirator superior, patologie musculoscheletică acută (ex.: bursită, tendinită), patologie acută post-traumatică, radiculalgie. - Indicaţiile restricţionate sunt:

o reducerea simptomatologiei din osteoartrită, artrită reumatoidă sau spondilită

anchilozantă; o reducerea simptomatologiei din poliartrita reumatoidă juvenilă.

- Piroxicam nu reprezintă prima opţiune de tratament dacă se poate recomanda un alt

AINS.

- Decizia de recomandare a piroxicamului trebuie să se bazeze pe evaluarea completă a riscurilor şi beneficiilor individuale pe care le prezintă pacientul.”

În afara acestora, s-au mai făcut următoarele precizări:

- doza maximă de piroxicam este limitată la 20 mg/zi; - se recomandă intervalul cel mai scurt de timp şi dozele cele mai mici posibile pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor adverse gastrointestinale; - având în vedere acest risc, se consideră prudentă asocierea constantă a unei terapii gastroprotectoare, de tip misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni, mai ales pentru pacienţii vârstnici. Secţiunea de contraindicaţii a fost de asemenea reactualizată, după cum urmează:

- Pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale, care sunt predispuşi la manifestări

hemoragice precum colită ulcerativă, boala Crohn, neoplasm gastro-intestinal şi diverticulită.

- Utilizarea concomitentă cu alte AINS-uri, inclusiv AINS-urile COX-2 selective, precum şi a acidului acetilsalicilic în doze analgezice;

- Utilizarea concomitentă cu anticoagulante precum warfarina.

- Antecedente de reacţie adversă de orice tip (n.a. - !!!) în special reacţii cutanate precum eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică;

- Antecedente de reacţie cutanată (indiferent de severitate) la piroxicam, alte AINS-uri sau

alte medicamente.

Dacă ar fi să comentăm limitările de prescriere introduse de EMEA şi ANM, nu putem să nu remarcăm că medicamentul nu mai este de primă linie, că indicaţiile pentru durere au fost drastic restricţionate, rămânând doar controlul simptomatologiei în bolile reumatismale.

Această indicaţie intră în resortul medicului specialist reumatologie şi practic, face ca celelalte specialităţi medicale să aibă un spectru extrem de limitat de prescriere pentru piroxicam, cu atât mai mult cu cât majoritatea sindroamelor dureroase acute au fost scoase din gama sa de indicaţii. Practic, în acest moment durerea acută post-operatorie, post-traumatică, cea musculo-scheletală, radiculalgia, dismenoreea nu mai constituie indicaţii pentru piroxicam! ARSD atrage atenţia asupra existenţei în farmacii a unui preparat care constituie o combinaţie între piroxicam şi ciclodextrină, compus care face produsul efervescent şi deci mai uşor de resorbit la nivelul mucoasei digestive, dar care nu asigură reducerea reacţiilor adverse şi se supune aceloraşi reglementări de prescriere ca şi preparatul principal din combinaţie.

Ketoprofen

Ketoprofen are proprietăţi antiinflamatorii, antipiretice şi analgezice, inhibând sinteza de enzime COX. Indicaţii: artrita reumatoidă şi osteoartrita acută sau cronică, dismenoree primară, analgezie pentru dureri uşoare sau moderate

Contraindicaţii: utilizarea în ultimul trimestru de sarcină, la copii şi pe durata lactaţiei, la cei cu disfuncţii hepatice sau renale.

Efecte adverse: ulcer peptic, hemoragie gastrointestinală, dispepsie, diaree, consipaţie, anorexie, cefalee, edeme periferice.

Managementul durerii

Studierea efectului analgezic al Ketoprofenului a indicat o eficienţa la doze cuprinse între 25 şi 150 mg. Doza de 25 mg este superioară efectului placebo. Doze de peste 25 mg nu au arătat o îmbunătăţire semnificativă a sedării dau doza de 50 mg a indicat un efect mai rapid şi de mai lungă durată. Studii în durerea post-operatorie au arătat că Ketoprofenul în doze cuprinse între 25 şi 100 mg erau echivalente cu 650 mg paracetamol, 60 mg codeină. Efectul Ketoprofenului se instalează ceva mai greu; vârful de analgezie a fost echivalent, dar durata efectului este cu 1- 2 ore mai mare în special pentru doze mari.

Dexketoprofen

Derivaţii acidului propionic sunt toţi prezenţi ca o mixtură racemică de D şi S izomeri. Dexketoprofenul este un S(+) enantiomer al ketoprofenului care are toată activitatea analgezică; enantiomerul R(-) este inactiv. Are aceeaşi biodisponibilitate cu ketoprofenul, dar este mult mai repede absorbit şi intră în acţiune mult mai rapid. Este complet metabolizat în ficat, rezultând metaboliţi inactivi. Este neselectiv pe enzima COX. Este disponibil în preparate orale şi în forme cu administrare parenterale. Este eficient ca analgezic, însă a fost folosit, în special, în tratamentul durerii dentare şi al celei din perioada post-operatorie. Are NNT de 3 la o doză de 25 mg şi 2,1 pentru o doză de 50 mg. Asemănător celorlalte NSAIDs, are efect de

economisire a opioidelor în tratamentul durerii acute din perioada post-operatorie, acţiunea sa cu debut rapid fiind foarte utilă în durerea acută.

Ketorol

Ketorolac este, de asemenea, un derivat al acidului acetic şi are indicaţie în special pentru tratamentul durerii în post-operator. Se prezintă sub forma unei mixuri racemice de S- şi R- izomeri, dintre care S- este cel activ. Are un timp de înjumătăţire de eliminare de 4-10 ore şi se leagă 99% de proteinele plasmatice. Ketorol are efecte analgezice, antipiretice şi antiinflamatoare. Este indicat în ameliorarea durerii uşoare, moderate şi severe pe termen scurt (maximum 5 zile). Utilizarea cu morfină sau meperidină permite reducerea efectelor adverse ale opioidelor, reducerea cantităţii de opioide folosite şi potenţarea efectului analgezic; combinarea medicamentelor poate fi folosită în tratamentul durerii severe.

Contraindicaţii: hipersensibilitate la medicament sau simptome alergice la AINS, ulcer peptic activ, hemoragii gastro-intestinale, antecedente de sângerare digestivă, insuficienţă renală severă, hemoragie cerebrală bănuită sau confirmată, utilizarea în timpul sarcinii, a travaliului şi a lactaţiei, asocierea cu alte AINS.

Efecte adverse: vasodilataţie, paloare, ulcer peptic, dispepsie, balonare, cefalee, nervozitate, depresie, euforie, bronhospasm, anafilaxie.

Dozaj: între 30 şi 120 mg în funcţie de greutatea corporală, vârstă şi prezenţa disfuncţiilor renale şi/sau hepatice. Este analgezic parenteral extrem de folosit în Italia. În SUA, după entuziasmul care a urmat introducerii sale în practică, în prezent administrarea sa parenterală în postoperator este limitată la maximum 5 zile, cu monitorizarea atentă a funcţiei renale. Rămâne cel mai frecvent utilizat analgezic intravenos pe teritoriul SUA.

În finalul acestui capitol dedicat celor mai folosite analgezice din durerea acută, atât prescrise de medici, cât şi luate de bolnavi în automedicaţie, am considerat util să sintetizăm recomandările făcute de SRATI (Societatea Română de Anestezie Terapie Intensivă)/ARSD în privinţa prescrierii de AINS, sinteză care ţine cont de cele mai recente semnalări şi recomandări ale forurilor de profil la nivel internaţional.

VI. RECOMANDĂRI ARSD PRIVIND PRECAUŢII NECESARE LA ADMINISTRAREA DE AINS (vezi şi www.arsd.ro)

Recomandări generale privind prescrierea de antiinflamatoare nesteroidiene - Bolnavii cu antecedente de gastropatie/ulcer induse de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) vor primi la indicaţia medicului prescriptor, care a apreciat balanţa risc-beneficiu AINS în asociere cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) sau misoprostol. Pot primi celecoxib în monoterapie dacă nu au alte contraindicaţii. La femeile care ar putea rămâne gravide nu se recomandă prescrierea de misoprostol.

- Nu se recomandă folosirea aspirinei în analgezie post-operatorie.

- Prevenţia insuficienţei renale acute - la bolnavii cunoscuţi cu boală renală cronică,

insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză hepatică se va evita pe cât posibil administrarea de AINS. Se recomandă monitorizarea periodică a nivelului creatininei serice la bolnavii cu risc de insuficienţă renală sau la cei aflaţi sub tratament cu inhibitori ai enzimei de conversiei a angiotensinei, blocanţi ai receptorilor de angiotensină.

- AINS şi aspirina vor fi evitate, pe cât posibil, la bolnavii sub tratament anticoagulant. Dacă este nevoie să prescriem concomitent AINS şi anticoagulante, este de aşteptat o creştere a valorilor INR, motiv pentru care aceşti pacienţi vor fi atent monitorizaţi, iar doza de anticoagulant oral reajustată în mod adecvat. Se recomandă protecţie gastrointestinală cu

IPP, atât în cazul intervenţiilor chirurgicale cronice, dar mai ales pentru intervenţii chirurgicale care trebuie să se desfăşoare în urgenţă. - AINS vor fi folosite cu prudenţă în perioada preoperatorie imediată. Este obligatorie anamneza preoperatorie de asociere AINS cu terapie antiplachetară, anticoagulantă şi managementul adecvat al acestei situaţii. Este de dorit ca fiecare spital să aibă protocoale proprii de management al acestor bolnavi.

- În cursul lactaţiei se pot administra în condiţii de siguranţă: ibuprofen, indometacin sau

naproxen. Majoritatea AINS pot fi utilizate în siguranţă în sarcină, cu excepţia ultimelor 6-8

săptămâni când ar putea prelungi durata sarcinii, prin inhibiţia sintezei prostaglandinelor, mecanism care poate duce şi la închiderea canalului arterial sau induce complicaţii

maternofetale prin efect de inhibare a agregării plachetare. Se recomandă avizul medicului obstetrician pentru recurgerea inclusiv la analgezice considerate „minore” pe perioada sarcinii şi lactaţiei.

- Riscul cardiovascular al AINS - în ciuda efectelor cardioprotectoare ale aspirinei, cercetările ultimului deceniu au demonstrat că AINS, selective sau nu, aduc o creştere a riscului de evenimente cardio - şi cerebrovasculare în funcţie de moleculă, doză şi durata de administrare, motiv pentru care acestea sunt recomandate în doza cea mai mică eficientă, pe durata cea mai scurtă de timp posibilă. Sunt de preferat substanţele cu cea mai mare selectivitate COX1 (naproxen, ibuprofen). Nu se recomandă pentru această categorie de pacienţi administrarea de inhibitori selectivi COX2. Pentru pacienţii cu risc cardiovascular, prima opţiune trebuie să rămână paracetamol, iar pentru durerile de intensitate mai mare asocierea opioid slab (ex., tramadol, dihidrocodeină etc.) şi paracetamol. Riscul la administrarea prelungită este de agravare a insuficienţei cardiace congestive, creşterea presiunii arteriale, ischemie coronariană şi infarct miocardic.

- Atenţie la bolnavii cu anticoagulare cronică per os - asocierea cu AINS duce (conform

recomandărilor American Heart Association 2007) la modificarea ţintei INR pentru anticoagulare. Orice decizie în acest sens va fi luată împreună cu medicul cardiolog care dispensarizează bolnavul!

- AINS nu se recomandă la bolnavii cu ciroză hepatică.

- Efectele adverse la nivel de sistem nervos central presupun: meningită aseptică, psihoză,

tinitus. Pot declanşa sau exacerba accese de astm bronşic. AINS şi aspirina se vor evita la bolnavii cu anamneză de astm bronşic, rinită alergică, polipi nazali, sinuzită recurentă etc.

Unele AINS sunt dovedite a afecta vindecarea osului post-traumatic! - din acest motiv se recomandă limitarea recurgerii la AINS 3-7 zile post-traumatic sau după intervenţii ortopedice (vide infra).

Antiinflamatoarele nonsteroidiene şi consolidarea osului

Drogurile antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS) îşi exercită efectele analgezice inhibând producţia de prostaglandine la nivelul coloanei vertebrale şi în periferie, dar prostaglandinele sunt mediatori importanţi în metabolismul osos, favorizând osteocondensarea. Astfel, AINS ar trebui contraindicate în tratamentul fracturilor. Totuşi, există diferenţe de opinie privind mecanismul prin care acţionează AINS asupra metabolismului osos.

1. Studiile pe animale

Majoritatea studiilor pe animale a demonstrat vindecarea întârziată a fracturilor. În cadrul acestor studii, AINS au fost administrate pe parcursul mai multor săptămâni-luni în doze mai mari decât cele folosite în practica curentă. Aceste efecte sunt reversibile şi depind în general de doză. Există dispute considerabile privind echivalenţa dintre modelul animal şi cel uman.

2. Studiile pe subiecţi umani

Studiile pe subiecţi umani au relevat o varietate de rezultate:

administrarea post-operatorie pe termen scurt pare să nu aibă efecte semnificative asupra metabolismului osos. În intervenţia chirurgicală de artrodeză spinală AINS au demonstrat beneficii adiţionale pentru tratarea durerii cronice a donatorului;

studiile pe subiecţi umani nu au demonstrat vreun efect negativ de modificare a densităţii osoase sau vreo creştere a riscului de fractură;

indometacinul trebuie folosit cu prudenţă în cazul pacienţilor cu proteză de şold şi care au concomitent fracturi de diafize osoase. Poate cauza exostoză de formare post-traumatică în urma leziunii coloanei vertebrale;

AINS prezintă un beneficiu dovedit în cazul managementului multimodal al durerii la

pacienţii cu fracturi. Deşi există un risc teoretic, nu există dovezi solide că administrarea AINS pe termen scurt este dăunătoare. Studiile epidemiologice demonstrează utilizarea pe scară extensivă a AINS în populaţia generală, la bolnavii vârstnici şi la cei cu risc cardiovascular. Cum multe dintre aceste medicamente pot fi obţinute fără prescripţie, există riscul ca pacientul neinformat corect să se expună unui risc semnificativ de reacţii adverse gastrointestinale şi/sau cardiovasculare înafara unei informări corecte, pentru a atinge un deziderat al automedicaţiei responsabile.

Inhibitorii selectivi de COX2

Au un istoric pe cât de recent pe atât de disputat. Apariţia primului preparat, Rofecoxib (Vioxx) a fost urmată de mare entuziasm justificat de efectul său analgezic, antiinflamator de foarte bună calitate, ca şi de siguranţa în utilizarea sa pentru mucoasa gastrointestinală. Au apărut multe studii legate de eficacitatea sa în perioada post-operatorie. Reculul a venit în 2004, când analiza parţială a datelor de siguranţă a utilizării sale pe termen lung (peste 18 luni) într-un studiu care urmărea eficacitatea sa în prevenirea degenerării maligne a polipilor colorectali a dus la concluzia fermă de creştere a riscului cardio- şi cerebrovascular (inclusiv de infarct miocardic şi/sau accident vascular cerebral), motiv pentru care compania producătoare a decis retragerea sa din uz.

A urmat o perioadă de discuţii aprinse la nivel de experţi dacă aceste reacţii sunt reacţii proprii moleculei de rofecoxib sau constituie un efect de clasă. Meritul acestor dezbateri pro şi contra este că au urmat analize atente şi profesioniste care au dus noi reglementări în materie de siguranţă în folosirea analgezicelor, atât a celor nesteroidiene, cât şi a celor care inhibă selectiv cicloxigenaza II.

Astfel, în 2004 US FDA a solicitat o analiză atentă a siguranţei utilizării antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective la nivel gastrointestinal şi cardiovascular. În urma acestor analize, pe site-ul FDA, la pagina dedicată siguranţei consumatorului, au apărut noi precizări legate de necesitatea reducerii dozelor şi a perioadei de expunere pentru AINS neselective, ca şi asupra riscului gastrointestinal şi cardiovascular pe care îl aduc acestea. Cât priveşte inhibitorii selectivi ai COX2, reglementările în vigoare ale EMEA şi ANM datează din 2005 şi fac urmăroarele precizări:

Celecoxib (Celebrex)

Este indicat în boala artrozică şi tratamentul simptomatic al poliartritei reumatoide, în doză zilnică de 200 mg x 2, care poate fi crescută în cazuri excepţionale la 400 x 2 pentru perioade scurte de timp (vezi şi www.arsd.ro).

Celecoxib, ca de altfel toţi coxibii, este contraindicat la pacienţii cu boală ischemică cardiacă şi/sau boală cerebrovasculară confirmată sau bolnavii cu insuficienţă cardiacă congestivă clasele II-IV NYHA. Conform EMEA constituie contraindicaţii şi pacienţii cu istoric de tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară, stop cardiorespirator resuscitat, boală ocluzivă periferică, arterială sau venoasă. Se recomandă prudenţă în prescriere la bolnavii hipertensiune arterială şi factori de risc asociaţi de tip: diabet zaharat, fumat, dislipdemie (care cresc riscul protrombotic). Riscul cardiovascular se corelează pentru toţi coxibii cu doza şi durata administrării.

În perioperator, celecoxib îşi găseşte locul în scheme de analgezie multimodală. Se poate administra per os înainte de debutul intervenţiei chirurgicale (ex. chirurgie digestivă, a colonului) singur - 200 mg sau în asociere cu 1 g paracetamol, de asemenea per os (vezi şi capitolul dedicat medicaţiei antihiperalgezice perioperatorii).

Parecoxib (Dynastat)

Există în formă injectabilă (Dynastat - cu metabolit activ care se desface la primul pasaj hepatic), dar şi ca tablete de valdecoxib (Bextra - produsul nu este disponibil la noi în ţară). După retragerea rofecoxib şi valdecoxib a suferit un proces de monitorizare atentă, care a dus la retragerea sa din SUA, dar nu din cauza riscului cardiovascular, ci din cauza unor reacţii alergice cutanate severe, care pot implica riscul vital (de tip sindrom Steven-Johnson).

La analiza făcută produsului în 2005, EMEA recomandă păstrarea şi pentru parecoxib a contraindicaţiilor mai

La analiza făcută produsului în 2005, EMEA recomandă păstrarea şi pentru parecoxib a contraindicaţiilor mai sus amintite la celecoxib, care sunt valabile pentru întreaga clasă şi cu precizarea că reacţiile alergice la valdecoxib au fost de tip reacţie de hipersensibilizare întârziată de tip IV, care au nevoie de mai multe zile de expunere (de regulă peste 4), motiv pentru care se apreciază că în situaţii acute (post-operator - cu excepţia intervenţiilor din chirurgia cardiacă, post-traumatic etc.), se poate administra Parecoxib parenteral la bolnavii

care nu au contraindicaţii cardio sau cerebrovasculare timp de 2-3 zile în post-operator.

parenteral la bolnavii care nu au contraindicaţii cardio sau cerebrovasculare timp de 2-3 zile în post-operator.
parenteral la bolnavii care nu au contraindicaţii cardio sau cerebrovasculare timp de 2-3 zile în post-operator.
parenteral la bolnavii care nu au contraindicaţii cardio sau cerebrovasculare timp de 2-3 zile în post-operator.

Doza recomandată este de 40 mg iniţial im sau iv, apoi 20 mg la 6-12 ore, fără a depăşi 80 mg/24 de ore (vezi şi www.arsd.ro).

Etoricoxib( Arcoxia)

Nu a fost aprobat pentru comercializare în SUA de FDA (2007). Păstrează contraindicaţiile de prescriere ale clasei inhibitorilor selectivi de COX2, la care EMEA şi ANM au adăugat în septembrie 2008 o notificare suplimentară:

“Etoricoxib nu trebuie utilizat de pacienţii cu hipertensiune arterială, ale căror valori tensionale sunt persistent crescute peste valoarea de 140/90 mmHg, iar tensiunea nu este controlată corespunzător. - Pentru toţi pacienţii care încep tratamentul cu etoricoxib, TA trebuie monitorizată timp de 2 săptămâni după începerea tratamentului şi la intervale regulate după aceea.

Se mai precizează că indicaţiile produsului vizează controlul simptomatologiei din osteoartrită (30- 60 mg/zi), poliartrită reumatoidă( 90 mg - o dată/zi) sau atacul acut de gută (120 mg/zi). Cum acestea sunt indicaţiile şi dozele, este de dorit ca medicii prescriptori să nu extindă prescrierea pentru alte tipuri de sindroame dureroase acute decât cele enumerate mai sus (vezi şi www.arsd.ro).”

Lumiracoxib - nu a fost aprobat pentru uz de EMEA şi FDA, iar recent aplicaţia a fost respinsă şi de forurile australiene.

VII. Recomandări ARSD 2011 privind utilizarea analgezicelor eliberate fără prescripţie în regim de automedicaţie

Cei mai mulţi dintre noi iau analgezice uşoare pentru cefalee ocazională, dureri musculare sau articulare, leziuni minore traumatice, durere lombară, nevralgie dentară sau, în cazul femeilor, pentru dismenoree. Aceste acuze dureroase sunt de scurtă durată, sunt ameliorate sau complet

controlate de analgezicele care se pot cumpăra fără prescripţie medicală şi de cele mai multe ori reprezintă un semnal de boală sau disfuncţie temporară. Este foarte important să inducem pacienţilor noştri care solicită analgezice fără prescripţie câteva idei simple legate de utilizarea raţională a acestora:

este obligatorie citirea cu atenţie a prospectului pentru orice tip de medicament, inclusiv pentru analgezice cu respectarea recomandărilor privind indicaţii şi contraindicaţii, reacţii adverse, doza pentru odată, intervalul dintre doze, momentul administrării etc.;

este periculoasă autoadministrarea simultană a mai multor analgezice din aceeaşi clasă (risc suplimentar de reacţii adverse);

în caz de ineficacitate sau eficacitate parţială, este recomandată solicitarea unei opinii medicale şi nu escaladarea dozei de analgezic sau scurtarea intervalului de timp dintre administrări;

persistenţa sau recurenţa acuzelor dureroase impune control medical sau sfatul farmacistului. Nu se recomandă prelungirea din proprie iniţiativă a automedicaţiei analgezice;

pacientul care ia analgezice pentru cefalee mai mult de trei zile/săptămână riscă să aibă cefalee cronică zilnică, în puseuri cu durata medie de aproximativ 4 ore, care se datorează abuzului de analgezice. Rezolvarea acestei complicaţii impune consultul medical;

bolnavii cu astm, istoric de alergii medicamentoase, maladie ulceroasă, cardiopatie ischemică, hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă, hepatică sau renală au nevoie de consilierea medicului sau farmacistului pentru alegerea analgezicului;

nu se recomandă administrarea preparatelor conţinând acid acetilsalicilic la copiii cu vârsta sub 16 ani deoarece există riscul unei complicaţii potenţial fatale, sindromul Reye.;

nu se recomandă consumul de alcool pe durata oricărui tratament medicamentos, inclusiv

a celui cu analgezice de orice fel;

pacienţii vor fi încurajaţi să ţină o evidenţă scrisă a medicaţiei analgezice consumate pentru ca la consultaţii ulterioare medicul sau farmacistul să poată face un bilanţ şi decide în cunoştinţă de cauză cea mai bună soluţie terapeutică pentru fiecare bolnav în parte;

farmacistul va recomanda pacientului o consultaţie la medic dacă:

- acuzele dureroase persistă mai mult de 3 zile; - este afectată calitatea somnului nocturn;

- pacientul acuză dificultăţi de concentrare, iritabilitate, oboseală;

- durerea limitează activitatea fizică uzuală, atât la locul de muncă, cât şi acasă;

- pacientul are acuze de tip cefalee cronică zilnică.

apariţia reacţiilor adverse descrise în prospectul de produs impune oprirea administrării şi recurgerea la un consult medical; utilizarea AINS pe termen lung sau în doze zilnice mari expune pacientul unui risc crescut de complicaţii: indigestie, sângerare digestivă, hipertensiune arterială, risc crescut de infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Este afectată coagularea sângelui, fapt ce poate afecta gesturi chirurgicale minore - extracţii dentare, suturi de plăgi de părţi moi, toaleta ulcerelor varicoase etc.

Bibliografie:

• Aakerlund LP & Rosenberg J (1994) Postoperatve delirium: treatment with supplementary

oxygen. Br J Anaesth 72(3): 286-90. AAPM, APS & ASAM (2001) Consensus statment from the American Academy of Pain Medicine, the American Pain Society and the American Society of Addicton Medicine: Defnitons related to the use of opioids for the treatment of pain. Accessed January 2009.

• Alano MA, Ngougmna E, Ostrea EM, Jr. et al (2001) Analysis of nonsteroidal antinfammatory drugs in meconium and its relaton to persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 107(3): 519-23.

• Bannwarth B, Pehourcq F, Lagrange F et al (2001) Single and multple dose pharmacokinetcs of acetaminophen (paracetamol) in polymedicated very old patents with rheumatc pain. J Rheumatol 28(1): 182-4.

• Barkin RL, Barkin SJ & Barkin DS (2005) Percepton, assessment, treatment, and management of pain in the elderly. Clin Geriatr Med 21(3): 465-90.

• Beaussier M, Weickmans H, Parc Y et al (2006) Postoperatve analgesia and recovery course

afer major colorectal surgery in elderly patents: a randomized comparison between intrathecal morphine and intravenous PCA morphine. Reg Anesth Pain Med 31(6): 531-8.

• Britsh Pain Society (2009) Pain scales in multple languages.

htp://www.britshpainsociety.org/pub_ain_scales.htm Britsh Pain Society. Accessed october

2011.

• Carvalho B, Chu L, Fuller A et al (2006) Valdecoxib for postoperatve pain management afer

cesarean delivery: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Anesth Analg 103(3):

664-7.

• Baum C, Kennedy DL, Forbes MB. Utilization of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 1985; 28:686.

• Hamerman D. Clinical implications of osteoarthritis and ageing. Ann Rheum Dis 1995; 54:82. Furst DE. Are there differences among nonsteroidal antiinflammatory drugs? Comparing acetylated salicylates, nonacetylated salicylates, and nonacetylated nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 1994; 37:1.

•Heymann MA. Non-narcotic analgesics. Use in pregnancy and fetal and perinatal effects. Drugs 1986; 32 Suppl 4:164.

• Brooks PM, Day RO. Nonsteroidal antiinflammatory drugs--differences and similarities. N Engl J Med 1991; 324:1716.

• Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, et al. Treatment of knee osteoarthritis: relationship of clinical features of joint inflammation to the response to a nonsteroidal antiinflammatory drug or pure analgesic. J Rheumatol 1992; 19:1950.

• Cush JJ, Jasin HE, Johnson R, Lipsky PE. Relationship between clinical efficacy and laboratory correlates of inflammatory and immunologic activity in rheumatoid arthritis patients treated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 1990; 33:623.

• Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, et al. Selectivity of nonsteroidal

antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90:11693.

• Patrignani P, Panara MR, Greco A, et al. Biochemical and pharmacological characterization of the cyclooxygenase activity of human blood prostaglandin endoperoxide synthases. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271:1705.

• Lu X, Xie W, Reed D, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs cause apoptosis and induce

cyclooxygenases in chicken embryo fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:7961. Fries S, Grosser T, Price TS, et al. Marked interindividual variability in the response to selective inhibitors of cyclooxygenase-2. Gastroenterology 2006; 130:55.

• Amin AR, Vyas P, Attur M, et al. The mode of action of aspirin-like drugs: effect on inducible nitric oxide synthase. Proc Natl Acad Sci U S A 1995; 92:7926.

• Hawkey CJ. Future treatments for arthritis: new NSAIDs, NO NSAIDs, or no NSAIDs? Gastroenterology 1995; 109:614.

• Ortiz MI, Granados-Soto V, Castañeda-Hernández G. The NO-cGMP-K+ channel pathway

participates in the antinociceptive effect of diclofenac, but not of indomethacin. Pharmacol Biochem Behav 2003; 76:187.

• Walker JS, Sheather-Reid RB, Carmody JJ, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: support for the concept of "responders" and "nonresponders". Arthritis Rheum 1997; 40:1944.

• Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345:1809.

• Knijff-Dutmer EA, Van der Palen J, Schut G, Van de Laar MA. The influence of cyclo-oxygenase

specificity of non-steroidal anti-inflammatory drugs on bleeding complications in concomitant coumarine users. QJM 2003; 96:513.

• Altman RD, Perez GO, Sfakianakis GN. Interaction of cyclosporine A and nonsteroidal anti-

inflammatory drugs on renal function in patients with rheumatoid arthritis. Am J Med 1992;

93:396.