Sunteți pe pagina 1din 92

CUPRINS

INTRODUCERE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 I. MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 I.1. Criterii de clasificare a formelor farmaceutice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 I.1.3.Dup sistemul de dispersie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 I.1.7. Dup repartizarea dozelor de substan activ in forma farmaceutic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 I.1.8. Clasificare dup aciunea terapeutic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 I.1.9. Clasificarea medicamentelor in funcie de eliberare . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 II. ETAPELE REALIZRII UNUI NOU MEDICAMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 IMPORTANA FORMULRII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 II.1. Cunoaterea principiului activ. Preformularea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 II.2. Formularea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 II.2.1. Considerente ce stau la baza formulrii . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 II.2.1.1. Factori legai de proprietile substanei active care influeneaz formularea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 II.2.1.2. Calea de administrare i forma farmaceutic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 II.2.1.3. Substanele auxiliare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 II.2.1.4. Alegerea materialului de condiionare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 II.2.1.5. Stabilirea procedeelor de fabricare i de control . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 II.2.1.6. Considerente terapeutice in formulare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 II.2.2. Optimizarea formulrii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 II.3. Testarea clinic a noului medicament . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 II.4. Avizarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 II.5. Producia in stai pilot i la scar industrial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 III. CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 III.1. Materiale de condiionare pentru medicamente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 III.1.1. Sticla. Recipiente de sticl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 III.1.1.1. Compoziia sticlei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 III.1.1.2. Criterii de alegere a tipului de sticl pentru condiionarea medicamentelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 III.1.2. Materialele plastice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 III.1.2.1. Structura materialelor plastice . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 III.1.2.2. Fabricarea materialelor plastice pentru condiionarea medicamentelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 III.1.2.3. Principalele mase plastice utilizate pentru condiionarea medicamentelor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 III.1.3. Elastomerii . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . . . . . .. . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 III.1.4. Metalele . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 III.1.5. Materialele celulozice (hartia i cartonul) . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 III.1.6. Asocieri ale materialelor de condiionare. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Acoperirea i folosirea de sisteme complexe protectoare . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 III.2. Sistemele de inchidere a ambalajelor pentru produsele farmaceutice . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 III.3. Condiionarea in doze unitare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 III. 4. Controlul calitii materialelor de condiionare . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 IV. STABILITATEA MEDICAMENTELOR / CONSERVAREA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 IV.1. Incompatibiliti. Instabiliti . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 IV.2. Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 IV.3. Factorii care influeneaz stabilitatea medicamentelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 IV.4. Modificrile medicamentelor in timpul conservrii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 IV.4.1. Modificri fizice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51 IV. 4.2. Modificri chimice . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 IV.4.3. Modificrile microbiologice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 IV.5. Controlul i prevederea conservrii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 IV.6. Supradozarea substanelor medicamentoase cu stabilitate limitat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 V. CALITATEA MEDICAMENTELOR. ASIGURAREA CALITII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 V.1. Asigurarea calitii medicamentelor realizate in industrie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 Recomandrile de bun practic de fabricaie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 V.2. Asigurarea calitii medicamentelor preparate in farmacie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 Recomandri de bun practic farmaceutic . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 VI. NOIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 VI.1. Fazele drumului parcurs de substana medicamentoasa in organism dup administrarea formei farmaceutice . .. . . . 64 VI.2. Conceptul de biodisponibilitate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 VI.3. Bioechivalena medicamentelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

VI.4. Determinarea biodisponibilitii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 VI.5. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea substanei active din formele farmaceutice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74 VI.5.1. Factorii care depind de substana activ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 VI.5.2. Factorii tehnologici care influeneaz biodisponibilitatea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VI.5.2.1. Influena formei farmaceutice asupra biodisponibilitii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 VI.5.2.3. Influena tehnicii de preparare a formelor farmaceutice asupra biodisponibilitii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 VI.6. Influena timpului de administrare asupra biodisponibilitii i efectului terapeutic al medicamentelor.Cronofarmacologia . . . 88 VI.6.1. Eliberarea substanei active din formele farmaceutice in funcie de periodicitatea condiiilor fiziologice.. . . .. . . . . . . . . . 89 VI.6.2. Variaiile temporale ale absorbiei, transportului, metabolismului i eliminrii substanei active . . . . 89 VI.6.3. Periodicitatea aciunii medicamentului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 VII. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR DUP PRESCRIPIE MEDICAL . . . . . . . . . . . .. . . 92 VII.1. Reeta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 VIL2. Doze. Verificarea dozelor pentru substanele foarte active, substanele toxice i stupefiante . . . . . . . . . . . . . . . . 93 VIII. SOLUII MEDICAMENTOASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 VIII.1. Generaliti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 VIII.2. Formularea soluiilor medicamentoase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 VIII.2.1. Substane active . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . 101 VIII.2.2. Solvenii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Apa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Alcoolul etilic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . 105 Vinul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106 Oetul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . .. . . . 106 Glicerolul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . 107 Propilenglicolul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 Polietilenglicolii fluizi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 Uleiuri fixe (grase) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 VIII.2.3. Alte substane auxiliare folosite in formularea soluiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 VIII.3. Prepararea soluiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 VIII.3.1. Procesul de dizolvare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 VIII.3.1.1. Factorii care influeneaz procesul de dizolvare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 VIII.3.2. Aducerea in soluie a substanelor greu solubile sau insolubile . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 VIII.3.2.1. Formarea de sruri solubile in ap . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 VIII.3.2.2. Introducerea de grupri hidrofile in molecul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 VIII.3.2.3. Formarea de compleci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .. . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 VIII.3.2.4. Mrirea solubilitii prin hidrotropie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 VIII.3.2.5. Solubilizarea micelar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 VIII.3.2.5.1. Aplicaii ale solubilizrii micelare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 VIII.3.4. Tehnologia de preparare a soluiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 VIII.3.4.1. Filtrarea soluiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 VIII 3. 5. Condiionarea soluiilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 VIII. 4. Caracterele i controlul soluiilor. Conservarea . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 VIII.5. Biodisponibilitatea soluiilor medicamentoase . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 VIII. 6. Exemple de soluii medicamentoase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 VIII. 6.1. Soluii de uz intern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 VIII 6. 1. 1. Exemple de soluii medicamentoase de uz intern . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 VIII.6.1.2. Siropuri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 VIII.6.1.2.1. Definiie. Caractere generale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138 VIII.6.1.2.2. Criterii de clasificare. Avantajele i dezavantajele siropurilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 VIII.6.1.2.3. Prepararea siropurilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 VIII.6.1.2.4. Condiii de calitate pentru siropuri Conservarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . 143 VIII.6.1.3. Ape aromatice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 VIII.6.1.4. Corectarea gustului i mirosului soluiilor de uz intern . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 VIII. 6. 2. Soluii medicamentoase de uz extern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150 VIII.6.2.1. Soluii i alte preparate farmaceutice utilizate in O.R.L . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 VIII.6.2.1.1. Preparate farmaceutice pentru aplicare auricular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 VIII.6.2.1.2. Preparate farmaceutice pentru aplicare rinofaringian (endonazal) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 VIII.6.2.1.3. Preparate pentru aplicare buco-faringian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156 VIII.6.2.2. Soluii pentru aplicare topic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

INTRODUCERE
Tehnica farmaceutic este tiina care se ocup cu studiul noiunilor teoretice i practice necesare realizrii formelor farmaceutice i cu evaluarea biofarmaceutic a medicamentelor. In sens larg, medicament (agent terapeutic) este orice substan sau orice amestec de substane folosite pentru vindecarea, ameliorarea ori prevenirea bolilor sau pentru diagnosticarea unor stri patologice. O substan cu efect terapeutic (substan medicamentoas) devine medicament care se poate folosi in unul din scopurile amintite mai sus numai dup prelucrarea sa intr-o form farmaceutic. Fiecare form farmaceutic poate fi privit ca un sistem de eliberare, un sistem care are rolul de a furniza organismului substanele medicamentoase intr-o form eficient, reproductibil i acceptabil. Formele farmaceutice sunt mijloacele prin care moleculele de substan medicamentoas sunt eliberate i ajung la locul de aciune din organism. Efectele farmacologice ale unei substane active sunt in general dependente de concentraia sa la local de aciune i ele includ atat efectele terapeutice, cat i pe cele secundare. Scopul unei terapia medicale optimale este s se asigure o concentraie corespunztoare a moleculelor de substan medicamentoas la locul de aciune, cu maximum de eficacitate terapeutic i cu minimum de toxicitate. Acest obiectiv poate fi atins numai prin cunoaterea de ctre cel care proiecteaz forma farmaceutica a tuturor factorilor care influeneaz eliberarea substanei active din medicament, absorbia acesteia in organism i asigurarea concentraiei sale optime la locul de aciune pentru exercitarea activitii terapeutice. Prepararea multiplelor forme farmaceutice, utilizate pentru ingrijirea bolnavilor este cunoscut din cele mai vechi timpuri. Medicamentul de astzi are o istorie lung, marcat de civilizaiile succesive ale umanitii, mult timp confundat i strans legat dea cea a medicinii. Dac pan la sfaritul secolului XIX, prepararea medicamentelor era considerat o art i se efectua numai in farmacii - pe baza prescripiei medicale, individualizate, a reetei conceput de medic, odat cu marile descoperiri din chimia organic de la finele secolului trecut i mai ales datorit saltului tehnologic care a permis utilizarea unor maini i utilaje tot mai performante, a inceput iniial organizarea unor laboratoare in care medicamentul se prepara in serie mai restrans sau mai larg, pentru ca in timp aceste laboratoare mici s se transforme in fabricile de medicamente de astzi. Realizarea medicamentelor este un proces complex, care necesit respectarea unui numr mare de exigene de ordin tiinific i tehnologic, care s le asigure calitatea. In crearea unui nou medicament sunt implicai numeroi factori: natura substanei medicamentoase, calea de administrare, forma farmaceutic in care substana activ urmeaz a fi prelucrat, substanele auxiliare necesare realizrii acestei forme, viteza de aciune dorit, modul de condiionare, conservarea medicamentului i stabilirea probelor de control adaptate fiecrei forme farmaceutice itrebuie s fie cat mai simple, uor de realizat, dar totodat suficient de specifice i de precise. Multitudinea i varietatea acestor preocupri necesare realizrii medicamentului au determinat modificarea definiiei i coninutului disciplinei de Tehnic farmaceutic. Prezentat iniial ca tiina i arta de a prepara, conserva i prezenta medicamentele, Tehnica farmaceutic poate fi astzi definit prin enunul obiectivului su major, care este acela de a gsi pentru fiecare substan activ forma de prezentare (sau prezentarea medicamentoas) cea mai bine adaptat tratrii unei anumite boli. La inceput disciplina s-a numit Farmacie galenic, denumire ce provine de la cuvintele: pharmacon = remediu, leac (in limba greac) i Galenus = numele celebrului medic i farmacist Claudiu Galenus, creatorul unor lucrri importante privind prepararea medicamentelor, i care este considerat printele farmaciei. Ulterior s-a adoptat titulatura de Tehnic farmaceutic - denumire care exprim mai corect obiectul de studiu al disciplinei, deoarece un numr tot mai mare de medicamente se obin in prezent pe cae industrial, cu mijloace tehnologice din ce in ce mai perfecionate. Se mai intalnesc denumirile sinonime: Tehnologia formelor farmaceutice, Tehnologie farmaceutic sau Farmacotehnic. Indiferent de denumire, aceast disciplin este o tiin cu afiniti diverse, cu predominane atat tehnologice cat i biologice (sau de biodisponibilitate). 3

Pe parcursul desfurrii sale Tehnica farmaceutic abordeaz o serie de preocupri variate, toate legate de prepararea medicamentelor, i anume: - studiul realizrii (conceperii i preparrii) de noi medicamente; - studiul biodisponibilitii medicamentelor; - studiul operaiilor generale aplicate in domeniul farmaceutic; - studiul proceselor tehnologice specifice necesare realizrii diferitelor forme farmaceutice; - studiul problemelor legate de stabilitatea preparatelor farmaceutice; - studiul problemelor legate de condiionarea medicamentelor; - controlul calitii formelor farmaceutice, pentru asigurarea securitii pacienilor. Calitatea unui medicament este definit ca suma factorilor care contribuie la sigurana (pstrarea integritii), eficacitatea i acceptarea produsului de ctre cel cruia ii este destinat. Realizarea unui medicament de calitate necesita elaborarea unei formule corecte i aplicarea unei tehnici de lucru bine pus la punct. Activitatea curenta din farmacie pentru care studentul este pregtit mai ales la disciplina de Tehnic farmaceutic, este deosebit de complex. Prepararea, conservarea i prezentarea corect a medicamentelor necesit cunoaterea evoluiei substanei medicamentoase dup administrare i influena factorilor de mediu asupra stabilitii formei farmaceutice. Farmacistul practician trebuie de asemenea s cunoasc tratamentul simptomatic al unui numr restrans de maladii fr risc deosebit pentru bolnav i s aib capacitatea de a comunica uor i eficient atat cu pacienii cat i cu personalul medical.

I. MEDICAMENTELE CA FORME FARMACEUTICE. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR


Medicamentul poate fi definit ca o substan sau o asociere de substane care se utilizeaz in scopul vindecrii sau diagnosticrii unei maladii prezente la om sau la animale. O definiie mai complet este data de O.M.S.: medicament este orice substan sau produs utilizat sau destinat a fi utilizat in vederea modificrii sau studierii unui sistem fiziologic sau unei stri patologice, in interesul subiectului cruia ii este administrat. Dar substanele sau asocierile de substane cu aciune medicamentoas devin medicamente propriu-zise numai prin transformarea lor intr-o form farmaceutic. @520 = Deci medicamentele sunt substane simple, asocieri de substane sau produse complexe, capabile de a produce un efect terapeutic sau de a diagnostica o tulburare funcional sau o stare patologic, prezentate, intr-o form care s poat fi administrat pacientului. Medicamentele reprezint deci forma, starea fizic, sub care substanele active urmeaz a fi folosite. Direct legat de noiunea de medicament este cea de medicaie, care reprezint administrarea unuia sau mai multor medicamente intr-o anumit afeciune, pentru a produce o aciune eficace cauzal, patogenic sau simptomatic. Medicaia mai poate fi privit ca totalitatea medicamentelor utilizate in tratarea unei boli sau a unor afeciuni ale unui sistem, aparat sau organ. Folosirea medicamentelor ca principal metod de tratament s-a dezvoltat odat cu progresul mijloacelor de investigaie, de diagnostic i de cunoatere a proceselor metabolice din organism. Medicamentele ca forme farmaceutice se obin totdeauna pornind de la substane medicamentoase. Substana medicamentoas: (substan activ, substan farmaceutic); acea component a unei forme farmaceutice care imprim proprietile terapeutice ale medicamentului, se mai intalnete sub denumirea de drog (nume folosit iniial pentru produse vegetale cu aciune terapeutic) sau principiu activ (nume care se d mai ales substanelor cu aciune terapeutic din produse vegetale). Substanele medicamentoase pot fi de origine foarte diferit: 1). produse minerale: naturale, utilizate ca atare i produse elaborate prin reacii chimice; 2). produse biologice - obinute plecand de la: a) produse vegetale care pot fi plante intregi sau pari de plante, produse de exudaie ale plantelor, concentrate de principii active obinute prin extracie sau substane chimice definite izolate din plante; 4

b) produse animale care pot fi organe, esuturi sau glande, extracte de esuturi, constitueni activi obinui din microorganisme inferioare (vaccinuri, seruri terapeutice), produse elaborate de microorganisme (antibiotice, enzime, vitamine); 3). produse de semisintez sau de sintez. Foarte rar un medicament este constituit numai din substane medicamentoase; in majoritatea cazurilor la realizarea unei forme farmaceutice se folosesc substane auxiliare (solveni, vehicule, excipieni, adjuvani), materiale care intr in compoziia medicamentului in concentraii diferite i care au roluri diverse: - dizolvarea sau disperarea substanei active, - incorporarea principiilor active i realizarea formei farmaceutice de o anumit consisten, - mrirea stabilitii substanelor medicamentoase i a preparatului farmaceutic, - ameliorarea caracteristicilor organoleptice, i altele. Substanele auxiliare, care de asemenea sunt de origine foarte diferit (produse naturale, de semisintez sau sintez), sunt un element important al medicamentului, putand influena realizarea formei farmaceutice, stabilitatea, biodisponibilitatea i chiar toxicitatea preparatului. Forma farmaceutic sau medicamentul (propriu-zis) se mai intalnete sub denumirea de: form medicamentoas, preparat farmaceutic (medicamentos), produs farmaceutic (medicamentos) preparat (form) galenic(). O denumire mai complet intalnit in literatura de specialitate anglo-saxon, este aceea de Form farmaceutic dozat - adjectivul dozat artand c preparatul are un anumit coninut (o anumit concentraie) in principiul sau principiile active. I.1. Criterii de clasificare a formelor farmaceutice Formele farmaceutice pot fi clasificate dup mai multe criterii dintre care mai importante sunt: I.1.1. Dup modul de formulare se disting 3 categorii de medicamente sau de forme farmaceutice: - medicamente oficinale; - medicamente magistrale; - medicamente industriale. Medicamentele oficinale sunt acele forme farmaceutice care se prepar dup formule fixe, prevzute in farmacopeile actuale. Formulele oficinale sunt introduse in farmacopea dup o folosire indelungat care a confirmat valoarea lor i reprezint preparate de larg utilitate. Avand o durat de pstrare mai mare, de cele mai multe ori medicamentele oficinale se gsesc gata preparate in farmacie i se pot elibera ca atare sau asociate cu alte ingrediente in preparate magistrale. La prescrierea lor, medicul nu specific formula de preparare ci numai denumirea respectiv i cantitatea (de ex. Soluia de citrat de magneziu, Poiune Riviere, Pulbere pentru soluia Bourget). La noi sunt considerate oficinale preparatele prevzute in F.R. X. Medicamentele magistrale sunt preparatele a cror formulare este stabilit de medic sub form de reet (sau prescripie). Formulele magistrale se efectueaz in intregime in farmacie la cerere, numai pe baza prescripiei medicale. Modul de preparare a medicamentelor magistrale i condiiile de calitate respect in principiu normele indicate in farmacopee pentru grupa de preparate din care fac parte (soluii, unguente, supozitoare, etc.). De obicei aceste preparate au o conservare limitat i se elibereaz in cantiti mici, pentru o folosire imediat. Termenul magistral provine de la magister - profesor in limba latin, denumire dat de romani farmacistului conductor care discuta de obicei in prealabil i efectua reetele care puneau probleme deosebite. Aceste medicamente erau preparate intr-un mod care le asigura stabilitatea, eliberandu-se intr-o form cat mai estetic, erau preparate magistral. Medicamentele industriale (specialitile farmaceutice) sunt medicamente preparate in industrie sau in laboratoare farmaceutice dup formule aprobate de M.S. sau care provin din import. Aceste preparate au o compoziie fix i aciune bine determinat, fiind introduse in terapeutic sub numele generic (D.C.I.); aceste medicamente pot purta i o denumire convenional, inregistrat i folosit in exclusivitate de productor (nume depus). 5

Medicamentele preparate in industrie (in laboratoare de medicamente sau in intreprinderi de medicamente) sunt stabile, putand fi pstrate i folosite mult timp dup fabricare. Producia se realizeaz in arje sau loturi, o arj sau un lot reprezentand cantitatea dintr-un produs obinut in cursul unui ciclu de fabricaie. Medicamentele obinute pe cale industrial trebuie s corespund exigenelor impuse de Farmacopee, de normele interne sau de standarde (fie tehnice) i sunt verificate dup normele elaborate sau aprobate de Comisia Medicamentului din M.S. I.1.2. Dup concepia terapeutic medicamentele se impart in: - medicamente alopate i - medicamente homeopate. Medicamentele alopate, concepute dup medicina clasic, reprezint majoritatea preparatelor folosite curent in terapeutic (denumirea provine din lb. greac, de la cuvintele Allos = altul i pathos = boal). La baza medicinei alopate st concepia enunat de principiul lui Hipocrate: Contraria contrariis curantur - Conform acestei concepii, medicamentul acioneaz asupra maladiei in mod antagonist, neutralizand efectele ca antidot, medicamentele sunt deci folosite pentru a combate schimbrile patologice observate sau pentru a produce efecte contrare simptomelor nedorite din organismul bolnav. Medicaia alopat se bazeaz pe cunoaterea proprietilor substanelor medicamentoase, a modului lor de aciune pan la nivelul celular. Medicamentele homeopate (al cror nume provine de la cuvintele greceti homoios = asemntor, egal i phathos = boal) au la baza o concepie total diferit, enunat pe baza unui alt principiu al lui Hipocrat: Similia similibus curantur. Medicamentele homeopate acioneaz dup legea similitudinii, un medicament homeopat este folosit in combaterea unei boli, dac el provoac omului sntos aceleai simptome ca maladia respectiv. Exemplu: un medicament care produce la un om sntos o stare febril, administrat unui bolnav care are stare febril, identic, produce vindecarea. Este deci necesar s se cunoasc perfect aciunea medicamentelor homeopate asupra omului sntos. Alegerea medicamentelor se face in funcie de simptomele prezentate de bolnav, iar tratamentul este individualizat, un rol important avandu-l tipul constituional, temperamental i alte caracteristici particulare ale bolnavului. Specific pentru produsele homeopate este c ele se administreaz in cantiti extrem de mici, aceasta deoarece prin administrarea unei doze corespunztoare medicaiei alopate, substana activ respectiv are efecte inverse. Concepia homeopat consider c drogurile au 2 aciuni: una primar i una secundara, contrar celei primare. Exemple: - chinina in doze mici produce reducerea temperaturii, in doze mari este antitermic; - alcoolul in doze mici este excitant, in doze mari, paralizant; - opiumul in doze mici este excitant, in doze mari narcotic. Medicamentele homeopate se prepar dup reguli i metode particulare. Se folosesc anumite produse de baz: droguri de origine vegetal, animal sau chimic, in anumit stare (din regnul vegetal se folosesc produse vegetale de preferin proaspete, din flora spontan, recoltate in condiii determinate; din regnul animal se folosesc insecte, organe de animale sau secreii biologice, in special veninuri). Se mai utilizeaz produse chimice, substane pure sau compleci chimici de origine natural (cum ar fi calcar extras din cochiliile scoicilor). Materiile prime sunt prelucrate, dup tehnici particulare, sub form de soluii, tincturi, granule, comprimate, fiole buvabile, pudre sau trituraii, utilizand ap, alcool sau lactoz ca solvent sau diluant. Este necesar un loc de preparare special amenajat, iar materiile prime folosite trebuie s fie de o puritate avansat. Este foarte important modul in care se face diluarea, agitarea prelungit favorizand aciunea homeopat prin transfer de energie, principiul dinamizrii avand o importan deosebit in realizarea medicamentelor homeopatice. Una din limitele medicamentului homeopat const in dificultile legate de controlul de calitate. Folosite raional aceste medicamente pot completa pe cele alopate. Valoarea tratamentului homeopat iniiat de Samuel Hahnemann la sfaritul sec. XVIII este astzi recunoscut, chiar dac nu in mod unanim. 6

I.1.3.Dup sistemul de dispersie Este criteriul de clasificare a formelor farmaceutice cel mai adecvat studierii acestora in cadrul Tehnicii farmaceutice. Se consider c orice form farmaceutic reprezint un sistem dispers. In funcie de caracterul structural, respectiv de afinitatea reciproc a componentelor i de gradul de dispersie (adic de raportul dintre mrimea particulelor fazelor care compn sistemul dispers) formele farmaceutice se impart in: Dispersii omogene - dispersii moleculare sau micromoleculare, in care componentele au afinitate reciproc (miscibilitate, solvatare), moleculele se intreptrund fiind de dimensiuni apropiate (<10-7 cm) i formeaz o singur faz cu dou sau mai multe specii de molecule. Se mai numesc soluii reale, adevrate. Dup modul de obinere, formele farmaceutice din categoria dispersiilor moleculare se impart in: - soluii obinute prin dizolvare, - soluii medicamentoase; - soluii injectabile i perfuzabile, - soluii oftalmice, - soluii obinute prin extracie, - soluii extractive apoase; - soluii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide). Dispersii neomogene (sau eterogene) - dispersii formate din dou sau mai multe faze, datorit neafinitii dintre componente i/sau diferenei dintre mrimea particulelor fazei disperse i a celor ce formeaz mediul de dispersie. Formele, farmaceutice din aceast categorie sunt caracterizate prin suprafee de separaie intre faze, cu consecina apariiei unor fenomene specifice de interfa. Mrimea particulelor fazei disperse determin clasificarea dispersiilor eterogene in 3 grupe mari: - dispersii ultramicroeterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne intre 1 -100 nm ( 10-7-10-5 cm). Din aceast categorie fac parte: solurile (mucilagiile) de macromolecule, gelurile specifice sistemelor micelare, microemulsiile + latexuri, unii lipozomi, nanoparticule i nanosfere. - dispersii microeterogene (cu dimensiunea particulelor fazei interne intre 100 nm 10 nm ( 10-5-10-3 cm): unele latexuri, nanocapsule, nanosfere i lipozomi, aerosoli, microcapsule, microsferele, unele emulsii i unele suspensii, unguentele, supozitoarele, pulberile micronizate. - dispersii macroeterogene (grosiere) cu dimensiunea particulelor fazei disperse intre 10 m i 1000 m (1 mm) ( 10-3-10-1 cm). Exemple: emulsiile grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare, majoritatea pulberilor, comprimatele, granulatele, pilulele, speciile, ceaiurile. I.1.4. Dup calea de administrare, medicamentele se impart, in mare, in: - medicamente administrate pe cale oral (enteral); - medicamente administrate pe ci parenterale; - forme farmaceutice administrate pe ci transmucozale; - forme farmaceutice administrate pe cale cutanat. I.1.5. Dup locul de aciune i dup modul de eliberare a substanelor active, medicamentele se impart in: a) medicamente cu aciune local (topic) medicamente de uz extern forme farmaceutice care se aplic pe piele sau mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local. In general medicamentele de uz extern nu au o posologie strict. Cele preparate in farmacie de elibereaz cu eticheta roie cu meniunea Extern. Exemple de asemenea forme farmaceutice: soluii, emulsii, suspensii de uz extern, picturi pentru ochi, pentru nas, pentru ureche, unguente, supozitoare, pudre. b). medicamente cu aciune general sau sistematic. In aceast categorie intr preparate farmaceutice de uz intern (sau preparatele orale) i cele parenterale precum i unele supozitoare i sistemele terapeutice care indiferent de locul de aplicare permit ptrunderea substanei active in circuitul sanguin. Medicamentele cu administrare oral, considerate in concepia tradiional singurele preparate de uz intern se elibereaz cu etichet albastr, cu meniunea intern, in cazul preparatelor obinute in oficin. 7

Deoarece au o aciune sistematic, pot fi considerate medicamente de uz intern i preparatele parenterale, care formeaz totui o categorie aparte, in special datorit condiiilor speciale pe care trebuie s le indeplineasc, condiii legate de modul de administrare (prin injectare, respectiv prin lezarea esuturilor) precum i unele preparate transmucozale (de ex. supozitoarele) i chiar unele preparate administrate pe piele dar care strbat inveliul cutanat, acionand sistemic. Medicamentele cu aciune general se pot impri la randul lor in funcie de modul i de viteza de eliberare a substanelor active in: - medicamente convenionale (clasice sau cu eliberare imediat) din care principiile active se elibereaz de obicei dup o cinetic de ordinul I, care depinde mai ales de proprietile fizico-chimice ale substanei active. - medicamente cu eliberare modificat din care substana activ se elibereaz cu o vitez modificat voit, in funcie de modul de formulare. Se disting: - forme farmaceutice cu eliberare accelerat; - forme farmaceutice cu eliberare incetinit care la randul lor pot fi: cu cedare repetat, cu cedare prelungit, cu cedare controlat (sau programat). - medicamente cu eliberare la int (sisteme medicamentoase de transport i cedare la int) - sisteme vectorizate - forme farmaceutice cu un grad de dispersie foarte avansat, realizate prin asocierea substanei medicamentoase cu substane de natur variabil, care au o capacitate particular de a transporta in organism principiile active, spre esuturi sau celule int, moduland astfel absorbia. I.1.6. Dup operaiile farmaceutice aplicate la obinerea lor, se pot distinge: - medicamente obinute prin dizolvare (simpl, prin intermediu, extractiv sau parial); - medicamente obinute prin dizolvare simpl sau extractiv urmat de alte operaii. Exemple: siropuri, poiuni, suspensii, emulsii aerosoli, extracte, ape aromatice; - medicamente obinute prin dispersare (emulsii, suspensii, aerosoli, unguente, pulberi); - medicamente obinute prin dispersare i aglutinare (granulate, granule, pilule); - medicamente obinute prin dispersare, aglutinare i modelare (supozitoare, pilule); - medicamente obinute prin dispersare i comprimare (comprimate). I.1.7. Dup repartizarea dozelor de substan activ n forma farmaceutic medicamentele pot fi: a). forme farmaceutice unitare sau unidoze. Repartizarea in doze este realizat de ctre preparator in farmacie sau in industrie). Aceste preparate ofer o mai mare precizie de dozare i facilitate la administrare (exemple: pulberi divizate, pilule, comprimate, supozitoare, fiole); b.) forme farmaceutice multidoze sau cu doze multiple, din care bolnavul trebuie s msoare el insui doza prescris de medic, din preparat. Prezint ca avantaj fracionarea uoar a dozelor i posibilitatea de adaptare a posologiei la fiecare bolnav, iar principalul inconvenient il constituie lipsa de precizie in prelevarea dozelor (exemple: soluii, siropuri, suspensii, pulberi nedivizate, granulate). I.1.8. Clasificare dup aciunea terapeutic Clasificarea A.T.C. (anatomic, terapeutic, chimic), conceput de Consiliul Nordic al Medicamentelor este singura luat in considerare de O.M.S. i ea st la baza Nomenclatorului de Medicamente al Ministerului Sntii. Criteriile de clasificare sunt: locul de aciune (criteriul anatomic) tipul de aciune al medicamentului (criteriul terapeutic) i identitatea chimic a substanei medicamentoase. In general medicamentele sunt clasificate inand seama de principala lor indicaie terapeutic (antibiotice, antihipertensive, antiacide, etc.). I.1.9. Clasificarea medicamentelor n funcie de eliberare - medicamente etice, care necesit recomandarea scris a medicului (i sunt eliberate de ctre farmacist); - medicamente care se pot elibera la cerere (produse OTC = over the counter).

II. ETAPELE REALIZRII UNUI NOU MEDICAMENT


8

IMPORTANA FORMULRII
In prezent medicamentele se prepar mai puin in farmacie i mai mult in industria farmaceutic. Specialitile farmaceutice au devenit tot mai numeroase i mai estetic prezentate, iar formele farmaceutice au evoluat foarte mult. Prin utilizarea medicamentului de ctre pacient se urmrete ca substana activ s ajung intr-un anumit loc din organism pentru a-i exercita aciunea terapeutic. In viaa unui medicament exist dou perioade distincte i anume: - prima perioad, cea a conceperii i produciei, duce la realizarea medicamentului finit care este eliberat pacientului; - a doua perioad, debuteaz din momentul cand bolnavul deschide ambalajul cu medicamentul condiionat, pe care il folosete (il administreaz sau il aplic), iar printr-un proces dinamic complex, substana medicamentoas ii exercit efectul terapeutic. Realizarea unui nou medicament este o activitate complex, laborioas i original, care se desfoar in dou etape importante: 1) conceperea i 2) producerea (sau trecerea la producie pe scar industrial). Prima etap, cea a conceperii se finalizeaz prin obinerea unui lot de produse bine definit (aa numitul prototip) ale crui uniti sunt supuse incercrilor clinice. Dup precizarea indicaiilor terapeutice i avizarea de ctre forurile competente, urmeaz producia in staia pilot apoi, producia industrial sau in serie a medicamentului respectiv. Concepera (dezvoltarea, design-ul) unui medicament pe o baz tiinific necesit cunoaterea tuturor factorilor care influeneaz calitatea formei farmaceutice i reprezint aportul tiinelor chimice, farmaceutice, biologice i medicale. II.1. Cunoaterea principiului activ. Preformularea Punctul de plecare al oricrui nou medicament il constituie principiul activ, adic o substan a crei activitate terapeutic a fost stabilit i care a fost studiat aprofundat de ctre chimiti, toxicologi i farmacologi. Uneori principiul activ este o substan nou, adic reprezint o inovaie terapeutic. Aceast inovaie se realizeaz fie prin descoperirea unei noi molecule cu mecanism de aciune original, fie prin introducerea unei ameliorri importante intr-o clas de produse deja cunoscute. Atunci cand se folosete o nou substan medicamentoas este necesar un Studio prealabil amnunit pentru cunoaterea principalelor sale caracteristici fizico-chimice, Studio care se desfoar de obicei, intr-o anumit ordine i care este cunoscut sub numele de preformulare. In cadrul preformulrii sunt studiate proprietile fizice i chimice: spectrul, solubilitatea, constanta de disociere, coeficientul de partaj, starea cristalin, stabilitatea in stare solid i in soluie i unele proprieti secundare ale pulberii de substan activ: mrimea i forma particulelor, capacitatea de curgere, compresibilitatea, compatibilitatea cuexcipieni. Pentru cunoaterea principiului activ sunt importante i studiile farmacocinetice, care furnizeaz date privind repartiia, biotransformrile substanei active in organism i eliminarea sa. Trebuie de asemenea cunoscut locul i mecanismul de aciune a acestei substane in organism, diferena dintre doza terapeutica i cea toxic i foarte important pentru formulator, modul in care ptrunde in organism (biodisponibilitatea). In mod ideal, inaintea oricror studii de formulare ar trebui s se cunoasc profilul optimal de biodisponibilitate cerut, i care depinde de modul de aciune a substanei active, de posibilitatea de fixare de ctre esuturi i de pragul de toxicitate. II.2. Formularea Formularea unui nou medicament poate fi definit ca arta de selecionare calitativ i cantitativ a principiilor active i a excipienilor in funcie de forma farmaceutic i de operaiile farmaceutice pe care le necesit sau ca arta de a seleciona pentru o substan activ dat, o form farmaceutic in funcie de calea de administrare. 9

Punctul de plecare in formularea unui nou medicament il constituie principiul activ, substana dotat cu proprieti terapeutice, dar substana medicamentoas nu este eliberat ca atare bolnavului; in general pentru fiecare asociere de substane trebuie gsit prezentarea medicamentoas cea mai bine adaptat unei anumite boli. Componentele unui medicament sunt: substanele medicamentoase i cele auxiliare (solveni, vehicule, excipieni, adjuvani, aditivi) la care se adaug materialele de condiionare. Formularea este o etap necesar pentru realizarea formelor farmaceutice noi in laboratoare sau in industria de medicamente. In cazul medicamentelor obinute in farmacie, pe baz de prescripie medical, farmacistul contribuie la formulare atunci cand medicul un indica in mod precis ce adjuvani trebuie utilizai pentru realizarea medicamentului respectiv, lsand alegerea acestora la latitudinea preparatorului. In cadrul procesului de creare i de producere a unui nou medicament, in funcie de forma farmaceutica ce trebuie obinut in faza de formulare vor trebui alese cele mai potrivite substane active i auxiliare, metodologia de preparare corespunzatoare, i modul de condiionare adecvat al noului produs farmaceutic, pentru a se asigura realizarea unui medicament corect dozat, eficient, acceptat de cel ce-1 prescrie, de cei ce-l manipuleaz i de ctre bolnav, stabil fizic, chimic i microbiologic i care s permit reproductibilitatea la aceiai parametri de calitate, cu un randament mare i la un pre de cost acceptabil. In mod curent, in practica farmaceutic termenul de formulare are i un sens mai restrans i el se folosete pentru a desemna compoziia calitativ i cantitativ a unei forme farmaceutice II.2.1. Considerente ce stau la baza formulrii Stabilirea compoziiei i formei unui nou medicament, adic formularea unei forme farmaceutice are in vedere o serie de factori sau de considerente legate in special de proprietile fizico-chimice ale substanei active, de aspectele biofarmaceutice sau de biodisponibilitate i de cele terapeutice. Cunoaterea complet a proprietilor fizico-chimice, farmacocinetice, farmacodinamice i de biodisponibilitate ale substanei medicamentoase este un caz ideal, spre care se tinde, dar este greu de atins pentru multe din substanele medicamentoase uzuale. Oricum, toate opiunile privind starea fizic sau forma chimic a substanei active, calea de administrare, forma farmaceutic, substanele auxiliare, materialele de condiionare i modul de fabricare din cadrul formulrii, pornesc toate de la proprietile cunoscute ale substanei medicamentoase. II.2.1.1. Factori legai de proprietile substanei active care influeneaz formularea Dac substana activ exist in mai multe forme cristaline sau ca diferite entiti (sare, ester, hidrat) alegerea celei mai adecvate forme a sa se va face in funcie de modul de administrare i de considerentele de stabilitate, solubilitate i biodisponibilitate. Fiecare tip de form farmaceutic cere un studiu amnunit privind proprietile substanei active: proprietile organoleptice, mrimea particulelor i suprafaa specific, solubilitatea, viteza de dizolvare, coeficientul de partaj, constata de disociere, proprietile cristalelor, starea anhidr sau sub form de hidrai, stabilitatea, higroscopicitatea, proprietile reologice i compresibilitatea pulberii de substan activ, date care sunt furnizate de studiile de preformulare pentru o substan nou sau de farmacopee, normesau fie tehnice, cri de specialitate pentru substanele medicamentoase cunoscute. II.2.1.2. Calea de administrare i forma farmaceutic Ca o regul general, orice substan medicamentoas trebuie s se afle dizolvat inainte de a putea penetra prin membranele de absorbie din organism. Odat absorbit, substana activ ii poate exercita efectul terapeutic chiar dac local de aciune este indeprtat de cel de administrare, acest lucru fiind asigurat de transportul sau prin intermediul fluidelor din organism. In funcie de biodisponibilitatea substanei active, de viteza de aciune dorit, de durata tratamentului i de numrul de administrri pe zi, precum i dependent de tipul de bolnav (varst, gravitatea bolii, tratament ambulatoriu sau la pat, la domiciliu sau la spital i altele) se alege: Calea de administrare, de care va depinde: - forma farmaceutic in care se vor prelucra principiile active. 10

Cea mai rapid absorbie a substanei active are loc la administrarea parenteral, pe cale intravenoas, a medicamentului care ajunge direct in circuitul sanguin. In cazul administrrii orale, aciunea este mai intarziat, datorit timpului necesar tranzitului gastrointestinal, procesului de absorbie i prezenei circulaiei enterohepatice. Timpul de absorbie este influenat i de forma farmaceutic administrat. Formele farmaceutice sunt concepute pentru a asigura cedarea principiilor active in timp util, pe calea de administrare aleas. Calea oral (enteral) este cea mai folosit pentru administrarea sistemic a substanelor active care se absorb prin mucoasele digestive (3/4 din formele farmaceutice se administreaz pe cale oral). Este cea mai simpl, mai convenabil i mai puin periculoas cale de administrare, dar prezint i unele dezavantaje ca: intarzierea relativ a debutului aciunii, posibiliti de absorbie neregulat i distrugerea unor substane active de ctre enzime i secreii ale tractului gastrointestinal. Pentru administrare oral se folosesc in special: comprimate, capsule i preparate fluide(soluii, suspensii i mai rar emulsii tip U/A). Cile parenterale se prefer cand se urmrete absorbia rapid in cazuri de urgen, cand bolnavii sunt incontieni sau incapabili s foloseasc medicaia oral sau cand substana activ este inactivat pe cale oral. Cele mai utilizate sunt: calea subcutanat, cea intramuscular i cea intravenoas. Preparatele parenterale sunt formulate ca soluii sau suspensii, mai rar emulsii sterile in ap sau alte vehicule tolerate de organism. Calea rectal i cea vaginal se folosesc mai ales pentru aciunea local a substanelor active, dar se poate asigura i absorbia pentru o aciune sistemic. Pentru administrarea rectal se folosesc in special supozitoare i soluii sub form de clism iar pentru administrare vaginal ovule i comprimate vaginale. Administrarea pe aceste ci pentru aciune sistemic prezint avantajul c se ocolete bariera hepatic, in schimb absorbia este neregulat i adesea greu de prevzut. Calea topic (pe piele sau mucoase) este folosit pentru aciunea local. Absorbia medicamentelor prin piele pentru a avea efect sistemic, este slab i neregulat. Formulrile preparatelor topice - in special unguente, creme i paste, conin substane active incorporate intr-o baz semisolid a crei natur lipo sau hidrofil joac un rol important in eliberarea substanei active din preparat. Pentru aplicarea topic se mai folosesc preparate sub form de loiuni, soluii, suspensii sau emulsii, pudre i aerosoli spray-uri. Ca substane active se intalnesc in special antiseptice, antifungice, ageni antiinflamatori, substane emoliente i protective. Aplicarea topic se mai face pe mucoase (nazal, auricular, ocular) folosind forme farmaceutice: soluii, suspensii, emulsii i unguente. Preparatele oftalmice, de obicei soluii, suspensii sau unguente, trebuie s fie sterile, cele nazale sunt soluii, suspensii sau emulsii, eliberate sub form de picturi sau de aerosoli fini de ctre un pulverizator, iar preparatele auriculare de asemenea soluii, suspensii sau emulsii, sunt, in general vascoase, pentru a prelungi timpul de contact cu suprafeele afectate. Calea respiratorie prezint o suprafa mare pentru absorbie, atunci cand substana activ este eliberat sub form de aerosoli. Mrimea particulelor de aerosoli determin capacitatea de penetrare la anumite nivele ale cilor respiratorii.

II.2.1.3. Substanele auxiliare Dependent de forma farmaceutic ce urmeaz a fi realizat se aleg substanele auxiliare - acele materii prime destinate a intra in compoziia unui medicament in concentraii variabile, i care au diferite roluri (transformarea in forma farmaceutic a substanei medicamentoase, asigurarea stabilitii i tolerabilitii, divizarea dozei de substan medicamentoas, eliberarea medicamentului in form controlat, modificarea biodisponibilitii substanei active i altele). Pentru substanele auxiliare sunt importante dou caliti: ineria chimic i inocuitatea. Pentru a exista o garanie maxim in acest sens, se vor folosi numai produse cu o compoziie chimic cunoscut i se vor fixa cu exactitate limitele de impuriti admise. 11

Au prioritate substanele auxiliare inscrise in farmacopee. Fiind componente care influeneaz realizarea formei farmaceutice precum i stabilitatea i biodisponibilitatea i inand seama de proporia uneori mare a substanelor auxiliare in formulare, se cere ca acestea s fie inerte fa de substana medicamentoas, fa de materialele de condiionare i fa de organism. Farmacistul este interesat in mod deosebit de influena substanelor auxiliare asupra biodisponibilitii. Alegerea judicioas a unor adjuvani cu caractere bine definite, permite controlarea vitezei de eliberare a substanei active din formele farmaceutice administrate pe diferite ci. II.2.1.4. Alegerea materialului de condiionare Materialele i recipientele de condiionare vor influena formularea in special prin contactul lor direct cu medicamentul propriu-zis. Alegerea materialului de condiionare se va orienta de preferin spre produsele care au monografii in farmacopei. Este necesar ca probele de stabilitate, care permit precizarea duratei de pstrare a formei farmaceutice, s se fac in ambalajul final al preparatului, pentru a se determina eventuala influen a acestuia asupra coninutului. Un material pentru condiionarea primar (acela care vine in contact direct cu medicamentul) trebuie s fie rezistent la variaii mari de temperatur i umiditate, i s nu fie influenat de lumin i s nu imbtraneasc repede, s posede rezisten mecanic satisfctoare, s fie impermeabil la lichide, la gaze i la microorganisme i s nu reacioneze fizic sau chimic cu coninutul medicamentos. Materialele care asigur ambalarea (respectiv condiionarea secundar), nu au influen direct asupra stabilitii i conservrii medicamentului; pe lang protejarea materialului de condiionare primara, ele au rolul de a facilita manipularea i transportul medicamentului, de a permite identificarea uoar a produsului i informarea bolnavului asupra coninutului. II.2.1.5. Stabilirea procedeelor de fabricare i de control Modul de fabricaie al formei farmaceutice se alege in funcie de obiectivele ce trebuie atinse - adic de medicamentul ce trebuie realizat dar i de proprietile materialului care se folosete. In fiecare etap trebuie controlai prin mijloace corespunztoare, parametrii critici, adic aceia ale cror variaii pot influenta calitatea medicamentului finit. Inainte de a seleciona o cale tehnologic anume, sunt studiate diferite procedee de lucru pentru realizarea formei farmaceutice. In cazul preparatelor industriale alegerea procesului de fabricaie va ine seama i de posibilitatea de punere la punct, cat mai repede posibil a procedeului de fabricare a noului medicament cu un randament mare. Fiecare opiune in tehnologia de preparare i de control se fixeaz inand seama de eventuala influen a acesteia asupra omogenitii loturilor, asupra stabilitii medicamentului eventual asupra biodisponibilitii substanei active. In cazul formulrii procedeul de fabricaie selectat se aplic mai intai experimental, apoi se aplic la o arj mai mare care apoi urmeaz a fi transpus pentru faza pilot, dup avizarea noului medicament. II.2.1.6. Considerente terapeutice n formulare Starea patologic ce trebuie tratat va decide in ultim instan cea mai eficiente form farmaceutic, cile de administrare, durata optim a aciunii, frecvena i mrimea dozelor administrate, determinand astfel formularea. Aceasta se va face diferit dac se urmrete o aciune sistematic sau una local sau dac este necesar un tratament de urgen. In formulare se va ine seama i de preferinele pacienilor. La copii sunt recomandate preparatele lichide care se inghit mai uor i pot fi diluate la dozaj corespunztor greutii, suprafeei corporale, varstei i altor condiii particulare. In schimb adulii prefer preparatele solide mai uor de administrat pe cale oral. Pentru cei cu greuti la inghiire - mai ales pentru persoanele in varst, se recomand pentru administrarea oral preparatele fluide. II.2.2. Optimizarea formulrii Alegerea formei farmaceutice optime este de multe ori limitat de proprietile fizicochimice ale substanei medicamentoase (aa numitele bariere farmaceutice). 12

Optimizarea formulei unei forme farmaceutice proiectat i studiat in cadrul etapei de dezvoltare ( sau de concepere) se poate face intervenind in principal la 3 nivele: - la nivelul substanei medicamentoase; - la nivelul substanelor auxiliare i - la nivelul procesului de fabricaie. Substana activ poate fi influenat prin modularea proprietilor sale fizico-chimice (modificarea strii de agregare, inlturarea higroscopicitii, mrirea solubilitii in ap prin utilizarea de forme polimorfe, prin realizarea de combinaii moleculare i de compleci solubili de incluziune cu ciclodextrine sau de coprecipitate). Alegerea substanelor auxiliare corespunztoare poate optimiza formularea prin realizarea de forme farmaceutice stabile, reproductibile i cu biodisponibilitate corespunztoare, cu o vitez prestabilit de cedare a principiilor active la locul de absorbie. Limitarea biodisponibilitii unui medicament poate fi inlturat prin realizarea de forme farmaceutice care s susin un anumit profil de eliberare dup administrare formele cu eliberare intermitent a moleculei substanei active (forme pulsate), a formelor cu cedare controlat i a formelor cu eliberare cat mai aproape de inta vizat. Astfel de forme moderne utilizeaz: - precursori medicamentoi (prodroguri) substane biologic inactive, rezultate prin modularea structurii chimice a substanei de baz, a crei activitate biologic se manifest numai in vivo, pe cale enzimatic sau neenzimatic. Prodrogurile au fost propuse cu scopul de a inltura proprietile nedorite ale substanei: gust amar, instabilitate gastric, solubilitate, absorbie i/sau stabilitate redus. - vectori medicamentoi: de prima, a doua i a treia generaie: microsfere, microcapsule, lipozomi, nanocapsule, nanosfere, vectori coloidali dirijai de anticorpi monoclonali. Toate aceste medicamente modeme au rolul de a evita incrcarea organismului cu exces de substan activ, fenomen nedorit care supune organismul la eforturi inutile. Formularea acestor noi forme farmaceutice necesit i cunotine privind varsta, greutatea, factori fiziologici i metabolici ai pacientului, pentru a evita variaiile in biodisponibilitate. II.3. Testarea clinic a noului medicament Un nou medicament, obinut cu o substan activ nou este supus ca i aceasta din urm la toate testele farmacologice i toxicologice preclinice. Dup finalizarea acestor teste (efectuate pe animale de laborator), se trece la studiul activitii farmacologice pe om (Studio clinice), care se efectueaz in trei faze: - faza I - acceptarea la indivizi sntoi, urmrete stabilirea toleranei umane funcie de doze cresctoare, studierea factorilor farmacologici i obinerea primelor informaii privind repartiia i biotransformrile metabolice ale moleculei de substan activ i apon eliminarea sa in vederea definirii locului i mecanismului, de aciune i a domeniului terapeutic. Este necesar s se cunoasc modul de penetrare a substanei active in organism pentru a se evalua biodisponibilitatea. - faza a II-a - stabilirea eficacitii produselor i aflarea dozei la voluntari bolnavi precizeaz dac noua substan este activ in medicaia cercetat, definete marginea de securitate i caut s precizeze schema posologiei noului medicament. - faza a III-a - eficacitatea i acceptabilitatea la un numr mare de bolnavi, are scopul de a confirma valoarea terapeutic a noului medicament testat, faptul c el este mai eficace ca un placebo i mai util decat produsele deja cunoscute i comercializate. Tot in aceasta faz se studiaz cazurile de utilizare particular cum ar fi pacienii in varst, copiii, persoanele cu insuficien hepatic sau renal. De asemenea va fi investigat administrarea simultan cu alte medicamente pentru a se decela eventualele interaciuni. Testele clinice permit in final precizarea valorii formei farmaceutice, posologia medicamentului, indicaiile, fenomenele secundare i contraindicaiile care vor figura in prospectul noului medicament. II.4. Avizarea Noul medicament este in continuare supus avizrii pentru a se permite fabricarea sa pe scar industrial i pentru a putea fi inregistrat, in vederea folosirii sale in practica medical. Pentru utilizarea in terapeutic orice medicament trebuie s fie autorizat i/sau inregistrat de ctre M.S. Autorizarea este actul prin care M.S. acord unitilor productoare dreptul de a fabrica medicamentul. 13

nregistrarea este operaia prin care M.S. emite actul ce permite deinerea i eliberarea ctre farmacii i depozitele farmaceutice, precum i recomandarea i folosirea de ctre medici a unui medicament, fabricat in ar sau provenit din import. Cererea de autorizare i/sau inregistrare a unui medicament este adresat Comisiei Medicamentului din M.S. de ctre persoana sau instituia responsabil cu introducerea sa in circuitul terapeutic (productor, importator, proprietar, concesionar, etc.). La cerere se anexeaz 4 dosare: - dosarul farmaceutic (date privind compoziia calitativ i cantitativ, descrierea procesului de fabricaie, controlul materiilor prime i ale articolelor de condiionare, controalele efectuate asupra produsului finit, descrierea condiiilor de pstrare i modului de administrare); - dosarul farmacologic preclinic: cuprinde farmacocinetica i farmacodinamia stabilite pe animale de laborator; - dosarul toxicologic preclinic: prezint date privind toxicitatea acut i cronic, tolerana local, efectele asupra procesului reproducerii, efectele cancerigene, efectele mutagene; - dosarul clinic: efectele terapeutice, mecanism de aciune, teste farmacocinetice, efecte adverse. II.5. Producia n stai pilot i la scar industrial Dup obinerea brevetului de invenie pe baza cererii ctre OSIM (Oficiul de Stat pentru Investiii i Mrci) i a autorizaiei de fabricaie i de introtducere in terapeutic pe baza cererii de autorizare i/sau de inregistrare adresate adresat Comisiei Medicamentelor, se trece la producia de laborator, intr-o staie miniatural de fabricaie, respectiv la realizarea in faza pilot. Pilotul face legtura intre serviciul de cercetare i dezvoltare i serviciul de producie direct. EI trebuie s dovedeasc posibilitatea de realizare la scar industrial a medicamentului creat in faza de cercetare, cu respectarea normelor de calitate stabilite. Urmeaz apoi fabricarea produsului in serie la scar industrial. La realizarea unui nou medicament farmacistului ii revine un rol deosebit de important. Farmacistul face legtura intre disciplinele implicate in dezvoltarea i realizarea unui medicament. El poate interveni in momentul selectrii substanei medicamentoase, stabilete cea mai bun formulare a medicamentului respectiv i asigur, impreun cu analitii i farmacologii, calitatea, stabilitatea i biodisponibilitatea acestuia, furnizeaz prodcele toxicologilor i clinicienilor, este consultat in problemele de marketing, stabilete pentru domeniul su dosarele i expertizele pentru autorizare i/sau inregistrarea noului medicament, transmite in final tehnicile de fabricare necesare produciei i tot el elibereaz medicamentul bolnavului.

III. CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR


Condiionarea este o faz important a procesului de preparare a medicamentelor. Ea este operaia complementar care urmeaz dup prepararea unui medicament i const in inchiderea formei farmaceutice intr-un inveli care-i confer aspectul definitiv. Condiionarea poate fi considerat ca o prelungire a preparrii formei farmaceutice, aceste dou etape, prepararea i condiionarea primar fiind dou faze inseparabile. Forma farmaceutic astfel condiionat este apoi protejat printr-un ambalaj de obicei din carton - care constituie condiionarea secundar. Ambalajul (materialului de condiionare) reprezint totalitatea elementelor destinate s cuprind sau s inveleasc unul sau mai multe produse in vederea asigurrii integritii acestora i s uureze manipularea, pstrarea i administrarea medicamentelor respective. Ambalajul trebuie s indeplineasc mai multe condiii i anume: s asigure protecia medicamentului de factori nocivi climaterici, fizici, chimici i biologici, s dea produsului un aspect acceptabil care s contribuie la increderea bolnavului in medicament asigurand in acelai timp o identificare i o informare adecvat, s permit folosirea uoar i in deplin siguran pentru cel ce-l manipuleaz i s fie economic, adic s contribuie la realizarea de profit. Condiionarea unui medicament se compune din diferite elemente care indeplinesc unul sau mai multe din urmtoarele roluri: a) rol de protecie - contra solicitrilor mecanice (ocuri, lovituri, comprimare, vibraii), contra factorilor climaterici sau ai mediului inconjurtor (umiditate, temperatur, presiune, lumin, gaze, particule, microorganisme, insecte, ali duntori); b) rol funcional - de facilitare a distribuirii medicamentului i utilizrii lui de ctre bolnav putand de asemenea interveni in eficacitatea preparatului farmaceutic i mrind securitatea folosirii acestuia; 14

c) rol de identificare i informare privind coninutul; ambalajul trebuie s aib o etichet pentru identificare uoar i pentru facilitarea administrrii prin menionarea modului de folosire i precauiilor de luat, condiiilor de pstrare i termenului de valabilitate, numrul lotului de fabricaie .a.; d) rol de promovare a medicamentului - prezentare atractiv, in armonie cu coninutul i care s inspire increde bolnavului pentru a-l solicita. Materialul din care se obine inveliul medicamentelor nu poate fi considerat separat de acesta din urm, atat materialul de condiionare cat i inveliul propriu-zis trebuind s rspund urmtoarele exigene: - rezisten fizic suficient; - impermeabilitate i posibilitate de etaneizare; - inerie fa de coninut; schimburile (dizolvare sau reacii chimice) intre coninut i recipient s fie cat mai slabe posibil; - inocuitate absolut; - comoditate la utilizare. Deoarece ambalajul (cel pentru condiionare primar) este considerat ca parte integral din medicament, unele farmacopei cuprind prevederi precise pentru anumite materiale de condiionare. III.1. Materiale de condiionare pentru medicamente III.1.1. Sticla. Recipiente de sticl Sticla este unul din cele mai folosite materiale de condiionare. Ea prezint numeroase avantaje i anume: transparen, strlucire, inchidere eficient, impermeabilitate pentru majoritatea agenilor externi, rigiditate i stabilitate, inerie, rezisten la ocuri termice, uurin la curire i deci posibilitatea de refolosire, pre de cost relativ sczut. Cele dou dezavantaje majore: fragilitatea (care impune realizarea unor recipiente cu perei groi) i densitatea specific mare pot fi parial reduse prin acoperirea (sau cptuirea) suprafeei sticlei cu material plastic. Prin acest procedeu se pot fabrica recipiente de sticl cu pereii mai subiri, mai rezistente, i mai uoare (masele plastice care cptuesc peretele au o densitate mai mic decat a sticlei ceea ce contribuie la scderea masei recipientelor). III.1.1.1. Compoziia sticlei Din punct de vedere chimic sticla este format dintr-un amestec complex de silicai sau borosilicai de sodiu, potasiu, calciu, aluminiu i de alte metale. Ea se obine prin rcirea unui amestec topit de substane anorganice. La obinerea sticlei se folosesc ca materii prime de baz: a) vitrifiai: cuar sau cristal de stanc i bor sub form de borax care prin topire trece in anhidrida boric. Sunt componentele care prin rcire trec din stare topit in stare sticloas. Anhidrida boric micoreaz coeficientul de dilatare, mrind rezistena la variaii de temperatur i scade alcalinitatea. b) fondani: oxizii de sodiu i de potasiu sau carbonaii alcalini respectivi, sunt materiale care scad punctul de topire al cuarului; c) stabilizani: carbonaii alcalino-teroi i ai altor metale polivalente, care trec prin inclzire in oxizii respectivi; oxidul de calciu scade solubilitatea silicailor alcalini, cel de magneziu mrete stabilitatea la cldur, oxidul de zinc, mrete coeficientul de dilatare, oxizii de Ba, Sr, Zn i Pb mresc indicele de refracie. Ca materii prime auxiliare, se folosesc: afnani (care elimin gazele rezultate din descompunerea termic) opacizani (care dau sticlei aspect opac sau semitransparent) decolorani (pentru indeprtarea impuritilor ce dau sticlei diferite nuane) i pigmeni (pentru colorarea sticlei). Analiza cu raze X a permis s se demonstreze c sticla are o structur semiorganizat, fiind format din tetraedri de SiO4 unii intre ei prin atomi de oxigen pui in comun, ceea ce pare a semna cu o reea cristalin. Dar in timp ce intr-un produs cristalizat distanele i unghiurile de legtur sunt constante, in sticl distanele dintre Si i O nu sunt peste tot identice, la fel unghiurile dintre legturi. Sticla poate fi considerat ca o soluie solid subrcit, format din substane care dup ce s-au omogenizat in stare fluid se pstreaz in aceast stare omogen i dup solidificare. 15

In sticl, exist pe de o parte o reea format de atomi de Si i O (atomii de Si putand fi parial inlocuii de B sau P) i pe de alt parte ionii de Na, K, sau Ca, provenii din fondani i stabilizani care se aeaz in spaiile libere, cu apariia de legturi ionice mai slabe decat legturile homeopolare dintre Si i O, din reea. III.1.1.2. Criterii de alegere a tipului de sticl pentru condiionarea medicamentelor Sticla se folosete pentru confecionarea recipientelor de diferite dimensiuni in care sunt condiionate produsele farmaceutice lichide, a borcanelor pentru produsele solide sau moi i a fiolelor i flacoanelor pentru medicamente injectabile i perfuzabile. Este singurul material de ambalare folosit pentru toate formele farmaceutice divizate sau nedivizate, de la pulberile in vrac pan la soluiile pentru uz parenteral. Alegerea unui anumit tip de sticl pentru fabricarea recipientelor destinate condiionrii medicamentelor se face mai ales in funcie de stabilitatea chimic (sau de rezisten la hidroliz), la suprafaa sticlei putandu-se produce o serie de reacii. Sticla nu este atacat de produi organici (cum se intampl cu materialele plastice), ea in schimb este atacat de reactivi minerali ca apa, acizii i bazele. Mobilitatea cationilor de Na+, K+ i Ca2+ in reeaua silicic explic posibilitatea trecerii lor in soluiile apoase care vin in contact cu sticla. Din sticla silicocalcosodic vor trece in ap cantiti mici de baze NaOH i Ca(OH) 2 - cu formarea unui film de dioxid de siliciu hidratat (acid silicic) insolubil, care va cptui suprafaa. Alcalinitatea produs in soluia apoas va fi slab, dar totui poate favoriza unele reacii chimice producand: precipitarea bazelor slabe din srurile lor (sulfat de stricnin), izomerizare in compui racemici mai puin activi, hidroliza esterilor (atropin, cocain) oxidarea substanelor fenolice cu formarea de compui inactivi (morfina, adrenalina). Atacul asupra sticlei va fi cu atat mai profund i reaciile chimice cu atat mai pronunate cu cat flacoanele cu soluiile respective vor fi supuse la temperaturi mai mari (ex. in timpul sterilizrii soluiilor injectabile). Unele soluii saline atac sticla mai pronunat ca apa; citratul trisodic este deosebit de agresiv - de aceea a fost propus pentru cercetarea calitii sticlei. De asemenea, soluia de fosfai atac sticla. Acizii atac sticla hidrolizand legturile oxigen-metal, dar atacul nu este profund, deoarece i in acest caz se formeaz o pelicul de dioxid de siliciu hidratat, insolubil. Bazele tari au o activitate mai energic, ele dizolvand dioxidul de siliciu; alcalii distrug legturile homeopalare SiO care formeaz reeaua mai mult sau mai puin organizat a sticlei. Odat cu dizolvarea unora din elementele sticlei se produce cateodat la suprafaa acesteia o pelicul foarte fragil care se detaeaz i se rupe in paiete foarte fine, insolubile, cu grosimea de aproximativ 20 m. Acestea se formeaz in special prin sterilizarea soluiilor injectabile la autoclav. Pentru recipientele obinuite (borcane i flacoane) se folosete in mod curent sticla silico-calco-sodic (sticla ordinar) la care se adaug un mic procent de oxid de aluminio pentru creterea rezistentei chimice i fizice. Pentru flacoanele i fiolele in care se condiioneaz preparatele injectabile se va folosi sticla cu o rezisten hidrolitic inalt, care nu cedeaz nici elemente solubile, nici din cele insolubile. Materiile prime care intr in compoziia principalelor sorturi de sticl folosit pentru confecionarea recipientelor farmaceutice sunt prezentate in urmtorul tabel. Componente Sticl silico calco sodic Sticl de borosilicat Dioxid de siliciu (cuar) 66-75% 66-74% Var (calcar) 6-12% 1-5% Sod 6-12% 7-10% Al2O3 1-7% 4-10% B2O3 9-11% In funcie de rezistena lor hidrolitic, recipientele de sticl se clasific in trei tipuri: - Tip I - din sticl neutr (de borosilicat), sticl care conine anhidrida boric pentru neutralizarea oxizilor de sodiu i potasiu. Este o sticl cu rezisten hidrolitic foarte mare, neutr in mas, se folosete pentru confecionarea fiolelor i flacoanelor pentru preparatele parenterale. Este o sticl cu un pre de cost ridicat. 16

- Tip II - obinut din sticl silico-calco-sodic (sticla obinuit) tratat superficial -de aceea au o rezisten hidrolitic mare. Acest tip de recipiente se obin prin tratarea sticlei obinuite cu bioxid de sulf, sulfat de amoniu sau clorur de amoniu, care neutralizeaz o parte din radicalii alcalini de la suprafa producand o suprafa mai neutr. Procesul fiind o sulfurare sau o sulfatare, rezult o suprafa mai neclar, datorita sulfatului de amoniu format, de aceea este necesar splarea inainte de folosire. Este o sticl din care de asemenea se fabric fiole i flacoane pentru preparatele parenterale, care ins nu pot fi refolosite deoarece stratul superficial neutralizat este afectat de un tratament agresiv (de ex. prin sterilizare in autocloav). - Tip III - recipiente confecionate din sticla obinuit, sticla silico-calco-sodic care la randul ei poate avea fie o rezisten hidrolitic moderat, fie o rezisten hidrolitic mic, acest ultim sort fiind indicat numai pentru condiionarea preparatelor solide moi sau lichide, neafectate de alcalinitatea cedat de pereii recipientului. Calitatea sticlei se mai poate imbunti prin siliconare. Aceasta se realizeaz prin tratarea sticlei cu diclordimetilsilan (produs puternic iritant) sub form de soluie in cloroform sau in diclormetan, care las pe suprafaa sticlei un film fin, iar prin legarea de grupele silanol (grupele de acid silicic format prin hidroliza sticlei in ap sau soluii acide) produce hidrofobizarea suprafeei sticlei. Siliconarea se poate realiza pe cale uscat, folosind o soluie de ulei de silicon in cloroform, care prin inclzire formeaz pelicula de silicon pe sticl sau pe cale umed, aplicand pe suprafaa sticlei o emulsie de silicon. Una din cele mai importante proprieti fizice ale sticlei este transparena sa optic. Aceasta permite aprecierea calitii (claritii) soluiilor i a oricrei modificri survenite in produsele condiionate in recipientele de sticl, iar pentru acest motiv se folosete cel mai mult sticla incolor. Pentru medicamentele fotosensibile se recomand sticla colorat - respectiv sticla brun - care absoarbe radiaiile duntoare, realizand fotoprotecia. Rezistena la radiaii este asigurat atat de coloraia cat i de grosimea mai mare a peretelui recipientelor. III.1.2. Materialele plastice Folosirea materialelor plastice (plastomerilor) pentru condiionarea medicamentelor a cunoscut o dezvoltare important in ultimele decenii. Materialele plastice ca ambalaje prezint o serie de avantaje, i anume: - greutate i volum redus; - o mai mic fragilitate decat a recipientelor din sticl; - posibilitatea de a se adapta multor forme de ambalaje: pungi sau recipiente de mare capacitate, plachete termoformate, recipiente multidoze pentru formele lichide, semisolide sau solide, recipiente pentru colire unidoze, recipiente pentru preparatele injectabile sau materiale sterile de unic intrebuinare (seringi); - transparena care permite vizualizarea coninutului. Au ins i unele dezavantaje ca: - permeabilitatea pentru lumin, aer i vapori de ap care pot ptrunde in interior, afectand preparatul farmaceutic; - adsorbia de ctre materialele plastice a unor componente ale medicamentului (stabilizani, conservani); - pierderea unor componente volatile prin adsorbie i evaporare la suprafa; - ptrunderea unor ingrediente utilizate ca aditivi (antistatici, lubrifiani, glisani, etc.) din materialul plastic in produsul medicamentos prin dizolvare sau abraziune de suprafa; - rezistena mecanic insuficient, tendina de crpare a unor mase plastice la presiune, sau sub aciunea agenilor de umectare, a detergenilor i a unor uleiuri volatile; - rezistena slab la lovire - manifestat de unii polimeri, neajuns care se poate ameliora prin adaus de cauciuc sau alte materiale; - posibilitatea apariiei unor probleme de toleran, toxicitate i stabilitate datorit numrului mare de componente i compoziiei variate a plastomerilor ce se folosesc ca materiale de ambalaj. III.1.2.1. Structura materialelor plastice Masele plastice au o structur macromolecular de natur organic, spre deosebire de sticl care poate fi considerat ca un compus macromolecular format din silicai (deci de natur mineral). Masele plastice sunt polimeri inali formai din lanuri lungi de monomeri. Aceste lanuri liniare sau in parte ramificate sunt mai puternic sau mai slab unite intre ele prin legturi transversale. 17

In multe materiale plastice se gsesc atat regiuni amorfe cat i regiuni cristalizate (exist deci o structur semiorganizat la fel ca la sticl, dar de un tip diferit). In materialele plastice se intalnesc dou tipuri de legturi: legturi intre diferii atomi ai aceluiai lan - legturi covalente, greu de desfcut - i legturi secundare - intre lanurile mai mult sau mai puin paralele, legturi mai slabe (puni de hidrogen, legturi polare i fore Van der Waals). Datorit acestor dou tipuri de legturi masele plastice posed dou proprieti mecanice eseniale: plasticitatea (aptitudinea unei mase solide la deformri permanente) i elasticitatea (aptitudinea unei materii solide la deformri reversibile). Importana relativ a acestor proprieti difereniaz masele plastice de elastomeri. III.1.2.2. Fabricarea materialelor plastice pentru condiionarea medicamentelor Polimerii inali se obin de la monomeri, de obicei fie prin polimerizare, cand monomerul posed duble sau triple legturi - care in prezena unui catalizator corespunztor sunt activate i leag moleculele intre ele (ex. polietilena, polipropilena, policlorura de vinil, polistirenul), fie prin policondensare, cand formarea de lanuri rezult din reacii chimice clasice (reacii catalizate), cu formare de funcii esteri, amide, sau anhidride intre poriunile care se repet in macromolecul (ex, poliesteri). Polimerii inali obinui sunt apoi amestecai cu adjuvani: plastifiani, stabilizani, ageni de umplutur - obinand pulberea pentru modelare. Urmeaz apoi modelarea in forme care se face diferit, dup comportarea polimerilor la inclzire. Din acest punct de vedere, polimerii inali se impart in: - materiale termoplastice i - materiale termorezistente. Polimerii nali termoplastici se inmoaie la cald i pot fi prelucrai in diferite forme dup amestecarea cu diveri adjuvani. Sunt de obicei produi de polimerizare cu macromolecule lineare care dincolo de o anumit limit se inmoaie i prin rcire se intresc din nou. Pot fi inmuiai i remodelai la infinit, fr a se produce modificarea proprietilor lor. Polimerii nali termorezisteni nu se inmoaie prin inclzire. Odat formai, este dificil sau chiar imposibil de deformat. In cazul acestor polimeri, policondensarea trebuie s se fac in matri, sub aciunea combinat simultan a cldurii i presiunii (deci direct in tipar). III.1.2.3. Principalele mase plastice utilizate pentru condiionarea medicamentelor A. Din grupa materialelor termoplastice se folosesc: Polietilenele - compui de polimerizare a etilenei (CH=CH2), pot fi cu densitate sczut - (sau de inalt presiune) polimeri cu mas molecular mic, i cu densitate mare (sau de joas presiune) - cu mas molecular mai mare. Polietilena cu densitate mai mare este mai alb, mai opac i mai rigid pentru aceiai grosime a peretelui, rezistand la temperatur de pan la 115C. Este mai puin permeabil la gaze i vapori de ap i mai puin afectat de grsimi, uleiuri, hidrocarburi i esene bogate in hidrocarburi. Polietilenele pot suferi fenomenul de imbtranire sub aciunea aerului i razelor U.V. Acest neajuns poate fi combtut prin adaus de pigmeni (negru de crbune) sau de stabilizani. Polietilenele in general au rezisten chimic bun la acizi, solveni organici, dar sunt permeabile pentru vaporii acestora. Polietilena este cel mai utilizat material pentru condiionarea medicamentelor. Se poate modela prin diferite procedee (injectare, extrudere, comprimare, laminare). Se pot combina seturile de polietilen cu densitate mic i cu densitate mare i se pot confecciona flacoane cu perei supli (pulverizatoare, recipiente pentru expulzarea sub forma de picturi), recipiente rigide, tuburi pentru comprimate i pulberi, tuburi pentru unguente, tipare/forme pentru turnat i condiionat supozitoare, seringi i fiole autoinjectabile, pungi, pliculee, saci. In asociere cu aluminiu, hartie i alte materiale plastice, polietilena intr in compoziia multor materiale complexe termosudabile (folii sau laminate). Este de semnalat faptul c polietilena nu necesit plastifiant. Singurele substane strine ce pot exista in compoziia sa sunt urmele de catalizatori (Cr sau Ti) i cantiti reduse de stabilizani. Obiectele din polietilen se distrug greu, nefiind biodegradabile. Ard cu dificultate, deoarece se topesc formand o mas dens. 18

Polipropilena se folosete pe scar mai redus. Are proprieti asemntoare polietilenei. Este permeabil la vapori de ap i la gaze i mai rezistent la cldur, putand fi folosit pentru confecionarea articolelor care se sterilizeaz la fierbere. Este cel mai folosit material pentru seringi. Din ea se pot face filme i ambalaje rigide. Policlorura de vinil (PVC) obinut prin polimerizarea controlat a clorurii de vinil (CH2=CHCl), la cald, in prezena peroxizilor, pentru a se obine polimer cu greutate molecular convenabil, este o rezin sub form de pulbere alb, inodor i insipid, o materie rigid care lucreaz ca un metal uor. PVC rezist la acizi concentrai, baze, alcooli, grsimi, uleiuri i numeroi solveni organici dar se umfl in contact cu hidrocarburile aromatice i este dizolvat de esteri i cetone. Este puin permeabil pentru gaze i esene i pentru vapori de ap. Datorit rigiditii este folosit limitat ca material de condiionare. In schimb, prin adaus de plastifiani se obine un material mai suplu, folosit pentru obinerea de tuburi, pliculee, cutii, coane, fiole mari sau saci pentru soluii perfuzabile. Obiectele respective sunt de fapt constituite din amestecuri complexe cu o proporie variabil de adjuvani (pan la 50%): plastifiani, stabilizani, lubrefiani. In funcie de proporiile adjuvanilor variaz proprietile fizice i mecanice ale materialelor. Din punct de vedere toxicologic, clorura de vinil (monomerul) este cancerigen, dar polimerul insui nu prezint nici un pericol. in schimb, plastifianii i lubrifianii adugai pot avea efect toxic de aceea se impune alegerea lor cu grij i efectuarea de teste de inocuitate inainte folosire. Acesta este cel mai mare neajuns al PVC. PVC se poate prezenta in diferite tente, translucide sau opace. Poate fi tras in fire i se pot obine esturi rezistente la produse chimice. Prin incinerarea obiectelor din PVC rezult cantiti mari de acid clorhidric poluant. Se mai pot folosi i alte rezine vinilice, ca policlorura de viniliden, (obinut din polimerizarea dicloretilenei: CH2= CC12), sub form de filme puin permeabile pentru gaze i vapori de ap, i sub form de complexe. Polistirenul - (materie plastic obinut prin polimerizarea stirenului: C6H5- CH=CH2) este ieftin i se folosete pentru confecionarea de cutii, flacoane sau tuburi rigide, fiind suficient de dur cu aspectul sticlei dar mult mai uor. Este material netoxic, incolor i inodor, se poate colora uor i se muleaz prin injectare sau termoformare. Este rezistent la acizi, baze, uleiuri i alcooli, dar nu se poate folosi pentru condiionarea hidrocarburilor i majoritii solvenilor organici. Principalele inconveniente sunt fragilitatea i rezistena limitat la cldur, deci nu se poate steriliza la cald. Prin asociere cu polietilena s-au obinut copolimeri cu rezisten crescut la oc i la cldur, din care se confecioneaz recipiente transparente, cu fragilitate sczut. Pentru izolare de cldur, frig, zgomot i umiditate in spaii de locuit sau industriale, se folosete poliestirenul expandat sau spuma de polistiren rigid. Acesta se mai folosete ca material de protecie pentru ambalarea obiectelor fragile. Poliamidele - sunt materiale obinute prin policondensare i totui termoplastice, deoarece policondensarea se face in lanuri lineare. Se cunosc sub numele de rilsan i de nailon. Rilsanul - se prepar pornind de la uleiul de ricin care tratat cu metanol formeaz ricinoleatul de metil; acesta prin cracare termic conduce la acid undecilenic: CH2=CH(CH2)8COOH, apoi prin tratare cu amoniac la acid 11-aminoundecanoic, monomerul rilsanului: -CO-(CH2)10-HN-CO-(CH2)10- HN-. Rilsanul se inmoaie la 185C, avand o zon de plasticitate redus (intre 190 i 200C). Rezist la acizi i baze i la solveni dar este atacat de clor i uleiuri. Este transparent, sterilizabil la cald i foarte puin permeabil pentru gaze. Permite condiionarea sub vid. Se folosete pentru confecionarea filmelor, sculeelor i accesoriilor sterilizabile: seringi, materiale chirurgicale, biberoane. Aceste obiecte nu necesit stabilizani i sunt incasabile. Diferite sorturi de nylon rezult din policondensarea diaminelor (ex. hexametilendiamina) cu diacizii (acid adipic). Se folosete mai mult in industria textil. Unele din aceste sorturi se folosesc pentru condiionare ca i rilsanul. Derivaii de celuloz - sunt materiale plastice obinute prin tratarea celulozei naturale in scopul plasticizrii acestei macromolecule rigide: - celuloza regenerat - cunoscut sub numele de celofan, film transparent cu grosime variind intre 2/100 i 16/100 mm i cu densitate 1,5; este un material netermoplastic; sub 19

aciunea cldurii pierde treptat umiditatea, devenind fragil i casant, dar ii poate redobandi supleea rehidratandu-se in atmosfera umed. Este puin permeabil pentru gaze, vapori de esene i pentru lichide nemiscibile cu apa. In schimb absoarbe uor apa. Filmele de celuloz regenerat se pot colora i imprima, se pot suda prin presare la 130, sunt netoxice i se utilizeaz pentru acoperirea ambalajelor individuale din carton sau pentru a uni mai multe asemenea ambalaje, avand rol protector i estetic. - Nitroceluloza - se folosete pentru lcuirea hartiei i cartonului iar prin adiie de camfor d celuloidul. - Acetatul de celuloz, alt derivat de celuloz, se utilizeaz sub form de filme transparente cu grosime de 2/100 mm. Pelicula de acetat de celuloz se obine prin procesul filmrii, dup dizolvarea rezinei i plastifianilor de obicei in aceton i turnarea soluiei obinute pe o band metalic fr sfarit. Dup evaporarea solventului filmul este detaat i uscat. Peliculele de acetat de celuloz se lipsesc uor fiind solubile in solveni ca acetona. Sunt permeabile ca i celofanul pentru vaporii de ap. Rezist la inclzire pan la 175, apoi se carbonizeaz. Se umfl in prezena apei. Polimerul nu este toxic, dar poate conine adjuvani toxici. Filmele permeabile la umiditate i oxigen sunt foarte utilizate in alimentaie i in farmacie. Foile pot fi termoformate. Pe lang acetatul de celuloz, se mai pot folosi acetobutiratul de celuloz i propionatul de celuloz. Siliconele - se folosesc in condiionare pentru inchiderea recipientelor i ca inveliuri de suprafa pentru tratarea hartiei i mai ales pentru hidrofobizarea sticlei. Siliconarea recipientelor de sticl este frecvent folosit pentru a se uura prelevarea fr pierderi a coninutului. B. Din grupa materialelor plastice termorigide, (produi a cror macromolecul in faz final este trimidensional i care odat formai nu se mai pot inmuia la cald, materialul carbonizandu-se inainte de a-i pierde forma), se folosesc in special: Fenoplastele - obinute prin policondensarea fenolilor i aldehidelor. Bachelita este policondensat de formol i de fenol. Aminoplastele - obinute prin policondensarea aldehidelor i aminelor. Cele mai importante sunt rezinele uree-formol i rezinele melamin-formal. Aceste rezine servesc in special ca accesorii de ambalare pentru inchiderea flacoanelor sau ca inveliuri i intr in compoziia unor produse adezive. Sunt lipsite de toxicitate. Poliesterii - rezult din aciunea diacizilor asupra polialcoolilor i sunt in general copolimerizai cu un monomer care este cel mai adesea stirenul, in prezen de catalizator peroxid de benzoil. Se folosesc in special ca inveliuri protectoare, datorit rezistenei chimice i mecanice crescute. Poliuretanii - rezultai din aciunea diizocianailor asupra polialcoolilor, se folosesc pentru lcuire, inveliri i lipire. III.1.3. Elastomerii In aceast categorie de materiale pentru condiionare intr cauciucurile naturale, cauciucurile sintetice i cauciucurile de silicon. Toate aceste materiale sunt supuse, in procesul de fabricaie, vulcanizrii care are ca scop diminuarea plasticitii i creterea elasticitii. In cazul cauciucurilor naturale i sintetice ca agent de vulcanizare se folosete sulful care creeaz puni intre lanurile de macromolecule i impiedicand astfel alunecarea unora deasupra altora i reducand astfel plasticitatea. Cauciucurile naturale se extrag din latexul unor specii vegetale (Heveas, Ficus, Euphorbes). Nu exist un cauciuc natural pur, format numai din polimerul inalt al izoprenului forma cis). In compoziia lui intr apa, acizi grai, proteine care sunt greu de eliminat fr 20

indeprtarea antioxidanilor naturali. La cauciucul natural se adaug ca adjuvani; plastifiani (acizi grai i mercaptan) pentru a uura amestecarea gumelor naturale, ageni de umplutur (Crbune, Kaolin, MgCO3, BaSO4, cret, talc), acceleratori minerali (litarg), acceleratori organici (amine, tiazoli, sruri de tioacizi) antioxidanti (fenoli, amine). Cauciucurile sintetice sunt mai rezistente la imbtranire i la solveni, mai impermeabile la gaze i vapori de ap i au o compoziie mai constant. Pentru confecionarea dopurilor cel mai folosit este cauciucul butil - un polimer de izobutilen compus fr duble legturi - ceea ce explic rezistena la imbtranire. In practic se produc copolimeri de izobutilen cu o proporie, mic (2%) de izopren - dublele legturi ale acestuia facilitand vulcanizarea. Sunt necesari acceleratori i activatori de vulcanizare care pot fi surse de impuriti cedate de dop in preparatul farmaceutic. Cauciucul clorbutil - copolimer de izobutilen i de cloroizopren in mici proporii, este mai stabil ca cel butil i mai rezistent la solvent. Cauciucul nitril - este un copolimer de butadien i de nitrili acrilici cu o rezisten deosebit la uleiuri i esene. Se pot obine diverse sorturi de cauciucuri sintetice prin asocieri variate de monomeri i de adjuvani. O problem deosebit o reprezint controlul acestor materiale datorit numeroilor i variailor constitueni. In plus, in timpul vulcanizrii se produc reacii foarte complexe i cea mai mare parte a componentelor originale nu se mai gsesc ca atare in elastomeri. Cauciucurile de silicone sunt polimeri de dimetilsiloxan - care sunt stabili la cldura i la frig, rezisteni la ozon i sunt materiale puternic hidrofobe. Ca dezavantaje se poate cita permeabilitatea la gaze i vapori de ap i rezistena limitat la solveni precum i preul de cost ridicat. Elastomerii se folosesc mai ales ca accesorii pentru condiionare i pentru fabricarea de obiecte diverse: dopuri pentru flacoane, legturi pentru inchidere, tetine i capete pentru biberoane, (fabricaie reglementata) tuburi i racorduri ale dispozitivelor pentru transfuzii de sange, sonde, prezervative. III.1.4. Metalele Numrul metalelor folosite pentru confecionarea ambalajelor produselor farmaceutice este limitat, dei acest tip de condiionare ofer protecie produsului coninut, in special prin rigiditatea materialului. Aluminiul este cel mai folosit metal, aceasta datorit proprietilor sale: mas specific mic, maleabilitate i relativ rezisten chimic. Aceasta se datoreaz formrii la suprafaa metalului a unui strat protector de oxid de aluminiu (aluminiul utilizat este un aliaj cu 99,5% aluminiu). Ambalajele din aluminiu nu sunt supuse fenomenelor electrochimice ca cele din fier alb. Aluminiul d sruri incolore i inofensive i nu modific gustul produselor. Totui stratul superficial de alumin (Al2O3) are un caracter amfoter i poate fi dizolvat de acizi i de alcali. Rezistena chimic a aluminiului poate fi mrit prin tratamente de suprafa: intrirea stratului de oxid de aluminiu, prin tratament electrolitic, (folosind procedeul oxidrii anodice) sau scufundarea aluminiului in soluii saline care formeaz un strat protectiv de sruri complexe de aluminiu (cromai, fosfai sau fluoruri). Deoarece prin aceste tratamente suprafaa care se obine nu este totdeauna suficient de rezistent fa de produii agresivi (in special cei ce conin acizi organici) ea poate fi in continuare vopsit sau lcuit folosind de exemplu poliepoxizi. Pentru acoperire sunt recomandate in special dou rini polimerice: polietilena i rilsanul, proiectate sub form de pulberi la cald pe suprafaa aluminiului (nu se pot folosi ca 21

lacuri nefiind solubile in solveni organici). Aluminiu poate fi tras in folii care sunt uoare, relativ rezistente la oxidare, etane la mirosuri i gaze (dei pot avea unele microorificii) opace la lumina vizibil i la razele U.V., cu putere de reflexie fa de razele calorice (deci bune izolatoare de cldur). Din aluminiu se confecioneaz tuburi, cutii perforate pentru pudre, recipiente pentru aerosoli, capace pentru flacoane tip penicilin, folii termosudate. Atat foliile cat i flacoanele pot fi inscripionate direct pe metal. Staniul este de asemenea un metal cu proprieti superioare: rezisten la aer, maleabilitate i inocuitate (cu condiia s se foloseasc un aliaj cu 97% staniu fin). Este ins un metal costisitor de aceea folosirea lui iniial pentru confecionarea foliilor a fost diminuat, fiind inlocuit cu aluminiu. Ca i in cazul aluminiului se poate mri rezistena chimic prin acoperirea suprafeei interioare a recipientului. Plumbul este in prezent din ce in ce mai rar folosit pentru confecionarea tuburilor pentru unguente, datorit toxicitii sale. Siliconarea nu reprezint siguran privind protejarea coninutului mai ales la locul de infiletare a dopurilor. Oteul inoxidabil (aliaj de Fe i C pan la 1,7% + Cr, Ni in diferite proporii), de diverse caliti, este utilizat pentru confecionarea de containere, cuve de stocare a medicamentelor, ustensile, diverse piese ale aparatelor care vin in contact cu medicamentul. III.1.5. Materialele celulozice (hrtia i cartonul) Din fibrele de celuloz (hartie, carton) se confecioneaz pentru condiionare capsule, pungi, saci, cutii, etichete. Hartia i cartonul sunt inc mult utilizate in industrie, in special ca materiale de ambalaje (condiionare secundar). In farmacii, ambalajele de hartie se folosesc i ca material pentru condiionare primar (capsulele de hartie sau pliculeele pentru pulberile divizate, pungile de hartie pentru pulberi nedivizate sau pentru eliberarea unor specialiti farmaceutice: comprimate sau capsule operculate livrate farmaciei in ambalaje mai mari). Hartia are proprieti protective sczute fa de umiditate. Prin impregnare cu ceruri sau gudroane sau prin acoperiri cu materiale plastice se mrete rezistena hartiei la umiditate, aer i microorganisme, dar in msur insuficient. In categoria materialelor celulozice, poate fi inclus i celofanul. Cartoanele sunt folosite pentru a asigura protecie fizic in special pentru articole ca tuburile pliabile de metal i pentru confecionarea de cutii in care sunt ambalate produse farmaceutice pentru expediere in vrac. Cartoanele de asemenea se pot lcui pentru a crete rezistena la umiditate. III.1.6. Asocieri ale materialelor de condiionare. Acoperirea i folosirea de sisteme complexe protectoare Diferitele materiale de condiionare pot fi asociate sub forma de inveliuri sau de compleci, ceea ce permite creterea posibilitilor i avantajelor oferite de materialele folosite separat. Acoperirile (sau invelirile) completeaz proprietile unui material rigid, care joac in special rol de suport. Acoperirea se poate face in interiorul unui recipient pentru a evita contactul intre materialul suport i coninut (ex. tuburi de aluminiu lcuite). Ea se mai poate face la interiorul sau la exteriorul recipientului pentru a-l proteja de ageni externi (ex. lcuirea cartoanelor pentru a face ambalajul impermeabil la umiditate). Este o soluie economic pentru a utiliza un material mai ieftin. Pentru acoperire se folosesc materialele descrise anterior: 1). silicai vitrifiabili: email pe suport ceramic sau metalic; 2). materii plastice naturale sau sintetice aplicate fie ca lacuri (soluii coloidale de 22

rezine sau sintetice in solveni volatili) fie ca vopsele (lacuri amestecate cu pigmeni, substane insolubile in suspensie). Unele materii plastice pot fi aplicate direct pe suport (de ex. polietilena pe aluminiu); 3). silicone: pe hartie: 4). parafin - ca inveli exterior al ambalajelor de hartie i carton pentru hidrofobizare, pentru acoperirea dopurilor. Sistemele complexe protectoare. Sunt asocieri de mai multe filme sau pelicule de natur diferit, fiecare film completand proprietile i/sau compensand inconvenientele altora. De ex. intr-un complex aluminiu-polietilen, aluminiu aduce proprietile sale mecanice i opacitate, pe cand polietilena pe lang rezistena sa chimic, permite autosudarea complexului. Ansamblul este mult mai etan decat fiecare film separat, (aluminiul putand prezenta microorificii). In compleci hartia este folosit ca suport care poate fi uor imprimat. Foliile de aluminiu ofer cea mai bun protecie la solicitri mecanice. Materialele plastice pot fi folosite pentru decorare, pentru flexibilitatea lor, pentru a da proprieti de barier, pentru transparen i pentru favorizarea termosudrii. Din compleci (filme i folii laminate) se obin pungi, capsule de acoperire, folii i benzi sudate. III.2. Sistemele de nchidere a ambalajelor pentru produsele farmaceutice Inchiderea corect este partea cea mai important atat pentru condiionarea primar cat i pentru cea secundar. Inchiderea poate fi de mai multe feluri, dependent de funciile pe care trebuie s le indeplineasc: - o inchidere ermetic - cea care nu permite nici un schimb intre coninut i mediul extern (ex. inchiderea fiolelor prin sudarea sticlei). Acest tip de inchidere este intalnit i sub denumirea de nchidere etan - care s fereasc produsul de contaminare cu produse solide, lichide i vapori sau microorganisme i s previn pierderea apei de cristalizare sau evaporarea solvenilor in condiii normale de manipulare, pstrare i transport (aceast inchidere fiind specificat in F.R. X la recipiente nchise etan); - o inchidere eficient (prevzut in F.R. X prin recipiente bine nchise) care s protejeze coninutul de mediul extern prin evitarea contaminrii cu produse solide sau lichide in condiii corespunztoare de manipulare, pstrare i transport. Sistemele de inchidere trebuie s indeplineasc anumite condiii i anume: - s fie rezistente i compatibile cu produsul i cu spaiul de deasupra acestuia; - dac recipientul trebuie deschis de mai multe ori, s permit reinchiderea; - s se poat aplica cu viteza mare in cazul produciei automate fr a scdea capacitatea de inchidere; - s fie decorative; - s ofere funcii adiionale: rezisten la manipularea de ctre copii, posibiliti de folosire ca msur de administrare a dozelor; - s previn sau s limiteze schimburile cu atmosfera. In mare, inchiderea ambalajului se realizeaz fie prin compresie fizic fie prin sudare la cald. Inchiderea recipientelor se face de obicei cu capace sau dispozitive din metal sau material plastic, care se inurubeaz sau se aplic deasupra deschiderii, prevzute cu rondele confecionate din alte materiale plastice, sub form de laminate. Rondela separa inchiderea sau capacul de produs, de aceea compoziia ei trebuie stabilit cu atenie. Se utilizeaz pulpa de hartie asociat cu vinilin sau cu polietilen; aceste rondele asigur i o etaneizare suplimentar. Inchiderea se mai poate face cu dopuri care se introduc in deschiderea recipientului, sau cu dispozitive care se preseaz deasupra i se fixeaz, datorit unei proeminene inelare, 23

pe gatul recipientului. Pentru diferite forme farmaceutice se utilizeaz sisteme de inchidere speciale: cu pictor pentru colire, erine, picturi auriculare, cu bil pentru linimente i preparate antisudorifice, capac cu ventil (cu dozaj sau fr dozaj) sau cu duze metalice pentru aerosoli sub presiune, sau dopuri de siguran care impiedic scoaterea uoar a medicamentului din recipient, destinate in special pentru a reduce incidena otrvirii accidentale a copiilor. Asemenea sisteme de condiionare nu sunt complet inaccesibile copiilor, de aceea rmane totdeauna valabil recomandarea ca medicamentele s nu fie lsate la indemana celor mici. Se folosesc recipiente din sticl sau din material plastic cu inchideri speciale numite ClicLoc sau Snap-Safe , care cer o for deosebit i o anumit manevrare a sistemului de inchidere pentru a fi desfcute. III.3. Condiionarea n doze unitare Acest mod de condiionare se folosete frecvent in ultima vreme, pentru diferite forme farmaceutice: comprimate, capsule i soluii orale, supozitoare, microclisme, picturi i unguente oftalmice, preparate topice. Ambalarea in doze individuale sau ambalarea unitar reprezint un progres in domeniul condiionrii, deoarece permite manipularea i administrarea medicamentului in condiii igienice, protejeaz preparatele farmaceutice solide de umiditate i frecare, asigur o dozare corect in special pentru preparatele lichide, permite o identificare rapid i o informare corect asupra coninutului, prezint volum i mas mic, evit risipa de medicament, se poate observa uor desfacerea accidental a ambalajului i se micoreaz riscurile folosirii necontrolate a medicaiei de ctre copii. Este ins o condiionare costisitoare, se poate aplica numai la preparatele realizate pe cale industrial i unii pacieni pot prezenta dificulti la folosirea medicamentului astfel ambalat. Comprimatele i capsulele pot fi condiionate individual intre benzi flexibile, laminate, formate din combinaii de hartie, folii, materiale plastice i filme de celuloz care se sudeaz uor. Condiionarea in ambalaje blister difer de condiionarea in benzi flexibile prin aceea c medicamentul se afl inchis intre dou straturi diferite: unul rigid, neted i opac, considerat capac i altul, de obicei transparent, care ia forma preparatului farmaceutic, umflandu-se, strat denumit in limba engleza materialul blister. Materialul de acoperire (capacul) este format din trei straturi: o hartie imprimat sau imprimat i lcuit, o folie din aluminiu (groas de 20-40 m) i un strat de lac pentru lipire. Materialul blister este format din PVC, clorura de poliviniliden pe PVC, polipropilen i multe alte laminate, sau din aluminiu. Termoformarea blisterului se poate face: la vid, sub presiune, prin presare pe matrie sau prin combinarea acestor procedee. Ambele pri ale ambalajului trebuie s protejeze coninutul de solicitrile mecanice i de acionarea umiditii i gazelor. Materialul pentru capac trebuie s poat fi inscripionat pentru identificarea produsului, s adere de materialul blister permiand sudarea i s rein intre el i blister medicamentul, dar s se desfac uor cand coninutul este impins prin el, permiand evacuarea. Materialul blister trebuie ca prin flexibilitatea sa s uureze evacuarea medicamentului prin capac i s se prelucreze uor cu mainile de ambalat, adic s se inmoaie, fr a-i modifica volumul i s se menin moale fr a se topi. Condiionarea preparatelor lichide in doze unitare se face fie in recipiente tip sering din material plastic de diferite dimensiuni, ale crei margini sunt lipite printr-un cerc mic de plastic, fie in flacoane din material plastic inchise cu un laminat, care este dezlipit inainte de folosire. III. 4. Controlul calitii materialelor de condiionare Materialele de condiionare sunt supuse unui control riguros de calitate. El include identificarea, incercri mecanice, verificarea transparenei, permeabilitii (pentru vaporii de 24

ap, pentru gaze, pentru lichide) rezistenei chimice, inocuitii, stabilitii in diferite condiii de pstrare. Unele farmacopei prevd monografii pentru materiale (in special materiale plastice) i pentru articole de condiionare (recipiente i sisteme de inchidere). In F.R. X se specific faptul c recipientele i dopurile trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute in normativele respective in vigoare i c ele nu trebuie s cedeze din componentele lor sau s interacioneze fizic sau chimic cu produsele coninute.

IV. STABILITATEA MEDICAMENTELOR. CONSERVAREA


Unul din factorii care determin calitatea medicamentului este conservarea corespunztoare, prin asigurarea stabilitii sale pan in momentul folosirii. In acest scop trebuie limitate pe cat posibil toate cauzele care produc modificri in preparatul farmaceutic. Modificrile medicamentelor pot avea dou cauze majore: 1. apariia de incompatibiliti intre componentele medicamentului inc din momentul preparrii formei farmaceutice i 2. aciunea unor factori externi asupra medicamentului in timpul pstrrii acestuia. IV.1. Incompatibiliti. Instabiliti Noiunea de incompatibilitate cuprinde in primul rand interaciunile dintre componentele individuale ale medicamentului, aprute in cursul fabricrii acestuia. Pentru obinerea medicamentului, materiile prime (substanele medicamentoase i auxiliare sunt prelucrate cu ajutorul unor procedee in forme farmaceutice i devin astfel din punct de vedere fizic componentele unui sistem constituit din una sau mai multe faze. Prin asociere este posibil s apar interaciuni cu efecte nedorite, avand cauze diferite: chimice, fizico-chimice sau fizice. O cauz chimic a incompatibilitilor este prezena impuritilor in materiile prime in cantitate aa de mic incat s nu depeasc limitele impuse in normele de calitate pentru substanele respective, dar totui suficient pentru a produce interacii la asociere i prelucrare in forma farmaceutic. In cazul in care interaciunile nedorite se manifest repede chiar in timpul preparrii, atunci ele se numesc incompatibiliti. Exist dou tipuri de incompatibiliti: a). incompatibiliti manifeste - sunt cele care duc la modificri perceptibile in mod nemijlocit pe cale senzorial (de exemplu coagularea ce se produce la amestecarea unui polimer anionic formator de gel cu o substan cationic ce produce desolvatarea prin formarea unor sruri puin disociate); b). incompatibiliti ascunse (mascate) - care nu se pot observa pe cale senzorial i pentru depistarea crora sunt necesare probe analitice sau teste in vitro pentru determinarea cedrii substanei active. Incompatibilitile pot fi de natur fizic: adsorbia unor componente din preparatul farmaceutic la suprafaa materialelor de condiionare cu o structur de reea polimeric i cu caracter lipofil, dizolvarea unor materiale de condiionare primar de ctre unii excipieni ca polietilenglicolii; formarea de eutectice, dezomogenizarea unor pulberi in timpul prelucrrii sub form de comprimate sau la condiionarea in capsule, ,a. Incompatibilitile de natur chimic duc la numeroase interaciuni: neutralizarea sarcinilor electrice cu formarea de compui nedisociai, schimburi ionice, formarea de compleci prin donori i acceptori de electroni, interaciuni intre unele componente ale materialelor de condiionare i substana din soluia medicamentoas, interaciuni intre impuritile prezente in materiile prime (catalizatori de reacie, oxidani, reductori din polimerii folosii la condiionare) i unele componente ale preparatului, reacii speciale datorit unor grupri reactive din moleculele de substan activ sau auxiliare (r. Maillard intre gruprile NH2 i zaharuri reductoare sau reacii redox dintre vitamina C i ioni 25

metalici). Evitarea sau limitarea incompatibilitilor se poate realiza inand seama de cauzele care le produc, de forma farmaceutic ce urmeaz a fi preparat i de procedeul de obinere aplicat. Se recomand inlocuirea excipienilor atunci cand au loc schimburi ionice, cand se produce desolvatarea, formarea de compleci, modificarea distribuiei intre fazele sistemului dispers cu schimbarea concentraiei de substane dispersate, cand se formeaz eutectice sau cand au loc reacii intre substanele auxiliare i cele active. Se recomand schimbarea sursei de materii prime cand apar impuriti frecvente in materiile prime dintr-o anumit surs. Cand nu se pot inlocui componentele incompatibile se va incerca evitarea apariiei interaciilor prin separarea componentelor care interacioneaz. Aceasta se poate realiza prin dispersarea componentelor in nesolveni, prin incapsulare, prin prelucrarea separat a componentelor (ex. comprimate cu manta, sau in straturi). Uneori interaciunile pot avea loc aa de incet incat incompatibilitile se manifest in timp i nu se pot distinge de instabiliti. Pe de alt parte, incompatibilitile de natur fizic i chimic apar intotdeauna numai in anumite condiii de stare a preparatului, care depinde de temperatur, presiune, .a. Aceste variabile ale strii preparatului pot fi influenate i de procedeul de fabricaie i ulterior, condiiile de pstrare a medicamentului finit ceea ce face de asemenea dificil separarea incompatibilitilor de instabiliti. In timp ce noiunea de incompatibilitate include in primul rand interaciunile nedorite aprute intre componentele individuale in timpul preparrii, modificrile denumite instabiliti apar mai ales in preparatul finit in timp, de cele mai multe ori sub influena factorilor de mediu. Asigurarea stabilitii preparatelor farmaceutice finite in timpul pstrrii, respectiv conservarea lor, este o problem complex. Stabilitatea medicamentelor este limitat deoarece ele nu reprezint sisteme stabile termodinamic. Formele farmaceutic sunt sisteme metastabile care prin modificri chimice sau fizice, cu sau fr participarea factorilor mediului inconjurtor, tind spre starea mai stabil. Durata de via a unui medicament este limitat de schimbrile de natur fizic, chimic i biologic. In general, modificrile formei farmaceutice care duc la formarea unui sistem stabil prin cedarea energiei libere, nu pot fi evitate, ci numai diminuate printr-o pstrare corespunztoare. IV.2. Stabilitatea medicamentelor. Perioada de valabilitate. Un medicament este considerat practic stabil, dac pstrat in condiii corespunztoare ii menine neschimbate caracteristicile inscrise in monografia respectiv pe o perioad de timp stabilit denumit perioad de valabilitate (F.R. X). Perioada de valabilitate a unui medicament este perioada de timp care se scurge de la preparare pan la data limit la care acest medicament mai corespunde inc exigenelor sau indicaiilor stabilite oficial. Conservarea unui medicament inseamn pstrarea calitii specificate a medicamentului respectiv pan la expirarea termenului (perioadei) de valabilitate determinat(a) de productor. Calitatea medicamentului este determinat de coninutul i de puritatea substanei active, de proprietile fizice, chimice, microbiologice i de cele care pot fi observate pe cale senzorial. O alterare important a calitii medicamentelor in timpul pstrrii o reprezint scderea treptat a coninutului in substan activ datorit unor reacii de descompunere. Preparatele oficinale trebuie s aib pe toat perioada de valabilitate coninutul in substane active in limita valorilor prevzute pentru medicamentul respectiv. Pentru preparatele care nu sunt inscrise in farmacopei, valabilitatea este corespunztoare cat timp scderea coninutului in substan activ nu depete 10% din cantitatea declarat (sau altfel spus, cat timp preparatul mai conine cel puin 90% din cantitatea declarat). 26

F.R. X prevede obligativitatea inscrierii pe eticheta recipientului atat a datei de fabricaie, cat i a datei de expirare, in cazul produselor realizate in industrie, in special pentru produsele ce conin componente a cror stabilitate este limitat. Dac nu se prevede data de expirare, perioada de valabilitate a unui produs realizat in industrie este de 5 ani. Pentru preparatele oficinale cu stabilitate sczut F.R. X menioneaz la conservare, in cadrul monografiilor respective: se prepar la nevoie sau se prepar in cantiti mici; la unele preparate specific chiar durata de pstrare (ex. soluia de radioiodur de sodiu). In cazul preparatelor magistrale, farmacopeea prevede numai inscrierea datei de preparare pe eticheta recipientului. Durata de valabilitate pentru medicamentele realizate in farmacie variaz de la cateva zile pentru unele soluii, in special cele extractive ca macerate, infuzii, decocturi, la cateva sptmani sau chiar luni pentru preparatele semisolide sau solide. In general trebuie combtut practica de a folosi resturi de medicamente; farmacistul are rolul de a educa bolnavul in sensul pstrrii corespunztoare i evitrii folosirii medicamentelor cu termen de valabilitate depit. IV.3. Factorii care influeneaz stabilitatea medicamentelor Instabilitatea unui medicament se produce mai ales sub influena factorilor de mediu. Modificrile in timp se pot datora i unor incompatibiliti intre componentele preparatelor, interaciuni lente, ce se manifest in timpul pstrrii. Ele intervin in special prin impuritile active cedate de materialele de condiionare (ioni metalici, alcali solubili, catalizatori, plastifiani .a). O formulare judicioas sau un mod de condiionare adecvat pot evita sau limita astfel de interaciuni nedorite. Factorii externi au o influen mult mai mare asupra modificrilor ce pot surveni in timpul stocrii medicamentelor. Cei mai importani factori externi sunt: - aerul (factor de natur material); - temperatura (factor energetic); - lumina (factor energetic). Aerul acioneaz prin compoziia sa: oxigen i alte gaze, (in special CO2), umiditate, particule solide (praf, microorganisme). Pentru a se evita aciunea destructiv a aerului F.R. recomand pstrarea majoritii preparatelor farmaceutice i substanelor active in recipiente bine inchise (care s protejeze coninutul de mediul extern prin evitarea contaminrii cu produse solide sau lichide, in condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport) sau in recipiente inchise etan (care s asigure pe de o parte izolarea coninutului de mediul extern cu aciune nociv i pe de alt parte evitarea unor modificri ale preparatului ca: evaporarea solventului, pierderea apei de cristalizare, sau a unor componente volatile, absorbia de ap, fixarea de oxigen sau de dioxid de carbon - in condiii corespunztoare, de conservare, manipulare i transport). Pentru produse care au tendina de a fixa umiditatea, se indic pstrarea ferit de umiditate - respectiv in recipiente bine inchise i in prezena unei substane deshidratante, avand grij c aceasta s nu vin in contact direct cu produsul respectiv. Temperatura este un factor extern energetic care influeneaz mult stabilitatea chimic i fizic a medicamentelor. Temperaturile ridicate mresc viteza reaciilor chimice de descompunere i pot produce modificri de natur fizic sau chimic. F.R. X specific pentru substanele i preparatele farmaceutice influenate de cldur, condiiile de pstrare in funcie de sensibilitatea lor la temperaturi ridicate. De obicei se indic temperatura sau intervalele de temperatur de conservare sau se folosesc expresiile: conservare la rece sau la loc rcoros. Lumina este de asemenea un factor extern energetic, activand unele reacii de descompunere. Pentru a se evita aciunea luminii, F.R. X prevede expresia ferit de lumin 27

ceea ce inseamn c se vor folosi recipiente din sticl de culoare brun-inchis sau din alte materiale care nu permit trecerea luminii. Dac se folosesc recipiente dintr-un material permeabil la lumin, acestea trebuie izolate cu un material adecvat, de culoare inchis (hartie neagr) sau trebuie pstrate in dulapuri inchise (la intuneric). Materialele de condiionare primar, considerate componente ale medicamentului, influena lor intrand in categoria interaciunilor, care ins se manifest in timp, pot cauza astfel modificri in preparatul farmaceutic. De aceea F.R. X menioneaz c recipientele i dopurile nu trebuie s interacioneze fizic sau chimic cu produsele coninute. IV.4. Modificrile medicamentelor in timpul conservrii Fenomenele de instabilitate se manifest prin interaciuni sau modificri fizice, chimice i microbiologice. IV.4.1. Modificri fizice Cele mai importante modificri fizice sunt: - modificarea gradului de dispersie prin mrirea dimensiunii particulelor solide in suspensie (datorit recristalizrii) sau a picturilor de lichid dispersat in emulsii, cu producerea cremrii sau dezemulsionrii; - modificarea strii cristaline prin trecerea in polimorfi cu energie liber mai mic, stabili dar cu solubilitate mai mic. Substanele auxiliare (de ex. gliceridele) utilizate ca excipieni pentru supozitoare pot recristaliza in timp ducand la modificarea punctului de topire i a proprietii de cedare a substanelor active; - modificarea strii de agregare (lichefiere, inmuiere, intrire) datorit in special adsorbiei sau desorbiei vaporilor de ap; - modificarea proprietilor reologice i altor proprieti mecanice ale formelor farmaceutice fluide i vascoase prin solicitri termice sau mecanice; - modificarea proprietilor mecanice ale recipientelor de condiionare primar (rezistena, elasticitatea i densitatea, porozitatea i permeabilitatea) datorit variaiilor de temperatur i solicitrilor mecanice. IV. 4.2. Modificri chimice Sunt de asemenea transformri profunde care afecteaz calitatea medicamentelor mai mult sau puin intens, in funcie de viteza reaciei de descompunere care produce alterarea. Cele mai multe reacii de descompunere au loc in mediu lichid i in special in soluie apoas. Majoritatea substanelor medicamentoase i auxiliare sensibile la modificri chimice sunt de natur organic. Principalele modificri se produc mai ales prin reacii de hidroliz, oxidare, decarboxilare, izomerizare, sau fotoliz i astfel substanele active ii diminueaz sau ii pierd activitatea terapeutic. Unele reacii chimice pot fi observate prin modificri ale preparatului farmaceutic (apariia de precipitate, schimbri de culoare, modificarea mirosului); altele ins nu se pot decela decat prin metode de control analitic. Hidroliza poate fi o reacie ireversibil sau reversibil. Produii de descompunere pot fi substane de sine stttoare (produse finite ale reaciei) sau se pot descompune in continuare, ducand la compui formai din reacii secundare. In timpul hidrolizei pot avea loc i modificri sterice ca racemizarea sau epimerizarea. Reacia de hidroliz este in general o reacie de ordinul pseudounu i se produce prin atac nucleofil al moleculelor de ap asupra legturilor labile: lactam, ester, amid, imid, combinaii halogenate. Exemple de substane de interes farmaceutic care se descompun prin hidroliz: Tabel nr. 2 Gruparea labil Substan medicamentoas Lactam Derivai barbiturici, benzodiazepin, cicloserin, cefalosporine, peniciline Ester Acid acetilsalicilic, atropin, acetat de hidrocortizon, procain, rezerpin, 28

cloramfenicol, nicotinamid Lacton Pilocarpin, cumarin Acetal Eritromicin, neomicin, glicozide cardiotonice Fenileter Codeina, propranolol Tiazol Tiamin Hidroliza este influenat in special de variaii mari de pH, de temperatur, de polaritatea solventului i tria ionic, de concentraie, de prezena ionilor metalici i lumin. Deoarece unele substane active hidrolizabile sunt mai stabile la pH acid (3-4), un domeniu deseori incompatibil cu pH-ul fiziologic normal in special pentru administrarea oftalmic sau parenteral, se recurge adesea la un compromis, alegandu-se o valoare de pH la care s nu fie afectate semnificativ nici stabilitatea nici tolerana. Aceast valoare se numete valoare euhidric. In alegerea unei valori optime a pH-ului pentru micorarea vitezei reaciei de hidroliz se are in vedere i solubilitatea i coeficientul de partaj al srurilor acide sau bazice organice. Prin includerea moleculelor de substane uor hidrolizabile in micele sau prin legare de formatori de compleci se produce o ecranare a acestora fa de moleculele de ap, ceea ce intarzie hidroliza. Dar uneori prin aceste procedee se reduce biodisponibilitatea substanei medicamentoase. Protecia cea mai mare este oferit de absena apei. Aceasta poate fi inlocuit uneori printr-un mediu de dispersie anhidru (un solvent neutru din punct de vedere hidrolitic). O form farmaceutic apoasa poate fi transformat intr-o form anhidr prin liofilizare sau prin uscare prin spray i poate fi reconstituit inainte de administrare prin adugare de ap. O importan deosebit o prezint i permeabilitatea la vaporii de ap a materialelor de condiionare, mai ales pentru formele solide (pulberi, comprimate, capsule). Oxidarea Este de asemenea un proces chimic important care duce la descompunerea substanelor capabile s piard electroni. In chimia organic oxidarea este sinonim cu dehidrogenarea. Prin oxidare se produce transformarea aldehidelor, eterilor, acizilor nesaturai, a esterilor acestora, respectiv a grsimilor care sufer procesul de autooxidare. Reaciile oxidative ale unor substane de interes farmaceutic sunt prezentate in tabelul urmtor: Tabel nr. 3 Nr. crt. Gruparea labil Substana 1. Olefine Carotenoide, acizi grai nesaturai, gliceride i ali esteri ai acizilor grai nesaturai 2. Aldehide Aldehid cinamic, benzaldehid 3. Eter PEG, tioglicoli 4. Endiol Acid ascorbic 5. Ceton Hidrocortizon, predinisolon 6. Fenol Morfin, apomorfin 7. Amin Rezerpin, ergotamin Principalii factori care influeneaz oxidarea sunt oxigenul, lumina, cldura, urmele de ioni metalici i agenii oxidani. Deoarece oxidarea este deseori legat de un proces de transfer de protoni, reducerea valorii pH-ului acioneaz ca stabilizant. Urmele de ioni de metale grele, catalizatori ai reaciilor de oxidare (Cu2+, Fe2+, Fe3+,Mn2+) pot fi blocai prin legare de formatori de compleci ca EDTA disodic, acid citric, fosfai. Oxigenul molecular poate fi indeprtat din solvent prin fierbere sau deplasare cu gaze inerte (N2) iar prelucrarea ulterioar, inclusiv umplerea recipientelor trebuie s se efectueze sub gaz inert. Se va alege un recipient de condiionare primar cu permeabilitate mai mic 29

pentru oxigen i pentru lumin, care acioneaz frecvent ca iniiator de reacie. O posibilitate de reducere a reaciilor de descompunere oxidativ o reprezint folosirea de stabilizani chimici. Acetia se impart in trei categorii: - substane uor oxidabile, substane cu un potenial redox relativ sczut, care se vor oxida mai uor decat substana medicamentoas, consumand astfel oxigenul ptruns in preparat; simultan, agentul antioxidant acioneaz ca donor de protoni. Din aceast categorie fac parte: acidul ascorbic i esterii si cu acizi grai, sulfiii, bisulfiii, tioureea, cisteina, metionina, rongalita, i alii. - substane cu aciune sinergic, substane auxiliare care pateneaz aciunea antioxidanilor prin regenerarea moleculelor de agent deja oxidate, fie prin complexarea urmelor de metale grele, descompunerea peroxizilor ca trepte intermediare ale oxidrii sau prin instalarea unei valori de pH care franeaz oxidarea. Se folosesc: acid citric, tartric, maleic, adipic, EDTA disodic, fosfai s.a. - captatorii de radicali - ageni antioxidani, care au in molecula lor grupuri fenolice impiedicate steric i care transport uor radicalii de hidrogen la produsele intermediare rezultate din oxidarea compuilor organici, formand ei inii radicali mai stabili. Astfel se intrerupe reacia oxidativ in lan. Din aceast grup fac parte compui naturali ca tocoferoli, acidul nordihidroguajaretic i benzoatul de coniferil i unii compui sintetici butilhidroxianisol, butilhidroxitoluen i esteri ai acidului galic. Se utilizeaz pentru stabilizarea sistemelor lipofile (uleiuri, grsimi animale). Decarboxilarea Apare deseori la grupele carboxil ale compuilor aromatici (de ex. la acidul paminocarboxilic) sau la molecule in care exist in vecintate grupe atrgtoare de electroni. Decarboxilrile sunt frecvent reacii secundare ale hidrolizelor (de ex. la acizii barbiturici). Racemizarea sau izomerizarea Este o modificare intalnit in cazul substanelor optic active i ea duce de obicei la scderea activitii, deoarece in general formele levo ale substanelor optic active sunt mai eficace decat cele dextro sau cele racemice. Fotoliza Este o reacie de oxidare catalizat de lumin. Lumina poate cataliza i unele reacii de hidroliz. Cele mai active radiaii luminoase sunt cele din domeniul UV. Compuii care au duble legturi conjugate au tendina de a absorbi radiaii i de a separa electroni: in felul acesta se formeaz radicali stabilizai prin mezomerie care apoi se descompun pe cale fotolitic (ex. menadiona, fenotiazinele, pirazolonele). Aldehidele (ex. formaldehida) i antibioticele peptidice au predispoziie spre polimerizri. Pentru majoritatea reaciilor de descompunere pH-ul ridicat este un factor accelerator; acesta poate fi creat i prin cedarea ionilor de sodiu in mediu apos, atunci cand se folosete ca material pentru condiionare primar o sticl cu rezisten hidrolitic sczut. IV.4.3. Modificrile microbiologice Modificrile microbiologice sunt produse de microorganisme: bacterii, drojdii, ciuperci sau chiar alge. Microorganismele pot exista in medicament inc de la preparare (provenind din materii prime contaminate, din spaiul de lucru necorespunztor, din utilajele folosite, de la personal), sau pot ptrunde in medicament in timpul pstrrii. Prezena unor microorganisme sau a unor produse de metabolism ale acestora (toxine, substane pirogene) determin apariia fenomenelor toxice la administrare. Alterrile produse de dezvoltarea ciupercilor sau drojdiilor in preparatele farmaceutice se manifest prin schimbarea aspectului i a caracteristicilor fizice iniiale. Dezvoltarea microorganismelor este favorizat de prezena apei, de aceea preparatele apoase lichide i moi sunt cele mai afectate de microorganisme. 30

Substanele auxiliare care constituie medii de dezvoltare prielnice (zahrul, amidonul, gumele, pectina, gelatina) mresc riscul modificrilor microbiologice din preparatele farmaceutice. Microorganismele produc modificri nedorite i in preparate solide pstrate necorespunztor. Pe lang luarea de msuri pentru prevenirea contaminrilor la preparare i in timp, se recomand folosirea de ageni antimicrobieni (conservani), alei in funcie de natura formei farmaceutice de stabilizat, de calea de administrare i de compatibilitatea cu celelalte componente ale formulrii. Concentraia conservantului trebuie s fie astfel aleas incat s asigure protecia fa de microorganisme i s nu produc efecte secundare nedorite dup administrare. Alte forme de infestri se pot datora atacului de ctre insecte, furnici, viermi, roztoare i alte surse de contaminare. IV.5. Controlul i prevederea conservrii Cea mai sigur metod de apreciere a stabilitii unui preparat farmaceutic in timpul conservrii este urmrirea comportrii acestuia prin pstrare in condiii normale o perioad egal cu termenul de valabilitate prevzut. Dar aceast metod nu este aplicabil decat pentru preparate farmaceutice care au o via scurt i nu corespunde in cazul majoritii preparatelor farmaceutice, al cror termen de valabilitate este de ordinul anilor. Pentru scurtarea timpului necesar studierii stabilitii unui preparat farmaceutic au fost instituite teste de stabilitate accelerat (sau de imbtranire accelerat sau artificial). Conform acestor teste, medicamentele sunt supuse unor condiii externe neprielnice respectiv unor condiii accentuate de stres folosind fie temperaturi ridicate, fie expunere la lumin, la atmosfer cu umiditate crescut, la variaii de pH, la aciunea agenilor oxidani sau la centrifugare. Aceste condiii grbesc schimbrile ce se pot produce in timpul stocrii in condiii normale. In cazul studiilor de imbtranire accelerat trebuie s existe siguran c la extrapolarea datelor la condiii normale nu d erori. De aceea se recomand s se fac in paralel studii asupra unor probe pstrate in condiii normale, studii care s valideze rezultatele obinute prin testele accelerate. Cele mai multe teste de imbtranire accelerat folosesc ca agent de stres temperatura ridicat. De obicei creterea temperaturii produce mrirea vitezei de reacie, de aceea preparatul studiat este pstrat la temperaturi mai mari decat cea normal. La anumite intervale de timp se iau probe din produsul respectiv i se determin gradul de descompunere prin dozarea coninutului in substana activ nemodificat, utilizand metode analitice sensibile. Se folosesc temperaturi ridicate de peste 50C, de obicei cel puin 3 valori diferind intre ele cu 10C (ex. 50C, 60C i 70C sau 60, 70 i 80C). Limita superioar aleas depinde de proprietile fizice ale materialului de cercetat i de sensibilitatea substanei active la modificrile induse de cldur. Cu cat temperatura este mai ridicat, cu atat durata studiului este mai mic (cateva ore sau zile pentru temperatur de peste 50C i de ordinul lunilor pentru temperaturi de 2550C. Prevederea duratei de valabilitate a unui medicament se bazeaz pe aplicarea ecuaiei lui Arrhenius, ecuaie care indic efectul temperaturii asupra constantei de vitez K a unei reacii chimice:
RT K A Ea 2.303 log log

Din reprezentarea grafic a variaiei logaritmului constantei de viteza K in funcie de inversul temperaturii termodinamice ( T 31

1 ) pe baza rezultatelor obinute in testele accelerate

la temperaturi inalte, se poate afla prin extrapolare valoarea constantei de viteza la alte temperaturi, cum ar fi i temperatura normal. Substituirea acestei valori a lui K in ecuaia vitezei de reacie al crui ordin trebuie cunoscut in prealabil, se poate calcula cantitatea de substan activ descompus dup un anumit timp i se poate aprecia termenul de valabilitate (sau durata de conservare), adic perioada de timp in care concentraia de substan activ din preparatul farmaceutic scade la 90% din valoarea declarat. In cadrul acestor studii se ia totdeauna in considerare i modul de condiionare a medicamentului (ambalajul i sistemul de inchidere). Studiile de imbtranire accelerat reprezint o latur esenial a cercetrilor in etapa de preformulare i in cea de formulare a medicamentelor. Testele de imbtranire accelerat au anumite limite. In primul rand exist posibilitatea ca in condiii de stres s se produc reacii care in condiii normale de pstrare s nu aib loc. In plus, descompunerile din produsele farmaceutice sunt adesea complexe i implic reacii simultane consecutive sau reacii in lan, deoarece insi forma farmaceutic este un sistem complex. De asemenea ordinul unei reacii chimice se poate schimba dup un anumit timp. Condiiile definite drept condiii normale de stocare sunt uneori incerte, fiind foarte important climatul rii in care produsul va fi folosit, pentru a se stabili limitele condiiilor normale de stocare. De obicei condiiile normale de conservare se refer la temperatura, la umiditatea relativ, la iluminare, la limitele posibilelor mirosuri i altor contaminani. In cazul in care un nou medicament este introdus in terapeutic, atunci pe intreaga durata de valabilitate se vor preleva probe din producia in curs. Aceste probe sunt stocate in condiii controlate i supuse unui studiu pe cale statistic, pentru stabilirea termenului de expirare al tuturor arjelor efectuate. Metodele statistice sunt recomandate i pentru testele de imbtranire accelerat efectuate in cadrul formulrii, ele facilitand selecionarea numrului de probe luate in lucru, a timpului de testare i a altor factori implicai in determinri. IV.6. Supradozarea substanelor medicamentoase cu stabilitate limitat Pentru realizarea de preparate farmaceutice cu substane labile (vitamine, antibiotice), dar care prezint un domeniu terapeutic mare, se recomand supradozarea coninutului lor, in vederea asigurrii cantitii de substan medicamentoas necesara producerii efectului terapeutic optim pe toat durata de utilizare. Supradozarea reprezint deci majorarea cantitii de substan activ din formularea preparatului, in medie cu 10-30% fa de cea declarat. Supradozarea acestor substane se face difereniat in funcie de forma farmaceutic i de calea de administrare. Supradozarea se recomanda numai in cazul preparatelor farmaceutice care conin substane instabile prin natura lor i greu de stabilizat. Substana medicamentoas care se supradozeaz nu trebuie s aib o posologie cuprins in limite foarte inguste, ceea ce ar face preparatul periculos, mai ales in prima parte a duratei de valabilitate, cand supradozarea nu a disprut. Procentul cu care se face supradozarea se determin in urma a numeroase studii clinice preliminare, efectuate la anumite intervale de timp pentru a se dovedi eficacitatea medicamentului. Cuantumul supradozrii se stabilete prin teste de imbtranire rapide (la temperaturi de 25-50C timp de cateva luni) sau foarte rapide (la temperaturi intre 40C i 80C timp de zile sau ore). Preparatele supradozate trebuie s fie lipsite de toxicitate. Pentru antibiotice, supradozarea poate varia intre 15% (la preparatele solide), 20-25'% (la supozitoare, aerosoli, unguente, creme) i 30% (in cazul preparatelor farmaceutice lichide).

V. CALITATEA MEDICAMENTELOR. ASIGURAREA CALITII


Rolul principal al profesiei de farmacist este acela de a furniza medicamente, alte 32

produse i servicii pentru ingrijirea sntii i de a contribui la utilizarea cat mai eficient a acestora de ctre pacieni i societate. Calitatea poate fi definit in general, ca abilitatea unui produs sau a unui serviciu de a satisface necesitile celor care-l folosesc. In cazul particular al unui medicament realizat in industrie calitatea este aceea care este descris in norma sau fia tehnic, stabilit pe baza dosarului farmaceutic i unde sunt incluse toate caracteristicile de calitate care pot interveni in eficacitatea, inocuitatea i stabilitatea medicamentului respectiv. Calitatea activitii desfurat de farmacitii practicieni (din farmaciile publice sau de spital) este asigurat de respectarea unor standarde stabilite la nivel naional, prin care se asigur: promovarea sntii, aprovizionarea cu medicamente i cu alte articole de uz medical, indrumarea pacienilor pentru autoingrijire, msurile necesare pentru realizarea unor medicamente de calitate la nivelul farmaciei, perfecionarea prescrierii i folosirii medicamentelor .a. V.1. Asigurarea calitii medicamentelor realizate n industrie. Recomandrile de bun practic de fabricaie Obinerea pe scar industrial sau semiindustrial a unui produs farmaceutic de calitate este o problem foarte dificil, mult mai complex decat fabricarea in serie a altor produse. Aceasta datorit in special destinaiei deosebite a preparatului farmaceutic (ingrijirea sntii) i varietii infinite de factori care intervin in activitatea medicamentului. Asigurarea calitii unei specialiti farmaceutice este un concept care cuprinde o gam larg de activiti. Ele incep cu formularea i continu cu toate stadiile fabricaiei i mai departe cu eliberarea produsului spre folosire. Asigurarea calitii nu are drept scop creterea calitii medicamentului, nivelul calitativ al acestuia fiind stabilit de ctre prototipul care a fost realizat in faza de concepere a noului medicament. Obiectivul principal al asigurrii calitii este garantarea faptului c fiecare lot de produs corespunde specificaiilor i este in concordan cu scopul utilizrii sale, in termenii siguranei, eficacitii i acceptabilitii. Punerea la punct a unui sistem de asigurare a calitii reprezint un progres in sensul c se garanteaz astfel o mai mare regularitate i in consecin o mai mare fiabilitate a produsului. Altfel spus asigurarea calitii nu modific valoarea medie a produselor ci diminueaz variaiile in raport cu prototipul. Odat cu progresul realizat in domeniul realizrii medicamentelor profesia de farmacist s-a transformat, devenind dintr-o profesie bazat pe prepararea dup regulile artei (Fac secundum artem fiind o laud pentru farmacist), intr-una tiinific. S-a dezvoltat prepararea industrial a medicamentelor simultan cu creterea exigenelor privind controlul de calitate. Iniial la fabricarea industrial a medicamentelor s-a acordat o importan exagerat controlului produsului finit care nu se poate face decat pe eantioane (probe) luate la intamplare. Ulterior s-a acreditat ideea conform creia calitatea omogen a loturilor se obine stpanind cu strictee toate fazele fabricaiei i condiionrii i folosind numai materii prime perfect controlate. Pentru a se controla i a se obine calitatea cerut unui medicament (cea stabilita in normele interne sau normele de calitate - standarde elaborate de productor), trebuie s se conceap i s se pun in aplicare un sistem de asigurare a calitii care cuprinde toate fazele proiectrii (crerii porotipului), faza produciei i pe cea a distribuiei medicamentului. Partea din acest sistem care privete producia constituie Buna practic de fabricaie. Buna practic de fabricaie (Good Manufacturing Practices) reprezint un ansamblu de recomandri care trebuie s permit asigurarea calitii unui medicament, in cele mai bune condiii economice. Un asemenea ghid a fost stabilit de Comunitatea European i el 33

cuprinde principiile i liniile directoare de bun practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman i pentru cele de uz veterinar, reguli ce trebuie respectate de rile membre ale Comunitii. Acest ghid are rolul de a asigura un inalt nivel de calitate in conceperea (dezvoltarea) fabricarea i controlul medicamentelor. Principiile Bunei practici de fabricaie sunt aplicate tuturor procedeelor de fabricaie farmaceutic in serie inclusiv celor efectuate in farmacii de spital sau medicamentelor destinate incercrilor clinice precum i activitilor de distribuire en gros. Aceste recomandri nu sunt restrictive; se admite c pot exista i alte metode in msur s rspund principiilor de asigurare a calitii. Nu trebuie oprit evoluia unor noi tehnologii sau unor noi concepte, cu condiia ca ele s fi fost validate i s dea un nivel de garanie cel puin echivalent cu cel prevzut de ghid. Acest ghid urmeaz, a fi revizuit periodic pentru a fi totdeauna adus la zi. Recomandrile de bun practic de fabricaie descriu diferitele obiective care trebuie indeplinite in materie de personal, de documentaie, de spaii de lucru i de materiale, de organizare a produciei, de condiionare i cele privind modalitile de control (a materiilor prime, produselor intermediare in cursul fabricaiei i al produsului finit). Ele indic mijloacele ce trebuie folosite pentru a garanta calitatea produselor farmaceutice. Controlul calitii este partea din Buna practic de fabricaie care se refer la operaiile de verificare a nivelului calitii: acceptarea sau refuzul materiei prime, a produselor intermediare i finite i estimarea stabilitii produsului, iar cuvantul control se definete prin: verificarea conformitii cu caracteristicile (proprietile, insuirile) prestabilite, urmat de o apreciere sa sau o judecat. Legat de asigurarea calitii apare un termen nou i anume validarea, acea operaie destinat a demonstra c tot procesul cat i toate procedurile utilizate pentru fabricarea, condiionarea controlul unui produs duc efectiv la rezultatele ateptate. Validarea este deci un element al sistemului de asigurare a calitii care permite garantarea pentru medicament a fiabilitii i reproductibilitii principalelor procedee prevzute in dosar i obinerea calitii prevzute. V.2. Asigurarea calitii medicamentelor preparate n farmacie. Recomandri de bun practic farmaceutic In cazul preparrii medicamentelor in farmacie, calitatea acestora este asigurat prin respectarea Recomandrilor de bun practic farmaceutic stabilite de Federaia Internaional Farmaceutic, standarde care urmeaz a fi adaptate la nivel naional de ctre forurile competente din rile respective, care au aderat la aceast Federaie. Recomandrile de bun practic farmaceutic sunt necesare pentru stabilirea clar i punerea in aplicare a obligaiilor majore ce revin farmacistului practician, aceea de a oferi fiecrui pacient un serviciu de calitate corespunztoare. Se consider c profesia va fi apreciat prin modul in care este indeplinit obligaia de a promova superlativul in practic, in beneficiul celor pe care farmacistul ii servete. Pentru desfurarea unei activiti de calitate in farmacia public sau in cea de spital (inclusiv pentru asigurarea caliti medicamentelor preparate in farmacie) sunt necesare: un loc corespunztor, o dotare adecvat pentru elaborarea i eliberarea medicamentelor, un personal calificat i un numr suficient, o documentaie precis i bine pus la punct, un control riguros asupra materiilor prime folosite i asupra produselor obinute in farmacie, pstrarea ordinei i a igienei la locul de lucru i in intreaga farmacie, respectarea condiiilor optime de conservare a substanelor i produselor farmaceutice. Medicamentele preparate in farmacie trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute in farmacopeea in vigoare pentru forma farmaceutic respectiv (soluie, pulbere. unguent, etc), iar dac ele sunt preparate oficinale, trebuie s prezinte caracteristicile de calitate inscrise in monografiile individuale. 34

VI. NOIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE


Biofarmacia este o nou ramur a tiinelor farmaceutice care urmrete optimizarea efectului terapeutic al substanelor medicamentoase, prin formularea i prepararea unor medicamente cu biodisponibilitate corespunztoare i prin administrarea raional a acestora in funcie de proprietile farmacocinetice ale substanelor active i de caracteristicile individuale ale organismului. Cercetrile biofarmaceutice au ca obiectiv major asigurarea pentru medicament a celui mai bun efect terapeutic atat din punct de vedere cantitativ cat i calitativ precum i ameliorarea toleranei sale prin eliminarea efectelor secundare nedorite. Datorit apariiei i dezvoltrii biofarmaciei i progreselor realizate in ultimele decenii in toate ramurile tiinelor farmaceutice, Tehnica farmaceutic a evoluat i ea in sensul c la realizarea unui medicament de calitate se pune accent tot mai mare pe asigurarea biodisponibilitii, respectiv a eficacitii terapeutice a substanelor active din forma farmaceutic. Dei totdeauna prepararea medicamentelor a fost subordonat scopului terapeutic urmrit, aceasta problem a fost ineleas iniial in mod simplist. Pan nu de mult se considera c prin obinerea unui preparat farmaceutic corect dozat, intr-o form i cu un aspect care s-1 fac cat mai acceptabil la administrare se realizeaz dezideratul major al preparrii formei farmaceutice respectiv obinerea unui medicament de calitate. Pentru aprecierea calitii erau socotite ca suficiente evalurile proprietilor inscrise in Farmacopee i in norme i fie tehnice. In prezent se acord o atenie tot mai mare influenei pe care forma farmaceutic respectiv formularea i prepararea o au asupra aciunii substanelor active in organism, dup administrarea medicamentului. Apariia Biofarmaciei a fost posibil datorit progreselor realizate in domeniul Farmacologiei (tiina care se ocup cu studiul aciunii substanelor medicamentoase sub toate aspectele) i in special datorit dezvoltrii Farmacocineticii (ramur a Farmacologiei care urmrete evoluia medicamentelor in organism de la administrare pan la eliminare) i a Farmacodinamiei - cea care studiaz efectele medicamentelor asupra organismului. Biofarmacia poate fi definit ca ramura tiinelor farmaceutice care se ocup cu stabilirea relaiilor dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor active i ale formelor farmaceutice pe de o parte i efectele observate dup administrare pe de alt parte i cu studierea factorilor fiziologici susceptibili de a modifica efectul medicamentelor. Conceptul de Biofarmacie este destul de complex i nu poate fi ineles fr cunoaterea noiunii de biodisponibilitate. Biofarmacia se mai poate defini ca studiul interrelaiilor fizice i biologice ale unei substane active i a unui sistem de eliberare a acesteia (forma farmaceutic) cu performana sa terapeutic. Aceasta din urm este considerat ca biodisponibilitatea (existena) substanei active la locul receptorului pentru o perioad de timp i la o concentraie corespunztoare strii de boal. VI.1. Fazele drumului parcurs de substana medicamentoasa in organism dup administrarea formei farmaceutice Este unanim recunoscut c scopul terapiei medicamentoase poate fi atins numai prin meninerea unei concentraii corespunztoare a substanei active la locul de aciune pe durata tratamentului. Substanele active se administreaz in forme farmaceutice pe diferite ci. Indiferent de calea de administrare, intre momentul administrrii i cel al obinerii efectului, substana activ trebuie s strbat mai multe etape - grupate in 3 faze numite: I. faza biofarmaceutic (sau farmaceutic): - eliberare (sau cedare); - dizolvare. II. faza farmacocinetic: - absorbie; - distribuie, metabolism; - eliminare. 35

III. faza farmacodinamica: rspunsul farmacodinamic rezultand din interacia unui principiu activ cu un receptor. I. Faza biofarmaceutic (farmaceutica) cuprinde etapele punerii la dispoziia organismului a substanei active din forma farmaceutic i anume: 1. eliberarea din forma farmaceutic, primul pas al drumului parcurs pentru punerea la dispoziia organismului a principiului activ dup administrare extravasal. Aceast eliberare (cedare) se poate face rapid in cazul unei forme farmaceutice cu cedare rapid sau mai lent in cazul unei forme cu cedare prelungit. Ea se face in general prin dezintegrarea formei solide (desfacerea comprimatului in granulate sau desfacerea inveliului capsulelor) urmat de dezagregarea in particule fine care se vor dizolva uor. 2. dizolvarea - este o etap absolut necesar deoarece pentru a traversa membranele biologice principiul activ trebuie dispersat molecular in mediu apos la locul de absorbie. Viteza de dizolvare a principiului activ este funcie de caracteristicile sale fizico-chimice i de pH-ul mediului de absorbie. II. Faza farmacocinetic corespunde distribuirii substanei active in organism i poate fi definit ca studiul in funcie de timp al diferitelor aspecte (absorbie, distribuie, metabolism i eliminare) ale mersului substanei active in organism. Etapele fazei farmacocinetice sunt: - absorbia care reprezint ptrunderea moleculei de substan activ prin membrana biologic in circulaia sistemic. - distribuia reprezint difuzarea substanei active prin circulaie in unele organe sau esuturi ce conin sau nu receptori farmacologici. Fiecare substan activ este caracterizata printr-un anumit volum de distribuie i printr-un anumit procentaj de legturi cu proteinele plasmatice, ceea ce determin amplasarea distribuiei sale in spaiul vascular i extravascular. - eliminarea sa sub form nemodificat, sub form de metabolii in general neactivi sau sub ambele forme are loc in special prin rinichi iar biotransformarea se face in special in ficat. In faza farmacocinetic, doza, frecvena administrrii i calea de administrare nu influeneaz evoluia concentraiei substanei medicamentoase in timp in organism. III. n faza farmacodinamic mrimea efectului produs va fi determinat de concentraia substanei medicamentoase la locul aciunii. Principiul activ liber sau legat de proteinele plasmatice difuzeaz la locul de aciune in organul int i se combin cu un receptor, o enzim sau o structur celular oarecare pentru a provoca un rspuns farmacodinamic. Sensibilitatea receptorului fa de principiul activ poate varia de la un individ la altul i poate fi modificat de muli factori ca: varst, sex, stare patologic, tratament cu alte medicamente, ritmuri biologice, .a.m.d. Rspunsul farmacodinamic rezultat din interacia substanei active cu receptorul poate influena in proporie mai mare sau mai mic sau poate s nu influeneze deloc efectul terapeutic observat. Formularea medicamentului (felul cum a fost conceput forma farmaceutic) determin viteza de eliberare a substanei active, deci acioneaz in faza biofarmaceutic. Rezult deci c pentru influenarea biodisponibilitii i implicit pentru asigurarea efectului terapeutic farmacistul poate interveni in faza farmaceutic, cea de eliberare a substanei active din forma farmaceutic la locul de absorbie. In cazul medicamentelor care acioneaz sistemic (adic medicamentele care ajung la locul de aciune prin sistemul circulator) este acceptat ideea c exist un echilibru dinamic intre concentraia substanei medicamentoase la locul de aciune i concentraia sa in plasma sanguin. O consecin important a acestui echilibru dinamic este aceea c se poate realiza o concentraie terapeutic eficient la locul de aciune prin ajustarea concentraiei medicamentului respectiv in plasm. Se consider deci c efectul clinic al unui medicament este direct proporional cu concentraia sa in plasm. Concentraia unui medicament in sange 36

depinde de mai muli factori i anume: - cantitatea relativ dintr-o doz de medicament ce intr in circulaia sistemic; - viteza cu care se produce trecerea medicamentului in sange; - viteza i gradul de distribuie al medicamentului intre circulaia sistemic i alte esuturi; - viteza de eliminare a medicamentului din organism. VI.2. Conceptul de biodisponibilitate Un parametru biofarmaceutic foarte important al unui medicament este biodisponibilitatea sa. Cu excepia administrrii pe cale i.v. cand medicamentul este introdus direct in circulaia sanguin, in cazul tuturor celorlalte ci de administrare sistemic, pentru a se asigura aciunea terapeutic trebuie s se produc mai intai absorbia in sange a substanei active de la locul de administrare. Principiul activ trebuie absorbit intr-o cantitate suficienta pentru a se ajunge la o concentraie sanguin care s produc o concentraie corespunztoare la locul de aciune i implicit efectul terapeutic dorit. In practica medical sunt dou aspecte importante ale absorbiei substanei medicamentoase i anume: 1. viteza cu care i, 2. gradul (sau mrimea), respectiv proporia in care doza administrat este absorbit. In afara medicamentelor administrate i.v, nu exist nici o garanie c toat doza va ajunge in circulaia sistemic. Fraciunea din doza administrat dintr-o substan medicamentoas care ajunge in circulaia sistemic este cunoscut sub numele de doza biodisponibil. Biodisponibilitatea este diferit prin: cantitatea in care i viteza cu care forma intact, terapeutic activ a unei substane medicamentoase apare in circulaia sistemic sau la locul de aciune, dup administrarea medicamentului ce o conine. Biodisponibilitatea prezentat de un medicament este foarte important pentru a stabili dac dup administrare se ajunge la o concentraie eficient a substanei active la locul su de aciune. In termeni mai largi, biodisponibilitatea este acea caracteristic a unui medicament administrat unui organism viu intact care exprim viteza i intensitatea cu care acest medicament pune la dispoziia organismului principiul activ pe care-l conine. Exista 3 tipuri de biodisponibilitate: 1. biodisponibilitate absolut 2. biodisponibilitate relativ i 3. biodisponibilitate relativ optim. Biodisponibilitatea absolut (sau randamentul absolut al absorbiei) este de obicei destinat a evalua eficiena unei ci de administrare in raport cu cea i.v. care este considerat ca referin. Biodisponibilitatea absolut poate fi msurat prin compararea cantitii totale de substan intact care ajunge in circulaie dup administrarea unei doze cunoscute a substanei active din forma farmaceutic respectiv cu cantitatea total de substan activ care ajunge in circulaie dup administrarea unei doze echivalente din aceeai substan activ sub form de injecie i.v. (din care absorbia este total). Biodisponibilitatea absolut
2

(%) 1 S S 1 S concentraia sanguin a substanei active obinute cu preparatul testat; 2 S concentraia sanguin a substanei active dup administrarea i.v.

37

Biodisponibilitatea relativ a fost propus iniial pentru a aprecia cantitatea relativ a principiului activ absorbit pe o cale de administrare oarecare in comparaie cu alt cale, luat drept etalon in cazul in care nu se poate utiliza calea i.v. In prezent aceast caracteristic se folosete mai ales pentru a compara intre ele performanele a dou forme farmaceutice identice sau diferite, administrate fie pe aceeai cale, fie pe alte ci. Pentru evaluarea biodisponibilitii relative nu este suficient numai compararea cantitii totale de substan activ din sange dup administrarea celor dou forme farmaceutice ci mai este necesar i determinarea i compararea vitezelor de absorbie a substanei active (viteza de punere la dispoziie) dup administrare. Biodisponibilitatea relativ optim folosete ca termen de comparare pentru forma farmaceutic a crei biodisponibilitate se apreciaz, o form farmaceutic de referin, care teoretic este cea mai bun in ceea ce privete biodisponibilitatea (sau forma farmaceutic standard). Pentru calea oral se consider c cea mai bun biodisponibilitate o prezint soluiile (dei uneori acest lucru nu este valabil i se recomand o suspensie sau o emulsie). Pentru calea rectal de exemplu ca form de referin se poate folosi o soluie administrat rectal (microclism). VI.3. Bioechivalena medicamentelor Legat de biodisponibilitate apare termenul de bioechivalen. Echivalena medicamentelor este de mai multe feluri i ea reprezint un termen relativ care compar un medicament cu altul sau cu un ansamblu de condiii de calitate. Cele mai importante tipuri de echivalente sunt: - echivalena farmacologic. Dou preparate farmaceutice sunt echivalente farmacologic cand conin molecule chimice diferite de substan activ dar care conduc la aceeai activitate farmacologic datorit prezentei in vivo a aceluiai substrat molecular activ (ex. srurile sau esterii unei substane active ca stearat sau estolat de eritromicin sunt echivalente, farmacologic deoarece in vivo genereaz acelai principiu activ). - echivalena chimic. Dou medicamente sunt echivalente chimic cand conin cantiti egale din aceleai principii active i sunt destinate aceleai ci de administrare (ex. comprimate i capsule). - echivalena farmaceutic. Dou medicamente sunt echivalente farmaceutic cand sunt formulate in acelai tip de form farmaceutic, in doze identice din acelai principiu activ i care rspund exigenelor normelor de calitate din farmacopee, chiar dac adjuvanii ineri, (sau excipienii) sunt diferii. - bioechivalena sau echivalena biologic. Dou medicamente echivalente chimic sau farmaceutic sunt bioechivalente cand prezint criterii de biodisponibilitate identice (viteza i cantitatea) la acelai individ, in aceleai condiii experimentale in doz unic sau in doz repetat. Bioechivalena exprim deci valoarea egal biofarmaceutic a dou preparate ce conin aceeai substan activ in acelai dozaj, in aceeai form de prezentare sau in forme de prezentare diferite dar administrate pe aceeai cale. - echivalena clinic sau terapeutic. Medicamentele echivalente farmacologic, chimic sau farmaceutic, care conduc pentru o posologie identic la aceeai eficacitate terapeutic controlat la un individ sunt echivalente clinic. Echivalena terapeutic este prezentat de dou medicamente bioechivalente avand aceeai substan activ, care se manifest la aceeai doz prin aceeai activitate i/sau toxicitate. S-a stabilit c postulatul admis pan nu de mult conform cruia totalitatea principilor active coninute intr-o form farmaceutic sunt disponibile organismului cruia ii sunt administrate este complet depit, fiind infirmat de datele experimentale i de observaiile 38

clinice. Mai mult s-a observat c medicamente cu aceeai compoziie calitativ i cantitativ a substanei active, in aceeai form farmaceutic deci medicamente echivalente chimic i farmaceutic nu ofer o bioechivalen (adic o biodisponibilitate comparabil) i o echivalen terapeutic aprand cazurile de neechivalente, cu efecte nedorite, putand duce fie la subdozaj fie la supradozaj. Rolul farmacistului este acela de a evita aceste situaii i el poate interveni, cunoscand factorii care pot modifica absorbia unui principiu activ din forma farmaceutic (deci biodisponibilitatea) printr-o formulare i o preparare corespunztoare. Bioechivalena are o importan deosebit i in cazul cand este nevoie ca un medicament s fie inlocuit cu altul. VI.4. Determinarea biodisponibilitii Determinarea biodisponibilitii este necesar atunci cand o substan nou este prelucrat intr-o form farmaceutic sau cand se realizeaz un nou preparat cu o substan activ cunoscut. Probleme speciale de biodisponibilitate au substanele active cu interval terapeutic ingust, i cu o resorbie digestiv sczut, cele care sufer efectul primului pasaj sau cele care se elimin repede. Ideal, pentru evaluarea biodisponibilitii ar trebui stabilit rspunsul clinic al unui pacient sau determinat cantitatea de medicament la locul de aciune la anumite intervale de timp dup administrare. Totui, cu excepia catorva rspunsuri clinice (viteza btilor inimii, presiunea sanguin, electrocardiogramele) o msurare cantitativ corect a rspunsului clinic al medicamentului este greu de realizat sau chiar nepracticabil. De asemenea, msurarea concentraiei medicamentului la locul (locurile) de aciune este in general imposibil deoarece fie c nu se cunoate cu precizie acest loc, fie c dei el este cunoscut, msurarea concentraiei medicamentului la acest punct este impracticabil. Metodele de evaluare a biodisponibilitii utilizate in prezent pornesc de la presupunerea c msurarea concentraiei substanei medicamentoase intr-un fluid al organismului (de obicei plasma sanguin, urina sau ocazional saliva) dup o perioad de timp de la administrare intr-o form farmaceutic, poate fi corelat cu eficacitatea clinic a medicamentului in tratarea unei anumite stri de boal. Cea mai cunoscut metod de evaluare a biodisponibilitii este reprezentarea grafic a variaiei sanguine a substanei active in funcie de timp. Dac se determin biodisponibilitatea unui comprimat administrat per oral, dup administrarea unei doze se iau la diferite intervale de timp egal (ore) probe de sange i se dozeaz coninutul in substana activ.(figura urmtoare). Dup ce comprimatul a ajuns in stomac i/sau in intestin i s-a desfcut, substan activ se dizolv i se absoarbe prin mucoasa gastrointestinal i trece in sange. La inceput concentraia in sange crete deoarece viteza de absorbie depete viteza cu care medicamentul este indeprtat din sange prin distribuie i eliminare. Concentraia crete pan ce ajunge la un maxim (varf). Acesta reprezint nivelul maxim al concentraiei substanei active in sange dup administrarea unei doze i este atins cand viteza de apariie a substanei active in sange este egal cu viteza de indeprtare prin distribuie i eliminare. Poriunea ascendent a curbei de absorbie se numete faza de absorbie a curbei. In continuare, viteza de absorbie este depit de viteza de indeprtare a substanei active din sange. Este de notat c absorbia medicamentului nu se oprete brusc la timpul varfului de concentraie ci continu i in poriunea descendent a curbei, dar in faza descendent, viteza de indeprtare din sange a substanei active depete viteza de absorbie i concentraia de substan activ din sange scade (faza de eliminare). Pe baza curbei concentraiei sanguine/timp se pot stabili caiva parametri importani pentru studiile de biodisponibilitate: 39

- concentraia minim eficient (sau terapeutic) din plasm. Este concentraia minim ce trebuie atins in plasm pentru apariia efectului terapeutic sau farmacologic (variaz in funcie de substana activ, de bolnav, de starea de boal); - concentraia maxim (de siguran) - nivelul maxim de substan activ in sange deasupra cruia apar efecte toxice sau adverse; - domeniul terapeutic - un domeniu al concentraiei substanei active in sange in care se manifest efectul terapeutic, cuprins intre concentraia minim eficient i concentraia maxim. - debutul (timp de laten) timpul cerut pentru apariia concentraiei minime eficiente a substanei active in sange. - durata - timpul in care concentraia substanei active in plasm depete valoarea minim eficient. - vrful de concentraie - concentraia maxim atins de substana activ. - intensitatea - diferena dintre concentraia minim eficient i varful concentraiei. - timpul vrfului de concentraie - perioada de timp necesar pentru ca substana activ s ating nivelul maxim de concentraie. - aria de sub curb - este cantitatea total de medicament aflat in circulaie dup administrarea unei doze din acea substan activ. Totui variaia in valoarea ariei de sub curb nu trebuie s reflecte in mod necesar variaia cantitii totale de substan activ absorbit ci ea se poate datora i unor modificri in cinetica de distribuie, metabolism i eliminare a substanei active. La aprecierea biodisponibilitii unui preparat farmaceutic se mai poate utiliza msurarea concentraiei substanei active intacte i/sau a metaboliilor si in urin. Colectarea probelor de urin este mai simpl decat prelevarea probelor de sange. In plus concentraia substanei active intacte i/sau a metaboliilor si in urin este adesea mai mare decat cea a substanei active in sange i astfel se poate doza mai uor (mai ales c sunt prezente cantiti mai mici de proteine i alte materiale endogene ce pot interfera). Determinarea biodisponibilitii prin determinarea excreiei urinare se bazeaz pe presupunerea c apariia substanei active i/sau a metaboliilor si este o funcie a vitezei i a intensitii absorbiei substanei active. Proporionalitatea intre viteza de excreie i concentraia substanei active in sange nu se respect in unele cazuri cum ar fi: 1. excreia substanei active i/sau a metaboliilor si prin transport activ in tubul renal distal; 2. caracterul slab acid sau slab bazic al substanei active i/sau al metaboliilor si in urin (cand viteza de excreie depinde de pH-ul urinei), sau 3. dependena vitezei de excreie de debitul urinar. Parametrii importani in studiul excreiei urinare sunt: cantitile cumulative de substan activ i/sau de metabolii excretate i viteza la care excreia are loc. Pentru a determina biodisponibilitatea absolut a unei substane active dintr-o form farmaceutic se poate face raportul dintre aria de sub curba obinut prin urmrirea variaiei concentraiei sanguine a substanei active - in funcie de timp pentru forma farmaceutic respectiv i aria de sub curba obinut dup administrarea dozei echivalente de substan activ i absorbia ei pe cale i.v. la acelai subiect. Aspectul curbelor i aria de sub curb pentru o doz dintr-o substan activ (1) administrat per oral i aceeai doz dintr-o soluie administrat i.v.(2), sunt prezentate in figura urmtoare: Biodisponibilitatea relativ a unui medicament se poate afla fcand raportul dintre aria de sub curba obinut dup administrarea formei farmaceutice de cercetat i aria de sub curba obinut dup administrarea formei farmaceutice standard (ambele preparate coninand aceeai substan activ, in aceleai doze, administrate pe aceeai cale i la acelai subiect la 40

timpi diferii) i prin compararea constantelor vitezelor de absorbie. Pentru aceasta se determin Cmax, Tmax i Tlaten. In cazul preparatelor farmaceutice absolut echivalente curbele ce reprezint variaia concentraiei sanguine a substanei active in funcie de timp i/sau cele care reprezint excreia urinar cumulativ a substanei active i/sau a metaboliilor in timp trebuie s fie superpozabile (adic s aib acelai aspect). Pentru a inlocui un medicament cu altul trebuie ca ele s aib acelai principiu activ i s fie bioechivalente. Regulile ce trebuie respectate la inlocuirea medicamentelor ce conin acelai principiu activ sunt: 1. verificarea dozei substanei active; 2. verificarea biodisponibilitii relative a principiului activ din forma farmaceutic; 3.verificarea bioechivalenei celor dou forme farmaceutice; 4. verificarea biodisponibilitii absolute a cii de administrare, dac aceasta se schimb. Substituirea nu este recomandabil in urmtoarele cazuri: a). cand substanele active au un indice terapeutic ingust; b). pentru principii active utilizate in tratamentul maladiilor cu morbiditate ridicat ca: antiaritmice, cardiotonice, antianginoase, antidiabetice; c). principii active posedand caracteristici fizico-chimice ce nu permit dizolvare rapid; d). pentru medicamente la care raportul dintre cantitatea de excipieni i cea de substan activ este mai mare de 5:1; e). pentru principii active instabile in tractul gastro-intestinal i care necesit inveli de protecie; f).pentru principii active ale cror caracteristici farmacocinetice relev: - o absorbie localizat la un anumit nivel al intestinului; - probleme de absorbabilitate; - biotransformare hepatic presistemic important; - eliminare prea rapid care necesit o dizolvare i o absorbie accelerata pentru atingerea de concentraii sanguine eficace; - proces de absorbie i de eliminare de ordin zero (saturaie). g). pentru forme farmaceutice cu eliberare prelungit. De asemenea nu trebuie inlocuit un medicament deja folosit in mod cronic de ctre bolnav i avand efect satisfctor. Satisfacerea cerinelor legale i recunoaterea bioechivalenei plecand de la studierea biodisponibilitii in doz unic la subieci sntoi nu asigur totdeauna biochivalena sau echivalena terapeutic a medicamentelor respective in doz unic sau in doze repetate la bolnavi care pot prezenta variabile fiziopatologice ce duc la modificarea biodisponibilitii. Doua produse pot rspunde exigentelor legale (identificarea i dozarea substanei active, puritatea ingredientelor, timpul de dezagregare i de dizolvare), dar pot s prezinte diferene considerabile in vivo la o categorie de bolnavi. Dou loturi din aceeai form farmaceutic pot prezenta probleme de bioechivalen i datorit modificrilor accidentale ale formulrii sau fabricrii. Testele de dezagregare i dizolvare (teste in vitro) nu garanteaz totdeauna bioechivalena. Biodisponibilitatea este un parametru foarte important pentru alegerea unei ci de administrare a unei forme farmaceutice i a unui medicament de substituie. Asigurarea biodisponibilitii necesit respectarea regulilor stricte intr-un protocol riguros determinat i ea nu poate fi evaluat decat pe subieci perfect sntoi. Variaiile admise privind echivalena vor depinde de factori ca: toxicitate, domeniul terapeutic i utilitatea terapeutic a substanei active. In cazul substanei active cu un domeniu terapeutic 41

mare i la care efectele toxice apar doar la nivele sanguine inalte, preparate echivalente chimic cu diferene relativ mari intre curbele de absorbie in sange pot fi considerate satisfctoare din punct de vedere terapeutic dei nu sunt bioechivalente. In cazul produselor echivalente chimic, care conin substane active care au un domeniu terapeutic ingust (ex. digoxina) conceptul de bioechivalen este de o importan fundamental, deoarece diferene mici in curbele ce reprezint concentraia plasmatic a substanei active/timp ale preparatelor echivalente chimic pot duce la supradozaj, deci la efecte toxice, sau la subdozaj deci la ineficiena terapeutic. VI.5. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea substanei active din formele farmaceutice Se disting trei categorii mari de factori care influeneaz biodisponibilitatea substanei active: 1. factori dependeni de organism (factori fiziologici); 2. factori dependeni de proprietile fizico-chimice ale substanei active (factori farmaceutici); 3. factori dependeni de forma farmaceutic (factori tehnologici). Influena tuturor acestor factori a fost studiat in special in cazul absorbiei substanei active din tubul digestiv, deci pentru preparatele farmaceutice administrate pe cale oral. Factorii fiziologici cei mai importani sunt cei legai de calea de administrare i respectiv de locul de cedare i de absorbie a substanei active (mrimea suprafeei de absorbie, cantitatea, compoziia i pH-ul fluidului intern in care se produce cedarea, stabilitatea substanei active in mediul de cedare) i cei legai de pacient (varsta, starea de boal). In cazul administrrii orale, mai intervine prezenta altor medicamente sau a alimentelor ce pot interfera cu absorbia substanei active, viteza de evacuare a stomacului i motilitatea intestinal, metabolismul hepatic. Factorii specifici substanei active (factori farmaceutici sau fizico-chimici) se refer in special la solubilitate i la viteza de dizolvare in ap; la constanta de disociere (pka) i la coeficientul de partaj lipide/ap, la stabilitatea chimic a substanei medicamentoase in fluidele de cedare i la complexarea acesteia cu ali constitueni ai medicamentului. Factori tehnologici sunt cei legai de forma farmaceutic i se refer la tipul de form farmaceutic din care substana medicamentoas este eliberat, la prezena unor excipieni ce pot modifica cedarea, la unii parametri tehnologici, la varsta preparatului i la condiiile de pstrare. Farmacistul poate optimiza biodisponibilitatea, respectiv rspunsul terapeutic al medicamentelor influenand punerea la dispoziia organismului, respectiv eliberarea i dizolvarea substanei active dintr-o form farmaceutic administrat extravasal, prin controlarea factorilor specifici substanei active (factori farmaceutici) i factorilor tehnologici. Astfel se poate alege: - starea fizic: mrimea particulelor de substan solid, forma cristalin sau cea amorf, starea anhidr sau hidratat a substanei active; - starea chimic: derivatul sau forma chimic optim a substanei active pentru absorbie (acid, baze, sare, ester, eter, complex); - forma farmaceutic (soluie, suspensie, comprimat etc.); - substanele auxiliare cele mai adecvate (solveni, vehicule, excipieni, colorani, aromatizani, stabilizani); - tehnologia de preparare corespunztoare, care s duc la o biodisponibilitate optim a substanei active. VI.5.1. Factorii care depind de substana activ Rolul substanei active in biodisponibilitate este deosebit de important. Pentru asigurarea unui efect terapeutic cert al unui medicament nu este intotdeauna suficient ca 42

substana activ s indeplineasc condiiile de calitate tradiionale inscrise in farmacopee sau norme interne (identificare, puritate, dozare, stabilitate). Cercetrile recente au demonstrat c unele variaii ale proprietilor fizico-chimice considerate nesemnificative pan nu de mult, pot modifica mai mult sau mai puin efectul farmacologic al unei substane active. In cazul preparatelor administrate pe cale oral, coeficientul de solubilitate i viteza de dizolvare a substanei active sunt proprieti care influeneaz in mod deosebit absorbia i respectiv disponibilitatea biologic a medicamentului. Orice substan pentru a fi absorbit trebuie s se afle dizolvat in fluidul de la locul de absorbie. Pentru substanele uor solubile, fie c se administreaz sub form de soluie, fie c se dizolv dup eliberarea lor din forme farmaceutice (suspensie, pulbere, capsule gelatinoase, comprimate) biodisponibilitatea este influenat in special de viteza cu care moleculele dizolvate migreaz spre locul de absorbie, de viteza i gradul de absorbie prin mucoasa biologic i de proporia in care substana activ este metabolizat in timpul trecerii prin bariera gastrointestinal i/sau prin ficat. In cazul substanelor solide greu solubile biodisponibilitatea este influenat in special de viteza de dizolvare. Ecuaia vitezei de dizolvare a particulelor sferice, cand procesul de dizolvare este controlat de difuziune i nu este implicat nici o reacie chimica (acesta fiind cazul majoritii substanelor medicamentoase) este dat de ecuaia Noyes-Whitney:
kS (C C) dt dc S

in care: k - constanta vitezei de dizolvare se exprima prin relaia hV


k D

unde: D = coeficientul de difuziune (direct proporional cu temperatura i invers proporional cu vascozitatea); h = grosimea stratului de difuziune; V = volumul de lichid de dizolvare; S = suprafaa de solid in contact cu mediul de dizolvare; S C = concentraia la saturaie a substanei active (sau solubilitatea sa) in stratul de difuziune; C = concentraia substanei active in tot volumul de suc gastric sau duodenal la un moment dat. Conform acestei ecuaii, o cretere a suprafeei efective a particulelor solide, realizat prin micorarea dimensiunilor acestora, va mri viteza de absorbie. De aici importana pe care o are mrimea particulelor in biodisponibilitate. Au fost puse in eviden o serie de cazuri in care gradul de diviziune al unei substane incorporat intr-o form farmaceutic joac un rol primordial in activitatea terapeutic a medicamentului. Dintre substanele a cror biodisponibilitate crete prin micorarea dimensiunilor particulelor se pot cita: griseofulvina, sulfadiazina, fenotiazina, tolbutamida, spironolactona, aspirina, digoxina, indometacinul. S-a demonstrat c griseofulvina ii dubleaz absorbia, respectiv biodisponibilitatea prin reducerea dimensiunii particulelor de la 10 m la 2,7 m - fiind necesare doze de 0,25 in loc de 0,50 g pentru a se obine aceleai nivele sanguine dup administrare oral. Pulberile cu particule de dimensiuni mici i de ordinul micronilor, se numesc pulberi micronizate, iar particulele respective se numesc microparticule. De obicei prin micorarea dimensiunilor particulelor se mrete i tolerana substanei active de ex. aspirina care sub form de particule foarte fine d mai rar hemoragii gastrice. Sunt ins i cazuri cand particulele mici dau efecte secundare toxice datorit absorbiei crescute i deci depirii pragului terapeutic maxim. Este situaia nitrofurantoinei, care administrat sub form de microparticule in comprimate per orale d greuri, vrsturi, in 43

schimb particule mai mari (in jur de 150 m) reduc tulburrile gastro-intestinale, absorbinduse totui in cantiti suficiente pentru a-i exercita activitatea antibacterian. Medicamentele care trebuie s acioneze local ca antiseptice intestinale sau antihelmintice i care nu trebuie s se absoarb, se recomand s se administreze sub form de particule mai mari (in jur de 100 m). Este posibil i situaia invers, adic reducerea dimensiunii particulelor de substan activ s micoreze biodisponibilitatea. Unele substane hidrofobe, in timpul mrunirii se pot incrca cu sarcini electrostatice sau pot absorbi aer, avand din aceast cauz tendina de a se aglomera in fluidele gastrointestinale, cu consecina reducerii capacitii de umectare i respectiv a vitezei de dizolvare i deci a absorbiei. Pentru unele substane instabile in suc gastric (penicilina, eritromicina) degradarea poate fi grbit prin mrirea vitezei de dizolvare in sucul gastric. Deci micorarea dimensiunii particulelor poate produce prin mrirea vitezei de dizolvare, creterea vitezei de descompunere i micorarea proporiei de substan activ disponibil absorbit. Dispersiile solide (sau amestecurile eutectice solide) au fost realizate pentru a se mri absorbia unor substane greu solubile. Ele constau intr-o dispersie microcristalin a unei substane greu solubile (ca de exemplu sulfatiazol) intr-o matrice constituit dintr-o substan solid, solubil in ap, inert fiziologic denumit purttor (transportor sau cru). Uneori aceste dispersii sunt soluii solide, alteori numai microdispersii de solid in solid. Din dispersiile solide, dup dizolvarea matricei, substana greu solubil este expus fluidelor gastrointestinale intr-o stare care-i uureaz viteza de dizolvare i biodisponibilitatea. O alt caracteristic ce poate influena viteza de dizolvare a substanei active dup eliberarea din forma farmaceutic i respectiv absorbia este starea fizic in care se afl (starea cristalin, polimorfismul, forma amorf sau cristalin, starea anhidr sau hidratat). O substan solid poate fi amorf sau cristalin. Aceasta din urm poate fi anhidr sau hidratat cu un numr variabil de molecule de ap incluse in structura cristalului. Multe substane pot exista in mai multe forme cristaline cu un aranjament diferit in reeaua cristalin. Aceast proprietate se numete polimorfism, iar fiecare form cristalin a unei specii de molecule se numete polimorf. Polimorfii se obin prin varierea condiiilor de lucru (solvent, temperatur, vitez de rcire). Polimorfii aceleiai substane au structur chimic, identic dar prezint proprieti fizice diferite (solubilitate, vitez de dizolvare, stabilitate in stare solid proprieti optice i electrice, duritate, presiunea de vapori). Din punct de vedere al biodisponibilitii polimorfilor, intereseaz in mod deosebit solubilitatea respectiv viteza de dizolvare in sucurile digestive. Dintre substanele de interes farmaceutic prezint mai multe forme polimorfe palmitatul de cloramfenicol, acetatul de cortizon, tetraciclina, sulfatiazol. Dintre polimorfii aceleiai substane, exist in anumite condiii de temperatura i presiune o form stabil i una sau mai multe forme metastabile. Polimorful metastabil se caracterizeaz printr-un coeficient de solubilitate mai mare in apa, respectiv printr-o absorbie crescut comparativ cu polimorful stabil. In timp polimorfii metastabili au tendina de a trece in forma stabil mai puin solubil. Formele stabile ale unui polimorf se noteaz cu prima cifr roman iar polimorfii metastabili in funcie de ordinea obinerii lor se noteaz cu cifrele romane II, III, IV, sau polimorful stabil primete litera a i cei metastabili literele urmtoare in ordine alfabetic. In cazul palmitatului de cloramfenicol exist la temperatur i presiune normal 3 polimorfi: forma A - polimorf stabil; forma B - polimorf metastabil; forma C - polimorf instabil. In cazul administrrii perorale a suspensiei de palmitat de cloramfenicol s-a observat c prin administrarea unui amestec de polimorfi A i B s-a mrit absorbia antibioticului in sange. Creterea concentraiei plasmatice a cloramfenicolului s-a atribuit unei absorbii mai 44

rapide a formei polimorfe metastabile de palmitat de cloramfenicol. In urma dizolvrii, palmitatul este hidrolizat pentru a da cloramfenicol liber care apoi este absorbit. Se pare c viteza de dizolvare a polimorfului A (stabil) nu este suficient de mare pentru a permite hidroliza i absorbia cloramfenicolului intr-o concentraie care s asigure nivelul terapeutic. In amestecurile de polimorfi A i B de palmitat de cloramfenicol se limiteaz proporia de form A (de obicei pan la 10%) pentru a se asigura o biodisponibilitate optim preparatului farmaceutic. Unele substane se pot gsi atat in stare cristalin cat i in stare amorf. Deoarece forma amorf este de obicei mai solubil, ea se absoarbe cu o vitez mai mare. Este cazul novobiocinei care in stare amorf dup administrarea per oral a unei suspensii apoase este absorbit mai rapid decat sub forma cristalin. In timp intr-o suspensie apoas forma amorf mai solubil dar mai instabil are tendina de a trece in novobiocina cristalizat, cu eficacitate mai mic, datorit vitezei mici de dizolvare i de absorbie. Starea hidratat. Unele substane se pot prezenta fie sub form de solvai (sau hidrai cand solventul este apa) fie in stare anhidr. In general prin formare de hidrai i prin creterea hidratrii (respectiv a numrului de molecule de apa cu care substana se asociaz in cristal) se micoreaz solubilitatea i viteza de dizolvare in ap. In cazul unor substane greu solubile la care viteza de dizolvare limiteaz biodisponibilitatea, aceste diferene duc la rspunsuri terapeutice diferite. S-a demonstrat c forma anhidr a ampicilinei, mai solubil in ap, este absorbit din capsule operculate i din suspensii per orale intr-un grad mai mare decat forma trihidrat care are o vitez de dizolvare mai lent. La aceste diferene in biodisponibilitate pot contribui pe lang starea de solvatare a ampicilinei variaiile de formulare din preparatele testate. Ali factori fizico-chimici care pot influena absorbia din tractul gastrointestinal. Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea unei substane dup administrare per oral este solubilitatea acesteia in stratul de difuziune (soluia saturat ce inconjoar fiecare poriune de substan solid). In cazul electroliilor slabi, solubilitatea lor in apa depinde in cea mai mare parte de pH. Prin utilizarea unei sri alcaline tari a unui acid slab cu o solubilitate crescut se mrete pH-ul din stratul de difuziune. Sarea respectiv se va dizolva mult mai rapid i va difuza ctre sucul gastric in care pH-ul este mai mic. Datorit pH-ului sczut al volumului total al sucului gastric se va produce precipitarea acidului liber. Acest precipitat este de obicei foarte fin iar particulele mici formate din molecule neionizate i umectate avand o suprafa de contact mare cu fluidul din stomac se vor dizolva mai repede decat atunci cand s-ar administra substanele acide ca atare. Redizolvarea rapid a acidului liber va asigura o soluie concentrat de substan activ in sucul gastric i o absorbie corespunztoare. Deci luminalul sodic va fi mai bine absorbit decat acidul feniletilbarbituric la nivelul stomacului. Viteza de dizolvare i de absorbie a aspirinei din comprimate este mrit in prezena unor excipieni cu reacie alcalin cum ar fi MgCO3. Tolbutamida sodic d concentraii sanguine mai mari decat tolbutamida dup administrare sub form de comprimate orale. Aceasta se observ prin scderea mai rapid a concentraiei de zahar in sange. Dar forma mai solubil i care se absoarbe cu vitez mare are un efect de scurt durat, concentraia de zahr in sange crescand din nou la scurt timp dup administrare. In schimb dup administrarea tolbutamidei acide se obine un efect mai bun deoarece dei concentraia in zahar in sange scade mai incet, aceast concentraie sczut se menine un timp mai mare. Deci nu totdeauna o biodisponibilitate mai mare asigur un efect terapeutic optim. i substanele greu solubile cu reacie slab bazic ii mresc biodisponibilitatea prin inlocuirea cu sruri puternic acide (ex. inlocuirea clorpromazinei cu clorhidrat). In cazul acestor substane, dac staionarea in stomac este suficient de mare, substana bazic se transform in sare solubil in mediul acid al sucului digestiv i nu ar mai fi justificat 45

inlocuirea cu sare solubil. Aflandu-se in stare ionizat, conform teoriei partiiei in funcie de pH, srurile bazelor slabe nu se vor absorbi la nivelul stomacului ci dup ce ajung in intestinul subire, unde trec in forma neionizat lipofil mai uor absorbabil prin difuzie pasiv. Stabilitatea substanelor active in sucul digestiv este un alt factor ce poate influena biodisponibilitatea acestora din preparate orale. Unele substane pot suferi hidrolize acide sau enzimatice (ex. penicilina G i eritromicina care se degradeaz in mediul acid din stomac). Pentru a evita descompunerea acestor substane se recomand acoperirea lor cu inveliuri rezistente la suc gastric i care se dizolv uor in suc intestinal, obinandu-se aa zisa aciune intarziat. O metod alternativ de protejare a substanei active sensibile la sucul gastric este administrarea unor derivai denumii prodroguri. Aceti derivai chimici ai substanei active au o solubilitate mic in fluidul gastric, nefiind astfel expui hidrolizei (deci se dizolv in cantitate minim), dar ajuni in intestinul subire se dizolv i elibereaz substana activ de baz care este absorbit. Un exemplu de prodrog este stearatul de eritromicina insolubil in stomac, care se dizolv i disociaz in sucul intestinal formand baza liber care se absoarbe. Un alt derivat de eritromicin este estolatul de eritromicin - sarea laurilsulfuric a propionatului de eritromicin. Ea asigur biodisponibilitatea substanei active in dou faze: in stomac sarea rmane nedizolvat deci nu se degradeaz. Ajuns in intestinul subire sarea se dizolv i disociaz dand esterul - propionatul de eritromicin. In continuare acesta, in virtutea lipsolubilitii sale crescute este mai bine absorbit decat baza liber, eritromicina. Odat prezent in sange, propionatul hidrolizeaz pentru a elibera eritromicina, forma activ a antibioticului. VI.5.2. Factorii tehnologici care influeneaz biodisponibilitatea VI.5.2.1. Influena formei farmaceutice asupra biodisponibilitii Tipul de form farmaceutic i metoda de preparare pot influena biodisponibilitatea prin viteza i gradul in care substana activ este eliberat la locul de absorbie. Rolul pe care il are forma farmaceutic in asigurarea disponibilitii substanei active este evident in cazul medicamentelor administrate pe cale oral. Pentru aceste forme farmaceutice se poate prezenta schematic ordinea etapelor drumului de parcurs de substana activ din momentul administrrii pan la absorbia in sange. Cu cat numrul etapelor care intervin pan la dizolvarea substanei active in sucurile digestive (singura form in care ea devine absorbabil) este mai mare, cu atat obstacolele in calea absorbiei sunt mai multe i deci probabilitatea de micorare a biodisponibilitii este mai mare. VI.5.2.2. Influena excipienilor asupra biodisponibilitii Substanele auxiliare sunt folosite in formulare fie pentru a facilita prepararea formei farmaceutice, fie pentru a mri acceptabilitatea de ctre bolnav sau pentru a asigura stabilitatea preparatelor farmaceutice. In aceast categorie sunt inclui excipieni pentru comprimate, agenii de suspensie, agenii de emulsie, aromatizanii, coloranii, stabilizanii chimici, excipienii pentru supozitoare, baze pentru unguente. Dei excipienii au fost considerai ineri, prin aceea c nu au aciune terapeutic sau biologic proprie i c nu modific aciunea biologic a substanei active din forma farmaceutic, astzi este recunoscut faptul c excipienii pot influenta viteza i/sau gradul de absorbie a substanei active. Unele substane utilizate ca excipieni diluani sau aglutinani in tablete sau capsule pot micora biodisponibilitatea substanei active fie prin complexare fie prin adsorbie. Se semnaleaz astfel reducerea biodiponibilitii tetraciclinei prin formare de 46

compleci greu solubili cu fosfat de calciu utilizat ca diluant. S-a mai observat reducerea biodisponibilitii amfetaminei prin complexare cu CMCNa sau a fenobarbitalului prin complexare cu PEG 4000. Uneori inlocuirea unui diluant cu altul fr a se ine seama de posibilele influene asupra substanei active poate duce la fenomenul invers, respectiv la supradozare cu efecte nedorite. Astfel au fost citate cazuri de intoxicaii prin folosirea de capsule operculate cu fenitoin - substan antiepileptic - in acelai dozaj - dar in care diluantul folosit anterior cu rezultate bune (CaSO4 dihidratat) s-a inlocuit cu lactoza. Explicaia este c intre o parte din fenitoin i CaSO4 se formeaz un complex greu solubil ceea ce duce la micorarea fraciunii de substan activ disponibil biologic, cantitate care ins d efectul terapeutic dorit. In prezena lactozei, fraciunea biodisponibil a fenitoinei a fost mai mare depindu-se concentraia maxim admis in substana activ i aprand astfel supradozare i efecte toxice. Diluanii pot micora biodisponibilitatea substanei active prin adsorbie. Dac adsorbia este reversibil se reduce numai viteza de adsorbie a substanei active, dar dac fenomenul este ireversibil sau dac substana adsorbit este cedat cu o vitez mic se poate reduce i proporia de substan activ care ajunge in sange. Ex. atapulgitta (silicat din grupa montmorilnitelor) adsoarbe reversibil promazina micorand doar viteza de absorbie a substanei active in sange, in schimb crbunele prin adsorbie ireversibil reduce atat viteza cat i gradul de absorbie al acestei substane. Talcul utilizat ca agent de curgere in prepararea comprimatelor poate micora prin adsorbie biodisponibilitatea vitaminei B12. Substanele tensioactive (STA) utilizate ca ageni de emulsie, solubilizani, stabilizani pentru suspensii sau ageni de umectare nu pot fi considerate drept excipieni ineri deoarece pot produce fie o cretere fie o descretere a absorbiei substanelor active prin membranele biologice. In plus ele pot produce modificri semnificative in activitatea biologic a substanelor medicamentoase influenand enzimele metabolice ale acestora, acionand asupra legrii substanelor active de proteinele receptoare. Dup studii pe animale, care nu se tie cat pot fi extinse la om, s-au artat unele posibiliti prin care STA pot influenta absorbia substanelor active din tubul digestiv. Surfactanii (monomeri) cu greutate molecular mic pot distruge integritatea i funcia unei membrane. Ca urmare se poate mri penetrarea substanei i deci absorbia prin bariera gastrointestinal. Inhibarea absorbiei se poate produce ca o consecin a incorporrii substanei active in micelele surfactantului. Dac micelele nu se absorb atunci solubilizarea poate duce la reducerea cantitii de substan activ aflat in soluie molecular in sucul gastrointestinal apt pentru absorbie. Inhibarea absorbiei substanei active in prezena substanelor tensioactive la concentraia nuclear critic se poate produce in cazul substanelor care sunt solubile in sucurile gastrointestinale in absena acestora. Creterea solubilitii prin solubilizare micelar poate duce la o dizolvare mai rapid i deci la absorbie crescut. Concentraii foarte mari de STA, in exces fa de cele necesare pentru solubilizare pot descrete absorbia prin descreterea potenialului chimic al substanei active. In concentraii mici STA au aciune umectant, cedarea substanei greu solubile din comprimate i capsule gelatinoase tari poate crete prin introducerea unei STA in formularea acestora. Reducerea de ctre surfactant a tensiunii interfaciale solid/lichid va permite fluidelor din tubul digestiv s aib o aciune umectant mai bun i s vin mai intim in contact cu forma farmaceutic solid. Efectul de umectare poate astfel s ajute penetrarea fluidelor gastrointestinale in materialul din interiorul capsulei care rmane adesea compact dup dizolvarea inveliului, sau s reduc tendina particulelor de substane greu solubile s se aglomereze in sucurile digestive. In fiecare caz rezult creterea suprafeei efective a substanei active in contact cu lichidele gastrointestinale i se produce creterea vitezei de 47

dizolvare i de absorbie a principiilor active. Astfel aciunea de umectare a tween-ului 80, la concentraii mai mici decat concentraia micelar critic, a dus la creterea absorbiei gastrointestinale a fenacetinei din suspensii apoase, probabil prin prevenirea aglomerrii substanei active. Se pare c mecanismele prin care STA influeneaz absorbia sunt variate i foarte rar va funciona un singur mecanism. In cele mai multe cazuri efectul total asupra absorbiei implic un numr de diferite aciuni ale STA (unele avand efect contrar asupra absorbiei) i efectul observat va depinde de acela dintre efecte care predomin. Abilitatea unei STA de a influena absorbia depinde de asemenea de caracteristicile fizico-chimice i de concentraia STA, de natura substanei active i de tipul de membran biologic prin care se face absorbia. Agenii de mrire a vscozitii (utilizai in preparate lichide - soluii sau suspensii) pot influena in mod diferit biodisponibilitatea. Administrarea unor soluii sau suspensii vascoase poate avea urmtoarele efecte: 1. micorarea vitezei de golire a stomacului; 2. descreterea motilitii intestinale; 3. descreterea vitezei de dizolvare a substanei active; 4. descreterea vitezei de deplasare a moleculei de substan activ dizolvat ctre membranele de absorbie. Aceste efecte au influene diferite asupra absorbiei substanei active. Descreterea vitezei de dizolvare nu se aplic in cazul soluiilor, cu excepia cazului cand prin diluarea soluiilor in sucul gastrointestinal se produce precipitarea substanei active. In cazul suspensiilor ce conin substane active a cror biodisponibilitate este influenat de viteza de dizolvare, o cretere a vascozitii poate duce la micorarea acestei viteze in tubul digestiv. Metilceluloza reduce viteza absorbiei nitrofurantoinei din suspensiile apoase datorita celor 4 efecte dar se mai poate produce i complexarea nitrofurantoinei cu MC care reduce absorbia. Prin mrirea duratei de staionare in stomac i incetinirea tranzitului intestinal se poate prelungi timpul in care substana activ se dizolv, ceea ce duce la creterea absorbiei din suspensii in special pentru soluiile acizilor slabi cu valoare pka mic. Deci prin staionarea un timp mai mare in stomac substanele cu valoarea pka mic se vor absorbi mai bine din suspensii cu vascozitate mare. Creterea duratei tranzitului intestinal va favoriza mrirea cantitii de substan absorbit pentru majoritatea substanelor active (indiferent de valoarea pka) deoarece intestinul este locul optim de absorbie pentru substanele active. Se observ c substanele adjuvante aa zise inerte pot influena in mod variat absorbia substanelor active administrate in forme dozate i care, se desfac la nivelul tubului digestiv. Acest lucru este valabil i pentru formele farmaceutice administrate pe alte ci. Substanele auxiliare utilizate ca baze la obinerea preparatelor dermatologice determin gradul de penetrare a substanelor active i deci biodisponibilitatea acestora, iar excipienii pentru supozitoare influeneaz cedarea i resorbia substanelor active administrate rectal. VI.5.2.3. Influena tehnicii de preparare a formelor farmaceutice asupra biodisponibilitii Procesul tehnologic poate de asemenea influena eficacitatea preparatelor farmaceutice. De multe ori s-a constatat c produse din surse diferite au caracteristici deosebite. Astfel de comportri inconstante se datoreaz unor modificri nesemnificative ale condiiilor de lucru, care duc la modificarea unor proprieti ale substanei active, greu de descoperit. S-a observat ca unele operaii ca granularea sau comprimarea pot duce la modificri in structura cristalin a substanei active. Pentru a evita modificrile nedorite este necesar un studiu amnunit al tuturor fazelor de lucru urmrindu-se modul in care se transform materiile prime in medicamente. 48

VI.6. Influena timpului de administrare asupra biodisponibilitii i efectului terapeutic al medicamentelor. Cronofarmacologia Cercetrile din ultimii 20 de ani au artat c cinetica i efectul unui medicament pot varia in funcie de momentul administrrii lui. Astfel s-a nscut un nou domeniu de cercetare - cronofarmacologia. Cronofarmacologia poate fi definit ca studiul: 1. variaiilor periodice i previzibile in farmacocinetic i efectul medicamentelor in funcie de timpul biologic al administrrii lor; 2. mecanismelor responsabile de variaiile temporale observate in farmacocinetic i in farmacodinamie i 3. efectelor medicamentelor asupra bioritmurilor. In cronofarmacologie apar definiii i concepte noi cum ar fi: Cronofarmacocinetica sau cronocinetica unei substane medicamentoase desemneaz variaiile ritmice ale parametrilor ce caracterizeaz biodisponibilitatea unui medicament, metabolismul sau eliminarea sa in urin, fecale, transpiraie, saliv sau pe alt cale. Cronoestezia reprezint ritmurile circadiene ale susceptibilitii sistemului int la un agent chimic. Cronoenergia, care corespunde la schimbrile circadiene ale efectului medicamentului (atat efectele dorite - cronoeficacitate, cat i cele nedorite - cronotoleran). Cronoenergia unui medicament rezulta atat din cronoestezia biosistemelor int, cat i din cronocinetica medicamentului respectiv. Acrofaza, respectiv momentul din zi in care se observ efectul maxim al reaciei cronoenergiei, nu corespunde in mod necesar cu timpul concentraiei plasmatice maxime a substanei active considerate. Cronoterapia consta in folosirea faptelor i conceptelor ce se desprind din cronofarmacologie pentru optimizarea unui tratament medicamentos. S-a demonstrat c programand ora de administrare a unui medicament in funcie de datele cronofarmacologice, este posibil creterea efectului terapeutic i/sau diminuarea efectelor nedorite. VI.6.1. Eliberarea substanei active din formele farmaceutice n funcie de periodicitatea condiiilor fiziologice Cedarea substanei active din forma farmaceutic poate fi influenata de periodicitatea condiiilor fiziologice ale organismului, precum modificrile de temperatur corporal in cursul celor 24 de ore. Dependent de regiunea corporal la nivelul cruia se efectueaz determinrile, diferenele de temperatur sunt intre 0,5-2C. Temperatura rectal minim se inregistreaz la ora 6 dimineaa, iar valoarea maxim intre orele 18-20. Administrarea unor supozitoare la aceste ore diferite duce la o rezorbie variabil. Pentru asigurarea unei biodisponibiliti constante pe tot parcursul zilei se recomand folosirea, pentru aceeai substan activ, de excipieni diferii, cu punct sau interval de topire mai sczut pentru administrarea in cursul dimineii i cu punct sau interval de topire mai ridicat pentru supozitoarele administrate dup amiaza sau seara. Anumite micri ritmice ce se pot produce diferit in stare de veghe sau de somn pot afecta eliberarea substanei active din unele preparate farmaceutice. Astfel aciunea de forfecare exercitat asupra unguentelor oftalmice prin clipire la aplicare ocular este intens in stare de veghe (5-10 bti pe minut) i nul noaptea - in timpul somnului. VI.6.2. Variaiile temporale ale absorbiei, transportului, metabolismului i eliminrii substanei active Dup eliberarea substanei active din forma farmaceutic, farmacocinetica sa va fi mult influenat de ritmurile biologice ale nictemerei (ritmurile circadiene), ale lunii sau anului. Se cunoate puin despre variaiile temporale ale pasajului prin membrane sau ale legrii substanei medicamentoase de proteinele plasmatice. 49

Studiile experimentale au artat c difuzia pasiv a lidocainei prin membrana eritrocitelor se face mai rapid in perioada fazei de activitate decat in timpul repausului organismului iar legarea de proteinele plasmatice este mai important la sfaritul dup amiezii i seara. Absorbia medicamentului variaz in funcie de timpul de administrare in cazul substanelor active puin solubile (indometacin, fenilbutazon), pe cand in cazul substanelor solubile (fenazona) variaiile sunt minime. Absorbia medicamentelor cu eliberare prelungit va fi mai mare la inceputul perioadei de activitate i mai lent dup 12 ore. Dintre factorii fiziologici care influeneaz absorbia medicamentelor administrate oral mai importani sunt: variaiile circadiene ale golirii stomacului, ale motilitii intestinale i ale debitului sanguin intestinal. Golirea stomacului se face mai repede dimineaa decat seara, deci majoritatea substanelor active care se absorb prin difuzie pasiv se vor absorbi mai uor dimineaa, pe cand cele care se absorb prin transport activ i cele care se dizolv lent au o absorbie sczut in timpul dimineii. Tranzitul intestinal este de dou ori mai rapid in timpul zilei decat noaptea. Debitul sanguin intestinal este de dou ori mai rapid in perioada de activitate i excreia biliar este de asemenea mai mare in aceast perioad. Metabolismul hepatic este i el supus variaiilor temporale, ceea ce explic diferenele observate in efectele farmacologice ale unor substane medicamentoase metabolizate la nivelul ficatului. Variaiile circadiene in cinetica medicamentoas se pot de asemenea explica in parte prin prezena ritmurilor biologice in funcia renal. pH-ul urinar este crescut la sfaritul serii i noaptea (cca. 7) i ajunge la minimum (5) la trezire. Deci medicamentele acide vor fi excretate mai repede seara decat dimineaa. VI.6.3. Periodicitatea aciunii medicamentului Bioritmurile intervin in activitatea unui medicament, administrarea aceleai doze dintr-o substan activ la momente diferite ale zilei putand avea efecte foarte diferite. Exist pentru anumite substane medicamentoase, intervale de administrare cu aciune maxim (intervale optime terapeutice). Un timp de administrare corect, adic la momentul cel mai potrivit din punct de vedere al reactivitii organismului, este foarte important pentru farmacoterapie. In general omul prezint o sensibilitate mai mare fa de medicamente dimineaa, comparativ cu orele serii. Odat cu variaiile circadiene de activitate, fluctueaz i pragul terapeutic inferior i superior, aa numita fereastr terapeutic. In cazul preparatelor retard (cu aciune prelungit) daca se asigur medicamentului o cedare constanta fr a se ine seama de bioritmicitate, pot aprea variaii ale cedrii substanei active cu repercursiuni asupra efectului terapeutic. Pentru evitarea variaiilor in doza terapeutic util disponibil dup administrare, in prezent se prepar forme farmaceutice la care dozajul difer dependent de momentul din zi cand urmeaz s se fac administrarea. Exist deja preparate industriale, in ambalaje speciale, care in seama de calendarul administrrii i care pe ambalaj poart specificaia In concordan cu bioritmul. Eufilina, sub forma de capsule operculate, este eliberat in unele preparate cu indicaia: A se administra dimineaa o capsul, seara dou capsule. Prin dezvoltarea sa i prin datele experimentale furnizate, cronofarmacologia tinde s devin parte integrant a practicii medicale i farmaceutice, fcand posibil o utilizare mai raional i mai lipsit de riscuri a medicamentelor.

VII. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR DUP PRESCRIPIE MEDICAL


Eliberarea medicamentelor se face pe baza prescripiilor medicale sau la cererea 50

bolnavilor. Se elibereaz la cerere unele preparate oficinale i specialitile farmaceutice din categoria aa numitelor medicamente familiale sau produselor OTC (over the counter), adic a medicamentelor in afara celor etice, stabilite de forurile competente i pentru care trebuie s existe recomandarea scris a medicului. Preparatele magistrale se elibereaz numai pe baza reetei dat de ctre medic. VII.1. Reeta Reeta (ordonana sau prescripia medical) este o dispoziie scris care precizeaz medicaia i reprezint mijlocul de legtur cel mai important intre medicul care a consultat bolnavul, a stabilit diagnosticul i tratamentul i farmacistul care urmeaz s prepare medicamentul prescris, dac este o formul magistral, i s-1 elibereze bolnavului. Reeta este o blanchet de hartie, un formular tip de anumite dimensiuni, prevzut cu un antet tiprit in care trebuie completat numele instituiei sanitare in care s-a efectuat consultul medical i datele referitoare la bolnav. Aceast parte a reetei se numete Superscriptio. Formularea corect de ctre medic a unui medicament magistral, care urmeaz dup completarea antetului, are urmtoarele pri componente: 1. Invocatio: Rp. (recipe = ia, primete, s se ia) 2. Praescriptio: formula medicamentului respectiv, cu componentele scrise una sub alta, in limba roman sau latin, in ordine crescand a cantitilor care sunt precizate in dreptul fiecrui component. Este necesar ca substanele s se scrie sub denumirea oficializat de farmacopee, fie numai in limba latin, fie numai in limba roman, i fr prescurtri care ar putea crea confuzii. 3. Subscriptio: este partea reetei ce cuprinde indicaia dat de medic farmacistului asupra formei farmaceutice ce se prepar din ingredientele respective i de obicei este reprezentat de prescurtrile: M. f. (misce fiat = amestec i prepar) sau M.S.A. (misce secundum artae - amestec dup art), urmate de forma farmaceutic respectiv, iar in cazul unei forme farmaceutice care se elibereaz in mai multe doze unitare, dup indicarea formei mai urmeaz alte indicaii cum ar fi: D.t.d. (detur tales doses = d asemenea doze) Nr. x. 4, Instructio (signatura) reprezint instruciuni importante privind modul de. intrebuinare i se adreseaz atat farmacistului, prin termenii D. S. Int. sau D. S. Ext. (detur signatur = d sub semntur intern sau extern) cat i bolnavului cruia i se precizeaz frecvena dozelor i modul de administrare (de exemplu de 3 ori pe zi cate o linguri dup mese). 5. Adnotatio: o parte separat a reetei care reprezint adnotrile fcute de farmacist este constituit din tampila farmaciei, numr de inregistrare, preul i eventual substanele adugate sau modificrile impuse de tehnologia de preparare. Toate reetele trebuie s aib data intocmirii de ctre medic, semntura i parafa acestuia i tampila unitii unde ii desfoar activitatea. Dac bolnavului i se prescriu mai multe medicamente, ele pot fi trecute pe acelai formular, cu numere de ordine, fiecare constituind o reet separat cu toate prile ei. Preparatele prescrise pe reete se obin in farmacie, la receptur i efectuarea lor cere din partea farmacistului atat cunoaterea proprietilor substanelor prescrise, a modului de realizare a formei farmaceutice, cat i stabilirea corectitudinii medicaiei prescrise in funcie de starea bolnavului. Referitor la modul de formulare a medicamentului, farmacistul poate evidenia unele fenomene ca: sinergism de aciune, interreacii, incompatibiliti farmaceutice, alergie, toleran natural sau dobandit. VIL2. Doze. Verificarea dozelor pentru substanele foarte active, substanele toxice i stupefiante Farmacistul are un rol important in verificarea dozelor substanelor active prescrise in forme farmaceutice, verificare necesar pentru a se evita riscul supradozrii. 51

Posologia unui medicament depinde atat de aciunea substanei medicamentoase cat i de factorii fiziologici, legai de bolnav i de maladia de tratat. Orice substan activ, pentru a avea efectul terapeutic dorit trebuie s se afle in organism intr-o anumit concentraie, i pentru aceasta se administreaz intr-a anumit doz, prelucrat intr-o form farmaceutic. Sunt medicamente care se administreaz deodat (in dosis plena) - este cazul purgativelor. In alte cazuri medicaia este prevzut pentru mai multe zile, de aceea preparatul farmaceutic conine mai multe doze. Cantitatea total de preparat prescris depinde de numrul total de doze, respectiv de numrul de zile pentru care a fost prescris, de numrul de doze pentru o zi i de mrimea fiecrei doze. Pentru fiecare substan medicamentoas exist o anumit cantitate minim care produce apariia unui efect terapeutic. Aceast cantitate se numete doza minim util sau doza liminar (DE25 sau doza care produce efect terapeutic la 25% din subiecii tratai). Crescand cantitatea de medicament administrat i absorbit, efectul terapeutic crete i devine optim cand se administreaz o doz util medie sau terapeutic (DES50 sau doza care produce efect terapeutic la 50% din pacieni). Exist ins o cantitate maxim care dac este depit poate s produc efecte secundare nedorite. Aceast limit superioar a cantitii de substan activ care poate fi administrat pentru a se evita efectele secundare se poate referi la o singur doz - denumit doz terapeutic maxim pentru o dat sau la doza terapeutic maxim pentru 24 de ore (doza maxima pro die). Pentru fiecare substan activ, valorile cuprinse intre doza minim util i doza terapeutic maxim reprezint domeniul (zona) terapeutic() sau maniabil(). Dependent de doza util, respectiv de cantitatea de substan activ la care apare efectul terapeutic dorit, substanele medicamentoase se impart in: - substane toxice - cu doze terapeutice foarte mici (de ordinul miligramelor sau zecimilor de miligram) i cu o zon maniabil foarte ingust, de unde pericolul apariiei efectelor toxice. Substanele toxice se pstreaz la Venena - dulap inchis cu cheie i recipientele respective sunt prevzute cu etichete cu inscripie alb pe fond negru i cu meniunea atenie otrav. - Stupefiantele reprezint o categorie aparte de substane active sau de produse farmaceutice care produc obinuin prin inhibarea centrilor nervoi. Dei au doze utile mai mari decat substanele toxice, stupefiantele se pstreaz in dulapul Venena fiind etichetate la fel (inscripie alb pe fond negru). - substane foarte active - cu doze utile de ordinul centigramelor - se pstreaz in dulapul Separanda i se eticheteaz cu inscripie roie pe fond alb. - substane active (obinuite, anodine) cu doza utili de ordinul zecimilor de gram, uneori putand depi un gram; aceste substane se pstreaz in dulapuri obinuite sau pe rafturi in oficin, in recipiente avand etichete cu inscripia neagr pe fond alb. In F.R. X sunt trecute intr-un tabel dozele terapeutice uzuale i cele maxime pentru aduli ale produselor farmacologic active inscrise ca monografii (substane active, produse vegetale i unele preparate farmaceutice) pentru o dat i pentru 24 de ore. Dozele sunt exprimate in general in grame sau ml, iar in cazul dozelor mici i foarte mici sunt folosite ca uniti de msur miligramul sau microgramul. Dac este cazul, dozele sunt exprimate in uniti internaionale. Dozele terapeutice uzuale ale majoritii produselor medicamentoase nu sunt strict delimitate, i sunt stabilite de cel care prescrie medicamentul in funcie de unele caracteristici ale bolnavului. F.R. consider c valorile dozelor utile inscrise in tabel sunt orientative. Dozele terapeutice maxime (cele mai mari doze terapeutice suportate de majoritatea pacienilor fr apariia unor fenomene toxice) sunt mai precis delimitate i nu trebuie 52

depite decat in cazul in care prescripia medicala specific sic volo. Pentru unele produse practic netoxice, s-au inscris in tabel numai dozele terapeutice uzuale. Dozele sunt difereniate in funcie de calea de administrare (p.o., i.v., i.m.) iar la observaii cand este cazul, sunt prevzute unele caracteristici privind posologia (doza de atac, dozaj progresiv, interval minim intre doze, dozaj diferit in funcie de indicaii .a.). Dozele pentru copii sunt diferite de cele ale adulilor. Pentru calcularea dozelor la copii se pot folosi diferite formule, fie in funcie de varst, fie in funcie de masa corporal, fie dependent de suprafaa total a corpului. Varsta copilului este parametrul cei mai imprecis pentru calcularea dozelor. De aceea formula lui Young pentru aflarea dozei maxime la copii in funcie de varst (A) - inscris in F.R. IX, respectiv:
12 A dDA

nu mai figureaz in FR X. Nici raportarea dozei pe Kg/mas a adultului la masa corporal a copilului nu este satisfctoare, ducand in general la subdozaj pentru sugar i copilul mic i la supradozaj pentru noul nscut. Pentru calcularea unor doze terapeutice cat mai adecvate s-au propus formule in care sunt inclui mai muli factori: varst, suprafa, mas corporal. Conform F.R. X aceste formule au caracter orientativ i nu pot fi aplicate la nou nscut sau la sugar, fiind utile in general dup varsta de 1 an. Pentru copii de peste 2 ani se poate folosi formula lui Clark care ine seama de masa corporal a copilului i anume:
d G DF 70 , in care:

d = doza terapeutic pentru copil; D = doza terapeutic pentru adult; G = masa corporal a copilului (in Kg); F = factor de corecie a masei corporale: 2 pentru masa corporal 10 - 16 Kg 1,5 pentru masa corporal sub 36 kg 1,25 pentru masa corporal sub 56 kg O formul mai precis de calcul (indicat de F.R. X) care are in vedere raportul suprafeelor i al maselor corporale ale copilului i adultului i permite calcularea dozei copilului pe Kg masa corporal, este:
m d D S 70 1,73 , in care:

d = doza terapeutic pe Kg mas corporal la copil D = doza terapeutic pe Kg mas corporal la adult S = suprafaa corporal la copil (m2) m = masa corporal la adult (Kg) 1,73 = suprafaa corporal la adult (m2) 70 = masa corporal la adult Calcularea dozei pentru copil folosind suprafaa corporal, se efectueaz cu ajutorul unor tabele (nomograme) in care sunt inscrise inlimea i masa corporal a copilului, din care se obin suprafaa corporal i procentul pe care aceasta il reprezint in raport cu suprafaa corporal a adultului. 53

Doza pentru copil reprezint acelai procent din doza pentru adult ca i suprafaa sa corporal fa de cea a adultului:
corporala a adultului corporala a copilului

S S dD
..

. . , in care:

d = doza copil, D = doza adult. Calcularea dozelor dup suprafaa corporal poate fi folosit toata viaa - deoarece multe din procesele fiziologice sunt in relaie strans cu suprafaa corporal. Aplicarea acestei teorii la sugar nu poate fi generalizat pentru orice medicament. O atenie deosebit se acord calculrii dozelor pentru nou nscui, care sunt mult mai supui riscurilor depirii de doze. Posologia pentru noii nscui la termen (0-1 lun) i mai ales pentru prematuri este foarte mult individualizat i de aceea dozele uzuale pentru noii nscui in varst de pan la o lun sunt de obicei inscrise in tabele. Medicamentele curent folosite la noii nscui sunt limitate ca numr, datorit sensibilitii sugarilor in primele luni la multe substane medicamentoase precum i lipsei informaiilor privind eficacitatea i posologia in cazul unora dintre acestea. Btranii au de asemenea doze terapeutice mai mici decat adulii. Aceasta se datorete in special variaiilor volumelor de lichide la subiecii varstnici. Datorit diminurii progresive a eficacitii funciei renale, eliminarea unui medicament va fi cu atat mai incetinit, cu cat excreia renal reprezint un procent mai important al eliminrii totale a medicamentului. Pentru medicamentele eliminate prin filtrare glomerular, doza de intreinere scade progresiv de la 30 la 90 de ani. Posologia unui medicament trebuie de asemenea adaptat unor anumite stri anormale: la pacieni renali, la cei hepatici sau la persoane obeze. Uneori medicul poate prescrie i doze mai mari decat dozele maxime indicate de F.R. X dar in acest caz va meniona pe reet, in dreptul substanei i cantitii respective sic volo!. In cazul depirii dozelor maxime fr aceast meniune, farmacistul este obligat s reduc doza la cea maxim din farmacopee, fcand modificarea pe prescripie i semnand. Substanele i produsele stupefiante au un regim foarte strict privind eliberarea. Ele se dau numai pe reete prescrise pe formulare speciale, numerotate i prevzute cu timbru sec completate corect, cu cerneal sau pix, fr tersturi. Reeta cu timbru sec este o reet cu tampil in relief, cu o eviden strict. Datorit pericolului toxicomaniei, cantitatea totala de produs sau substan stupefiant prescris pe o reet nu trebuie s depeasc doxa maxim de F.R.X calculat pentru 3 zile. Valabilitatea prescripiilor cu stupefiante este de maximum 7 zile de la data emiterii. Preparatele magistrale neridicate in termen de 5 zile nu se mai elibereaz i se propun a fi distruse. In cazuri excepionale se pot prescrie cantiti mai mari de stupefiante (pentru 10-15 zile) pe reete eliberate pe baza unui certificat i a autorizaiei date de foruri sanitare superioare. Exist o legislaie stricta privind modul de inregistrare i de pstrare a acestor acte i a reetelor respective, precum i de urmrire a eliberrii de produse stupefiante in farmacie, putandu-se justifica in orice moment consumul stupefiantelor. Se asigur astfel folosirea medicaiei numai in scopul ameliorrii durerilor i se evita riscurile toxicomaniei. Toxicomania sau dependena, fenomen ce reprezint un pericol social, se caracterizeaz prin dorina nestpanit de a consuma medicamentul, prin creterea dozei datorit fenomenului de obinuin. 54

Dependena de anumite droguri are caracter complex psihic i fizic, toxicomanul prezentand grave tulburri psihice i somatice la intreruperea tratamentului.

VIII. SOLUII MEDICAMENTOASE


VIII.1. Generaliti O soluie poate fi definit ca un amestec omogen intim, de dou, sau mai multe componente, care formeaz o singur faz. Componenta care determin faza soluiei (starea sa de agregare) se numete solvent i de obicei se afl in proporia cea mai mare in sistem (dei sunt i excepii, cand solventul se afl in proporie mai mic, cum este cazul siropurilor, soluii apoase concentrate de zahr). Cealalt component (pot fi mai multe) se numete solvat sau solut i se afl dispersat ca molecule sau ioni printre moleculele solventului, este deci dizolvat in solvent. Contrar sistemelor disperse eterogene, soluiile se caracterizeaz prin aceea c multe din proprietile fizice ale substanei ce urmeaz a fi dizolvat se pierd odat cu procesul de dizolvare. Spre deosebire de alte amestecuri, soluiile se caracterizeaz in primul rand printr-o intreptrundere reciproc a componentelor in urma creia nu exist suprafee de separaie, astfel c in soluie lipsesc fenomenele de interfa. Noiunea de soluie nu se utilizeaz de obicei in cazul sistemelor gazoase, deoarece gazele sunt in general indiferente unul fa de altul i ca atare sunt miscibile intre ele in orice proporie, iar multe din proprietile fizice ale amestecului global se pot deduce din cele ale componentelor, luandu-se in consideraie proporia lor in amestec. Soluiile pot fi deci sisteme lichide moi sau solide, solventul fiind componenta care imprim sistemului starea de agregare. In mod obinuit ins termenul de soluie este rezervat pentru sistemele omogene lichide in care solventul este un lichid, solutul putand fi gaz, lichid sau solid. Aceste sisteme sunt cel mai des intalnite i prezint importan din punct de vedere farmaceutic. De aceea F.R. X (ca de altfel toate farmacopeile) prezint soluiile medicamentoase drept preparate farmaceutice lichide care conin una sau mai multe substane active dizolvate intr-un solvent sau intr-un amestec de solveni; sunt destinate administrrii interne sau externe. Din definiia dat soluiilor medicamentoase de farmacopee rezult o clasificare a acestora, i anume dup modul (calea) de administrare i locul de aciune, respectiv soluii de uz intern (cu aciune sistemic) i soluii de uz extern (cu aciune local). Mai sunt i alte criterii de clasificare a soluiilor i anume: - dup concentraie: soluii diluate i soluii concentrate; - dup numrul componentelor: soluii simple (cu o substan dizolvat) i soluii compuse (cu dou sau mai multe substane); - dup natura solventului: soluii apoase, alcoolice, hidroalcoolice, glicerinate, in solveni anhidri: propilenglicol, polietilenglicol, uleiuri vegetale; - dup metoda de preparare (mod de obinere): soluii obinute prin dizolvare simpl sau prin intermediu, soluii obinute prin distilare sau antrenare cu vapori de ap, soluii obinute prin amestecare. Observaie. De obicei sunt considerate soluii medicamentoase soluiile moleculare sau soluiile adevrate, constituite din microuniti - molecule sau ioni - cu dimensiuni apropiate intre ele, in general cuprinse intre 0,1 - 1 nm (< de 10-7 cm) (ex.: ap, alcool, glucoz, ioni, clor, sodiu etc.). Un caz particular il reprezint soluiile micelare in care faza dispersat este format din agregate moleculare sau ionice (micele). In cazul acestor soluii proprietile de claritate i vascozitate sunt asemntoare cu cele ale soluiilor adevrate, dar valorile unor proprieti fizice ca presiunea de vapori, presiunea osmotic, conductibilitatea electrica i altele, sunt mult diferite de ale soluiilor adevrate. Micelele sunt definite ca agregate polimoleculare sau poliionice care pot atinge dimensiuni coloidale, de aceea soluiile micelare se mai numesc soluiile asociaiilor coloidale. Mucilagiile (soluii de macromolecule naturale, de semisintez sau de sintez) conin 55

solvatul in dispersie molecular ca i soluiile moleculare, dar difer de acestea din urm prin greutatea moleculara mare i dimensiunea uria a macromoleculelor solvatului (mult mai mare ca a moleculelor solventului), ceea ce confer unele proprieti diferite acestor soluii: presiunea osmotic, vascozitatea, fenomenul de imbibare care precede solvatarea. Ele sunt considerate sisteme disperse ultramicroeterogene, avand particulele fazei dispersate de dimensiuni coloidale (10-7 - 10-5 cm). Deoarece soluiile micelare i cele macromoleculare se formeaz spontan i sunt stabile din punct de vedere termodinamic, sunt considerate de unii autori soluii i astfel apare i clasificarea soluiilor in 3 categorii: - soluii micromoleculare; - soluii micelare; - soluii macromoleculare. Soluiile medicamentoase prezint o serie de avantaje comparativ cu alte forme farmaceutice i anume: - distribuia uniform a substanei medicamentoase in toat masa preparatului; - posibilitatea de modificare a dozajului prin diluare; - inlturarea aciunii iritante a unor substane medicamentoase asupra mucoasei gastrice in cazul administrrii lor sub form de comprimate sau capsule; - aciunea prompt prin rezorbia rapid a principiului activ, respectiv o biodisponibilitate superioar celorlalte forme farmaceutice administrate pe cale oral; - posibilitatea de aromatizare i indulcire ceea ce le face recomandabile in special pentru copii i persoane care nu pot inghii uor preparate farmaceutice solide. Dezavantajele principale ale soluiilor sunt: - volumul mare de preparat i fluiditatea lor, care le fac greu de manipulat i transportat; - stabilitatea redus, datorit solventului, in majoritatea cazurilor apa, care favorizeaz degradrile sub influena factorilor externi (hidrolize, oxidri, fotolize, contaminri microbiologice). O serie de reacii intre componente pot avea loc cu uurin in mediu apos, in soluiile compuse survenind o serie de incompatibiliti. VIII.2. Formularea soluiilor medicamentoase Principalele componente ale unei soluii medicamentoase sunt: 1. substana activ dizolvat (poate fi una sau mai multe) i 2. solventul (substana auxiliar). Alturi de acestea se mai pot include in formularea unei soluii o serie de alte substane auxiliare (aditivi sau adjuvani) cu diferite roluri: corectori de gust sau miros, substane sau sisteme tampon. solubilizani, conservani. VIII.2.1. Substane active Constituie solvatul unei soluii i in majoritatea cazurilor sunt solide. Raportul dintre cantitatea de substan dizolvat i cantitatea de solvent reprezint concentraia soluiei i ea se poate exprima in diferite feluri: procentual, cantitate la cantitate (m/m), (v/v), (m/v), pri solut dizolvate intr-un anumit numr de pri solvent, molaritate (numr de moli solut in 1000 ml solvent) .a. Cea mai important proprietate a substanei active, de care trebuie s se in seama in formularea unei soluii este solubilitatea ei in solventul respectiv. Solubilitatea unei substane intr-un anumit solvent reprezint concentraia soluiei saturate a substanei respective in solventul dat la o anumit temperatur. Ea poate fi deci definit prin cantitatea din acea substan care se afl in soluie in momentul cand se stabilete un echilibru intre soluie i excesul de substan nedizolvat. Solubilitatea (coeficientul de solubilitate) se mai poate defini ca (sau se poate exprima prin numrul de pri de solvent in volume (in ml conform F.R. X) necesare pentru a dizolva o parte (1 gram substan solid sau 1 ml substan lichid la temperatura de 20 0C) din }2 56

substana considerat. F.R. X menioneaz c diferitele solubiliti pot fi exprimate i cu ajutorul unor expresii; in acest caz prevederile de solubilitate se refer la temperatura de 20}50C. Semnificaia expresiilor este urmtoarea: Expresii folosite Volumul de solvent (ml) necesar pentru a dizolva 1 g substan solid sau 1 ml substan lichid Foarte uor solubil Uor solubil Solubil Puin solubil Foarte puin solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil cel mult 1 ml 1 10 ml 10 30 ml 30 100 ml 100 500 ml 500 1.000 ml 1000 10.000 ml mai mult de 10.000 ml Pentru majoritatea substanelor de interes farmaceutic farmacopeea indic la monografia respectiv, solubilitatea in principalii solveni utilizai la prepararea medicamentelor. Prevederile de la aliniatul solubilitate au un caracter orientativ. Deoarece uneori in timpul preparrii soluiilor se lucreaz la diferite temperaturi, se pot consulta curbele de solubilitate ale substanei respective in funcie de temperatur. Este necesar s se cunoasc modificrile coeficientului de solubilitate in anumite condiii (variaii de pH, temperatur, prezena altor componente). Solubilitatea este funcie de natura chimic a substanei de dizolvat i de cea a solventului. Substanele cu un numr mare de grupri hidrofile sunt solubile in solveni polari iar substanele hidrofobe se dizolv in solveni apolari. O importan deosebit o are valoarea constantei dielectrice a produsului de dizolvat i a solventului. VIII.2.2. Solvenii Solventul reprezint de asemenea o component important a unei soluii. Alegerea solventului se face in principal dup inrudirea chimic cu substana de dizolvat, sau dependent de constanta dielectric. Regula inrudirii chimice ia in considerare faptul c substanele se dizolv in solveni cu structur chimic asemntoare. Substanele cu reea ionic se dizolv preponderent in solveni cu constant dielectric ridicat (avand loc dizolvarea prin ionizare sau disociere in ioni), pe cand substanele cu reea molecular avand molecule polare se dizolv in solveni cu constant dielectric medie, iar cele cu reea molecular avand molecule nepolare se dizolv in solveni cu constant dielectric mic (in ambele cazuri are loc dizolvare prin polaritate sau prin afinitate intre grupele funcionale ale solventului i ale corpului de dizolvat). Solvenii utilizai la obinerea soluiilor medicamentoase trebuie s indeplineasc anumite condiii: s prezinte inerie fiziologic i chimic, s aib putere mare de dizolvare, s fie puri, incolori, stabili, neinflamabili i economici. Apa Este solventul cel mai frecvent utilizat la prepararea soluiilor medicamentoase. Apa este constituentul major al organismului, procesele vitale avand loc in mod normal in mediu apos. In consecin, acest solvent este foarte bine tolerat de esuturi i uor 57

asimilat, fiind lipsit de toxicitate. Apa dizolv un numr mare de substane active i prin comportarea sa la inclzire permite aplicarea unor tehnici speciale la prepararea medicamentelor (cum ar fi sterilizarea). Principalul dezavantaj il reprezint accelerarea unor procese de descompunere a medicamentelor in mediu apos, deci diminuarea stabilitii substanelor labile din soluie. Datorit structurii i configuraiei moleculelor sale, apa are o mare putere de dizolvare. Apa are insuirea de a forma legturi de hidrogen prin cei doi atomi de hidrogen i electronii neparticipani ai atomului de oxigen. Posibilitatea formrii legturilor de hidrogen explic atat puterea de dizolvare cat i existena atraciei intre moleculele de ap i formarea unei reele tridimensionale prin puni de hidrogen cu urmtoarea configuraie: Formarea legturilor de hidrogen intre moleculele de ap depinde de temperatur, la diferite temperaturi, proporia dintre moleculele de ap libera i cele cu una, dou, trei sau patru legturi de hidrogen fiind variabil. Prezena ionilor, substanelor tensioactive, macromoleculelor sau a solvenilor influeneaz de asemenea legturile de hidrogen dintre moleculele de ap. Molecula apei este asimetric, avand un moment dipolar ridicat (1,84 Debye). Alturi de momentul dipolar, constanta dielectric anormal de mare a apei (cca. 80 la temperatura camerei), datorit legturilor de hidrogen, explic puterea de dizolvare a substanelor ionice. Srurile disociabile introduse in ap se desfac in cei doi ioni. Anionii atrag polii pozitivi ai moleculelor de ap invecinate iar cationii, de obicei mai mici, atrag polii negativi ai moleculelor de ap, astfel c fiecare ion se inconjoar de un inveli de ap, formand un hidrat. La unele substane inveliul de hidratare, puternic legat, rmane i dup evaporarea sau indeprtarea solventului prin alt procedeu constituind apa de cristalizare. Apa poate desface i legturile covalente, de aceea substanele polare, la care legtura polar nu necesit energie mare pentru a fi desfcut, sunt uor solubile in ap. Apa folosit ca solvent in farmacie este exclusiv ap distilat, farmacopeea inelegand prin apa numai aqua destillata (apa distilat). Pentru obinerea apei distilate se aplic procedeul de distilare, operaie prin care apa potabil, corespunztoare prevederilor sanitare in vigoare, este transformat in vapori, iar acetia sunt apoi condensai. Distilarea se face in aparate ale cror suprafee in contact cu lichidul i vapori sunt din sticl neutr, cuar sau un metal potrivit. Apa colectat prin distilare trebuie s corespund condiiilor de calitate din farmacopee privind proprietile organoleptice i puritatea (limita pentru aciditate, alcalinitate, amoniu, metale grele, reziduu prin evaporare, controlul prezenei calciului i magneziului, clorurilor, dioxidului de carbon, sulfailor, nitriilor, nitrailor, substanelor reductoare). Calitatea apei distilate depinde de mai muli factori i anume: - calitatea apei potabile din care se obine; - modul de preparare (tipul de distilator i felul in care este condus distilarea); - modul de colectare; - condiiile de pstrare. Apa distilat are un timp de conservare limitat, putandu-se uor contamina cu microorganisme. Pstrarea se face in recipiente de sticl neutr, bine inchise (F.R. recomand conservarea apei distilate in recipiente adecvate). In scopuri farmaceutice, in afara apei distilate se mai poate folosi apa purificat prin demineralizare, apa demineralizat, obinut fie prin electroosmoz (osmoz invers), fie cu schimbtori de ioni. In ambele cazuri se colecteaz fraciunea care are rezistena specific de cel puin un milion de ohmi. Apa demineralizata, in special cea obinut cu schimbtori de ioni, este mai economic, iar puritatea chimic este comparabil cu cea a apei distilate (uneori este 58

superioar). Se utilizeaz in special in industrie, unde consumul de ap este foarte ridicat. Nu se va folosi ins niciodat la prepararea soluiilor injectabile sau oftalmice, care trebuie sa fie sterile, deoarece apa demineralizat nu este lipsit de microoorganisme. Apa potabil, care conine impuriti solubile (sruri anorganice sau organice), gaze, impuriti insolubile i microorganisme, nu se folosete la prepararea medicamentelor, utilizarea fiind limitat la splarea preliminar, atat in industrie cat i in farmacie. Alcoolul etilic Cel mai folosit solvent din grupa alcoolilor monohidrici este alcoolul etilic (etanolul), produsul de distilare a lichidelor zaharate fermentate, un solvent puternic polar care se amestec in orice proporie cu ap, glicerin, eter, cloroform. Concentraia alcoolic, respectiv proporia de alcool i ap din amestec exprimat de obicei prin grade alcoolice (numr de volume de alcool aflate in 100 volume de amestec alcool:ap), joac un mare rol in capacitatea sa de dizolvare. In F.R. sunt prevzute dou monografii de alcool: 1) Alcoholum (alcool, alcool etilic, etanol); alcool concentrat, alcool de 96 (care conine 96% V/V respectiv 92,5%o m/m alcool, in amestec cu apa, 2) Alcoholunn dilutum (alcool diluat, alcool de 70, 70% V/V i 63% m/m alcool in amestec cu ap la 20C). Se mai folosesc i alte proporii de amestec hidroalcoolic, (respectiv alcool de diferite grade), in special la prelucrarea unor soluii extractive, la obinerea unor soluii medicamentoase sau chiar a unor soluii injectabile. La amestecarea alcoolului cu ap, la temperatur joas, punile de hidrogen intre moleculele de acelai fel se desfac in mare parte i apar compleci hidrai ai alcoolului cu apa. Legturile de hidrogen nou formate intre ap i alcool produc degajare de cldur i contracie de volum cu eliminare de gaze dizolvate, de aceea pentru obinerea de diferite concentraii nu se aplic formulele de diluie obinuite ci se folosesc tabelele alcoometrice din farmacopee. Amestecul de ap i alcool are uneori o putere de dizolvare mai mare decat fiecare solvent in parte. Alcoolul are capacitatea de a dizolva substane organice polare: acizi, baze i srurile lor, anumite glicozide, rezine, uleiuri volatile, materii colorante, principii amare, metaloizi (iodul), nipaesteri, polisorbai, lecitina, ulei de ricin, .a. Se folosete ca atare (alcool de diferite grade) sau in amestec cu ali solveni: glicerin, propilenglicol, polietilenglicoli fluizi, .a. O soluie este considerat alcoolic atunci cand solventul este un alcool de minimum 30-40. Soluiile alcoolice se folosesc mai ales extern. Alcoolul poate fi folosit i pentru administrarea intern a unor substane medicamentoase care sunt greu solubile in apa sau care au o stabilitate limitat in mediu apos. Soluiile alcoolice pentru administrarea oral se msoar in picturi i se dilueaz totdeauna inainte de inghiire cu o butur nealcoolic sau se amestec cu alimentele. Soluiile alcoolice care conin componente volatile (camfor, ulei de ment, eter, ulei de anis) se numesc de obicei spirturi. Alcoolul este un solvent volatil i inflamabil, deci se va manipula i pstra in mod corespunztor. Vinul Este un solvent cu proprieti de dizolvare asemntoare cu ale apei, iar alcoolul (in concentraie de 9-16%) i acidul tartric din compoziia sa ii mrete capacitatea solubilizant. Se utilizeaz in farmacie, in special pentru prepararea vinurilor tonice. Un vin cu un coninut in alcool sub 9% se altereaz uor prin fermentare acetic. Oetul Are caractere asemntoare vinului, cu deosebirea c puterea sa solubilizant se 59

datoreaz acidului acetic rezultat din oxidarea alcoolului. Concentraia in acid acetic trebuie s fie de 6-9%. Oetul se folosete pentru obinerea oetului aromatic. Glicerolul Este un alcool polihidric cu trei grupri OH in molecula (1, 2, 3 propantriol), obinut prin saponificarea grsimilor, solvent polar i hidrofil, miscibil in orice proporie cu apa i alcoolul. Dizolv polioli, zaharuri, multe sruri minerale i organice. Puterea solubilizant a glicerolului. lichid dens, siropos, crete prin inclzire, cand vascozitatea scade. Nu trebuie depit temperatura de 130C cand se descompune formand acroleina. Pentru soluii de uz intern glicerolul se folosete in asociere cu apa, sirop, soluie de sorbitol, avand rol de cosolvent sau de cosolubilizant. Mai frecvent i in concentraii mai mari (uneori ca unic solvent) se folosete in preparate de uz extern: picturi auriculare (glicerina fenicat), soluii pentru badijonri sau tamponri (glicerin boraxat, glieerin boricat). In aplicaii topice, glicerolul exercita i un rol protector asupra tegumentelor, meninand datorit higroscopicitii, starea de umectare a pielii. El nu poate fi considerat un vehicul inert, administrarea repetat pe cale oral putand provoca gastrit i avand efect laxativ iar extern determinand iritarea esuturilor sau mucoaselor, prin deshidratare. Pentru a se evita acest ultim neajuns, produs de glicerolul anhidru, unele farmacopei prevd o monografie de glicerol diluat cu ap, un amestec cu 87% (v/v) glicerol, produs cu aciune emolient i umectant. Glicerolul se conserv in vase bine inchise (in aer umed absoarbe pan la 25% ap). Propilenglicolul Este cel mai utilizat solvent din grupa glicolilor (alcooli dihidrici cu gruprile OH ataate la diferii atomi de carbon dintr-un lan hidrocarbonat). Din punct de vedere chimic este 2, 3 propandiol i se prezint ca un lichid limpede incolor, vascos, higroscopic, fr miros, cu gust caracteristic, oarecum asemntor glicerinei. Este miscibil cu apa, acetona, alcoolul, glicerina, cloroformul, nemiscibil cu uleiurile. Este un solvent anhidru cu capacitate de dizolvare superioar comparativ cu glicerina, pentru unele substane ca: esene, alcaloizi baz, cloramfenicol, anestezin, sulfamide, barbiturice, mentol, timol, vitamine din grupul B, steroizi, colorani, substane anorganice ca iod, iodur de potasiu, fosfai, clorur, hidrogencarbonat de sodiu. Se recomand pentru dizolvarea unor substane puin solubile in ap sau pentru evitarea descompunerii hidrolitice a unor substane medicamentoase ca fenobarbital sau acetilcolin. Administrat sistemic, propilenglicolul prezint avantajul c se transform prin metabolizare in acid piruvic i acid lactic, produi netoxici, spre deosebire de omologul sau inferior, etilenglicolul, care se metabolizeaz in acid oxalic produs toxic, motiv pentru care etilenglicolul se folosete numai extern. Propilenglicolul se poate utiliza i in preparate de uz extern, pentru aplicaii pe piele, avand capacitate de aderare, datorit vascozitii sale crescute. Fiind bine tolerat de mucoasa ocular, se recomand ca dizolvant pentru picturi oftalmice. Este incompatibil cu substane oxidante. Se pstreaz in flacoane bine inchise. Polietilenglicolii fluizi Oficializai de F.R. sub denumirea de Macrogola (macrogoli, sin. carbowaxuri), polietilenglicolii sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, cu formula general: HO-CH2(CH2-O-CH2)n-CH2OH. Ca solveni se utilizeaz macrogolii la care n (gradul de polimerizare) este mic, iar masa molecular nu depete 600, acetia fiind fluizi la temperatura normal. Cel mai folosit solvent este polietilenglicolul 400, lichid limpede, incolor, vascos, cu miros caracteristic. Polietilenglicolii sunt uor higroscopici, se amestec cu apa, alcoolul, cloroformul, acetona, glicerina i sunt practic nemiscibili cu eterul, uleiurile grase i uleiul de parafin. 60

Au o densitate mai mare ca a apei (l,l 1 - 1.13). Polietilenglicolul 400 dizolv mai bine decat apa unele substane ca: neomicina, tetraciclina, cloramfenicol, sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic, hidrocortizon, nitrofuran. Datorit posibilitilor multiple de a forma puni de hidrogen, polietilenglicolii fluizi pot constitui in amestec cu apa in diferite proporii vehicule bune pentru unele soluii cu derivai barbiturici sau cu etinilsuccinat de eritromicin. Se recomand in special pentru preparate de uz extern, datorit vascozitii ridicate. Polietilenglicolii prezint dezavantajul c pot duce la inactivarea unor antibiotice ca bacitracina, penicilina, ampicilina. Sunt incompatibili cu fenoli, ioduri, sruri de argint, tioderivai, tanin, timol, terpin hidrat. Uleiuri fixe (grase) Ca solveni se folosesc in special uleiurile fixe de origine vegetal, amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai (lauric, miristic, palmitic, stearic, arahidic) i nesaturai (cu una, dou, sau trei duble legturi, respectiv acizii oleic, linoleic, i linolenic). Uleiurile vegetale mai conin proporii mici de acizi grai liberi, fosfolipide i substane insaponifiabile (pigmeni, steroli, vitamine liposolubile). Uleiurile vegetale se utilizeaz pentru obinerea de soluii medicamentoase de uz extern i mai rar de uz intern sau pentru realizarea de soluii oftalmice i de soluii injectabile uleioase. Ele servesc de asemenea la formularea altor preparate farmaceutice: emulsii, linimente, unguente, emplastre, spunuri, .a. In scop farmaceutic se pot folosi toate uleiurile comestibile, cu condiia ca ele s corespund unor condiii de calitate privind caracterele organoleptice (aspect, claritate, culoare, miros, gust), proprietile fizice (densitate, indice de refracie) i proprietile chimice (indice de aciditate, indice de saponificare, indice de iod, indice de peroxid, coninut in substane nesaponificabile). Se recomand ca uleiurile s fie limpezi, cu culoarea, mirosul i gustul caracteristice, cu un pH cat mai apropiat de neutralitate (cu un coninut minim in acizi grai liberi) i cu tendin minim de rancezire. Uleiurile trebuie s fie bine tolerate atat pe piele cat i pe mucoase; cele folosite in preparate oftalmice s nu irite corneea iar cele din preparate injectabile s se resoarb repede fr a forma noduli cand se administreaz i.m. sau s.c. Uleiurile care se folosesc intern trebuie s fie lipsite de gust i de miros. In compoziia fiecruia dintre uleiurile vegetale de uz farmaceutic predomin anumite componente i se gsesc in diferite proporii elemente care le imprim caliti specifice, justificand alegerea unui anumit ulei pentru obinerea unei soluii cu o anumit destinaie (uz topic, intern, intranazal, oftalmic, parenteral). Uleiul de floarea soarelui este cel mai folosit ulei vegetal, fiind un produs oficinal (Helianthi Oleum), indicat de F.R. pentru obinerea soluiilor uleioase, ori de cate ori nu este specificat solventul. Uleiul de floarea soarelui se obine prin presare la rece i centrifugare sau prin alte procedee mecanice din seminele de Helianthus anuus (Compositae) i este format din gliceride ale acizilor grai, nesaturai i saturai, predominand cele ale acizilor oleic i linolic, alturi de D.stigmasterol, acizi grai liberi, fosfatide, vitamine, .a. Pentru uleiul de floarea soarelui oficinal, coninutul in acid oleic liber nu trebuie s depeasc o anumit limit, exprimat prin indice de aciditate (se admite un indice de aciditate de maximum 2, corespunztor la 1% acid oleic liber). Uleiul de floarea soarelui se folosete ca solvent pentru soluii de uz extern sau intern; pentru soluiile oftalmice i pentru cele injectabile se folosete ulei de floarea soarelui neutralizat prevzut ca monografie separat in F.R. (Helianthi Oleum neutralisatum) i care 61

are un indice de aciditate de maximum 0,2. In afara uleiului de floarea soarelui se mai pot folosi: Uleiul de germeni de porumb, obinut prin presare (in cursul preparrii amidonului de porumb) din embrionii de porumb, cu proprietile asemntoare uleiului de floarea soarelui i cu aceleai posibiliti de utilizare. Uleiul de soia, obinut prin presarea boabelor de soia (Soja hispida) sau prin extracie cu solveni, este un amestec de trigliceride cu un coninut mare de lecitin, steroli, vitamine i fermeni. Uleiul de arahide, este un ulei in compoziia cruia predomin gliceride ale acizilor arahidic, behenic i linocoric, motiv pentru care se conserv destul de bine i rezist la temperaturi mai inalte putand fi folosit i pentru soluii injectabile uleioase. Uleiul de sesam, ulei gras constituit in cea mai mare parte din gliceride ale acizilor oleic i linoleic, este un lichid galben deschis, cu miros slab i gust dulceag plcut. Uleiul de msline obinut din pericarpul fructelor de mslin (Olea europea), lichid galben verzui, prezint tendin accentuat la rancezire datorit cantitii mari de gliceride ale acidului oleic. Aceasta il face iritant la aplicare pe tegumente. Uleiul de msline brut se folosete pentru prepararea unor forme farmaceutice de uz extern (linimente, emplastre, spunuri, unguente). Ca solvent pentru soluii injectabile se folosete un ulei de msline rafinat i dezodorat. Uleiul de migdale, obinut din samburii de migdale dulci, cu un coninut mare de gliceride ale acidului oleic i cu o proporie mai mic de gliceride ale acizilor linolic, palmitic, miristic, cu un indice de aciditate mic i cu punct de solidificare foarte sczut se folosete in special pentru preparate de uz topic (lapte demachiant sau creme). Uleiul de in este un ulei obinut prin presarea seminelor de in i conine o proporie mare de gliceride ale acizilor oleic i linoleic. Lichid galben-brun, cu miros caracteristic i cu proprieti sicative (la aer formeaz pelicul care se intrete in timp), in farmacie se folosete extern, la prepararea linimentului oleo-calcar (indicat in arsuri, cu rol cicatrizant datorit acizilor grai nesaturai). Uleiul de ricin este un ulei prevzut de F.R. X i provine din seminele de ricin (Ricinus communis - f. Euphorbiaceae) prin presare. In compoziia sa predomina gliceride ale acidului ricinoleic, i este singurul ulei vegetal miscibil cu alcoolul. Este un ulei vegetal care se folosete ca atare, intern, pentru aciunea purgativ. Ca vehicul se folosete in preparate de uz extern, avand capacitatea de a incorpora unele substane cu caracter hidrofil. Se mai poate utiliza ca solvent pentru soluii injectabile cu hormoni, fiind bine tolerat la administrare i.m. i mai uor absorbit ca alte uleiuri. Uleiul de avocado grsime comestibil obinut din fructele asemntoare perelor recoltate de la avocado (Persea gratissima) plant tropical i subtropicala. Uleiul obinut din pulpa uscat sau proaspt (cu randament mai mic) este un lichid transparent de culoare verzuie cu reflexe roietice care conine o proporie foarte mare de gliceride ale acidului oleic i este bogat in vitamine i provitamine liposolubile (A, D, E) precum i in vitamine hidrosolubile (B i C). Se folosete cu succes in cosmetic, datorit calitilor sale deosebite (toleran cutanat, onctuozitate, etalare uoar pe epiderm, capacitate de penetrare asemntoare cu a lanolinei, rezisten la rancezire). Este ins un produs costisitor. Uleiurile sunt solveni apolari care dizolv substane cu molecule nepolare: uleiuri volatile i componente ale acestora (mentol, camfor, timol), alcaloizi baz, vitamine liposolubile. Uleiurile pot suferi in timp sub influena oxigenului, luminii, cldurii i umiditii descompuneri hidrolitice i oxidative, polimerizri i gelificri. Ele se conserv in flacoane uscate, la loc rcoros, nu sub 10C (cand gliceridele acizilor grai saturai se solidific i 62

uleiul se tulbur), eventual cu adaus de antioxidani liposolubili. Uleiul de parafin este un ulei mineral, amestec de hidrocarburi parafinice nesaturate, produs obinut la distilarea fracionat a petrolului i se comport ca un solvent neutru, oleofil. Dizolv substane nepolare sau slab polare (grsimi, uleiuri volatile). Administrat intern are aciune laxativ. Ca solvent se folosete pentru dizolvarea unor substane medicamentoase cu aciune topic, iar pentru ca preparatele s fie plcute la aplicare pe piele soluia uleioas se emulsioneaz. Este contraindicat folosirea sa ca solvent pentru picturi nazale, deoarece produce pneumonie lipoidal (parafinoame), prin inhalare in plmani. Miristatul de izopropil i palmitatul de izopropil, produse de sintez cu caractere uleios, sunt folosite ca solveni pentru preparate de uz extern, in special in loiuni cosmetice, datorit vascozitii sczute i lipsei de senzaie de corp grsos, calitate care le face plcute la aplicare. Ca solveni in formula soluiilor de uz extern sau pentru obinerea unor preparate extractive se mai pot folosi: Alcoolul izopropilic solvent miscibil cu apa, alcoolul, eterul, cloroformul, se folosete pentru dizolvarea crezotului. Se mai utilizeaz ca dezinfectant al pielii in loiuni i in preparate pentru pr. Eterul produs de sintez, solvent apolar volatil i inflamabil, ii mrete polaritatea prin amestecare cu alcool. Este miscibil cu apa in proporie de aproximativ 10% i dizolv ap in proporie de 2%. Este complet miscibil cu alcoolul, benzenul, cloroformul, uleiurile grase i eterul. Dizolv produi nepolari, lipide, uleiuri eterice, alcaloizi baz. Se utilizeaz la prepararea soluiei alcoolice eter (spirt de eter) i la obinerea unor soluii extractive (tincturi, extracte). Eterul etilic se folosete drept cosolvent alturi de alcool pentru obinerea aa numitelor colodioane (sol. de polimeri ca nitrat de celuloz). Acetona, solvent mai puin polar decat alcoolul, este miscibil cu apa, alcoolul, eterul, cloroformul i uleiurile volatile i dizolv compui cu grupri hidrofile. Se utilizeaz pentru extracia oleorezinelor i ca solvent pentru grsimi, derivai mercuriali, rezine. Este inflamabil, de aceea se manipuleaz atent i se conserva ca i ceilali solveni inflamabili. Acetatul de etil, solvent cu polaritate medie, parial miscibil cu apa (1:10), miscibil cu alcoolul, acetona, eterul, cloroformul, uleiurile fixe i volatile, se utilizeaz pentru corectarea mirosului unor preparate i la obinerea esenelor artificiale. Mirosul specific ce poate s apar in tincturi vechi sau in preparate alcoolice care conin acid acetic, denot formarea prin alterare a acetatului de etil. Cloroformul este un solvent apolar miscibil cu cei mai muli solveni organici i cu putere mare de dizolvare a grsimilor, uleiurilor fixe i volatile, alcaloizilor baz, .a. Dimetilsulfoxidul, dimetilformamida i dimetilacetamida - solveni polari care favorizeaz penetrarea substanelor active prin piele, se folosesc in preparate de uz veterinar fiind toxici pentru om. Dimetilsulfoxidul s-a folosit cu succes ca vehicul pentru idoxuridin agent antiviral pentru specia uman. Xilenul se folosete rar, intrand in compoziia unor picturi pentru urechi ca dizolvant pentru dopurile de cear. VIII.2.3. Alte substane auxiliare folosite n formularea soluiilor In soluii se mai pot intalni substane auxiliare cu diferite roluri: corectarea gustului i mirosului, colorarea, ajustarea pH-ului, mrirea vascozitii, stabilizarea chimic, evitarea contaminrii cu microorganisme. Edulcoranii se folosesc pentru corectarea gustului; ei sunt produse naturale: zahr, sorbitol, manitol, glucoz, maltoz, fructoz, xilit i mai puin glicerin sau produse de sintez: zaharina sodic, ciclamatul de sodiu, sau aspartam, (un compus al acidului L-aspartic 63

i al L-fenilalaminei), indulcitor alimentar, mai rar folosit in preparate farmaceutice. Aromele contribuie la ameliorarea gustului alturi de edulcorani i se utilizeaz mai ales in soluii pentru copii. Prin aromatizare se uureaz i identificarea preparatului lichid. Pentru corectarea gustului i mirosului se pot folosi produse naturale: sucuri de fructe, uleiuri aromatice i esene sau fraciuni distilate din acestea. Aromele artificiale sunt obinute prin sintez, neavand adesea nici un component natural. Sunt mai stabilite i uor de procurat, au o compoziie mai puin variabil i se pot folosi ca soluii alcoolice sau apoase ori sub form de pulberi. Aromele se aleg in funcie de gustul ce trebuie mascat: arome de vanilie, caise, cacao, piersic, licviriie pentru gustul srat, arome de ciocolat, ment, ciree amare pentru gustul amar, arome de vanilie, mce pentru gust dulce, arome de citrice, licviriie, zmeur pentru gust acru. Coloranii se folosesc de obicei asociai cu anumite arome pentru a da o mai mare atractivitate preparatului. O alt motivaie a folosirii coloranilor este recunoaterea uoar a unor produse duntoare (de exemplu spirtul medicinal) sau pentru a diferenia diferitele tipuri de antiseptice folosite ca soluii dezinfectante in spitale. Se pot folosi produsele naturale i anume: colorani carotenoidici, clorofilici, antociani, i ali colorani ca riboflavina, caramelul, extractul de sfecla roie. Coloranii sintetici sunt mult mai stabili ca cei naturali; cele mai indicate sunt srurile sodice ale acizilor sulfonici numite i culori de gudron de huil, dar trebuie evitat asocierea lor cu substane cationice. Sistemele tampon sunt necesare pentru aducerea la neutralitate a unor soluii aplicate pe mucoase (ca mucoasa nazal) sau pe pielea lezat. Se folosete sistemul tampon fosfat sau alte sisteme sau substane netoxice (citrai, carbonai, lactai, gluconai). Picturile pentru nas mai pot avea in compoziia lor clorura de sodiu pentru a aduce soluiile respective la o presiune osmotic egal cu a serului sanguin. Agenii de mrire a vscozitii se folosesc in unele soluii aplicate pe mucoasa nazal pentru prelungirea timpului de contact cu epiteliul ciliat. Se utilizeaz macromolecule: carbopoli, alcool polivinilic, derivai de celuloz - in soluii diluate, cu vascozitate sczut, pentru a nu stanjeni micarea cililor. Stabilizanii chimici - sunt inclui in soluii cu substane uor oxidabile. Ca agent antioxidant pentru soluiile de uz intern se poate folosi acidul ascorbic care este netoxic i are un gust plcut. Se mai recomand metabisulfitul de sodiu i ali ageni reductori sau unii ageni de complexare, iar in soluiile uleioase, antioxidani liposolubili (tocoferoli, nipagalai, .a). Conservanii - sunt necesari pentru combaterea creterii microorganismelor in soluii apoase in timpul pstrrii. In soluiile de uz intern se folosesc in special nipaesterii - (dar pot fi adsorbii de substanele tensioactive), cloroformul, acidul benzoic sau benzoatul de sodiu. In soluiile de uz extern se utilizeaz clorocrezol, clorbutanol, sau borat de fenilmercur. VIII.3. Prepararea soluiilor VIII.3.1. Procesul de dizolvare Prepararea soluiilor are la baz procesul de dizolvare. Cunoaterea acestui proces este important atat din punct de vedere tehnologic, pentru a se stabili modul de obinere a soluiei cat i din considerente biofarmaceutice, pentru prevederea biodisponibilitii i eficacitii medicamentului administrat sub alte forme farmaceutice (suspensie, capsule, comprimate) i din care substana activ este absorbit numai dup o prealabil dizolvare in ap. Dizolvarea este procesul de formare a unui sistem termodinamic stabil, omogen, din dou sau mai multe componente. Dizolvarea unei substane solide cristalizate se produce printr-o dezorganizare la interfaa solid/lichid (asemntoare unei reacii chimice) urmat de o difuziune a moleculelor 64

sau ionilor desprini de la suprafaa solidului in interiorul soluiei. Ca orice reacie care implic mai multe stadii consecutive, viteza total a transportului de mas ce se produce in timpul dizolvrii va fi determinat de viteza celui mai lent din cele dou stadii. In absena unei reacii chimice intre solvat i solvent, (care ar face ca cel mai lent proces s fie desprinderea moleculelor de solut din cristal), cel mai incet stadiu este cel al difuzrii moleculelor dizolvate, prin stratul limit (reprezentat de soluia saturat format in jurul particulelor de substan solid), in toat masa de solvent. In aceste condiii, viteza de dizolvare poate fi descris cantitativ de ecuaia lui Noyes i Whitney:
( S t ) kS C C dt dc

in care:

dt dc viteza de dizolvare,

S = suprafaa total a solidului nedizolvat in contact cu solventul, Cs = concentraia soluiei la saturaie (sau solubilitatea) la temperatura dat, Ct = concentraia soluiei la timpul t, k = constanta vitezei de dizolvare intrinsec a crei valoare depinde de un numr mare de factori (temperatur, vascozitate, gradul de agitare) i care conform legii difuziunii a lui Fick se exprim prin raportul hV D , in care: D = coeficientul de difuziune al solutului in mediul de dizolvare, direct proporional cu temperatur i invers proporional cu vascozitatea, h = grosimea stratului limit, dependent de agitare, iar V = volumul mediului de dizolvare. VIII.3.1.1. Factorii care influeneaz procesul de dizolvare Pe baza ecuaiei Noyes-Whitney se pot stabili factorii care influeneaz procesul de dizolvare, aa cum reiese din urmtorul tabel: Tabel nr. 5 Termenul Factorii care l influeneaz Observaii S(suprafaa solidului nedizolvat) Marimea particulelor solide. Cu cat particulele sunt mai mici cu atat S este mai mare i deci viteza de dizolvare este mai mare. In general pulverizarea marete viteza de dizolvare. Dispersabilitatea pulberii Pentru pulberi cu tendin de aglomerare se solide in mediul de dizolvare. pot aduga ageni de umectare. Porozitatea solidului. Porii trebuie s fie suficieni de mari pentru a permite accesul solventului in masa solidului i difuziunea moleculelor dizolvate spre exterior. Cs (solubilitea 65

substanelor solide in mediul de dizolvare) Temperatura Procesul de dizolvare poate fi endoterm sau exoterm Natura mediului de dizolvare Polaritatea, constanta dielectric, prezena cosolvenilor, valoarea pH-ului. Structura molecular a solutului Forma de sare, ester Starea fizic a substanei solide. Polimorfismul, starea amorf sau forma anhidr sau hidratat. Prezena altor compui Efectul ionului comun, formarea de compleci efectul agenilor de solubilizare. C (concentraia solutului la timpul t) Volumul mediului de dizolvare (V) Dac V este mic, C se apropie Cs; dac V este mare C poate avea o valoare neglijabil fa de Cs, deci vor exista condiii aparente sink. Orice proces care indeprteaz solutul din mediul de dizolvare. Adsorbia pe adsorbant inert, partiia intr-un lichid nemiscibil cu mediul de dizolvare, indeprtarea solutului prin dializ sau prin inlocuirea continu a soluiei cu solvent proaspt favorizeaz procesul de dizolvare. k (constanta vitezei de dizolvare.) Grosimea stratului limit (h) Influenat de gradul de agitare care depinde la randul lui de viteza i modul de agitare, de volumul mediului de dizolvare, de forma recipientului, de vascozitatea mediului. Coeficientul de difuziune (D) Influenat de vascozitate i de mrimea moleculelor care difuzeaz, de temperatur Practic, viteza de dizolvare poate fi mrit prin: 1. mrirea suprafeei de contact solut/solvent, realizat prin pulverizarea prealabil a substanei solide. 2. mrirea difuziunii prin agitare i prin micorarea vscozitii mediului de dizolvare. 66

Difuziunea moleculelor de solut desprinse de la suprafaa solidului poate avea loc fie prin convecie liber; fie prin convecie forat. Prin convecie liber se produce deplasarea unei particule de substan intr-un lichid de la o poziie la alta datorit diferenei de densitate. Practic acest fenomen este destul de limitat, deoarece el exist numai dac particulele sunt foarte mici i se gsesc libere (izolate) in solvent. De cele mai multe ori se intalnete difuziunea prin convecie forata, care se realizeaz in general prin agitare. In acest caz deplasarea unui element de materie in masa fluidului are loc sub aciunea altor fore decat cele care cauzeaz convecia liber. Cand lichidul este in repaus sau chiar in micare moderat, se formeaz o zon de fluid, imobilizat la suprafaa cristalului, un film denumit strat limit, care franeaz difuziunea. Viteza de trecere a corpului solid in faza lichid depinde de natura regimului difuzional i de fenomenele de la nivelul interfeelor solid/lichid. Rolul agitrii mecanice este acela de a favoriza deplasarea moleculei de solut din stratul limit spre masa de solvent. In solveni cu vascozitate mare, viteza de difuziune a moleculelor dizolvate de la suprafaa activ in toat masa de solvent este redus. In aceste cazuri micorand vascozitatea (prin inclzirea solvenilor ca glicerin, propilenglicol, ulei) se mrete viteza de dizolvare a multor substane active. 3. Ridicarea temperaturii, care acioneaz prin mrirea concentraiei la saturaie (Cs), in cazul substanelor care au o cldur de dizolvare pozitiv. Pentru majoritatea substanelor de interes farmaceutic dizolvarea este un proces endotermic i deci inclzirea mrete viteza de dizolvare. Cldura crete energia cinetic a moleculelor de solvent i de solvat i in plus scade vascozitatea solventului i accelereaz procesele de difuziune. Fac excepie gazele a cror solubilitate scade cu creterea temperaturii i unele substane solide cu cldura de dizolvare negativ (hidroxidul, citratul, glicerofosfatul de calciu, metilceluloza). Exista i substane a cror solubilitate este foarte puin influenat de temperatur (clorura de sodiu). Cldura este utilizat pentru accelerarea procesului de dizolvare in cazul substanelor termostabile. Prezena altor substane poate mri sau micora viteza de dizolvare in special prin modificarea solubilitii solutului. In general unele din aceste substane, i anume cele care mresc viteza de dizolvare prin creterea coeficientului de solubilitate al substanei de dizolvat, se folosesc mai mult pentru obinerea de soluii cu substane greu solubile i mai puin pentru accelerarea procesului de dizolvare. Este totui interesant de tiut cum influeneaz diferitele substane adugate in soluie, procesul de dizolvare. Adugarea de sruri poate influena diferit procesul de dizolvare. In sistemele gaz/lichid adausul de electrolii (sau chiar de neelectrolii cum ar fi zaharoza) micoreaz solubilitatea, producand degajarea gazelor din soluie, datorit reducerii densitii solventului prin interaciunea puternic a acestuia cu electroliii sau cu substane polare. Acelai fenomen se produce la adaus de electrolii sruri foarte solubile, in soluiile apoase ale unor compui organici, i care determin de obicei precipitarea (sau separarea) compusului organic. Fenomenul (numit salefiere) este atribuit competiiei dintre sare i compusul organic pentru moleculele solventului i este definit ca o cretere a coeficientului de activitate a solventului dup adaus de sare. In general adugarea unei sari care are un ion comun cu electrolitul greu solubil produce reducerea solubilitii acestuia (efectul ionului comun), cu excepia cazului cand ionul comun formeaz un complex cu electrolitul. Srurile care nu au ioni comuni cu electrolitul greu solubil pot aciona invers, mrind solubilitatea acestuia din urm prin coborarea coeficientului sau de activitate. Electroliii pot influena i solubilitatea neelectroliilor, substane care exista ca solut in soluie apoas diluat numai sub form de moleculele nedisociate. Solubilitatea 67

neelectroliilor in ap depinde de formarea de legturi slabe (legturi de hidrogen) intre moleculele lor i cele ale apei. Prezena electroliilor foarte solubili, ai cror ioni au afinitate mare pentru ap, duce la micorarea solubilitii neelectroliilor prin competiie pentru moleculele de solvent i ruperea legturilor intermoleculare dintre neelectrolit i ap (exemplu precipitarea proteinelor in prezena sulfatului de amoniu). Efectul neelectroliilor asupra solubilitii electroliilor se explic prin modificarea constantei dielectrice a solventului. Dac la o soluie apoas de electrolii cu solubilitate mic se adaug alcool, atunci solubilitatea electrolitului se va diminua, deoarece alcoolul scade constanta dielectric a solventului i in consecin, disocierea electrolitului, care se afl in soluie numai sub form de ioni, va fi mai dificil. Adugarea de compui formatori de compleci este in general favorabil procesului de dizolvare prin mrirea solubilitii aparente a solutului intr-un anumit solvent dei se cunosc i situaii inverse (scderea solubilitii prin formare de compleci). Prin folosirea de cosolveni (de obicei alcool i propilenglicol alturi de ap), de alte substane hidrotope sau de ageni de solubilizare micelar se poate de asemenea favoriza procesul de dizolvare, in cazul substanelor cu solubilitate sczut. Adausul de acizi sau baze (influena pH-ului) se manifest prin modificarea coeficientului de solubilitate al unor electrolii slabi. Solubilitatea electroliilor cu caracter slab acid crete prin mrimea valorii pH-ului, cu formarea de sruri uor solubile in prezena alcalilor (exemple: aspirina, sulfamide acide, acizi barbiturici). Dac ins pH-ul soluiei electrolitului slab se micoreaz, atunci proporia de molecule nedisociate in soluie crete i se produce precipitarea, deoarece solubilitatea speciilor nedisociate este mai mic decat a formei ionizate (exemplu: precipitarea luminalului din soluia de luminal sodic la pH sub 8,3). Invers, o serie de compui organici cu un atom de azot bazic in molecul (alcaloizi, unele antihistaminice sau anestezice locale), electrolii slabi greu solubili in ap, se dizolv in soluii de acizi cand se formeaz sruri solubile. La ridicarea pH-ului prin adaus de alcali, precipit baza liber nedisociat. VIII.3.2. Aducerea n soluie a substanelor greu solubile sau insolubile Realizarea de soluii apoase cu substane greu solubile sau insolubile are o importan practic deosebit, deoarece multe substane medicamentoase sunt puin solubile sau sunt practic insolubile in ap, iar pentru obinerea unui efect terapeutic optim sunt necesare concentraii ridicate ale acestora in soluie, la locul absorbiei i la cel de aciune din organism. Se consider ca aducerea in soluie a substanelor greu solubile, operaie denumit solubilizare, este diferit de dizolvare. Prin dizolvare se inelege mecanismul prin care solventul i solvatul tind in mod natural s-i micoreze diferenierile dintre proprietile lor intrinsece pentru a forma o soluie, in timp solubilizarea (aducerea in soluie a substanelor greu solubile) este un fenomen care presupune intervenia operatorului, prin adaus de substane intermediare sau prin alte artificii care modific mecanismul de trecere in soluie. Termenul de solubilizare a fost introdus de Mc Bein i Hutchinson, inelegand prin acest cuvant posibilitatea de a trece in soluie substane insolubile in ap sub form de soluie apoas coloidal. Mecanismul este denumit solubilizare micelar. Ulterior termenul de solubilizare a captat o semnificaie mai larg, fiind atribuit obinerii de soluii stabile din punct de vedere termodinamic, dintr-o substan in mod normal insolubil sau puin solubil intr-un solvent dat, prin introducerea unuia sau mai multor coadjuvani, ori prin modificri aduse solventului sau substanei de dizolvat. Solubilizarea cu tensioactivi (solubilizarea micelar) este considerat de unii autori adevrata solubilizare; celelalte metode (formarea de sruri, introducerea de grupri hidrofile in molecula solvatului, formarea de compleci sau de asociaii moleculare), sunt artificii al cror rezultat este de obicei o soluie adevrat, molecular, reprezint deci aplicaii ale 68

dizolvrii clasice. VIII.3.2.1. Formarea de sruri solubile n ap Este o metod veche care ii gsete aplicabilitate la substane medicamentoase cu caracter alcalin ca alcaloizii sau cu caracter acid ca acidul acetilsalicilic, acizi barbiturici .a. Prin transformare in sruri se obin soluii adevrate moleculare, de aceea acest procedeu este considerat mai mult o dizolvare. Procedeul de transformare in sare se utilizeaz ori de cate ori nu exist in farmacie derivatul corespunztor i este indicat numai atunci cand nu este influenat aciunea terapeutic sau stabilitatea preparatului. In tabelul urmtor sunt prezentate solubilitile unor acizi sau baze slabe i ale srurilor respective: Substana medicamentoas Solubilitatea in ap Sarea Solubilitatea in ap Fenobarbital 1:1000 1:5000 Na+ 1:1,5 Fenoximetilpenicilin 1:1700 Ca2+ 1:120 Acid acetilsalicilic 1:300 Ca2+ 1:4 Papaverin 1:50000 Cl- 1:40 Procain 1:770 Cl- 1:1 VIII.3.2.2. Introducerea de grupri hidrofile n molecul Pentru hidrofilizare se pot introduce in molecula substanei greu solubile grupri polare. Acest lucru se realizeaz prin carboxilare, sulfurare, sulfonare, aminare, amidare, metansulfonare, hidroxialchilare, polioximetilare, .a. Posibilitile folosirii acestei metode chimice pentru mrirea solubilitii sunt restranse, deoarece de multe ori prin modificrile de structur se pot reduce, mri sau schimba proprietile farmacologice eseniale (de exemplu prin modificarea coeficientului de partaj). Uneori se poate produce i o micorare a stabilitii substanei medicamentoase respective. VIII.3.2.3. Formarea de compleci Sub denumirea de compleci se ineleg compuii care iau natere prin legturi de tipul punilor de hidrogen sau a forelor dipol-dipol i prin reacii de schimb intre diferite substane medicamentoase, ori intre substanele medicamentoase i cele auxiliare. Formarea complexului este deseori legat de modificarea unor proprieti importante ale substanei active ca: stabilitate, rezorbie, compatibilitate, de aceea in fiecare caz este necesar o testare prealabil atent. Un exemplu de mrire a solubilitii unor substane organice prin formare de compleci este asocierea cofeinei cu anestezina, a teofilinei cu salicilat de sodiu sau a cofeinei cu benzoat de sodiu. Prin asociere cu substane auxiliare macromoleculare: derivai de celuloz, polivinilpirolidona, polietilenglicol, .a. se produce de asemenea creterea vitezei de dizolvare a unor substane greu solubile datorit unor reacii de schimb. In ultima vreme se folosesc cu succes ciclodextrinele care dau compleci de incluziune cu multe substane active greu solubile. Ciclodextrinele sunt oligozaharide ciclice, constituite din 6, 7 respectiv 8 uniti de glucoz legate sub forma unui cilindru gol avand ca urmare a acestui fapt diferite mrimi ale inelelor i prezentand solubiliti diferite, fiind caracterizate drept , i - ciclodextrine. In spaiul inelar gol al acestor legturi, cu un volum limitat (diametrul exterior al unui cilindru de ciclodextrin avand valori de 1,4 - 1,7 nm) se pot include numai medicamente cu o structur corespunztoare i cu o mrime molecular limitat, compatibil cu spaiul respectiv. Prin complexarea cu ciclodextrine s-a obinut o cretere semnificativ a solubilitii unor medicamente ca: glicozide cardiotonice, benzodiazepine, prostaglandine, vitamine liposolubile. Prin includere se poate mri i stabilitatea substanei active sensibil la oxidare, hidroliz, fotoliz. Prin formare de compleci de incluziune uleiurile eterice trec in stare solid i astfel se pot prelucra comprimate, capsule, suspensii. Sunt ins i situaii cand 69

complecii cu ciclodextrinele au solubilitate mai mic decat substanele active respective. Prin formare de complex se realizeaz i solubilizarea unor compui anorganici: a iodului cu ajutorul iodurii de potasiu cu care formeaz complexul iod-iodurat, sau cu ajutorul polivilpirolidonei in sol. 10-15%, sau a iodurii mercurice cu ajutorul iodurii de potasiu cu care formeaz complex K2[HgI4]. Cum muli compleci sunt macromoleculari, i ca atare nu pot strbate membranele lipidice este important ca formarea lor s fie reversibil pentru ca substana activ liber s fie cedat la locul de absorbie. VIII.3.2.4. Mrirea solubilitii prin hidrotropie Compuii cu grupri puternic polare hidrofile in molecula lor pot mri solubilitatea substanelor greu solubile prin efectul denumit hidrotropie. Hidrotropia se bazeaz in esen pe activarea punilor de hidrogen, pe formarea de compleci, pe scderea tensiunii interfaciale. Punile de hidrogen influeneaz structura apei (sunt sprgtori de structur) i astfel influeneaz solubilizarea unor substane. Hidrotropia a fost definita de Neuberg drept mrirea solubilitii in ap a unei substane prin includere de aditivi. Proprietatea soluiilor concentrate ale unor acizi organici de a dizolva numeroi compui in ap, semnalat de Neuberg, este considerat de Klevens ca o extensie a solubilizrii micelare, dei acest punct de vedere nu este recunoscut de ali cercettori ca Ruyssen i Molle. La baza efectului hidrotrop stau reacii moleculare specifice (formare de compleci slabi) i reacii nespecifice. Hidrotropia se bazeaz in esen pe activarea punilor de hidrogen, pe formarea de compleci i pe scderea tensiunii interfaciale. Punile de hidrogen afecteaz structura apei (sunt sprgtori de structur) i astfel influeneaz solubilizarea unor substane active. Ca substane hidrotrope se folosesc in special alcooli mono i polivaleni (etanol propilenglicol, glicerol), esteri (mono sau diacetat de glicol), eteri (dietilenglicol monoetileter), sruri de acizi organici (benzoat, acetat, salicilat), acizi hidroxipolibazici alifatici i srurile lor (tartric, citric), acizi aromatici, (4-aminobenzoic). VIII.3.2.5. Solubilizarea micelar Aducerea in soluie a unor substane greu solubile sau insolubile cu ajutorul substanelor tensioactive, este denumit solubilizare micelar. Prin solubilizare micelar se inelege o imbuntire a solubilitii prin legturi active la suprafa, care sunt capabile s transfere substane active greu solubile sau insolubile in ap in soluii apoase clare sau cel mult opalescente, fr ca prin acest proces s se modifice structura chimic a substanei medicamentoase. Solubilizarea micelar se aplic atat substanelor polare (acizi grai, alcooli, amine cu lan hidrocarbonat) cat i celor nepolare (hidrocarburi). Ca ageni de solubilizare (considerai de Mc Bain i Hutchinson un tip important de mediatori de dizolvare) se folosesc substane tensioactive, substane bipolare, in molecula crora se gsete cel puin un grup activ care are afinitate pentru solveni polari (gruparea polar) i un radical care prezint afinitate pentru solveni apolari (gruparea apolar). Raportul dintre gruparea polara i cea apolar a moleculei este dat de balana hidrofillipofil (HLB), valoare cifric stabilita de Griffin. Acesta a alctuit o scar a valorilor raportului stoechiometric dintre poriunea hidrofil i cea lipofil a moleculelor bipolare, de la l la 40, iniruind substanele tensioactive de interes farmaceutic in ordinea crescand a HLB. Pe msur ce valoarea HLB crete, se mrete i hidrofilia substanei bipolare. Punctul de echilibru (la care hidrofilia este egal cu lipofilia) s-a fixat la cifra 10. Pentru a avea efect solubilizant, o substan tensioactiv trebuie s aib balan hidrofil-lipofil intre 15 i 18. Ca solubilizani se folosesc mai ales substane tensioactive neionice de tipul polisorbailor (eteri polioxietilenici ai esterilor anhidridei sorbitolului cu acizi grai 70

superiori), cremoforilor (esteri ai acizilor grai cu macrogoli) sau esterilor de zaharoz. Se mai pot folosi substane tensioactive anionice (spunuri) sau amfotere. Capacitatea de solubilizare a tensidelor se bazeaz pe formarea agregatelor moleculare, sau micelelor (nume provenit de la mica - micella = prticic, firimitur). Micelele se formeaz in soluia de substan tensioactiv peste o anumit concentraie, denumita concentraie micelar critic (prescurtat c.m.c.) care este diferit, ca valoare pentru fiecare agent tensioactiv in parte. Cel care a constatat pentru prima oar fenomenul i a dat denumirea de micel a fost Mc Bain. Formarea micelelor rezid in insi structura amfifil (bipolar) a moleculelor acestor substane. Gruparea polar, cu mare afinitate pentru ap, se hidrateaz i tinde s trag moleculele spre interiorul fazei. Gruparea nepolar se opune aciunii gruprii hidrofile, cutand s trag molecula spre aer (faza mai puin polar). Aciunea ei depinde de lungimea catenei i de gradul de nesaturare. La o anumit concentraie, contrabalansarea dintre energia de atracie Van der Waals a lanurilor hidrocarbonate i energia de repulsie caulombian a grupelor polare determin formarea de micele. La concentraia micelar critic odat cu apariia micelelor are loc o modificare esenial a proprietilor fizice ale soluiei apoase (conductibilitatea, presiunea osmotic, scderea punctului de congelare, tensiunea superficial, vascozitatea, indicele de refracie .a.). Problema formei, mrimii i structurii micelelor a fost i este inc mult dezbtut, pentru c particulele de acest tip sufer modificri importante sub diferite aciuni exterioare. Mc Bain a studiat micelele folosind o soluie de spun (substan tensioactiv anionic) i a imaginat diferite forme de micele funcie de concentraie. Conform ipotezei lui Mc Bain micela are la o concentraie puin peste C.M.C. o structur sferic, iar cu creterea concentraiei are loc o trecere spre structura cilindric sau elipsoidala i in final apar structuri laminare. Dup Hartley, micelele au o forma sferic, punct de vedere imprtit i de ali autori. Din msurtori cu raze Roengen reiese o structur stratificat, de forma unor benzi sau a unor baghete (beioare) modele preconizate de Debye i Anacker. Nici cu metodele electronoptice nu s-a reuit pan acum elucidarea clar a structurii micelelor. In figura urmtoare sunt prezentate schematic modelele de structur a micelelor. Figura 3. Micelele se formeaz spontan iar sistemele micelare sunt stabile din punct de vedere termodinamic. Fenomenul de solubilizare a substanelor relativ insolubile incepe la concentraia micelar critic, prin orientarea lor unitara in micele i in funcie de structura chimic se localizeaz la suprafa (cele hidrofile), in interior (cele lipofile) sau in stratul palisadic al micelelor (substanele, amfifile). Figura 4 Substanele care ptrund in interiorul micelei sunt protejate de reaciile de degradare in special prin hidroliz. Cele inglobate in zona palisadic sau adsorbite la suprafa se pot desprinde mai uor de sistem, (efectul de solubilizare este mai redus) i sunt mai expuse la aciunea factorilor externi oxigen, lumin). Deoarece solubilizarea se produce dup momentul atingerii concentraiei micelare critice, mrime care este proprie fiecrei substane tensioactive, este indicat, pentru a se reduce la minim cantitatea de agent de solubilizare necesar, s se aleag un tensioactiv cu o concentraie micelar critic cat mai mic. Solubilizarea este influenat in primul rand de tipul i de cantitatea de tensioactiv, dar i de natura solubilizatului (structura molecular, polaritatea, lungimea catenei sau ramificaiile ei), de temperatur i de prezena altor substane - electrolii i in special neelectrolii. 71

Alcoolii (glicerol, sorbitol), precum i zaharurile imbuntesc capacitatea de solubilizare a tensioactivilor neionogeni. Efectul crete cu numrul de grupe hidroxil i se explic printr-o influenare direct a formrii micelelor, alcoolii incorporandu-se peste punile de hidrogen in stratul sadic i potenand tria acestora. Fenomenul este cunoscut sub numele de cosolubilizare iar substanele respective se numesc cosolubilizatori. VIII.3.2.5.1. Aplicaii ale solubilizrii micelare Dintre aplicaiile solubilizrii prezint importan realizarea de hidrodispersii de vitamine liposolubile (A, D, E, K) pentru administrare oral sau parenteral. Pentru preparate orale - siropuri sau picturi - cei mai utilizai solubilizani sunt polisorbaii, cremoforii, esterii de zaharoz, alturi de cosolubilizatori: zaharoza, sorbitol, glicerin (care au i proprieti edulcorante). Se obin soluii cu o biodisponibilitate superioara i cu o stabilitate mai mare a vitaminelor incluse in micele. Se mai pot obine soluii cu hormoni steroidici pentru aplicare topic, oftalmic sau parenteral, soluii cu antibiotice, sau sulfamide (cloramfenicol, tirotricin, griseofulvin, sulfonamide). Solubilizarea micelar se folosete i pentru obinerea de soluii apoase cu uleiuri volatile sau cu substane componente ale acestora (ca mentol, camfor, terpinhidrat). Prin intermediul solubilizrii se obin ape aromatice (soluii apoase de uleiuri volatile) mult mai concentrate. Prezena tensioactivelor din grupa polisorbailor favorizeaz extracia uleiurilor eterice i a altor principii active din produse vegetale. Polisorbaii se folosesc i pentru solubilizarea altor substane medicamentoase ca: teofilin, benzocain, derivai barbiturici, acid salicilic. Pentru realizarea unor soluii apoase concentrate de antiseptice: clorcrezol, crezol, clorxilenol, timol, hexaclorofen se folosesc tensioactivi anionici din grupa spunurilor: laurat, ricinoleat, oleat de potasiu .a. Concentraiile de substane tensioactive necesare solubilizrii variaz intre 0,2 i 10%. In timp, din soluiile obinute prin solubilizare micelar pot precipita substanele solubilizate datorita suprasaturrii micelelor. Excesul de tensioactiv poate influena negativ stabilitatea substanelor solubilizate sensibile la oxidare sau a altor substane aflate in soluie micelar. Mai muli autori au constatat o cretere a vitezei de oxidare a acizilor linolici i a acidului ascorbic in soluii cu tenside (unele tenside ca polisorbaii sunt ele insele autooxidabile). In schimb, substanele incorporate in micele au o vitez de hidroliz mult mai mic (de ex. benzocaina, homatropina, salicilatul de fenil, acetilcolina, aspirina). Aciunea de protecie este proporional cu concentraia substanei tensioactive. In general nu se pot face afirmaii precise, dac sau cum este influenat stabilitatea unei substane medicamentoase de prezena tensioactivelor. Se presupune c tipul de includere al substanei in micel are o influen esenial asupra stabilitii. La folosirea substanelor tensioactive pentru solubilizare trebuie s se in seama de faptul c acestea nu sunt complet inerte din punct de vedere fiziologic, putand prezenta efecte toxice acute sau cronice. La administrarea orala, tensidele imprim preparatului un gust neplcut, ceea ce limiteaz folosirea lor i necesit corectori de gust. In cazul folosirii in soluii injectabile i perfuzabile sunt necesare teste farmacologice i clinice pentru a evidenia lipsa, in special, a aciunii hemolitice. La unele substane solubilizate (anestezice, antibiotice), se observ o diminuare a aciunii terapeutice. Tensioactivii neionici pot forma cu substane active ce conin azot compleci greu solubili i sruri cu efect terapeutic limitat. Soluiile micelare pot fi invadate de microorganisme i necesit conservani, dar unii dintre acetia pot fi inactivai de ctre agenii tensioactivi. 72

VIII.3.4. Tehnologia de preparare a soluiilor Prepararea soluiilor, atat in farmacie cat i in industrie, este relativ simpl i nu necesit o dotare deosebit. Dizolvarea se face in vase de capacitate potrivit, care permit amestecarea prin agitare i eventual inclzirea. Dup dizolvarea tuturor componentelor i completarea la masa total cu solvent, dac este necesar soluiile sunt trecute prin sisteme de filtrare adecvate, pentru a se asigura claritatea preparatului final. Pentru substanele care se dizolv uor, soluiile se obin rapid i simplu, introducand de obicei intai solventul i apoi substanele asociate, pe rand, sub agitare, pan la dizolvarea complet. Agitarea se folosete in majoritatea cazurilor, pentru a favoriza procesul de dizolvare. Fr agitare, concentraia soluiei din jurul particulelor de substan solid se apropie treptat de saturaie (C tinde spre Cs) i astfel viteza de dizolvare scade. De aceea dup introducerea substanei de dizolvat in solvent, amestecul se agita fie manual, folosind recipiente bine inchise dac exist pericolul pierderii componentelor prin volatilizare, fie cu agitatoare de diferite tipuri: cu elice, electromagnetice, cu palete, sau turbine diverse de agitare: Figura 5. Se mai pot folosi agitatoare cu ultrasunete, capabile s realizeze o agitare intens in toat masa solvent. Tipul, forma i dimensiunile agitatorului se aleg in funcie de: - cantitatea de amestec ce trebuie agitat (cantitatea de solvent i cantitatea de corp de dizolvat ); - gradul de mrunire al corpului solid care se dizolv; - vascozitatea amestecului; - diferena de densitate dintre componente. In cazul dizolvrii pulberilor foarte uoare trebuie ca agitarea s formeze un ciclon care s atrag in lichid particulele de la suprafa. Trebuie ins evitat includerea de aer in masa soluiei. Cea mai mare parte a agitatoarelor sunt astfel concepute incat s creeze o turbulen cat mai mare, pentru ca toate particulele substanei de dizolvat s rman in suspensie in interiorul lichidului pan la dizolvarea complet. Este important orientarea axei agitatorului i poziia sa in vasul in care se face dizolvarea. Cu ajutorul unor deflectoare fixe se poate evita rotirea intregii mase de lichid odat cu agitatorul. Pentru accelerarea dizolvrii se folosete uneori cldura. In farmacie, inclzirea vaselor in care se prepar soluia se face fie direct la flacra, pe o sita de asbest, fie pe baie de ap (dup sensibilitatea substanelor din soluie la temperatur). In industrie se folosesc vase mari, de obicei cazane cu manta, inclzite cu vapori de ap sub presiune (pan la 10 atm i cu o temperatur pan la 180C). Vaporii pot circula intre manta i pereii recipientului sau prin serpentine, evi metalice introduse in interiorul cazanului. In vasele in care se face dizolvarea la cald se pot introduce i agitatoare grbindu-se astfel dizolvarea. Pentru substanele volatile care se dizolv la cald se utilizeaz recipiente cu manta prevzute cu refrigerent descendent. Sunt i substane care prezint o cldur de dizolvare negativ; pentru dizolvarea acestor substane sunt uneori necesare instalaii frigorifice. Unele substane uor oxidabile se dizolv in absena aerului; amestecarea componentelor este realizat prin barbotare de gaz inert (azot, dioxid de carbon) sub presiune suficient pentru a invinge presiunea hidrostatic a stratului de lichid. Amestecarea lichidelor cu densiti diferite se efectueaz adugandu-se lichidele cu densitate mai mare peste cele cu densitate mai mic. In cazul substanelor greu solubile, dizolvarea se face in prezena mediatorilor de dizolvare. Substanele solubile prezente in concentraii mici (in special colorani) sunt adesea 73

dizolvate separat intr-o cantitate mic de solvent i apoi aduse in restul soluiei. Substanele volatile se aduc la sfarit (i dup rcire dac restul componentelor s-au dizolvat la cald), pentru a se reduce pierderile prin evaporare. Dup dizolvarea tuturor substanelor se completeaz la masa prescris cu solvent. VIII.3.4.1. Filtrarea soluiilor Conform FR X filtrarea nu este obligatorie; dup dizolvare, dac este cazul, soluiile se filtreaz. Filtrarea este operaia de separare a unui fluid (lichid sau gaz) de particulele solide care se afl in suspensie, cu ajutorul unui mediu poros (filtru). Reinerea particulelor solide se face prin dou mecanisme principale: 1). cernere - fenomen mecanic prin care filtrul reine particule cu dimensiuni mai mari decat porii reelei filtrante i 2). adsorbie - fenomen fizic care const in reinerea unor particule mai mici decat diametrul porilor; aceasta se poate produce prin fore electrostatice in cazul particulelor ionizate. Fenomenele care intervin in filtrare sunt variate i complexe, de aceea in fiecare caz, trebuie controlat eficacitatea procedeului aplicat (filtrarea este corespunztoare dac sunt reinute toate particulele in suspensie, dar substanele solubile trec cantitativ in soluia filtrat, deci nu sunt adsorbite pe suprafaa filtrant). O instalaie de filtrare este definita prin porozitatea filtrului i prin debitul asigurat in condiii determinate. Porozitatea filtrelor este determinat de diametrul mediu al porilor. Debitul filtrrii poate fi stabilit teoretic prin formula lui Poisseuille:
L V N dP r 8
4

in care: V = debitul in ml/minut, N = numrul de canale proporional la suprafaa filtrant, dP = diferena de presiune intre cele dou pri ale filtrului, r = raza medie a canalelor, = vascozitatea lichidului, L = rezistena filtrului exprimat prin lungimea canalelor capilare (grosimea filtrului). Debitul de filtrare crete cu diametrul i cu numrul porilor (respectiv cu suprafaa filtrului), i cu diferena de presiune intre cele dou fee ale filtrului i scade cu creterea grosimii filtrului i cu mrirea vascozitii lichidului. Debitul filtrrii scade de asemenea pe msur ce se produce colmatarea prin depunerea particulelor insolubile in porii filtrului. Debitul intervine in calitatea filtrrii in special in cazul reinerii prin adsorbie. Filtrele pot fi rigide, suple sau pulverulente. Materialele care servesc la confecionarea filtrelor pot fi clasificate in urmtoarele categorii: 1. fibre de celuloz: fibre de bumbac, esturi de bumbac, plci, discuri i hartii filtrante. 2. materiale adsorbante aglomerate care inlocuiesc asbestul, - silicat de magneziu, material natural fibros, folosit mai inainte in asociere cu fibre de celuloz pentru filtrare i dovedit ulterior cu efect cancerigen. Se utilizeaz asocieri de fibre de celuloz, fibre de sticl, de pulbere de Kieselguhr i o rezin sintetic pentru mrirea coerenei, sub form de placi sau cartue (filtre pliate in acordeon intr-un manon cilindric). 74

3. filtre din materiale plastice care se pot prelucra sub form de esturi (poliamide, poliuretani poliesteri).Sunt filtre rezistente care nu cedeaz fibre in filtrat. 4. membrane filtrante organice obinute din esteri de celuloz, membrane cu pori foarte fini, folosite mai ales pentru filtrarea sterilizant. Sunt subiri, fragile i necesit suport rigid pentru filtrare. 5. bujiuri filtrante (lumanri filtrante) - tip Chamberland sau tip Berkefeld sunt filtre ceramice de form cilindric, utilizate pentru filtrare clarificant sau sterilizant. 6. sticl fritat (sinterizat) - o reea poroas rigid, cu sarcini electrice negative, constituit prin fuziunea parial a particulelor de sticl in prealabil calibrate, mrimea acestor particule condiionand porozitatea. 7. pudre filtrante - se adaug peste filtrele flexibile sau rigide pentru a se evita colmatarea. Ele rein o parte din impuriti prin adsorbie. Se poate folosi crbune, kaolin, pulp de hartie, pmant de infuzori. Prin amestecarea lor prealabil cu lichidul de filtrat se evit astuparea porilor. Inconvenientul acestor pulberi este puterea mare de adsorbie a unor substane dizolvate - pe care le rein pe filtru. Filtrele (sistemele de filtrare) pot fi de forme foarte diferite: membrane, foi plisate sau netede, plci, cartue, manete, bujiuri. Se disting trei tipuri principale de metode de filtrare: l. filtrarea hidrostatic, 2. filtrarea la suprapresiune, 3: filtrarea la presiune redus. 1. Filtrarea hidrostatic (filtrarea obinuit) se face la presiune normal. Trecerea prin filtru este condiionat de inlimea coloanei de lichid aflat deasupra filtrului. Se folosesc palnii conice pe care se aeaz materialul filtrant: hartie de filtru sau vat ori asocierea acestora i uneori esturi singure sau asociate cu vat). Viteza de filtrare este mrit prin folosirea de filtru plisat sau de palnii prevzute cu anuri drepte sau spiralate longitudinale, pe faa intern. Pentru a grbi filtrarea unor soluii vascoase se recurge la filtrarea la cald, folosind palnii cu pereii dubli. 2. Filtrarea la suprapresiune (sau filtrarea sub presiune) accelereaz viteza de filtrare fie prin aducerea lichidului de filtrat sub presiune, fie prin mrirea presiunii deasupra filtrului cu ajutorul aerului sau a unui gaz inert comprimat. Figura 6 Pentru filtrarea unor cantiti mari de lichide, in industrie se folosesc filtre pres, constituite prin juxtapunerea de platouri i de rame alternate. Platourile sunt pline i suprafaa lor, adesea acoperita cu striaiuni, servete drept suport pentru filtrare. Ramele las spaii libere in aa fel incat intr-un filtru pres se succed astfel: un platou, un filtru, un spaiu gol, un filtru, un platou, .a.m.d. Figura 7 Lichidul de filtrat ajunge in interiorul unei rame, traverseaz filtrul i se scurge dup filtrare de-a lungul striaiunilor platoului. Canalizrile (formate prin suprapunerea orificiilor ce se gsesc in partea periferic a platourilor i ramelor) permit sosirea lichidului de filtrat sub presiune in spaiul gol al ramelor, apoi scurgerea lichidului filtrat. Filtrarea mai poate fi grbit prin centrifugare, in storctoare ai cror perei exteriori sunt formai din materiale filtrante. 3. Filtrarea la presiune redus (filtrarea prin aspirare sau la vid) se poate aplica pe scar mic folosind palnii de porelan cu fund plat poros pe care se aeaz materialul filtrant (palnii Buchner) sau creuzete filtrante constituite dintr-o plac de sticl fritat inserat intr-o palnie de sticl (filtre Schotts). Ambele dispozitive de filtrare sunt montate de fiole de Kitasato branate la o surs de vid (tromp de ap sau pomp de vid). 75

Pentru filtrarea amestecurilor ce conin o mare cantitate de solid, in industrie se folosesc nuce filtrante (asemntoare cu palnia Buchner), dispozitive confecionate din oel inoxidabil, gresie sau cupru cositorit - formate din dou compartimente desprite printr-un strat perforat, peste care se aplic un material filtrant (bumbac, iut, panz de in, lan sau plci filtrante din material fibros sau ceramic). Recipientul de dedesubt este prevzut cu un tub lateral prin care se realizeaz vidul i se aspir lichidul. Figura 10. Filtrarea industrial la vid poate folosi i filtre Seitz, filtre cu membran sau bujii filtrante. Aceste filtre se pot utiliza i la filtrarea sub presiune. Filtrarea sub presiune redus are un randament mai mic, deoarece diferena de presiune rezultat nu depete o atmosfer; in schimb filtrarea la suprapresiune asigur un debit de filtrare mult mai mare, prin crearea unei presiuni de cateva atmosfere pe suprafaa filtrului. VIII 3. 5. Condiionarea soluiilor Soluiile se condiioneaz de obicei in flacoane confecionate din sticl incolor sau colorate ori din material plastic rigid sau flexibil, prevzute cu sisteme de inchidere prin inurubare. Pentru evitarea confuziilor se preconizeaz folosirea unor flacoane diferite pentru soluiile administrate pe cale oral i pentru cele de uz extern. Pentru soluiile orale sunt indicate flacoane de sticl incolor sau sticl brun cu perei netezi i cu fundul rotund sau oval. Pentru soluiile de uz extern se recomand recipiente de sticl cu fund oval, cu striaiuni longitudinale pe partea dorsal, care pot fi recunoscute i pe intuneric, cu ajutorul simului tactil difereniindu-le de preparatele de uz intern. Figura 11 Soluiile administrate sub form de picturi se condiioneaz in recipiente de sticl de capacitate mai mic (maximum 50 ml), cu fund rotund, hexagonal sau plat, inchise cu dop pictor, sau in recipiente din material plastic, cu pereii supli, cu racord pictor. Figura 12. In industrie condiionarea soluiilor este automatizat. Metodele mecanizate de umplere a recipientelor cu soluii medicamentoase variaz foarte mult. Metoda gravimetric de umplere este o metod limitat la lichidele vascoase i nu se preteaz la automatizare. Liniile automatizate folosesc mai mult metoda volumetric (cu piston) i metoda de umplere la nivel constant (pe principiul sifonului). Inchiderea recipientelor se face de obicei tot automat. Aplicarea manual a dispozitivelor de inchidere diminueaz randamentul condiionrii i necesit dotarea operatorului cu manui pentru a se evita contaminarea microbian a soluiilor. Flacoanele inchise, pe care s-a aplicat eticheta, insoite de prospecte, se introduc in cutii pliante de carton (ambalaj secundar) imprimate corespunztor. Recipientele astfel ambalate se grupeaz in 20-50 buci in hartie de ambalaj rezistent, iar pe pachet se aplic eticheta produsului i eticheta: Nu rsturnai. Produsele se pot introduce i fr ambalajul secundar, direct in cutii colective. Exist posibilitatea ambalrii automate a flacoanelor, grupate in numr variabil, in cutii de carton care apoi sunt acoperite i inchise cu banderole din folii transparente. VIII. 4. Caracterele i controlul soluiilor. Conservarea Soluiile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea i gustul caracteristice componentelor (F.R. X). In farmacopee se mai prevede verificarea pH-lui soluiilor (care se determin poteniometric), controlul masei totale pe recipient i dozarea coninutului in substana activ. Conform farmacopeei, soluiile se pstreaz in recipiente bine inchise. Pe durata de valabilitate, soluiile trebuie s-i pstreze caracteristicile de calitate 76

iniiale. Stabilitatea soluiilor este mai mic decat cea a altor forme farmaceutice lichide, moi sau solide, mai ales dac solventul este apa, deoarece reaciile de descompunere ale unor componente sunt amplificate prin dizolvare. In timpul pstrrii soluiile pot suferi o serie de alterri fizico-chimice i biologice sesizabile schimbarea aspectului, culorii, gustului, mirosului, vascozitii, apariia de flocoane, filamente, mucegaiuri, etc. Soluiile apoase care conin sirop sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Agenii externi (aerul, lumina, cldura) precum i alcalinitatea cedat de sticl sau unii fermeni grbesc alterarea soluiilor. Din aceste motive, verificarea stabilitii soluiilor este deosebit de important. Claritatea soluiilor in timpul pstrrii se poate aprecia prin examinare vizual sau prin msurarea densitii optice dup agitare. Culoarea se poate controla de asemeni vizual sau spectrofotometric. Proprietile reologice ale soluiilor se determin cu ajutorul vascozimetrelor. Verificarea gustului i mirosului soluiilor in timpul conservrii este mai greu de realizat. Se pot folosi metode cromatografice sau aprecierea senzorial de ctre controlori specializai. Acetia trebuie s aib ca termen de comparaie soluia proaspt preparat. Controlul este completat de determinarea pH-ului i a coninutului in substana activ ce trebuie s se menin in limitele admise pe toat perioada de valabilitate. VIII.5. Biodisponibilitatea soluiilor medicamentoase Soluiile reprezint in principiu forma farmaceutic din care substana activ este cel mai uor disponibil pentru absorbie, deoarece ea se afl deja dizolvat in momentul administrrii medicamentului. Totui natura solventului i a adjuvanilor pot determina o absorbie parial sau chiar nul. Din acest punct de vedere soluiile pot fi clasificate in: 1. soluii in solveni miscibili cu fluidele din tubul digestiv (soluii hidromiscibile). 2. soluii in solveni nemiscibili cu fluidele digestive (soluii nehidromiscibile). 1. In solvenii miscibili cu sucurile digestive, substana activ poate fi dizolvat ca atare (molecular) sau poate fi solubilizat (cu ajutorul substanelor tensioactive). In cazul substanei dizolvate (cazul soluiilor adevrate, moleculare), dac ea nu interfereaz cu celelalte componente ale preparatului, moleculele sale vor fi imediat puse la dispoziie pentru absorbie. Dac ins moleculele sale formeaz cu alte componente ale soluiei (substane active sau adjuvani, respectiv conservani sau macromolecule), un complex solubil dar neabsorbabil, eliberarea propriu-zis va fi dependent de echilibrul dintre fraciunea liber i cea legat precum i de natura solventului (pH-ului mediului). Dac substana activ este greu solubil i a fost, adus in soluie prin solubilizare micelar, se va crea de asemenea un echilibru intre fraciunea libera i cea inglobat in micele, echilibru ce se va deplasa spre faza liber pe msura absorbiei moleculelor libere. Atat in cazul soluiilor adevrate cat i in cel al soluiilor micelare, vascozitatea poate influena punerea la dispoziie a substanelor active pentru absorbie. Agenii de mrire a vascozitii pot incetini viteza de difuzie a substanei active in solvent. Macrovascozitatea unei soluii (denumita i vascozitate aparent, fiind cea creat de macromolecule) poate avea efecte diferite i asupra procesului de absorbie propriu-zis cum ar fi antrenarea unei modificri a timpului de golire a stomacului, modificarea condiiilor de miscibilitate cu mucusul, .a. 2. Soluiile nemiscibile cu fluidele digestive sunt de natur lipidic i se folosesc pentru administrarea substanelor liposolubile sau uneori pentru a favoriza biodisponibilitatea. Dac natura componentelor i volumul soluiei administrate permit acest lucru, vehiculul va fi emulsionat in fluidele digestive datorit agenilor tensioactivi biologici (sruri 77

biliare) precum i sub aciunea mecanic a peristaltismului intestinal sau a micrii bolului alimentar. Dac ins volumul de soluie ingerat este prea mare sau dac solventul este greu de emulsionat, eliberarea substanei active va depinde in parte de proprietile reologice ale vehiculului i de capacitatea sa de a se etala de-a-lungul peretelui intestinal. Comportarea soluiilor medicamentoase dup administrarea pe cale oral, in ceea ce privete punerea la dispoziie pentru absorbie a substanei active, este prezentat schematic astfel de ctre Pierre Buri i Eric Boelker: VIII. 6. Exemple de soluii medicamentoase VIII. 6.1. Soluii de uz intern Pe cale oral se administreaz o gam larg de soluii medicamentoase simple sau compuse, magistrale, oficinale sau specialiti farmaceutice, unele intalnite sub denumiri convenionale ca: poiuni; limonade, elixire, .a. Anumite forme farmaceutice din categoria soluiilor de uz intern, datorit unor proprieti specifice, sunt inscrise in farmacopei ca monografii separate. Astfel, apele aromatice (soluii apoase de uleiuri volatile), care nu mai figureaz in F.R. X, au fost prevzute in farmacopeile anterioare sub denumirea Aquae aromaticae. O alt grup de preparate din categoria soluiilor de uz intern, cu o utilizare larg, avand de asemenea monografii distincte in farmacopee (de generaliti i de exemple o reprezint siropurile, (Sirupi), preparate lichide apoase dense, cu un coninut mare de zahar. VIII 6. 1. 1. Exemple de soluii medicamentoase de uz intern Vehicolul de baz al soluiilor medicamentoase de uz intern, il constituie apa. Ea se poate asocia cu alcool, propilenglicol, glicerol (care joac rol de cosolveni) i cu soluii concentrate de zahr, glucoz, sorbitol sau manitol (care sunt in special ageni de mrire a densitii preparatelor i indulcitori). Se pot intalni i soluii alcoolice (cu alcool de diferite concentraii), soluii hidroglicerinate, soluii in vehicol compus (ap:alcool; glicerol; ap; alcool; propilenglicol) i mai rar soluii uleioase. Dozele acestor soluii se msoar in picturi i se administreaz numai dup o prealabil diluare (cu ap, ceai ori lapte) sau amestecare (cu un aliment, de obicei zahr). Dintre soluiile medicamentoase de uz intern intalnite sub anumite denumiri convenionale, cele mai importante sunt: limonadele, poiunile (mixturile), elixirele, picturile buvabile, soluiile buvabile condiionate in fiole. Limonadele sunt soluii apoase de acizi minerali sau organici ori de sruri indulcite i aromatizate i care se administreaz ca laxative, antivomitive sau ca buturi rcoritoare (in stri febrile). In F.R. X figureaz dou soluii din aceast categorie: Soluia efervescenta (Limonada gazoas sau Poiunea Riviere) i Soluia de citrat de magneziu (Limonada Roge). Limonadele pot fi negazoase sau gazoase. Cele gazoase au in componenta lor dioxid de carbon, fie rezultat in urma reaciei chimice dintre componente in timpul pstrrii preparatului, fie introdus in soluie sub presiune. Fiind medii prielnice dezvoltrii microorganismelor, limonadele au o conservare limitat, de aceea se prepar la nevoie. Denumirea de Poiuni este dat preparatelor farmaceutice apoase indulcite, care conin una sau mai multe substane medicamentoase i care se administreaz intern cu lingura sau linguria. Sunt forme farmaceutice magistrale, cu o durat de pstrare limitat (cateva zile). Denumirea vine de la cuvantul Potio = butura i desemneaz cu precdere preparatele magistrale lichide care pot avea ca vehicul apa, ape aromatice sau soluii extractive apoase, alturi de un edulcorant (sirop sau un indulcitor sintetic pentru diabetici) i uneori de aromatizani. In rile anglosaxone se folosete denumirea de mixtur care ins are o semnificaie mai larg, incluzand pe lang soluii i suspensii apoase magistrale care se administreaz cu 78

lingura sau linguria. Deasemenea se mai intalnesc aa numitele draughts (doze, inghiituri), mixturi care se elibereaz in cantiti de aproximativ 25-50 ml, i care reprezint una sau cel mult dou doze (dei adesea pentru copii sunt necesare doze mai mici). Elixirele sunt soluii hidroalcoolice indulcite i aromatizate care pot avea una sau mai multe substane active. Concentraia in alcool a elixirului variaz intre 10-35%; de obicei este suficient o concentraie alcoolic de 20 pentru solubilizarea substanelor active. In vehicul pot intra alturi de alcool, sirop simplu, soluie de sorbitol, soluie de glucoz, glicerin .a. Se poate aduga i polisorbat 80 pentru solubilizarea aromelor sau a unor substane active. Concentraia in zahar a elixirelor ce conin sirop este de minimum 20%. Se cunosc elixire cu fenobarbital, amobarbital, fenobarbital i bromuri, cu terpin hidrat, cu vitamine B complex i fier .a. In practica medical englez elixirele se confund adesea cu mixturile dei elixirele se refer strict la soluiile care conin o substan puternic activ sau o substan care provoac greaa. Administrarea se face cu linguria sau in picturi. Picturile buvabile sunt soluii de un intern administrate in picturi avand de obicei ca solvent alcool de diferite concentraii, un vehicul compus sau un ulei vegetal, i care se obin prin dizolvare sau prin amestecarea de tincturi sau de extracte fluide (soluii obinute prin extracie). Soluiile buvabile in fiole preparate introduse recent in terapeutic, sunt doze unitare de medicamente lichide, condiionate in fiole (recipiente de sticl sau din material plastic, inchise ermetic prin sudare) i destinate administrrii interne. in general sub aceast form se condiioneaz soluii cu stabilitate limitat (vitamine, produse opoterapice). Sunt preparate realizate in industrie i conin stabilizani chimici i conservani i dac este necesar sunt infiolate sub gaz inert i sterilitate. In compoziia soluiei intr corectori de gust i de miros. In general soluia din fiol de dilueaz inainte de intrebuinare. Fiolele in care se condiioneaz soluiile buvabile sunt de obicei prevzute cu capilare la ambele capete iar umplerea se face sub vid (umplere colectiv). Acest mod de condiionare asigur stabilitatea preparatului farmaceutic dar este costisitor i poate produce rniri la desfacerea flaconului de sticl; exist de asemenea riscul impurificrii coninutului cu fragmente de sticl care nu se observ cu ochiul liber. Pentru evitarea acestui neajuns unii productori au introdus fiole autocasabile cu o poriune care cedeaz uor la tiere, fr a produce cioburi. VIII.6.1.2. Siropuri In majoritatea cazurilor siropurile medicamentoase sunt soluii apoase (soluii adevrate. moleculare). Apar ins inscrise in farmacopei ca monografii distincte sub denumirea de Sirupi' (siropuri), din cauza unor proprieti specifice: gust dulce pronunat i densitate, respectiv vascozitate mare, datorate coninutului crescut de zahr. VIII.6.1.2.1. Definiie. Caractere generale Siropurile sunt preparate farmaceutice lichide cu un coninut ridicat de zahr, de consisten vascoas, destinate administrrii interne (F.R. X). Monografia de generaliti Sirupi a fost introdus in Farmacopeea romana ed. III-a, dei exemple de siropuri figurau i in prima ediie a Farmacopeei romane. Atat Farmacopeea roman, cat i alte farmacopei (cum este cea francez) consider siropuri numai preparatele fluide apoase, care conin o proporie mare de zahar (de obicei 2/3 din masa total a soluiei, limita minim a concentraiei in zahar pentru ca preparatul s se numeasc sirop fiind de 40%). Coninutul mare in zahar le confer consisten corespunztoare, le asigur conservarea in anumite condiii i permite mascarea gustului neplcut al unor substane active. In mod obinuit ins termenul de sirop medicamentos include toate preparatele fluide 79

dulci i vascoase, care conin substane terapeutic active. In categoria siropurilor intr toate preparatele farmaceutice lichide oficinale, magistrale sau industriale de uz intern care au ca vehicul un sirop sau soluii de indulcitori artificiali. Siropurile medicamentoase se administreaz ca atare de ctre bolnav, dozate cu linguria ori sunt asociate cu alte componente in diferite forme farmaceutice lichide. Vehiculul siropurilor poate fi o soluie de zahr, o soluie de polioli sau un amestec de soluie de zahr, soluie de glucoz i soluie de polioli. Vehiculul mai poate s conin alcool, utilizat pentru dizolvarea unor substane active sau a unor substane auxiliare (aromatizani, conservani) dar proporia alcoolului nu trebuie s depeasc 10% din masa total a siropului. O definiie mai cuprinztoare consider siropuri toate preparatele lichide dense, cu gust dulce, utilizate intern. Conform acestei definiii, siropurile pot fi soluii, emulsii sau suspensii care conin zaharuri (zaharoz, glucoz, zahr invertit, fructoz) sau polioli (manitol, sorbitol, xilitol) precum i indulcitori de sintez. In afara siropurilor propriu zise, in industrie se prepar i se condiioneaz ca atare pulberi sau granulate pentru siropuri, preparate solide care urmeaz a se amesteca in momentul intrebuinrii cu o anumit cantitate de apa (flacoanele in care se condiioneaz amestecul solid au de obicei un semn care indic nivelul pan la care se adaug ap). Se obine o soluie sau o suspensie cu caracter de sirop cu o stabilitate corespunztoare timp de 7 zile, la temperatura normal. Se prelucreaz sub aceast form substane active cu o stabilitate limitat in prezena apei (antibiotice). Soluia sau suspensia zaharat obinut (in care ins de multe ori concentraia in zahr este sub limita de 40%) se administreaz cu o linguri dozatoare, care insoete flaconul in ambalajul sau. Pulberile i granulatele pentru siropuri se pot condiiona i in doze unitare, in pungi speciale, ermetic inchise. Concentratele pentru siropuri sunt preparate extractive cu volum redus, obinute prin diferite procedee de dizolvare, extracie i concentrare a unor principii active din produse vegetale. Soluiile concentrate obinute sunt diluate cu sirop i alcool pentru a se obine o concentraie alcoolic final de 15 maximum 20, care favorizeaz conservarea. VIII.6.1.2.2. Criterii de clasificare. Avantajele i dezavantajele siropurilor Clasificarea siropurilor se poate face dup mai multe criterii: a) dup modul de preparare: - siropuri obinute prin dizolvarea la rece sau la cald a zahrului in ap, sucuri de plante, soluii, extractive, .a. - siropuri obinute prin amestecarea siropului simplu cu alte forme farmaceutice lichide: soluii, tincturi, extracte. b) dup rolul lor n formularea preparatului farmaceutic: - siropuri aromatizante (corectori de gust i de miros); - siropuri medicamentoase: c) dup modul de formulare: - siropuri oficinale; - siropuri realizate in industrie. d) dup aciunea terapeutic: - siropuri expectorante, - siropuri sedative, - siropuri purgative, - siropuri tonice, - siropuri antiparazitare, etc. Principalele avantaje ale siropurilor sunt: - gustul dulce, aromat, culoare atractiv i mirosul plcut, caliti care determin o preferin pentru aceast form farmaceutic in special din partea copiilor; 80

- posibilitatea asocierii de diferite substane active; - conservarea asigurat de concentraia mare de zahr; - valoarea nutritiv imprimat de coninutul mare in zahr; - o biodisponibilitate superioar comparativ cu preparatele farmaceutice solide (avantaj comun tuturor soluiilor). Dezavantajele siropurilor sunt cele ale soluiilor medicamentoase in general (stabilitatea redus a substanei in soluie, volumul i masa mare care produc greuti in transport i depozitare). In plus, in siropuri se pot produce mai frecvent alterri datorit microorganismelor care gsesc un mediu prielnic dezvoltrii mai ales in preparatele cu pH acid i cu un coninut mic de zahr, uor fermentescibile. VIII.6.1.2.3. Prepararea siropurilor La prepararea siropurilor se acord o atenie deosebit calitii zahrului, principala materie prim ce intr in formularea acestor soluii. Se va folosi totdeauna produsul oficinal, zahrul alb (sau zaharoza) sub form de cristale incolore sau pulbere cristalin alb, de puritate corespunztoare i cu un coninut in ap de maximum 0,5%. Conform F.R. X, siropurile se prepar prin dispersarea substanelor active sau a extractelor vegetale in soluii concentrate de zahr sau in siropul simplu i completarea la masa prevzuta (m/m). Se pot folosi substane auxiliare (ageni pentru corectarea gustului sau mirosului, ageni de ingroare, conservani antimicrobieni potrivii). Dac este necesar siropurile se prepar prin inclzire i se filtreaz imediat in recipiente uscate, de capacitate mic. In Farmacopeea roman ed. a IX-a se ddeau indicaii mai precise referitor la preparare artandu-se c siropurile se pot obine prin dizolvarea zahrului in ap sau in diferite soluii medicamentoase ori prin amestecarea siropului simplu cu soluii medicamentoase sau soluiii extractive. Prepararea siropului simplu (soluie apoas de zahr 64% m/m) i a siropurilor obinute prin dizolvarea zaharului intr-o soluie medicamentoas sau extractiv se desfoar in general in urmtoarele etape: - dizolvarea zahrului, - aducerea la concentraia prescris in zahr (completarea la masa final) i - filtrarea. Uneori, dup dizolvarea zaharului mai poate interveni faza de clarificare sau decolorare, necesar cand rezult o soluie tulbure sau prea colorat. 1. Dizolvarea zahrului in vehicul, (apa distilat pentru siropul simplu sau diferite soluii extractive sau ape aromatice in cazul unor siropuri medicamentoase) se poate face la rece sau la cald, dependent de termolabilitatea componentelor. Dizolvarea la rece se aplic in cazurile cand vehiculul conine principii termolabile (ap de flori de portocal, soluie extractiv din rdcin de alteea .a.) Metoda prezint avantajul c se evit alterarea substanelor active, precum i hidroliza i caramelizarea zaharozei dar este o metod care dureaz mai mult, operaiunea de filtrare a siropului decurge de asemenea cu vitez mic i exist posibilitatea contaminrii cu microorganisme i fermentare a siropurilor provocat de eventualele enzime existente in unele vehicule (soluii extractive din plante). Siropurile obinute nu sunt intotdeauna limpezi (claritatea depinde de sortul de zahr sau de vehiculul utilizat). Prepararea la rece se poate face prin metoda per descensum, prin percolare, sau prin simpla dizolvare prin agitare (pentru cantiti mici de sirop). Dizolvarea zahrului la cald este metoda cea mai folosit. Ea este avantajoas deoarece operaiile de dizolvare i filtrare decurg rapid, iar posibilitatea de contaminare cu microorganisme i fermentare a siropului sunt mai reduse, deoarece prin inclzire, la fierbere are loc i o sterilizare a siropului. In plus se obin preparate clare, limpezi, prin coagularea substanelor albuminoide eventual prezente in zahr sau in soluii extractive, sucuri, etc. 81

Ca dezavantaje ale preparrii prin dizolvare la cald se semnaleaz: hidroliza, invertirea sau chiar caramelizarea zaharozei cu consecine nedorite ca: apariia de cristale de zaharuri reductoare mai greu solubile sau fermentarea siropului. In farmacie, pentru dizolvarea zahrului la cald, se folosesc vase din oel inoxidabil, pahare de sticl sau patentule de capacitate potrivit, in care se aduc zaharul i solventul, iar inclzirea se poate face pe baie de ap sau pe foc direct, la flacr moderat. Inainte de inclzire se recomand umectarea total a zahrului, iar pe tot parcursul operaiei de dizolvare este necesar agitarea amestecului. In industrie se folosesc recipiente din oel inoxidabil, prevzute cu sistem de inclzire (vapori de apa sau electric) i agitator. Temperatura se regleaz in jur de 60-100C in funcie de termostabilitatea substanelor ce urmeaz a fi dizolvate in continuare. Dup dizolvarea zaharului urmeaz aducerea siropului la concentraia sau densitatea necesar. 2. Completarea cu ap la masa sau concentraia dorita se face intotdeauna inainte de filtrare. Concentraia in zahr a siropului simplu este de 64% (62-66%) i ea corespunde la densitatea medie 1,312 la temperatura camerei (sau de 1,26 pentru sirop fierbinte), precum i 1a indicele de refracie 1,4464 - 1,4532. Pentru a determina concentraia in zahr a siropurilor i pentru a se ajunge la concentraia cerut se pot folosi mai multe mijloace: a) introducerea unui termometru in siropul in fierbere. Pentru siropul cu concentraia siropului simplu oficinal, temperatura de fierbere este 105C. Metoda nu este suficient de sigur, fiind nevoie de termometre cu tij lung, pentru a se distinge variaiile mici de temperatur, un grad reprezentand diferene apreciabile in concentraia siropului. b). folosirea de diferite densimetre. Se poate determina direct densitatea siropului fierbinte sau dup rcire. Folosind areometre se citete densitatea in grade Baume (pentru siropul simplu fierbinte este de 30 Be iar pentru cel rcit de 35Be). Exist formule de calcul pentru aducerea unui sirop mai concentrat la concentraia, respectiv la densitatea celui oficial:
E 0,35 S D

in care: E = cantitatea de ap necesar in grame, S = masa siropului, D = nr. de grade Be peste 35. Zaharimetrele sunt areometre speciale cu scar gradata astfel incat se poate citi direct concentraia de zahar. Zaharimetrul trebuie s pluteasc tot timpul fierberii in sirop, iar fierberea se oprete la momentul oportun. c) aducerea la masa final prin cantrire. Este metoda cea mai utilizat, in special in farmacie. Este necesar tararea vasului in care se prepar siropul i cantrirea acestuia imediat dup preparare (fierbinte), completand dac este nevoie la masa total cu ap fierbinte. Dac siropul este mai diluat (cantrete mai mult), se continu inclzirea pan la eliminarea excesului de ap. 3. Clarificarea i/sau decolorarea siropului nu este obligatorie. Operaia se impune cand prin dizolvarea zaharului rezult un sirop cu aspect opalescent, cu particule solide in suspensie sau cu o culoare ce depete limitele admise de F.R. Clarificarea i decolorarea se realizeaz prin metode fizice, i mai rar prin metode chimice sau biochimice. Clarificarea prin procedee fizice permite separarea mecanic a impuritilor in suspensie din sirop, fr a influena calitatea (compoziia) acestuia. Deoarece filtrarea prin pori foarte fini pentru reinerea impuritilor este greoaie, 82

datorit vascozitii siropului, pentru clarificare se folosesc substane sau materiale inerte, insolubile, care introduse de obicei in siropul care se mai fierbe 1-2 minute, antreneaz impuritile prin adsorbie, urmand ca prin filtrare s fie indeprtate impreun. Ca ageni de clarificare se folosesc: hartie de filtru sub form de past (1-5), crbune activ (2-5 in special pentru decolorare), caolin, Kieselguhr, dioxid de siliciu, talc (2-10), carbonat sau oxid de magneziu (care ins imprim siropului, un pH alcalin). Clarificarea prin metode chimice se utilizeaz rar (albumina in soluie diluat precipit taninurile din siropurile obinute cu soluii extractive). Procedeele biochimice se bazeaz pe clarificarea prin reacii enzimatice i se folosesc la limpezirea sucurilor de fructe (ciree, zmeur) prin precipitarea materiilor proteice, a gumelor, mucilagiilor, pectinelor. Cand clarificarea i/sau decolorarea, se fac in timpul fierberii siropului, dup terminarea acesteia, urmeaz aducerea la masa final prin completare cu ap fierbinte. Dac operaia se face prin simpla agitare a siropului deja completat la masa total, cu materialul clarificant, urmeaz filtrarea. 4. Filtrarea siropurilor este o operaie obligatorie i ea se face cand siropul este inc fierbinte i numai dup completare la masa total. In general prin simpla filtrare se obin siropuri limpezi, fr s mai fie necesar o prealabil clarificare. In farmacie, filtrarea siropurilor fierbini se face prin vat i tifon sau hartie de filtru dar in acest ultim caz numai folosind palnie de filtrare la cald. In industrie, ca materiale filtrante se folosesc hartia de filtru sau plcile filtrante din esturi diverse (bumbac, lan, fibre sintetice) adaptate la vascozitatea siropului. Filtrarea se face la cald, in filtre pres sau in nuce filtrante. Siropurile se condiioneaz in recipiente de capacitate mic, uscate, complet umplute i bine inchise. VIII.6.1.2.4. Condiii de calitate pentru siropuri Conservarea In afar de gust, care este predominant dulce la toate siropurile, aceste preparate prezint caractere organoleptice, fizice i chimice dependente de proprietile substanelor pe care le conin. Conform F.R. X, siropurile sunt lichide limpezi sau slab opalescente, cu gustul, mirosul i culoarea caracteristice componentelor. Siropurile industriale pot conine colorani admii de M.S. Alegerea culorii se face de obicei in legtura cu aromele preparatului (de exemplu culoarea verde-albastr pentru ment, roie pentru viine, portocalie pentru portocale). Controlul siropurilor const in: determinarea densitii, a indicelui de refracie, a pHului, a masei totale pe recipient, identificarea i dozarea zaharului i a substanelor active, cercetarea conservanilor pentru siropurile ce conin asemenea substane, probe pentru depistarea edulcoranilor artificiali (zaharin, ciclamat). Siropurile se conserv in general bine datorit coninutului ridicat in zahr. Prepararea la cald favorizeaz o pstrare mai bun, datorit clarificrii i sterilizrii produse prin fierberea siropului. Totui siropurile sufer in timp modificri, mai ales dac nu sunt pstrate in condiii corespunztoare, dac nu s-a respectat concentraia de zahr sau dac nu au fost perfect clarificate. Un sirop mai diluat este cu uurin invadat de microorganisme i devine sediul unor fermentaii, in urma crora se tulbur, spumific datorit degajrii de dioxid de carbon rezultat prin fermentare. Fermentaia se produce mai uor in siropurile acide, in care o cantitate de zaharoz este hidrolizat in zaharuri reductoare. Se cunosc dou enzime care favorizeaz hidroliza: glucozidaza (maltaza) care acioneaz in mediu neutru i zaharaza (invertaza) care are aciune optim la pH 4,7. Concentraia in zahr nu trebuie s depeasc limita superioar admis (65% deoarece la o temperatura mai sczut decat cea normal, soluia devenind suprasaturat, excesul de zahr poate recristaliza). Astfel siropul se dilueaz i devine mai uor alterabil. 83

Prin invertire, gustul dulce al siropurilor nu este diminuat, deoarece fructoza format este mai dulce ca zaharoza. In schimb, glucoza care ia natere alturi de fructoz prezint tendin de cristalizare, i preparatul pierde transparena iniial. Se produce de asemenea o reducere a presiunii osmotice, ceea ce permite dezvoltarea microorganismelor. Chiar prin conservare corespunztoare in siropuri se produce o oarecare hidroliz in timp. Pentru a se evita o fermentare avansat, s-a propus ca siropul pstrat un timp mai indelungat s fie fiert din nou pentru distrugerea fermenilor. Metoda nu este indicat, deoarece sporii microorganismelor nu sunt distrui i ei vor altera in continuare siropul. La siropurile care conin numai zahr exist tendina ca in timp s se produc lipirea dopului de flacon. Pentru evitarea acestui neajuns se recomand asocierea siropului de zahr cu soluie de glucoz, soluie de sorbitol i glicerin in anumite proporii, amestecuri care dau preparate cu densitate i gust corespunztor (dulce rcoritor datorit sorbitolului). Pentru evitarea invadrii de ctre microorganisme este recomandabil s se adauge conservani, mai ales dac siropurile au o concentraie mai mic de zahr. De altfel i F.R. recomand ca la siropurile cu o concentraie de zahr mai mic decat aceea prevzut la siropul simplu, s se adauge 1,5 amestec de p-hidroxibenzoat de metil i p-hidroxibenzaat de etil in proporie de 9:1 sau ali conservani antimicrobieni potrivii. Pe eticheta recipientului trebuie s se menioneze conservantul antimicrobian adugat. Drept conservani se mai pot folosi: benzoatul de sodiu sau acidul benzoic, acidul salicilic, alcoolul sau cloroformul. Benzoatul de sodiu i cloroformul imprim siropului gustul lor, in plus benzoatul de sodiu d o reacie slab alcalin, nefavorabil stabilitii unor substane active. Acizii benzoic i salicilic au mare putere de conservare, dar favorizeaz hidroliza zaharozei. Alcoolul este un bun conservant dar este contraindicat in siropurile pentru copii. Conservanii uor solubili in alcool se adaug in sirop sub form de soluie alcoolic. F.R. X recomand ca siropurile s se pstreze in flacoane de cel mult 1000 ml, pline, bine inchise, la loc rcoros (intre 8-15C). VIII.6.1.3. Ape aromatice Sunt soluii apoase de uleiuri volatile, destinate a fi utilizate ca atare sau ca vehicul la prepararea unor medicamente de uz intern. Ele se pot obine prin distilarea cu vapori de ap a produselor vegetale care conin uleiuri volatile sau prin dizolvarea uleiurilor volatile (F.R. IX). Apele aromatice obinute prin distilare se numesc hidrolate. Ele sunt primele ape aromatice cunoscute mai intai de arabi i introduse in Europa in sec. XII. Mai tarziu, au fost izolate uleiurile volatile i s-au realizat apele aromatice prin dizolvarea acestor uleiuri in ap. Preparatele respective se numesc i ape aromatice artificiale, majoritatea apelor aromatice obinandu-se prin aceast ultim metod. Exemple de ape aromatice au fost inscrise in F.R. ed. I, dar abia in ediia a IV-a este inscris monografia de generaliti Aquae destillatae sau Hydrolata, in care sunt incluse i soluiile cu substane volatile pe lang cele obinute din plante. Delimitarea net este realizata de F.R. VI, care inscrie monografia Aquae aromatique. Apele aromatice se folosesc mai rar ca atare, ele intr de obicei in formularea unor preparate magistrale. La ora actual apele aromatice se utilizeaz aproape exclusiv pentru aromatizarea medicamentelor, dar prin componentele lor pot avea i aciune terapeutic proprie. Apele aromatice pot fi incluse i in preparate de uz extern in special in ape de gur sau in soluii i creme pentru ingrijirea tenului. Cele mai folosite sunt: apa de ment, de melis, de scorioar, de coriandru, de foenicul, de tei, de roze, de levnic. Pentru prepararea prin dizolvarea de uleiuri volatile F.R. IX recomand triturarea a 1 g ulei volatil cu 10 g talc i cu 1000 g soluie conservant inclzit la 35-40C (cand 84

solubilitatea uleiului volatil crete fr a exista pericolul volatilizrii), adugat treptat. Amestecul se agit puternic 3 minute, apoi din 5 in 5 minute timp de o or, dup care se las in repaus 24 ore in vas inchis, la intuneric, apoi se filtreaz pan se obine o soluie limpede sau cel mult opalescent i dac este nevoie se completeaz prin acelai filtru cu ap la volumul prescris. Alte procedee, cum ar fi diluarea cu ap a unei soluii alcoolice de ulei volatil sau folosirea de substane tensioactive pentru obinerea unei soluii mai concentrate care apoi se dilueaz, sunt interzise de F.R. IX. Fiecare dintre aceste metode prezint i unele avantaje (preparare mai rapid, posibilitatea realizrii unor soluii mai concentrate in ulei volatil) dar i dezavantaje (in special modificarea caracteristicilor organoleptice), care au dus la interzicerea lor. Soluiile obinute sunt soluii saturate in ulei volatil, dei au o concentraie de aproximativ 0,30 g. Uleiurile volatile au o compoziie variabil. Componentele solubile in ap sunt de obicei terpene, alcooli aromatici, aldehide, cetone, fenoli, acizi volatili, esteri. Din 1 g ulei volatil utilizat la prepararea a 1000 ml ap aromatic trece in soluie apoas numai o cantitate de 0,3-0,4 g (in funcie de natura uleiului volatil), restul format din componente insolubile (hidrocarburi terpenice) este reinut prin adsorbie pe talc i pe materialul filtrant. Prin distilare cu vapori de ap se prepar Apa de tei. Antrenarea cu vapori de ap (hidrodistilarea) este un procedeu folosit i pentru izolarea uleiurilor volatile din produsele vegetale bogate in aceste principii active. Aparatele pentru antrenare cu vapori de ap au diferite construcii. In principiu sunt formate dintr-un distilator, un condensator i un vas de culegere. Rezultate bune se obin prin producerea separat a vaporilor de ap intr-un generator, din care trec in distilator peste produsul vegetal in prealabil macerat (cu amestec de apa i alcool). La inceputul operaiei de antrenare, cand produsul vegetal este bogat in uleiuri volatile, producerea de vapori trebuie sa fie moderat, rcirea refrigerentului puternica i condensarea rapid, pentru a se evita pierderile. Cand distilarea este prea rapid vaporii de ap antreneaz o cantitate mai mic de ulei volatil. Pentru a evita condensarea vaporilor de ap venii din generator peste produs, acesta din urm trebuie inclzit. Sfaritul hidrodistilarii este marcat de lipsa de miros a distilatului. El se poate urmri i prin reacii de identificare efectuate pe tot parcursul antrenrii. Primele poriuni de distilat conin cantitatea cea mai mare de principii cu caracter hidrofil (aldehide, alcooli, acizi) i au aroma mai plcut. Urmtoarele poriuni sunt mai opalescente i au arom mai puin plcut, deoarece conin hidrocarburi terpenice, mai greu solubile in ap. Industria prepar ape aromatice hidroalcoolice concentrate de 2, 3 sau 10 ori (de exemplu, Aqua Tiliae duplex, triplex, decemplex) care se dilueaz in momentul intrebuinrii. Se favorizeaz astfel conservarea preparatelor. Apele aromatice sunt soluii neutre sau slab acide, limpezi sau opalescente, cu mirosul i gustul uleiului volatil, cu densitate apropiat de a apei. Nu trebuie s conin cloruri, fier, metale grele, alcool (cele preparate prin dizolvarea uleiului volatil), polisorbai. In general trebuie s conin in jur de 0,03 g% ulei volatil. Apele aromatice sunt soluii apoase alterabile; ele pot pierde din componentele volatile sub influena cldurii; oxigenul i lumina favorizeaz reaciile oxidative. Aldehidele din uleiurile volatile trec in acizi i aciditatea preparatelor se mrete, altele se coloreaz prin oxidare. Microorganismele produc fermentaii, degajri de gaze, precipitate, coloraii. F.R. IX limiteaz conservarea apelor aromatice la 6 luni. Apele aromatice care prezint flocoane, mucegaiuri, miros modificat sau care i-au pierdut aroma nu se mai 85

folosesc. Se recomand folosirea de conservani de aceea solventul indicat de F.R. IX este Soluia conservant. Apele aromatice hidroalcoolice mai concentrate sunt mai stabile. VIII.6.1.4. Corectarea gustului i mirosului soluiilor de uz intern Deoarece prin dizolvare gustul neplcut al unei substane active se accentueaz, apare imperios necesar mascarea acestuia, respectiv folosirea de corectori de gust i de miros in formularea soluiilor de uz intern. Imbuntirea calitilor organoleptice ale soluiilor favorizeaz in ultim instan biodisponibilitatea acestor preparate farmaceutice, deoarece ingerarea unui medicament neplcut la gust este de obicei urmat de inapeten, ameeli, vomismente sau alte reflexe i de crearea unei senzaii de repulsie a pacientului fa de medicament, repulsie care odat instalat este greu de invins. Copiii, crora le sunt destinate multe din soluiile de uz intern, au simul gustului mai dezvoltat decat adulii, avand un numr mai mare de papile gustative. Gustul unei forme farmaceutice ar putea fi definit ca fiind acel complex de senzaii care se manifest inainte, in cursul i dup ingerarea medicamentului i acest complex de senzaii poate fi difereniat in trei fenomene principale: - senzaia gustativ propriu-zis, - senzaia olfactiv i - impresia senzorial termic i tactil. Cele patru gusturi primare: dulce, amar, srat i acru, apar ca rezultat atat al aciunii fizico-chimice (datorit structurii chimice a substanei respective) cat i al aciunii fiziologice - papilele gustative fiind specializate in funciile lor, formeaz pe limb suprafee specifice pentru un singur tip de gust (cele ce percep senzaia de dulce i srat se gsesc in special pe varful limbii, cele pentru acru se afl pe prile laterale, iar cele pentru amar sunt localizate la baza limbii). Senzaia de gust este ins perceput la nivelul creierului (la care ajung i sunt prelucrate aceste senzaii), ca o senzaie compus. Senzaia gustativ este mrit cand saliva este fluid i se diminueaz in stri febrile, cand saliva este mai vascoas. Limba acoperita i uscciunea gurii modific sau distrug senzaia gustativ. De asemenea se remarc senzaii gustative anormale in timpul sarcinii. Senzaiile gustative se percep diferit in timpul zilei (dup mese gustul salin este mai puin pronunat). Senzaiile olfactive se datoreaz epiteliului specializat din mucoasa cavitii nazale. Pentru perceperea unui miros, este necesar ca el s fie aspirat. Impresiile senzoriale (termice sau tactile) pot surveni in afara senzaiei gustative propriu zise, pentru a stabili c o substan are un gust proaspt, arztor, picant, astringent sau caustic. Pentru mascarea gustului sau mirosului unor substane in soluie se folosesc in special edulcorani i aromatizani. Edulcoranii pot fi naturali sau artificiali. Cei mai folosii edulcorani naturali sunt: zahrul sub form de sirop, soluia de sorbitol 70%, soluia de glucoz, de fructoz, de manitol sau de xilitol, glicerolul, mierea, sucurile de fructe. Dintre edulcoranii de sintez (artificiali) se utilizeaz un numr restrans i anume: sarea de sodiu sau de calciu a zaharinei, sarea de sodiu a acidului ciclamic i aspartamul (compus al acidului aspartic i al L-fenil-alaninei, intalnit mai ales in produse alimentare). Edulcoranii artificiali au o putere mult mai mare de indulcire deci se folosesc in cantiti mici i sunt lipsii de coninut caloric deci pot fi administrai diabeticilor. Asocierea de zaharin sodica i ciclamat de sodiu in proporie de 1:10 are un efect edulcorant sporit fa de fiecare in parte i in plus se elimin parial gustul neplcut, amrui i metalic-astringent al zaharinei. 86

Aromatizanii sunt substane auxiliare care alturi de edulcorani joac un rol important in mascarea gustului i mirosului neplcut al medicamentelor. Aromatizanii naturali provenii din regnul vegetal pot fi sucuri de fructe, uleiuri volatile, ape aromatice, substane aromate din produse vegetale, extracte fluide, moi sau uscate, tincturi, sucuri liofilizate. Aromatizanii artificiali sunt substane pure obinute prin sintez, cu o stabilitate chimic crescut, i care caut s imite aromele naturale. Se folosesc in cantiti mici, deci sunt economici. In domeniul farmaceutic se utilizeaz un numr mic de aromatizani artificiali, sub form de soluii alcoolice sau apoase, sau ca pulberi. Exemple de aromatizani artificiali: etil-vanilina, etil-naftolul, p-metilbenzaldehida. Corectarea gustului este bazat in principal pe aromatizare combinat cu indulcire i uneori cu colorare, inand seama de faptul c acceptarea sau neacceptarea unui produs poate fi influenat de aspectul sau (coloraie, miros, form). Gusturile mai atenuate se bucur mai mult de preferinele pacienilor, pe cand cele mai intense plac unui numr mai restrans de persoane. Deci corectarea trebuie s duc la un gust final plcut, nu prea intens, excepie fcand cazurile cand trebuie s se acopere un gust prea persistent. Mascarea gustului neplcut al unui medicament nu se realizeaz cel mai bine prin acoperirea (copleirea) gustului propriu al substanelor farmaceutice cu o cantitate mare de substane aromatizante i edulcorante. In schimb o mare importan o are alegerea unei arome care fiind in armonie cu gustul natural al preparatului farmaceutic, poate masca parial sau total gustul neplcut al acestuia. Astfel, gustul srat se corecteaz cel mai bine cu arome de caise, cacao, piersici, vanilie, licviriie; cel amar este mascat de arom de anason, ment, ciocolat, cafea, ciree amare, licviriie, vanilie; pentru gustul acru se recomand arome de fructe citrice, licviriie, zmeur; gustul dulce se asociaz cel mai bine cu esena de vanilie, sau cu aroma de mcee. In afara celor patru gusturi primare se mai poate intalni gustul uleios care este dificil de mascat. Se recomand asocieri de esene de portocale, lmaie, ment, bergamot pentru aromatizarea uleiului de ricin sau uleiului de pete. Se prefer emulsionarea uleiurilor (inclusiv a uleiului de parafin care este insipid i totui greu de inghiit ca atare) i aromatizarea emulsiilor indulcite cu vanilin sau ulei de ment. Gustul metalic se poate masca cu sirop de ment sau cu glutamat de sodiu. Pentru srurile de fier se prefer ca vehicule lichide care conin o proporie mic de alcool, cum ar fi vinurile fr taninuri sau elixirele aromatizate. VIII. 6. 2. Soluii medicamentoase de uz extern Soluiile de uz extern sunt preparate farmaceutice cu aciune local, care se aplic pe piele sau pe mucoase i se folosesc fie in tratamentul afeciunilor otorinolaringologice, fie ca tamponri, splturi, sau comprese pentru tratarea, curirea sau umectarea altor poriuni ale corpului (tegumente, mucoase, caviti) ori ca preparate care servesc la umectarea sau splarea pielii capului, prului, feei sau mainilor (aa numitele loiuni). Formularea soluiilor de uz extern se face dependent de destinaie, ca vehicule folosindu-se apa, alcoolul, glicerina, amestecuri hidroalcoolice glicerinate, propilenglicol, polietilenglicoli, uleiuri, .a. Substanele active sunt variate, alese in funcie de scopul terapeutic i locul de aplicare. In soluii de uz extern nu se pune de obicei problema dozelor, deoarece medicamentele au aciune local. Uneori ins esuturile tratate pot fi destul de sensibile i receptive, permiand absorbia i aciunea sistemic a substanelor active aplicate local. Din aceste motive se cere atenie din partea medicului i farmacistului, privind cantitile de substane toxice i puternic active administrate extern sub form de soluie. VIII.6.2.1. Soluii i alte preparate farmaceutice utilizate n O.R.L. VIII.6.2.1.1. Preparate farmaceutice pentru aplicare auricular 87

Medicamentele folosite pentru tratarea afeciunilor urechii sunt in general preparate farmaceutice lichide, administrate sub form de picturi (aa numitele picturi auriculare) sau sub form de splturi (bile auriculare). Se folosesc mai rar i preparate farmaceutice semisolide (unguente otologice) sau solide, spray-urile uscate. Picturile auriculare prevzute in Farmacopeea roman sub denumirea Otogttttae sunt preparate farmaceutice lichide sub form de soluii, emulsii sau suspensii, destinate administrrii in conductul auditiv. Bile auriculare sunt soluii apoase care se folosesc pentru splarea conductului auditiv, operaie efectuat de ctre personalul medical. Bile au in special rolul de a inmuia i indeprta dopul de cerumen (produs glandular, amestec de sebum, epiteliu descuamat i impuriti externe), dar servesc i la combaterea infeciilor. Unguentele otologice sunt preparate farmaceutice semisolide, realizate cu baze lipofile anhidre sau cu baze hidrofile (polietilenglicoli) care au efect osmotic sau capacitatea de a emulsiona eventualele secreii i care conin diferite substane active. Spray-urile uscate, sunt formate din pulberi micronizate, care se administreaz uor, prezint o dispersie avansat i au aciune mai rapid. Preparatele otologice sunt destinate in special combaterii inflamaiilor, infeciilor, durerii sau pentru indeprtarea cerumenului intrit (dopurilor de cear). Prin folosirea preparatelor otologice se urmrete deci numai o aciune local. Se administreaz in special antibiotice, singure sau asociate cu corticosteroizi i anestezice locale. Aplicarea local a medicamentelor se face de obicei in urechea nelezat i numai in conductul auditiv extern. Medicamentele administrate pe cale auricular pun mult mai puine probleme decat cele folosite pe alte ci, deoarece ele nu vin in contact direct cu lichidele biologice. Este ins foarte important starea timpanului. care poate fi mai mult sau mai puin lezat, sau chiar deschis, dand acces liber preparatului in urechea medie. De aceea automedicaia in cazul afeciunilor urechii este periculoas. Ca vehicule pentru picturile auriculare (cele mai frecvente preparate otice) se utilizeaz solveni polari sau apolari, preferabil cu o vascozitate mare, pentru a permite o bun aderen in conduct sau pe timpan, un timp de contact cat mai lung i cedarea uoar a substanelor active ctre esuturi. Conform F.R. X solvenii cei mai folosii sunt: apa, glicerolul, alcoolul diluat, propilenglicolul, uleiurile vegetale. Nu se admite folosirea uleiului de parafin. Soluiile apoase ca atare au avantajul c pot fi pulverizate, dar pentru aplicarea sub form de picturi se recomand adugarea de ageni de ingroare ca metilceluloza pentru creterea vascozitii i de umectani pentru a uura contactul cu mucoasa auricular. Glicerina i propilenglicolul au o capacitate de dizolvare mai mare a unor substane folosite in afeciunile auriculare i prin higroscopicitatea lor favorizeaz exudaiile. Uleiurile pot asigura o eliminare progresiv a principiilor active. Instilaiile se introduc inclzite la temperatura corpului pentru a se evita iritarea labirintului vestibular, care ar produce o senzaie de vertij. In timpul aplicrii, bolnavul st culcat, iar cel ce administreaz instilaiile se afl inapoia pacientului, ridicand i trgand inapoi pavilionul urechii pentru a facilita penetrarea preparatului in conduct. Preparatele se mai pot administra prin intermediul unui tampon de vat sau mici mee de tifon imbibate cu soluie. Pentru inmuierea cerumenului se recomand amestec de ap, alcool i polietilenglicoli fluizi, soluii hidroglicerinate sau soluii apoase hipertonice care au i efect dezinfectant. Soluiile destinate dizolvrii cerumenului i curirii conductului auditiv inaintea interveniilor chirurgicale in urechea medie, mai pot conine solveni ca glicerin i propilenglicol sau substane tensioactive ca polisorbai. 88

Pentru bi auriculare se pot folosi soluii apoase i mai rar soluii uleioase (cum ar fi uleiul de suntoare) care prezint dezavantajul c nu au efect osmotic. Bile auriculare se aplic prin umplerea conductului auditiv cu lichid medicamentos, lsarea in repaus 5-10 minute i evacuarea lui prin inclinarea capului. Operaia se execut in aceleai condiii ca pentru administrarea picturilor auriculare i se poate repeta de mai multe ori. Dup fiecare aplicare se recomand efectuarea unui masaj uor extern pentru a favoriza ptrunderea medicamentului in toate diverticulele cavitaii timpanului. Preparatele destinate a fi folosite intr-o ureche lezat, cu timpanul perforat, sau inaintea unei intervenii chirurgicale, sunt numai soluii apoase izotonice i sterile, fr conservani. Picturile pentru ureche i bile auriculare administrate in urechea nelezat pot s conin substane auxiliare, ageni antimicrobieni potrivii. pH-ul picturilor pentru ureche trebuie s fie cuprins intre 5 i 7,5 (un pH mai alcalin favorizeaz propagarea infeciilor). Picturile pentru ureche sunt condiionate in flacoane bine inchise, cu dop pictor din sticl sau din material plastic suplu, cu o capacitate de 10-30 ml. Evitarea contaminrii microbiene intre dou utilizri se realizeaz mai eficient prin condiionarea in flacoane presurizate, cu valv dozatoare i cu deschidere adaptat administrrii sub form de aerosoli. Figura 13. VIII.6.2.1.2. Preparate farmaceutice pentru aplicare rinofaringian (endonazal) Calea mucoasei nazale ofer in primul rand o terapie local, preparatele pentru nas, cunoscute i sub numele de erine, fiind utilizate pentru tratamentul afeciunilor rinofaringiene. Formele farmaceutice cu efect local pot fi: soluii, suspensii sau emulsii administrate sub form de picturi (Picturi pentru nas sau Rhinoguttae), soluii pentru splaturi nazale, unguente i mai rar pulberi. Administrarea endonazal permite i pasajul substanei medicamentoase prin mucoasa nazal in circulaia general, dup aplicarea unei forme farmaceutice cu cedare lent in fosele nazale. In acest scop se folosesc sistemele bioadezive, preparate recent introduse in terapeutic, realizate sub forma de hidrogeluri, de pulberi liofilizate, de microsfere sau de sisteme membranare (sau rezervoare). Mucoasa nazal cu o suprafa mare (140-170 cm2) sensibil, vascularizat i receptiv, permite o absorbie transnazal rapid, timpul de latena i doza administrat fiind reduse; prin administrare transnazal se evita efectul primului pasaj hepatic i inactivarea substanei medicamentoase in fluidele digestive. Totui cea mai mare parte a medicamentelor administrate intranazal sunt destinate a aciona local, contra infeciilor microbiene, astfel c pentru formularea preparatelor nazale se va ine seama de mijloacele naturale de aprare ale cilor respiratorii superioare. Exist un mijloc de aprare imunologic, reprezentat de celulele limfoplasmocitare care elibereaz imunoglobulinele i un mijloc de aprare mecanic, reprezentat de micrile ciliare, care sunt eficace contra tuturor particulelor mai mari de 1 m. Nasul, organul care reprezint inceputul cilor respiratorii superioare i segmentul periferic al analizorului olfactiv, are insuiri fiziologice speciale: miros, respiraie i protecie realizat in special prin micarea cililor. Mucoasa nazal este constituit in poriunea sa respiratorie dintr-un epiteliu stratificat, format din celule epiteliale cilindrice ciliate i celule senzoriale tactile, alturi de celule mucoase care secret mucin, i un corion de natur conjunctiv; care conine vase sanguine, nervi i glande. Epiteliul ciliat reprezint 70-80% din suprafaa mucoasei foselor nazale; cilii vibratili cu o lungime de 6-7 m i un diametru de 0,2 m, se afla intr-o micare ondulatorie. Micrile ciliare se efectueaz intr-un film de mucus, ansamblu de cili i mucus formand un strat rulant care se deplaseaz cu o vitez de caiva mm pe or, mucusul reinoindu-se la fiecare una-dou ore i asigurand evacuarea particulelor strine. In acest fel sunt indeprtate 89

numeroase antigene. Micrile cililor din fosele nazale i din faringe se produc in direcia anteroposterioar, astfel c toate particulele strine sunt eliminate spre esofag. Epiteliul ciliar lipsete la nivelul sinusurilor. Micrile ciliare pot fi condiionate de diferii factori ca: temperatur, starea higrometric a aerului, presiunea atmosferic, echilibrul ionic, valoarea pH-ului, stri inflamatorii, prezena unor substane alergene .a. Numeroase iritaii locale tulbur micrile ciliare (de ex. fumatul). Unele afeciuni virale, ca gripa, duc la alterarea sistemului ciliar care constituie prima linie de aprare a cilor respiratorii superioare i ca urmare cresc riscurile de suprainfecii i de apariie de reacii alergice. Mucusul (care este format din 1-2% mucin, 2,5-3% sruri i ap pan la 100% i care este secretat in cantitate de pan la 1000 ml in 24 de ore), trebuie sa aib o vascozitate optim pentru ca micrile ciliare sa aib loc, de unde i importana umectrii corespunztoare a cilor respiratorii superioare. Mucusul are in mod normal un pH slab alcalin (7-8); valoarea acestuia variaz cu varsta, starea fiziologic a pacientului, mediul extern, .a. Ziua, la aer, secreiile nazale au un pH mai alcalin, iar noaptea, dup odihna i la cald, pH-ul devine mai acid. In caz de rinite acute sau alergice i sinuzite, pH-ul tinde spre alcalinitate. Iritaiile nervoase duc de asemenea la creterea pH-ului, in schimb inflamaiile acute produc scderea pH-ului. La formularea medicamentelor nazale se urmrete meninerea unui pH care s asigure micrile ciliare; domeniul de pH convenabil pentru soluiile nazale este cuprins intre 6,5 i 7,6 iar conform F.R. X intre 6 i 7,5. Dup unii autori, pentru a nu se opri micrile ciliare, pH-ul picturilor pentru nas trebuie sa fie intre 6,4 i 9. De obicei se realizeaz un compromis intre compatibilitatea fiziologic i asigurarea stabilitii substanelor active din soluiile endonazale. Capacitatea de tamponare a secreiilor nazale este mic, de aceea efectul unui pH nefavorabil se menine cateva ore, ceea ce duce la lezarea mucoasei (prin comparaie, soluiile oftalmice sunt tamponate instantaneu). La formularea picturilor pentru nas trebuie de asemenea respectat osmolaritatea mucusului. In general apa produce o paralizie temporar a cililor, dup un contact indelungat. De aceea F.R. X recomand ca vehicul pentru picturile nazale soluii apoase izotonice sau ulei de floarea soarelui neutralizat. Este interzis folosirea uleiului de parafin. Tot farmacopeea prevede c se pot folosi ca substane auxiliare solubilizani, ageni pentru creterea vascozitii sau corectarea pH-ului, conservani antimicrobieni potrivii. Ca soluii izotonice se utilizeaz in special soluia de clorur de sodiu 9 sau cea de glucoz 50. Agenii de mrire a vascozitii sunt: metilceluloza. carboximetilceluloza sodic, alcool polivinilic, polivinilpironidona, hidroxipropilceluloza, carbopolii, in concentraii nu prea mari pentru ca soluiile coloidale respective s nu stanjeneasc micarea cilic. Adausul de macromolecule in soluii apoase mrete timpul de contact al medicamentului cu mucoasa, intarziind trecerea soluiei in faringe. Uleiurile vegetale mresc de asemenea timpul de contact cu mucoasa nazal dar nu sunt miscibile cu mucusul i formeaz o ptur staionar care poate perturba fiziologia nazal. De aceea utilizarea lor este in prezent in scdere. Uleiurile vegetale sunt recomandate pentru dizolvarea uleiurilor eseniale, a substanelor volatile liposolubile ca mentol, camfor, a efedrinei baz .a. Folosirea abuziv a substanelor vasoconstrictoare in picturile nazale este periculoas. La inceputul tratamentului, mai ales prin asociere cu alte principii active vasconstrictoarele sunt utile prin aciunea de linitire pe care o produc, dar dup aplicri repetate pot duce la rinite medicamentoase. Mucoasa devine uscat i chiar aspr, cilii dispar, 90

glandele mucoase se atrofiaz i vasoconstricia este urmat de o vasodilataie secundar permanent. Picturile nazale sub forma de suspensii sau emulsii se folosesc pentru administrarea unor substane insolubile. Se aleg ageni de suspensie i emulgatori compatibili cu mucoasele (derivai de celuloz, polisorbai, lecitine). Picturile pentru nas se condiioneaz in flacoane bine inchise, prevzute cu sisteme de picurare, de capacitate pan la 30 ml. Soluiile pentru splaturi nazale sunt soluii izotonice, cu pH 7-8, utilizate pentru curire sau ca antiseptice. Unguentele nazale - se utilizeaz pentru inmuierea i meninerea umiditii foselor nazale in cazul anumitor rinite care produc uscarea mucoasei sau in scop medicamentos. Ele se aplic in partea anterioar a nasului i au aciune de durat. Se recomand ca baze de unguent hidrogelurile i baze emulsie U/A, iar preparatele trebuie s aib o consisten sczut. Pulberile pentru aplicare endonazal sunt condiionate in flacoane cu perei supli, dispersia pulberii fiind asigurat prin presiunea manual exercitat asupra pereilor flaconului care provoac expulzarea coninutului pulverulent prin orificiile foarte fine ale sistemelor de inchidere. In cazul recipientelor cu pereii rigizi compresia coninutului este obinut printr-un sistem de pomp acionat manual. Se folosesc i recipiente presurizate care permit eliberarea coninutului (solid sau lichid) sub form de spray. Acestea asigur o administrare uoara i rapid. VIII.6.2.1.3. Preparate pentru aplicare buco-faringian Formele farmaceutice pentru aplicare pe mucoasa buco-faringian pot fi produse lichide (soluii, emulsii, suspensii) solide (pulberi, comprimate) i mai rar semisolide (geluri, paste, sisteme bucoadezive). Cavitatea bucal, primul segment al tubului digestiv, este acoperita cu o mucoas pe care in mod normal se dezvolt o flor microbian saprofit, favorizat de umiditate, substane nutritive i temperatur. Dei expus unor multiple iritaii exogene de ordin mecanic, chimic i toxic, mucoasa bucal prezint in mod normal o mare rezisten mecanic i antimicrobian. In cazul unor leziuni ale mucoasei, aceast rezisten scade i se pot dezvolta infecii microbiene i mai ales fungice. Mucoasa faringian este o prelungire a mucoasei nazale i a mucoasei cavitaii bucale i este acoperit in mod normal de un mucus cu rol de aprare (antiseptic i neutralizant). Acest mucus dispare in faringita atrofic. In formularea preparatelor buco-faringiene se va ine seama de pH-ul secreiei salivare, care este aproape neutru: 6,7-7. Formele farmaceutice lichide, mai ales soluiile, utilizate in afeciuni buco-faringiene sunt: - gargarismele, - splturile bucale (apele de gur), - colutoriile, - soluiile stomatologice i dentifricele. Gargarismele sunt preparate lichide folosite pentru tratamentul afeciunilor faringelui i cavitii bucale, aplicate prin barbotarea soluiei cu aer i meninerea la acest nivel, evitandu-se inghiirea preparatului. Ele sunt agitate in aa fel incat s ajung in toate pliurile cavitaii buco-faringiene. Sunt formulate ca soluii apoase (nu se prescriu soluii vascoase sau uleiuri). Uneori se prepar soluii mai concentrate (apoase, alcoolice, glicerinate sau in vehicul compus) care se dilueaz in momentul folosirii. 91

Gargarismele pot conine substane, auxiliare pentru corectarea sau stabilizarea pHului care trebuie s fie pe cat posibil aproape de neutralitate. Au o aciune dezinfectant i o aciune mecanic de detaare a falselor membrane sau depozite, precum i o aciune de umezire a mucoasei, micorand senzaia de uscciune i mirosul fetid. Gargarismele nu sunt indicate in faringite congestive i in angine, cand se prefer o imobilizare, o linitire, i nu o iritare a faringelui. Pe eticheta gargarismelor trebuie specificat c nu se folosesc decat extern i trebuie indicat modul de diluare inainte de folosire dac, sunt soluii concentrate. Gargarismele conin de obicei permanganat de potasiu, ap oxigenat, borax; salol, anestezin, mentol, uleiuri volatile, infuzie de mueel. Splaturile bucale (apele de gura) sunt soluii apoase sau hidroalcoolice utilizate pentru cltirea gurii, avand efect dezodorant, rcoritor sau antiseptic. Conin substane cu aciune local antibacterian (sruri cuaternare de amoniu), aromatizanti, edulcorani, colorani. In general apele de gur au un pH slab alcalin (7-9,5), care favorizeaz inlturarea mucusului i salivei. Soluiile acide sunt contraindicate deoarece afecteaz dentiia iar cele prea alcaline pot provoca vtmri tisulare. Ca i gargarismele, se pot prepara in concentraie mai mare, urmand a se dilua in momentul folosirii, iar etichetarea se face intr-un mod similar. Colutoriile sunt preparate de consistena siropoas, lichide vascoase, care se aplic pe gingii, pe pereii interiori ai cavitii bucale i pe faringe. Se mai numesc badijonaje sau pensulaii (dup modul de folosire) i se aplic cu un dispozitiv portvat la captul cruia se infoar puin vat care se imbib cu soluie medicamentoas. Ca vehicul se utilizeaz glicerolul, ca atare sau amestecat cu ap, eventual cu adaus de alcool, soluie de macromolecule, amestec de ap cu miere i sirop, propilenglicol, polietilenglicol. Ca substane active se utilizeaz antiseptice, dezinfectante, astringente, antibiotice, anestezice locale, antimicotice (ex. albastru de metil, clorur de zinc, iod, rezorcin, mentol, nistatin, metronidazol, anestezin, cocain .a.). Administrarea colutoriilor se face la intervale scurte pentru a se menine o concentraie cat mai mare a medicamentului la locul de aplicare. Soluiile stomatologice conin anestezice locale, analgezice i dezinfectante pentru prevenirea cariilor, dizolvate in ap, alcool, glicerin, propilenglicol sau amestecuri ale acestora. Se pot utiliza ca badijonri in regiunea gingivodentar (ex. soluia de clorur de zinc) sau prin imbibarea unor tampoane de vat care apoi se introduc in alveola dentar. Unele din aceste preparate sunt amestecuri eutectice lichide ca atare (ex. Soluia Bonain, amestec de cocain, mentol i fenol) sau in asociere cu alcool (ex. soluie Clumski, eutectic din camfor i fenol cu 10% alcool. Pentru curarea dinilor cu ajutorul periei de dini se pot utiliza dentrificele terapeutice, preparate care conin uree, fosfat amoniacal bibazic, clorofil cupric, fosfai organici, EDTA, ageni antimicrobieni, fluoruri .a. Ele sunt destinate tratamentului paradontopatiilor, reducerii incidenei cariilor, modificrii suprafeei dintelui sau imbibrii enzimatice. VIII.6.2.2. Soluii pentru aplicare topic Tamponrile, splturile i compresele sunt preparate lichide folosite pentru a trata, spla sau umecta unele poriuni ale corpului (tegumente, mucoase, caviti), unele aplicate cu ajutorul irigatorului (splturile vaginale), altele (in special compresele) cu ajutorul unor tampoane de vat sau tifon. Conin substane dezinfectante, astringente, calmante, antiinflamatoare, avand ca vehicul ap, amestec hidroalcoolic, soluii extractive apoase (mai ales infuzie de flori de mueel). Loiunile sunt soluii care servesc la umectarea sau splarea pielii capului, a prului, feei, mainilor. Loiunile pentru pielea capului sau pentru pr sunt destinate s stimuleze circulaia i s infrumuseeze prul. Loiunile pentru fa conin substane astringente, tonice, antiseptice, emoliente, odorante, iar ca vehicul se utilizeaz ap, alcool diluat, ap de roze, .a. 92