Sarcopenia y los determinantes biolgicos de la fragilidad La fisiopatologa de la fragilidad est influida por la interaccin y superposicin de factores tales como

el deterioro cognoscitivo, alteraciones del estado de nimo y manifestaciones clnicas inespecficas, que pueden encontrarse dentro del espectro de muchas enfermedades crnicas no fatales y propias del envejecimiento. La etiologa de la fragilidad parece tambin ser multifactorial. Por ejemplo, habra una relacin entre un cierto estilo de vida (ejercicio fsico, nivel de educacin, ingreso econmico, actividades sociales e intelectuales) y la aparicin de la fragilidad. Morley y colaboradores sugieren cuatro mecanismos principales como los responsables del origen de la fragilidad: la aterosclerosis, el deterioro cognitivo, la desnutricin y la sarcopenia, con sus respectivas alteraciones metablicas, donde la interaccin entre stos podra conducir al adulto mayor a ese estado. La disfuncin entre distintos sistemas interrelacionados puede explicarse por cambios en la composicin corporal, los cuales implican principalmente al tejido muscular. La preservacin del msculo esqueltico es multifactorial y en ella participan componentes hormonales, inflamatorios, neurolgicos, nutricionales y de actividad fsica. La prdida involuntaria del msculo esqueltico asocia-da al envejecimiento llamada sarcopenia es para muchos el hallazgo clnico distintivo de la fragilidad. La sarcopenia parece ser un fenmeno universal secundario a una combi-nacin de factores genticos y ambientales. El trmino sarcopenia fue propuesto por Rosenberg y se refiere a la prdida de la masa muscular apendicular esqueltica menor a dos desviaciones estndar por debajo del promedio de personas jvenes sanas, corregida para la superficie corporal en metros cuadrados. Con esta definicin, su prevalencia vara de 13 a 24% entre los 65 y 70 aos y es hasta de 50% en los mayores de 80 aos, con una mayor incidencia en personas de origen latino en relacin a la poblacin blanca. Varios mecanismos han sido propuestos en la aparicin de la sarcopenia, pero su contribucin especfica an es desconocida. Probablemente es un proceso multifactorial donde participa la prdida de las neuronas motoras alfa, cambios hormonales, mecanismos inflamatorios, el estrs oxidativo, ingesta de protenas y actividad fsica. La prdida muscular ha sido demostrada de manera directa por biopsias de msculo y mtodos radiolgicos, pero tambin de manera indirecta a travs de la disminucin en la eliminacin de la creatinina y la 3-metilhistidina en la orina. Las fibras musculares de contraccin rpida y de capacidad glucoltica elevada se pierden de forma selectiva (fibras IIb), y cambios ultraestructurales estn presentes en el msculo (disminucin de la sntesis de protenas mitocondriales y miofibrilares, de hormonas miotrpicas, etctera).

La prdida muscular se reemplaza con tejido adiposo y fibroso, la cual provoca disminucin en la funcionalidad del organismo, de la fuerza, de la tolerancia al ejercicio, debilidad, fatiga, as como disminucin de la habilidad para realizar algunas actividades de la vida diaria, discapacidad y muerte. Las implicaciones de la infiltracin grasa en el msculo son poco comprendidas, pero una posibilidad es que su presencia refleja una alteracin en la diferenciacin de las clulas progenitoras. Esta grasa intramuscular presenta caractersticas metablicas similares a la grasa visceral, por lo que tendra actividades endocrinas y paracrinas incluyendo la secrecin de hormonas y marcadores inflamatorios; estos depsitos grasos metablicamente activos pueden exacerbar la sarcopenia y contribuir a la aparicin de la fragilidad. Muchas de las alteraciones presentes en el desarrollo de la sarcopenia tienen elementos comunes con algunas infecciones crnicas o el cncer, donde tambin existe debilidad muscular provocada por una ruptura acelerada de las protenas musculares. Conforme la cantidad de msculo disminuye es evidente que se mengua su calidad, lo cual se convierte en un factor de riesgo para el desequilibrio, una marcha lenta y cadas. Pero las consecuencias de la prdida de la fuerza atribuida a la pobre calidad y cantidad de fibras musculares van mucho ms all, puesto que la sarcopenia se asocia a una tasa metablica baja, a alteraciones en la termorregulacin, al aumento en la resistencia a la insulina, adems de que contribuye al estado catablico. En relacin a los estmulos anablicos (incluyendo los cambios hormonales asociados al envejecimiento), es razonable considerar que la disminucin de los andrgenos desempea un papel importante en la aparicin de sarcopenia y el desarrollo del sndrome, puesto que ellos, as como la hormona del crecimiento, estn asociados con la fuerza y la masa muscular. La disminucin de la testosterona ha sido el principal factor asociado con la prdida de la masa y fuerza muscular en hombres y mujeres ancianos. Esta disminucin est asociada a la discapacidad y a la prdida de la fuerza de los miembros inferiores. Entre los 25 y 75 aos, los niveles medios de testosterona en suero disminuyen alrededor de 30% y la testosterona libre ms de 50%. Por otro lado, la hormona del crecimiento y las concentraciones circulantes del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-1) disminuyen igualmente con el avance de la edad. La deficiencia de la hormona de crecimiento y el IGF-1 promueven la sarcopenia, y sus bajos niveles predicen la mortalidad de esta poblacin. La terapia de reemplazo con hormona de crecimiento favorece el apetito y ha invertido el catabolismo en los ancianos desnutridos. A pesar de que esta hormona favorece el aumento de la

masa muscular, no se ha asociado a una mejora de su fuerza, adems que aumenta la mortalidad y el dao oxidativo. La leptina, por su parte, es una hormona que se incre-menta de manera secundaria en respuesta a la deficiencia de andrgenos. La leptina favorece la anorexia e incrementa la tasa metablica, lo cual disminuye el aporte de alimentos, promueve los mecanismos catablicos y puede llevar a desnutricin, sarcopenia y fragilidad. En el anciano frgil, la prdida de la masa muscular tambin tiene un impacto negativo sobre el estado nutricional. Sin embargo, la fragilidad no se explica completamente por la disminucin del aporte calrico o de algn nutriente especfico, sino que parece ms bien ser el reflejo de la supresin de los estmulos anablicos y el aumento de los procesos catablicos. La desnutricin puede favorecer el deterioro de la respuesta inmunolgica, lo cual se suma a los cambios inespecficos del sistema inmunitario asociados al envejecimiento, especialmente con la inmunidad humoral. El desequilibrio entre la funcin normal de los macrfagos y de las funciones de la clula T tambin es parcialmente responsable de una respuesta inflamatoria de larga duracin en los pacientes sometidos a estrs continuo. Nuevas infecciones o elementos de estrs promovern nueva liberacin de citosinas, prdida de masa muscular y acentuacin de la discapacidad. Tal desequilibrio, estrs tras estrs, favorece la aparicin de la fragilidad. Diversos investigadores no han considerado la aterosclerosis como un componente importante de la fragilidad, sin embargo, la alteracin en la perfusin, por ejemplo de los miembros inferiores, conduce a disminucin de la irrigacin de nervios y msculos, lo que agrava la sarcopenia y disminuye la disponibilidad del oxgeno en los msculos. Tambin la enfermedad vascular cerebral puede ser sutil y llevar al deterioro cognitivo y, por su parte, la cardiopata isqumica favorece la disminucin del gasto cardiaco y la disminucin del consumo mximo de oxgeno. Poco se sabe del papel del sistema nervioso en la fragilidad. Adems de la prdida de motoneuronas, la prdida de la masa muscular o la declinacin de la funcionalidad pueden resultar de alguna enfermedad del sistema nervioso central. Se ha propuesto que el cerebro puede estar en el centro de un crculo vicioso que incluye la aparicin de un dao y la declinacin de la funcin fsica. Es probable que la fragilidad est asociada a un enlentecimiento psicomotor, a mayor lentitud para efectuar tareas fsico-cognitivas y a la incapacidad de bloquear distractores ambientales, pero esto deber corroborarse en investigaciones futuras Marcadores biolgicos de la fragilidad A travs de los aos se ha establecido una relacin positiva entre la fragilidad y diversos biomarcadores, los cuales son componentes fisiopatolgicos importantes del sndrome. Sin embargo, no hay uno suficientemente especfico para diagnosticarla, por lo que sus implicaciones an se encuentran bajo investigacin y su uso cotidiano por el clnico no es conveniente.

Actualmente la identificacin de los individuos frgiles se basa en la evaluacin de la funcin neuromuscular pero, eventualmente, la identificacin de los mecanismos moleculares implicados conducira a una deteccin precoz de este sndrome. Algunos estudios trasversales han demostrado una fuerte relacin entre fragilidad y alteraciones de marcadores biolgicos, los cuales son representativos de mltiples sistemas y que incluyen el aumento de los marcadores de la inflamacin y la coagulacin. Un estado de inflamacin crnica est presente en la edad avanzada. La vulnerabilidad y el deterioro del adulto mayor pueden ser el producto de un proceso en el cual las citosinas son el mediador. stas son producidas en exceso como consecuencia de deficiencias, infecciones, estrs o defectos del sistema inmunolgico o de los mecanismos inflamatorios, y su efecto no es solamente sobre la masa muscular sino tambin sobre otros elementos quiz ligados a la fragilidad, como el estado nutricional. As, cuando la desnutricin se presenta, el problema puede agravarse puesto que el anciano est en riesgo de infecciones de repeticin o lceras de presin u otros problemas que provocan una nueva liberacin de citosinas y la consecuente cronicidad de la respuesta inflamatoria. Los potenciales mediadores implicados son citosinas como la interleucina 6 y 1 (IL6 e IL1). Es importante considerar que el adulto mayor las produce en cantidades ms elevadas como respuesta a diversos estmulos y que su respuesta inflamatoria es ms prolongada que en los jvenes; todo esto es sugerente de que el mecanismo modulador de la inflamacin est defectuoso en los ancianos. Al respecto y a partir de lo visto en modelos animales, la irregularidad en la trascripcin del factor nuclear kappa B (Nf- B) parece ser crucial de la inmunosenescencia. Dicho factor es fundamental en la regulacin de la expresin de una amplia variedad de citosinas, incluyendo IL1, IL2, IL6 y el factor de necrosis tumoral. Las citosinas tienen un efecto benfico como mecanismo de proteccin, pero su sobreproduccin y la cronicidad del estado inflamatorio pueden ser dainos. Sus altos niveles, particularmente de IL6, provocan el catabolismo acelerado de protenas. IL6 est implicada de manera importante en la respuesta inmune contra los estmulos dainos, adems de que induce la sntesis de otras protenas de fase aguda como la protena C reactiva, las haptoglobinas, el fibringeno, el factor VIII y el dmero D, pero influye de forma negativa en la sntesis de otras como la albmina. IL6 es tambin un mediador de los cambios en la composicin corporal asociados al proceso de envejecimiento, y est implicada en enfermedades de fisiopatologa diferente pero bastante comunes en el anciano, como la enfermedad vascular cerebral, insuficiencia cardiaca, osteoporosis, artritis, depresin y demencia. Se ha propuesto que los niveles de la IL6 pueden predecir la aparicin de la prdida de masa muscular en el anciano, identificar aquel en riesgo de desarrollarla y guiar la efectividad de posibles intervenciones de prevencin.

Por otro lado, el factor de necrosis tumoral , la IL1, el -interfern y el factor neurotrfico ciliar, han demostrado una relacin con la anorexia del envejecimiento, y a su vez con el estado nutricional y la masa muscular. A pesar de que el mecanismo no es del todo claro, la elevacin de citosinas resulta en disminucin progresiva del nmero de fibras musculares, prdida de peso, prdida de masa muscular con la respectiva prdida de la fuerza. La posible interaccin entre los sistemas endocrino e inmunolgico en la gnesis de la fragilidad ha favorecido la bsqueda de nuevos biomarcadores que puedan explicar mejor la relacin entre las hormonas relacionadas con el mantenimiento de la masa muscular y el sistema inflamatorio. Un ejemplo claro es la reciente evidencia que implica a la resistencia a la insulina como un elemento clave en la incidencia de la fragilidad. Modelos experimentales han sugerido que la fragilidad podra identificarse, prevenirse y tratarse, como se logr con la activacin del factor NF-B en el hipocampo de ratones diabticos. Otros marcadores endocrinos relacionados con la declinacin del sistema msculo-esqueltico son los niveles bajos del sulfato de dehidroepiandrosterona (considerado el primer mensajero en la secrecin de la hormona del crecimiento y que desempea un papel importante en el mantenimiento de la masa muscular) y la deficiencia de vitamina D, la cual es comn en los ancianos y se ha asociado a cadas, fracturas de fmur y la sarcopenia. Finalmente, el polimorfismo gentico en cientos de genes y los cambios moleculares relacionados a la edad, incluyendo los que tienen un impacto en la proteccin contra el estrs oxidativo, podran ser clave desde el punto de vista molecular. Las clulas viejas, las cuales participan en la inflamacin crnica y son importantes para mantener el sistema endocrino y msculo-esqueltico, podran estar involucradas en el desarrollo de la fragilidad al final de la vida. La comorbilidad y el proceso de envejecimiento influyen en la presencia de estos marcadores, y los estudios actuales no permiten establecer un vnculo causal entre estos fenmenos biolgicos y la fragilidad, por lo tanto tendrn que seguir explorndose.

Es posible el tratamiento y prevencin de la fragilidad? Puesto que la disminucin en la actividad fsica y de los niveles de testosterona est en el origen de la sarcopenia, las intervenciones para la prevencin y tratamiento de la fragilidad se han centrado en estas dos reas. Los efectos de la actividad fsica en la masa y funcin muscular son altamente variables. La actividad aerbica mejora la funcin cardiovascular, capacidad de resistencia, y la acumulacin de masa muscular es mnima. Un programa regular de ejercicios que

incluya aerbicos y entrenamiento de resistencia previene o revierte la sarcopenia relacionada con la edad. El ejercicio exclusivamente aerbico realizado regularmente aumenta la sensibilidad a la insulina, disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares y aumenta la esperanza de vida. Sin embargo, no previene la sarcopenia. Los ejercicios de resistencia progresivos mejoran la fuerza y el tamao muscular, las necesidades energticas diarias totales, la densidad sea y el equilibrio. Tambin se ha demostrado que disminuye los sntomas de depresin. El ejercicio es seguro y eficaz para personas de todas las edades. Las intervenciones nutricionales basadas slo en la suplementacin calrica no han demostrado ser efectivas en revertir la prdida funcional. Aunque el aumento de la edad y la disminucin de la funcin muscular estn asociados con disminucin del nivel de testosterona en hombres, el papel del suplemento de esta hormona y de otros anablicos es controvertido. Existe evidencia de que la testosterona aumenta la masa muscular, la sntesis de protenas musculares y que incluso ha mejorado los resultados en un programa de rehabilitacin fsica en hombres ancianos, pero todava la evidencia no es suficiente para su recomendacin sistemtica. La administracin de vitamina D podra ser apropiada para la prevencin de la fragilidad, ya que los beneficios en la masa muscular derivados de la interaccin de esta vitamina con el msculoesqueltico, son considerados un mecanismo con potencial teraputico para la disminucin de cadas y fracturas. Por sus efectos, otros frmacos como los agonistas beta-2 adrenrgicos, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, las estatinas, e incluso la suplementacin con eritropoyetina, han sido propuestos como posibles opciones teraputicas o de prevencin de la fragilidad. Por ahora, el desafo consiste en promover un estilo de vida sano, en el que se incluya la actividad fsica y una alimentacin equilibrada, a travs de programas de promocin a la salud y de programas de prevencin, con el propsito de favorecer un envejecimiento ptimo.