pg.

1 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

Analgetice-Antipiretice-Antiinflamatoare (Antiinflamatoare nesteroidale - AINS)

B.1. CLASIFICRI
Majoritatea autorilor prefer clasificri pe criterii chimice adesea simplificatoare ( de exemplu Katzung 1990, le mparte n aspirin i "celelalte mai noi"). Deosebit este clasificarea prezent n tratatul Smith-Reynard (1952) care ia drept criteriu, inhibarea sintezei de PG precum i ultimele ncercri de a clasifica aceste substane n funcie de aciunea lor asupra COX1 sau/i COX2. Nici aceast din urm clasificare nu este perfect, deoarece snt substane care se regsesc n ambele grupe. n privina clasificrilor pe baze chimice, ele nu au dect meritul de a arta varietatea structurilor care pot determina efecte analgetice. Rmne un deziderat clasificarea complex bazat pe mecanismele de aciune. Remarcm n acelai timp, presiunea mare exercitat de ctre firmele productoare de medicamente asupra corpului medical i a publicului larg prin toate mijloacele (inclusiv mass-media), fapt generator de confuzie i dificultate n alegerea unui AINS, mai ales c acestea se vnd fr prescripie medical. Considerm c informaiile oferite n continuare ar putea fi de folos celor care doresc s se orienteze n aceast "jungl" a analgezicelor, antipireticelor i antiinflamatoarelor. Privitor la doze, se recomand confruntarea mai multor surse de informare.
CLASIFICAREA ANALGEZICELOR NEOPIOIDE DUPA STRUCTURA CHIMICA

1. Derivai salicilici: acid acetilsalicilic, salicilat de sodiu, salsalat, diflunisol, sulfasalazin, olsalazin. 2. Derivai de p-aminofenol: acetaminofen, fenacetin. 3. Derivai indolici i indandenacetici: indometacin, sulindac, etodolac. 4. Acizi eteroacrilacetici: tolmetin, diclofenac, ketorolac. 5. Acizi arilpropionici: ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen,oxaprozin. 6. Acizi antranilici: acid mefenamic, acid meclofenamic, acid flufenamic, acid niflumic, diclofenac. 7. Acizi enolici: oxicami, piroxicam, tenoxicam, pirazolidindione, dipyrone, oxifentatrazon. 8. Alkanone: nabumeton. Clasificarea prezentat - o ncercare de a pune de acord mai multe date provenite din variate surse biografice - este de fapt o niruire de grupe chimice i de ageni farmacologici, dintre care unii snt prezeni pe unele piee n timp ce n alte ri au fost scoi din uz sau nu au fost acceptai (vezi cazul dypironei n SUA). Ali ageni cu mecanisme diferite (antagoniti ai leukotrienelor, docibenone, zileuton, docebenona, tenidap) snt mai degrab antiinflamatoare dect analgezice. Datorit dificultilor de clasificare a analgezicelor neopioide, unii autori vorbesc doar de substane predominant analgezice, antipiretice i antiinflamatorii nesteroidale (AINS), ultimele avnd caliti antireumatice mai nete. Dei farmacocinetica lor este mai puin cunoscut (dei cunoterea ei ar duce la evitarea multor eecuri terapeutice), considerm util o trecere n revist a ctorva date.

B.2. FARMACOCINETICA
B.2.a. ASPIRINA I DERIVA II SALICILATI Absorbia: Administrai pe cale oral, salicilaii se absorb rapid, parial la nivel gastric, dar mai ales la nivelul mucoasei intestinului subire. Rata de absorbie este dependent de multipli factori, n special de viteza de dezintegrare i de coeficientul de solubilitate al formei medicamentoase (n cazul n care medicamentul se

pg. 2 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

administreaz p.o., sub form de tablete), de pH-ul suprafeelor mucoase i de timpul de evacuare gastric. Aspirina (acidul acetilsalicilic) ingerat este n majoritate absorbit ca atare, doar o mic parte ptrunde n circulaia sistemic sub form de acid salicilic, n urma hidrolizei de ctre esterazele mucoasei gastro-intestinale i hepatice. Absorbia salicilailor survine prin difuzia pasiv la nivelul mucoaselor digestive, fie a acidului salicilic nedisociat, fie a acidului acetilsalicilic, funcie de pH-ul gastric. Nu exist diferene semnificative ntre ratele de absorbie ale salicilatului de sodiu, aspirinei i ale altor numeroase preparate tamponate ale salicilailor. Prezena alimentelor ntrzie absorbia acestor derivai. Absorbia salicilailor la nivelul mucoasei rectale este mai lent i mai puin complet comparativ cu calea oral; de aceea, administrarea pe aceast cale nu este recomandat n situaiile care necesit realizarea de concentraii plasmatice mari de medicament. Acidul salicilic, condiionat sub form de linimente i unguente, se absoarbe rapid prin pielea intact, existnd pericolul intoxicrii acute n urma aplicrii pe suprafee cutanate mari. Metil-salicilatul este rapid absorbit n urma aplicrii cutanate; pe cale intern, metil-salicilatul se absoarbe dup un timp mai ndelungat, i de aceea, este foarte util i chiar se impune lavajul gastric n intoxicaiile depistate ntr-un stadiu avansat. Distribuia: Consecutiv absorbiei, salicilaii se distribuie n majoritatea esuturilor i fluidelor printr-un proces pasiv, dependent de pH. Salicilatul este transportat activ de-a lungul plexurilor coroidiene de ctre un sistem saturabil, de capacitate redus. Traverseaz cu uurin bariera feto-placentar. Volumele de distribuie ale dozelor terapeutice uzuale de aspirin i salicilat de sodiu n cazul indivizilor normali, au o medie de 170 ml/kgc; la doze terapeutice maxime, acest volum crete la 500 ml/kgc. Concentraii plasmatice decelabile apar la mai puin de 30' de la administrare, concentraia maxim fiind atins dup aproximativ 2 ore, scznd ulterior n mod gradat. Aspirina poate fi detectat n plasm doar pentru o scurt perioad de timp, deoarece este rapid hidrolizat n plasm, ficat i eritrocite. Concentraiile plasmatice ale aspirinei snt ntotdeauna joase i rareori depesc 20 micrograme/ml la dozele terapeutice obinuite. Metilsalicilatul este hidrolizat la acid salicilic, n special la nivel hepatic. Salicilatul este legat de proteinele plasmatice n proporie de 80-90%, n mod special de albumin; acest procent se reduce pe msur ce concentraiile plasmatice cresc. n plus, hipoalbuminemia, care apare de pild n artrita reumatoid, se asociaz cu o cretere a procentului de salicilat plasmatic liber. La nivelul situsurilor de legare de pe proteinele plasmatice, salicilatul intr n competiie cu numeroi ali compui, de pild: T4, T3, penicilina, fenitoinul, sulfinpirazona, bilirubina, acidul uric, precum i alte AINS, ca naproxenul. n asemenea situaii, aspirina se cupleaz cu proteinele plasmatice ntr-o cantitate mult redus. Metabolism i excreie: Metabolizarea salicilailor are loc n numeroase esuturi, dar mai ales la nivel hepatic, n reticulul endoplasmatic i mitocondrii. Principalii trei metabolii ai salicilatului sunt acidul saliciluric (conjugat cu glicina), glucuronidul eteric sau fenolic, i glucuronidul esteric sau acilat. O mic fraciune este oxidat la acid gentizinic (acid 2,5-dihidroxibenzoic) i la acizii 2,3-dihidroxibenzoic i 2,3,5-trihidroxibenzoic; se formeaz n cantiti foarte mici i acid gentizuric, i un compus conjugat cu glicina, al acidului gentizinic. Salicilaii se excret urinar sub form de acid salicilic liber (10%), acid saliciluric (75%), glucuronid fenolic (10%), glucuronid acilat (5%) i acid gentizinic (<1%). Totui, proporia de salicilat liber excretat nu este fix, depinznd att de doz (n cazul dozelor foarte mari eliminarea se desfoar conform unei cinetici de ordinul zero), ct i de pH-ul urinar. Astfel, n urina alcalin, mai mult de 30% din cantitatea ingerat se elimin sub form de salicilat liber, n timp ce n urina acid se

pg. 3 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

elimin sub aceast form doar maxim 2% din cantitatea total ingerat. Diflunisalul (un derivat al acidului salicilic), este eliminat renal sub form de compui glucuronici i, n cantiti reduse, trece i n laptele matern. T1/2 plasmatic pentru aspirin este de 15'; pentru salicilat, 2-3h (la doze mici) i aproape 12h la doze antiinflamatoare uzuale.T1/2 al diflunisalului este de 8-12 ore. T1/2 al salicilatului poate ajunge la 15-30h la doze terapeutice mari sau la doze toxice. Creterea relativ redus a dozelor se poate solda cu o cretere disproporionat a nivelelor plasmatice ale salicilatului. Aceast eliminare dependent de doz este rezultatul capacitii limitate a ficatului de a forma acid saliciluric i glucuronid-fenolic i ca urmare, o cantitate mai mare de medicament este excretat sub form nemetabolizat. Aspirina este unul dintre AINS pentru care determinarea nivelelor plasmatice poate reprezenta un mijloc de a monitoriza terapia i toxicitatea. Concentraia plasmatic a salicilatului este crescut n situaiile caracterizate prin scderea ratei filtrrii glomerulare sau a secreiei la nivelul tubului proximal (de exemplu, n afeciunile renale sau n prezena inhibitorilor sistemului de transport renal cum ar fi probenecidul). Modificrile pH-ului urinar au efecte semnificative asupra excreiei salicilatului astfel nct clearance-ul salicilatului este de aproximativ 4 ori mai mare la pH=8 dect la un pH sanguin de 6. Nivelele crescute ale fluxului urinar scad reabsorbia tubular, n timp ce n oligurie, are loc fenomenul invers. B.2.b. DERIVA I DE PARAAMINOFENOL (ACETAMINOPHEN) Se absoarb rapid i aproape complet din tractul gastro-intestinal. Concentraia plasmatic atinge un nivel maxim dup 30'-60' de la administrare, iar T1/2 plasmatic este, la doze terapeutice, de cca 2 ore. Se distribuie relativ uniform n majoritatea fluidelor organismului. Traversesaz bariare fetoplacentar. Legarea de proteinele plasmatice este variabil, doar 20-50% fiind complexat proteic, n cazul intoxicaiei acute. Este metabolizat prin conjugare hepatic cu acidul glucuronic (60%), acidul sulfuric (35%), sau cistein (3%); cantiti reduse de metabolii hidroxilai i deacetilai au fost detectate urinar. Copiii au un aparat enzimatic imatur, motiv pentru care glucuronidarea este mai lent i incomplet. O proporie redus de acetaminophen este supus, n cadrul primei faze de metabolizare, N-hidroxilrii mediate de cit.P450 2E1, 3A4, 1A2 i 2C9, pentru a forma, n diferite proporii, N-acetil-p-benzoquinone-imine, un intermediar foarte reactiv, responsabil de efectele hepatotoxice i nefrotoxice ale acetaminophenului. Acest metabolit reacioneaz n mod normal, n cursul celei de a doua faze, cu gruprile -SH ale glutationului, aceasta reprezentnd reacia de detoxifiere. Dar, consecin a ingestiei de cantiti foarte mari de acetaminophen, metabolitul este sintetizat n cantiti suficiente pentru a epuiza rezervele hepatice de glutation; n aceste condiii, are loc reacia cu gruprile -SH ale proteinelor hepatice, avnd ca rezultat necroza hepatic, datorit probabil acumulrii intracelulare de Ca2+, activrii de endonucleaz dependent de Ca2+ i fragmentrii ADN-ului. Dup administrarea de doze terapeutice, 90-100% din medicament se poate regsi n urin, sub form de metabolii inactivi, n interval de 24 de ore. Se excret i n laptele matern. B.2.c. DERIVA I TOLMETIN) INDOLICI (INDOMETACINUL, SULINDACUL,

Administrai pe cale intern, sunt aproape complet i rapid absorbii de la nivelul mucoasei intestinului subire i al mucoasei rectale. Nivelele maxime plasmatice sunt atinse dup cca 2h de la administrarea pe stomacul gol, absorbia fiind ntrziat n cazul administrrii postprandiale. Derivaii indolici se gsesc n plasm n cea mai mare parte (99%) cuplai cu proteinele plasmatice. Metabolizarea acestor compui are loc la nivel hepatic. Indometacinul este transfomat n metabolii inactivi, prin O-demetilare (50%),

pg. 4 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

conjugare cu acid glucuronic (10%) i N-deacilare. Sulindacul este metabolizat prin oxidare la sulfan i reducere la un derivat sulfidic (acesta fiind ultimul metabolit activ), cu potenial hepatotoxic. Metaboliii, precum i cantiti reduse de drog nemetabolizat, sunt eliminai renal (50-60%), biliar (realiznd circuit hepato-entero-hepatic) i prin fecale (cca 33%). T1/2 plasmatic este variabil, datorit n parte circuitului hepato-entero-hepatic, fiind n medie de cca 4h, n cazul indometacinului, 7h n cazul etodolacului, 1,5h pentru tolmetin i 18h pentru sulindac. B.2.d. DERIVA I DE ACID PIRANOCARBOXILIC (ETODOLAC) Recunoscut de o serie de studii ca realiznd o inhibiie mai redus a sintezei prostaglandinelor din mucoasa gastric , etodolacul se absoarbe rapid de la nivel digestiv, atingnd concentraii maxime plasmatice dup 1h de la administrare. Are un T1/2 de 7h; legarea de proteinele plasmatice se face n proporie de peste 99%. Excreia metaboliilor se face n cea mai mare parte pe cale renal. B.2.e. DERIVA I ANTRANILICI (FENAMA I) Sunt AINS, derivai ai acidului N-fenilantranilic. Concentraiile maxime plasmatice sunt atinse n timp de 0,5-2 h de la administrarea per os a unei doze de meclofenamat, i la 2-4 h, n cazul acidului mefenamic. Au T1/2 diferii (ntre 2 i 4 h). Realizeaz o legare de proteinele plasmatice n proporie de >99%. La om, cca 50% din doza de meclofenamat administrat se elimin pe cale renal, ca derivat 3-hidroximetilic, derivat 3-carboxilic i conjugaii acestora. n cazul acidului mefenamic, doar 6% se excret urinar. Att n cazul meclofenamatului, ct i pentru acidul mefenamic, cca 20% se elimin prin fecale, n principal sub forma derivailor 3-carboxilici. B.2.f. DERIVA I DE ARIL (TOLMETIN, KETOROLAC, DICLOFENAC) Sunt rapid i aproape complet absorbii dup administrare oral. Administrarea odat cu alimentele ncetinete doar viteza de absorbie, fr a avea efect asupra cantitii absorbite. Nivelele sanguine maxime sunt atinse dup 30-60' de la administrare. Aproximativ 90%-99% circul sub form de complexe proteice, iar T1/2 plasmatic este de cca 5h, pentru tolmetin i ketorolac, i 1-2h n cazul diclofenacului. Aceti compui se acumuleaz n fluidul sinovial, ceea ce poate explica durata efectului terapeutic, considerabil mai mare dect T1/2. Sunt n mare parte metabolizai hepatic, n special prin conjugare. Diclofenacul prezint un "efect al primului pasaj" substanial, astfel c doar 50% din cantitatea administrat ajunge n circulaia sistemic. Excreia renal este responsabil pentru cea mai mare parte din cantitile eliminate, rata eliminrii fiind diminuat la pacienii vrstnici i cei cu insuficien renal. Aproximativ 35% din cantitatea de metabolii ai diclofenacului este eliminat la nivel biliar. B.2.g. DERIVATI AI ACIDULUI PROPIONIC (IBUPROFEN, FENOPROFEN, FLURBIPROFEN, KETOPROFEN, NAPROXEN, OXAPROZIN) Se consider c aceti derivai sunt, dintre AINS, printre cei mai activi ageni analgezici; aceasta se datoreaz n parte i faptului c, la fel ca diclofenacul, acetia blocheaz nu doar ciclooxigenaza ci i lipooxienaza, ceea ce conduce la inhibarea sintezei de leucotriene, mediatori importani ai durerii (mai ales LTB4). Administrai pe cale intern, se absorb rapid i complet, excepie fcnd fenoprofenul, care se absoarbe n proporie de 85%. Prezena alimentelor reduce viteza de absorbie, fr a avea ns efecte considerabile asupra cantitilor absorbite. Doar n cazul fenoprofenului, sunt diminuate nivelele sanguine maxim atinse. Nu s-a semnalat vreo

pg. 5 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

influen asupra ratei de absorbie n cazul administrrii concomitente de antacide. Naproxenul administrat sub form de sare sodic sau concomitent cu bicarbonatul de sodiu este absorbit n proporie mai mare, n timp ce oxidul de magneziu i hidroxidul de aluminiu diminu procesul de absorbie a acestui drog. Pentru majoritatea acestor produi, nivelele sanguine maxime sunt atinse dup 1h - pentru Ketoprofen, Ibuprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen i 4h -pentru Naproxen i Oxaprozin, de la administrarea per os. n cazul ibuprofenului i naproxenului, este valabil i eficient administrarea intrarectal, dei viteza de absorbie este evident mai redus. Flurbiprofenul, aflat n studiu pentru tratamentul leziunilor esutului moale, se administreaz, n acest scop, sub form de patch. Metabolizarea acestor medicamente are loc la nivel hepatic, n cea mai mare parte printr-un proces de hidroxilare (ce are loc la nivel microsomal) sau glucuronoconjugare. n plasm se regsesc, n concentraii mari (99%), sub form legat de albumine. Se acumuleaz n cantiti crescute n sinovial, n timp ce nivelele plasmatice diminu. Experienele efectuate pe animale de laborator arat c ibuprofenul i metaboliii traverseaz cu uurin bariera feto-placentar. Timpii de njumtire ai compuilor din aceast clas de AINS sunt foarte variabili, cuprini ntre cca 2h (n cazul ibuprofenului, fenoprofenului, ketoprofenului), 6h pentru flurbiprofen, 12-14h n cazul naproxenului, i 40-50h pentru oxaprozin. Evident, aceste valori cresc la vrstnici i pacienii cu funcia renal alterat. Excreia este n principal renal, n cea mai mare parte sub form de compui conjugai cu acidul glucuronic. Oxaprozinul se elimin pe cale renal n proporie mai redus (55%), 35% fiind eliminat prin fecale. Ketoprofenul se elimin i pe cale biliar, n proporie de 25 %. Naproxenul se elimin n cantiti reduse i n laptele matern. Derivaii acidului propionic sunt izomeri optici sau enantiomeri, formnd amestecuri racemice. Aceast proprietate, datorat existenei n molecula compuilor propionici, a unui atom de carbon asimetric n poziia alfa a gruprii carboxilice, o ntlnim i la alte grupe de AINS, precum derivaii pirazolonici (Bumadizone) sau indolici (Etodolac, Sulindac). Cu excepia naproxenului, ceilali reprezentani propionici se comercializeaz sub forma compuilor racemici. S-a sugerat c aceasta poate explica, pn la un punct, variaiile interindividuale ale rspunsurilor benefice i adverse la AINS: activitatea antinociceptiv a enantiomerului R, posibilul rol al acestui enantiomer n inducerea toxicitii gastro-intestinale a amestecurilor racemice, existena metaboliilor cu potenial imunogenic (n cazul amestecurilor racemice), capacitatea pe care o au aceste amestecuri de a afecta cinetica altor droguri. n ceea ce privete absorbia, s-a demonstrat c timpul necesar atingerii concentraiei plasmatice maxime este similar pentru cei doi izomeri, n cazul ibuprofenului, fenoprofenului i ketoprofenului, att la sntoi, ct i la pacieni artritici, indiferent de vrst. Cmax ns este identic numai pentru ketoprofen i flurbiprofen, la pacieni artritici, dup administrarea de doze multiple, i este mai mare pentru forma S, n cazul ibuprofenului, fenoprofenului i idoprofenului; de asemenea, este mai mare pentru forma R, n cazul unic al ketoprofenului administrat ntr-o singur doz, la artritici, indiferent de vrsta pacientului. La nivelul situsurilor de cuplare pe proteinele plasmatice, exist o concuren ntre cei doi enantiomeri ai fiecruia dintre derivaii propionici. De exemplu, n cazul ibuprofenului, fracia S(+) circul ntr-o proporie mai mare sub form liber dect forma R(-). Metabolizarea acestor compui propionici se face prin oxidare i glucuronoconjugare. Acidul glucuronic are el nsui o structur chiralic, motiv pentru care derivaii conjugai vor fi diastereoizomeri. Excreia conjugailor glucuronici este dependent att de structur ct i de specie, produii excretai fiind sub form de amestecuri racemice n care izomerii se

pg. 6 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

regsesc n proporii foarte variabile de la un drog la altul. n majoritatea cazurilor, unul singur dintre cei doi enantiomeri este n cantitate mai mare. O situaie oarecum particular o prezint ibuprofenul, a crui cale major de metabolizare este prin oxidare, ce induce formarea unui nou centru chiralic. Produii de metabolism sunt excretai n principal la nivel renal i parial, la nivel biliar. Diferenele ce apar n eliminarea celor doi izomeri nu pot fi puse exclusiv pe seama unui metabolism stereoselectiv, datorit unei posibile inversiuni chiralice care poate surveni pe parcursul metabolizrii. n majoritatea cazurilor, cele dou fenomene, metabolismul stereoselectiv i inversiunea chiralic, sunt combinate. n concluzie, se poate afirma c cele dou fenomene schimb n permanen proporia enantiomerilor componeni ai amestecului racemic respectiv, asigurnd, funcie de rapiditatea inversiunii chiralice, inducerea unuia sau altuia dintre efectele, benefice sau adverse ale medicamentelor. Din perspectiv teoretic, s-au demonstrat avantajele utilizrii AINS chiralice, n special al ibuprofenilor, sub form de preparate pure de enantiomeri S: Individul este expus la doze mai reduse de xenobiotic, ceea ce se traduce printr-o ncrcare metabolic (hepatic, renal) diminuat. Efectele adverse datorate enantiomerilor R sau metaboliilor acestora ar putea fi astfel evitate (de pild, acumularea medicamentului n esutul adipos). Stabilirea de legturi covalente cu macromoleculele endogene ar fi mai redus. Se poate evita variabilitatea de producere a enantiomerului S pe calea inversiei chiralice. ntruct enantiomerul R i metaboliii acestuia sunt principalii responsabili ai modificrii parametrilor farmacocinetici ai altor medicamente, administrarea de enantiomeri S este de natur s reduc riscul interaciunilor medicamentoase. Facilitarea testrii efectelor unor factori, ca de exemplu alterarea mecanismelor fiziologice, asupra farmacocineticii profenilor; stabilirea corect a dozelor; definirea i ntelegerea relaiilor doz-efect. Excluderea interaciunilor enantiomer-enantiomer la nivel metabolic. B.2.h. OXICAMI (PIROXICAM, MELOXICAM, DROXICAM, PIVOXICAM, TENOXICAM) AMPIROXICAM,

Se absorb complet n urma administrrii per os, oferind o biodisponibilitate maxim. Absorbia nu este influenat de prezena n tubul digestiv a alimentelor sau antacidelor. Realizeaz concentraii maxime plasmatice la 3-5h de la administrare. Preparatele mai noi (ampiroxicamul, droxicamul i pivoxicamul) sunt mult mai puin iritante ale mucoasei gastrice dect oricare alte AINS. Compuii din categoria oxicamilor prezint efecte adverse gastro-intestinale i renale diminuate. Dintre oxicami, cel mai benefic pentru un tratament cronic, deoarece nu are nici unul din efectele adverse descrise, este meloxicamul, un inhibitor considerat selectiv, de ciclooxigenaz COX2. n administrare intrarectal tenoxicamul ofer o biodisponibilitate crescut, de 80%. Dup absorbie, oxicamii sunt cuplai cu proteinele plasmatice n proporie de 99%. Intr n circuitul entero-hepatic, avnd timpi de njumtire cuprini ntre 50h (piroxicam) i 70h (tenoxicam), ceea ce permite administrarea n doze unice zilnice. Avantajul oferit de administrarea unic este ns contrabalansat de pericolul apariiei mai frecvente de reacii toxice, mai ales la vrstnici sau n cazul asocierilor cu alte AINS Un derivat sintetic de tenoxicam, Lornoxicam (6-clorotenoxicam) este mult studiat n ultimii ani, pentru profilul farmacocinetic favorabil: un T1/2 de numai 4h. Este metabolizat la nivel microsomal hepatic, principalul metabolit inactiv eliminat renal fiind 5'-hidroxilornoxicamul . Sunt metabolizai prin hidroxilare i glucuronoconjugare hepatic. Se concentreaz la nivelul lichidului sinovial, fiind folosii frecvent n tratamentul afeciunilor reumatismale cronice.

pg. 7 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

Cea mai mare parte din oxicamul administrat este eliminat sub form metabolizat, n urin i fecale. B.2.i. DERIVA I PIRAZOLONICI (FENILBUTAZONA, DIPIRONA) Fenilbutazona este rapid i complet absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Nivelele plasmatice maxime se ating la 2,5h de la administrare. Consecutiv administrrii de doze terapeutice, 98% se cupleaz cu proteinele plasmatice. T1/2 plasmatic este foarte mare = 50-100h. Sufer un proces de metabolizare hepatic masiv, cu formarea unui metabolit activ, oxifenilbutazona, avnd efecte antireumatice i de retenie sodic similare drogului din care a luat natere. Metabolitul activ este la rndul su, cuplat cu proteinele plasmatice i are un T1/2 de cteva zile. Prin administrare cronic, de lung durat de fenilbutazon, metabolitul activ se acumuleaz n cantiti crescute ce contribuie la producerea efectelor farmacologice i toxice (ulceraii digestive, anemie aplazic, edeme renale). Se excret pe cale renal (60%) i digestiv (27%).

Antipirinul (fenazona) i aminopirina (amidopirinul) , introduse n terapie n a doua jumtate a secolului trecut, n scop antipiretic cu o eficien sporit, antiinflamatorii i analgetice, sunt actualmente prohibite n cea mai mare parte a lumii datorit potenialului toxic crescut, n special cel la nivel medular. Dipirona este un metabolit al aminopirinei, cu o toxicitate diminuat comparativ cu drogurile menionate anterior. Administrat pe cale intern, este rapid metabolizat prin hidroliz, la nivelul tractului gastro-intestinal, la un metabolit activ, 4-metil-aminoantipirina (MAA). Studii recente demonstreaz o biodisponibilitate oral de 85%, concentraiile maxime plasmatice consecutive administrrii unei doze de 0,75-1,5g fiind atinse dup 1-1,5 ore. Alimentele nu par s influeneze n mod considerabil absorbia. La om pot fi detectai n plasm 20 de metabolii diferii, dintre care ns patru sunt considerai ca fiind majori: doi activi, MAA i 4-amino-antipirina (AA), i doi inactivi : 4-formil-amino-antipirina (FAA) i 4-acetil-amino-antipirina (AAA). Ultimul menionat este format prin intervenia N-acetil-transferazei hepatice, ceea ce explic variaiile individuale, unii indivizi fiind acetilatori slabi, iar alii rapizi. Consecutiv, i T1/2 variaz ntre 3,8 i 5,5 ore. Eliminarea metaboliilor se face, la doze mici, dup o cinetic liniar pentru ca la doze crescute (1-3g), datorit procesului de saturare a enzimelor metabolice, s se realizeze o eliminare funcie de doz. Valorile clearance-ului sunt influenate mai puin de vrsta naintat i mai mult de afectarea hepatic, respectiv renal. Pe baza particularitilor de farmacocinetic expuse, s-a stabilit c fracionarea dozelor n patru prize zilnice este cea mai justificat, dozele recomandate fiind cuprinse ntre 0,5 i 1g p.o., zilnic. n cazul durerilor acute de natur colicativ, se recomand administrarea i.v. de doze mai mari (1-2g/zi).

pg. 8 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

B.2.j. ALTE AINS ALCANONE (NABUMETON) Se absoarbe rapid la nivel digestiv, atingnd nivele maxime plasmatice la 3h dup administrare. Este un inhibitor specific al COX2, prin metabolitul su activ, acidul 6-metoxi-2-naftilacetic. Tot la nivel hepatic, acest metabolit activ este inactivat prin demetilare i ulterior, excretat renal. Are un T1/2 de 24h. APAZONE Este un slab inhibitor COX, cu proprieti antiinflamatoare, analgetice, antipiretice i uricozurice. Este rapid i aproape complet absorbit la nivelul mucoasei digestive. Nivelele maxime plasmatice sunt atinse dup 4h de la administrare. n plasm se cupleaz cu albuminele. T1/2=20-24h. Ptrunde lent n lichidul sinovial. Majoritatea medicamentului (cca 65%) este excretat ca atare, iar n proporie de 20%, sub form de derivat hidroxilat. Ptrunde n circuitul hepato-entero-hepatic. NIMESULIDE Este un compus sulfonanidilic, slab inhibitor al sintezei de PG. Este i un inhibitor al funciei leucocitare i al metalo-proteinazelor condrocitelor articulare, ceea ce explic efectul antireumatic. n administrare p.o., este rapid i aproape complet absorbit. Nivelele maxime plasmatice sunt atinse dup 1-4h. Administrat intrarectal, are o biodisponibilitate de aproape 70% din cea oral. La nivel plasmatic, se leag de proteinele plasmatice n proporie de 95%. T1/2 este de 3h. Prin metabolizare, rezult un 4-hidroxiderivat, care este excretat renal (80%). Medicamentul se administreaz n dou prize zilnice i este util ca terapie alternativ n cazurile de hipersensibilitate la aspirin i alte AINS. Din informaiile prezentate reiese c o bun cunoatere a farmacocineticii AAAAINS ne permite: o recomandare corect, cu respectarea ritmului de administrare optim; adecvarea posologiei la particularitile pacientului (hipersensibilitate, insuficien renal, ulcere digestive n antecedente etc.); o monitorizare farmacocinetic adecvat n cazul terapiilor de lung durat; evitarea apariiei efectelor adverse grave; alegerea celui mai bun preparat pentru o anumit stare patologic, acut sau cronic.

B.3. PREPARATE ANALGEZICE NEOPIOIDE

ACID ACETILSALICILIC
INDICAII TERAPEUTICE:

dureri moderate de natur reumatismal febr cefalee de tensiune afeciuni de natur trombo-embolic
HEMATOLOGIC anemie sngerri (efect antiagregant plachetar) RENAL retenie hidrosalin REACII ALERGICE edem laringian oc anafilactic sdr. Reye (la copii)

EFECTE ADVERSE: SNC DIGESTIV tinitus tulburri de auz greuri vrsturi pirozis epigastralgii ulceraii mucoase

pg. 9 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare OBSERVAII: hepatit medicam.

de evitat o automedicaie ce depete 10 zile la aduli, respectiv 5 zile la copii; simptomele afeciunii trebuie alinate fr inducerea alterrii strii de contien, ritmului respirator, valorilor tensionale; alimentele scad rata absorbiei, dar nu i cantitatea absorbit; sfrmarea tabletelor crete rata absorbiei gastrice (a nu se sfrma tabletele cu nveli protector!) se vor ndeprta tabletele cu miros de acid acetic. Pacienii aflai sub tratament cronic necesit evaluare de specialitate naintea oricrei intervenii chirurgicale (risc de sngerare) postoperator. Contraindicat administrarea la copii cu varicel, grip. Contraindicat la pacienii cu hiperreactivitate bronic. Semnalarea apariiei de zgomote n urechi (mai ales la vrstnici). Semnalarea sngerrii gingiilor sau a apariiei de echimoze. Semnalarea apariiei melenei (scaun negru, moale i lucios). Acidul acetilsalicilic induce cele mai frecvente reacii adverse gastro-intestinale. Adresarea la medic n situaia reapariiei sau persistenei mai mult de 3 zile, a febrei. Contraindicat consumul concomitent de buturi alcoolice. Contraindicat asocierea n terapie de antiinflamatoare steroidiene sau alte AINS. La pacieni cu funcia cardiac la limit (de exemplu, reumatism articular acut cu atingere cardiac), dozele terapeutice mari pot precipita instalarea insuficienei cardiace. Folosirea preparatelor tamponate nu este indicat n aceast situaie: determin creterea aportului de sodiu, deci retenia hidro-salin. Acidul acetilsalicilic are un risc mai redus de inducere a nefropatiei intersiiale, comparativ cu alte anagetice-antipiretice. n condiiile existenei unei predispoziii, reaciile alergice sunt de 8 ori mai frecvente fa de persoanele normale. Apariia reaciilor anafilactoide are caracter ncruciat pentru toate AINS. Nu se administreaz aspirina n sarcin, deoarece: prelungete travaliul, favorizeaz hemoragiile postpartum, se suspecteaz un efect teratogen, predispune la natere de fei cu greutate mic.
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE: INDICAII TERAPEUTICE:

ACETAMINOPHEN

P.O 325-1000 mg, la 4-6 ore. Doz maxim: 4g/zi.

dureri uoare i moderate de natur reumatismal cefalee de tensiune

EFECTE ADVERSE: SNC DIGESTIV RENAL necroz tubular insuficien renal cronic PIELE I MUCOASE rash prurit urticarie

ameeli necroz hepatic (n condiii de excitaie supradozare) confuzie OBSERVAII:

Evaluare periodic a funciei hepatice, n special intr-un tratament de lung durat Evaluare periodic a funciei renale, n special intr-un tratament de lung durat Evaluare hematologic, periodic

pg. 10 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

Evaluarea strii generale (inclusiv de nutriie) a pacientului, nainte de prescrierea tratamentului cu Acetaminophen (Paracetamol).
Interzicerea consumului de alcool etilic pe durata tratamentului (crete potenialul hepatotoxic).

NORAMINOFENAZONA
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE:

P.O 300-500 mg, de 3 ori/zi. Doz maxim: 3g/zi. I.m.: 500-1000 mg, o dat.
EFECTE ADVERSE:

Cel mai important efect advers este agranulocitoza, semnalat eventual de instalarea unei stri febrile, nsoit de angin pectoral i de hemoragii cutanate spontane. FENILBUTAZONA
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE:

P.o.: Doza de atac: 300-400mg/zi, n 3-4 prize zilnice, timp de 1 sptmn (max. 10 zile) Doza de ntreinere: 100-400 mg/zi, doar n situaii de excepie Intrarectal: 1-2 supozitoare (250mg)/zi I.m.: 600mg, profund. Efectul se instaleaz de 6 ori mai lent fa de administrarea p.o. (legare de proteine tisulare) Unguent 4% INDICAII TERAPEUTICE: pentru ndeprtarea durerilor, edemului i creterii temperaturii locale, n afeciuni reumatismale (ca terapie de scurt durat): gut (criz) poliartrit reumatoid,spondilit ankilopoetic,osteoartroz artrita psoriazic tromboflebita superficial acut sindrom de umr dureros EFECTE ADVERSE: grave; determin oprirea tratamentului n cca 10-15% din cazuri.
SNC cefalee ameeli afectare ocular hipotiroidism iatrogen, prin inhibarea hormonilor tiroidieni) agitaie confuzie mental insomnii, depresie OBSERVAII: SISTEM CV edeme miocardit hipertensiu ne SISTEM DIGESTIV gastrit epigastralgii pirozis greuri vrsturi diaree / constipaie ulceraii gastrointestinale, perforaii i hemoragie (rar) istensie abdominal hepatit (necroz hepatic) RENAL litiaz renal sindrom nefrotic necroz renal tubular insuficien renal acut VARIA perturbri hematologice perturbri electrolitice leziuni cutanate sindrom StevensJohnson, posibil oc anafilactic hiperglicemie. sindrom pulmonar acut (dispnee, febr, opaciti radiologice)

Instruirea pacientului n vederea administrrii corecte a medicamentului (postprandial sau cu lapte) i raportrii imediate a oricrei reacii adverse depistate. Examinare periodic a lichidului de vrstur i a materiilor fecale, n scopul depistrii sngerrilor oculte. Pe perioada tratamentului, se prescrie diet hiposodat. Cntrire zilnic. Consumul de alcool este contraindicat.

pg. 11 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

Examene hematologice naintea nceperii terapiei i la intervale regulate (obinuit, la 1-2 sptmni). Apariia febrei, anginei pectorale sau a hemoragiilor poate semnala instalarea anemiei aplazice sau agranulocitoxei. Controale dermatologice pentru depistare precoce a oricrui rash cutanat, vezicule, edeme, purpur sau orice alt manifestare a unei eventuale reacii adverse. Verificarea periodic a nivelelor plasmatice. Monitorizarea T.A. Oprirea tratamentului la apariia sindromului pulmonar acut Evaluarea integritii funciilor auditiv i vizual Evaluarea statusului mental (poate precipita crizele de epilepsie) Instruirea pacienilor pentru a evita implicarea n activiti periculoase, cu risc de sngerare (efect antiagregant ce predispune la sngerri). Se contraindic administrarea la gravide, la mamele care alpteaz i la copii mai mici de 14 ani. Reaciile toxice grave apar mai ales la vrstnici (la peste 60 de ani, tratamentul trebuie limitat la maxim 7 zile). Nu se asociaz cu: alte AINS, glucocortocosteroizi, sruri de aur (poteneaz efectele toxice). Nu se asociaz cu anticoagulante orale sau antidiabetice orale, deoarece intensific efectele acestora din urm. Asociat cu digitoxina, determin reducerea efectelor acesteia. Administrat cu fenitoina, produce o inhibare a eliminrii antiepilepticului.

INDOMETACIN
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE:

P.O.:25-50mg de 2-4 ori pe zi (max 200mg/zi); capsule retard: 75mg, de 2 ori /zi Intrarectal: 75-150mg/zi, n 3 d.p. zilnice Unguent (tub de 35g)
INDICAII TERAPEUTICE:

gut (n criz), poliartrita reumatoid (moderat sau sever), spondilita ankilopoietic, osteoartroza articulaiilor mari (scapulo-humeral, articulaia oldului), persistena de canal arterial dismenoree primar natere prematur pericardit, pleurezie sindrom Bartter (hiperaldosteronism) stri febrile. EFECTE ADVERSE: determin oprirea tratamentului n cca 10-15% din cazuri.
SNC cefalee sever ameeli sedare depresie confuzie halucinaii tulburri de vedere. tinnitus-uri OBSERVAII: DIGESTIV grea, vrsturi, anorexie epigastralgii sngerri gastrointestinale uscciunea/congestia mucoasei bucale stomatit ulcerativ iritaie rectal diaree / constipaie hepatit, pancreatit RENAL edeme (rar, mai puin frecvent dect salicilaii) glomerulonefrit hiperpotasemie VARIA tulburri hematologice (trombopenie, anemie aplazic) fenomene alergice, inclusiv edem angioneurotic

Administrare n dou prize zilnice, dimineaa i seara. Administrarea nu se face niciodat pe stomacul gol, ci odat cu alimentele sau imediat dup mese ori n asociere cu un antacid, pentru a reduce efectele iritante

pg. 12 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

gastrice. n cazul Indometacinului, pot apare ulceraii ale mucoasei sau sngerri, dar mult mai rar comparativ cu cele sesizate la administrare de salicilai. Ulcerul este rar. Tulburrile digestive sunt atenuate sau dispar la reducerea dozelor (75mg/zi). De asemenea, frecvena lor se reduce mult n administrare intrarectal. Cefaleea sever care poate nsoi administrarea Indometacinului este de tip frontal, pulsatil, matinal, suprtoare i rebel la tratament (patogenia: posibil, vasomotorie) Evaluarea statusului mental (fenomene psihotice? depresie? epilepsie? Parkinson?) Monitorizare hematologic. Monitorizarea kaliemiei. Monitorizarea nivelelor plasmatice. Control oftalmologic la nceputul i pe toat perioada tratamentului. Contraindicarea terapiei n timpul sarcinii i alptrii. Reducerea dozelor la pacienii vrstnici. Se va evita administrarea la pacieni cu patologie renal asociat. Instruirea pacienilor pentru a nu se implica n activiti cu risc de sngerare. Contraindicat asocierea cu anticoagulante. Contraindicarea tratamentului asociat de acid acetilsalicilic. n asociere cu Furosemidul, poate s scad efectele antihipertensiv i natriuretic al acestuia.

SULINDAC
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE: INDICAII TERAPEUTICE:

P.O 150-200mg, n 2 prize zilnice. Doza maxim: 400 mg/zi. Poliartrita reumatoid, osteoartroz, spondilit ankilozant, umr dureros, gut (criz)
PIELE I MUCOASE rash prurit sindrom Johnson RENAL edeme afectare renal (sindrom nefrotic) HEMATOLOGIC tulburri hematologie (tombocitopenie , agranulocitoz

EFECTE ADVERSE: SNC DIGESTIV cefalee ameeli vertij tinitus nervozitate somnolen / insomnie iritaie gastric constipaie/diare e meteorism, anorexie ulceraii gastrice (rar) grea stomatit dureri abdominale

Stevens-

OBSERVAII:

Durata de aciune crete la 16 ore, datorit parcurgerii ciclului hepatoenterohepatic Administrare asociat cu lapte sau alcaline, n vederea reducerii iritaiei gastrice determinat de medicaie. Alimentele ntrzie mult absorbia, deci atingerea concentraiilor plasmatice maxime Control dermatologic i al mucoasei bucale (repetat) Consilierea pacienilor privitor la implicarea n activiti cu risc de sngerare. Controale hematologice periodice. De evitat la gravide i copii. Monitorizarea funciei renale (sumar de urin, proba Addis).

pg. 13 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

TOLMETIN
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE:

P.O 600-1800 mg, n 3-4 prize zilnice, una la trezire. Doza maxim: 2000mg/zi. Se poate administra n doz de atac de 200-400 mg, de 3-4 ori/zi. INDICAII TERAPEUTICE: ndeprtarea semnelor i simptomelor din: poliartrita reumatoid, artrita cronic juvenil, osteoartroz , sindrom Bartter.
EFECTE ADVERSE: SNC DIGESTIV ameeli nervozita te tinitus OBSERVAII: RENAL edeme (retenie hidrosalin) hiperpotasiemie hiponatriemie (datorit hipoaldosteronismului) HEMATOLOGIC tulburri hematopoietic e VARIA hiper / hipoglicemie dureri toracice anafilaxie

anorexie iritaie gastric ulceraii ale mucoasei gastrice

Administrare cu alimente sau antacide (laptele scade biodisponibilitatea). Ameliorarea simptomatologiei poate surveni dup cteva zile, sptmni. Semnalarea edemelor. Semnalarea apariiei durerii toracice. Control hematologic repetat. Evitarea asocierii de aspirin. Evaluarea strii psihice. Evaluare biochimic la intervale regulate. Util n pediatrie.

FENOPROFEN
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE: P.O.=600-800mg/zi, n 3-4 prize zilnice. Doz maxim:

3200 mg/zi.

INDICAII TERAPEUTICE:

poliartrita reumatoid, spondilita ankilopoietic, gut

C-V palpitaii tahicardi e edeme periferic e DIGESTIV indigestie dureri abdominale greuri, vrsturi diaree /constipaie anorexie sngerri gastrointestinale meteorism uscciunea gurii icter CUTANAT rash prurit hipersudora ie urticarie reacii anafilactoid e RENAL disurie hematuri e nefrit interstiia l HEMATO L anemie

EFECTE ADVERSE: SNC cefalee, ameeli somnolen nervozitate, tremor insomnii, slbiciune tinnitus-uri tulburri de vedere scderea acuitii auditive OBSERVAII:

Evaluarea statusului mental. Evaluarea somnului (insomnii, somnolen, nervozitate). Semnalarea oricrui tremor. Evaluarea acuitilor vizuale i auditiv. Monitorizarea pulsului apical i modificrilor electrocardiografice (toxicitate cardiac). Cntrire zilnic. Semnalarea edemelor.

pg. 14 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

Evaluarea apetitului. Examinarea materiilor fecale. Examinarea produsului de vrstur i a fecalelor n scopul depistrii hemoragiilor digestive (mai ales n cazul asocierii de anticoagulante). Controale hematologice la intervale regulate (timp de protrombin). Controale dermatologice pentru depistare precoce a oricrui rash cutanat, vezicule sau prurit. Semnalarea hipersudoraiei. Verificarea periodic a nivelelor plasmatice. Semnalarea oricrei tulburri legate de miciune. Administrarea cu 20 min. nainte sau la 2 ore dup mese, ntruct alimentele retardeaz mult rata absorbiei. n situaia apariiei simptomelor de iritare gastrointestinal, se asociaz cu lapte sau alimente. Contraindicat administrarea simultan cu acid acetilsalicilic. Nu interfer cu terapia anticoagulant.

IBUPROFEN
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE:

P.O 200-800 mg, n 3-4 prize zilnice. Doz maxim: 3200mg/zi. Intrarectal: 1-2 supozitoare a 500mg/zi. Unguent INDICAII TERAPEUTICE: ndeprtarea senmnelor i simptomelor din: poliartrita reumatoid, osteoartroz, acnee juvenil (n asociere cu tetraciclin) EFECTE ADVERSE: relativ bine tolerat
SNC (ocazional) cefalee, nervozitate ameeli, tinitus ambliopie toxic depresie, insomnie meningit aseptic OBSERVAII: DIGESTIV grea, vom epigastralgii diaree/constipa ie meteorism anorexie CUTANAT rash prurit dermatit RENAL nefrit interstiial sindrom nefrotic insuf. renal ac. retenie hidric VARIA creteri tensionale tulburri hematologice (leucopenie, agranulocitoz, anemie aplazic, sindrom Stevens - Johnson)

Aciune antiinflamatorie minim. Se administreaz n pediatrie (sub form de suspensie), pentru efectul su antipiretic Administrare n timpul meselor sau cu lapte, pentru a reduce fenomenele de iritaie gastric (mai reduse comparativ cu salicilaii). Evaluarea materiilor fecale i lichidului de vrstur (test guaiac). Evaluarea statusului mental (depresie, anxietate, meningit acut aseptic prin mecanism de hipersensibilizare). Evaluarea funciei auditive i vizuale. Control dermatologic (rash? dermatita? alergii?). Monitorizarea T.A. (mai ales cnd pacientul urmeaz terapie antihipertensiv, deoarece Ibuprofenul reduce eficacitatea antihipertensivelor). Verificarea periodic a nivelelor plasmatice. Nu se asociaz cu aspirin (reduce efectul antiinflamator). Examene hematologice la intervale regulate (anemie aplazic? agranulocitoz? leucopenie? sindrom Stevens-Johnson?). Nu interfer cu terapia anticoagulant.

pg. 15 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare

NAPROXEN
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE: P.O 500-1500 mg, n 2 prize zilnice, dimineaa i

respectiv, seara. Doza maxim: 1500 mg/zi

INDICAII TERAPEUTICE:

poliartrita reumatoid, spondilit ankilopoietic, artrita cronic juvenil, bursite, tendinite, gut (criz) dismenoree primar natere prematur
DIGESTIV arsuri retrosternale grea, vom dureri abdominale indigestie, stomatit constipaie/ diaree ulceraii gastrice faringit, hepatit PIELE I MUCOASE rash prurit hipersudoraie echimoze dermatit rinit VARIA edeme dispnee, palpitaii hemoptizii infiltrat interstiial toxic cardiac, toxic renal tulburri hematologice (creteri ale timpului de protrombin)

EFECTE ADVERSE: SNC cefalee, somnolen ameeli, vertij scd. cap. de concentr. depresie tinitus tulburri de vedere

OBSERVAII:

Timpul de njumtire de 13 ore permite administrarea unei doze unice. Efectul benefic poate s nu apar timp de pn la 2 sptmni.. Evaluarea acuitii auditive. Evaluarea apetitului. Evaluarea materiilor fecale i lichidului de vrstur (test guaiac). Control dermatologic repetat. Cntrire zilnic. nregistrarea apariiei edemelor (efecte toxice renale foarte importante). Se evit administrarea la: vrstnici, pacieni cu funcie renal alterat, insuficien cardiac congestiv, ciroz hepatic ascitogen, sindrom nefrotic, stenoz de arter renal, hipotensiune arterial, hipovolemie, terapie asociat cu inhibitori de enzim de conversie (mai ales Captopril). Pruden n prezena infeciilor. Contraindicat la gravide (traverseaz bariera hemato-placentar). Administrare asociat cu alimente, lapte sau alcaline, n vederea reducerii iritaiei gastrice determinat de medicaie. Nu se asociaz cu acid acetilsalicilic. Se poate administra n pediatrie. Nu interfer cu terapia anticoagulant.

MECLOFENAMAT
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE:P.O 200-400 mg, n 3-4 prize zilnice. Doza maxim

zilnic: 400mg/zi
EFECTE ADVERSE:

INDICAII TERAPEUTICE: ndeprtarea senmnelor i simptomelor din:

poliartrita reumatoid, osteoartroz

pg. 16 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare SNC cefalee ameel i tinitus OBSERVAII: DIGESTIV grea, vom, anorexie, diaree / constipaie hemoragii digestive, ulceraii gastrice dureri abdominale, stomatit, meteorism PIELE I MUCOASE rash prurit RENAL edeme

Nu se administreaz ca tratament de iniiere, datorit efectelor secundare gastrointestinale. Administrare asociat cu alimente, lapte sau alcaline, n vederea reducerii iritaiei gastrice determinat de medicaie. Evaluarea acuitii auditive. Evaluarea apetitului. Evaluarea materiilor fecale i lichidului de vrstur (test guaiac). Control dermatologic repetat. Cntrire zilnic. nregistrarea apariiei edemelor. Contraindicat administrarea n timpul sarcinii, lactaiei i cu precauii la copii. Nu se administreaz cu anticoagulante (efect de potenare a sngerrilor).

ACID MEFENAMIC
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE:

P.O 250mg mg, n 3-4 prize zilnice. Doza maxim zilnic: 1000mg/zi INDICAII TERAPEUTICE: ndeprtarea senmnelor i simptomelor din: poliartrita reumatoid, osteoartroz
EFECTE ADVERSE: SNC DIGESTIV cefalee ameel i tinitus OBSERVAII: PIELE I MUCOASE rash prurit RENAL edeme afectare renal VARIA fenomene alergice

grea, vom hemoragii digestive hepatit, diaree

Efectul terapeutic se instaleaz mai lent (la cca 24-36 ore). Evaluare periodic a strii mucoasei digestive (testul hemoragiilor oculte). Evaluare periodic a parametrilor hematologici. Durata terapiei de maxim 7 zile. (cu deosebire la pacienii ce depesc vrsta de 40 de ani). Nu se prescrie pentru tratamente de lung durat. Administrarea se face cu alimente, antiacide, pentru diminuarea efectelor secundare gastrice. Contraindicat administrarea concomitent a aspirinei. Detemin creteri ale timpului de sngerare (poteneaz efectul anticoagulantelor orale). Semnalarea apariiei de rash cutanat. Semnalarea apariiei diareei.

PIROXICAM
CALE DE ADMINISTRARE. DOZE:

P.O 10-20mg/zi, n doz unic INDICAII TERAPEUTICE: ndeprtarea senmnelor i simptomelor dintr-o serie de afeciuni reumatismale. EFECTE ADVERSE: relativ reduse ca intensitate i frecven
SNC cefalee DIGESTIV grea, vom CUTANAT rash RENAL edeme VARIA fenomene

pg. 17 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare hemoragii digestive (mai rar, comparativ cu alte AINS), pancreatit creteri de transaminaze hepatice OBSERVAII: ameeli tinitus afectare renal alergice reacii anafilactoide

Nu se administreaz n sarcin, lactaie i cu precauie n pediatrie. Nu se administreaz persoanelor cu ulcere active, stri de hipersensibilitate (reacii anafilactoide). Poteneaz efectul anticoagulantelor orale i al litiului. Poate fi administrat i la persoane cu patologie hepatic asociat.

TOATE AINS:

INDICAII TERAPEUTICE:

poliartrit reumatoid, osteoartrit, dismenoree acut .a.

HEMATOLOGIC depresie medular (anemie, leucopenie) sngerri (efect antiagr. plachetar) RENAL retenie hidrosalin flux. plasm. renal ratei de filtr. glomerular CUTANAT erupii REACII ALERGICE bronhospasm erupii urticariene oc anafilactic SNC cefalee tinitus ameeli tulbur ri de vedere

EFECTE ADVERSE: DIGESTIV greuri, vrsturi pirozis, epigastralgii ulceraii mucoase (mai ales la vrstnici) hepatit medicam. 3. OBSERVAII:

evaluare hematologic la intervale regulate, pe tot parcursul tratamentului; evaluare periodic a strii mucoasei gastro-intestinale; contraindicarea consumului de alcool i acid acetilsalicilic pe durata tratamentului; semnalarea apariiei oricrui rash sau prurit cutanat; semnalarea apariiei de melene (scaun moale, negru i lucios); semnalarea apariiei edemelor; semnalarea oricrei modificri de greutate corporal (n special n sensul creterii). 1996