Sunteți pe pagina 1din 89

An universitar 2011-2012

Interac iuni de tip farmacocinetic


1. La nivelul absorb iei In cazul administrrii orale, n administrare concomitent, colestiramina scade absorb ia urmtoarelor grupe de substan e farmacologic active: digitalice, diuretice tiazidice, antidiabetice orale, anticoagulante orale cumarinice, salicila i, Fenilbutazon. (comprimatul 18) Tetraciclinele formeaz complexe inactive cu substan ele care con in ioni metalici bi- sau trivalen i (Ca2+, Al3 +, Mg2 +, Fe2 +, Fe3 +), complexele inactive astfel formate eliminnduse ca atare pe cale intestinal. (cp 18) Blocantele receptorilor histaminergici H2 reduc absorb ia Ketoconazol. (cp 444) Antiacidele scad absorb ia gastro-intestinal a: Digoxin, tetracicline, chinolone, Ketoconazol, Itraconazol, compui cu fier, Acid urosodeoxicolic. (cp 441) Eritromicina crete concentra ia plasmatic a digoxinului, deoarece distruge flora intestinal care inactiveaz o parte din digoxinul administrat pe cale oral. (903) Eritromicina crete biodisponibilitatea anticoagulantelor orale. (903) Absorb ia poate fi influen at de alimente: o redus pentru: Ampicilin, Captopril etc. o crescut pentru: Ketoconazol n prezen a Coca Cola; Griseofulvin n prezen a alimentelor grase; o nu este influen at pentru: Amoxicilin, Doxiciclin. (cp 18) 2. La nivelul transportului plasmatic al medicamentelor Fenilbutazona poate deplasa Warfarina de pe proteinele de legare, crescnd concentra ia plasmatic a frac iilor libere de Warfarin, astfel nct se produce creterea riscului de accidente hemoragice. (cp 424) Glucocorticosteroizii scad nivelul plasmatic de salicila i prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. (cp 490) Antiinflamatoarele nesteroidiene, uricozuricele (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin, Metotrexat, antidiabeticele orale cresc concentra iile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. (cp 490) Cloralhidrat poate deslocui Warfarina de pe proteinele de transport plasmatice i, astfel, produce creterea efectului anticoagulant. (cp 639) Fenilbutazona i sulfonamidele pot dislocui Fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatic. (cp 663) 3. La nivelul metabolizrii n cazul administrrii concomitente a unor substan e farmacologic active cu capacitate inductoare sau inhibitoare a enzimelor metabolizatoare hepatice exist: (cp 28) riscul creterii anormale i/sau ntr-un timp scurt a concentra iei metaboli ilor activi (i, astfel, poten ial toxic crescut) sau riscul scurtrii timpului de ac iune, prin metabolizarea de inactivare ntr-un timp mult mai scurt. Inductoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 26, 424, 635) hipnotice (de exemplu, barbituricele); anticonvulsivante (de exemplu, Carbamazepin, Fenitoin); chimioterapice antibacteriene (de exemplu, Rifampicin);

Prof. Dr. Catalina Elena Lupusoru, sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

An universitar 2011-2012

unii hormoni (de exemplu, steroizii anabolizan i); hidrocarburi cancerigene, ca: 3,4-benzpirenul, 3-metilcolantrenul; altele: Spironolactona, etanolul, nicotina. Inhibitoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 27, 424, 444, 635, 903) Allopurinol (uricostatic); Cimetidin (blocant al receptorilor histaminergici H2); Ketoconazol (antifungic); Fenilbutazon (antiinflamator nesteroidian); chimioterapice antibacteriene (Sulfonamide, Metronidazol, Cloramfenicol, Izoniazid, Eritromicin, Claritromicin); antipsihotice inhibitoare selective ale recaptrii serotoninei (Sertralina, Fluoxetina); Disulfiram (inhibitor al alcooldehidrogenazei). 4. La nivelul eliminrii Probenecid ntrzie eliminarea Penicilinei G, a Indometacin, sulfonamide antidiabetice, Metotrexat, deriva i ioda i, prin competi ie pentru acelai transportor tubular renal de secre ie tubular. (cp 29, 530) Penicilina G competi ioneaz cu Acidul acetilsalicilic la mecanismul de secre ie tubular renal i scade efectul uricozuric al acestuia. (cp 490) Blocantele receptorilor histaminergici H2 inhib clearance-ul renal al medicamentelor bazice secretate de tubii renali (Procainamida). (cp 444) Prin alcalinizarea urinii: Acetazolamida crete eliminarea de salicila i i crete eliminarea complexelor formate de agen ii chelatori cu metalele grele. (cp 490) Prin acidifierea urinii: Clorura de amoniu scade eliminarea salicila ilor. (cp 490) Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medical, 2007. Fulga I, Farmacologie, Editura Medical Buciureti, 2004. Goodman Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGrawHill, 2005. Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. 8th edition, Lange Medical Book, 2001. Lupuoru Ctlina Elena. Imunofarmacologie, Ed. Alfa, Iai, Romania, 2001. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia n comprimate Editura Alfa, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Tar u. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological approaches. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Liliana Tar u. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena. Farmacologie vol I, II, III Editura Moldova Iai. 1994. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion Elemente de biofarmacie i farmacocinetic, Ed. Universitar Carol Davila, 2008 Rang and Dale, Parmacology, 5th edition, 2003. Roach Sally. Pharmacology for health professionals, Lippincott Williams and Wilkins, 2005. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medical 1988. Tica A. Voicu V.A Farmacologie. Editura Medical Universitar. 2004. Voicu V, Macovei M, Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEEA, 1999. Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfe e membranare interac iuni finite medicamente interfe e biologice, Ed. Academiei Romne, 1994. Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1999.

Prof. Dr. Catalina Elena Lupusoru, sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

An universitar 2011-2012

Interac iuni de tip farmacodinamic


Administrarea concomitent a dou sau mai multe substan e cu efecte sinergice este realizat n scopul sumrii sau poten rii efectului farmacodinamic principal, pentru care substan ele sunt indicate. n situa iile cnd nu se realizeaz ajustarea corespunztoare a dozelor i / sau a duratei de administrare, pot fi accentuate efectele adverse ale substan elor respective, ob inndu-se chiar efecte toxice. (cp 64) Atropina i butilscopolamina; atropina i scopolamina realizeaz un sinergism de sumare (de exemplu, pentru efectul antispastic). Scopolamina i Papaverina realizeaz un sinergism de poten are (de exemplu, pentru efectul antispastic). Sulfametoxazol i Trimetoprim realizeaz un sinergism de poten are. Alcoolul etilic agraveaz sngerarea gastro-intestinal produs de salicila i. (cp 490) Acidul acetilsalicilic, n doze antiagregante, asociat cu nitri i/nitra i crete riscul de hemoragii (asocierea este realizat sub supravegherea cardiologului). Beta-blocantele asociate cu diureticele tiazidice determin accentuarea unei dislipidemii. (cp 387) Clorpropamida asociat cu diuretice tiazidice determin hiponatremie accentuat. (cp 387) Aminoglicozidele asociate cu diuretice de ans determin risc de ototoxicitate. (cp 387) Fluorochinolonele asociate cu diuretice de ans determin risc de condroxicitate. (cp 387) Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei / antagonitii receptorilor vasculari AT1R pentru angiotensina II asocia i cu diureticele economisitoare de K+ determin hiperkaliemie accentuat. (cp 387) Diureticele tiazidice / de ans asociate cu digitalice produc hipopotasiemii severe care cresc toxicitatea digitalicelor, de aceea se contraindic aceast asociere. (cp 326) Administrarea concomitent a dou sau mai multe substan e poate avea efecte antagonice. Acidul folic nu se asociaz cu medicamente care inhib sinteza de acid folic (sulfonamide, Trimetoprim, Metotrexat, Fenitoin, Izoniazid, contraceptive orale). (cp 400) Sulfonamidele nu se asociaz cu anticoagulante orale, antidiabetice orale, Metotrexat, Fenitoin. (cp 932) Indometacin determin reducerea eficien ei diureticelor de ans. (cp 387) n supradozarea de anticoagulante orale se folosete drept antidot Vitamina K. (cp 424) n supradozarea de heparin se folosete drept antidot Protamina sulfat. (cp 419) n supradozarea de pahicurare, pentru decurarizare se folosesc drept antidot parasimpaticomimetice indirecte (Neostigmina, Piridostigmina). (cp 89-90) n intoxica ia acut cu Atropin se pot folosi drept antidot parasimpaticomimetice directe (Pilocarpina) sau indirecte (Neostigmina). (cp 85, 89) n intoxica ia acut cu organofosforate sau cu muscarin se folosete drept antidot Atropina. (cp 100) Acetilcolina i Atropina, acetilcolina i Scopolamina, acetilcolina i Pirenzepina etc sunt n rela ie de antagonism competitiv pe receptorii muscarinici M. (cp 65) Morfina i Naloxon, Morfina i Naltrexon, Morfin i Nalmefene etc sunt n rela ie de antagonism competitiv pe receptorii opiacei.

Prof. Dr. Catalina Elena Lupusoru, sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

An universitar 2011-2012


18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34.

Gallamina este n rela ie de antagonism alosteric cu acetilcolina pe receptorii muscarinici M2 cardiaci. (cp 65) Noradrenalina/adrenalina i histamina sunt n rela ie de antagonism fiziologic la nivel vascular. (cp 65) Crbunele activat este n rela ie de antagonism fizic cu molecule din anumite toxice, deoarece le adsoarbe pe suprafa a sa. (cp 65) Antiacidele sunt n rela ie de antagonism chimic cu HCl gastric. (cp 65)

Bibliografie
Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medical, 2007. Fulga I, Farmacologie, Editura Medical Buciureti, 2004. Goodman Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGrawHill, 2005. Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. 8th edition, Lange Medical Book, 2001. Lupuoru Ctlina Elena. Imunofarmacologie, Ed. Alfa, Iai, Romania, 2001. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia n comprimate Editura Alfa, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Tar u. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological approaches. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena, Liliana Tar u. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea, 2009. Lupuoru Ctlina Elena. Farmacologie vol I, II, III Editura Moldova Iai. 1994. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion Elemente de biofarmacie i farmacocinetic, Ed. Universitar Carol Davila, 2008 Rang and Dale, Parmacology, 5th edition, 2003. Roach Sally. Pharmacology for health professionals, Lippincott Williams and Wilkins, 2005. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medical 1988. Tica A. Voicu V.A Farmacologie. Editura Medical Universitar. 2004. Voicu V, Macovei M, Miclea L. Ghid de toxicologie clinic, Ed. Medical AMALTEEA, 1999. Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfe e membranare interac iuni finite medicamente interfe e biologice, Ed. Academiei Romne, 1994. Voicu V.A. Toxicologie clinic, Ed. Albatros, Bucureti, 1999.

Prof. Dr. Catalina Elena Lupusoru, sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

An universitar 2011-2012

Efecte adverse i toxice ale medicamentelor


Administrarea unui medicament n doze eficiente terapeutic determin, pe lng efectul primar, pentru care a fost administrat medicamentul respectiv, o serie de efecte, la nivelul organului int sau la nivelul altor organe / sisteme, denumite efecte secundare. Unele dintre aceste efecte secundare sunt benefice pentru pacient, poten nd chiar efectul primar. Alte efecte secundare sunt nedorite i prezint un risc de intensitate mai mare sau mai mic pentru pacient, fiind denumite efecte adverse. Efectele adverse trebuie diferen iate de efectele toxice ale unui medicament. Efectele toxice se produc numai prin supradozarea medicamentului. Dup mecanismul de producere, reac iile adverse la medicamente pot fi clasificate astfel: 1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare 2. Idiosincraziile 3. Reac iile imunologice la medicamente 4. Efecte adverse produse din cauza imaturit ii enzimatice a unor func ii i a unor structuri anatomice ale noului nscut 5. Mutageneza 6. Carcinogeneza 7. Teratogeneza 8. Efectele secundare n timpul tratamentului infec iilor 9. Obinuin a, dependen a, adic ia la medicamente 10.Toleran a local a medicamentelor. 1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare Sunt efecte adverse caracterizate prin posibilitatea de a se produce la orice om, dac doza este suficient de mare. Chimioterapicele antibacteriene aminoglicozidice pot produce surditate la to i oamenii dar, pentru aceeai doz, surditatea se produce sau nu, n func ie de sensibilitatea individual (expresie a varia iei biologice), care nu poate fi msurat anterior tratamentului. Toleran a este individual fa de efectele toxice n general, aceeai persoan putnd prezenta sensibilitate excesiv fa de unele medicamente i sensibilitate redus fa de altele. Par ial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale n desfurarea etapelor farmacocinetice. 2. Idiosincraziile Aceste reac se produc la doze eficiente terapeutic dintr-un medicament, la pacien ii care prezint anomalii genetice ale unor enzime ce intervin n metabolizarea medicamentului respectiv. Idiosincrazia const, deci, n declanarea unor reac ii particulare ale organismului la un anumit medicament sau grup de medicamente i se manifest prin exagerarea sau diminuarea unor efecte cunoscute sau prin apari ia unor efecte noi, deosebite: a) Efecte anormal de lungi ale medicamentului Succinilcholina este un curarizant, cu efect de foarte scurt durat, inactivat rapid, prin hidroliz, sub ac iunea enzimei Acilcholin-acilhidrolaza (pseudocholinesteraza) din plasm i din ficat. Un numr foarte mic de bolnavi nu-i revin din curarizare dect dup cteva ore. La acetia, enzima este atipic i are o afinitate de peste 100 ori mai mic pentru Succinilcholin dect enzima normal. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal autonom. b) Creterea sensibilit ii la agen ii farmacologici Unele hemoglobine difer de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau prin faptul c au 4 lan uri , n loc de dou i dou . Aceste anomalii au determinare genetic.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 1

An universitar 2011-2012

Eritrocitele respective au via a mai scurt i se lizeaz foarte uor n contact cu medicamentele methemoglobinizante. Doze terapeutice de sulfonamide, de exemplu, pot provoca, la aceti pacien i, anemie hemolitic. c) Scderea sensibilit ii al agen ii farmacologici Rezisten a la anticoagulantele cumarinice este o anomalie foarte rar, cei afecta i avnd nevoie de doze de 20 de ori mai mari dect persoanele normale. Transmiterea este autosomal i dominant. Vitamina K ac ioneaz prin intermediul unui receptor care produce derepresarea sintezei de factori de coagulare, iar anticoagulantele cumarinice deplaseaz vitamina K de pe acest receptor. Anomalia genetic const n modificarea receptorului, a crui afinitate pentru cumarinice scade, n timp ce rmne nemodificat afinitatea pentru vitamina K. d) Apari ia unor efecte calitativ noi Exist o anomalie a eritrocitelor transmis prin cromosomul sexual X, constnd ntr-un deficit de glucoz-6-fosfat-dehidrogenaz (G6PD). La persoanele cu aceast anomalie, exist o fragilitate anormal a eritrocitului, care se lizeaz, n contact cu medicamente ce nu provoac hemoliz la omul normal: Acidul acetilsalicilic, Cloramfenicol. Un alt exemplu l reprezint anomaliile genetice n sinteza hemului. n acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori mortale, de ctre medicamente care nu determin aceste simptome la omul normal: barbiturice, cloroquin, sulfonamide, aminofenazon, etc. e) Distribu ia anormal a agen ilor farmacologici Un exemplu l constituie anomaliile n capacitatea proteinelor plasmatice de a transporta hormonii tiroidieni: alfa-globulina, ce leag tiroxina (TBC), poate fi crescut sau sczut. Anomalia se transmite autosomal dominant. n boala Wilson, ceruloplasmina (protein plasmatic ce con ine cupru) este sczut sau absent, acest aspect conducnd la acumularea de cupru n esuturi. Boala se transmite autosomal recesiv. 3. Reac iile imunologice la medicamente n cazul acestor reac ii nu exist rela ia doz-rspuns. Medicamentele pot activa sistemul imun (SI) pe ci nedorite, reac iile determinate reprezentnd un tip aparte de reac ii adverse la medicamente. Reac iile adverse la medicamente, mediate prin procese imune, pot avea mecanisme diferite: 3.1. Reac iile imunologice acute, imediate (alergiile), mediate de IgE, includ: anafilaxia, urticaria i angioedemul. IgE se fixeaz pe mastocitele tisulare i bazofilele circulante. Substan ele care pot determina acest tip de reac ie sunt reprezentate de: -Chimioterapice antibacteriene: penicilinele, aminoglicozidele, macrolidele, lincosamidele, Novobiocina -Hormoni: Insulina, Hormonul de cretere -Barbiturice -Compui cu arsen -Compui cu mercur -Neuroleptice: Clorpromazina. -Hidantoine -Compui cu iod -Compui cu brom -Antitiroidiene de sintez: Metiltiouracil, Carbimazol -Sulfonamide
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 2

An universitar 2011-2012

3.2. Reac ii imunologice complement-dependente, care implic participarea unor anticorpi de tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixeaz pe celulele circulante ale sngelui, determinnd liza complement-dependent. Aceste medicamente pot induce sindroame autoimune: - lupus eritematos sistemic (Hidralazina, Procainamida, Clorpromazina, betablocantele, Fenitoinul, HIN, D-penicilamina); - anemie hemolitic autoimun (Metildopa, L-Dopa, Acidul mefenamic); - miastenie (Trimetadiona, D-penicilamina); - purpur trombocitopenic (Chinidina). Reac ia imunologic la Insulin poate fi mediat i de Ac tip IgG. 3.3. Reac ii la medicamente, exemplificate prin boala serului, care implic complexe imune con innd IgG sau IgM i vasculite multisistemice complement-dependente. Manifestrile clinice ale bolii serului cuprind: erup ii cutanate urticariene, artralgii sau artrite, limfadenopatii i febr. Reac iile sistemice apar dup 6-12 zile, de obicei dup ce medicamentul implicat a fost eliminat. De asemenea, medicamentele pot induce vasculite imune, cum ar fi, eritemul multiform. Sindromul Stevens Johnson este cea mai sever form de manifestare a reac iilor imunologice de tip III i include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC i miocardite. Acest sindrom este determinat cel mai frecvent de sulfonamidele chimioterapice, diureticele de ans (Furosemid), diureticele tiazidice (Hidroclorotiazid), iar dintre inhibitorii de enzime de conversie a Angiotensinei II, Captopril. Substan ele care pot determina reac ii imunologice de tip III sunt: sulfonamidele, penicilinele, thiouracilul, anticonvulsivantele, iodurile, Captopril. 3.4. Reac iile imunologice mediate celular apar n timpul administrrii locale a medicamentelor (de exemplu, dermatitele de contact). Multe medicamente pot determina reac ii pseudoalergice. Astfel, ele pot induce eliberarea de mediatori ai anafilaxiei din mastocite sau bazofilele circulante, prin mecanisme neimunologice. Dei nu este implicat produc ia de IgE, simptomele anafilaxiei i reac iile anafilactoide sunt identice. Substan ele active care pot determina reac ii pseudoalergice sunt reprezentate de: substan ele de contrast iodate, n special formele ionice, acidul acetilsalicilic i alte antiinflamatoare nesteroidiene, curara i deriva ii si, analgezicele opioide, unele anestezice locale. Cauzele datorit crora aceste reac ii pseudoalergice (urticarie neimunologic i reac ii anafilactoide) se manifest numai la o parte a popula iei, sunt necunoscute. Au fost elaborate strategii pentru siguran a administrrii medicamentelor care determin reac ii pseudoalergice. Astfel, este foarte important, de exemplu, pretratamentul cu antihistaminice anti-H1 i anti-H2 i cu GCS, la pacien ii care reac ioneaz la substan ele de contrast iodate. De asemenea, se evit administrarea de acid acetilsalicilic sau de alte antiinflamatoare nesteroidiene, la pacien ii susceptibili. Unii autori recomand chiar desensibilizarea oral la acid acetilsalicilic. 4. Efecte adverse produse din cauza imaturit ii enzimatice a unor func ii i a unor structuri anatomice ale noului nscut La nou-nscut exist o serie de particularit i importante, cum ar fi: -caren e enzimatice din cauza imaturit ii sistemelor biochimice; -filtrarea glomerular func ioneaz la natere cu un randament de numai 30-50%; -deficit al mielinizrii n substan a alb cerebral, etc. Astfel, de exemplu, la nou-nscut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este nc foarte redus, glucuron-conjugarea bilirubinei i a medicamentelor se face numai n mic
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 3

An universitar 2011-2012

msur. Numai pu in bilirubin se elimin prin cile biliare, bilirubina liber este crescut n plasm i provoac icterul fiziologic al nou-nscu ilor. O parte din bilirubina circulant este legat de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acelai situs (de exemplu, sulfonamidele), o deplaseaz, crescnd i mai mult concentra ia plasmatic a pigmentului nelegat, care ptrunde n creier, n special n nucleii bazali (icter nuclear). Ptrunderea este facilitat de mielinizarea incomplet. Bilirubina este un puternic toxic pentru SNC, icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau cu leziuni cerebrale irecuperabile. 5. Mutageneza Muta iile sunt modificri ale materialului genetic din celula animal, a cror urmare este modificarea constitu iei ereditare. Dac modificarea genotipului este compatibil cu supravie uirea, ea se va transmite ereditar. Muta iile pot fi produse: a) spontan, prin mecanisme necunoscute; b) cu radia ii ionizante; c) cu agen i chimici (mutageni). Muta iile sunt greu de observat la om, fiindc nu l afecteaz pe purttor i se manifest numai dac acesta are descenden i. Dac muta iile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia peste multe genera ii, cnd ntmplarea face s se ntlneasc doi game i heterozigo i n raport cu aceeai alel recesiv. Se apreciaz c aproximativ 33% din popula ie prezint o muta ie nou, ce nu poate fi gsit la nici unul dintre prin i. O parte dintre muta ii sunt reparate i lan urile ADN sunt aduse la forma ini ial, de ctre mecanisme reparatoare celulare. Mutagenii sunt agen i care cauzeaz muta ii. Mutagenii induc alterri ale ADN-ului, ceea ce are ca rezultat fie distrugerea celulelor sau, n condi iile unei reparri defectuoase, se formeaz secven e anormale, ce vor fi transmise n celulele fiice. Aceste procese vor induce, n consecin , defecte la natere, prin afectarea dezvoltrii organelor, care vor ini ia dezorganizarea creterii i diferen ierii. ntre substan ele mutagene se pot enumera: -alchilan ii i antimetaboli ii folosi i n terapia cancerului; -nitri ii anorganici utiliza i pentru conservarea crnii; mutagenicitatea nitri ilor organici folosi i n terapia anginei pectorale este discutabil (nu a fost demonstrat); -alcoolul etilic i nicotina (ac iune mutagen demonstrat experimental). 6. Carcinogeneza Cancerogeneza este un proces multistadial i de lung durat, constnd n transformarea unei celule normale n celul malign. Are dou etape distincte: ini ierea i promovarea. Astfel, n cancerul indus chimic se deosebesc dou faze: 6.1. Etapa de ini iere a carcinogenezei reprezint o modificare celular ireversibil, necesar, dar nu suficient pentru a produce cancerul (unele substan e, cum ar fi, uretanul, produc numai ini ierea). n aceast prim etap se produce o alterare a genomului celular sub ac iunea unor factori genotoxici factori cancerigeni. Muta ia somatic indus de aceti factori poate fi reproductibil i susceptibil s modifice comportamentul proliferativ al celulelor respective sau poate s fie letal pentru celula somatic. Ac iunea factorilor cancerigeni este de lung durat i, n final, poate s apar celula ini iat" malign.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

6.2. Etapa de promovare a carcinogenezei este faza n care substan ele promotoare singure nu produc cancer, dar l produc acolo unde ini ierea a fost efectuat n prealabil (de exemplu, uleiul de croton). Ini ierea unei celule somatice n procesul de cancerogenez i transformarea ei n celul malign n urma ac iunii factorilor care altereaz informa ia genetic este urmat de proliferare malign n prezen a unor factori favorizan i ai cancerizrii. Ac iunea factorilor favorizan i ai cancerogenezei definete a doua etap a cancerizrii promovarea. Exist hidrocarburi cancerigene ce produc att ini ierea, ct i promovarea. Factorii cancerigeni sunt reprezenta i de: - radia iile ionizante; - unele virusuri; - agen ii chimici: hidrocarburile policiclice (de exemplu, 3,4-benzpirenul); aminele aromatice (de exemplu, orto-aminonaftol, 2-naftil-hidroxilamina ce rezult din metabolizarea 2-naftilaminei folosit n industria coloran ilor); coloran ii azoici (de exemplu, dimetilaminoazobenzenul); nitrosaminele; uretanul; substan ele alchilante i arilante, etc. Cancerul (neoplazia) este o proliferare celular nengrdit i metastazant, a unor celule somatice ce au suferit transformri caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai poate fi controlat de mecanismele ce limiteaz creterea i diviziunea n esuturile diferen iate. Cancerizarea poate fi urmarea unei muta ii somatice, deoarece agen ii mutageni au i ac iune cancerigen i, de asemenea, multe substan e cancerigene au i ac iune mutagen. Cancerigenele pot avea i ac iune teratogen. n legtur cu mecanismul de ac iune al substan elor cancerigene, exist mai multe ipoteze: -legarea covalent la ADN; -alchilarea sau arilarea constituien ilor celulari; -dele ii cromosomiale n momentul cancerizrii, celula nceteaz s mai fabrice unele dintre proteinele pe care le producea normal; de aici, apare ipoteza c unele cancerigene ar ac iona prin mpiedicarea func iei sau producerii moleculelor cu rol de represori i derepresori ai transcrip iei codului genetic. Locul de ac iune al substan elor cancerigene este diferit: -cancerigene ce ac ioneaz la locul de aplicare al substan elor, cum ar fi, la nivelul pielii (de exemplu: producerea de epitelioame, la aplicare pe piele i de sarcoame la injectarea s.c.); -cancerigene ce ac ioneaz la nivelul anumitor organe sau sisteme, indiferent de calea de administrare (de exemplu, 3-metil-colantrenul, amestecat n dieta obolanilor, produce cancer mamar). Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboli ii lui. Diferen ele de specie i ras n susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacit ii diferite de metabolizare, inactivare i eliminare a xenobioticelor. Un alt factor ce influen eaz carcinogeneza l reprezint constitu ia genetic: unele forme de cancer apar mai frecvent n anumite familii; la gemenii monozigo i se ntlnesc mai frecvent tumori maligne de acelai tip, dect la ceilal i fra i. Hormonii necesari troficit ii unui organ pot stimula i creterea tumorilor organului respectiv (de exemplu, Testosteronul stimuleaz cancerul de prostat); o stimulare hormonal prelungit poate duce la cancerizarea organului int (exemplu: stimularea prelungit a tiroidei, prin hormonul tireotrop).
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 5

An universitar 2011-2012

7. Teratogeneza Teratogeneza reprezint procesul care conduce la malforma iile ftului, proces cauzat de teratogeni. Mecanismele teratogenezei pot fi ncadrate n dou mari categorii, bazate pe etiologia malforma iilor congenitale determinate: a) erori in programarea genetic cauzate de devierea genotipului embrionar sau probabilitatea sczut pentru eroare viznd un genotip normal; b) agen i sau factori ce interac ioneaz cu embrionul n timpul dezvoltrii acestuia. Un teratogen este un agent care poate determina perturbarea dezvoltrii embrionului sau ftului. Teratogenii pot conduce la ntreruperea sarcinii sau pot cauza malforma ii congenitale. n majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionar se face pe baza unui program complicat, n care fiecare etap presupune realizarea integral a etapei precedente, iar dezvoltarea n paralel a multiple esuturi i organe presupune respectarea corela iilor nscrise n programul genetic, simple ntrzieri, chiar de scurt durat, determinate n dezvoltarea unei structuri anatomice de ctre un teratogen chimic, produc o defazare ce nu mai poate fi recuperat i copilul se nate cu anomalie congenital. Malforma iile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la natere. Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprind i unele medicamente) se numesc factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se folosete numai pentru acei agen i chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizturi palatale, focomielie, anencefalie, etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau func ionale sunt denumi i agen i dismorfogeni. Agen ii dismorfogeni/ teratogeni chimici sunt reprezenta i de: citostatice; hormonii sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron); Talidomida; Debendox; barbituricele; Fenitoin; Vitamina D (n exces); Alcoolul (alcoolismul cronic). La aceste medicamente, unii autori adaug: Acidul acetilsalicilic, preparatele de fier, anestezicele generale inhalatorii, glucocorticosteroizii, mineralocorticosteroizii, tetraciclinele, deriva ii de sulfoniluree, sulfonamidele +/- trimetoprim, agen ii antitiroidieni. Consumul substan elor contraceptive n timpul primelor sptmni de sarcin poate avea un efect teratogen. Agen ii teratogeni includ i agen i infectioi (virusul rubeolei, cytomegalovirus, virusul varicelei, al herpesului, oxoplasma, sifilis), agen i fizici (agen i ionizan i, hipertermia), factori ce privesc starea de sntate a mamei (diabetul), agen i chimici, al ii dect medicamentele (compui organici ai mercurului, erbicide, solven i industriali). O concentra ie normal a vitaminei A este absolut necesar pentru dezvoltarea embrionar, ns un surplus poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central. Este indicat ca, n timpul sarcinii, s se limiteze aportul de vitamina A la aproximativ 700 micrograme/zi pentru evitarea efectului teratogen (n special, la nivelul rinichiului). 8. Efectele secundare n timpul tratamentului infec iilor Din microorganismele omorte prin administrarea de chimioterapice antiinfec ioase se elibereaz toxine ce produc efecte septice, care se ncadreaz n reac ia Herxheimer. De aceea, atunci cnd este de ateptat o reac ie Herxheimer intens, terapia trebuie nceput cu doze mici (de exemplu, doze mici de Cloramfenicol n febra tifoid, doze mici de Penicilina G n sifilis, doze mici de tuberculostatice n TBC). Medica ia infec iilor, n special cea cu spectru larg (de exemplu, Tetraciclinele), provoac deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin,
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 6

An universitar 2011-2012

tegumente, etc. Consecin a o constituie frecventa apari ie a micozelor i a suprainfec iilor, ntre care cele cu stafilococi rezisten i la chimioterapicele antibacteriene. 9. Obinuin a, dependen a, adic ia la medicamente Obinuin a la un medicament este o scdere a reactivit ii dup administrarea repetat a medicamentului respectiv, pentru men inerea constant a efectului fiind necesar creterea progresiv a dozei. Cauzele obinuin ei pot fi: modificare n farmacocinetica medicamentului (de exemplu, o metabolizare mai rapid, prin induc ie enzimatic); scderea numrului de receptori sau trecerea lor dintr-o form n activ ntr-una inactiv (de exemplu, scderea numrului de receptori la Insulin n hiperinsulinemie); reac ii homeostatice ce antagonizeaz efectul unui medicament (de exemplu, reglarea secre iei de hormon tiroidian prin nivelul concentra iilor plasmatice ale acestuia); mecanisme necunoscute. Obinuin a se poate produce inegal pentru diferitele efecte ale unei substan e. De exemplu, la opiacee, obinuin a se produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul intestinal, constipa ia necednd, indiferent de durata administrrii. Tahifilaxia este o obinuin ce se instaleaz rapid. Nu poate fi nlturat prin creterea dozei. Mecanismele implicate pot fi: a) deple ia depozitelor de mediatori ntr-un ritm mai rapid dect cel de refacere (de exemplu, tahifilaxia la Efedrin); b) depolarizarea: dozele cresctoare progresive de acetilcolin determin stimulare tot mai puternic a structurilor sensibile, dar peste o anumit doz, ac iunea dispare i stimularea nu se mai produce, orict s-ar mri doza (motivul este men inerea membranelor celulelor reactive n stare de depolarizare continu). Dependen a. O serie de substan e, inhibitoare sau excitatoare ale SNC, pot ndeprta stri psihice neplcute, pot provoca o senza ie de bun stare psihic i fizic sau creterea acestei senza ii, dac ea exist n prealabil, pn la atingerea strii de euforie. Fenomenul se poate produce att la oameni bolnavi, ct i la oameni sntoi. Euforia este o stare subiectiv plcut, n care individul se simte satisfcut sub aspect fizic i psihic, de propria sa persoan i netulburat sau deplin satisfcut de tot ceea ce l nconjoar. Substan ele euforizante administrate repetat, pot produce, la anumite persoane, n func ie de particularit ile psihice, starea general a snt ii i de factorii de mediu, stri de farmacodependen . n instalarea unei stri de farmacodependen , se deosebesc dou etape: instalarea dependen ei psihice, urmat de instalarea dependen ei fizice. Dependen a psihic se caracterizeaz prin: a) senza ia unei cerin e (care este foarte puternic, dar nu are caracter irezistibil) de a consuma produsul respectiv, pentru a ob ine o stare de bun dispozi ie sau pentru a ndeprta proasta dispozi ie instalat la ntreruperea consumrii sau din alte motive; b) tendin a de a crete doza consumat este limitat sau absent; c) dependen a psihic nu este nso it de o dependen fizic, iar consumul produsului, fa de care persoana este dependent psihic, poate fi ntrerupt, fr a se produce o suferin somatic, dar pot exista, pentru durate variabile, unele dificult i psihice, cefalee, insomnii; d) efectele nocive, cnd exist, privesc pe dependent (de exemplu, n cazul tutunului), dar uneori (n cazul halucinogenelor, de exemplu), pot fi comise i acte antisociale. Dependen ele psihice cele mai frecvent ntlnite sunt la tutun, cafea sau alte buturi care con in cafein.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 7

An universitar 2011-2012

Dependen a fizic este o stare de intoxica ie cronic sau periodic, consecin a utilizrii unui agent farmacologic euforizant. Printre caracteristici se pot enumera: a) o nevoie irezistibil (compulsiv) de a lua continuu agentul farmacologic, pentru procurarea cruia dependentul utilizeaz orice mijloace; b) o tendin de cretere a dozei; c) existen a dependen ei psihice, instalat n prealabil, precum i a dependen ei fizice; oprirea sau scderea brusc a consumului euforizantului respectiv produce reac ii somatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca moartea dependentului; d) efectele dependen ei sunt nocive nu numai pentru dependent, ci, n majoritatea cazurilor, i pe plan social. Prezen a simultan a dependen ei fizice i a celei psihice se numete adic ie. Clinic, nu exist dependen fizic, fr dependen psihic, astfel nct, no iunea de adic ie se suprapune practic celei de dependen fizic. Oprirea brusc a consumului substan ei care a determinat adic ia, produce reac ii somatice care se ncadreaz n sindromul de abstinen , ce difer n func ie de substan a implicat i, uneori, poate provoca moartea dependentului. Alcoolul etilic provoac cele mai frecvente adic ii. Alte substan e cu ac iune asupra SNC, care pot provoca adic ie, sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida, cloralhidratul, opiaceele. Deoarece ntre starea de dependen psihic i fizic exist toate treptele intermediare i, uneori, delimitarea celor dou stri este greu de fcut, OMS a introdus no iunea mai cuprinztoare de farmacodependen . Conform defini iei OMS, farmacodependen a este starea psihic, cteodat i fizic, care rezult din consumarea unui agent farmacologic i este caracterizat prin reac ii de comportare sau altele n care exist totdeauna nevoia compulsiv de a consuma un agent farmacologic n mod continuu sau periodic, n scopul de a-i sim i efectele psihice i, cteodat spre a suprima starea de indispozi ie consecutiv abstinen ei: obinuin a poate coexista sau nu. O persoan poate fi sub dependen a mai multor substan e. 10. Toleran a local a medicamentelor 10.1. La administrarea parenteral a medicamentelor Deoarece administrarea intramuscular este uneori dureroas, i poate duce la apari ia unor complica ii, cum ar fi, necroza sau abcesele sterile, pentru unele medicamente se prefer administrarea intravenoas. Aceasta are multe avantaje, dar exist i riscuri, cele mai grave efecte adverse locale fiind flebitele si tromboflebitele. Solu iile puternic iritante, administrate intravenos, n ciuda dilurii n snge, pot leza endovena i produce flebite sau tromboflebite, urmate de obstruarea venei (de exemplu, la administrarea clorurii de calciu). Flebita reprezint inflamarea venei. Tromboflebita este termenul folosit atunci cnd un tromb intraluminal cauzeaz inflama ia. De obicei tromboflebita intereseaz venele piciorului, dar poate aprea i la nivelul minii. Trombul intraluminal cauzeaz durere, irita ie i poate bloca fluxul sanguin prin ven. n cazul abordului vascular accidental se produce un hematom, iar pentru tratarea acestuia se recomand ndeprtarea canulei i compresia local cu pansament steril. Injectarea prea rapid a unei substan e iritante poate produce spasm vascular. O alt complica ie a cateterismului este embolia gazoas, ca urmare a injectrii intravenoase a unei mici cantit i de aer. Injectarea paravenoas produce tumefiere local, durere care se intensific cu administrarea. Nu se poate aspira snge de pe canul. Reac ia local poate fi deosebit de sever, ajungndu-se la necroze extinse. Unul dintre efectele secundare ale utilizrii parenterale de fluorochinolon este flebita. Apari ia acesteia este cauzat de lezarea endoteliului i inflama ia consecutiv.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 8

An universitar 2011-2012

Cateterul venos central este modul de supravie uire a pacien ilor care necesit o nutri ie parenteral pe termen lung, iar infec iile acestuia reprezint o cauz des ntlnit de spitalizare i morbiditate. Dou complica ii severe ale cateterismului venos sunt celulita i flebita supurativ. Foarte multe solu ii injectabile produc reac ii inflamatorii i, unele, chiar necroze la locul de injectare. Antibioticele, mai ales dozele foarte mari de penicilin, care pot provoca necroze importante i abcese sterile, trebuie administrate prin perfuzie. La administrarea intramuscular de penicilin apare durerea, care de obicei dispare n cteva ore, poate apare febr, i mai pot aprea erup ii de intensitate mic, urticarie, edem angioneurotic discret i trector. Foarte rar pot s apar hemoragii i necroze locale sau regionale. S-au raportat cazuri de necroz aseptic dup injectarea intramuscular de penicilin. Aceasta a fost asociat cu tromboflebita i o alterare sever a strii de sntate. Astfel, s-a demonstrat c durerea persistent cu caracter de arsur la locul injectrii de penicilin poate indica o nclina ie puternic spre efecte adverse, iar tratamentul ar trebui oprit imediat. Ceftriaxon este o cefalosporin semisintetic din grupul chimioterapicelor antibacteriene beta-lactamice care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Ceftriaxonul este de obicei bine tolerat, efectele negative fiind rare, uoare i dispar dup ncetarea tratamentului. Toleran a local este bun. Cazurile de flebit sunt foarte rare. Solu iile uleioase nu sunt niciodat complet resorbite, reac iile de corp strin determinate, ducnd la nchistarea unei propor ii variabile din produsul injectat, cu formarea unor noduli, ce se men in pentru tot restul vie ii. n func ie de numrul injec iilor administrate, toate aceste tipuri de leziuni pot provoca scleroze i retrac ii musculare, cu grade diferite de impoten func ional. Numeroase flegmoane apar dup injec iile cu substan e puternic vasoconstrictoare (adrenalina) sau cu solu ii uleioase. Astfel de efecte apar mai frecvent la persoanele cu rezisten antiinfec ioas sczut, din cauza diferitelor tare organice. n flegmonul post-injec ional, cauza principal e reprezentat de nerespectarea regulilor de asepsie si antisepsie. Sindromul Nicolau, numit de asemenea i embolica cutis medicamentosa, este caracterizat de dermatita bine circumscris i necroz aseptic dup injec ie intramuscular. Sau raportat cazuri de necroz sever la cteva zile dup injectarea intramuscular de hidroxizin. Un efect rar i devastator al terapiei cu warfarin este necroza pielii, o consecin a trombilor ocluzivi din vasele pielii i ale esutului subcutanat. Tipic, necroza pielii indus de warfarin ncepe dup 3-5 zile de la nceperea tratamentului. Folosirea de doze mari de la nceput, obezitatea i sexul feminin par s creasc riscul. Persoanele cu deficien ereditar de protein C, o protein natural anticoagulant, au cel mai mare risc, chiar dac sunt heterozigo i. Gentamicina nu se absoarbe pe cale oral, dar dup administrare intramuscular se absoarbe bine i are o toleran a local bun. Eritromicina se absoarbe bine dup administrare oral i difuzeaz bine n esuturi. Are o toleran digestiv bun, dar este mai greu tolerat intramuscular sau intravenos. 10.2. La administrarea sistemic a medicamentelor Administrarea oral a medicamentelor este de preferat pentru antiinflamatoarele folosite n tratamentul durerii uoare i moderate. Poate s apar sngerare gastrointestinal, att datorit substan elor, ct, mai ales datorit combinrii acestora cu alte substan e cu efecte similare, cum ar fi, alcoolul. Avnd n vedere lezarea gastric produs de acidul acetilsalicilic prin ac iune la nivelul mucoasei, acidul acetilsalicilic tamponat este de preferat celui netamponat, pentru a evita microhemoragiile locale. Ibuprofen, naproxen i diclofenac sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care n mod curent sunt eliberate fr prescrip ie medical i sunt cel mai adesea recomandate ca analgezice n artrit i alte dureri reumatismale, ntinderi musculare, luxa ii, dureri menstruale, cefalee i durere dentar. Aceste medicamente afecteaz n propor ii diferite integritatea mucoasei gastrice.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u 9

An universitar 2011-2012

Combinarea analgezicelor minore, ca acetaminofen sau acidul acetilsalicilic cu alcoolul poate duce la o cretere a pierderii de snge la nivel intestinal i lezarea mucoasei gastrice. Meloxicam este un antiinflamator nesteroidian cu un risc redus de a induce irita ie gastric, datorit faptului c inhib selectiv ciclooxigenaza 2 (COX-2). 10.3. La administrarea extern a medicamentelor Pentru numeroase antiinflamatoare indicate n durerile musculare i articulare se prefer administrarea local, percutan. Toleran a local sczut, poate determina, n cazul medicamenteor administrate extern (pe tegumente sau mucoase) apari ia fenomenelor iritative locale (de exemplu: iritarea cutanat sau iritarea mucoaselor bucal, conjunctival, nazal, rectal, vaginal). Ketoprofenul sau acidul 2-3-benzoil-fenil-propionic este cunoscut ca unul dintre cele mai active antiflogistice i antialgice dintre antiinflamatoarele nesteroidiene de sintez. Keptoprofenul se folosete pentru tratamentul percutan al inflama iilor articulare, al durerii, al inflama iilor tendoanelor sau musculare. Toleran a local este bun i poate fi folosit i de persoane cu pielea mai sensibil. Tratamentul afec iunilor fungice cutanate cauzate de micelii cu tolciclat este relativ bine tolerat local, dar au aprut i o serie de reac ii adverse, cum ar fi, senza ia de arsur, prurit, rosea , deshidratare sau erup ii eritematoase. O serie de unguente (cu chimioterapice antibacteriene, glucocorticosteroizi), aplicate topic pe tegumente sau mucoase, pot determina, n special dup administrare cronic, modificarea florei bacteriene saprofite locale, dismicrobism i suprainfec ii cu oportuniti (infec ii fungice), care de obicei sunt greu de tratat.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

10

An universitar 2011-2012

Principii generale de tratament n intoxica ii


Toate substan ele sunt toxice: nu exist nici o substan care s nu fie toxic. Cantitatea este cea care face diferen a ntre un toxic i un medicament. (Paracelsus, 1493-1541)

1. Date generale despre intoxica ii


Prin intoxica ie sau otrvire se n elege ansamblul de simptome ce apar dup ptrunderea unui toxic n organism i care constituie o stare patologic manifestat prin alterri metabolice, histochimice, morfopatologice i clinice, care pot fi superficiale sau profunde, reversibile sau ireversibile. Toxicul (substan a toxic) este orice substan activ exogen (de natur chimic, biologic sau mineral), care, ptruns n organism pe diferite ci, provoac alterri structurale i func ionale, la diferite niveluri de organizare a materiei vii i care se exprim pe plan clinic printr-o stare patologic. Substan a ce produce intoxica ia poate fi: gazoas; lichid; solid. Factorii care influen eaz toxicitatea unei substan e sunt reprezenta i de: propriet ile fizico-chimice ale toxicului; doza de toxic; concentra ia toxicului; calea i viteza de ptrundere a toxicului n organism; vrsta, sexul i greutatea corporal a pacientului; predispozi ia individual; obinuin a i farmacodependen a la substan a respectiv; regimul alimentar; eventualele stri patologice. Toxicitatea unei substan e este relativ. Organismul nu poate diferen ia ntre "natural i sintetic; sintetic nu nseamn ntotdeauna toxic, iar "natural nu nseamn ntotdeauna c protejeaz sau c nu prezint riscuri. Orice substan activ trebuie evaluat n context biologic (al comportamentului n organism).

2. Clasificarea intoxica iilor


Exist mai multe criterii de clasificare a intoxica iilor. 2.1. n func ie de durata expunerii se descriu intoxica ii: acute (rezult dup o expunere de foarte scurt durat, efectele apar n mai pu in de 96 ore); subcronice (rezult dup o expunere de scurt durat expunere subacut, experimental constnd n doze multiple administrate pn la 14 zile sau expunere subcronic, experimental constnd n doze multiple administrate pn la 90 de zile); cronice (rezult dup expunere ndelungat luni sau ani). 2.2. Dup modul de producere intoxica iile pot fi accidentale; voluntare. 2.3. Dup calea de ptrundere n organism, intoxica iile pot fi:
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

prin ingestie (digestive); prin inhala ie (respiratorii); prin contact direct (calea dermic, de exemplu, pentru substan ele liposolubile); parenterale; transplacentare. 2.4. n func ie de mecanismul de ac iune intoxica iile pot fi cu: ac iune direct asupra structurilor; efect asupra func iei; efecte asupra aparatului genetic al celulei: muta ii genice (modificri n secven a de ADN); abera ii cromozomiale; modificri n numrul cromozomilor. 2.5. n func ie de ac iunea toxic asupra organismului un toxic poate avea: toxicitate sistemic (afecteaz ntregul organism sau mai multe organe): acut, subcronic, cronic; toxicitate specific de organ (afecteaz numai anumite organe, fr a afecta organismul ca ntreg).

3. Msuri de tratament n intoxica ii


n tratamentul intoxica iilor, mai ales al acelora acute, se impune respectarea unor principii generale: a) stabilirea toxicului; b) interven ia cu msuri terapeutice ini iale: suport al func iilor vitale; c) interven ia cu msuri terapeutice generale: ndeprtarea toxicelor neabsorbite; grbirea eliminrii toxicelor deja absorbite; d) interven ia cu msuri terapeutice specifice: antagoniti competitivi; antidoturi: fizice; chimice; fiziologice. 3.a. Stabilirea toxicului se va face prin toate mijloacele posibile: anamneza pacientului, informa ii de la persoanele care l nso esc, se caut toate substan ele din preajma pacientului, se recolteaz de la pacient probe de snge, urin, fecale. 3.b. Interven ia cu msuri terapeutice ini iale Sunt msuri prestabilite, de resuscitare i stabilizare a func iilor vitale, pentru a asigura supravie uirea intoxicatului i a oferi timpul necesar unei investigri amnun ite a acestuia. Interven ia cu aceste msuri se impune conform principiului de baz din toxicologia clinic: ntr-o intoxica ie se urmrete tratarea pacientului i nu a toxicului. Aceste msuri terapeutice constau n: resuscitare cardiorespiratorie; oxigenoterapie; intuba ie orotraheal; ventila ie asistat cu presiune pozitiv la sfritul expirului; corectarea echilibrului hidroelectrolitic i acido-bazic; combaterea i tratamentul convulsiilor i al comei; tratarea ocului; urmrirea diurezei; urmrirea temperaturii corporale.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

3.c. Interven ia cu msuri terapeutice generale ndeprtarea toxicelor neabsorbite Pentru toxicele ptrunse pe la nivelul pielii, se va face spltura tegumentelor cu mult ap i spun (cel pu in, 15 minute). Dac toxicele au ptruns prin sacul conjunctival, se vor spla abundent ochii cu mult ap sau cu ser fiziologic, n jet cu presiune mic, circa 10-15 minute. Pentru toxicele ingerate exist mai multe tipuri de msuri terapeutice: i. Provocarea vrsturii (emezei) este util doar n primele 2-3 ore de la ingestie, cnd nc toxicul nu a fost absorbit. Unii autori admit c eficien a acestei msuri poate rmne semnificativ pn la maxim 4 ore postingestie. Provocarea vrsturii se poate realiza prin: - stimularea mecanic faringian; - administrare de sirop de Ipeca, 13-20 ml (indicat mai ales la copii); indica ia siropului de Ipeca se recomand la maximum 4-6 ore dup ingestia toxicului, cu excep ia situa iilor care ntrzie motilitatea i absorb ia (alimente n stomac, antinevralgice, opiacee etc.); - administrare de Apomorfin, 0.1 mg/kg corp subcutanat (este agonist pe receptorii opiacei - produce gre uri i vrsturi prin mecanism central); unii autori contraindic aceast msur terapeutic din cauza efectelor sale adverse, cum sunt sedarea i deprimarea respiratorie. Dac dup administrarea apomorfinei, persist depresia respiratorie, se administreaz un antagonist al receptorilor opiacei: Naloxon (cu efect rapid, timp de 1-4 ore; blocheaz ac iunea apomorfinei i, mai ales, nltur deprimarea respiratorie produs). Apomorfina nu se administreaz n intoxica ia acut cu opiacee, deoarece scade sensibilitatea centrilor respiratori la varia iile concentra iei de CO2, accentund deprimarea respiratorie. Provocarea vrsturii prezint urmtoarele contraindica ii: - copii sub 6 luni; - com (risc de aspirare a con inutului gastric i asfixie); - intoxica ii cu acizi sau baze (o nou trecere a toxicului la nivelul mucoasei agraveaz leziunile, iar efortul poate produce perfora ii); - intoxica ii cu solven i organici (fiind volatili pot produce pneumonie chimic); - persoane cu afec iuni cardiovasculare (risc de colaps); - persoane n vrst, cu ateroscleroz cerebral, hipertensiune arterial (pericol de hemoragie cerebral); - pacien i cu emfizem (risc de pneumotorax); - gravide (risc de declanare a travaliului). Exist situa ii n care administrarea crbunelui activat este o alternativ preferabil la provocarea vrsturii, avnd o eficien egal cu siropul de Ipeca, dar i o siguran mai mare. Aceste situa ii pot fi date de: - compui care pot produce rapid declanarea de convulsii (antidepresive triciclice, stricnin, camfor, izoniazid); - compui care se absorb rapid i genereaz rapid coma (cloralhidrat, antidepresive triciclice); - bolnavi cu tulburri de hemostaz; - vrsturi intense provocate de intoxica ii; - bolnavi cu hipertensiune arterial; - sarcin n ultimul trimestru. ii. Spltura gastric se realizeaz cu sonde moi tip Fouch, pentru ndeprtarea toxicelor neabsorbite din stomac. Este eficient n primele 3-6 ore postingestie. Spltura poate fi simpl, cu cantit i mici de lichid 100-150 ml, repetat pn la 1-2 l.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

La lichidul de spltur se poate aduga crbune activat, ce adsoarbe toxicul pe suprafa a sa, mpiedicnd absorb ia acestuia. n lichidul de spltur se mai poate aduga NaCl, solu ii slab acide sau antidoturi. Numai anumite intoxica ii necesit utilizarea unor solu ii speciale de lavaj: bicarbonat de sodiu (pentru intoxica iile cu fier), acetat de amoniu (n intoxica iile cu formaldehid), gluconat de calciu (pentru intoxica iile cu acid oxalic, fluor) etc. Antidoturile chimice, cum ar fi, permanganatul de potasiu 1/5000, acidul tanic 4% sunt utilizate n intoxica iile cu alcaloizi, pentru precipitarea acestora. Laptele i albuul de ou sunt utile n intoxica ia cu clorur mercuroas i fenoli. Contraindica iile splturii gastrice sunt cele men ionate la provocarea vrsturii, la care se adaug urmtoarele: + convulsii; + bolnavi cu agita ie psihomotorie; + intoxica ii cu substan e proconvulsivante (de exemplu, stricnina); n aceste cazuri, prin introducerea sondei gastrice, exist riscul de cretere a frecven ei i severit ii crizelor convulsive. !!! Spltura gastric se poate realiza la comatoi, numai dup intuba ie orotraheal. iii. Administrarea de purgative se face pentru ndeprtarea toxicului ingerat i a eventualilor produi rezulta i din biotransformarea acestuia sau chiar ndeprtarea toxicului ce se elimin prin bil sau prin mucoasa intestinal. Se administreaz per os sau pe sond gastric sulfat de sodiu, sulfat de magneziu, n cantitate de 30 g, dizolvate n 200 ml ap. Se prefer purgativele osmotice, cu excep ia intoxica iei produse cu acizi, baze sau solven i organici. Administrarea purgativelor prezint urmtoarele contraindica ii: - abdomen acut chirurgical; - sarcin; - intoxica ia acut cu acizi sau baze. n intoxica ia cu fenoli se administreaz ulei de ricin, 30-120 ml. iv. Administrarea de diuretice se prefer diureticele osmotice. Dac n intoxica ie este implicat un nefrotoxic (att prin el nsui, ct i prin metaboli ii si activi), se folosesc cu precau ie diuretice de ans (de exemplu, Furosemid i.v.). Grbirea eliminrii toxicelor deja absorbite i. Diureza for at se practic pentru substan ele cu eliminare la nivel renal. Se administreaz solu ii hiperosmolare sau volume mari de solu ii izotonice la care se adaug un diuretic de ans, Furosemid, iv. n intoxica iile cu substan e al cror clearance renal este crescut prin alcalinizarea urinii, se administreaz perfuzie cu: - Manitol; - ser fiziologic; - glucoz; - bicarbonat de sodiu. n intoxica iile cu substan e al cror clearance renal este crescut prin acidifierea urinii, se administreaz perfuzie cu: - Manitol; - ser fiziologic, glucoz;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

- clorur de amoniu. n intoxica iile n care clearance-ul renal al toxicului nu este influen at de alcalinizarea sau acidifierea urinii, se practic diurez osmotic neutr, cu: - Manitol; - ser fiziologic, glucoz; - clorur de potasiu. Contraindica ii: - simptome de edem cerebral sau edem pulmonar; - insuficien cardiac congestiv cronic; - suspiciuni de hemoragie cerebral; - insuficien renal cronic. ii. Hemodializa Indica ii: - intoxica ii cu substan e cu dializan mare (toxice cu greutate molecular mic, care nu se leag covalent de proteine: de exemplu, barbiturice, izoniazid, difenilhidantoin); - intoxica ii cu substan e nefrotoxice (etilenglicol, tetraclorur de carbon, sruri solubile de Hg, Pb, As, toxice din Amanita faloides, chimioterapice antibacteriene nefrotoxice). Contraindica ii: - hemoragii digestive; - hemoragii cerebrale recente; - alergie la heparin. iii. Exsangvinotransfuzia Indica ii: - se aplic mai ales la intoxica iile copiilor; - intoxica ii ce evolueaz cu hemoliz intravascular; - intoxica ii ce evolueaz cu insuficien a renal acut; - intoxica ii n care substan ele toxice realizeaz concentra ii mari n snge. iv. Hemoperfuzia const n trecerea sngelui printr-un cartu filtrant, n care se gsete crbune activat sau un schimbtor de ioni. Indica ii: - n intoxica ii severe, cnd terapia func ional i de sus inere nu amelioreaz evolu ia clinic; - com toxic profund; - complica ii pulmonare grave; - com profund sau stop cardiorespirator tranzitor, care a necesitat ventila ie imediat. 3.d. Interven ia cu msuri terapeutice specifice Msurile terapeutice specifice constau n utilizarea de antagoniti competitivi ai receptorilor sau inhibitori ai situsurilor enzimatice pe care ac ioneaz toxicele sau n utilizarea de antidoturi. i. Antagonitii competitivi ac ioneaz conform legii ac iunii maselor, cuplndu-se cu situsului de afinitate al receptorului i blocnd cuplarea acestuia cu agonistul (toxicul). Astfel, se antagonizeaz reac ia de rspuns ini iat de agonist. Exemple: Atropina = antidot n intoxica ia acut cu organofosforate; Pilocarpina, Neostigmina = antidoturi n intoxica ia acut cu atropin;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Flumazenil = antidot n intoxica ia acut cu benzodiazepine; Naloxone, Naltrexone, Nalmefene = antidoturi n intoxica ia acut cu morfin sau cu deriva i opiacei de sintez i de semisintez (agoniti ai receptorilor opioizi). ii. Antidoturile sunt substan e care au proprietatea de a inactiva toxicul, interac ionnd cu acesta. o Antidoturile fizice Mecanismul de ac iune este fizico-chimic simplu, legturile rezultate fiind stabile pentru maximum 4 ore, astfel nct, este necesar grbirea evacurii complexului format, prin administrarea de purgative. n caz contrar, legturile se rup i toxicul este din nou eliberat. De exemplu, crbunele activat adsoarbe toxicul, formnd un complex inactiv, care nu se absoarbe, ci se elimin pe cale intestinal. o Antidoturile chimice Sunt agen i chelatori, ce posed grupri sulfhidrice sau amino, care reac ioneaz cu ionii metalici din toxice, formnd compui inactivi, care sunt rapid elimina i pe cale renal. Un inconvenient ce apare n aplicarea chelatorilor este reprezentat de faptul c ac iunea lor este limitat de fenomenul de interferen i inhibi ie competitiv. n organism exist numeroase metale indispensabile vie ii celulare i agen i chelatori naturali, cum sunt enzimele i compuii cu grupri sulfhidrice, ca cisteina i deriva ii si. Astfel, chelatorii endogeni pot intra n competi ie cu chelatorii antidot, mpiedicnd eliminarea toxicului din organism. Agen ii chelatori ac ioneaz i asupra ionilor endogeni, de exemplu, Ca2+, pe care-i vor chela; astfel, apare o competi ie ntre ionii metalici ai toxicului i ionii endogeni. n exemplul dat, se produce eliminarea crescut a calciului din organism, adic hipocalcemie. De aceea, tratamentul cu agen i chelatori se va face sub controlul calcemiei i pe o durat de 2-4 zile, pentru evitarea unei mobilizri active a ionilor metalici, ce poate antrena reac ii adverse, mergnd pn la oc anafilactic. Agen ii chelatori formeaz cu ionii metalici compui relativ stabili, care se desfac i, astfel, toxicul se acumuleaz la nivel renal, producnd nefrotoxicitate. De aceea, este necesar grbirea eliminrii acestor complexe, prin alcalinizarea urinii. Aceste complexe se elimin la nivel renal, predominant prin mecanism tubular, dar i prin filtrare glomerular. Exemple: Dimercaptopropanol (DMP) - utilizat n intoxica ia cu metale Hg, As, Cu, Bi, Cr, Sb, Co, Zn, Ni. Este contraindicat n intoxica ia cu Cd, Pb, Fe, Se, Va, cu care formeaz compui toxici. Sarea de calciu sau de sodiu a EDTA (acid etilen-diamino-tetra-acetic) indicate n intoxica ia cu Pb, Cr, Cu, Cd, Mn, Ni. DTPA (acid dietilen-triamino-penta-acetic) utilizat n intoxica ia cu Pb, Hg. Desferal (Deferoxamina) utilizat n intoxica ia cu fier, hemocromatoz, hemolize (cheleaz doar fierul liber, nu i pe cel legat n hemoglobin). D-Penicilamina (Cuprenil) cheleaz ionii de Cu, n boala Wilson (degenerescen a hepatolenticular). o Antidoturile fiziologice Sunt substan e care ac ioneaz indirect asupra toxicului, de obicei, prin interven ia unor mecanisme enzimatice. Exemple: Albastrul de metilen utilizat n intoxica ia cu substan e methemoglobinizante (nitri i, nitra i, aminohidrazine, anilina, fenacetina).

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Alcoolul etilic folosit n intoxica ia cu alcool metilic. Ambele substan e folosesc aceeai enzim de metabolizare. Metanolul nu e toxic dect dup metabolizare, cnd rezult formaldehid i acid formic. Astfel, dac antidotul (alcoolul etilic) se administreaz n primele 2 ore de la intoxica ia cu metanol, etanolul capteaz enzima, astfel nct metanolul nu mai poate fi metabolizat. Tiosulfat de sodiu, Nitrit de sodiu utilizate n intoxica ia cu cianuri.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor


Parasimpaticoliticele sunt substan e cu ac iune inhibitoare asupra componentei parasimpatice a sistemului nervos vegetativ. Clasificarea parasimpaticoliticelor: 1. Blocante (antagoniti competitivi) ale receptorilor muscarinici (antimuscarinice sau Mcolinolitice) 2. Blocante ale receptorilor nicotinici: 2.1. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi (ganglioplegice sau substan e anti-Nn); 2.2. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul jonc iunii neuromusculare (miorelaxante cu ac iune sinaptic sau curarizante sau substan e anti-Nm).

I. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivel neuromuscular i al SNC: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. miorelaxante (anticolinergice centrale antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici ai neuronilor intercalari medulari): Clorzoxazona, Ciclobenzaprina, Carisoprodol, Clorfenezina, Metaxolona, Metocarbamol, Orfenadrina; indica ii: spasm muscular localizat al musculaturii striate; 1.2. antiparkinsoniene: clasificare: anticolinergice centrale i periferice: Benztropina; anticolinergice centrale (antagoniti competitivi ai receptorilor muscarinici ai neuronilor intercalari medulari): Trihexifenidil, Orfenadrina, Biperiden, Prociclidina, Difenciclimin; indica ii: n terapia bolii Parkinson i a pseudoparkinsonismului; 1.3. antiemetice: Atropina, Scopolamina, Butilscopolamina (Butilscopolamina este medica ie de elec ie n tratamentul rului de micare); 1.4. sedare i amnezie retrograd dup administrarea de Scopolamin: indica ii: n stri de agita ie psihomotorie de diverse etiologii; contraindica ii: la persoanele care efectueaz munci de precizie, conductori auto; 1.5. agita ie psihomotorie, stri confuzionale, delir, halucina ii, psihoze: aceste efecte apar la doze toxice de atropin; 1.6. antidot n intoxica ia acut cu organofosforate sau cu muscarin; 2. efecte ale blocantelor totale sau par iale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. miorelaxante cu ac iune la nivelul sinapsei neuromusculare: clasificare: curarizante nedepolarizante (de ordinul I; pahicurare): deriva i isochinolinici: D-Tubocurarina, Atracurium, Cisatracurium, Doxacurium, Mivacurium, Metocurine; deriva i steroidieni: Pipecuronium, Pancuronium, Rocuronium, Vecuronium; alte structuri: Gallamine; curarizante depolarizante (de ordinul al II-lea; leptocurare): Succinilcolina.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

An universitar 2011-2012

3. indica ii: pentru producerea miorelaxrii n interven ii chirurgicale; laringoscopii, bronhoscopii; esofagoscopii; manevre ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, a fracturilor etc, n terapia cu electrooc a bolilor psihice; 4. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 4.1. Camsilat de trimetafan (are utilizare clinic limitat): indica ii: n crize acute de HTA, cu sau fr complica ii (insuficien cardiac acut, edem pulmonar acut), pentru realizarea unei hipotensiuni controlate, n vederea reducerii sngerrii n chirurgia oftalmologic i neurochirurgie. II. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul globilor oculari: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. midriaz: Homatropina, Ciclopentolat, Tropicamida indica ii: producerea midriazei n scop terapeutic n infec ii oculare (irite, iridociclite), n tratamentul prolapsului irian etc; 1.2. ciloplegie: efect advers, deoarece blocheaz drenarea umorii apoase; de aceea, sunt contraindicate n glaucom; 1.3. reducerea secre iei lacrimale: efect advers; 1.4. fotofobie: efect advers; 1.5. tulburri de vedere (vedere neclar): efect advers; 2. efecte ale blocantelor totale sau par iale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. cresc presiunea intraocular; de aceea, sunt contraindicate n glaucom; 3. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 3.1. Camsilatul de trimetafan, prin parasimpatoplegie, determin vedere voalat i precipitarea crizei de glaucom. III. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului cardiovascular: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. creterea frecven ei este precedat de o bradicardie nso it de tulburri de ritm: indica ii: asistolie; contraindica ii: leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburri de ritm; tulburri de conducere; insuficien cardiac; 1.2. vasodilata ie cutanat la doze mari (n special, n jumtatea superioar a corpului i hipotensiune arterial); 1.3. test n electrofiziologie pentru diagnosticul sindromului WPW (Atropin, Scopolamin); 2. efecte ale blocantelor totale sau par iale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. tahiaritmii prin efect de antagonist alosteric pe M2 cardiaci: Gallamina, Pancuronium, Rocuronium; 2.2. hipotensiune arterial prin eliberare de histamin, prin efecte ganglioplegice i de blocare a medulosuprarenalei (D-Tubocurarina); 3. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 3.1. Camsilatul de trimetafan, prin simpatoplegie, determin hipotensiune ortostatic marcat i inhibarea ejaculrii. IV. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului respirator: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. bronhodilata ie (efect evident doar la persoanele cu astm bronic): indica ii: tratamentul astmului bronic cu debut recent (Atropina, Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium); dezavantaj: determin o cretere a vscozit ii secre iei bronice;

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

An universitar 2011-2012

1.2. reducerea secre iei apoase a glandelor bronice (determin creterea vscozit ii secre iei bronice): indica ii: tratamentul astmului bronic cu debut recent (Atropina, Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium) i premedica ie n anestezie (Atropina, Scopolamina etc); dezavantaj: determin o cretere a vscozit ii secre iei bronice. V. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului digestiv i genitourinar: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. relaxarea musculaturii netede digestive sau genito-urinare: indica ii ca antispastice (dureri colicative digestive sau genito-urinare, sindromul colonului iritabil etc): alcaloizi naturali: Atropina, Scopolamina, amine cuaternare: Butilscopolamina, Propantelina, Metantelina, Metscopolamina, Clidinium, Isopropamida, Mepenzolat, Glicopirolat, Oxifenonium, Tridihexetil, amine ter iare: Pirenzepina (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3), Telenzepine (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3), Diciclomin (Dicicloverine), Oxifenciclimin. efect advers: constipa ie (efect cu durata de 3 zile); 1.2. inhibarea secre iei apoase a glandelor digestive: contraindica ii: boala ulceroas cu hipersecre ie acid; 1.3. creterea tonusului sfincterului vezical: indica ii: tratamentul incontinen ei urinare (din meningomielocel, din boli neurologice, dup prostatectomie, enurezis); amine cuaternare: Trospium, Emepronium, amine ter iare: neselective: Oxibutinin, Tolterodin, Propiverin; selective: Darifenacin (anti-M3), Solifenacin (anti-M1, anti-M3); efect advers: reten ie acut de urin; contraindica ii: hiperplazie benign de prostat. VI. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul altor glande exocrine: 1. efecte ale antimuscarinicelor: 1.1. reducerea secre iei apoase a glandelor salivare: indica ii: premedica ie n anestezie sau interven ii chirurgicale n regiunea bucofaringian (Atropina, Scopolamina); efect advers: reducerea secre iei salivare (senza ie de gur uscat); 1.2. inhibarea secre iei apoase a glandelor sudoripare: indica ii: alternativ n hiperhidrozis (Atropina, Scopolamina); efect advers: reducerea secre iei sudoripare (uscciunea tegumentelor); contraindica ii: expunerea la soare.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

An universitar 2011-2012

Intoxica ia cu substan e organofosforate


Substan ele organofosforate blocheaz ireversibil acetilcolinesteraza enzim care hidrolizeaz acetilcolina (Ach). Astfel, Ach se acumuleaz n cantit i mari la nivelul receptorilor colinergici, producnd efecte muscarinice i nicotinice intense i de lung durat. Aceste substan e sunt liposolubile, sunt bine absorbite i exercit ac iune att la nivel central, ct i periferic, dar predominant apar manifestri: oculare; intestinale; la nivelul musculaturii striate. Se absorb repede pe orice cale, chiar i prin tegumente (sub form de solu ii, vapori, pulberi). Substan ele organofosforate sunt utilizate ca: medicamente: Ecotiofat, Metrifonat; insecticide agricole: Parathion, Malathion; gaze toxice de lupt: Sarin, Tabun, Soman. Intoxica iile accidentale se produc pe cale: cutanat; pulmonar, dar i oral. Intoxica ia acut cu substan e organofosforate La cteva minute dup absorb ia toxicului (mai ales, prin inhalare de vapori sau aerosoli), apar fenomene locale i generale: mioz; congestie conjunctival; rinoree; senza ie de constric ie toracic; dispnee (prin bronhoconstric ie i hipersecre ia apoas a glandelor bronice). Toxicul ingerat determin manifestri digestive precoce: gre uri; vrsturi; diaree; dureri abdominale. Dup absorb ie cutanat apar: transpira ii; fascicula ii musculare (n imediata vecintate a regiunii cutanate expuse). n ansamblu, intoxica ia acut cu compui organofosfora i se caracterizeaz prin: i. efecte muscarinice: - mioz; - lcrimare; - hipersaliva ie; - hipersudora ie; - hipersecre ie bronic; - bronhospasm; - hipotensiune arterial; - bradicardie;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

- colici abdominale; - relaxare sfincterian cu incontinen de fecale, urin; ii. efecte nicotinice: - astenie fizic; - contracturi musculare involuntare; - fascicula ii musculare difuze; - paralizia musculaturii striate (risc de paralizie a muchilor respiratori); iii. manifestri la nivelul SNC: - confuzie mintal; - ataxie; - pierderea reflexelor osteotendinoase; - respira ie de tip Cheyne-Stokes; - convulsii generalizate; - com; - paralizia centrilor respiratori i vasomotori. Moartea survine prin insuficien respiratorie i insuficien cardiovascular. Diagnostic de laborator: determinarea acetilcolinesterazei n eritrocite i n plasm. Tratament a. Msuri generale - scoaterea de sub influen a toxicului (sau aplicarea mtii de gaze); - splarea abundent a tegumentelor i mucoaselor; - spltur gastric; - respira ie artificial; - oxigenoterapie; - tratamentul cu Diazepam al convulsiilor; - tratamentul ocului. b. Msuri specifice b.1. Administrarea de Atropin (antidot) se face cu urmrirea diametrului pupilar i a frecven ei cardiace. n urgen , se administreaz doze mari (i.m., i.v. repetat la 10 minute, pn la doza de 50 mg, n prima zi); se continu pn cnd fenomenele muscarinice dispar i nu mai reapar (pn cnd dimensiunea pupilei revine la normal). b.2. Tratamentul cu reactivatori de colinesteraz deriva i oximici (pentru c blocarea este ireversibil): - Pralidoxima (Toxogonin), Obidoxima trebuie administrate n primele 3 ore, nainte ca enzima s sufere procesul de mbtrnire; - Diacetilmonoxima are avantajul c traverseaz bariera hematoencefalic i reactiveaz acetilcolinesteraza din SNC. Efectul apare, n primul rnd, la nivelul jonc iunii neuro-musculo-striate, dup administrare i.v., restabilind rspunsul motor n cteva minute. b.3. Administrare de colinesteraz pur (foarte scump). b.4. Administrare de plasm uman n perfuzie (con ine cantit i mari de pseudocolinesteraz). b.5. Administrare de concentrat liofilizat de pseudocolinesteraze din plasm uman. Observa ie: Sindromul colinergic muscarinic este ntlnit i n intoxica ia acut cu Pilocarpin, intoxica ia acut cu Amanita muscaria, intoxica ia acut cu carbama i.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Intoxica ia cronic cu substan e organofosforate Apare dup o expunere ndelungat la toxic i se manifest mai ales prin fenomene la nivelul SNC: - polinevrit sever cu tulburri senzoriale; - ataxie; - astenie fizic; - reducerea reflexelor osteotendinoase; - contracturi musculare; - fascicula ii musculare. Starea mai grav se manifest prin paralizie flasc dup sptmni, luni, urmat de paralizie spastic, cu exagerarea reflexelor osteotendinoase i reducerea masei musculare (care se poate reface dup 2-3 ani). Nu se cunoate un tratament specific al acestui sindrom neurotoxic (unii autori recomand tratamentul cu vitamina B1, vitamina B6, vitamina B12, fizioterapie).

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Intoxica ia cu nicotin
1. Date generale despre nicotin
Nicotina este principalul alcaloid din frunzele de tutun, n care se gsete ca sare a acizilor citric i malic. Este extras din frunzele speciilor de Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica, Nicotiana americana. Are formula chimic C10H14N2, fiind o baz ter iar format dintr-un nucleu piridinic i un nucleu pirolidonic. Frunzele de tutun uscate con in 2-8% nicotin. A fost izolat de catre Posselt i Remann, n anul 1828, iar sinteza ei a fost realizat de Pictet, n anul 1913. Nicotina este con inut fie n produsele din tutun folosite n scop recreativ, fie n medicamente folosite n tratamentul sevrajului. Nicotina este agonist al receptorilor nicotinici ai ganglionilor vegetativi i ai plcii terminale. Doze mici de nicotin stimuleaz receptorii nicotinici situa i la nivel ganglionar i la nivelul jonc iunii neuromusculare, producnd, apoi, paralizia descendent a sistemului nervos central. Nicotina stimuleaz i apoi paralizeaz centrul vasoconstrictor medular. Ac iunea pe receptorii nicotinici se manifest dependent de doz: o la doze mici, stimuleaz aceti receptori i determin eliberarea de adrenalin (crete frecven a cardiac, crete presiunea sangvin, crete frecven a respiratorie, crete nivelul sangvin al glucozei); o la doze mari, blocheaz receptorii nicotinici, determinnd efecte toxice. Nicotina este absorbit rapid prin tractul respirator, mucoasa bucal i piele. Absorb ia gastric este minim dac pH-ul nu este crescut. Datorit volatilit ii i caracteristicilor sale de liposolubilitate i hidrosolubilitate, nicotina ptrunde n organism pe toate cile: respiratorie, cutanat, digestiv. La nivelul mucoasei bucale se absoarbe instantaneu, n timp ce la nivelul mucoasei gastrice se absoarbe mai greu, din cauza faptului c, dup ingestie, produce efecte iritative la acest nivel, precum i gre uri i vrsturi, prin mecanism central, eliminndu-se o parte important din cantitatea ingerat. Absorb ia cutanat este, de cele mai multe ori, mai rapid pentru alcaloidul liber, dect pentru srurile sale cu acizii. Se distribuie rapid n snge i traverseaz bariera hematoencefalic.

2. Intoxica ia acut cu nicotin


Intoxica ia accidental poate surveni prin ingestia de insecticide cu nicotin, iar la copii, dup ingestia de tutun. Doza letal este de 40 mg sau o pictur de nicotin lichid pur. Con inutul n nicotin a dou igri obinuite este de 40 mg, dar, din fericire, cea mai mare cantitate de nicotin din igri este distrus prin ardere sau/i scuturarea repetat a igrii. Apari ia simptomelor caracteristice intoxica iei este rapid: o astenie, contracturi musculare involuntare, fascicula ii musculare, paralizii ale musculaturii striate; o hipersaliva ie; o gre uri, vrsturi, diaree, dureri abdominale; o transpira ii reci; o cefalee, ame eli; o tulburri vizuale i auditive; o tahicardie, hipertensiune arterial, urmate de colaps, convulsii terminale. De cele mai multe ori, moartea nu se produce, din cauza evacurii tutunului prin vrsturile de natur central, provocate de cantitatea ini ial de nicotin absorbit.
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Moartea se poate produce prin insuficien respiratorie, produs de paralizia muchilor respiratori sau/i stop respirator prin mecanism central. Intoxica ia acut cu nicotin nu are antidot. Tratamentul const n aplicarea msurilor generale i simptomatice de su inere a func iilor vitale, presupunnd: o sus inerea respira iei (ventila ie artificial); o oxigenoterapie; o tratamentul ocului. Excesul muscarinic rezultat din stimularea ganglionului parasimpatic poate fi controlat cu atropin. Convulsiile sunt controlate cu anticonvulsivante administrate pe cale parenteral, cum ar fi, diazepamul. Blocada neuromuscular nu rspunde la tratament farmacologic, impunnd aplicarea respira iei artificiale. Nicotina este, ns, metabolizat i excretat relativ repede. Pacien ii care supravie uiesc n primele 4 ore pot fi recupera i complet, dac hipoxia nu a produs leziuni cerebrale. Observa ie: sindromul colinergic nicotinic (tahicardie, hipertensiune arterial, fascicula ii musculare, paralizii ale musculaturii striate) este ntlnit i n intoxica ia acut cu diverse anticolinesterazice.

3. Intoxica ia cronic cu nicotin


Tutunul este un instrument al mor ii n fa a cruia nu po i rmne neutru. Pe parcursul ctorva secole, fumatul a fost i, din nefericire, a rmas un flagel al societ ii umane fcnd incontient victime. n rile occidentale, dup o sus inut campanie antitutun, numrul fumtorilor este n continu scdere. n schimb, crete numrul fumtorilor n fostele ri comuniste, productorii occidentali gsind aici o vast pia de desfacere. Dup Organiza ia Mondial a Snt ii, la un fumtor din occident care abandoneaz fumatul apar trei noi fumtori din Estul Europei. (Centers for Disease Control and Prevention, 2005) n prezent, tabagismul este considerat o maladie care are toate caracteristicile unei epidemii sau, mai exact, ale unei pandemii a secolului. S-a estimat c pierderile anuale nete din cauza tutunului, suferite de resursele financiare ale planetei se ridic la 200 miliarde dolari i c, fiecrei mii de tone tutun consumat i revin 650 de mor i i 27,2 milioane de dolari, pierderi nete pentru economia mondial. Se estimeaz c numrul fumtorilor n lume se ridic la 1,1 miliarde, din care 800 milioane n rile n curs de dezvoltare. Nicotina produce dependen de 6-8 ori mai mare dect alcoolul, dar la fel de mare ca i cocaina. 95% dintre fumtori sunt dependen i. Oricare ar fi modul de consum al tutunului (fumat, mestecat sau prizat), nicotina ptrunde n organism prin difuzie. Fumul inhalat ajunge n alveolele pulmonare i to i constituien ii fumului sunt absorbi i. Nivelul maxim al nicotinei n snge este atins rapid i exist un vrf de nicotinemie la fiecare igar fumat. Fumatul reprezint un risc major pentru starea de sntate. Se extimeaz c el ucide n lume ase persoane n fiecare minut. Organiza ia Mondial a Snt ii atrage aten ia asupra faptului c, pn n anul 2020, numrul deceselor se va ridica la 10 milioane de fumtori pe an. (Centers for Disease Control and Prevention, 2005) Consecin ele clinice i sociale ale tabagismului Principalele organe / sisteme care sunt afectate de constituien ii fumului sunt: aparatul respirator, aparatul cardio-vascular, sfera O.R.L., aparatul uro-genital, creierul i sistemul nervos, pielea, tubul digestiv. Efectele negative de scurt durat sunt reprezentate de: o creterea frecven ei cardiace, n medie, o cretere cu 20-30 de bti pe minut; o creterea tensiunii arteriele;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

lezarea mucoaselor buzelor, limbii i palatului moale, cu modificarea gustului, favoriznd n acelai timp apari ia infec iilor cavit ii bucale; o nglbenirea din ilor; o iritarea mucoasei naso-faringiene, cu diminuarea sau modificarea selectiv a mirosului, iritarea laringelui i apari ia tusei, reducerea rezisten ei la infec ii respiratorii; o iritarea mucoasei conjunctivale. Principalele boli legate direct de tabagism sunt reprezentate de: o cancer: pulmonar, al laringelui, limbii, gtului, pancreasului, de esofag, gastric, renal, vezical, de sn, colon, prostat, col uterin; o leucemie; o reducerea aprrii imunitare a organismului; o gingivit, ulcer al limbii; o laringit, faringit, esogfagit; o distrugera enzimelor digestive; o hiperaciditate gastric, gastrit, ulcer duodenal; o aritmie cardiac, hipertensiune arterial, angin pectoral, arterite, flebite; o astm, reducerea capacit ii respiratorii, bronit cronic. Fumatul poate ntrzia concep ia, iar fumatul n timpul sarcinii poate afecta dezvoltarea ftului. Nou nscu ii ale cror mame au fumat n timpul sarcinii cntresc n medie cu 170g mai pu in dect ceilal i. Acest efect se datoreaz probabil unei circula ii utero-placentare alterate. Mama care fumeaz n timpul sarcinii prezint un risc crescut de avort spontan, de deces al ftului, de deces neonatal i de apari ie a sindromului infantil de moarte subit. Acest risc poate fi mult mai mare n sarcinile care prezint deja un risc din cauza altor factori. o

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Intoxica ia acut cu atropin


Atropina este un alcaloid natural din Atropa belladonna (mtrgun) sau Datura stramonium (mselari ), cu structur aminic i ac iune M-colinolitic (antagonist competitiv al receptorilor muscarinici). Intoxica ia acut Este mai frecvent la copii i se poate produce, n special, dup ingestia accidental a fructelor de Solanacee, a colirurilor con innd atropin etc. Se cunosc cazuri rezolvate la adult, la doze de 1000 mg Atropin, fr tratament. La doze de 100 mg Atropin, au fost constatate, la adult, fr tratament, supravie uiri sau decese. Copilul mic este foarte sensibil, din cauza imaturit ii barierei hematoencefalice (se pot produce intoxica ii acute severe i dup instila ii cojunctivale). Intoxica ia acut cu atropin este caracterizat prin sindromul anticolinergic: - tegumente i mucoase roii (eritem scarlatiniform); - creterea temperaturii corporale prin scderea sudora iei, tegumente i mucoase uscate, xerostomie (senza ia de gur uscat), sete, disfagie; - tahicardie; - midriaz; - tulburri de vedere (pierderea capacit ii de acomodare, fotofobie) ; - constipa ie, dificult i de mic iune minore, dar suprtoare pentru bolnav; - reten ia acut de urin; - la doze mari, se produc stri confuzionale, delir, halucina ie, agita ie psihomotorie, psihoze, insuficien respiratorie, pierderea strii de contien , deces prin paralizie respiratorie de tip central. Tratamentul presupune msuri generale nespecifice i de ameliorare a simptomatologiei (mpachetri reci pentru reducerea temperaturii corporale, barbiturice cu ac iune de scurt durat, men inerea echilibrului hidroelectrolitic), iar ca msuri specifice, administrarea de antidot: Neostigmin sau Pilocarpin, administrate subcutanat sau i.v. Sindromul anticolinergic ce caracterizeaz intoxica ia acut cu atropin este ntlnit i n intoxica ia acut cu al i alcaloizi din Atropa belladonna, n intoxica ia acut cu antihistaminice anti-H1 cu efecte antimuscarinice, intoxica ia acut cu antidepresive triciclice prin efectul de blocare a receptorilor muscarinici.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Eliberatori de catecolamine i simpaticomimetice speciale


Stimulantele simpatice cu ac iune indirect (simpaticomimeticele indirecte) sunt, n via a de zi cu zi, substan e farmacologic active (farmaconi) folosite i pentru efectele lor stimulante corticale i anorexigene. n afara lor, mai exist i alte substan e a cror folosire se limiteaz la scopuri nemedicale (abuz), unele din acestea (cum este cazul cocainei) fiind foste medicamente aflate n prezent sub prohibi ie. Propriet ile farmacodinamice de clas ale acestora conduc la ncadrarea lor n grupa stimulantelor simpatice, alturi de stimulantele simpatice cu ac iune direct (simpaticomimeticele directe). Pe de alt parte, stimulantele simpatice cu ac iune indirect sunt ncadrate i n categoria drogurilor stimulante, alturi de substan e care ac ioneaz prin alte mecanisme, cum ar fi: nicotina, pentylenetetrazole, modafinil etc. Mecanismele directe simpaticomimetice se refer la stimularea receptorilor sistemului nervos simpatic, pe cnd cele indirecte vizeaz trei mecanisme de cretere a nivelului monoaminelor n sinapsele simpatice: 1. facilitarea eliberrii monoaminelor din sinapse (eliberatoare de catecolamine): Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Amfetamina i deriva ii si (Methamphetamina, Phenmetrazine, Methylphenidat, Pemoline, Fenilpropanolamina, Hidroxiamfetamina, Metilen-dioximetamfetamina numit i Ecstasy sau MDMA), Amantadina; 2. inhibarea pompei de recaptare a monoaminelor prin care, odat exercitat rolul lor fiziologic, dup eliberarea n fanta sinaptic, moleculele sunt redistribuite i transportate napoi n corpul neuronal (simpaticomimetice speciale): cocaina, tiramina; 3. inhibarea celor dou enzime de metabolizare a catecolaminelor: Cathecol-Ortho-MethylTransferaza (COMT) i Mono-Amino-Oxidaza (MAO). Structurile chimice ale unor eliberatoare de catecolamine i simpaticomimetice speciale sunt prezentate n figura 1.

Fig. 1

Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

An universitar 2011-2012

Istoric Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n America de Sud i America Central, ca stimulant. Se cunosc date despre curieri ai aztecilor care, consumnd frunzele plantei, alergau zeci de kilometri, fr a obosi. De asemenea, frunzele plantei erau folosite pentru a limita consumul alimentar n zonele srace. Ca medicament, cocaina a fost folosit pentru alungarea oboselii. John Styth Pemberton, n 1886, a brevetat butura Coca-Cola, avnd n compozi ie Coca, ca ingredient de baz, i cafeina. n 1903, dup ce au fost observate i publicate pericolele consumului de cocain, productorii au eliminat cocaina din compozi ia buturii Coca-Cola. Sigmund Freud a folosit cocaina pentru tratamentul diverselor afec iuni psihiatrice ns a abandonat acest tip de tratament, atunci cnd a constatat c ea nsi produce manifestri psihotice. Prima restric ie asupra folosirii cocainei a aprut n 1914, n Statele Unite, odat cu legea intitulat Harrison Narcotic Act. Consumul su ilicit, sub form inhalatorie (introdus n produse care se fumeaz) sau prin injectare, a eviden iat c, dac abuzul cronic nu constituie o problem de sntate major n sine, el este periculos, n special, datorit asocierilor. n plus, consumul cocainei este considerat o trecere, o cale de acces ctre drogurile puternice. n prezent, folosirea n scopuri medicale a cocainei se limiteaz la utilizarea ca anestezic local vasoconstrictor n oftalmologie sau ORL. Amfetaminele au fost medicamente folosite ini ial pentru tratamentul medical al narcolepsiei, precum i ca anorexigene. Cel de al doilea rzboi mondial a mrit adresabilitatea acestor substan e folosite, n special, de militarii care aveau de efectuat misiuni ce presupuneau concentrare ndelungat i, implicit, deprivare de somn. Evolu ia consumului a nregistrat microepidemii ciclice, la fel ca i restul stimulantelor SNC. Metamfetaminele au fost sintetizate pentru prima oar n anul 1893, n Japonia, i au fost vndute mult vreme ca OTC-uri (over-the-counter sau medicamente eliberate fr prescrip ie medical) sub denumirile generice de Philopon i Sedrin. Aceseta erau utilizate n special n mediul militar, pentru mrirea rezisten ei la eforturile fizice i intelectuale. Sinteza lor are ca punct de plecare pseudoefedrina. Metamfetamina este folosit n tratamentul tulburrii de aten ie cu hiperactivitate la copii (sindromul hiperkinetic la copii), pentru c amelioreaz fluxul sanguin cerebral fiind de 5-10 ori mai puternic dect amfetamina, iar izomerul (L) al metamfetaminei se gsete i n prezent n unele decongestionante nazale, datorit calit ilor sale vasoconstrictoare locale. Efecte farmacodinamice Cocaina, administrat la nivelul mucoasei nazale, determin efecte asemntoare amfetaminelor, dar de durat cu mult mai scurt (20-45 minute). Pacientul are un sentiment de bunstare, de cretere a ncrederii n sine, senza ia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia i logoreea. Poate aprea chiar un minim rash, nso it de senza ia creterii capacit ii de concentrare, plcere. Administrarea intravenoas determin, pentru 10 minute, senza ia de electrificare a corpului. Amfetaminele determin manifestri asemntoare, rezultnd impresia de mobilizare i valorizare a corpului, astfel nct, n mod frecvent, motivul invocat pentru consumul substan elor este alungarea plictiselii, iar locurile de consum sunt, cel mai adesea, loca ii de petrecere. ns, spre deosebire de cocain, amfetaminele pot efectiv ameliora timpul de reac ie motorie i viteza de execu ie (de exemplu, ameliorarea performan elor atletice), alturi de facilitarea performan elor cognitive de cretere a aten iei distributive (n dauna celei focalizate). De remarcat, c aceleai tipuri de rspunsuri se nregistreaz i dup administrarea unor produi indica i pentru reducerea apetitului, cum ar fi Sibutramina. Stimulante cognitive au o rela ie doz-efect de tipul unui U ntors, performan a scznd i trecnd n domeniul automatismelor motorii, la doze repetate i crescute de produs stimulant, pn cnd se ob in efecte de tip epileptoid i perseverarea micrilor repetitive. De asemenea, efectele ameliorante ale cogni iei,
Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

An universitar 2011-2012

n special, cele asupra memoriei, apar i n legtur cu prezen a deficitului anterior, n cazul indivizilor sntoi ncadra i n limita normalit ii intelectuale progresul fiind prea mic pentru a putea fi apreciat ca un ctig. Amfetaminele determin un efect farmacodinamic marcant i asupra reducerii perioadei de somn, cu diminuarea fazei somnului paradoxal (perioada REM), fapt care faciliteaz apari ia semnelor de oboseal, dar i a manifestrilor psihotice specifice deprivrii. Un efect facilitant evident l constituie mrirea apetitului sexual, cu prelungirea corespunztoare a orgasmului, cu amnarea sau abolirea ejaculrii i fr s se constate o facilitare a erec iei. Folosirea ndelungat a amfetaminelor duce, ns, cu siguran , la diminuarea performan elor i a apetitului sexual. Efectele metamfetaminelor dureaz sub o or, ceea ce sugereaz instalarea unei toleran e acute. Efectele farmacodinamice ale cocainei i amfetaminelor, la nivelul celorlalte aparate i sisteme, sunt cele ale stimulrii simpatice (creterea presiunii arteriale i a frecven ei cardiace, bronhodilata ie, midriaz). Farmacocinetica Farmacocinetica este dependent de produs, doz i calea de administrare. Administrrile inhalatorii, mucoase i intravasculare ale cocainei determin efecte mai rapide, din acestea euforia fiind cea mai evident. De exemplu, dup inhalarea unei doze de 2030 mg euforia dureaz aproximativ 30 de minute. Cocaina administrat oral are efecte mai discrete. Administarea de amfetamin pe cale oral sau la nivelul mucoasei nazale, n doz de 2,515 mg, determin efecte identice cocainei: subiec ii sunt n alert, dau dovad de exces de vitalitate, scderea apetitului i lipsa oboselii. Absorb ia intranazal a amfetaminelor dureaz mai mult, pn la 4-6 ore. Amfetaminele se metabolizeaz hepatic, avnd un T1/2 mare, de aproximativ 12 ore, dar scurtat pn la 8 ore prin acidifierea urinei. Metamfetaminele se metabolizeaz similar, n timp ce cocaina este metabolizat, n propor ie de 90%, la ecgonin i methyl-ecgonin, iar 10% se elimin ca atare. (fig. 2)

Fig. 2

Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

An universitar 2011-2012

Poten ialul adictiv Amfetaminele i cocaina sunt utilizate intens n scopuri nemedicale (de abuz), ns 85% din consumatori nu devin dependen i de aceste substan e. Folosirea ndelungat duce la utilizri de tip compulsiv, n care euforia ini ial este semnul intensei lipofilii a acestor substan e, lipofilie care faciliteaz traversarea barierei hemato-encefalice. Dup euforia ini ial, ns, apare disforia care este mai rapid i mai puternic dac substan a a fost fumat, dect n cazul prizrii cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesar apari iei euforiei crete, fapt care demonstreaz apari ia toleran ei, n acelai timp disforia post ingestie accentundu-se. Utilizarea compulsiv duce la explozia dozelor, la agita ie, anxietate, atacuri de panic i, uneori, la doze mari, la manifestri psihotice, cu halucina ii i delir schizofreniform. Sindromul de abstinen (sevrajul) Sevrajul la doze mari este caracterizat prin semne srace de tipul disforiei, depresiei, insomniei i craving-ului (comportament dominat de cutarea drogului). S-au descris cteva faze: Faza 1 a sevrajului: dureaz pn la 4 zile i const n descreterea rapid a elanului vital, a bunei dispozi ii, cu apari ia agita iei i depresiei. Comportamentul de craving i peak-ul paranoid sunt apoi nlocuite de hiperalgezie. Faza a 2-a const n: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a sim i plcerea n cursul unor experien e care ar trebui s determine plcere) i lips a motiva iei, care poate dura pn la 10 sptmni. Faza a 3-a: poate dura indefinit i este caracterizat prin apari ia episodic a craving-ului.

Tiramina Tiramina blocheaz recaptarea noradrenalinei i determin eliberarea noradrenalinei din depozite. Alimentele bogate n tiramin sunt: bananele, branzeturile fermentate, berea, ciocolata, cafeaua, ficatul de pui, iaurtul, petele afumat, strugurii, vinul rou etc). Tiramina rezult, n organism, i din metabolismul normal al tirozinei. Alimentele bogate n tiramin, consumate pe parcursul unui tratament antidepresiv cu inhibitorii de monoaminooxidaz, pot declana sindromul cunoscut sub numele de cheese efect, manifestat printr-o criz hipertensiv cu cefalee, palpita ii, grea i vrsturi, chiar accidente vasculare cerebrale. Prin urmare, aceste alimente sunt contraindicate la persoanele cu hipertensiune arterial, insuficien cardiac, tulburri de ritm i conducere, precum i n cursul tratamentelor cu inhibitori de MAO.

Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

An universitar 2011-2012

Intoxica ia acut cu cocain


Cocaina a fost extras din planta Erytroxylon coca i folosit de sute de ani n America de Sud i America Central, ca stimulant. Cocaina se vinde sub form de pudr alb, fin, granulat, adesea amestecat cu pulberi inerte (talc, zahr, fin) sau cu alte substan e active (amfetamine), de aceea efectele i dozele sunt foarte diferite de cele ale cocainei pure. n strad, cocaina este cunoscut sub numele de coke, candy, snow, girl, big C, Charlie. Administrrile inhalatorii, la nivelul mucoasei nazale (tras pe nas sau prizat) i intravasculare ale cocainei determin efecte mai rapide, din acestea euforia fiind cea mai evident. Cocaina administrat oral are efecte mai discrete. Cocaina determin, timp de 20-45 minute, un sentiment de bunstare, de cretere a ncrederii n sine, senza ia de oboseal dispare, aprnd chiar euforia (care este cea mai evident) i logoreea. Apare o mai mare sociabilitate i volubilitate, energie crescut i creterea respectului fa de sine. Poate aprea chiar un minim rash, nso it de senza ia creterii capacit ii de concentrare, plcere. Efectele farmacodinamice ale cocainei la nivelul celorlalte aparate i sisteme, sunt cele ale stimulrii simpatice (creterea presiunii arteriale i a frecven ei cardiace, bronhodilata ie, midriaz). Administrarea intravenoas determin, pentru 10 minute, senza ia de electrificare a corpului. Fenomenele toxice se manifest prin: nelinite, confuzie mintal, delir, tahipnee, HTA, tahicardie, hipertermie, convulsii. Apar fenomene de deprimare central: colaps, respira ie rar i neregulat, apoi, stop respirator (prin paralizie respiratorie), coma. Terapia intoxica iei cu cocain este nespecific. Deoarece nu exist antidot, n intoxica ia acut cu cocain se vor aplica msuri generale nespecifice, de sus inere a func iilor vitale (respiratorie, cardiovascular), oxigenoterapie, reechilibrare volemic, tratamentul convulsiilor (cu diazepam injectabil) i al comei.

Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

An universitar 2011-2012

Intoxica ia cronic cu cocain


Consumul ilicit de cocain, sub form inhalatorie (introdus n produse care se fumeaz) sau prin injectare, a eviden iat c, dac abuzul cronic nu constituie o problem de sntate major n sine, el este periculos, n special, datorit asocierilor. n plus, consumul cocainei este considerat o trecere, o cale de acces ctre drogurile puternice. Persoana dependent de cocain este logoreic, expansiv, nu simte mirosurile, prezint midriaz i are conjunctiva hiperemic. Dependen a psihic este puternic, cu degradare psihic foarte rapid. Dup euforia ini ial, ns, apare disforia care este mai rapid i mai puternic dac substan a a fost fumat, dect n cazul prizrii cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesar apari iei euforiei crete, fapt care demonstreaz apari ia toleran ei, n acelai timp disforia post ingestie accentundu-se. Utilizarea compulsiv duce la explozia dozelor, la agita ie, anxietate, atacuri de panic i, uneori, la doze mari, la manifestri psihotice, cu halucina ii i delir schizofreniform. Exist semne evidente ale intoxica iei cronice cu cocain, ce permit uor identificarea persoanei dependente, acestea fiind reprezentate de: midriaz caracteristic, leziuni ale septului nazal, mergnd pn la gangren i perforarea septului nazal (datorit vasoconstric iei locale excesive), tulburri psihice, cu neglijarea obliga iilor sociale. Folosirea ndelungat duce la utilizri de tip compulsiv, n care euforia ini ial este semnul intensei lipofilii a acestor substan e, lipofilie care faciliteaz traversarea barierei hemato-encefalice. Persoanele dependente de cocain decad fizic i moral, recurgnd la acte antisociale pentru a-i procura drogul. Cu fiecare nou doza, consumatorul caut, dar nu reuete, s retriasc senza iile pe care i le-a oferit doza anterioar. Deoarece efectul substan ei nu dureaz mult, cocainomanii se gndesc n permanen la modurile cum pot face rost de cantit i i mai mari de cocain. Din punct de vedere psihologic, substan a are ca efect reducerea concentrrii, a ambi iei, a dorin ei de ac iune, mrete confuzia i iritabilitatea, determinnd n timp degradare puternic a personalit ii, cu afectarea vie ii sociale, profesionale i personale a consumatorului. Sindromul de abstinen (sevrajul) la doze mari este caracterizat prin semne srace de tipul disforiei, depresiei, insomniei i craving-ului (comportament dominat de cutarea drogului). S-au descris cteva faze: Faza 1 a sevrajului: dureaz pn la 4 zile i const n descreterea rapid a elanului vital, a bunei dispozi ii, cu apari ia agita iei i depresiei. Comportamentul de craving i peak-ul paranoid sunt apoi nlocuite de hiperalgezie. Faza a 2-a const n: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a sim i plcerea n cursul unor experien e care ar trebui s determine plcere) i lips a motiva iei, care poate dura pn la 10 sptmni. Faza a 3-a: poate dura indefinit i este caracterizat prin apari ia episodic a craving-ului. Nu exist un tratament farmacologic consacrat i rspndit pe scar larg, disponibil pentru consumatorii de cocain. Se descriu trei etape importante n terapia dependen ei la cocain: 1. etapa dezintoxicrii i a fortificrii generale; 2. etapa ac iunii orientate asupra personalit ii; 3. etapa terapiei de sus inere. n centre specializate, sub supraveghere medical strict, se realizeaz ntreruperea brusc a administrrii drogului, concomitent cu aplicarea unor msuri generale de combatere a manifestrilor clince ale sindromului de abstinen . Vindecarea este foarte dificil (din cauza implica iilor psihice i sociale ale abuzului cronic de cocain), impunnd obligator psihoterapie. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului complex al cocainomaniei, sunt descurajatoare, deoarece dependen a de aceast substan este asociat, n marea majoritate a cazurilor, de dependen a concomitent de una sau mai multe substan e de abuz.
Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru

An universitar 2011-2012

Efecte farmacodinamice ale betablocantelor la nivel cardiovascular i metabolic


Clasificarea betablocantelor 1. Betablocante semiselective (1, 2) blocan i ai receptorilor 1, 2 adrenergici fr activitate simpatic intrinsec (ASI) o Propranolol o Timolol o Sotalol o Nadolol o Bupranolol blocan i ai receptorilor 1, 2 adrenergici cu ASI o Pindolol o Carteolol o Penbutolol o Alprenolol o Oxprenolol 2. Betablocante selective (1) blocan i ai receptorilor 1 adrenergici fr ASI o Atenolol o Esmolol o Metoprolol o Bisoprolol o Betaxolol blocan i ai receptorilor 1 adrenergici cu ASI o Acebutolol o Practolol o Celiprolol 3. Blocan i ai receptorilor 1 adrenergici i eliberatoare ale NO (oxid nitric) o Nebivolol 4. Blocan i ai receptorilor , 1 adrenergici o Labetalol o Carvedilol o Bucindolol o Medroxolol Efecte farmacodinamice ale betablocantelor semiselective 1 = 2 fr ASI: scad TA sistolic i diastolic; scade rezisten a vascular periferic (prin reflex simpatic, ini ial determin creterea rezisten ei periferice vasculare, apoi, prin administrare cronic, acest efect este diminuat cu timpul, pn la scderea rezisten ei periferice vasculare); scade ntoarcerea venoas (dup administrare cronic); efect inotrop, cronotrop, dromotrop negativ, scade consumul de oxigen al miocardului; inhib sinteza i eliberarea de renin din celulele juxtaglomerulare renale; inhib eliberarea de noradrenalin la nivel central efect anxiolitic, sedare;
Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

reduce tremorul postural; inhib sinteza i eliberarea umorii apoase din procesele ciliare scade presiunea intraocular (n glaucom se prefer Timolol); bronhoconstric ie agraveaz un astm latent (dar fr semnifica ie clinic la persoanele sntoase); inhib efectul glicogenolitic i lipolitic al catecolaminelor; accentueaz efectul hipoglicemiant al insulinei sau antidiabeticelor orale (mascheaz simptomele hipoglicemiante); scade fluxul sanguin periferic hipoacuzie/surditate, impoten sexual n tratamente cronice.

Efectele farmacodinamice ale betablocantelor selective 1 fr ASI sunt similare cu cele ale betablocantelor semiselective 1 = 2 fr ASI, dar, spre deosebire de acestea, nu determin bronhoconstric ie sever la pacien ii cu hiperreactivitate bronic moderat. Efectele farmacodinamice ale betablocantelor cu ASI sunt similare cu cele ale betablocantelor fr ASI, dar deprim mai pu in func ia cardiac, conducerea atrio-ventricular sau activitatea nodului sinusal i determin vasoconstric ie periferic mai redus, aceaste particularit i neavnd o importan a practic evident. Efecte cardiovasculare ale betablocantelor 1. Betablocantele fac parte din medica ia de prim linie la pacien ii hipertensivi. Valoarea lor hipotensoare este relativ mai redus comparativ cu alte medicamente antihipertensive i, din acest motiv, sunt utilizate mai ales n formele incipiente i uoare de hipertensiune arterial. Betablocantele reprezint medica ia ideal pentru prevenirea creterilor tensionale din timpul zilei, de pe parcursul efortului fizic sau al stresului emo ional. Scderea tensiunii arteriale de ctre beta-blocante se explic prin: reducerea secre iei de renin din aparatul juxtaglomerular renal; cu toate acestea, betablocantele sunt eficiente i la hipertensivii cu niveluri sczute de renin plasmatic; reducerea eliberrii de noradrenalin din termina iile presinaptice la nivelul sistemului nervos central; unele betablocante, cum ar fi, atenololul, traverseaz mai pu in bariera hemato-encefalic dect propranololul i efectul lor hipotensor este cel pu in la fel de puternic ca al propranololului; reducerea frecven ei cardiace i, implicit, a debitului cardiac; administrarea ndelungat a unor beta1 blocante nu se nso ete de un debit cardiac sczut (se consider implicate i alte mecanisme homeostatice, cum ar fi baroreceptorii); vasodilata ie i prin alte mecanisme: o labetalolul i carvedilolul posed i propriet i alfa blocante (sumarea efectului vasodilatator indus de betablocad); o celiprololul este beta 1 blocant selectiv care are propriet i adi ionale beta 2 agoniste (vasodilata ie prin stimularea receptorilor beta 2 vasculari; prezint activitate simpatic intrinsec); o nebivololul este i eliberator de oxid nitric din endoteliul vascular. 2. Betablocantele care posed activitate simpatic intrinsec, cum ar fi, oxprenololul i pindololul, teoretic, deprim mai pu in func ia cardiac, conducerea atrio-ventricular sau activitatea nodului sinusal i determin vasoconstric ie periferic mai redus, dar aceast calitate farmacodinamic nu i-a dovedit importan a practic.
Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

Principalele betablocante folosite n tratamentul hipertensiunii arteriale Betablocant Doza zilnic (mg) Ritmul de administrare (doze par iale/zi) Atenolol 50 - 100 1-2 Metoprolol 100 200 1-2 Propranolol 40 160 2 Bisoprolol 2,5 10 1 Carvedilol 12,5 50 2 Nebivolol 5 - 10 1 Efecte metabolice ale betablocantelor mascarea hipoglicemiei la pacien ii trata i cu insulin - gluconeogeneza, un rspuns metabolic la hipoglicemie, este dependent de stimularea receptorilor beta 2 adrenergici din ficat (1A, 2); betablocantele anuleaz reac ia de alert a sistemului nervos vegetativ simpatic la hipoglicemie (deci vor fi contraindicate n diabetul zaharat dac nu se poate monitoriza atent terapia); creterea trigliceridelor i scderea HDL colesterolului plasmatic mai accentuat la betablocantele semiselective (deci vor fi contraindicate n dislipidemie). Indica ii ale betablocantelor: HTA la debut, cu oscila ii mari ale valorilor tensionale, (n monoterapie sau n asociere cu blocan i ai canalelor de calciu, diureticele sau inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei); HTA asociat cu boli n care betablocantele ar aduce beneficii terapeutice: insuficien a cardiac (scade hiperactivitatea adrenergic compensatorie din insuficien a cardiaca), cardiopatia ischemic (scade frecven a cardiac si crete perioada diastolei scade consumul de oxigen), tulburri de ritm cardiac, ciroza hepatic (scade presiunea n circula ia portal); sindroamele coronariene cronice; n sindroamele coronariene acute; tahicardii supraventriculare; aritmii supraventriculare sau ventriculare; hipertiroidie; anxiolitic sedativ; feocromocitom; tremor esen ial benign; sindrom de abstinen . Efecte adverse ale betablocantelor precipitarea unei insuficien e cardiace: la pacien ii la care func ia ventricului stng este deprimat, iar activitatea sistemului nervos vegetativ simpatic este crescut ca mecanism compensator de men inere a debitului cardiac; cu toate acestea, betablocantele se administreaz la aceti pacien i cu pruden i ca parte integrant din msurile terapeutice ce vizeaz insuficien a cardiac (primul efect: scderea consumului de oxigen al miocardului); agravarea unei ischemii vasculare periferice cronice (prin reducerea debitului cardiac i prin blocarea receptorilor beta 2 vasculari);

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

tulburri de dinamic sexual (prin scderea debitului sanguin local); fatigabilitate muscular (prin scderea debitului sanguin local); bradicardie excesiv (n cazul existen ei unei tulburri de conducere atrio-ventricular, dar nesemnificativ la beta1 blocantele selective); precipitarea unei crize de bronhospasm (la pacien ii cu astm bronic sau boli pulmonare cronice obstructive; chiar dac se folosesc betablocante cardioselective riscul nu poate fi eliminat; de aceea, contraindica ia la pacien ii cu hiperreactivitate bronic crescut rmne i pentru beta1 blocantele selective); o la pacien ii cu hiperreactivitate bronic moderat se recomand Nebivolol, atunci cnd se impune administrarea unui betablocant, deoarece, fiind i donor de NO, produce bronhodilata ie (dar acest medicament este contraindicat la pacien ii cu glaucom); mascarea hipoglicemiei la pacien ii trata i cu insulin; creterea trigliceridelor i scderea HDL colesterolului plasmatic; stri depresive, comaruri, scderea puterii de concentrare (mai frecvent la betablocantele liposolubile, care traverseaz bariera hematoencefalic) de aceea este contraindicat la persoanele cu depresii; sindrom de abstinen (la oprirea brusc a administrrii; se manifest prin aritmii severe, crize anginoase, chiar infarct de miocard datorit sensibilizrii la catecolamine a celulei miocardice) de aceea, dup o terapie cronic, nu se ntrerupe brusc betablocantul (nici n cazul monoterapiei cu betablocante, nici n cazul asocierii acestora cu neurosimpaticoliticul cu ac iune predominant central, Clonidina).

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

Intoxica ia cu monoxid de carbon


Monoxidul de carbon este un gaz, incolor, inodor, insipid. Intoxica ia cu monoxid de carbon este una dintre cele mai frecvente intoxica ii. Se poate produce accidental (centrale termice i sobe defecte, gaze de eapament, la intrarea n mine, pu uri, beciuri, depozite sau n diferite sectoare industriale) sau voluntar (n scop suicidal). Intoxica ia se produce frecvent pe cale respiratorie. Oxidul de carbon are o afinitate de 200-300 ori mai mare fa de hemoglobin (Hb) dect oxigenul. Ptruns n organism, determin formarea de carboxiHb, reducndu-se, astfel, cantitatea de oxigen care ajunge la nivelul esuturilor i, n special, la nivelul organelor vitale. La concentra ii mici este stimulant al centrilor respiratori, iar la concentra ii mari este deprimant al centrilor respiratori i al miocardului. Concentra ia letal a oxidului de carbon este de 12% in volume. Fenomenele toxice apar atunci cnd peste 40% din Hb este transformat n carboxiHb, pacientul prezentnd tegumente de culoare rou viu (cireii), tulburri de vedere, cefalee, tahicardie, hiperpnee, com. Simptomatologia este nespecific, manifestrile clinice fiind dependente de concentra ia de monoxid de carbon inhalat: - intoxica ia uoar este, de obicei, trecut cu vederea, pacientul prezentnd oboseal, ame eli sau stare de confuzie; - cefalee (n special frontal), gre uri, vrsturi (mai ales la copii); - somnolen , tahicardie, vedere neclar, lipotimie; - convulsii, com. Moartea survine n momentul n care peste 65% din Hb este transformat n carboxiHb. Dac tratamentul este instituit rapid, n cele mai multe situa ii pacien ii i revin. n lipsa tratamentului, mai ales dac intoxica ia este sever, se produc leziuni de diverse grade la nivelul miocardului i al creierului, iar n final, decesul. Exist situa ii n care chiar dac tratamentul a fost prompt i pacientul supravie uiete, acesta poate prezenta pierderi de memorie sau leziuni cerebrale. Tratamentul const n: - scoaterea rapid a pacientului din mediul toxic; - respira ie artificial i oxigenoterapie pe masc (cu O2 100%), n intoxica ii severe, cu afectarea func iei respiratorii; - sus inerea func iei cardiovasculare; - administrarea de Albastru de metilen 1%, injectat i.v. lent, care determin desfacerea carboxiHb cu eliberarea de Hb.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Grupe de agen i activi farmacologic cu ac iune la nivelul musculaturii


netede vasculare
Agen ii activi farmacologic cu ac iune la nivelul musculaturii netede vasculare sunt reprezenta i de urmtoarele grupe: A. Substan e care stimuleaz contrac ia musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare) 1. Substan e care ac ioneaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1 Stimulante alfa i beta adrenergice 1.1.1. Cu ac iune direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Adrenalina Noradrenalina 1.1.2. Cu ac iune indirect (eliberare de noradrenalin din depozite) i direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Efedrina 1.2. Stimulante alfa adrenergice 1.2.1. Cu administrare sistemic Etilefrina Fenilefrina Metoxamina Midodrine Metaraminol 1.2.2. Cu administrare local Nafazolina Oximetazolina Tetrizolina Xylometazolina 2. Substan e care ac ioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Hormoni nonapeptidici Vasopresina 2.2. Deriva i din Ergot 2.2.1.Deriva i aminici din Ergot Methysergide 2.2.2.Deriva i polipeptidici din Ergot/deriva i hidrogena i ai alcaloizilor polipeptidici din Ergot Ergotamina Dihidroergotamina 2.3. Agoniti selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HT1D i 5HT1B Sumatriptan Naratriptan Rizatriptan Zolmitriptan B. Substan e care inhib contrac ia musculaturii netede vasculare (relaxeaz musculatura neted vascular) (vasodilatatoare) 1. Substan e care ac ioneaz prin intermediul SNV 1.1. Stimulante semiselective ale receptorilor beta-1 i beta-2 adrenergici Bufenina Bamethan 1.2. Blocante ale receptorilor alfa adrenergici 1.2.1. Blocante semiselective ale receptorilor alfa-1 i alfa-2 adrenergici 1.2.1.1. Deriva i imidazolinici Fentolamina 1.2.1.2. Deriva i hidrogena i ai alcaloizilor polipeptidici din Ergot Dihidroergotoxina 1.2.2. Blocante selective alfa-1 adrenergice Fenoxibenzamina Prazosin Doxazosin Trimazosin Indoramin 1.2.3. Blocante selective alfa-2 adrenergice Tolazoline 1.2.4. Blocante ale receptorilor adrenergici alfa-1 postsinaptici i stimulante ale receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici Urapidil 1.3. Blocante ale receptorilor beta-adrenergici 1.4. Blocante ale receptorilor adrenergici alfa i beta 1

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

1.5. Neurosimpaticolitice 1.5.1. Neurosimpaticolitice cu ac iune predominant central 1.5.1.1. Stimulante selective ale receptorilor imidazolinici I1 Moxonidina Rilmenidina 1.5.1.2. Stimulante ale receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici i imidazolinici I1 Clonidina Apraclonidina Brimonidina Tizanidina Dexmedetomidina 1.5.1.3. Neurosimpaticolitice cu mecanisme de ac iune asociate Metildopa Guanfacina Guanabenz 1.5.2. Neurosimpaticolitice cu ac iune central i periferic Reserpina 1.5.3. Neurosimpaticolitice cu ac iune predominant periferic Guanetidina Guanadrel 2. Substan e care ac ioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Blocante de canale de calciu 2.1.1. Cu ac iune la nivelul canalelor de calciu vasculare i cardiace 2.1.1.1. Dihidropiridine Nifedipina Amlodipina Nitrendipina Nicardipina 2.1.1.2. Alte structuri Verapamil Diltiazem 2.1.2. Cu ac iune relativ selectiv la nivelul canalelor de calciu vasculare 2.1.2.1. Dihidropiridine Felodipina Isradipina Nisoldipina Lacidipina

Lercanidipina 2.1.3. Cu ac iune relativ selectiv la nivelul canalelor de calciu cerebrale 2.1.3.1. Dihidropiridine Nimodipina 2.1.3.2. Deriva i piperazinici Cinarizina 2.2. Blocante neselective ale fosfodiesterazelor 2.2.1. Deriva i izochinoleinici din opiu Papaverina Eupaverina Ethaverina Proxifylline Diproxifylline Enprofylline 2.3. Blocante selective ale 5-fosfodiesterazei Sildenafil Tadalafil Vardenafil 2.4. Blocante ale receptorilor adenozinici A1 i A2 2.4.1. Metilxantine Teofilina Cafeina Pentoxifilina Propentofilina Pentifiline Dyphylline 2.5. Vasodilatatoare selective arteriolare Hidralazina Minoxidil Diazoxid Fenoldapam 2.6. Vasodilatatoare neselective (arteriolare i venoase) 2.6.1. Nitri ii / nitra ii Nitroglicerina Nitrit de amil Nitroprusiat de sodiu Isosorbid mononitrat Isosorbid dinitrat Pentaeritritil tetranitrat 2.6.2. Alte structuri Molsidomine Nicorandil

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

A. Substan e care stimuleaz contrac ia musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare) 1. Substan e care ac ioneaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Stimulante alfa i beta adrenergice 1.1.1.Cu ac iune direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Adrenalina i Noradrenalina prezint urmtoarele indica ii datorate efectelor lor vasoconstrictoare: sngerri difuze de la suprafa a pielii sau mucoaselor (topic); asociere cu anestezicele locale. Se contraindic asocierea cu anestezicele locale n cazul anesteziei locale la nivelul extremit ilor. 1.1.2. Cu ac iune indirect (eliberare de noradrenalin din depozite) i direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici) Efedrina prezint urmtoarele indica ii datorate efectelor sale vasoconstrictoare i antialergice: hipotensiune arterial; pentru reducerea edemului mucoasei nazale (rinite) sau conjunctivale (conjunctivite), cu sau fr component alergic. Efectele adverse ale Efedrinei sunt urmtoarele: tahiaritmii (pn la fibrila ie ventricular); creteri excesive ale valorilor TA; tahifilaxie; anorexie; dependen psihic. Contraindica iile Efedrinei sunt reprezentate de: HTA, tahiaritmii, angin pectoral; psihoze endogene (n special, manii, schizofrenii). 1.2. Stimulante alfa adrenergice 1.2.1. Cu administrare sistemic Etilefrina, Fenilefrina, Metoxamina, Midodrine i Metaraminol sunt indicate n tratamentul de fond al hipotensiunii arteriale. n plus, Fenilefrina prezint urmtoarele indica ii datorate efectelor sale vasoconstrictoare i antialergice: rinite sau conjunctivite nespecifice sau alergice (topic sau p.o.); se asociaz ca vasoconstrictor la anestezicele locale, cu excep ia anesteziei locale la nivelul extremit ilor. Efectele adverse ale Fenilefrinei sunt reprezentate de: tahifilaxie (este i eliberator de noradrenalin din depozite), creterea tensiunii arteriale, tahicardie, iar contraindica iile sunt: HTA, tahiaritmiile, angina pectoral, hipertiroidiile. Dintre compuii men iona i mai sus, Midodrine nu traverseaz bariera hematoencefalic, ceea ce l indic n tratamentul hipotensiunii arteriale provocate tranzitor de tratamentul cu Levodopa, la pacien ii cu boal Parkinson. 1.2.2. Cu administrare local
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Nafazolina, Oximetazolina, Tetrizolina i Xylometazolina sunt indicate, n administrare topic, pentru tratamentul rinitelor sau conjunctivitelor nespecifice sau alergice. Nafazolina este i eliberator de noradrenalin din depozite, putnd determina tahifilaxie. Alte efecte adverse ale Nafazolinei sunt reprezentate de: atrofia mucoasei nazale, pn la rinit atrofic; la copilul sub 3 ani hipotensiune arterial, colaps, tulburri respiratorii, oc, com; la adul i, dozele crescute pot determina creteri ale tensiunii arteriale, creterea conductivit ii n esutul excitoconductor, pn la fibrila ie ventricular. Oximetazolina poate determina urmtoarele efecte adverse: rinite atrofice, cu o frecven mai mic; hipotensiune arterial, prin efecte Clonidin-like la nivelul SNC. 2. Substan e care ac ioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Hormoni nonapeptidici Vasopresina (hormonul antidiuretic) determin efecte vasoconstrictoare prin intermediul receptorilor V1 , localiza i la nivelul celulelor musculaturii netede vasculare. Pentru efectele sale vasoconstrictoare, Vasopresina prezint urmtoarele indica ii: hemoragii digestive superioare, produse prin ruptura varicelor esofagiene; hemoragii produse prin rupturi de diverticuli ai colonului. Se administreaz sub form de Tanat de Vasopresin (solu ie uleioas) i Lisine Vasopresine (spray nazal). Efectele adverse ale Vasopresinei sunt urmtoarele: cefalee, gre uri, vrsturi, "crampe" abdominale, alergii; creteri ale TA; prin supradozare, determin hiponatremie. administrarea perfuzabil produce vasoconstric ie coronarian. Contraindica iile Vasopresinei sunt reprezentate de: HTA; leziuni ateromatoase coronariene severe; insuficien renal avansat; sarcin. 2.2.Deriva i din Ergot Methysergide (agonist slab al receptorilor adrenergici alfa-1 i alfa-2, agonist slab al receptorilor dopaminergici, antagonist par ial al receptorilor 5-HT2 i stimulator slab, prin alte mecanisme, al contrac iilor uterine), Ergotamina i Dihidroergotamina (agoniti ai receptorilor adrenergici alfa-1 i alfa-2, antagoniti par iali ai receptorilor 5-HT2 i stimulatori slabi, prin alte mecanisme, ai contrac iilor uterine) prezint urmtoarele indica ii: profilaxia crizelor migrenoase; tratamentul de fond al migrenei i al altor cefalei de origine vascular. Ergotamina se asociaz cu Cafeina, care favorizeaz absorb ia primului compus i i poten eaz efectul vasoconstrictor la nivelul vaselor cerebrale. Dihidroergotamina determin i o cretere a tonusului venos, fiind indicat i ca alternativ n tratamentul hipotensiunii arteriale. Methysergide constituie i alternativ n tratamentul tumorilor carcinoide productoare de serotonin. Efectele adverse ale acestor deriva i sunt urmtoarele: creteri ale TA, aritmii, leziuni vasculare; gre uri, vrsturi, diaree;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

parestezii la nivelul membrelor; hepatotoxicitate; nefrotoxicitate; ergotism, la doze mari (poten ial halucinogen). Methysergide determin, de asemenea: modificri fibrotice ale venelor; fibroze retroperitoneale, miocardice, pleurale. Contraindica iile deriva ilor de Ergot men iona i mai sus sunt urmtoarele: HTA, leziuni vasculare; sarcin, alptare; insuficien e hepatice sau renale; boli psihice; septicemie. 2.3. Agoniti selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HT1D i 5HT1B Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan i Zolmitriptan sunt indica i n tratamentul i profilaxia crizei de migren i ale altor cefalei vasculare. Efectele adverse ale acestor compui sunt urmtoarele: alterarea sensibilit ii (parestezii), dureri anginoase, tahicardii, iar contraindica iile sunt reprezentate de: angina pectoral, leziuni ateromatoase coronariene severe. B. Substan e care inhib contrac ia musculaturii netede vasculare (relaxeaz musculatura neted vascular) (vasodilatatoare) 1. Substan e care ac ioneaz prin intermediul SNV 1.1. Stimulante semiselective ale receptorilor beta-1 i beta-2 adrenergici Bufenina i Bamethan sunt indicate pentru efectele lor vasodilatatoare n tratamentul claudica iei intermitente i, foarte rar, n prezent, n tratamentul sindromului Raynaud. Aceti compui prezint urmtoarele contraindica ii: glaucom; migrene i alte cefalei pulsatile; angina pectoral; aritmii, TPSV; HTA; hipertiroidii; psihoze endogene. 1.2. Blocante ale receptorilor alfa adrenergici Fentolamina (blocant semiselectiv al receptorilor alfa-1 i alfa-2 adrenergici i blocant al receptorilor 5-HT2, agonist al receptorilor muscarinici, agonist al receptorilor histaminergici H1 i H2) i Fenoxibenzamina (blocant selectiv al receptorilor alfa-1 adrenergici i blocant al receptorilor 5-HT2, blocant al receptorilor muscarinici, blocant al receptorilor histaminergici H1, stimulator al eliberrii noradrenalinei din depozite i inhibitor al recaptrii noradrenalinei, blocant al transportului tubular de baze organice) prezint urmtoarele indica ii pentru efectele lor vasodilatatoare: tratamentul pre-/intraoperator al feocromocitomului; cazuri inoperabile;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

flebite, tromboflebite, traumatisme asociate cu tulburri circulatorii; degerturi; arteriopatii obstructive; sindrom Raynaud. Fentolamina prezint urmtoarele contraindica ii: ulcer gastroduodenal, hipovolemie, astm bronic, BPOC. Fenoxibenzamina prezint urmtoarele contraindica ii: hipovolemie, insuficien coronarian, ulcer gastroduodenal, hiperplazie benign de prostat, glaucom. Dihidroergotoxina (antagonist par ial al receptorilor adrenergici alfa-1 i alfa-2 i antagonist al receptorilor 5-HT2) prezint urmtoarele indica ii: adjuvant n tratamentul hipertensiunii arteriale; tulburri de iriga ie cerebral, tulburri cerebrale de tip boal Alzheimer. Acest compus prezint urmtoarele efecte adverse: gre uri, vrsturi, diaree; toxicitate endotelial; somnolen , hipotensiune marcat, accentuat de ortostatism; la doze mari, ergotism; nefrotoxicitate; hepatotoxicitate. Contraindica iile Dihidroergotoxinei sunt urmtoarele: psihoze endogene; sarcin, alptare, perioada perinatal, copiii mici; hipotensiunea arterial, bradicardie; insuficien a hepatic; insuficien a renal. Prazosin, Doxazosin, Trimazosin, Indoramin (blocante selective ale receptorilor alfa-1 adrenergici) i Urapidil (blocant alfa-1 postsinaptic i stimulant alfa-2 presinaptic) vor fi prezentate n capitolul Grupe de agen i activi farmacologic indica i n tratamentul hipertensiunii arteriale. Tolazoline (blocant selectiv al receptorilor alfa-2 adrenergici) prezint urmtoarele indica ii: alternativ terapeutic n afec iuni vasospastice periferice, sindrom Raynaud; hipertensiunea pulmonar cu sindrom de detres respiratorie la nou-nscu i. 1.3./1.4. Blocantele receptorilor beta adrenergici i blocantele receptorilor adrenergici alfa i beta au fost prezentate n capitolul Efecte farmacodinamice ale betablocantelor la nivel cardiovascular i metabolic. 1.5. Neurosimpaticoliticele vor fi prezentate n capitolul Grupe de agen i activi farmacologic indica i n tratamentul hipertensiunii arteriale. 2. Substan e care ac ioneaz i prin alte mecanisme dect SNV 2.1. Blocante de canale de calciu Efectele farmacodinamice ale blocantelor canalelor de calciu la nivel cardiovascular sunt urmtoarele: scderea tensiunii arteriale sistolice i diastolice (cu excep ia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului);

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

scderea rezisten ei periferice, scderea fluxului sangvin coronar, scderea debitului cardiac (cu excep ia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului); efecte inotrop, cronotrop i dromotrop negative (cu excep ia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular); reducerea vasospasmului cerebral, putnd fi indicate pentru prevenirea leziunilor postischemice cerebrale (post traumatism craniocerebral), n tulburrile de iriga ie periferic i cerebral (efect semnificativ pentru blocantele de canale de calciu relativ selective cerebrale). Verapamil determin n plus: inhibarea eliberrii de insulin; inhibarea glicoproteinei multitransportoare P170; creterea HDL colesterolului; reducerea depozitrii Ca2+ n peretele vascular; reducerea hipertrofiei ventriculare stngi. Verapamil are i ac iune de blocare a por ii interne a canalelor de sodiu; Diltiazem prezint acest mecanism n msur mai redus, iar Nifedipina aproape nesemnificativ. Verapamil prezint selectivitate mai mare pentru canalele de calciu localizate la nivel cardiac i determin o scdere moderat a tensiunii arteriale. Diltiazem ac ioneaz n egal msur asupra canalelor de calciu vasculare i cardiace, n timp ce Nifedipina ac ioneaz mai puternic asupra canalelor de calciu vasculare. Blocantele canalelor de calciu nu ac ioneaz asupra polului calcic din reticulul sarcoplasmatic; acest grup de substan e nu influen eaz musculatura scheletic. Blocantele de canale de calciu prezint urmtoarele indica ii n terapia afec iunilor cardiovasculare: HTA (tratament de fond), cu excep ia Bepridil, Nimodipine, Cinarizin; angin pectoral, asociat cu HTA; tahiaritmii (pentru controlul frecven ei cardiace din fibrila ie/flutter atrial): Verapamil (este de elec ie n TPSV), Diltiazem, Bepridil; cardiomiopatia hipertrofic obstructiv; tulburri de iriga ie cerebral, traumatisme cranio-cerebrale: Nimodipine, Cinarizina; sindrom Raynaud: Nifedipina, Felodipina, Isradipina, Nisoldipina. Contraindica iile blocantelor de canale de calciu sunt urmtoarele: bradicardie sinusal, bloc atrio-ventricular, insuficien cardiac sever (cu excep ia: Felodipin, Isradipin, Nisoldipin), hipotensiunea arterial (cu excep ia Bepridil), sarcin, alptare. Este contraindicat asocierea blocantelor de canale de calciu cu blocantele beta adrenergice. Efectele adverse ale blocantelor de canale de calciu sunt reprezentate de: edeme ale fe ei sau la nivelul membrelor inferioare; tahiaritmii (cu excep ia: Felodipin, Isradipin, Nisoldipin); reac ii alergice: congestia fe ei (roea a tranzitorie a extremit ii cefalice); hipotensiune arterial ortostatic (cu excep ia: Bepridil, Nimodipin, Cinarizin); bloc atrio-ventricular, agravarea insuficien ei cardiace severe (cu excep ia: Felodipin, Isradipin, Nisoldipin); cefalee, ame eli, vertije; torsada vrfurilor: Bepridil; hiperglicemii: Verapamil; hiperplazie gingival;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

sedare: Cinarizina; constipa ie, disconfort abdominal, gre uri.

2.2. Blocante neselective ale fosfodiesterazelor 2.2.1. Deriva i izochinoleinici din opiu Prin efectele lor vasodilatatoare deriva ii izochinoleinici din opiu sunt indica i ca alternativ n tratamentul vasospsmului fr leziuni organice ale vaselor. Aceti deriva i prezint urmtoarele efecte adverse: furt sanguin din zona bolnav a vasului n favoarea zonei sntoase; efecte de tip chinidinic (n special, n cazul administrrii rapide iv); hepatotoxicitate (n special, la doze mari i/sau administrare de lung durat) i urmtoarele contraindica ii: arteriopatii obstructive, insuficien a cardiac, bradiaritmii, insuficien a renal, insuficien a hepatic. 2.3. Blocante selective ale 5-fosfodiesterazei Aceti deriva i prezint urmtoarele indica ii: disfunc ii sexuale erectile; hipertensiune arterial pulmonar; sindrom Raynaud; utilizare nemedical: afrodisiac. Efectele adverse pot fi: severe: priapism, hipotensiune arterial sever, infarct miocardic, aritmii ventriculare, moarte subit, accidente vasculare cerebrale; moderate: cefalee, roea facial, palpita ii, fotofobie, tulburri n percep ia culorilor, simptome dispeptice. Contraindica iile sunt reprezentate de urmtoarele: infarct miocardic recent sau n antecedente, hipotensiune arterial sever, insuficien hepatic, insuficien renal, afec iuni degenerative retiniene. Este contraindicat asocierea cu nitri i/nitra i, cu inhibitori ai proteazelor indica i n tratamentul infec iei HIV. 2.4. Blocante ale receptorilor adenozinici A1 i A2 2.4.1. Metilxantine Metilxantinele (blocante ale receptorilor adenozinici A1 i A2 i inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazelor) determin, la nivel cardio-vascular, vasoconstric ia vaselor cerebrale, creterea rezisten ei periferice vasculare, scderea TA sistolice i diastolice, efecte inotrop, cronotrop i dromotrop pozitive. Pentoxifilina determin efecte antiagregante plachetare, scade vscozitatea sngelui, crete capacitatea de deformare a hematiilor. Teofilina este indicat, pentru efectele sale cardio-vasculare, ca adjuvant n tratamentul insuficien ei cardiace, iar Pentoxifilina prezint urmtoarele indica ii: arteriopatii obstructive (indica ie de elec ie), ulcere trofice, flebite, tromboflebite (venoase, hemoroidale), mielom multiplu, policitemie, hiperlipidemie. Cafeina este indicat ca psihoanaleptic i ca adjuvant n profilaxia i tratamentul migrenei. Metilxantinele determin umtoarele efecte adverse: digestive: inapeten , gre uri, vrsturi, dureri abdominale, reflux gastro-esofagian; cardio-vasculare: tahiaritmii, dureri de tip anginos, hipotensiune arterial; SNC: iritabilitate, insomnie, anxietate, cefalee, tremurturi, convulsii; imunosupresie n tratament ndelungat.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Teofilina, n cazul administrrii rapide iv, determin hipotensiune arterial, tahiaritmii, convulsii. Contraindica iile metilxantinelor sunt reprezentate de urmtoarele: infarct miocardic acut sau n antecedente, tahiaritmii; epilepsie, insomnie, persoane labile psihic; insuficien hepatic; ulcer peptic; imunosupresie; afec iuni herpetice. Este contraindicat asocierea metilxantinelor cu psihostimulantele i cu chinolonele de genera ia a III-a. La copii i la vrstnici dozele trebuie ajustate. 2.5. Vasodilatatoare selective arteriolare Hidralazina este indicat ca alternativ n tratamentul de fond al HTA. Determin creterea produc iei de renin plasmatic i reten ie de ap i sodiu. Acest derivat prezint urmtoarele efecte adverse: dup prima doz: transpira ii, cefalee, reac ii imunologice (erup ii cutanate, febr etc.); dup tratament ndelungat: polinevrite, fenomene autoimune de lupus eritematos sistemic, edeme, granulocitopenie, anemie aplastic, lcrimare, conjunctivite, rinoree, cefalee, vertij, hipersecre ie gastrointestinal, spasme intestinale, diaree, crize anginoase la coronarieni. Hidralazina prezint urmtoarele contraindica ii: insuficien renal, sarcin, alptare, epilepsii, polinevrite, ulcer peptic, anemii. Minoxidil i Diazoxid (deschid i activeaz canalele ionice de K+) sunt indicate ca alternativ n tratamentul HTA severe (urgen ele hipertensive). Ambii deriva i determin reten ie hidrosalin, hipertrichoz, creterea nivelului reninei plasmatice, stimuleaz creterea firelor de pr. Diazoxid determin hiperglicemie, tranzitorie dup prima doz, puternic dup administrare ndelungat. 2.6. Vasodilatatoare neselective (arteriolare i venoase) Nitri ii / nitra ii i Molsidomine vor fi prezenta i n capitolul Grupe de agen i active farmacologic indica i n tratamentul anginei pectorale.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Intoxica ia cu cianuri
Se poate produce voluntar (n scop criminal sau suicidal) sau accidental, dar comparativ cu alte intoxica ii, inciden a sa este sczut, din cauza accesului limitat la substan ele din grupul cianuri: cianur de sodiu, cianur de potasiu, ferocianur de potasiu (substan e n diverse sectoare industriale: chimic, solven i, metalurgic; acidul cianhidric n componen a unor pesticide). Intoxica ia se produce cel mai frecvent prin ingestie, dar exist i situa ii cnd toxicul poate ptrunde pe cale respiratorie sau cutanat. Dup ptrunderea n organism, aceste substan e elibereaz gruparea cian (CN), care inhib o serie de enzime, ce intervin n lan ul respirator. Gruparea cian inhib citocromoxidaza, prin blocarea Fe3+, cu ntreruperea lan ului respirator, imposibilitatea de utilizare a oxigenului de ctre esuturi i anoxie tisular metabolic consecutiv. Doza letal este de 100 mg acid cianhidric i 200 mg cianur de sodiu i cianur de potasiu, n condi ii de ingestie sau 300mg/m3 aer, n condi ii de inhala ie. Simptomatologie n cele mai multe cazuri, evolu ia este fulminant, moartea producndu-se n cteva minute, prin stop cardio-respirator, precedat de dispnee, convulsii i com, neexistnd, practic, timp pentru a interveni din punct de vedere terapeutic. n general pacientul prezint urmtoarele manifestari clinice: forma acut (la intoxica ia cu doze moderate de cianuri): senza ie de constric ie toracic, laringospasm, episoade de apnee, anxietate, cefalee, tulburri digestive (gre uri, vrsturi), tahicardie, colaps, convulsii, com; tegumentele sunt de culoare roz (din cauza suprasaturrii cu oxigen a sngelui); forma subacut (n condi ii de expunere industrial la atmosfera poluat cu cianuri): tulburri respiratorii, digestive, neurologice, de intensitate variat, care se remit la ieirea din mediul toxic. n intoxica ia cu cianuri este caracteristic halena de migdale amare pe care o degaj pacientul i acelai miros persistent n lichidul de vrstur. Dac pacientul supravie uiete, va prezenta sechele neurologice variate, dependent de gradul anoxiei cerebrale suferite, oboseal fizic, scderea puterii de concentrare, memorizare, cu durat de cteva luni dup intoxica ie. Tratament Tratamentul se va institui ct mai rapid, elementele care certific diagnosticul fiind halena specific i colora ia roz a tegumentelor. Este necesar sus inerea func iilor vitale (oxigenoterapie, su inerea func iei cardiace). Intoxica ia prezint tratament specific, ca antidot putndu-se folosi: nitritul de amil, care se administreaz prin inhala ie (din 30 n 30 secunde, repetat), cu supravegherea valorilor presiunii arteriale (cu oprirea administrrii, n condi iile n care tensiunea arterial maxim scade sub 80mmHg) sau nitritul de sodiu 3%, care se administreaz intravenos (5ml/minut), cu supravegherea valorilor presiunii arteriale (cu oprirea administrrii, n condi iile n care tensiunea arteriala maxim scade sub 80mmHg) sau tiosulfatul de sodiu 25%, intravenos, lent. Se impune tratamentul convulsiilor si al comei.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Intoxica ia cu substan e methemoglobinizante


Intoxica ia cu substan e methemoglobinizante devine manifest clinic atunci cnd acumularea de methemoglobin (metHb) este ntr-o concentra ie mai mare de 2%. Substan ele methemoglobinizante sunt reprezentate de: compui organici deriva i din benzen, nitroderiva i - nitrobenzen, nitrotoluen; aminoderiva i anilin; aceste substan e pot ptrunde n organism pe cale cutanat, respiratorie i digestiv; sunt metaboliza i, rezultnd produi foarte toxici, ca urmare a formrii de metHb i sulfHb, cu producerea hemolizei intravasculare; nitra ii din pnza freatic contaminat, care ajung n intestin, unde determin oxidarea hemoglobinei n cantit i mari, care nu pot fi reduse de sistemul NAPH2; azota ii din ngrmintele agricole, compui anorganici, precum: nitri i de sodiu, nitri i de potasiu, nitra i, subnitra i de bismut, amoniu, dar i medicamente, ca: nitroprusiat de sodiu, nitroglicerin, fenacetin, acetaminofen. n func ie de concentra iile de MetHb n snge, formele clinice pot fi: uoar, cnd concentra ia de MetHb este de 10-20%; medie, la valori cuprinse ntre 20-40%; sever, la valori cuprinse ntre 50-60% i peste. n intoxica ia cu substan e methemoglobinizante este caracteristic faptul c tegumentele sunt cianotice, iar la recoltare, se constat c sngele este ciocolatiu, vscos. Simptomatologia este reprezentat de: cianoz (atunci cnd metHb n snge are o concentra ie de 10-20%); astenie, cefalee; dispnee, tahicardie, decompensare cardio-vascular, colaps cardio-vascular; encefalopatie hipoxic, convulsii, com. Diagnosticul pozitiv se pune pe baza prezen ei cianozei, a condi iilor de apari ie a intoxica iei, a culorii ciocolatii a sngelui i n func ie de valorile ob inute la dozarea MetHb. Tratamentul se face de urgen , cu aplicarea unor msuri generale nespecifice, de ndeprtare a toxicului, n func ie de calea de ptrundere n organism. Metodele aplicate constau n: scoaterea persoanei respective din mediul toxic, oxigenoterapie, spltura gastric, administrarea de crbune activat. Pentru desfacerea metHb i eliberarea Hb, se administreaz substan e reductoare, precum Albastrul de metilen 1%, 1 mg/kg, lent intravenos (i.v.), repetat, la nevoie, la 3-4 ore sau Acidul ascorbic (Vitamina C), lent i.v. 30 mg/kg, singur sau asociat cu Albastrul de metilen. n cazurile severe, se impune practicarea exsanguinotransfuziei.

Asist. univ. Dr. Liliana Tar u

An universitar 2011-2012

Grupe de agen i activi farmacologic cu ac iune la nivelul musculaturii netede bronice


Agen ii activi farmacologic cu ac iune la nivelul musculaturii netede bronice sunt reprezenta i de urmtoarele grupe:

A. Substan e care inhib contrac ia musculaturii netede bronice (relaxeaz musculatura neted bronic) (bronhodilatatoare)
1. Substan e care ac ioneaz prin intermediul SNV: 1.1. Stimulante ale receptorilor , -adrenergici 1.1.1. Cu ac iune direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici): Adrenalina. 1.1.2. Cu ac iune indirect (eliberare de noradrenalin din depozite) i direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici): Efedrina. 1.2. Stimulante beta adrenergice 1.2.1. Stimulante semiselective 1,2-adrenergice: Isoprenalina, Orciprenalina. 1.2.2. Stimulante selective 2: Durat medie de ac iune i efect rapid: Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, Clenbuterol, Pirbuterol, Procaterol; Durat lung de ac iune i efect tardiv: Salmeterol, Formoterol; Durat superlung de ac iune: Bambuterol. 1.3. Blocante (antagoniti competitivi) ale receptorilor muscarinici: alcaloizi naturali: Atropina; substan e de sintez (amine cuaternare): Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium. 2. Metilxantine: Teofilina (utilizat mai mult sub form de Teofilin-etilendiamin sau Aminofilin). 3. Antagoniti ai receptorilor pentru leucotriene LTD4: Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast. 4. Inhibitori ai 5-lipoxigenazei: Zileuton. 5. Blocante ale canalelor de calciu: Verapamil, Diltiazem, Nifedipina

B. Substan e care (bronhoconstrictoare)

stimuleaz

contrac ia

musculaturii

netede

bronice

1. Substan e care ac ioneaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Acetilcolina i toate stimulantele SNV parasimpatic (parasimpaticomimeticele) 1.2. Blocante semiselective ale receptorilor adrenergici (betablocante) 2. Histamina i substan e eliberatoare de histamin. 3. Serotonina (5-hidroxitriptamina) 4.Dintre lipidele biologic active i peptidolipide Prostaglandinele PGF2 i PGD2 puternice constrictoare ale musculaturii netede bronice. Tromboxanii: TXA2 cel mai puternic eicosanoid bronhoconstrictor. Hepoxiline contrac ii slabe, cresc intensitatea contrac iilor produse de histamin. Leucotrienele: LTB4, LTC4 i LTD4 constric ii marcate ale musculaturii netede bronice.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

An universitar 2011-2012

A. Substan e care inhib contrac ia musculaturii netede bronice (relaxeaz musculatura neted bronic) (bronhodilatatoare)
12. Substan e care ac ioneaz prin intermediul SNV 1.1. Stimulante ale receptorilor , -adrenergici 1.1.1. Cu ac iune direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici): Adrenalina, prin ac iunea la nivelul musculaturii netede bronice asupra receptorilor 2 adrenergici determin bronhodilata ie de intensitate medie, de aceea prezint ca indica ie datorat efectului bronhodilatator: astm bronic (nso it de edem al mucoasei) criz i n ini ierea terapiei, n administrare inhalatoare. 1.1.2. Cu ac iune indirect (eliberare de noradrenalin din depozite) i direct (agoniti ai receptorilor alfa i beta adrenergici): Efedrina prezint ca indica ie datorat efectului bronhodilatator: astm bronic, criz i n ini ierea terapiei (n administrare inhalatoare). 1.2. Stimulante ale receptorilor -adrenergici 1.2.1. Stimulante semiselective 1 i 2-adrenergice (stimulante -adrenergice de genera ia a IIa) cu ac iune semiselectiv i de scurt durat: Isoprenalina (Isoproterenol), Orciprenalina. Isoprenalina (Isoproterenol) este agonist extrem de puternic al receptorilor 1 i 2, avnd i un efect foarte slab pe receptorii . Datorit efectului puternic bronhodilatator este indicat n terapia astmului bronic, sub form de aerosoli, dar este utilizat doar ini ial ca alternativ (deoarece stimuleaz puternic i receptorii 1 cardiaci, determinnd tulburri de ritm, pn la fibrila ie ventricular, dureri anginoase, apoi se continu cu 2-stimulante. Dezavantajele utilizrii a etui compus constau n: durata de ac iune scurt i stimularea puternic a receptorilor 1 cardiaci. Orciprenalina prezint ca indica ie datorat efectului bronhodilatator: astm bronic (rar folosit n prezent). 1.2.2. Stimulante selective 2 (de genera ia a III-a): cu durat medie de ac iune (6 ore) i efect rapid (dup 1-2 minute): Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, Clenbuterol, Pirbuterol, Procaterol; cu durat lung de ac iune (12 ore) i efect tardiv (dup 10-12 minute): Salmeterol, Formoterol; cu durat superlung de ac iune (24 ore): Bambuterol. Stimulante selective 2-adrenergice prezint, pe lng efectul bronhodilatator, efect de stabilizare membranar (inhib degranularea mastocitelor), efect de stimulare a mecanismului de autoepurare bronic mucociliar, la concentra ii sczute determin un efect de activare a canalelor de K+, Ca2+-dependente din celulele musculare netede ale cilor respiratorii i de la nivelul limfocitelor. Pe lng aceste efecte la nivelul aparatului respirator, mai determin efect imunosupresor i efect antiinflamator. Stimulante selective 2-adrenergice cu durat medie de ac iune sunt indicate n astmul bronic, att n tratametul crizei, ct i n tratamentul de ntre inere. Stimulantele selective 2 cu durat de ac iune lung sau superlung sunt indicate n tratamentul de ntre inere al astmului bronic. 1.3. Blocante (antagoniti competitivi) ale receptorilor muscarinici: Atropina, prin blocarea receptorilor muscarinici M3, determin bronhodilata ie, efect evident doar la persoanele cu astm bronic, de aceea poate fi indicat ca adjuvant n tratamentul astmului bronic cu debut recent. Ca dezavantaj al utilizrii acestui compus, se poate men iona reducerea secre iei apoase a glandelor bronice, ceea ce determin creterea vscozit ii secre iei bronice.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

An universitar 2011-2012

Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium sunt indicate n administrare inhalatoare n astm bronic cu debut recent. Dezavantajul acestor compui const n faptul c determin o cretere a vscozit ii secre iei bronice. 2. Metilxantine: Teofilina (1,3-dimetilxantin) Mecanismele de ac iune constau n urmtoarele: antagoniti competitivi ai receptorilor adenozinici A1 i A2; inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazelor (inhib i 4-fosfodiesteraza PDE-4). Efectele farmacodinamice la nivelul aparatului respirator sunt reprezentate de: bronhodilata ie, creterea contrac iei muchiului diafragm, stimularea transportului mucociliar. Se utilizeaz mai mult Teofilina sub form de teofilin-etilendiamin (Aminofilin), indicat n: astm bronic (p.o. tratament de fond, i.v. tratamentul crizei); BPOC. 3. Antagoniti ai receptorilor pentru leucotriene LTD4: Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast. Prin inhibarea receptorilor pentru leucotriene LTD4, determin efect bronhodilatator, de aceea sunt indicate n: tratamentul de fond al astmului bronic indus de efort sau indus de antigene; astmul indus de acidul acetilsalicilic. 4. Inhibitori ai 5-lipoxigenazei: Zileuton. Prin inhibarea 5-lipoxigenazei, determin inhibarea produc iei de leucotriene bronhospastice (LTC4, LTD4), dar i de LTB4 care au rol chemotactic i de activare pentru leucocitele de la nivelul mucoasei bronice; de aceea, sunt indicate n tratamentul de fond al astmului bronic indus de efort sau indus de antigene. 5. Blocante ale canalelor de calciu: Verapamil, Diltiazem, Nifedipina Prin ac iune de blocarea canalelor de Ca2+ n muchiul neted bronic determin efect bronhodilatator.

B. Substan e care (bronhoconstrictoare)

stimuleaz

contrac ia

musculaturii

netede

bronice

1. Substan e care ac ioneaz prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Acetilcolina i toate stimulantele SNV parasimpatic (parasimpaticomimeticele) La nivelul musculaturii netede bronice, prin ac iune pe receptorii M3 determin bronhoconstric ie, de aceea induc bronhospasm ca efect advers n cazul administrrii sistemice, fiind contraindicate n astmul bronic, BPOC. 1.2. Blocante semiselective ale receptorilor adrenergici (betablocante) La nivelul musculaturii netede bronice, prin ac iune de antagonist semiselectiv al receptorilor 1 2 adrenergici, determin bronhoconstric ie, de aceea induc bronhospasm ca efect advers i sunt contraindicate n astm bronic, bronite spastice, BPOC. Blocante selective ale receptorilor 1 adrenergici (1-blocante), prezentnd selectivitate asupra receptorilor 1, fr a influen a receptorii 2 adrenergici, pot fi indicate i n cazul pacien ilor cu astm bronic. 2. Histamina La nivelul musculaturii netede broniolare: determin bronhoconstric ie (prin intermediul receptorilor histaminergici H1). Histamina a fost utilizat n scop diagnostic al hiperreactivit ii bronice, dar constituie un pericol important pentru pacient, datorit efectelor adverse: bronhoconstric ie, hipotensiune arterial, tahicardie, tulburri gastro-intestinale, astenie. Contraindica ii: astm bronic.

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

An universitar 2011-2012

Toate substan ele care sunt eliberatoare de histamin sunt contraindicate la pacien ii cu astm bronic sau cu BPOC: opiaceele; chinina; Hidralazina; penicilinele naturale i de semisintez, cefalosporinele, aminoglicozidele; bradikinina, kalidina; d-Tubocurarina, Atracurium, Pipecuronium, Pancuronium, Rocuronium, Vecuronium, Galamina; barbituricele; dextranii. 3. Serotonina (5-hidroxitriptamina) La nivelul musculaturii netede broniolare: determin bronhoconstric ie, iar prin mecanism reflex hiperventila ie. 4. Dintre lipidele biologic active i peptidolipide, la nivelul musculaturii netede broniolare: PGF2 i PGD2 puternice constrictoare ale musculaturii netede bronice; tromboxanii: TXA2 cel mai puternic eicosanoid bronhoconstrictor; hepoxiline contrac ii slabe, cresc intensitatea contrac iilor produse de histamin; leucotrienele: LTB4, LTC4 i LTD4 constric ii marcate ale musculaturii bronice. 5. Acid acetilsalicilic determin bronhoconstric ie numai la unele persoane cu astm bronic, de aceea este contraindicat la persoanele cu astm bronic. Aceleai efecte prezint i deriva ii acidului propionic (cu excep ia, Ketoprofen, care este i inhibitor al lipoxigenazei).

ef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc

An universitar 2011-2012

Intoxica ia cu solven i organici


1. Intoxica ia cu benzen Benzenul este un lichid volatil, cu miros aromatic, inflamabil, liposolubil (fapt ce explic intoxica iile frecvente produse pe cale tegumentar i prin mucoase i afectarea, n special a sistemului nervos i a mduvei osoase). Intoxica iile acute prin ingestie se produc din cauza confuziei (cu buturile alcoolice), cele prin inhalare de vapori n cursul avariilor industriale, ambele fiind excep ionale. Intoxica iile cronice sunt profesionale. Riscul toxic este prezent mai ales la utilizare ca solvent, diluant, degresant. Frecvent se manifest n sectoarele industriale, unde se produce benzenul: rafinrii, distilarea uscat a crbunelui, sau unde acesta este utilizat: materie prim n industria chimic, farmaceutic, industria de prelucrare a cauciucului, solvent i diluant n industria de ncl minte, vopsele tipografice, optic. Benzenul ptrunde n organism preponderent pe cale respiratorie. Din cantitatea inhalat, jumtate este eliminat prin expira ie iar restul este vehiculat de lipoproteinele sangvine i distribuit preferen ial n esutul adipos i mduva osoas, de unde este eliminat treptat n circula ie. Majoritatea benzenului intrat n circula ie se elimin renal ca metaboli i conjuga i. Produsul su intermediar de metabolism, benzen epoxidul, este foarte toxic. a. Intoxica ia acut Benzenul are ac iune toxic nespecific local (iritant) i general (narcotic i convulsivant) asemntoare hidrocarburilor alifatice. Prin inhalare se produce ini ial o stare de excita ie euforic (be ia benzenic) apoi dac expunerea continu se produce narcoz i moarte. Dup ingerare predomin manifestri digestive, urmate de narcoz. b. Intoxica ia cronic Benzenul i metaboli ii si prezint ac iune toxic specific, direct sau indirect asupra mduvei hematogene (ac iune direct prin stocare a benzenului i metaboli ilor si n mduv cu caracter remanent, determinnd alterarea diviziunii i matura iei seriei mielogene i hipoplazie). Ac iunea indirect este consecin a spolierii organismului n sulf, ce produce scderea glutationului, cu efect negativ asupra proceselor redox celulare n special n celulele mielopoetice, cu activitate metabolic intens. n periferie, acest aspect se traduce prin citopenie ce intereseaz toate 3 seriile celulare (pancitopenie), 2 serii sau o serie celular. Doza letal este de 10-15 ml (n condi iile ingerrii). Clinic, n raport de tipul i gradul citopeniei, se produce anemie, granulopenie, hemoragie. De asemenea, apar manifestri neurovegetative, digestive, tegumentare. Tratamentul const n urmtoarele: n intoxica iile acute prin inhalare, se scoate victima din mediul de vapori de benzen. Se face respira ie artificial i oxigenoterapie. n intoxica iile prin contact se spal tegumentele cu ap i spun, iar n caz de conjunctivit, se face spltur cu ap, timp de 10-15 minute. Diagnosticul presupune urmtoarele: - la persoanele expuse profesional se dozeaz n urin sulfat-indexul (raportul ntre sulful anorganic i sulful total (anorganic + conjugal); scderea sulfat-indexului sub 0,85 (ca urmare a creterii frac iunii de sulf conjugat prin conjugarea fenolilor metaboli i ai benzenului) este un semn de mpregnare benzenic;
Asist. univ. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

- se dozeaz n urin fenolii liberi i conjuga i.

2. Intoxica ia cu toluen Toluenul are propriet i similare benzenului, dar este de dou ori mai pu in volatil, ptrunde pe cale respiratorie, o parte este expirat, iar majoritatea cantit ii absorbite este oxidat la acid benzoic, netoxic i eliminat renal, sub form de acid hipuric. O mic frac iune sufer oxidare hepatic, rezultnd metaboli i toxici. a. Toxicitatea acut att n ceea ce privete efectul narcotic ct i cel iritant este mai mare ca a benzenului. Cel mai frecvent apar tulburri prenarcotice, pentru c irita ia oculo-respiratorie puternic, nu permite o expunere ndelungat ce ar putea induce narcoz. b. Intoxica ia cronic Toluenul are ac iune iritant local i ac iune toxic general (prin impregnarea lipozomilor din sistemul nervos central), n special, medulotoxic. Doza letal este de 10-15 ml (n condi ii de ingestie). De asemenea, se produc tulburri neuropsihice, cefalee, oboseal, iritabilitate, incoordonare motorie, manifestri digestive, irita ie ocular i respiratorie. Diagnosticul const n determinarea acidul hipuric urinar la persoanele expuse profesional. Tratamentul este acelai ca i n cazul intoxica iei cu benzen.

3. Intoxica ia cu hidrocarburi alifatice halogenate Toate hidrocarburile alifatice halogenate sunt, n general, compui liposolubili i volatili. Ptrund n organism, n principal, pe cale respiratorie, o parte se elimin prin expira ie, iar o parte este vehiculat de lipoproteinele sanguine. O frac iune din cantitate este stocat provizoriu n esuturile lipoide i, ulterior, este eliminat, prin expira ie i, secundar, prin urin. Cealalt frac iune este metabolizat i excretat sub form de produi hidrosolubili. Toxicitatea acestor compui este produs n general moleculei netransformate i secundar metaboli ilor. a. Efectele produse n intoxica ia acut sunt comune tuturor compuilor cu ac iune iritant cutaneo mucoas i narcotic. Ac iunea asupra SNC se exprim n intoxica ia acut prin narcoz (cu manifestri clinice ce variaz de la o uoar stare ebrioas, pn la narcoz profund). n doze mari, se poate produce deprimare bulbar cu paralizia centrilor vitali. b. n intoxica ia cronic, SNC este afectat n diverse grade, de la sindrom de tip prenarcotic persistent (encefalopatie toxic), pn la tulburri neuropsihice profunde. Ac iunea iritant se manifest prin leziuni de diverse grade, la nivel tegumentar i prin edem pulmonar. Contactul prelungit cu hidrocarburile halogente determin dermatoze. Ac iunea hepatotoxic se produce, mai ales, n caz de intoxica ie cu clorur de metil i tetraclorur de carbon. n caz de expunere unic prelungit, afectarea hepatic este reversibil, n timp ce n intoxica ia cronic (cu tetraclorur de carbon) se produce ciroz. Ac iunea nefrotoxic variaz n caz de intoxica ie acut i cronic, de la afectare reversibil, pn la necroz tubular renal toxic.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

Ac iunea asupra aparatului cardiovascular poate fi foarte grav, atunci cnd se produc fibrila ii ventriculare. Tratamentul const n urmtoarele: n intoxica ii prin inhalare se scoate victima din mediul toxic, se spal tegumentele cu mult ap. Se face de urgen respira ie artificial i oxigenoterapie. Este absolut necesar repausul la pat (risc de edem pulmonar acut) i supraveghere medical permanent. Sunt contraindicate efectuarea splturii gastrice i provocarea vrsturii, deoarece exist riscul producerii pneumoniei chimice.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

Grupe de agen i activi farmacologic indica i n tulburrile de metabolism lipidic


Dislipidemii - totalitatea tulburrilor cantitative i calitative ale lipidelor plasmatice (Colesterol, Trigliceride, HDL-col). Normalul lipidic: CT <200 mg% TG <150 mg% HDLc - 40-45 mg%; 45-50 mg% Clase ale lipoproteinelor Forme circulante ale lipidelor Chilomicroni VLDL lipoproteine cu densitate foarte mic IDL - lipoproteine cu densitate intermediar LDL - lipoproteine cu densitate mic HDL - lipoproteine cu densitate mare Clasificarea lipoproteinelor Con inut lipidic(%)* TG C FL Chilomicroni 80-95 2-7 3-9 VLDL 55-80 5-15 10-20 IDL 20-50 20-40 15-25 LDL 5-15 40-50 20-25 HDL 5-10 15-25 20-30 *=diferen a pn la 100% este reprezentat de Apo - apoproteina; TG trigliceride, C colesterol; FL - fosfolipide Lipoproteinele din categoria LDL si trigliceridele intervin n procesul de aterogenez i faciliteaz dezvoltarea bolii coronariane. Concentra ii mari de trigliceride pot genera fenomene de pancreatit acut. HDL sunt lipoproteine cu densitate mare i dimensiuni mici, care transporta surplusul de colesterol din esuturi. HDL are rol protector fa de aterogenez. Clasificarea dislipidemiilor a. n func ie de natura anomaliei 1. Hipercolesterolemii (HC) Genetice (primare, familiale) HC familial HC prin deficit de apoB100 HC poligenic 2. Hipertrigliceridemii (HTG) Genetice (primare, familiale) Deficit de LPL Clasa

Secundare Hipotiroidism Sindrom nefrotic Colestaz Secundare DZ controlat nesatisfctor


Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

Deficit de apo CII HTG familial 3. Hiperlipidemii mixte (HM) Genetice (primare, familiale) Disbetalipoproteinemia (HLP familial tip III) Hiperlipidemia familial combinat

sindrom nefrotic, uremie alcoolism, estrogeni, betablocante Secundare Sindrom nefrotic Hipotiroidism Boal Cushing Diuretice DZ controlat nesatisfctor

b. n func ie de severitate 1. Hipercolesterolemii uoare: 200-239 mg% moderate: 240-299 mg% severe: 300 mg% 2. Hipertrigliceridemii de grani : 150-199 mg% moderate: 200-399 mg% severe: 400 mg% 3. Hiperlipidemii mixte moderate: colesterol = 200-299 mg%; trigliceride = 200-400 mg% severe: colesterol 300 mg%; trigliceride 400 mg% Clasificarea medicamentelor indicate n tratamentul tulburrilor de metabolism lipidic 1. inhibitoare ale aportului exogen de colesterol 1.1. Rini schimbtoare de ioni Colestiramina Colestipol 1.2. EZETIMIB 2 Inhibitori ai biosintezi de colesterol 2.1. Inhibitori de HMG-CoA reductaza - Statine 2.2. Fibra ii 2.3. Grupul niacinei Acidul nicotinic Nicotinamida Xantinol nicotinat Acipimox 2.4. Alte hipolipemiante Probucol Neomicina Estrogenii Dextrotiroxina acizii grai de tip omega-3.

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

1. Statine Mecanism de ac iune: diminu sinteza colesterolului prin inhibarea HMG CoA reductaza (3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductaza) enzim care catalizeaz o reac ie limitativ, ce intervine precoce n biosinteza colesterolului la nivelul ficatului. Consecutiv, determin: scderea nivelul plasmatic al colesterolului i LDL; creterea numrul de receptori LDL din ficat, cu epurare sporit a LDL, IDL, VLDL. Alte efecte (non lipidice) ale statinelor: ameliorarea func iei endoteliale; stabilizare plachetar; inhibarea rspunsului inflamator asociat aterogenezei. Indica ii: hiperlipoproteinemii cu LDL crescute n plasm; hipercolesterolemie primar (hiperlipidemia tip II); hipercolesterolemie familial (hiperlipidemia tip IIa i IIb); sindrom dislipidemic din diabetul zaharat; cardipopatie ischemic asociat cu hipercolesterolemie moderat sau sever. Eficacitatea diferi ilor compui este asemntoare, dar exist diferen e de poten : Doza (mg/zi) o Atorvastatin (Sortis, cp 10 mg, 20 mg) 10-80 o Simvastatin (Zocor, cp 10 mg, 20 mg) 10-40 o Pravastatin (Elisor, cp 10 mg, 20 mg) 10-40 o Lovastatin (Mevacor, cp 20 mg) 20-80 o Fluvastatin (Lescol, caps 20 mg, 40 mg) 20-80 o Rosuvastatin (Crestor cp 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) 10-40 o Cerivastatin o Mevastatin o Pivastatin Efecte adverse: tulburri digestive (anorexie, gre uri, vrsturi, crampe abdominale); creterea transaminazelor hepatice; creterea creatinkinazei; miozit care poate evolua spre rabdomioliz (dependent de doz); risc crescut de miozit n cazul administrrii concomitente cu macrolide, ciclosporin, gemfibrozil, clofibrat sau niacin); rash cutanat. Contraindica ii: sarcin, alptare; copii; afec iuni hepatice evolutive. 2. Fibra i Mecanism de ac iune: stimularea lipoproteinlipazei, mai ales n muchi, cu creterea catabolismului VLDL, respectiv a hidrolizei trigliceridelor VLDL precum i inhibarea sintezei i favorizarea oxidrii acizilor grai n ficat. Biosinteza colesterolului nu este modificat, dar

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

secre ia de colesterol n bil este mai mare. Reducerea disponibilului de trigliceride este, probabil, responsabil de uoara cretere a colesterolului HDL. Fibra i: Clofibrat (primul fibrat folosit 1967), Fenofibrat (analog al clofibratului), Gemfibrozil, Bezafibrat, Ciprofibrat. Efecte farmacodinamice: scderea sintezei hepatocitare de colesterol i VLDL; creterea clearance-ului plasmatic al VLDL; reducerea uoar a LDL-colesterolului; creterea uoar a HDL-colesterolului. Cei mai folosi i fibra i: Doza (mg/zi) o Fenofibrat (Lipanthyl 100 mg/cp) 300 mg o Bezafibrat (Regadrin 200 mg/cp) 600-1200 mg o Ciprofibrat (Lipanor 100 mg/cps) 100 mg Fenofibratul se absoarbe bine din intestin, absorb ie favorizat de alimente. Este bine tolerat, are efecte adverse minime: fenomene dispeptice, uneori creterea transaminazelor, miozit, scderea libidoului, reac ii alergice. Indica ii: hiperlipoproteinemii de tip III (disbetalipoproteinemii); hiperlipoproteinemii de tip IV (hipertrigliceridemii familiale); hiperlipoproteinemii de tip V (hipertrigliceridemie mixt); hiperlipidemie familial combinat (hiperlipidemie de tip IIa, IIb, IV). Efecte adverse: tulburri dispeptice; alopecie; hepatotoxicitate; miozit (n special la cei cu insuficien renal); leucopenia; litiaz biliar colesterolic (clofibrat). Contraindica ii: insuficien renal; insuficien hepatic; sarcin, alptare; litiaz biliar preexistent; alcoolism cronic; copii. 3. Alte hipolipemiante (rini chelatoare de acizi biliari, acid nicotinic) a. Rini fixatoare de acizi biliari Colestiramina; Colestipol. Mecanism de ac iune: polimeri neabsorbabili care fixeaz acizii biliari din intestin, mpiedicndu-le absorb ia. Deficitul de acizi biliari stimuleaz sinteza lor din colesterol, care va scdea consecutiv. Colestiramina are un indice risc/beneficiu mic. Indica ii: Hipercolesterolemii.
Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

Efecte adverse: grea (la doze mari); constipa ie; flatulen . Scade absorb ia medicamentelor acide, pe care le fixeaz n intestin. b. Acidul nicotinic scade concentra ia trigliceridelori colesterolului plasmatic. Mecanism de ac iune: inhib lipoliza cu scderea disponibilul de acizi grai i trigliceride, favorizeaza epurarea VLDL. Indica ii: dislipidemii severe (medicament de rezerv). Efecte adverse: irita ie gastrointestinal, flush. c. EZETIMIB Mecanism de ac iune: inhib absorb ia intestinal de colesterol i de steroli vegetali. Indica ii: se asociaz statinelor in hipercolesterolemii familiale. Efecte adverse cefalee; astenie; dureri abdominale; diaree. Contraindica ii: sarcin; alptare; afec iuni hepatice n evolu ie.

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

Grupe de agen i activi farmacologic indica i n tratamentul anginei pectorale


Dezechilibrul dintre aportul i necesarul de oxigen la nivel miocardic poate fi corectat prin creterea fluxului coronarian sau prin scderea consumului de oxygen (prin scderea muncii inimii) sau prin ameliorarea metabolismului celulei miocardice. n practic exist mijloace terapeutice care vizeaz toate cele trei obiective. Tratamentul cardiopatiei ischemice cronice vizeaz att mijloace farmacologice ct i nonfarmacologice. Toate au n vedere corectarea sau prevenirea dezechilibrului ntre cererea i oferta de oxigen miocardic. Concomitent cu tratamentul medicamentos specific corectrii acestui dezechilibrul se impun i alte msuri: corectarea factorilor de risc cardiovascular: normalizarea tensiunii arteriale, echilibrarea diabetului, combaterea obezit ii, suprimarea fumatului i consumului de alcool, combaterea dislipidemiei i sedentarismului, evitarea stressului, reducerea consumului de cafea; schimbarea stilului de via : schimbarea locului de munc cu stress, renun area la eforturile fizice mari (inclusiv sport care presupune efort mare), evitarea substan elor care cresc consumul de oxigen (amfetamine, cocain, stimulante beta-adrenergice); Pentru reducerea rapid a ischemiei acute coronariene sau pentru tratamentul profilactic exist cinci clase majore de medicamente ce sunt utilizate n practica medical: 1) nitra ii vasodilatatori (nitra ii organici); 2) blocantele receptorilor beta-adrenergici; 3) blocantele canalelor de calciu; 4) activatoarele canalelor de potasiu; 5) medica ia metabolic La aceste clase de medicamente se adaug medica ia antiagregant plachetar, medica ia hipolipemiant, medica ia anxiolitic.

1. Nitra ii organici Nitra ii organici sunt vasodilatatoare care relaxeaz musculatura neted vascular prin reproducerea efectului oxidului nitric endogen. n urma degradrii enzimatice a nitra ilor are loc eliberarea de oxid nitric ce se combin cu gruprile tiol din musculatura neted vascular formnd nitrosotioli. Oxidul nitric endogen din endoteliul vascular i nitrosotiolii activeaz guanilatciclaza din musculatura neted vascular i determin formarea i acumularea de GMPc, care induce relaxare muscular, posibil prin reducerea influxului de calciu, creterea sechestrrii calciului n reticulul sarcoplasmatic i prin defosforilarea lan urilor de miozin. De asemenea, nitri ii/nitra ii stimuleaz producerea de PGE1 i PGI2, poten nd efectul de relaxare a musculaturii netede. Vasodilata ia indus de nitra ii organici vizeaz trei tipuri de categorii vasculare: vasele de capacitan venoase - determinnd reducerea ntoarcerii venoase ctre inim (presarcina); venodilata ie se realizeaz la concentra ii plasmatice moderate ale nitra ilor, iar pe parcursul tratamentului continuu se instaleaz rapid fenomenul de toleran ;

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

vasele de rezisten arteriale determinnd reducerea rezisten ei la ejec ia ventricului stng (postsarcina), respectiv, reducerea muncii inimii i a necesarului de oxigen; arteriolodilata ia se realizeaz la concentra ii plasmatice crescute de nitra i, iar tratamentul continuu induce mai lent fenomenul de toleran : arterele coronare determinnd, mai curnd, reducerea spasmului arterial coronarian i mbunt irea fluxului sanguin, prin vasele colaterale i mai pu in influen nd fluxul coronarian total; efectul vasodilatator net se nregistreaz pe aria miocardic ischemic; coronarodilata ia se ob ine la concentra ii plasmatice reduse ale nitra ilor, iar fenomenul de toleran se nstaleaz foarte lent.

Nitroglicerina este cel mai frecvent nitrat organic folosit n terapie. Absorb ia digestiv este foarte bun, dar este supus unui puternic efect al primului pasaj. Alte ci de administrare: forme cu eliberare rapid: o calea sublingual (comprimate sublinguale, pulveriza ii sublinguale); o calea transcutanat (unguent); o calea intravenoas (solu ie injectabil) forme cu eliberare lent; o orale (comprimate retard); o comprimate sublinguale; o transdemice (discuri transdermice). N.B.: Nitroglicerina este o substan volatil. Comprimatele au o durat limitat de folosire de aproximativ 6 sptmni din momentul deschiderii flaconului. Flaconul cu nitroglicerin se pstreaz n loc rcoros, ferit de lumin, fr s vin n contact cu tampon de vat sau alte comprimate. Isosorbidinitratul este foarte bine absorbit pe cale oral i supus unei importante metabolizri la prima trecere prin ficat. n urma metabolizrii rezult, att metaboli i activi, ct i inactivi. Efectul clinic sus inut este datorat n mare parte metabolitului isosorbid 5-mononitrat. Isosorbid 5-mononitratul nu este supus semnificativ efectului primului pasaj hepatic i, de aceea, poate fi o alternativ isosorbidinitratului pentru administrare oral. Cantit ile de isosorbid 5mononitrat absorbite sunt mai mari dect cele realizate n urma metabolizrii la prima trecere prin ficat a isosorbiddinitratului, astfel c efectul antianginos al mononitratului este mai sus inut. Principalii nitra i organici folosi i n tratamentul anginei pectorale stabile. NITRA I ORGANICI Doza zilnic (mg) Durata ac iune de Ritm de administrare (doze par iale/zi) Repetat de 2-3 ori dup 5 -15 minute

Cu ac iune scurt: NITROGLICERINA (sublingual) ISOSORBIDINITRAT (sublingual) Cu ac iune lung: NITROGLICERINA comprimate retard

0,5mg/o doz spray 10-30 min. 5 -10mg/ 1-3 doze, 10 -120 min. spray

5 -25mg

8-12 ore

2 -3
Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

unguent 2% discuri transdermice comprimate sublinguale ISOSORBIDDINITRAT comprimate sublinguale comprimate ISOSORBIDMONONITRAT capsule gelatinoase

2-5 cm 25mg/1 disc

6 -8 ore 24 ore

3-4 1

5-10mg 10 -60mg 20-60mg

2 -3 ore 8-12 ore 8-24 ore

8-12 2-3 1-3

Efectele adverse sunt reprezentate de urmtoarele: cefalee bitemporalpulsatil i vertij simptom comun, apare la 10 % din pacien i i dispare dup cteva zile de tratament; se recomand ini ierea tratamentului cu doze crescnde; roea a cutanat din cauza vasodilata iei; hipotensiune ortostatic pune probleme de siguran numai la pacien ii cu rezerve cardiace sczute (vrstnici, infarct de miocard); sincop; tahicardie secundar vasodilata ei; tahifilaxie determinat de reducerea gruprilor sulfhidril necesare formrii cGMP; se ntlnete la preparatele cu ac iune prelungit, perfuzii continui de peste cteva ore; se recomand administrarea asimetric i discontinu a nitra ilor; dependen - ntreruperea administrrii se face numai prin reducerea treptat a dozelor; anemie, methemoglobinemie la doze mari; precipitarea crizei de glaucom nitri ii/nitra ii nu se asociaz cu inhibitorii selectivi de 5-fofodiesteraz (Sildenafil, Tanalafil, Vardenafil) sau cu inhibitorii neselectivi de fosfodiesteraze (deriva ii isochinoleinici din opiu , metilxantine)

2. Blocantele receptorilor beta-adrenergici Beta-blocantele sunt folosite n tratamentul anginei pectorale pentru profilaxia crizei anginoase i pentru reducerea riscului de moarte subit sau a reinfarctrii unei zone miocardice. Prin blocarea receptorilor 1 adrenergici miocardici, beta-blocantele determin scderea rspunsului miocardic la catecolamine, avnd ca efect reducerea consumului de oxigen i, n consecin , creterea pragului anginos i creterea toleran ei la efort: Blocarea beta adrenergic determin: scderea frecven ei cardiace (cronotrop negativ, dromotrop negativ); reducerea for ei de contrac ie (inotrop negativ); scderea presiunii sanguine. Cardioselectivitatea betablocantelor se definete prin afinitatea lor crescut pentru receptorii beta-1 adrenergici cardiaci. La doze foarte mari blocheaz i receptorii beta-2 bronici. Betablocantele cu activitate agonist par ial (blocantele cu ASI) sunt antagoniti competitivi pentru catocolaminele endogene, ce reduc creterea frecven ei cardiace induse de acestea, dar de mai mic intensitate dect n cazul betablocantelor fr ASI i astfel, miocardul va
Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

avea n continuare o cerere crescut de oxigen. De aceea, betablocantele cardioselective cu ASI sunt mai pu in recomandate, comparativ cu cele fr ASI, n cazul pacien ilor cu angin pectoral sever. In angina pectoral asociat cu hipertensiune arterial se folosesc betablocantele cu activitate vasodilatatorie important. pindololul - posed activitate agonist par ial pe receptorii beta2-adrenergici i produce vasodilata ie; labetalolul are activitate de blocad adrenergic mixt, inclusiv pe receptori alfa efect vasodilatator crescut; nebivololul - determin creterea nivelurilor de oxid nitric n musculatura neted vascular, prin stimularea receptorilor 5- hidroxitriptaminici 5HT1A din endoteliul vascular; celiprololul determin vasodilata ie prin ac iune direct pe musculatura neted vascular. Principalele betablocante folosite n tratamentul anginei pectorale. Doza zilnic (mg) Ritm de administrare (doze par iale/zi) Betablocant ATENOLOL 50 - 100 1 METOPROLOL 50 100 2 BETAXOLOL 10-20 2 PROPRANOLOL 20 - 360 4 BISOPROLOL 2,5 10 1 ACEBUTOLOL 200 - 400 2 NADOLOL 40 80 1 Beta-blocantele prezint urmtoarele efecte adverse: precipitarea unei insuficien e cardiace - la pacien ii la care func ia ventricului stng este deprimat, iar activitatea sistemului nervos vegetativ simpatic este crescut ca mecanism compensator de men inere a debitului cardiac; cu toate acestea, betablocantele se administreaz la aceti pacien i cu pruden i ca parte integrant din msurile terapeutice ce vizeaz insuficien a cardiac; agravarea unei ischemii vasculare periferice cronice prin reducerea debitului cardiac i prin blocarea receptorilor adrenergici beta-2 vasculari; tulburri de dinamic sexual prin scderea debitului sanguin local (n cazul administrrii cronice); fatigabilitate muscular - prin scderea debitului sanguin local; hipoacuzie - n cazul administrrii cronice bradicardie excesiv, pn la bloc A-V n cazul existen ei unei tulburri de conducere atrio-ventricular; precipitarea unei crize de bronhospasm la pacien ii cu astm bronic sau boli pulmonare cronice obstructive; chiar dac se folosesc betablocante cardioselective, riscul nu poate fi eliminat; mascarea hipoglicemiei la pacien ii trata i cu insulin - gluconeogeneza, un rspuns metabolic la hipoglicemie, este dependent de stimularea receptorilor beta 2 adrenergici din ficat; betablocantele anuleaz reac ia de alert a sistemului nervos vegetativ simpatic la hipoglicemie;

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

creterea trigliceridelor i scderea HDL colesterolului plasmatic mai accentuat la betablocantele neselective; stri depresive, comaruri, scderea puterii de concentrare mai frecvent la betablocantele liposolubile, care traverseaz bariera hematoencefalic; sindrom de abstinen la oprirea brusc a administrrii; se manifest prin aritmii severe, crize anginoase, chiar infarct de miocard; se produce din cauza sensibilizrii la catecolamine a celulei miocardice; mai rar determin: tulburri digestive, sindrom lupoid, febr, purpur, eritem cutanat.

3. Blocantele canalelor de calciu Elementul chimic esen ial pentru realizarea contrac iei musculare este ionul de calciu, care provine fie din exteriorul celulei, intrnd prin canalele ionice specifice, fie din rezervele intracelulare, prin eliberarea din reticulul sarcoplasmatic. Relaxarea miofibrilelor este posibil prin reciclarea calciului n reticulul sarcoplasmatic sau prin pomparea lui n afara celulei. Reciclarea intracelular a calciului este mecanismul principal al decuplrii contrac iei n fibra mulscular striat, n timp ce, n fibra muscular neted i fibra miocardic, acest mecanism este foarte slab reprezentat. De aceea, inhibarea contrac iei musculare la aceste categorii musculare se ob ine mai ales prin reducerea intrrii ionilor de calciu n celul. Blocantele canalelor de calciu realizeaz decuplarea excita iei de contrac ie prin reducerea influxului ce calciu prin canale lente de calciu de tip L, spre interiorul celulei miocardului i musculaturii netede. Blocarea canalelor de calciu determin: efect inotrop negativ; vasodilata ie; coronarodilata ie. Beneficiul asupra balan ei cerere/ofert de oxigen miocardic oferit de blocantele canalelor de calciu rezult din: reducerea muncii inimii; reducerea postsarcinii; creterea fluxului sanguin coronarian. Ca urmare a acestor efecte, blocantele canalelor de calciu cresc toleran a la efort. Efectul coronarodilatator al blocantelor de canale de calciu se reflect, n mod deosebit n mbunt irea fluxului sanguin coronarian, ca urmare a reducerii sau prevenirii vasospasmului. Cel mai puternic efect vasodilatator l posed deriva ii dihidropiridinici, cum ar fi, nifedipina, amlodipina. Dihidropiridinele cu ac iune scurt realizeaz o scdere rapid a presiunii arteriale, ceea ce atrage dup sine tahicardie reflex. Deriva ii cu eliberare lent sau formele de condi ionare cu eliberare modificat a deriva ilor cu ac iune scurt determin o scdere gradat a presiunii arteriale i mai pu in tahicardie. Spre deosebire de dihidropiridine, verapamilul i diltiazemul posed efecte cronotrop negative, respectiv, scad frecven a de producere a stimulului la nivelul nodului sino-atrial i viteza de conducere a stimului prin nodulului atrio-ventricular. Ca urmare a acestor efecte pe miocard, verapamilul i diltiazemul nu produc tahicardie reflex. Foarte mul i reprezentanti ai clasei blocantelor de canale de calciu au efect inotrop negativ, n mod special, verapamilul. Din acest motiv, este strict contraindicat asocierea verapamilului cu betablocantele. Felodipina, Isradipina i Nisoldipina nu afecteaz func ia contractil a miocardului.

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

Cei mai mul i dintre blocan ii canalelor de calciu sunt compui lipofilici care se absorb complet din intestin. Sunt supui unui important efect al primului pasaj i au un timp de injumt ire scurt. Excep ie face amlodipina care se absoarbe lent i incomplet din intestin i nu este supus efectului primului pasaj hepatic. Indica ii: profilaxia crizei anginoase - la pacien ii cu vasospasm la care blocantele receptorilor beta-adrenergici sunt contraindicate; dei au mecanism de ac iune diferit de al betablocantelor, blocantele canalelor de calciu nu realizeaz efecte sinergice cu acetia n tratamentul anginei i, de aceea, nu se justificat asocierea lor; angin pectoral asociat cu hipertensiune arterial; angin pectoral asociat cu tahicardie supraventricular; angin pectoral asociat cu cardiomiopatie hipertrofic obstructiv; angin pectoral asociat cu alte afec iuni care contraindic betablocantele; Efecte adverse: cefalee, ame eal, flushing, gre uri, vrsturi; tahicardie reflex i agravarea anginei (la dihidropiridine); edemul gleznelor ( la dihidropiridine); agravarea insuficien ei cardiace (la non-dihidropiridine); deprimarea conductibilit ii (la verapamil, dialtiazem); ncetinirea tranzitului intestinal (la verapamil); reflux gastro-esofagian (prin inhibarea constric iei sfincterului esofagian inferior); Principalele blocante ale canalelor de calciu folosite n tratamentul anginei pectorale. Blocantele canalelor de calciu Doza zilnic (mg) Ritm de administrare (doze par iale/zi) Nondihidropiridine: 3-4 DILTIAZEM 120-360 3-4 VERAPAMIL 160-480 Dihidropiridine: AMLODIPINA 2,5-10 1 1 FELODIPINA 2,5-10 2 NICARDIPINA 60-120 NIFEDIPINA RETARD 20-60 2 NISOLDIPINA 10-40 1 LERCANIDIPINA 10-20 1 LACIDIPINA 2-4 1

4 Activatoarele canalelor de potasiu Nicorandilul, un ester al nicotinamidei, este, alturi de cromakalin, pinacidil, reprezentant al clasei activatoarele de canale de potasiu. Nicorandilul deschide canalele de potasiu, facilitnd fluxul transmembranar de potasiu i hiperpolarizarea membranei. Hiperpolarizarea membranei celulei musculare netede inhib deschiderea canalelor lente de calciu de tip L voltaj dependente. Ca urmare a acestui mecanism de ac iune, nicorandilul produce: vasodilata ie sistemic (venodilata ie i arteriolodilata ie); vasodilata ie coronarian;

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

Efectul vasodilatator al nicorandilului se produce par ial prin generarea de oxid nitric la nivelul musculaturii netede vasculare. Beneficiul clinic al administrrii nicorandilului n angina pectoral const n reducerea numrului de episoade ischemice i aritmice. Nicorandilul este absorbit complet din intestin. Este metabolizat hepatic prin prin reac ii de oxidare i dezaminare, avnd un timp de njumt ire scurt de numai o or. Cu toate acestea, efectele sale biologice dureaz pn la 12 ore. Efecte adverse: cefalee, ame eal, flushing; gre uri, vrsturi; tahifilaxie (dup administrare prelungit; se recomand administrarea asimetric); palpita ii (activare reflex a sistemului nervos vegetativ simpatic). Nicorandilul se administreaz n doze de 20 40 mg pe zi, frac ionat n 2 doze par ile, n administrare asimetric (ora 8 i ora 16).

5. Medica ia metabolic Celula miocardic are dou ci metabolice fiziologice de sintez a ATP-ului: calea glucozei; calea acizilor grai liberi; Ambele ci metabolice sunt consumatoare de oxigen. n cazul glucozei randamentul sintezei de molecule de ATP este mai mare, respectiv 6,4 fa de randamentul metabolismul acizilor grai, care este de numai 5,6. Punctul comun al celor dou ci de metabolizare este acetil-CoA, care reprezint elementul central al ini ierii ciclului lui Krebs. n condi iile miocardului ischemic aportul de oxigen, respectiv cantitatea de substrat energetic (ATP), sunt sczute. Aceasta duce la o cretere a glicolizei, care devine ineficientdin cauza decuplrii de oxidarea mitocondrial a glucozei. Astfel, piruvatul nu mai intr in mitocondrie i este degradat n lactat, la nivel extramitocondrial, cu acumularea de ioni de hidrogen i scderea pH-ului celular (acidoz). Creterea concentra iei ionilor de hidrogen va facilita intrarea de calciu n celul i supraincrcarea celulei cu ioni de calciu. n aceste condi ii de decuplare a glicolizei, metabolismul energetic al celulei este deviat predominant pe calea acizilor grai liberi (beta-oxidare) care, la rndul su, accentueaz i mai mult decuplarea dintre glicoliz i oxidarea glucozei. Creterea metabolizrii acizilor grai se nso ete de o cretere a distruc iei membranei celulare. O cantitate important de ATP sintetizat pe calea beta-oxidrii se consum pentru activarea pompelor de expulzie a calciului (n detrimentul func iei contractile). n acest fel, randametul energetic (ATP/O2) scade, cu consecin e negative asupra func iei miocardice: durere prin acumularea de lactat; tulburri de ritm (disfunc ie membranar - excitabilitate, pompe ionice) datorit distrugerii de membrane; scderea debitului cardiac (disfunc ie contractil) - prin scderea ATP-ului. Pentru a crete eficien a utilizrii oxigenului de ctre miocardul ischemic (cu dezechilibru ntre aportul i nevoia de oxigen), este necesar inhibarea metabolizrii acizilor grai liberi (inhibarea beta-oxidrii). Inhibarea oxidrii acizilor grai liberi de ctre trimetazidin este semnificativ n timpul ischemiei miocardice.

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

Trimetazidina inhib ultima etap a beta-oxidrii, respectiv, inhib 3ketoacil- CoA-tiolaza i, secundar, faciliteaz creterea oxidrii glucozei. Beneficiile metabolice ale administrrii trimetazidinei la pacien ii cu angin pectoral sunt: reducerea acumulrii de lactat intracelular; ntrzierea debutului ischemiei biochimice (eliberarea de lactat); atenuarea scderii pH-ului tisular; economisirea de fosfa i energetici n favoarea func iei contractile; redirec ionarea acizilor grai liberi spre membranogenez. Din punct de vedere clinic, beneficiile adminstrrii trimetazidinei se concretizeaz n scderea frecven ei i intensit ii durerilor anginoase n condi iile aceluiai aport de oxigen. Trimetazidina este o medica ie care ac ioneaz nonhemodinamic, ameliornd metabolismul energetic miocardic, n timpul i n afara ischemiei. Poate ac iona complementar cu medica ia hemodinamic, care scade consumul de oxigen, respectiv cu betablocantele, asigurnd, n acest fel, protec ie miocardic. Indica ii: angina pectoral; infarctul de miocard (reducerea ariei de necroz); protec ia miocardului, dup revascularizarea prin tromboliz, angioplastie transluminal sau by-pass (previne aritmia de reperfuzie). Trimetazidina este, n general, bine tolerat. Au fost men ionate efecte adverse gastrointestinale, manifestate prin gre uri sau vrsturi. Nu exist contraindica ii, dar se recomand pruden i ajustarea dozelor la pacien ii cu insuficien renal i suspendarea medica iei, n timpul sarcinii, deoarece nu sunt studii clinice la aceast categorie de paciente. Trimetazidina este condi ionat sub form de comprimate (35 mg) cu eliberare modificat care prelungesc eliberarea i absorb ia intestinal a substan ei active, respectiv, asigur o concentra ie plasmatic constant pentru o perioad de 12 ore, realiznd protec ia antiischemic a pacientului. Se administreaz n doze de 70 mg/zi, frac ionat n dou doze par iale.

Conf. Dr. Elena Albu

An universitar 2011-2012

Intoxica ia cu metale grele


Intoxica iile cu metale grele se produc mai ales accidental, prin contactul organismului cu diferite metale grele, n mediul industrial sau la domiciliu. Ptrunderea metalelor grele se face prin ingestie sau prin inhala ie, sau chiar prin contact cu tegumentul, dar n majoritatea situa iilor, prin expunere cronic, dar i n mod acut. Metalele sunt inhalate sub form de pulberi, fum sau vapori (de exemplu, vapori de mercur, la fabricarea lmpilor fluorescente). Atunci cnd metalele sunt ingerate prin intermediul alimentelor sau buturilor contaminate, absorb ia gastrointestinal a acestora variaz mult n func ie de forma chimic specific a metalului i particularit ile organismului. Dup absorb ie, metalul greu trece n snge i ulterior se cantonez n diferite organe (cum ar fi, oasele, ficatul i rinichii), unde realizeaz concentra ii relativ ridicate timp de ani de zile. Majoritatea metalelor se elimin renal i/sau gastrointestinal, dar exist diferite metale, care se elimin n particular n saliv, transpira ie, expira ie, secre ia lactat, unghii sau n pr. Indiferent de tipul de metal greu cu care se produce intoxica ia, prima strategie de terapie este reprezentat de ntreruperea expunerii, concomitent cu administrarea agen ilor chelatori specifici.

1. Intoxica ia cu plumb Plumbul se absoarbe n principal pe cale respiratorie i gastrointestinal (folosind aceleai mecanisme de transport ca i calciul). Ini ial este distribuit n esuturile moi (tubii renali, ficat), apoi redistribuit n oase, din i, pr. Timpul de njumt ire al plumbului n snge este de aproximativ 25 de zile, iar n oase de peste 25 de ani. n aceste condi ii, frecvent, dei concentra ia plumbului din snge scade semnificativ, cantitatea total de plumb din organism rmne o perioad ndelungat la nivel foarte crescut. Ptruns n organism plumbul interfereaz procesele de fosforilare oxidativ i nhib activitatea activitatea mesagerilor intracelulari, n special la nivel cerebral. Nivelurile crescute ale plumbului cresc producerea radicalilor liberi, cu perturbarea eliberrii i efectelor principalilor neurotransmi tori din organism. Expunerea de lung durat are ca rezultat alterarea expresiei genice. Intoxica ia se poate produce accidental n mediul casnic, prin expunerea la plumb din cauza consumului unor plante dezvoltate n sol contaminat cu plumb, al consumului de anumite specii de pete care triesc n ape contaminate, din cauza utilizrii vaselor de ceramic sml uite necorespunztor, a manipulrii vopselelor pe baz de plumb, a consumului unor leacuri populare. Riscul de intoxica ie cu plumb este crescut n zonele circulate (prin arderea tetraetilului de plumb din benzin), cunoscut fiind faptul c plumbul inhalat se absoarbe n propor ie de 90%. Cel mai frecvent, intoxica ia se produce n sectoarele industriale, unde exist produse pe baz de plumb (fabricarea bateriilor, a lacuri i vopselelor, n industria ceramic). a. Intoxica ia acut cu compui organici sau anorganici se manifest diferit n func ie de compui i de calea de ptrundere. Astfel, dup ingerare apar urmtoarele manifestri: - gre uri, vrsturi, gust metalic; - dureri abdominale (colic saturninic); - scaune negre (prin formare de sulfur de plumb); - diaree - constipa ie.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

n cantit i mari se instaleaz urmtoarele simptome: - stare de oc; - tulburri nervoase, encefalopatie saturnin, parestezii; - dureri, slbiciune muscular; - uneori, criz hemolitic acut; - oligurie. Tratamentul const n urmtoarele: - sus inerea func iilor vitale; - tratamentul ocului; - antispastice, analgezice; - tratamentul specific const n administrarea agentului chelator - EDTA Na2Ca (acid etilen diamino tetraacetic calciu disodic), oral, timp de cteva zile. b. Intoxica ia cronic se numete saturnism i se manifest prin: - anorexie; - gust metalic, lizereu gingival; - tulburri de tranzit; - tulburri nervoase, rar encefalopatie (la copil); - anemie, porfirinurie; - nefropatie, insuficien renal cronic. Tratamentul const n urmtoarele: - tratament specific: cu EDTA - msuri generale i de sus inere a func iilor vitale; - vitaminoterapie (B1, B6, B12)

2. Intoxica ia cu mercur a. Intoxica ia acut Aceast intoxica ie survine dup ingestia de preparate anorganice de mercur. Mercurul este toxic doar n form solubil, de cloruri sau monometilmercur. Cei mai toxici sunt compuii organici ai mercurului (metilmercurul si dimetilmercurul). Se gseste n componen a solu iilor pentru instila ii nazale, auriculare sau n unele coliruri, i n compozi ia unor preparate antiseptice. Diferite materiale utilizate n stomatologie sunt pe baz de mercur (amalgam). Intoxica ia se poate produce i n mediul industrial (termometre, manometre). Cile de ptrundere n organism sunt: digestiv, respiratorie (inhalare de vapori, n cursul avariilor, n diferite sectoare industriale) sau cutanat (combinndu-se cu sulful prin legturi covalente). Dup ingestie, mercurul se absoarbe rapid la nivel gastrointestinal, formnd complexe stabile cu cisteina, care se elimin foarte greu din organism. Cel mai frecvent intoxica ia este accidental, dar au fost semnalate i tentative de suicid cu produse pe baz de mercur. Clinic, intoxica ia acut se manifest prin: colora ie cenuie a mucoasei buco-faringiene, vrsturi, diaree sangvinolent, dureri abdominale, oc, moarte. Dup inhalarea toxicului apare sindromul pneumonic. Manifestrile evidente apar la locurile de eliminare (rinichi, colon, gur): - stomatit, lizereu gingival, cderea din ilor, gust metalic; - leziuni tubulare, glomerulare renale; - albuminurie, oligurie, anurie.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

b. Intoxica ia cronic Intoxica ia cronic determin afectarea sistemului nervos central (genernd tulburri neurologice, psihice), a sistemului endocrin, renal, cardiovascular. De asemenea se produc diferite boli autoimune. Expunerea prelungit la vapori de mercur, cauzeaz distrugeri la nivelul sistemului nervos i moarte. De asemenea, mercurul produce efecte teratogene, copiii mamelor expuse prezentnd ntrziere n dezvoltarea psihic, tulburri de memorie, defecte de vorbire. n prezent, se discut tot mai frecvent posibilitatea implicrii mercurului n apari ia autismului la copii. Tratamentul const n urmtoarele: - msuri generale nespecifice; - specifice: ca antidot se folosete agentul chelator Dimercaprol, iar n intoxica iile cu vapori de mercur este eficient D-Penicilamina.

3. Intoxica ia cu arsen Arsenul este prezent sub form de produi organici i anorganici. Compuii anorganici ai arsenului sunt mai toxici dect cei organici. Arsenicul este toxic n cantitate de peste 0,01-0,05 g, doza letal fiind cuprin ntre 0,1-0,3 g. Compuii trivalen i ai arsenului (frecvent industriali) sunt mai toxici decat cei pentavalen i. Compuii pentavalen i devin periculoi numai din momentul n care sunt redui prin reac ii chimice n arseni i. Intoxica ia se produce cel mai frecvent prin ingestie, a unor alimente (de exemplu: n fructe de mare, bere, lapte praf contaminat) sau a apei (contaminate), con innd arsen. Arsenul poate ptrunde n organism i pe cale respiratorie (prin fumul de tigar) sau mult mai rar prin tegumente, mai ales dac exist solu ii de continuitate (detergen i, pesticide, erbicide, pesticide, otrvuri pentru obolani). Intoxica ia se produce accidental, dar i voluntar, n scop suicidal (ingestie de pesticide ce con in arsen) sau criminal. Intoxica ia poate fi i profesional, n urma expunerii la arsen n diferite sectoare industriale (metalurgie, industria chimic, ceramic, sticlrie, industria blnurilor). Dup ptrundere n organism, se absoarbe foarte rapid, dup care este depozitat mai ales n ficat, rinichi, splin, plmni, pr, unghii. Este toxic celular i vascular, mai ales pentru capilare, avnd efecte edema iante i necrozante. n organism, arsenul inhib lan urile enzimatice celulare care con in grupul sulfhidrilic (SH). a. Intoxica ia acut n func ie de gradul de severitate manifestrile clinice pot fi: - supraacute - vrsturi dureroase, diaree sanguinolent, oligurie, convulsii, colaps, com; - acute - vrsturi (cu miros de usturoi), dureri, abdominale, diaree, facies cenuiu, lipotimii, hipotensiune arterial, colaps; n 2-3 zile, apar fenomene de afectare toxic hepatic i renal cu: hepatomegalie moderat, icter, azotemie, oligurie, albuminurie; - moderate - senza ie de arsur la nivelul buzelor, senza ia de constric ie la nivelul gtului, vrsturi, albuminurie, hematurie, oligurie. b. Intoxica ia cronic afecteaz muncitorii din diferite sectoare industriale (de exemplu, n turntorii). n condi iile expunerii cronice, pacientul prezint: - scaune diareice, pigmentarea pielii; - edeme (la nivelul fe ei, pleoapelor, la nivelu gleznei); - transpira ie i respira ie cu miros de usturoi;
Asist. univ. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

- ulcere gastrice i duodenale; - leziuni hepatice, renale; - nevrite periferice, encefalopatie. Expunerea cronic la arsen induce neurotoxicitate (retard mental, boli neurologice) i carcinogenez. Tratamentul const n urmtoarele: msuri generale nespecifice i tratament simptomatic; msuri specifice: DIMERCAPROL, solu ie 5% administrat i.m. repetat; reechilibrare hidroelectrolitic; vitaminoterapie: B1, B6, B12.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

Grupe de agen i activi farmacologic indica i n tratamentul hipotensiunii arteriale


Pentru tratamentul hipotensiunii arteriale se folosesc stimulante ale sistemului nervos vegetativ simpatic: 1. Stimulante cu ac iune indirect (de eliberare a noradrenalinei) i direct (agonist pe receptorii ): Efedrina. 2. Stimulante ale receptorilor -adrenergici (vasoconstrictoare) cu administrare sistemic: Fenilefrina; Etilefrina; Metoxamina; Midodrine; Metaraminol. Efedrina determin vasoconstric ie prin ac iune indirect (de eliberare a noradrenalinei) i direct (agonist pe receptorii ), deci, crete presiunea arterial sistolic i diastolic. Este indicat n tratamentul hipotensiunii arteriale uoare (ca alternativ, p.o.). Contraindica ii: hipertensiunea arteral, tahiaritmii, angin pectorala, psihoze endogene (de tipul manii, schizofrenii). Etilefrina determin vasoconstric ie prin ac iune de agonist al receptorilor 1 i 2 adrenergici, deci crete presiunea arterial sistolic i diastolic. Indica ii: hipotensiune arterial (tratament de fond). Fenilefrina determin vasoconstric ie prin ac iune n primul rnd, de agonist al receptorilor 1 >>>> 2 adrenergici; n plus, elibereaz noradrenalina din depozitele celulare. Ca efect farmacodinamic, crete presiunea arterial sistolic i diastolic, de aceea este indicat pentru tratamentul hipotensiunii arteriale (p.o.). Determin bradicardie de scurt durat, dup creterea tensiunii arteriale prin reflex compensator, ceea ce o contraindic n bradicardii, dar o indic n tahicardii paroxistice supraventriculare. Alte contraindica ii: hipertensiune arterial, tahiaritmii, angin pectoral, hipertiroidii. Midodrine, Metoxamina, Metaraminol, prin ac iune de agonist 1 selectiv determin vasoconstric ie. Indica ii: Midodrine: hipotensiune arterial ortostatic (tratament de fond), inclusiv cea produs de administrarea de L-Dopa (nu traverseaz bariera hemato-ecefalic). Metoxamina, Metaraminol: hipotensiune arterial (ca alternativ).

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

An universitar 2011-2012

Alegerea chimioterapicelor antibacteriene n func ie de capacitatea de a traversa barierele fiziologice sau n func ie de boli asociate
1. Chimioterapicele antibacteriene care traverseaz bariera hemato-encefalic Penicilinele traverseaz bariera hemato-encefalic: o foarte greu prin meningele normal, foarte uor prin meningele inflamat; o concentra iile mari n LCR sunt neurotoxice (clinic: convulsii, tremor, agita ie, nelinite); Cefalosporinele de genera ia a-III-a i a-IV-a se concentreaz n LCR; Carbapenemele neurotoxicitate: convulsii (la vrstnici, alcoolici i n insuficien a renal cronic); Monobactamele neurotoxicitate; Aminoglicozidele ototoxicitate; Cloramfenicol, Tiamfenicol se concentreaz n LCR; Tetraciclinele (Minociclina, Doxiciclina) toxicitate vestibular; Chinolone de genera ia I stimuleaz SNC (convulsii, n cazul supradozrilor); Chinolone de genera ia a III-a cefalee, vertij, insomnii; Sulfonamidele traverseaz bariera hemato-encefalic n absen a inflama iei; Trimetoprim traverseaz barierele fiziologice; Izoniazida, Metronidazolul se concentreaz n LCR; Izoniazida nevrite periferice; fenomene toxice la nivelul SNC (insomnie, stare de agita ie psihomotorie, convulsii, psihoze); Rifampicina traverseaz n cantitate mic prin bariera hemato-encefalic; Etambutol traverseaz prin meningele inflamat; determin nevrite optice, reduce acuitatea vizual, uneori, leziuni retiniene; Etionamida neurotoxicitate; Capreomicina ototoxicitate; Cicloserina neurotoxicitate dependent de doz: cefalee, tremor, psihoze acute, convulsii. 2. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate n insuficien a renal Penicilina G potasic contraindicat n insuficien a renal i aritmii (risc de tulburri de ritm); Cefalosporinele de genera ia I i a II-a contraindicate n insuficien a renal; Carbapenemele contraindicate n insuficien a renal; Monobactamele nefrotoxicitate; Aminoglicozidele nefrotoxicitate; Aminociclitolii (Spectinomicina) nefrotoxicitate; Fosfomicina contraindicat n insuficien a renal; Polimixinele contraindicate n insuficien a renal; Cloramfenicolul, Tiamfenicolul contraindicate n insuficien a renal; Macrolidele: Claritromicina, prin metabolitul su activ, determin nefrotoxicitate contraindicat n insuficien a renal; precau ii pentru celelalte macrolide; Tetraciclinele sindrom Fanconi (acidoz tubular renal); contraindicate n insuficien a renal; Acid fusidic nefrotoxicitate;
Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

An universitar 2011-2012

Chinolonele de genera ia a III-a nefrotoxicitate; Sulfonamidele i Trimetoprim contraindicate n insuficien a renal; Nitrofuranii contraindica i n insuficien a renal; Deriva ii de chinolein: Cliochinol, Clorchinaldol; Capreomicina nefrotoxicitate; Rifampicina proteinurie, cilindri proteici n urin, uneori necroz tubular renal acut; Etambutol n insuficien a renal se scade doza la .

Nu este necesar ajustarea dozelor n insuficien a renal pentru medicamente cu eliminare n principal biliar (izoxazolilpeniciline, Nafcilina, aminopeniciline, Doxiciclina). Penicilinele - T1/2: crete n caz de insuficien renal. Pentru penicilinele naturale, carboxipeniciline, ureidopeniciline i Meticilin este necesar ajustarea dozelor n insuficien a renal. La pacien ii cu insuficien renal, dozele mari de peniciline determin convulsii. 3. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate n insuficien a hepatic Oxacilina, carboxipenicilinele hepatotoxicitate; Cefalosporinele de genera ia a-III-a i a-IV-a contraindicate n insuficien a hepatic; Monobactamele creterea transaminazelor serice; Cloramfenicolul, Tiamfenicolul contraindicate n insuficien a hepatic; Macrolidele: Eritromicina, Azitromicina, Roxitromicina, Rovamicina, Josamicina contraindicate n insuficien a hepatic; Claritromicina cu precau ie n insuficien a hepatic; Lincosamidele hepatotoxicitate; Acidul fusidic hepatotoxicitate, icter; Trovafloxacin hepatite acute, insuficien hepatic; Ketolide (Telitromicina) creterea transaminazelor; Oxazolidinone (Linezolid, Eperozolid) creterea transaminazelor; Doxiciclina contraindicat n insuficien hepatic; Deriva ii de chinolein: Cliochinol, Clorchinaldol; Izoniazida hepatotoxicitate: creterea transaminazelor, hepatite acute, dureri n hipocondrul drept, scderea apetitului, gre uri, vrsturi, icter; Rifampicina icter colestatic, hepatite; Pirazinamida hepatotoxicitate; Etionamida hepatotoxicitate; Amithiozon hepatotoxicitate; pruden n Nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole disfunc ii hepatice severe. 4. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate n insuficien a cardiac sever Deriva ii de chinolein: Cliochinol, Clorchinaldol contraindica i n hipertensiunea arterial, aritmii, insuficien a cardiac sever; Penicilina G sodic contraindicat n insuficien a cardiac, aritmii, hipertensiunea arterial. Penicilina G potasic contraindicat n aritmii; Eritromicina prelungirea intervalului QT; Chinolonele de genera ia a III-a prelungirea intervalului QT: Grepafloxacin (+ aritmii cardiace); Sparfloxacin, mai rar, Gatifloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin;

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

An universitar 2011-2012

5. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate n diabetul zaharat Chinolonele de genera ia I hiperglicemie, glicozurie la pacien ii cu diabet zaharat; Chinolonele de genera ia a III-a (Gatifloxacin) hiperglicemie la pacien ii cu diabet zaharat i la cei care primesc antidiabetice orale. 6. Chimioterapicele antibacteriene care afecteaz cartilajele de cretere Tetraciclinele se concentreaz n oase, din i, cartilaje, lichid sinovial; Chinolonele de genera ia a III-a lezarea cartilajelor de cretere, artropatii (sunt contraindicate la persoanele sub 18 ani), risc de ruptur a tendonului achilean.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

An universitar 2011-2012

Interac iuni ale deriva ilor imidazolici (antifungici, antiparazitari)


1. Chimioterapice antifungice cu administrare sistemic: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol, Isoconazol; cu administrare local: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol. Ketoconazol: Crete concentra ia plasmatic a antidiabeticelor orale, anticoagulantelor orale. Crete toxicitatea Ciclosporinei, Fenitoinei, Terfenadinei, Astemizolului. Rifampicina i scade concentra ia plasmatic. Cimetidina, antiacidele i scad absorb ia. 2. Chimioterapice antiparazitare nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole: o tratamentul infec iilor cu protozoare (amoebiaz, leishmanioz, trichomoniaz) de elec ie pentru tratamentul abceselor hepatice cu amoebe i amebome sau infec ii extraintestinale; o n dracunculiaze Metronidazol are i ac iune antiinflamatoare; deriva i de benzimidazol: Albendazol, Mebendazol, Tiabendazol: o tratamentul infec iilor cu helmin i (Helmintiaze). Metronidazol: poten eaz efectele anticoagulantelor orale cumarinice; crete toxicitatea litiului. Fenitoin i Fenobarbital accelereaz eliminarea Metronidazolului. Cimetidina scade clearance-ul plasmatic al Metronidazolului.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

An universitar 2011-2012

Alegerea chimioterapicelor antibacteriene n func ie de spectrul antibacterian (H. pylori, K. pneumoniae, S. aureus, Ps. aeruginosa)
Agen i chimioterapici cu efect anti-Helicobacter pylori: aminopeniciline (Ampicilina, Amoxicilina); macrolide (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina); Ciprofloxacin; Tetraciclina; Metronidazol. Asocieri folosite n tratamentul bolii peptice asociate cu H. pylori: Amoxicilina (Ampicilina) / Claritromicina (Azitromicina, Eritromicina) + Metronidazol + inhibitor de pomp de protoni (Omeprazol) / derivat de prostaglandin PGE1 (Misoprostol); Amoxicilina (Ampicilina) + Claritromicina (Azitromicina, Eritromicina) / Metronidazol + inhibitor de pomp de protoni (Omeprazol) / derivat de prostaglandin PGE1 (Misoprostol).

Agen i chimioterapici activi mpotriva K. pneumoniae De elec ie: Cefotaxime/Ceftriaxone + Gentamicin o cefalosporinele de genera ia a-III-a sunt medicamente de elec ie pentru infec iile severe cu K. pneumoniae): Cefotaxime, Ceftriaxone; Alternative: o fluorochinolone: Ciprofloxacin; o ureidopeniciline: Piperacilina, Mezlocilina, Piperacilina + Tazobactam; o cefalosporine de genera ia I, de genera ia a-II-a, de genera ia a-IV-a; o carbapeneme (sunt foaarte active): Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o monobactame: Aztreonam; o aminoglicozide (Amikacin) n combina ie cu peniciline sau cefalosporine; o sulfonamide.

Agen i chimioterapici activi mpotriva S. aureus De elec ie peniciline antistafilococice: izoxazolilpeniciline (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina); Meticilina; Nafcilina. Alternative: o cefalosporine de genera ia I, de genera ia a II-a, de ggenera ia a III-a; o fluorochinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin. o Amoxicilina + Acid clavulanic, Ticarcilina + Acid clavulanic, Piperacilina + Tazobactam; o Acid fusidic; o Lincosamide (Lincomicine): Lincomicina, Clindamicina; o Aminoglicozide: Gentamicina; o Streptogramine: Quinupristin, Dalfopristin; o Carbapeneme: Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o Oxazolidinone: Linezolid, Eperozolid; o Cotrimoxazol; o Rifampicina.

ef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

An universitar 2011-2012

Pentru S. aureus rezisten i la Meticilin: De elec ie chimioterapice antibacteriene glicopeptidice: Vancomicina, Teicoplanin; Alternative: o Acid fusidic; o Lincosamide (Lincomicine): Lincomicina, Clindamicina; o Aminoglicozide: Gentamicina; o Streptogramine: Quinupristin, Dalfopristin; o Carbapeneme: Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o Cotrimoxazol; o Rifampicina; o Oxazolidinone: Linezolid, Eperozolid; o Ketolide: Telitromicina. Agen i chimioterapici activi mpotriva Ps. aeruginosa De elec ie Ceftazidim + Amikacin/Tobramicin. Alternative: o carboxipeniciline: Ticarcilina, Ticarcilina + Acid clavulanic; o ureidopeniciline: Piperacilina, Mezlocilina, Piperacilina + Tazobactam; o unele cefalosporine de genera ia a III-a: Cefoperazone, Ceftazidime; o cefalosporine de genera ia a-IV-a: Cefepime; o carbapeneme: Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o monobactame: Aztreonam; o polimixine: Polymixina B, Colistin; o aminoglicozide: Gentamicina, Amikacina, Tobramicina; o fluorochinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin.

ef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

An universitar 2011-2012

Interac iuni ale deriva ilor imidazolici (antifungici, antiparazitari)


1. Chimioterapice antifungice cu administrare sistemic: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol, Isoconazol; cu administrare local: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol. Ketoconazol: Crete concentra ia plasmatic a antidiabeticelor orale, anticoagulantelor orale. Crete toxicitatea Ciclosporinei, Fenitoinei, Terfenadinei, Astemizolului. Rifampicina i scade concentra ia plasmatic. Cimetidina, antiacidele i scad absorb ia. 2. Chimioterapice antiparazitare nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole: o tratamentul infec iilor cu protozoare (amoebiaz, leishmanioz, trichomoniaz) de elec ie pentru tratamentul abceselor hepatice cu amoebe i amebome sau infec ii extraintestinale; o n dracunculiaze Metronidazol are i ac iune antiinflamatoare; deriva i de benzimidazol: Albendazol, Mebendazol, Tiabendazol: o tratamentul infec iilor cu helmin i (Helmintiaze). Metronidazol: poten eaz efectele anticoagulantelor orale cumarinice; crete toxicitatea litiului. Fenitoin i Fenobarbital accelereaz eliminarea Metronidazolului. Cimetidina scade clearance-ul plasmatic al Metronidazolului.

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

An universitar 2011-2012

Grupe de agen i activi farmacologic indica i n tratamentul glaucomului


1. Stimulante ale componentei parasimpatice a SNV: 1.1. Parasimpaticomimetice cu ac iune direct (agoniti ai receptorilor colinergici M): Acetilcolina; alcaloizi naturali: Pilocarpina (de elec ie pentru criza de glaucom); esteri sintetici ai colinei: Carbacol (este agonist al receptorilor M i eliberator de acetilcolin din depozitele celulare), Betanecol; 1.2. Parasimpaticomimetice cu ac iune indirect (inhibitori ai acetilcolinesterazei): compui naturali: Fisostigmina (Eserina). deriva i de semisintez i sintez: o cu ac iune de durat medie: Demecarium; o cu ac iune de lung durat: Ecotiofat. 2. Stimulante ale componentei simpatice a SNV: 2.1. Cu ac iune stimulatoare asupra SNV simpatic Adrenalina (Epinefrina): pentru ac iunea direct de agonist pe receptorii alfa este indicat n glaucom; 2.2. Cu ac iune inhibitoare asupra SNV simpatic: Blocante (antagoniti competitivi) ale receptorilor (-blocante): o blocante semiselective 1, 2 (1, 2-blocante): fr activitate simpaticomimetic intrinsec (fr ASI): Timolol; cu activitate simpaticomimetic intrinsec (cu ASI): Carteolol; o blocante selective 1 (1-blocante): fr ASI: Betaxolol; cu ASI: Acebutolol, Celiprolol. Neurosimpaticolitice: o stimulante ale receptorilor 2 presinaptici i imidazolinici I1: Clonidina, Apraclonidina, Brimonidina, Dexmedetomidina. 3. Deriva i de prostaglandin PGF2: Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost; 4. Diuretice: inhibitori de anhidraz carbonic: Acetazolamida, Dorzolamida; diuretice de ans: Acid etacrinic; diuretice care influen eaz excre ia apei: Manitol: 5. Canabinoizi.

Interac iuni ale antiacidelor


Antiacidele scad absorb ia gastro-intestinal pentru: Digoxin, tetracicline, chinolone de genera ia a III-a, Ketoconazol, Itraconazol, compui cu fier, Acid urosodeoxicolic, Acid chenodeoxicolic. Antiacidele inactiveaz Sucralfatul (este necesar un interval de 2 ore ntre administrarea sucralfatului i a antiacidelor pentru evitarea acestei interac iuni).

Prof. Dr. Catalina Elena Lupusoru, sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

An universitar 2011-2012

Grupe de agen i activi farmacologic cu ac iune inhibitoare la nivelul musculaturii netede digestive
Antispastice indicate n tratamentul afec iunilor gastro-intestinale 1. Antimuscarinice: alcaloizi naturali: Atropina, Scopolamina; deriva i de sintez sau semisintez: o amine cuaternare: antispastice i antiemetice: Butilscopolamina; antispastice: Propantelina, Metantelina, Metscopolamina, Clidinium, Isopropamida, Mepenzolat, Glicopirolat, Oxifenonium, Tridihexetil; o amine ter iare: antispastice: Oxifenciclimin; antispastice indicate n colon iritabil: Diciclomin (Dicicloverine); o combina ii: Scobutil compus(+) (Butilscopolamina + Noraminofenazon). 2. Deriva i izochinoleinici din opiu (inhibitori ai 5-fosfodiesterazei = PDE-5): Papaverina. 3. Antimuscarinice i blocante ale canalelor de calciu: Drotaverine, Mebeverine, Alverine, Rociverine. Antidiareice 1. Deriva i de sintez ai opioizilor, agoniti cu afinitate slab pe receptorii opioizi : Loperamid; Difenoxilat; Difenoxin (metabolit al Difenoxilat). 2. n experiment clinic: agoniti ai receptorilor 2 presinaptici centrali (Clonidina).

Prof. Dr. Catalina Elena Lupusoru, sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc

An universitar 2011-2012

Intoxica ia acut cu substan e corozive


Intoxica ia cu substan e caustice se produc voluntar (n scop suicidal) sau accidental n mediul casnic (confuzie cu buturile alcoolice) sau n industrie. Ptrunderea toxicelor n organism se face n mod frecvent prin ingestie, i mai rar pe cale cutanat sau respiratorie (avarii industriale cu vapori de acizi i baze). Ingestia de substan e corozive concentrate determin frecvent complica ii, att la nivelul structurilor adiacente, ct i la nivel sistemic. Acizii au ac iune asupra structurilor biologice prin intermediul H+ care produce coagularea, precipitarea, deshidratarea proteinelor, necroz de coagulare. Prezint ac iune local i sistemic. Sistemic, determin dezechilibre ionice, acido-bazice (acidoz), tulburri respiratorii i circulatorii, i leziuni hepatorenale. Acidul acetic ac ioneaz att local ct i general, producnd hemoliz i leziuni renale. Doza letal este de 10-20 g acid acetic glacial. Acidul azotic este puternic coroziv i oxidant. Doza letal este de 3-5 g. Acidul clorhidric este coroziv al tegumentelor i mucoaselor. Doza letal este de 10-15g. Acidul sulfuric este coroziv. Doza letal este de 5-10 g. Manifestri clinice ale intoxica iei acute cu acizi Imediat dup ingestie, apar dureri atroce la nivelul mucoasei tractului gastrointestinal, dificult i de degluti ie, sete intens, colici abdominale intense, vrsturi sanguinolente, cu fragmente de mucoas necrozate, scaune sanguinolente. Starea general se altereaz progresiv, pacientul prezentnd dispnee, transpira ii reci, cianoz, tahicardie. Decesul se produce prin oc toxic, colaps sau edem glotic. Contactul cu pielea produce nti eritem, apoi arsuri chimice i vezicule. Dac pacientul supravie uiete, frecvent apar complica ii imediate, reprezentate de: edem pulmonar acut toxic, perfora ii la diferite niveluri ale tractului gastrointestinal, pneumonii chimice, mediastinite, pleurezii, peritonite, sau complica ii tardive, precum: stenoze cicatriciale la nivelul esofagului sau stomacului, neoplasme. Tratamentul const n urmtoarele: - de urgen : diluarea ct mai rapid a acidului cu ap potabil, lapte sau albu de ou (este controversat) i administrare de analgezice. Contraindica ii: provocarea vrsturii i spltura gastric. Bazele (alcalii caustici) produc necroz de lichefiere la nivelul esuturilor cu care vin n contact, riscul de perfora ie fiind foarte crescut, iar stenozele cicatriceale mult mai grave. Intoxica ia se produce accidental, prin ingestie sau voluntar, n scop suicidal. Intoxica ii frecvente sunt produse de: - carbonatul de sodiu (soda de rufe) (doza letal este de 30g); - carbonatul de potasiu (doza letal este de 15g); - hidroxidul de amoniu; - cei mai puternici compui caustici sunt hidroxidul de sodiu (soda caustic) i hidroxidul de potasiu (doza letal este de 7-10g). Tabloul clinic este similar celui din intoxica ia cu acizi. Manifestrile sistemice sunt asemntoare intoxica iei cu acizi, fiind reprezentate de: tulburri ale echilibrului acido-bazic (alcaloz), tulburri hidro-electrolitice, tulburri nervoase i renale.
Asist. univ. Dr. Liliana Taru

An universitar 2011-2012

Starea de oc se poate instala foarte rapid, chiar la cteva ore dup ingestie. La contactul cu pielea i mucoasele, alcalii caustici provoac leziuni corozive superficiale. Intoxica ia cu baze poate prezenta aceleai complica ii imediate sau tardive, ca i intoxica ia cu acizi. Tratamentul const n urmtoarele: - de urgen : neutralizarea bazei cu acid acetic diluat (controversat) sau zeam de lmie; - tratament simptomatic (pentru esofagit acut coroziv); - tratament de sus inere a func iei respiratorii i circulatorii. Sunt contraindicate: provocarea vrsturii i spltura gastric, pentru a nu perfora esofagul sau stomacul.

Asist. univ. Dr. Liliana Taru