NOTA CLNICA

Trastornos neurolgicos desmielinizantes y vacunacin del papilomavirus humano

M. Josefa lvarez-Soria, Amalia Hernndez-Gonzlez, Sira Carrasco-Garca de Len, M. ngeles del Real-Francia, M. Jos Gallardo-Alcaiz, Jos L. Lpez-Gmez
Introduccin. La prevencin primaria mediante la vacunacin contra la mayor causa de cncer de crvix, el papilomavirus humano (VPH) tipos 16 y 18, es de amplia distribucin mundial. Tras su aprobacin, se han descrito efectos adversos neurolgicos en estudios descriptivos y limitados por la dificultad de obtener la informacin, por lo que debe considerarse la infraestimacin. Describimos los casos de cuatro mujeres jvenes que desarrollaron enfermedades de caractersticas desmielinizantes tras la vacunacin para VPH. Casos clnicos. Se describen en total seis episodios neurolgicos tras la vacunacin, con un rango de tiempo entre la administracin de la dosis y el desarrollo de la clnica de cuatro das a un mes. Los diagnsticos fueron dos mielitis transversas, neuritis ptica y parlisis facial perifrica, estos dos ltimos recurrentes con las dosis vacunales sucesivas. En la evolucin posterior, dos de los casos desarrollaron sntomas que llevaron al diagnstico de esclerosis mltiple. Conclusiones. Previamente se haban descrito encefalitis, sndrome de Guillain-Barr, mielitis transversa o neuritis braquial, relacionados con la inmunizacin posvacunal, lo que sugera el desencadenamiento de un mecanismo inmunolgico como base del evento desmielinizante, quizs en jvenes predispuestas. Nuestros casos nos llevan a postular que, en ocasiones, la vacuna puede desencadenar complicaciones similares a la encefalomielitis posvacunal, y en otros puede precipitar un primer brote o desenmascarar una esclerosis mltiple latente. Destacamos la necesidad de describir episodios desmielinizantes tras la vacunacin del VPH, teniendo en cuenta que la latencia puede ser de hasta 30 das, para caracterizar su perfil de riesgo. Palabras clave. Efectos adversos. Encefalomielitis diseminada aguda. Enfermedad desmielinizante. Mecanismos inmunolgicos. Mimetismo molecular. Vacuna de papilomavirus humano.

Servicio de Neurologa. Hospital General de Ciudad Real. Ciudad Real, Espaa. Correspondencia: Dra. M. Josefa lvarez Soria. Servicio de Neurologa. Hospital General de Ciudad Real. Avda. Obispo Rafael Torija, s/n. E-13005 Ciudad Real. Fax: +34 926 278 502. E-mail: mape1012001@hotmail.com Aceptado tras revisin externa: 06.09.10. Cmo citar este artculo: lvarez-Soria MJ, HernndezGonzlez A, Carrasco-Garca de Len S, Del Real-Francia MA, Gallardo-Alcaiz MJ, Lpez-Gmez JL. Trastornos neurolgicos desmielinizantes y vacunacin del papilomavirus humano. Rev Neurol 2011; 52: 472-6. 2011 Revista de Neurologa

Introduccin
El papilomavirus humano (VPH) puede causar cncer de crvix y otros tumores urogenitales, as como lesiones displsicas precancerosas [1]. Los tipos 6 y 11 son los responsables de ms del 90% de los casos. La vacunacin ha mostrado una efectividad en la prevencin del cncer entre el 90-100% [2,3], por lo que en junio de 2006, la Food and Drug Administration estadounidense aprob la vacuna cuadrivalente contra el VPH (Gardasil ) en mujeres de 9 a 26 aos. Posteriormente, el Advisory Committee on Immunization Practices recomend la vacunacin rutinaria de mujeres entre los 11 y 12 aos con tres dosis [4]. Se trata de una vacuna tetravalente recombinante adyuvada no infecciosa, preparada a partir de partculas similares a la protena L1 de la cpside mayor de los tipos 6, 11, 16 y 18 del VPH altamente purificadas, producidas en clulas de levadura por tecnologa del ADN recombinante [5]. Los pocos estudios realizados tras su aprobacin muestran que los efectos adversos tras la vacunacin del VPH no son superiores a otras vacunas [6].

Sin embargo, son estudios descriptivos que obtienen la informacin de los pacientes y profesionales de forma voluntaria, con un diseo metodolgico que no permite establecer relaciones de causalidad, por lo que los resultados podran estar subestimados. En la bibliografa se han descrito casos aislados de efectos adversos, como sndrome de GuillainBarr, encefalopata, mielitis transversa o neuritis del plexo braquial [6,7]. Los objetivos de nuestro trabajo son, en primer lugar, describir las observaciones clnicas de cuatro pacientes que desarrollaron cuadros neurolgicos probablemente inmunomediados en relacin temporal con la vacunacin. En segundo lugar, mejorar el conocimiento y alertar sobre efectos neurolgicos y la necesidad de nuevas aportaciones acerca de la seguridad de la vacuna para VPH.

Casos clnicos
Caso 1. Mujer de 17 aos con antecedentes de migraa sin aura, con cuadro de una semana de evolu-

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Figura 1. Resonancia magntica craneal (secuencia T2 sagital): dos lesiones hiperintensas, de localizacin parietal posterior izquierda.

Figura 2. Resonancia magntica craneal (secuencia T2 sagital): lesin hiperintensa pericallosa izquierda.

cin de disminucin de la agudeza visual derecha y discromatopsia, siendo la exploracin compatible con neuritis ptica retrobulbar. Cuatro das antes del inicio de los sntomas haba recibido la primera dosis de la vacuna para VPH. No tena historia de otras vacunaciones recientes o simultneas. Las pruebas de laboratorio fueron normales, excepto el hallazgo de bandas oligoclonales (BOC) en el lquido cefalorraqudeo (LCR). Los potenciales evocados visuales (PEV) revelaron un aumento moderado de la latencia de la onda P100 derecha. En la resonancia magntica (RM) craneal se apreciaron dos lesiones milimtricas, hiperintensas en secuencias de tiempo de repeticin largo (Fig. 1), subcorticales, de localizacin parietal posterior izquierda, de caractersticas inespecficas, con dudoso realce con gadolinio. Se trat a la paciente con cuatro bolos de 1 g de metilprednisolona intravenosa y posterior pauta descendente oral, presentando una recuperacin completa y normalizacin de los PEV. Siete meses despus, a los cuatro das de la tercera dosis vacunal, volvi a presentar otro episodio de neuritis ptica derecha de caractersticas desmielinizantes, que remiti tras el tratamiento esteroideo. La RM realizada al mes mostr las mismas lesiones inespe-

cficas sin captacin de contraste, y los potenciales evocados multimodales control fueron normales. Tras 16 meses de seguimiento, se encuentra asintomtica y sin nuevos episodios. Caso 2. Mujer de 27 aos sin antecedentes, que ingres por un cuadro progresivo de 36 horas de parestesias ascendentes hasta el pecho. Un mes antes recibi la primera dosis de la vacuna para VPH. Al igual que en el caso 1, no haba constancia de otras vacunaciones. En la exploracin neurolgica se apreci un leve dficit motor proximal en el miembro inferior derecho, reflejos exaltados y respuesta clonoide en los miembros inferiores, hipoestesia en el nivel medular D4 y propiocepcin alterada en el miembro inferior izquierdo. El estudio analtico y los potenciales evocados multimodales fueron normales, excepto la deteccin de BOC en el LCR. La RM craneomedular demostr una nica lesin hiperintensa en T2 (Fig. 2), no captante, pericallosa izquierda. Con el diagnstico de mielitis transversa se pautaron cinco bolos de 1 g de metilprednisolona intravenosa, persistiendo slo disestesias en el tronco. La RM de control nueve meses despus mostraba la misma lesin con tenue captacin de gado-

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Figura 3. Resonancia magntica medular (secuencia T2 sagital): a) Lesin hiperintensa a la altura de C2-C3; b) Lesin hiperintensa a la altura de la apfisis odontoides con mejora de la lesin en C2-C3.

mejora de todas las lesiones previas, con aparicin de una nueva lesin hiperintensa (Fig. 3b) a la altura de la apfisis odontoides, no captante. Caso 4. Mujer de 15 aos sin antecedentes, que sufri parlisis facial perifrica izquierda un mes despus de recibir la primera dosis vacunal para VPH, resuelta tras corticoterapia oral. Tres meses despus recibi la segunda dosis de la vacuna, desarrollando con un mes de latencia una parlisis facial perifrica derecha, tratada con corticoides orales. El estudio neurofisiolgico en el cuadro agudo confirm la neuroapraxia del nervio facial. La RM fue normal. Actualmente est pendiente de evolucin, al llevar slo dos meses de seguimiento.

Discusin
Los seis ensayos clnicos precomercializacin de la vacuna para VPH mostraron una incidencia baja de efectos adversos, siendo los ms frecuentes cefalea, fiebre y nuseas [6]. El primer estudio poscomercializacin fue realizado por Slade et al utilizando el sistema VAERS, que recoge la informacin aportada de forma voluntaria. De 23.051.336 vacunas distribuidas, recibieron 12.424 notificaciones de reacciones adversas que incluan bajos porcentajes de patologas, como sndrome de Guillain-Barr, mielitis transversa, convulsiones, enfermedades autoinmunes y enfermedad de motoneurona. Interpretando con precaucin los datos, se concluy que el perfil de seguridad coincida con los datos precomercializacin, a excepcin del sncope y el tromboembolismo venoso [6], aunque se instaba a extremar el seguimiento. Es conocido que la inmunizacin posvacunal puede desencadenar una encefalomielitis aguda diseminada (EAD). En la actualidad, se asocia principalmente con las vacunas del sarampin, gripe, rubola, parotiditis y tos ferina [9,10], y es ms frecuente en nios y adolescentes. Adems, se han descrito casos de mielitis transversa, neuritis ptica o parlisis facial, como en nuestros casos, tras otras vacunaciones, como hepatitis B [11]. La patogenia presumiblemente es mixta, sumndose mecanismos inflamatorios y la respuesta inmunolgica secundaria, que contribuyen a la destruccin de la mielina [12]. Se ha postulado un mecanismo de mimetismo molecular por el que un antgeno comn compartido por el agente infeccioso y un eptopo de la mielina desencadena la respuesta autoinmune [9]. As, el desarrollo de episodios monofsicos o recurrentes de desmielinizacin no se explicara por una re-

linio. No recibi la segunda dosis de la vacuna para VPH por consejo mdico. A los 18 meses de este episodio present un cuadro de dismetra en el miembro superior izquierdo, y la RM fue similar a la previa. Con estos datos, ha sido diagnosticada de esclerosis mltiple (EM). Caso 3. Mujer de 26 aos con parestesias progresivas en los miembros derechos y la regin distal del miembro superior izquierdo de tres semanas de evolucin, en la que se objetiv hipoestesia en los miembros derechos, dismetra del miembro superior izquierdo e hiperreflexia global. Los sntomas se iniciaron al mes de la tercera dosis de la vacuna para VPH, sin constancia de otras vacunaciones. Se detectaron BOC en el LCR. La RM craneomedular mostr mltiples lesiones periventriculares, subcorticales y en el cerebelo, y otra lesin a la altura de C2-C3 hiperintensa en T2 (Fig. 3a), con realce homogneo tras gadolinio. Tras tratamiento esteroideo, slo quedaron parestesias en la mano izquierda. Se diagnostic una mielitis transversa en el contexto de un sndrome desmielinizante aislado, cumpliendo los criterios de la EM segn publicaciones recientes [8]. La RM control dos meses despus revel mejora radiolgica de la lesin cervical, sin otros cambios. Al ao de seguimiento present un nuevo episodio de mielitis, 25 das tras la vacunacin de la gripe A, y en la RM se objetiv

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lacin causal, sino por la respuesta inmune en personas jvenes con determinada susceptibilidad gentica [13-15], como sugieren las recurrencias de tres de nuestros casos. La publicacin de casos individuales ha sugerido la posible asociacin entre la vacuna para VPH y el desarrollo de enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central y perifrico. As, Debeer et al describieron un paciente con neuritis del plexo braquial al mes de la vacunacin [7]. Wildemann et al describieron el caso de una mujer de 20 aos previamente sana, que 28 das despus de la segunda dosis de la vacuna para VPH desarroll EAD con ausencia de BOC [13]. Sutton et al publicaron cinco pacientes con enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central tras la vacunacin, pero tres de ellas tenan antecedente de un primer episodio de desmielinizacin, y fueron diagnosticadas de EM [16]. Bomprezzi mencion en su carta dos pacientes jvenes con un sndrome desmielinizante al mes de la vacuna, que posteriormente cumplieron criterios de EM [17]. Recientemente, Mendoza et al han publicado el primer caso en Espaa de EAD, en una mujer de 17 aos, 15 das despus de la segunda dosis de la vacuna para VPH [18]. Los diagnsticos en nuestros casos fueron: neuritis ptica recurrente, dos mielitis transversas y parlisis facial perifrica recurrente. Ninguna de las pacientes refiri, tras una minuciosa anamnesis, haber tenido sntomas neurolgicos previos a la vacunacin, y slo dos cumplieron posteriormente criterios de EM por los sntomas y la RM. El caso 4 tuvo afectacin exclusiva del sistema nervioso perifrico, tambin descrito en relacin con la EAD [10], y ms en su forma posvacunal [14]. As, se han referido parlisis faciales perifricas posvacunales [19]. En nuestros casos 1, 2 y 3 se detectaron BOC en el LCR, a diferencia de los casos de Wildemann y Mendoza, pero se sabe que las BOC estn presentes en el 25% de las EAD [12], y hasta en el 58% de las formas en adultos, aunque suelen ser transitorias [9]. Es controvertido si estos cuadros inmunolgicos son ms frecuentes tras las dosis vacunales de recuerdo [13,16] o tras la primera dosis [15]. En nuestra serie, los sntomas ocurrieron tras la primera dosis en tres episodios, y tras dosis repetidas en los otros tres. Por otra parte, en nuestras pacientes no haba constancia de vacunaciones simultneas, a las que se haban atribuido las complicaciones en estudios previos [20-22]. El perodo de latencia entre las vacunaciones y la EAD en los nios oscila entre 4 y 13 das (rango: 1-23 das) [9,23]. Esta latencia apoya un mecanismo inmunognico, y la Organizacin Mundial de la Sa-

lud acepta una ventana de 4 a 42 das [24], aunque algunos autores lo amplan a tres meses [9]. Esta larga latencia se ha descrito tras la vacuna para VPH y otras [7,13,16], y posiblemente contribuye a que no se relacione la vacunacin y el sndrome neurolgico. En nuestra serie, las latencias oscilaron entre cuatro das (caso 1) y un mes en el resto de los episodios (incluida la paciente ms joven), lo que apoya que la inmunogenicidad y reactividad en los adultos no es inferior a la de los nios [5]. En los casos 1 y 4, la recidiva de los sntomas tras la revacunacin apoya una relacin no casual y obliga a indagar sobre este antecedente en los enfermos con episodios desmielinizantes. La EAD puede precipitarse por mecanismos comunes a la EM, por lo que el diagnstico inicial basado slo en la clnica y la RM es imperfecto [24], recomendndose realizar una RM a los seis meses [9,15]. En la bibliografa reciente se indica que un alto porcentaje de EAD se convierte posteriormente en EM [14]. Aunque algunos autores postulan que las vacunas no son causa ni desencadenan exacerbaciones en la EM [25], proponemos, tras nuestras observaciones, la hiptesis de que existe el riesgo de precipitar estos eventos en pacientes con EM o con episodios posvacunales previos, como ya se ha advertido [16,26], y as lo apoya el caso 3. Aunque la vacuna contra el VPH tenga cerca del 100% de eficacia en la prevencin del cncer de crvix, la frecuencia y morbimortalidad de los efectos adversos en una poblacin muy joven no deben infravalorarse. Instamos a seguir publicando casos similares para caracterizar el perfil de riesgo de la vacuna para VPH.
Bibliografa
1. 2. Bosch FX, De Sanjos S. Chapter 1: human papillomavirus and cervical cancer: burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31: 3-13. Ault KA; Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3 and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. Lancet 2007; 369: 1861-8. Garland S, Hernndez-vila M, Wheeler CM, Prez G, Harper DM, Leodolter S, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356: 1928-43. Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, Lawson HW, Chesson H, Unger ER; Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Quadrivalent human papillomavirus vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007; 56: 1-24. Block S, Nolan T, Sattler C, Barr E, Giacoletti K, Marchant CD, et al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like particle

3.

4.

5.

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M.J. lvarez-Soria, et al

6.

7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

vaccine in male and female adolescent and young adult women. Pediatrics 2006; 118: 2135-45. Slade A, Leidel L, Vellozzi C, Woo E, Hua W, Sutherland A, et al. Poslicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. JAMA 2009; 302: 750-7. Debeer P, De Munter P, Bruyninckx F, Devlieger R. Brachial plexus neuritis following HPV vaccination. Vaccine 2008; 26: 4417-9. Montalbn X, Tintor M, Swanton J, Barkhof F, Fazekas F, Filippi M, et al. MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2010; 74: 427-34. Menge T, Hemmer B, Nessler S, Wiendl H, Neuhaus O, Hartung HP, et al. Acute disseminated encephalomyelitis. Arch Neurol 2005; 65: 1673-80. Erazo-Torricelli R. Encefalomielitis aguda diseminada en la niez. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 3): S75-82. Iguez C, Mauri JA, Larrod J, Lpez del Val J. Jeric I, Morales F. Mielitis transversa aguda secundaria a la vacunacin de la hepatitis B. Rev Neurol 2000; 31: 430-2. Pea JA, Montiel-Nava C, Hernndez F, Medrano E, Valbuena O, Cardozo J. Encefalomielitis aguda diseminada en nios. Rev Neurol 2002; 34: 163-8. Wildemann B, Jarius S, Hartmann M, Regula JU, Hametner C. Acute disseminated encephalomyelitis following vaccination against human papillomavirus. Neurology 2009; 16: 2132-3. Garg RK. Acute disseminated encephalomyelitis. Postgrad Med J 2003; 79: 11-7. Huynh W, Cordato DJ, Kehdi E, Masters LT, Dedousis C. Post-vaccination encephalomyelitis: literature review and illustrative case. J Clin Neurosci 2008; 15: 1315-22. Sutton I, Lahoria R, Tan IL, Clouston P, Barnett MH. CNS demyelination and quadrivalent HPV vaccination. Mult Scler 2009; 15: 116-9. Bomprezzi R. Acute disseminated encephalomyelitis

18.

19. 20.

21. 22.

23. 24. 25.

26.

following vaccination against human papilloma virus. Neurology 2010; 74: 864-5. Mendoza P, Gonzlez L, Fernndez S, Muiz M. Encefalomielitis aguda diseminada con lesiones tumefactas tras vacunacin contra el virus del papiloma humano. Neurologia 2010; 25: 58-9. Izurieta HS, Haber P, Wise RP, Iskander J, Pratt D, Mink C, et al. Adverse events reported following live, cold adapted, intranasal influenza vaccine. JAMA 2005; 294: 2720-5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: Guillain-Barr syndrome among recipients of Menactra meningococcal conjugate vaccine: United States, June 2005September 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 1120-4. Schonberger LB, Hurwitz ES, Katona P, Holman RC, Bregman DJ. Guillain-Barr syndrome: its epidemiology and associations with influenza vaccination. Ann Neurol 1981; 9 (Suppl): S31-8. Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, Keenlyside RA, Ziegler DW, Retailliau HF, et al. Guillain-Barr syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976-1977. Am J Epidemiol 1979; 110: 105-23. Miravalle A, Ross K. Encephalitis complicating smallpox vaccination. Arch Neurol 2003; 60: 925-8. Lassmann H. Acute disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis. Brain 2010; 133: 317-9. Destefano F, Verstraeten T, Jackson LA, Okoro CA, Benson P, Black SB, et al. Vaccinations and risk of central nervous system demyelinating diseases in adults. Arch Neurol 2003; 60: 504-9. Lpez-Pisn J, Garca-Bodega O, Daz-Surez M, Bajo-Delgado AF, Cabrerizo de Diago R, Pea-Segura JL. Inflamacin diseminada episdica del sistema nervioso central en nios. Revisin casustica de un perodo de 13 aos. Rev Neurol 2004; 38: 405-10.

Demyelinating disease and vaccination of the human papillomavirus

Introduction. Primary prevention by prophylactic vaccination against the major cause of cervical cancer, the carcinogenic human papillomavirus (HPV) types 16 and 18, is now available worldwide. Postlicensure adverse neurological effects have been described. The studies realized after the license are descriptive and limited by the difficulty to obtain the information, despite most of the statistical indexes show that the adverse effects by the vaccine of the HPV are not upper compared with other vaccines, the substimation must be considered. Case reports. We describe the cases of four young women that developed demyelinating disease after the vaccination of the HPV, with a rank of time between the administration of the dose and the development of the clinical of seven days to a month, with similar symptoms with the successive doses. We have described six episodes coinciding after the vaccination. Conclusions. Have been described seizures, autoimmune disorders such as Guillain-Barr syndrome, transverse myelitis, or motor neuron disease, probably adverse effects following immunization by HPV vaccine. So we suggest that vaccine may trigger an immunological mechanism leading to demyelinating events, perhaps in predisposed young. Key words. Adverse effects. Autoimmune disease. Demyelinating disease. Immunological mechanism. Molecular mimicry. Papillomavirus vaccine.

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