MEDICAŢIA ANTITROMBOTICĂ

Secvenţa hemostază ­ tromboliză

Agregarea plachetară
normală

1
2
3
4
5
6
 Antiagregante plachetare

•Inhibitoare de COX­1:

–aspirină 75­100 mg/zi şi derivaţii săi: triflusal (AFLEN ) 600 mg/zi, 


carbasalat calcic, sare lizină  
–sulfinpirazonă (ANTURAN ): antiinflamator (în uz)      


–indobufen (IBUSTRIN ): 200­400 mg/zi ­ rar utilizat      


•Antagoniste selective de P2RY12 (tienopiridine):   

–ticlopidină (TICLID ); doze: 2 x 250 mg/zi 


–clopidogrel (PLAVIX ); doze: atac 300 mg (sau 600 mg !) apoi 


întreţinere 75 mg/zi   
•Diverse:  

–dipiridamol: 225­450 mg/zi (asociat cu aspirină) 

–picotamidă: antagonist dual de TXA2S1 si TBXA2R (PLACTIDIL

); doze: 3 x 300 mg/zi     

7
–ketanserină: antagonist de HTR2A (antihipertensiv)   

8
9
 Medicaţia CV şi agregarea plachetară

•Medicamente cardiovasculare curente cu acţiune antiagregantă 
plachetară:
++
–antagoniste de Ca      
–nitraţi organici (şi alţi donori de NO = molsidomină) 
–beta­blocante adrenergice 
–inhibitoare de fosfodiesterază III (milrinonă ş.a.) 
–derivaţi de PGI2 
–inhibitoare de HMG­CoA­reductază (vastatine) 
–heparine (nefracţionată şi fracţionate) 
–antitrombinice  
–antagoniste de GP IIb/IIIa  
•Medicamente cardiovasculare curente cu acţiune proagregantă plachetară: 
–trombofibrinolitice (!)    

10
 Antagoniste de GP IIb/IIIa ­ 1

•Mecanisme de acţiune: antagonizare a GP IIb/IIIa  (membru al 
familiei integrinelor = α IIb/β 3) fie printr­un anticorp (abciximab care 
blochează şi α V/β 3), fie prin antagonism de înaltă afinitate (eptifibatid, 
tirofiban)  
•Indicaţii: angina pectorală instabilă (mai ales forma cu TnT +) şi 
procedurile intervenţionale percutane
•Preparate injectabile:
–abciximab (REOPRO): 0,25 µg/kg i.v. în bolus apoi 0,125 µ
g/kg/min (maximum 10 µg/min) în perfuzie timp de 24­48 de ore    
–eptifibatid (INTEGRILIN): 180 µg/kg i.v. în 1­2 min. apoi 2 µ
g/kg/min timp de maximum 72 de ore     

11
 –tirofiban (AGGRASTAT): 0,6 µg/kg i.v. în bolus apoi 0,15 µg/kg în 
perfuzie 24­48 de ore 

•Preparate orale:

–lefradafiban (trial: FROST) eficient în reducerea evenimentelor CV 

dar risc hemoragic foarte mare     
–xemilofiban (trial: ORBIT) efecte nesemnificative    

–orbofiban (trialuri: OPUS­TIMI 16; EXCITE) efecte de creştere de 

mortalitate; ineficient comparativ cu placebo pe evenimentele CV; 
creştere notabilă a accidentelor hemoragice   
–sibrafiban (trialuri: TIMI 12, SYMPHONY I şi II) creştere a 

accidentelor hemoragice la eficienţă egală cu aspirina asupra 
evenimentelor CV 
–lotrafiban (trialuri: APLAUD, BRAVO) efecte de creştere 

semnificativă a accidentelor hemoragice 
–roxifiban (în curs de evaluare)  

•In prezent nu există un preparat convenabil clinic

Coagularea normală

12
13
Anticoagulante injectabile 

(heparine)

14
15
16
 Heparine

•Mecanism de acţiune: complex cu antitrombina care după 

modificare conformaţională, inhibă Xa şi IIa   
•Heparine nefracţionate:

–heparină sodică: 700­1200 u./oră i.v. continuu  

–heparină calcică (CALCIPARINE ): 25 mg/zi s.c.    


•Heparine fracţionate:  

–dalteparină (FRAGMIN ): 2 x 5­7,5 MU/zi s.c. 


–enoxaparină (CLEXANE ): 2 x 40­60 mg/zi s.c.


–nadroparină (FRAXIPARINE ): 38­57 u./kg/zi s.c.


–reviparină (CLIVARINE ): 2 x 1750 u/zi s.c.


–tinzaparină (INNOHEP ): 2 x 40 MU/zi s.c. ş.a. 


•Pentazaharide echivalente ale situsului activ:  

–fondaparinux (ARIXTRA ): 2,5 mg/zi s.c.  


–idraparinux: o dată pe săptămână (!) s.c.  

Prudenţe privind heparinele 

•Terapia   corectă,   ca   doze/zi   şi   ritmuri,   cu   heparină   NF   impune 

administrarea i.v. continuă la doze curente de 700­1200 u./h (ceea ce 
necesită pompe de injectare automată); dozele pot fi crescute până la 
~ 3000 u./h în cazuri speciale (tromboze intracavitare, TEPA ş.a.)
•Terapia cu heparină impune controale frecvente ale coagulării (aPTT, 
TH) şi numărului de trombocite 
•Heparina NF trebuie utilizată în doze mai mici la cei cu vârste peste 
60   de   ani   şi   la   cei   cu   boli   hepatice   ori   renale   cronice;   terapia   se 
întrerupe în cazul scăderii numărului de trombocite la < 100.000/mm3 
•Trombocitopenia   la   heparină   (THI   ~   2­3%   din   cazuri)   are   risc 
trombotic   şi   necesită   înlocuirea   cu   suleparoid   sau   danaparoid   ori 
argatroban (puţin accesibile) 

17
•Efectele secundare ale terapiei cu heparine (NF, F) includ (alături de 
riscul hemoragic şi de cel de THI):
–necroze cutanate parcelare (atrag atenţia asupra unei posibile 
THI) 
–reacţii de hipersensibilitate    
–osteoporoză (în terapii > 6 luni)   
–hiperkaliemie (prin inhibiţia producţiei de ADS) 
•Hemoragiile   induse   de   heparină   se   antagonizează   cu   protamină 
(mg/mg sau 1 mg/100 u.) ţinându­se cont şi de timpul scurs de la 
ultima doză de heparină; la heparinele F: 1 mg protamină contra 100 
u. anti­Xa
•Heparinele fracţionate şi pentazaharidele sintetice au doze fixe,  nu 
necesită   controlul   efectului   şi   produc   rar   (respectiv   deloc) 
trombocitopenie heparin­indusă

18
Anticoagulante orale
(antivitamine K)

19
20
 Antivitamine K (anticoagulante orale)

•Mecanism de acţiune: antagonism competitiv cu vitaminele K în sistemul 
de  γ­carboxilare   a   3­7   resturi   de   ac.   glutamic   din   lanţurile   proteice   ale 
factorilor  de   coagulare  ­   carboxilarea   acestora  fiind  determinantă   pentru 
++
legarea de Ca  în vederea activării 
•Derivaţi cumarinici:
–acenocumarol (TROMBOSTOP , SINTROM): 2­6 mg/zi cu control 


INR, optim 2,5 (2,0­3,0 sau 3,5)   
–warfarină (COUMADIN ): 2­10 mg/zi; id. INR  


–tioclomarol (APEGMONE ): 4­8 mg/zi   


–fenprocumonă, coumetarol, diarbaronă ş.a.  
•Derivaţi fenilindandionici:  
–fluindionă (PREVISCAN ) şi derivaţii oxazidionă, anisindionă, 


bromindionă, fenindionă: 20­40 mg/zi
Inconveniente ale antivitaminelor K

•In terapie cronică, prin inhibiţie a carboxilării şi altor factori proteici, posibil 
risc de osteoporoză (scădere de osteocalcină activă)  şi/sau de rigidizare 
aortică cu HTA sistolică ori de calcificare valvulară (scădere de proteine 
Gla matriciale care au acţiune inhibitoare asupra osteogenezei tisulare) ­ 
efecte antagonizate experimental de osteoprotegerină    
•Efecte imprevizibile, determinate primar de aportul de vegetale (surse de 
fitol   şi   vitamine   K)   ­   care   variază   în   funcţie   de   anotimp   =  control   INR 
repetat  
•Interferenţe de absorbţie (cu colestiramina şi, posibil, cu colestipolul), de 
metabolism   hepatic   (numeroase,   la   nivelul   izoenzimei  CYP   2C9)   şi   de 
transport seric pe albumina plasmatică (mai puţin important clinic) 

21
 Interferenţe metabolice ale AVK

•Interferenţe multiple la nivelul metabolismului hepatic prin izoenzima CYP 
2C9  cu   diverse   activatoare   (ca   de   exemplu:   fenobarbital,   rifampicină, 
carbamazepină, glutetimid, ş.a. ­ ce necesită creşterea dozelor AVK) sau 
inhibitoare   (amiodaronă,   propafenonă,   miconazol,   fluconazol, 
chimioterapice   sulfonamidice,   omeprazol,   cimetidină   ­   dar   nu   şi   alte 
antagoniste   de   H2­receptori,   fluoroquinolone,   tamoxifen,   pravastatină, 
etanol ş.a. ­ ce necesită reduceri de doze) = control INR repetat 
•Intensitatea   interferenţelor   este   variabilă   inter­clase   (cimetidina   ­   efect 
slab; amiodarona, miconazolul şi sulfinpirazona ­ efect ~ puternic) şi intra­
clase   (efect   intens   la   enoxacină,   intermediar   la   ciprofloxacină   şi 
pefloxacină, neglijabil la norfloxacină şi ofloxacină) 
Antitrombinice directe (IDT)

22
•Hirudina şi molecule recombinante derivate:  
–hirudină (necomercializată); hirugen  
–bivalirudină ­ hirulog (ANGIOMAX )


–lepirudină ­ hirudină recombinantă (REFLUDAN ) 


–desirudină 
–pegmusirudină 
•IDT cu moleculă mică, legate covalent de Tr:  
–argatroban (ACOVA , NOVASTAN ) indicaţii în trombocitopenia la 
 

heparină şi PCI: 2 mcg/Kg/min
–efegatran 
–napsagatran 
•IDT cu moleculă mică, legate necovalent de Tr:  
–inogatran 
–melagatran (oral: ximelagatran ­ EXANTA ) 


23
 Glicozaminoglicani (heparinoide)

•Glicozaminoglicani (GAG) cu heparan sulfat:
–heparan sulfat (HEMOVASAL ) 


–suleparoid ­ heparină depolimerizată şi modificată chimic la heparan 
sulfat (SULEPAROIDE) 
–danaparoid ­ heparan sulfat 84%, dermatan sulfat 12% şi condroitin 
sulfat 4% (ORGARAN) 
–alfa­idosan (din mucoasă intestinală porcină)
•GAG compoziţi:  
–sulodexid ­ fracţiune heparinică fast­moving ~  80% şi dermatan sulfat 
~ 20% (VESSEL DUE F)
–mesoglycan ­ din intima aortică de viţel: dermatan, heparan şi 
condroitin sulfat (PERCLAR) 

24
 Efecte ale GAG compoziţi (1)

Sulodexid şi mesoglycan

•Efecte celulare şi biochimic­metabolice:
–antitrombotic (activator HC II, inhibitor Xa)  
–protecţie endotelială (refacere electronegativitate endotelială, scădere 
de permeabilitate şi reducere de stress oxidativ) 
–inhibiţie a proliferării FMN vasculare  
–stabilizare şi protecţie faţă de FGF  
–scădere a fibrinogenului plasmatic

25
 –stimulare a eliberării de tPA şi (?) scădere a PAI­1 (stimulare a 
fibrinolizei fiziologice) 
–lipoliză, prin stimularea LPL cu scăderea CT, LDL­C şi TG şi creşterea 
HDL­C
–scădere a vîscozităţii sanguine 

•Efecte clinice, profilactice şi terapeutice:  
–prevenţie secundară post­infarct miocardic (studiul IPO V2)
–prevenţie secundară în suferinţele cerebrale ATS sau ischemice în 
general (studiul VADISS) 
–terapie a arteriopatiei obliterante a membrelor pelvine (stadii ≤ III) ­ 
Studiul Coccheri 2002
–terapii diverse în flebologie (tromboflebite acute şi cronice ­ superficiale 
sau profunde, ulcer varicos, sindrom postflebitic şi toate formele de 
insuficienţă venoasă cronică)  
–protecţie vasculară generală dar mai ales renală  la diabetici (studiul 
DiNAS ş.a) ­ terapie în caz de retinopatie diabetică sau mal perforant 
plantar 

Generarea fibrinei

26
27
28
Fibrinoliza normală

29
30
 Trombofibrinolitice

Tipuri de trombofibrinolitice

31
 Indicaţii clinice ale trombolizei

•Clasa I:
–supradenivelare ST > 1 mm în două derivaţii contigue  
–timp de la debutul durerii < 6 ore (extins la 12 ore)
–vârstă < 75 ani 
–BCRS nou apărut      
•Clasa IIa:
–supradenivelare ST > 1 mm la vârste de > 75 ani (în funcţie de vârsta 
biologică estimată ?)
•Clasa IIb:
–timp de la debutul durerii de 12­24 de ore (la IMA de dimensiuni mari 
sau localizate anterior) 
–TA > 180 mm Hg (s) sau > 110 mm Hg (d) 
–timp de la debutul durerii > 24 de ore (fără durere) 

32
 –subdenivelare ST (numai) 
–IMA de dimensiuni mici (ECG şi enzimatic) 

Trombofibrinolitice în uz clinic

•Trombofibrinolitice de generaţia I:
–streptokinază (STREPTASE ): 1,5 MU în 60 min. (dar şi în 30 min sau 


750.000 U/20 min.)  
–urokinază (ABBOKINASE  ­ retrasă temporar)


•Trombofibrinolitice de generaţia II:  
–anistreplază (retrasă din cauza profilului identic cu streptokinaza la 
costuri mai mari) 
–alteplază ­ tPA recombinantă (ACTILYSE , ACTIVASE ): 100 mg în 90 
 

de minute  
•Trombofibrinolitice de generaţia III:  
–reteplază ­ rPA (RAPILYSIN , RETAVASE ):       dublu bolus de 10 u. 
 

(al doilea la 30 de minute) 
–tenecteplază (METALYSE ): 30­50 mg i.v în bolus


–lanoteplază (retrasă din cauza AVC hemoragice) 

Probleme ale trombofibrinoliticelor

•Accidente şi incidente de tip imunologic, mai frecvente după streptokinază 
a  cărei eficienţă este determinată de  titrul  pre­terapeutic de  anticorpi  în 
urma unor infecţii streptococice recente (sau mai vechi) 
•Eficienţă trombofibrinolitică maximă de 80­85% cu flux TIMI 3 la numai 50­
60% din cazuri 
•Risc   de   reocluzie   de   5­10%   după   streptokinază   şi   de   10­15%   după 
trombofibrinoliticele de generaţia a III­a
•Risc   de   accidente   vasculare   cerebrale   hemoragice   de   1,5­2,0%   la 
majoritatea preparatelor (posibil mai mică după streptokinază) mai ales la 

33
vârste > 75 de ani    
•Specificitate   insuficientă   pentru   fibrina   din   trombii   nou   formaţi   şi 
interferenţă cu hemostaza normală 

Aspecte practice

Recomandări pentru ACO (ESC şi ACC)
•Recomandări de clasă I:
1, 2
–fibrilaţie atrială (orice formă)    
1, 2
–APP de trombembolism pulmonar sau sistemic     
•Recomandări de clasă IIa:   
–antiagregante plachetare la pacienţii care au ca boală de fond 
1, 2
cardiopatia ischemică   
•Recomandări de clasă IIb:   
–anticoagulare orală cronică în absenţa FA şi fără antecedente 
1
tromboembolice   
•Alte recomandări:   
2
–trombi intracavitari mobili sau protruzivi      
2
–heparine fracţionate (pentru cei imobilizaţi la pat)  
3
–clopidogrel la cei cu intoleranţe (ASA sau ACO)    

Recomandările ACCP pentru FA
Grupă de risc* Risc anual (%) Terapie

Mic                 1  Aspirină 325 mg/zi

Moderat   1­4 Aspirină sau ACO
   INR = 2,5 (2,0­3,0)
Mare   8­12 ACO
INR = 2,5 (2,0­3,0)
* Risc mic = vârstă < 65 de ani fără dovezi de boală cardiovasculară
  Risc moderat = vârstă 65­75 de ani, DZ, cardiopatie ischemică, FEVS = N
  Risc mare = vârstă > 75 de ani, APP de AIT, AVC sau episoade TE, HTA, 
          valvulopatii, ICC sau FEVS scăzută (ecocardiografic)

34
 INR şi riscul de AVC ischemic în FA

Controlul terapiei anticoagulante
•ţinte terapeutice:
–uzual: INR = 2,5 (cu limite de 2,0­3,0) ­ de crescut la 3 (2,5­3,5 sau 
chiar 4,0) post­IMA  
–în FA: 2,5 (posibil de crescut la 3,5­4,0 în caz de co­morbidităţi sau risc 
foarte mare de TE)    
•Control sistematic de INR:  
–bisăptămânal primăvara (risc trombotic) şi toamna (risc hemoragic); în 
rest lunar ­ probabil mai des în cazul suspisiunii de inactivitate a 
preparatului (la flacon nou, schimbare de produs comercial ş.a.) 
–controale mai frecvente în cazul asocierii unor medicamente ce 
interferă cu anticoagulantele

35
•Verificări periodice pentru diagnosticul unor posibile hemoragii subclinice 
(anemia = FR de agravare ICC) 

36
37