Sunteți pe pagina 1din 9

Microcurs 2 Cardiologie buclauus@yahoo.

com

Medicaţia sistemului renină - angiostensină - aldosteron

Sistemul RA se gaseste la nivelul sectorului intravascular unde indeplineste un rol important


in reglarea TA si a vole-miei; el reprezinta 15 – 20 % din sistemul RA de la nivelul intregului
organism.
Sistemul RA se gaseste si la nivelul compartimentului tisular, proportia lui fiind de 80 – 85%
din totalul existent in organism.Este implicat in proliferarea, diferentierea si modularea functiei
diferitelor celule (sistemele RA din vase, inima, creier, rinichi )
Concentratiile tisulare ale Angiotensinei II variaza de la organ la organ si intre diferite specii.

Efectele angiotensinei II – la niv. creierului si suprarenalei


↑ eliberarea de vasopresina , substanta P, LHRH, ACTH,
produce activare simpatica la niv central, ↑ tonusul SNS simpatic,
stimuleaza centrul setei,
↑ eliberarea de aldosteron si adrenalina de la nivelul suprarenalei.

Efectele angiotensinei II – asupra rinichiului


vasoconstrictie (mai ales pe arteriola eferenta glomerulara)
contractia celulelor mezangiale
creste reabsorbtia de Na in tubul contort proximal si excretia de K in tubul contort distal
scade secretia de renina.

Efectele angiotensinei II – asupra cordului si vaselor


inhiba NO sintetaza endoteliala
endotelina 1
creste adeziunea si agregarea plachetara
PAI-1 si PAI- 2
are rol in activarea si migrarea macrofagelor in intima vasculara
creste expresia moleculelor de adeziune (VCAM1, ICAM1, P-selectina), a factorilor
chemotactici (MCP-1) si a citokinelor (IL-6)
stimuleaza hipertrofia miocitelor cardiace dar intervine si in apoptoza lor
stimuleaza migrarea, proliferarea si hipertrofia miocitelor vasculare
stimuleaza exprimarea protooncogenelor (fos, myc, jun) si enzimelor MAPK- ERKs, JNK si
nivelul factorii de crestere PDGF, b FGF, IGF,TGF b
creste sinteza proteinelor matricei extracelulare (laminina b1, b2, fibronectina, colagen I, III)
stimuleaza activitatea NADH/ NADPH oxidazei, productia de superoxid si a peroxidarea
lipidica, creste expresia endoteliala a LOX-1 –lipooxigenaza 1
vasoconstictie (direct si prin NE si a endotelinei)
efect inotrop si cronotrop pozitiv (NE ?)
contribuie la remodelarea miocardica (direct si via NE, a aldosteronului, a stresului oxidativ).

Angiotensina II → Remodelarea miocardica din insuficienta cardiaca


→ Remodelarea miocardica din insuficienta cardiaca

1
Microcurs 2 Cardiologie buclauus@yahoo.com

SNS
SRAA
endotelinele Activare Disfuncţie miocardică
citokine neuroumorala
f. de crestere
stres
oxidativ
Remodelare miocardică
activare gene fetale anomalii energetice
factori de crestere necroza, apoptoza miocitara
hipertrofie si proliferare miocite
anomalii ale proteinelor sarcomerului
anomalii ale matricei extracelulare
atat cele contractile cat si cele
implicate in excitatie – contractie

Rolul central al angiotensinei II în afectarea CV

Ateroscleroza
AVC
Vasoconstrictie
Ang II Hipertrofie vasculara
Disfunctie endoteliala Hipertensiune
Receptor
HVS
AT1 
Fibroza Insuficienta 
Remodelare cardiaca IM
Apoptoza
Scade RFG
Creşte Proteinurie
Insuficienta renala
Creşte eliberarea      
       aldosteronului
Scleroza glomerulara

2
Microcurs 2 Cardiologie buclauus@yahoo.com
Efectele IECA 1

Nivelul de ANG II si aldosteron la inceputul tratamentului dar pe parcurs valorile revin la


normal - apare fenomenul de scapare – ANG II se sintetizeaza si pe calea altor enzime (chimaza)
iar secretia de aldosteron e reglata de nivelul K, Mg serice, ACTH.
 scad rezistenta vasculara periferica - sistemica, scad TA prin ANG II, NE, endotelinei si
bradikininei si a PG vasodilatatoare dar fara a produce tahicardie sinusala ca alte
vasodilatatoare directe (scad tonusul simpatic, moduleaza fct. baroreceptorilor)
 amelioreaza disfunctia endoteliala ,(act antiagreaganta plachetara, tPA, scad PAI 1,2- au act.
antitrombotica, antiproliferativa pe CMN vasculare, cresc sinteza de PG vasodilatatoare, NO,
BK, scade endotelina) incetinesc procesul de ateroscleroza
 imbunatatesc relaxarea si distensibilitate miocardica (fct. diastolica)
 reduc remodelarea cardiaca, au efect de prevenire si de incetinire a evolutiei insuficientei
cardiace (disfunctie sistolica si diastolica)
 FSR, RFG si FF prin efectul vasodilatator mai accentuat pe arteriola eferenta
 natriureza
 proteinuria
 incetinesc progresia insuficientei renale in nefropatiile glomerulare diabetice si nediabetice
 au un efect antiproliferativ pe precursorii hematopoietici ce alaturi de scadera nivelului
eritropoietinei, (aceasta scadere explicata prin ameliorarea perfuziei renale), poate duce la
hipoplazie medulara
 scad riscul de neoplazii
 au rol in imunomodulare
 regleaza activitatea principalelor glande endocrine din organism
 moduleaza metabolismul lipidic si regleaza apetitul
 au rol in analgezie, in termoreglare si in reglarea starii de vigilenta
 cresc nivelul substantei P ce produce vasodilatatie, inflamatie cutanata cu consecinte posibile
cresterea incidentei infectiilor cutanate si aparitia angioedemului
 amelioreaza sensibilitatea tesuturilor la insulina

Beneficii ale tratamentelor cu IECA

Scadere a mortalitatii generale


Scadere a morbi-mortalitatii cardiovasculare
Scadere a spitalizarilor (ca numar si durata)
Ameliorare a calitatii vietii
Crestere a capacitatii de efort
Reducere a hipertrofiei ventriculare stângi
Prevenire sau reducere a afectarii renale
Scadere a incidentei generale a neoplaziilor (?)

IECA

alacepril altiopril benazepril* captopril*


cilazapril* delapril enalapril* fentiapril
fosinopril* imidapril lisinopril* moexipril

3
Microcurs 2 Cardiologie buclauus@yahoo.com
moveltipril perindopril* pivalopril quinapril*
ramipril* spirapril zabicipril zofenopril

Clasificarea chimica a IECA

SH – IECA: captopril, zofenopril, benazepril


Carboxil - IECA (diacizi conventionali): alacepril, cilazapril, delapril, fentiapril, enalapril,
imidapril, lisinopril, moexipril, moveltipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril,
trandolapril,zabicipril
Fosfinil - IECA: fosinopril
Structura chimica influenteaza liposolubilitatea substantei, penetratia ei tisulara si gradul
inhibitiei SRA tisular ca si gradul inhibitiei SRA in general.
IECA 1 difera in functie de excretia renala sau biliara. Exista 4 substante care se elimina atat
renal cat si biliar–trandolapril, spirapril, zofenopril si fosinopril
Indicaţii
a) Insuficienta cardiaca – sunt medicatie de prima linie la pacienti cu FE < 45 % cu sau fara
simptome de insuficienta cardiaca; scad mortalitatea , spitalizarile , progresia ICC, imbunatatesc
calitatea vietii. Se urmareste nu numai ameliorarea simptomatica ci atingerea dozelor dovedite
eficiente in studii mari.Imbunatatesc relaxarea si distensibilatate cardiaca si se fol si in disfunctia
diastolica.
b) In infarctul miocardic
in primele 24 h se dau in special pacientilor cu risc mare – disfunctie sistolica, IMA anterior,
infarcte mari (indicatie de clasa I) sau tuturor pacientilir (II).
peste 24 h in trat permanent au indicatie pacientii cu risc cardiovascular mare – ICC, disfunctie
asimptomatica de VS, diabetici.
c) HTA – eficienta este egala cu a altor clase de hipotensoare dar din nou pacientii cu ICC,
DZ, IM in antecedente, risc cardiovascular mare au beneficii mai mari cu acest tratament
In preventia secundara la pacienti cu dovada existentei unei suferinte cardiovasculare –
afectare aterosclerotica intr-un teritoriu, DZ si alti factori de risc – fumatori, HTA, dislipidemici,
microalbuminurie. Scad incidenta DZ (studiul SOLVD – in care s-a dovedit acest lucru la
pacientii cu disfunctie a VS si alterarea tolerantei la glucoza).
d) Nefropatii glomerulare
Contraindicatii
 angioedem, alte forme de alergie
 stenoza bilaterala de artera renala
 Sarcina
 K > 6 mEq/l
 creatinina> 3 mg % sau cresterea cu peste 50 % a creatininei in timpul tratamentului cu IECA
1 (TA > 90 mmHg bine tolerata in timpul tratamentului, cresterea K dar sub 6 mEq/l nu sunt
contraindicatii de administrare a IECA 1). Riscul de hipoTA, insuficienta renala este crescut
daca se folosesc doze mari, la varstnici, doze mari de diuretic, hipo Na.
 se evita la pacienti cu obstructii ale caii de iesire a VS (CMHO, SA)
Efecte adverse
hipo TA la prima doza in special daca se asociaza cu o depletie volemica (tratament diuretic)
sau dieta hiposodata, la varstnici , in ICC
tuse uscata (explicata prin cresterea BK si a PG, subst. P)
disgeuzie - rar

4
Microcurs 2 Cardiologie buclauus@yahoo.com
astenie, depresie, rar stare de excitatie psihica - rar
eruptii cutanate, edem angioneurotic - rar
fenomene de insuficienta renala reversibila, proteinurie
creste K-emia
creste acidul uric seric
leucopenie, (trombocitopenie, anemie aplastica) – foarte rar
efect teratogen (oligohidramnios, disgenezie renala, hipoplazie pulmonara, retard al cresterii)

DOZE
Captopril 25 – 100 mg - 3prize/ zi
Benazepril 2,5 – 20 mg - 2prize/ zi
Enalapril 2,5 – 20 mg - 2prize/ zi
Fosinopril 10 – 40 mg/zi
Lisinopril 2,5 – 10 mg( 20 )/zi
Quinapril 2,5 – 40 mg/zi
Ramipril 2,5 – 10 mg/zi
Perindopril 4 – 8 mg/zi
Trandolapril 0,5 – 4 mg/zi
Cilazapril 1,25 – 5 mg/zi

SARTANII

Sunt antagonisti ai Ang II ce blocheaza specific rec. de tip AT1


 Primul compus din aceasta clasa folosit a fost saralazina; este ineficace p.o. si are proprietati
de agonist partial producand efecte adverse multiple

Efectele ANG II pe receptorii AT1 si AT2

Angiotensina II

AT1 AT2
Sensibil la blocare
Vasoconstritie
T
cu sartani 1
Activat secundar prin
terapie cu sartani
Vasodilatie
Eliberare aldosteron Antiproliferare
Stres oxidativ Apoptoza
Eliberare AVP Antidiureza/antinatriureza
Activare SNS central & periferic Productie bradikinina
Inhibitie secretie renina  Eliberare NO
Reabsorbtie renala Na+ si H2O
Crestere si proliferare celulara

5
Microcurs 2 Cardiologie buclauus@yahoo.com
Efectele sartanilor (ARA tip AT1)

Efect hipotensor
 prin blocare rec AT1 vasculari, prin stimularea rec. AT2 de catre Ang II, prin modularea
tonusului simpatic cu inhibarea eliberarii de NE la nivel sinaptic, prin inhibarea secretiei de
aldosteron si vasopresina, posibil inhiba si secretia de endotelina 1
 prin ameliorarea disfunctiei endoteliale duce la cresterea sintezei de PG vasodilatatoare si NO
(EDRF), ultima fiind si cea mai puternica subst. vasodilatatoare
Ca eficienta antihipertensiva toate clasele –β blocante, ACCa, IECA, sartani, diuretice sunt
egale, si totusi…

Efectele antihipertensivelor asupra HVS

Regresie Progresie

Placebo
Sartani
IECA
Agonisti I1
β-blocante
ACCa
Diuretice

Efect (%) ­25 ­10 0


­20 ­15 ­ 5 +5 +10 +15
Efecte pleiotrope
scad remodelarea venticulara, reduc hipertrofia V. stg., diminua disfunctia sistolica si diastolica
a V. stg., in ICC, HTA, post IMA
amelioreaza disfunctia endoteliala, incetinesc, previn procesul de ateroscleroza
scad morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara, efect dovedit in mari trialuri
previn, incetinesc progresia spre IRC in toate nefropatiile glomerulare, nu numai in DZ, acest
efect este de clasa, nelegat de potenta antihipertensiva

Observatii privind efectele renale ale ARA

Efectele renale ale ARA constau in cresterea FPR si scaderea proteinuriei cu pastrarea RFG
Restrictia sodata imbunatateste efectele renale ale ARA iar incarcarea hidrica le atenueaza
(consecinta clinica = necesitatea asocierii cu diuretice)

6
Microcurs 2 Cardiologie buclauus@yahoo.com
Efectele renale ale ARA se instaleaza numai dupa 4-6 saptamani de tratament
Efectele maxime ale ARA asupra proteinuriei apar la doze mai mari decat cele antihipertensive
(!?)
Deosebirile dintre toleranta dozelor mari de ARA comparativ cu cele standard
(antihipertensive) sunt nesemnificative statistic = dozele curente ale ARA sunt inca incomplet
stabilite

ARA accesibile ARA noi, în curs de evaluare


comercial abitesartan
candesartan cilexetil (ATACAND) elisartan (HN-65021)
eprosartan mesilat (TEVETEN) embusartan (Bay 10-6734)
irbesartan (APROVEL) forasartan
losartan HCl (COZAAR) milfasartan (LR-B/081)
olmesartan medoxonil (BENICAR) pomisartan
telmisartan (PRITOR, MICARDIS) saprisartan
valsartan (DIOVAN, TAREG) tasosartan
zolasartan

Indicaţiile ARA
HTA
Insuficienta cardiaca congestiva (– clasa II a - la cei ce nu tolereaza IECA, in asociere cu restul
terapiei si posibil in asociere cu IECA – clasa IIb. Nu se folosesc sartani in locul sau inaintea unui
IECA bine tolerat.
DZ+/-HTA pt. prevenire, tratarea disfunctiei renale
Nefropatii glomerulare, IRC cat mai precoce
In IMA, alte SCA, in locul IECA in caz de efecte adverse eale acestora)
Contraindicatii: aceleasi ca ale IECA
Dozele uzuale de ARA
Candesarartan cilexetil (ATACAND) 8-16mg/zi (1 p)
Eprosartan mesilat (TEVETEN) 400-600-800 mg/zi (1 p)
Irbesartan (APROVEL) 75-150-300 mg/zi (1 p)
Losartan (COZAAR) 50-100mg/zi (1 p)
Telmisartan (PRITOR, MICARDIS) 40-80mg /zi (1 p)
Valsartan (DIOVAN, TAREG) 80mg – 160mg /zi (1 p)
Exista preparate ce combina ARA si alte substante in aceeasi capsula ca de exemplu
combinatii cu diuretic tiazidic - ex. HYZAAR (Losartan 12,5 mg + hidroclorotiazida 50 mg),
CO-DIOVAN (Valsartan 80mg + hidro-clorotiazida 12,5 mg).
Efecte adverse
Sunt foarte bine suportati
Oligurie, retentie azotata in situatii speciale ca deshidratare de diverse cauze concomitenta
Cresterea K+ rar, in situatii speciale( asociere cu diuretic ce economiseste K+)
teratogen
Ameteala, insomnie
Dureri musculare
Congestie nazala
Antialdosteronice
Spironolactona si metabolitii ei, canrenona si acidul canrenoic

7
Microcurs 2 Cardiologie buclauus@yahoo.com
Eplerenona
Aldosteronul actioneaza la nivelul celulelor epiteliale din por-tiunea terminala a tubului
contort distal (TCD) si la nivelul ductului colector (DC) din corticala rinichiului unde se leaga de
receptori citosolici specifici. Acesti receptori apartin unei super-familii de proteine citosolice ce
sunt factori de transcriptie ligand – dependenti. Odata ligandul fixat ele se transfera in nu-cleu si
favorizeaza transcriptia anumitor secvente ADN si sin-teza unor proteine ce reprezinta canale
membranare: Na+, K+ ATP – aza, K+, H+ ATP – aza si canalul membranar de Na+. Aldosteronul
este implicat in procesul de remodelare miocardica mai ales in proliferarea fibroblastilor si
acumularea matricei extrcelulare.
Spironolactona compus 17 spirolactosteroic inrudit structural cu aldosteronul blocheaza
actiunea acestuia la nivelul receptorilor specifici renali.
Scade absorbtia Na+ din TCD si DC, creste absorbtia de K+ si H+ la acelasi nivel,
Na+ – ureza este sub 5% din Na+ filtrat glomerular,
Urina finala este saraca in K+, H+, NH4+ si bogata in bicarbonat,
Cresterea diurezei se face lent raspunsul minim aparand dupa 3-4 zile de tratament si se
mentine 2-3 zile dupa oprirea acestuia,
Inhiba procesul de fibroza miocardica in insuficienta cardiaca congestiva (ICC),
Scade mortalitatea in ICC,
Se metabolizeaza in ficat, iar metabolitii ei, canrenona si acidul canrenoic, sunt activi.

Indicatii
ICC,
edemele din ciroza hepatica,
hiperaldosteronism primar.
Contraindicatii
IRC,
insuficienta hepatica grava,
acidoza metabolica,
hiperpotasemie.
Doza uzuala 25 – 200 mg/zi
Efecte adverse
Tulburari electrolitice cresc K+ seric, scad Na+ seric, acidoza metabolica,
Ginecomastie, impotenta sexuala,
Amenoree, hirsutism,
Tulburari digestive rar, somnolenta, eruptii cutanate – rar,
Canrenona si canrenoatul de K+ au acelasi efect diuretic, o potenta similara,
Eplerenona,
Este un antagonist selectiv al rec. aldosteronului, este o substanta nou introdusa in arsenalul
terapeutic,
Este indicata in tratamentul insuficientei cardiace,
In studiul EPHESUS adm.la pacienti post IMA cu fenomene de insuficienta cardiaca in doze de
25mg/zi cu crestsrea dozei la 50mg/zi a scazut mortalitatea totala,cardiovasculara si riscul de
spitalizare
Efecte adverse
Efecte antiandrogenice minime: ginecomastie, mastodinie, impotenta sexuala
Creste K.

8
Microcurs 2 Cardiologie buclauus@yahoo.com