Sunteți pe pagina 1din 80

MEDICINA INTERN

COMITETUL REDACIONAL
Redactor-ef Prof. Dr. Leonida Gherasim Redactor executiv Prof. Dr. Ion Bruckner Secretar de redacie Secretar redacie Conf. Dr. tefan Blaj Redactori: Dr. Cristian Bicu Dr. Corina Homentcovschi Dr. Lucian Ciobc Dr. Silviu Stanciu Dr. Ciprian Jurcu Dr. Drago Teodoriu

COMITETUL TIINIFIC
Prof. Dr. Monica Acalovscki Prof. Dr. Dan Andronescu Prof. Dr. Eduard Apetrei Prof. Dr. Aurel Babe Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru Prof. Dr. Miron Bogdan Prof. Dr. Horaiu Boloiu Prof. Dr. Radu Cplneanu Prof. Dr. Dan Chea Prof. Dr. Rodica Chiriac Prof. Dr. Mircea Cintez Prof. Dr. Tudorel Ciurea Prof. Dr. Mihai Coculescu Prof. Dr. Maria Covic Prof. Dr. Radu Cristodorescu Prof. Dr. Georgeta Datcu Prof. Dr. Mihai Deac Prof. Dr. Mircea Diculescu Prof. Dr. Maria Dorobanu Prof. Dr. tefan Drgulescu Prof. Dr. D. D. Dumitracu Prof. Dr. George Georgescu Prof. Dr. Lia Georgescu Prof. Dr. Dan Georgescu Conf. Dr. Dan Andrei Gheorghe Prof. Dr. Carmen Ginghin Prof. Dr. Mihai Grigorescu Prof. Dr. Nicolae Hncu Conf. Dr. Alexandru Incze Prof. Dr. Constantin IonescuTrgovite Prof. Dr. Cezar Macarie Conf. Dr. Gabriel Mircescu Prof. Dr. Delia Mut-Popescu Prof. Dr. Dan Neme Prof. Dr. Nicolae Olinic Prof. Dr. Dan Olteanu Prof. Dr. Oliviu Pascu Prof. Dr. Constantin Popa Prof. Dr. Laureniu M. Popescu Prof. Dr. Eugen Popescu Prof. Dr. Maria Rdoi Prof. Dr. Carol Stanciu Prof. Dr. Victor Stoica Prof. Dr. Ioan Paul Stoicescu Conf. Dr. Adrian Streinu-Cercel Conf. Dr. Maria u Conf. Dr. tefni Tnseanu Conf. Dr. Coman Tnsescu Prof. Dr. Ioan intoiu Prof. Dr. Gabriel Ungureanu Prof. Dr. Marius Vintil Prof. Dr. Mihai Voiculescu Prof. Dr. Florea Voinea Prof. Dr. Radu Voiosu Prof. Dr. Ioana Zosin

Editor: BENETT MEDICAL Publicitate: Benett Medical - office@benett.ro Tehnoredactare computerizat: Ionu Ceap

Toate drepturile acestei asupra acestei publicaii sunt rezervate Societii Romne de Medicin Intern & Benett Medical 2004 ISSN: SERIE NOU

MEDICINA INTERN
Volumul I, nr. 1, aprilie 2004

CUPRINS

I. Cuvntul Preedintelui Prof. Dr. Ion Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 II. EDITORIALE Noncompactarea miocardic Ion Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 Dispepsia funcional i stresul profesional Oliviu Pascu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 III. REFERATE GENERALE Sindromul Budd-Chiari: o permanent provocare pentru clinician Mircea Diculescu, Adriana Stoicescu, Tudor Arbna, Mirela Ciocrlan, Adriana Teiuanu . . . . . . . .11 Ateroscleroza accelerat n bolile reumatice inflamatoare Simon Siao-pin, Laura Damian, H. D. Boloiu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Trombocitopenia indus de heparin Brndua Strjean, Ana-Maria Vldreanu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Adipocitul i inflamaia subclinic: de la adipocitokinez la sindromul inflamator cronic vascular tefan Blaj, Silviu Stanciu, Ciprian Jurcu, Lucian Ciobc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 III. CONTRIBUII ORIGINALE Explorarea agregrii trombocitare n sindroamele mieloproliferative cronice Simona Avram, Delia Mut Popescu, Anca Lupu, Ana-Maria Vldreanu, Oana Ciocan . . . . . . . . . .41 Creterea expresiei receptorilor de fibrinogen pe suprafaa trombocitelor la bolnavii uremici dup administrarea factorului VII recombinat (rFVIIa), determinai prin citometrie de flux Bumbea H., Popescu D. M., Bumbea V., Ardelean L., Vldreanu A. M., Lupu A., Moisescu E. . . .49 Dispepsia funcional i stresul profesional: un studiu caz-control Dan L. Dumitracu, L. Stnculete, S. Albu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57 IV. ACTUALITI N TERAPEUTIC Tratamentul acutizrii bronhopneumopatiei obstructive cronice D. Isacoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 V. PREZENTARE DE CAZ Cardiomiopatie cu miocard non-compact asociat cu tulburri de ritm i de conducere Attila Frigy, Dan Dobreanu, Sorin Micu, Cristian Podoleanu, Alexandru Incze, Emilian Caraca . . .67 VI. PUNCTE DE VEDERE Medicina bazat pe dovezi i realitatea clinic Ion Bruckner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73 VII. IN MEMORIAM Remember 120 de ani de la naterea academicianului Nicolae Gh. Lupu Coman Tnsescu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77 VIII. Recomandri pentru autori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79 Lista reclamelor din acest numr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66

Cuvntul Preedintelui
Este o deosebit onoare i n acelai timp o mare bucurie prefaarea primului numr al seriei noi a revistei Medicina Intern, revist a Societii noastre. Promis de mult vreme, realizat cu inerente dificulti, aceast reapariie dovedete viabilitatea Societii, dorina noastr de a rspunde unei necesiti n publicistica medical. Desigur este legitim ntrebarea privind locul i obiectivele acestei reviste ntr-o lume n care exist numeroase alte publicaii medicale. Rspunsul este legat de nsui locul medicinii interne ca specialitate n medicina modern. Dezvoltarea absolut normal a cunoaterii a dus la apariia specialitilor i n cadrul lor a subspecialitilor cu abiliti tehnice i domenii stricte de aplicare. Nimeni nu mai poate acoperi cu deplin competen ntregul domeniu medical i fiecare avem preocupri prefereniale ntr-un anume domeniu. Aceasta a dus la apariia unor publicaii medicale de nalt specializare i deosebit calitate adresate unui public selectat. Pe de alt parte, ns ngrijirea bolnavilor, mai ales a unei populaii vrstnice i n continu mbtrnire, presupune acoperirea unei arii vaste de patologie care de obicei depete graniele unei specialiti. Rezolvarea practic a acestei probleme reale este fr ndoial echipa, dar orice echip trebuie alctuit n funcie de nevoile fiecrui caz, trebuie coordonat. Acesta este rolul medicului internist. ndeplinirea acestui rol presupune ns informare din diverse domenii. Pe de alt parte, fiecare specialist trebuie s i creeze un grad de privire lateral, s aib informaii din domenii conexe celui propriu. Aceasta este obiectivul revistei Medicina Intern. Dorim ca aceast revist s asigure informarea n diferite domenii ale medicinii interne i n acelai timp s ofere un loc de afirmare cercetrii i observaiilor proprii ale colegilor notri. De aceea revista a fost conceput ca avnd un numr de rubrici fixe i unele variabile, dependente de interes i posibiliti. n fiecare numr al revistei vor exista dou sau trei referate generale n care specialiti de prestigiu vor prezenta aspecte actuale din domeniul lor de preocupare. Pe lng aceasta fiecare numr va cuprinde cel puin un articol de punere la punct n probleme terapeutice. De asemeni, permanent vor fi publicate ntre dou i patru cercetri proprii i o prezentare de caz clinic, unele completate i comentate de editoriale ale unor specialiti n domeniu. Am dori s putem realiza o rubric de coresponden privind materialele publicate n care s realizm dezbateri ntre dumneavoastr, cititori, i autori. Vor fi publicate puncte de vedere privind diverse aspecte ale vieii profesionale sau extraprofesionale, studii clinice comentate si date din istoria medicinii. Calitatea revistei va fi asigurat de existenta unui larg colectiv tiinific care va refera materialele originale trimise spre publicare i va comunica observaiile sale autorilor pentru eventuale modificri. Comitetul de redacie reunete conductorii tuturor Societilor de specialitate medicale i rectorii universitilor de medicin n sperana unei ct mai bune cooperri cu specialitile medicale i nvmntul medical crora paginile revistei le vor fi permanent deschise. Desigur acest plan editorial poate prea ambiios, dar ceea ce este sigur este c el nu va putea fi ndeplinit fr ajutorul dumneavoastr, a celor crora se adreseaz. Fr sprijinul membrilor societii, a tuturor cititorilor, care nu numai s trimit materiale, dar s i comenteze, s ne fac cunoscute prerile i nevoile lor, revista nu poate exista sau nu poate deveni ceea ce ne dorim. n sprijinul membrilor societii am inclus n cotizaia de membru, pe lng facilitatea participrii la congresele i conferinele societii, i abonamentul la revist, iar pentru nemembri sperm s asigurm abonamentul la un pre convenabil. Nu pot ncheia fr a aduce mulumirile cele mai sincere tuturor celor care printr-o munc fr preget i mult entuziasm au permis reluarea publicrii revistei. n primul rnd d-lui prof. Leonida Gherasim a crui competen i putere de munc au fost un exemplu i un permanent imbold pentru noi toi, d-lui conf. tefan Blaj i d-lor doctori care nu au ostenit n a asigura apariia acestui numr i nu n ultimul rnd d-rei dr. Alina Cacaval i editurii care nu a precupeit nimic pentru a produce o revist de cea mai bun calitate. La acest nceput al unui drum dificil, s dorim mult succes revistei noastre i s nu uitm c nu poate exista dect prin noi, prin sprijinul nostru al tuturor. Prof. Dr. Ion Bruckner

EDIT ORIALE

NONCOMPACTAREA MIOCARDIC
Ion Bruckner

n procesul de formare a cavitilor cardiace, ntre 20 i 30 de zile de via fetal, are loc procesul de trabeculare. Tubul cardiac primitiv este format din trei straturi: endocard, matrice extracelular (gel cardiac) i miocard. n stratul intermediar necelular, prin diviziune rapid a miocitelor i rezorbie a matricei se formeaz puni i trabecule miocardice acoperite de endoteliu. Procesul ncepe de la curbura extern a tubului (viitorul apex) i se extinde proximal i distal n viitorii ventriculi. Se formeaz astfel o mas spongioas trabecular la limita creia dinspre exterior (miocard compact) diviziunea celular este cea mai activ. Concomitent ncepe i septarea tubului cardiac prin coalescena trabeculelor de la limita ntre cei doi ventriculi, formarea septului i divizarea cavitii ventriculare primitive n dou caviti. Ulterior urmeaz compactarea structurii parietale cu formarea peretelui de tip adult, care pstreaz un grad de trabeculare mai evident n ventriculul drept. Hipertrofia ventricular, indiferent de cauza sau de ventriculul afectat, poate duce la o ngroare a trabeculelor, cu realizarea unor ventriculi aparent hipertrabeculai. Masa important a peretelui este ns compact i acest aspect nu reprezint o anomalie miocardic independent, ci un aspect asociat hipertrofiei. Spre deosebire de aceasta, n ultimii ani a fost descris o anomalie congenital (ce poate aprea izolat sau asociat cu alte malformaii) miocardul ventricular necompactat. Aceast anomalie rar, sub 1 din totalul malformaiilor congenitale (trebuie menionate mai multe cazuri prezentate de C. Ginghin i colab. n Revista Romn de Cardiologie i la a 7-a conferin European de Ecografie de la Munchen 2002) este ncadrat de OMS ntre cardiomiopatii neclasificate. Diagnosticul anomaliei este ecocardiografic, dup criterii stricte, dintre care cel mai important este un raport ntre zona necompactat (trabecular) i cea compact a miocardului egal cu sau mai mare de 2 (n telesistol), la care se adaug localizarea predominent lateral, inferioar i apical i prezena de flux la Doppler color n recesele intertrabeculare. Pentru forma izolat se adaug, evident, absena altei malformaii. Din punct de vedere clinic anomalia izolat poate fi asimptomatic sau poate asocia felurite tulburri de ritm i conducere sau deficit de funcie sistolic. n prezentul numr al revistei, A. Friggy i colaboratorii prezint un asemenea caz de noncompactare miocardic izolat la un brbat de 29 ani, cu variate tulburri de ritm care au fost analizate electrofiziologic i rezolvate prin implantare de pace-maker. Ceea ce este deosebit de interesant este existena unor antecedente familiale care ar sugera o posibil origine genetic. Cele mai multe cazuri sunt sporadice, dar s-a descris i o form ereditar recesiv legat de cromozomul X (boala apare la brbai), de gena G4.5, care este implicat i n alte miocardopatii (sindromul Barth) i care codific o familie de proteine musculare (tafazzine).

Spitalul Clinic Colea Bucureti Clinica Medical

EDITORIALE Bibliografie
Jenni R, Oechslin E, Schneider J et al. Echocardiographic and pathoanatomic characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart; 86: 666671, 2001 Jenni R, CA Wyss, EN Oechslin, PA Kaufmann si colab.: Isolated ventricular noncompaction is associated with coronary microcirculatory dysfunction. J Am Coll Cardiol. 39(3):450-4; 2002 Ginghina C., R.Ionascu, B.Popescu, I.Ghiorghiu, M.Serban, I.Arsenescu, E.Apetrei Isolated noncompaction of ventricular myocardium and hypertrabeculated left ventricle two different entities. Prezentare la al 7-lea Congres European de Ecocardiografie poster 176 Eur J Echo, Suppl, dec 2002. Ozkutlu S., C.Ayabakan, A.Celiker, H.Elshershari Noncompaction of Ventricular Myocardium: a Study of Twelve Patients. J. Amer. Soc. Echo; 15, 12, 1523-1528, 2001 Ichida F., S. Tsubata, K. R. Bowles si colab.: Novel Gene Mutations in Patients With Left Ventricular Noncompaction or Barth Syndrome. Circulation. 103:1256, 2001

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

EDIT ORIALE

DISPEPSIA FUNCIONAL I STRESUL PROFESIONAL


Oliviu Pascu

ermenul de dispepsie vine din limba greac i semnific digestie grea sau digestie rea i este echivalent ca neles cu denumirea laic de indigestie. Pentru gastroenterolog dispepsia semnific un simptom sau un grup de simptome care sugereaz medicului apartenena la tubul digestiv superior. Cel mai adesea, pacienii acuz dureri sau disconfort epigastric, saietate precoce, arsuri retrosternale, regurgitri, disfagie, greuri, vrsturi, balonri postprandiale. Simptomele se grupeaz sugernd apartenena la un grup de afeciuni sau organ i astfel vorbim de dispepsie ulceroas, dispepsie biliar, pancreatic sau sindrom dispeptic esofagian. Digestia poate fi influenat prin factori alimentari (abuzuri, intolerane, alergii), infecioi (parazii, virusuri, microbi inclusiv Helicobacter pylori), medicamente sau leziuni organice (ulcere, cancere, inflamaii). Prevalena dispepsiilor este apreciat ntre 7 i 40% din populaia general. Dispepsiile determinate de o cauz decelabil sunt cunoscute sub denumirea de dispepsii organice. O parte nsemnat dintre pacienii dispeptici (30-70%) prezint sindroame dispeptice a cror cauz nu poate fi stabilit n ciuda utilizrii unor mijloace de investigaie performante (endoscopie, histologie, manometrie). Acestea au fost individualizate ca dispepsii sau sindroame dispeptice funcionale, idiopatice sau non-ulceroase. ncercrile de individualizare n dispepsii de dismotilitate, reflux-like sau ulcer-like par a nu mai fi de actualitate, diagnosticul de dispepsie funcional sau dispepsie fr ulcer (non-ulcer dispepsia-NOD) fiind cel mai acceptat n prezent. Cauzele care determin apariia dispepsiei funcionale nu sunt n ntregime cunoscute, dar se tie c alterrile de motilitate i hipersenzitivitatea visceral sunt elementele determinante cele mai probabile. Cum att motilitatea ct i sensibilitatea visceral depind de sistemul nervos central, relaia SNC intestin st la baza explicrii apariiei simptomelor. Emoiile puternice, factorii stresani de mediu influeneaz motilitatea intestinal, dup cum senzaiile vizuale sau olfactive au influene asupra motilitii i secreiei digestive. Dar influenele se materializeaz i prin intermediul unor peptide ca 5-hidroxitriptamin, encefalin, substana P, colecistokinin, opioizi etc. Astfel, prin influene nervoase directe sau prin intermediul mediatorilor amintii, factorii psihosociali intervin n desfurarea procesului digestiv, l influeneaz i determin apariia de simptome atunci cnd exist abateri de la normal. Desigur, susceptibilitatea fa de influenele psihosociale in i de zestrea genetic sau educaional din familie (atitudinea fa de boal, suportul familial, nvarea sistemului de coping). Stresul profesional este capabil s influeneze digestia i s determine apariia dispepsiei. Iat de ce studiul colectivului condus de Dl. Dumitracu este valoros. Lund ca model studiile lui T. Theorell care s-a ocupat de relevarea importanei stresului ocupaional n bolile cardiovasculare i n depresiile funcionale, Dl. Dumitracu a utilizat pentru prima oar n Romnia o investigaie de acest tip la pacienii cu dispepsie funcional comparativ cu un lot martor constituit din persoane sntoase (studeni) sau pacieni fr simptome dispeptice.

UMF Iuliu Haieganu, Clinica Medical III, Cluj Napoca

EDITORIALE Chestionarul utilizat a urmrit att ambiana fizic: zgomot, vibraii, temperatur, ct relaiile interpersonale de la locul de munc sau elemente de organizare a muncii: suprasolicitare, munca n schimburi, automatizarea, responsabilitatea etc. Rezultatele studiului relev diferene semnificative fa de martori n cteva aspecte chestionate: solicitarea psihic, controlul activitii i riscurile de la locul de munc. Iat deci, o concluzie important: ocupaia, printr-o serie de factori innd de mediul profesional sau de organizarea muncii, poate fi incriminat n apariia, exacerbarea sau ntreinerea dispepsiilor funcionale. Studile vor trebui continuate pentru a stabili n ce msur influenele profesionale sunt validate de susceptibilitatea individual, frecvena cu care dispepsia funcional apare ntr-o anumit profesie sau ntr-un contex ocupaional dat, dac aceti factori determin dispepsia sau numai favorizeaz perpetuarea acesteia. Contribuia i eventuala coexisten i a altor factori stresani: familiali, sociali n general, sunt de asemenea de luat n considerare. Oricum, cercetarea efectuat de Dl. Dumitracu este meritorie, rezultatele elocvente, iar incitarea la cercetri noi ntr-un domeniu vast i puin explorat este de subliniat.
cardiovasular disease research. Journal of Occupational Health Psychology, 1996: 1: 9-26. 5. Westerberg L., Theorell T. Working condition and family situation in relation to functional gastrointestinal disorders. The swedish dyspepsia project. Scand J Pri Health care, 1997: 15: 76-81.

Bibliografie
1. Dumitracu Dl., Stnculete L., Albu S. Dispepsia funcional i stresul profesional: un studiu caz-control. 2. Pascu O. Sindroamele dispeptice. n: Pascu O (ed.). Esenialul n gastroen-

terologie i hepatologie. Bucureti, Ed. Naional, 2003, 13-19. 3. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II processs. Gut 1999, 45 (Suppl. 2), 111115. 4. Theorell T., Karasek RA. Current issues relating to psychosocial job strain and

10

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

REFERATE GENERALE

SINDROMUL BUDD-CHIARI: O PERMANENT PROVOCARE PENTRU CLINICIAN


Mircea Diculescu1, Adriana Stoicescu2, Tudor Arbna2, Mirela Ciocrlan2, Adriana Teiuanu2

REZUMAT
Afeciune vascular hepatic definit prin obstrucia fluxului venos eferent hepatic, sindromul Budd-Chiari se caracterizeaz printr-o inciden sczut, o mare variabilitate etiologic i o mare diversitate a manifestrilor clinice i a opiunilor terapeutice. La ora actual exist trei clasificri ale sindromului Budd-Chiari, n funcie de diferite criterii: etiologie, sediul obstruciei, manifestrile clinice i durata bolii. Suspiciunea de sindrom Budd-Chiari se ridic atunci cnd apar manifestri sugestive pentru o afeciune hepatic cronic ntr-un context etiologic specific, dup ce s-au exclus celelalte cauze de ciroz (infecii virale, consum de etanol, boli autoimune, boal Wilson, hemocromatoz, deficit de 1-antitripsin). Confirmarea diagnosticului este dat de evidenierea obstruciei fluxului venos eferent hepatic prin metode imagistice, iar cnd acestea nu sunt relevante se apeleaz la cateterismul venelor suprahepatice i venografie i, uneori, chiar la puncia biopsie hepatic. Tratamentul este variat n funcie de prezena sau absena simptomatologiei i de severitatea bolii i cuprinde msuri farmacologice, proceduri intervenionale i metode chirurgicale, ultima opiune fiind transplantul hepatic ortotopic. Alegerea metodei de tratament variaz de la caz la caz, neexistnd la ora actual o standardizare n acest sens. n ciuda aplicrii unui tratament adecvat, evoluia sindromului Budd-Chiari este imprevizibil i, din pcate, n majoritatea cazurilor, nefavorabil. Cuvinte cheie: Sindrom Budd-Chiari, afeciune vascular hepatic, obstrucia fluxului venos eferent hepatic, obstrucie membranoas a venei cave inferioare, unt portosistemic transjugular intrahepatic (TIPS), unt portosistemic chirurgical, transplant hepatic ortotopic.

de Gastroenterologie i Hepatologie, Institutul Clinic Fundeni 2Baza Clinic de Gastroenterologie, Hepatologie i Endoscopie Digestiv, Spitalul Universitar de Urgen Elias Adresa pentru coresponde: Dr. Adriana Stoicescu Baza Clinic de Gastroenterologie, Hepatologie i Endoscopie Digestiv Spitalul Universitar de Urgen Elias B-dul Mrti nr. 17, sector 1 Bucureti, cod 0011461 Tel/fax: 021/2240475 E-mail: stoima@hotmail.com

1Centrul

REFERATE GENERALE feciune vascular hepatic, sindromul BuddChiari se definete prin obstrucia fluxului venos eferent hepatic, care poate surveni la orice nivel ncepnd cu venele mici hepatice i terminnd cu locul de vrsare a venei cave n atriul drept i care poate avea cauze foarte diverse1. Definiia exclude obstrucia fluxului hepatic determinat de diversele afeciuni cardiace i de boala veno-ocluziv, aceasta din urm reprezentnd o obstrucie non-trombotic a sinusoidelor sau a venulelor centrolobulare secundar unei injurii a peretelui sinusoidal. Rar ca inciden, extrem de heterogen din punct de vedere al etiologiei, avnd forme variate de manifestare clinic i o evoluie imprevizibil, de multe ori nefavorabil, sindromul Budd-Chiari continu s prezinte o provocare att din punct de vedere al necesitii stabilirii unei definiii ct mai omogene i a unei clasificri standardizate, ct mai ales din perspectiva alegerii modalitilor terapeutice cele mai eficiente. Clasificarea sindromului Budd-Chiari, conform datelor recente din literatur, se poate realiza n concordan cu trei aspecte: etiologia, sediul obstruciei, manifestrile clinice i durata bolii2.

Tabelul 1: Etiologia sindromului Budd-Chiari - sindromul antifosfolipidic - bolile mieloproliferative - policitemia vera - trombocitoza esenial - deficitul de AT III, protein C sau S - mutaia genei G 202 10A a protrombinei - bolile esutului conjunctiv: LES, PR, sclerodermie, sindrom Sjgren - hemoglobinuria paroxistic nocturn - schistosomiaza - sifilisul - tuberculoza - aspergiloza - filarioza - chistul hidatic - carcinomul hepatocelular, renal, bronho-pulmonar, suprarenalian - leiomiosarcomul - rabdomiosarcomul - leucemia - sindromul Behet - sarcoidoza - sarcina - contraceptivele orale - bolile inflamatorii intestinale - boala polichistic hepato-renal - traumatismele - obstrucia membranoas a VCI

Status hipercoagulant

Infecii

Neoplazii

Cauze diverse

A. Din punct de vedere etiologic, sindromul Budd-Chiari poate fi considerat: - primar atunci cnd obstrucia fluxului hepatic se datoreaz unei leziuni venoase endoluminale: tromboz, flebit, membrane; - secundar atunci cnd cauza obstruciei fluxului hepatic este o leziune din afara sistemului venos: compresia extrinsec prin tumori benigne sau maligne, abcese, chiste sau invazia lumenului de ctre o tumor malign sau o mas tumoral parazitar. De multe ori, cele dou cauze se pot asocia: compresia venoas se poate complica cu tromboz atunci cnd exist factori protrombotici sau cnd apare un rspuns inflamator intens secundar unui abces de vecintate. n aceste condiii, clasificarea n sindrom primar sau secundar poate deveni dificil. De altfel, n practica curent sindromul Budd-Chiari este privit ca primar atunci cnd nu se deceleaz cauze de obstrucie secundar. Etiologia sindromul Budd-Chiari este extrem de variat i cuprinde afeciuni ncadrate n categorii diverse3-7, de multe ori constatndu-se asocierea factorilor etiologici. Cele mai frecvente cauze sunt sistematizate n Tabelul 1. O meniune aparte o necesit obstrucia membranoas a VCI, considerat iniial o afeciune distinct, dar care a fost inclus recent n etiologia sindromului Budd-Chiari. Nu se cunoate cu exactitate dac este o afeciune congenital sau dobndit, pentru a doua ipotez plednd unele studii histologice care au artat c aceste membrane ale VCI par s se dezvolte dintr-un tromb8. Un alt element etiologic controversat este carcinomul hepatocelular, despre care nu se poate stabili dac este o cauz sau o complicaie a sindromului BuddChiari. Aa cum susin ns datele din literatur, hepatocarcinomul este o complicaie rar a sindromului Budd-Chiari, aprnd dup zeci de ani de evoluie i fiind mai probabil o complicaie a cirozei dect a bolii de baz. n ceea ce privete asocierea obstruciei membranoase a VCI cu hepatocarcinomul, aceasta s-a dovedit a fi relativ frecvent1,9. B. Din punct de vedere al sediului obstruciei, sindromul Budd-Chiari se poate clasifica n: - sindrom Budd-Chiari cu afectarea venelor hepatice mici acestea includ venele centrolobulare, venele intercalate i venele interlobulare; sunt dificil de identificat prin ecografie sau venografie; - sindrom Budd-Chiari cu afectarea venelor hepatice mari/suprahepatice sunt incluse ramurile segmentare ale venelor suprahepatice, ce pot fi vizualizate ecografic sau prin venografie; - sindrom Budd-Chiari cu afectarea venei cave inferioare este afectat un segment al VCI cuprins ntre orificiile de vrsare ale celor trei vene suprahepatice i ptrunderea VCI n atriul drept;

12

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

SINDROMUL BUDD-CHIARI: O PERMANENT PROVOCARE PENTRU CLINICIAN - sindrom Budd-Chiari cu obstrucie combinat obstrucii asociate ale venelor suprahepatice i VCI. n general, sediul obstruciei se poate determina cu uurin prin metode neinvazive: ecografie Doppler, CT, RMN sau prin venografie. Trebuie subliniat c aceast clasificare utilizeaz termenul de obstrucie i nu pe cel de tromboz, care ar presupune o noiune anatomo-patologic. C. Din punct de vedere al manifestrilor clinice i duratei bolii s-a dovedit c sindromul Budd-Chiari se caracterizeaz printr-o mare variabilitate. Astfel, el poate fi complet asimptomatic sau se poate manifesta prin: dureri abdominale, hepatomegalie, icter, ascit, edeme, hemoragie digestiv sau encefalopatie hepatic, semne i simptome ce pot fi prezente n momentul diagnosticului sau se pot regsi n antecedente. Cursul bolii poate fi lung, insidios sau scurt, cu deteriorare brusc i rapid a strii generale. Nu exist o corelaie ntre durata prezenei simptomatologiei i vrsta leziunilor hepatice macro- sau microscopice. Astfel, s-au descris cazuri cu debut clinic recent, dar la care se asocia fibroz hepatic marcat, sugernd o lung perioad de evoluie a bolii n stadiul subclinic, explicaia n aceste cazuri constnd probabil n supraadugarea unei tromboze recente pe o boal preexistent, veche2. La ora actual exist o clasificare a sindromului Budd-Chiari n: - fulminant - acut - subacut - cronic n aceast clasificare se iau n considerare durata simptomelor, vrsta leziunilor histologice, severitatea manifestrilor clinice i rata de progresie a bolii, dar nu exist un consens internaional n ceea ce privete aprecierea severitii (fulminant versus non-fulminant) sau a duratei (acut, subacut, cronic)2. n general se vorbete despre sindrom BuddChiari fulminant atunci cnd apar manifestri de encefalopatie hepatic i supravieuirea este de cteva zile n absena interveniei terapeutice prompte. Cel mai frecvent, evoluia fulminant a fost descris la sindromul Budd-Chiari legat de sarcin. Sindromul acut i cel subacut se caracterizeaz prin absena encefalopatiei hepatice, avnd o durat de sptmni i, respectiv, luni i o evoluie spre remisiune n condiiile ndeprtrii trombului prin trombectomie sau tromboliz. Cea mai frecvent form, sindromul Budd-Chiari cronic, are manifestri clasice de ciroz decompensat, cu hepatomegalie ferm, ascit i circulaie colateral evident i o evoluie lung, de luni sau ani. Instalarea poate fi lent progresiv sau consecutiv unui debut brutal, fiind o prelungire a formei acute. Aceste clasificri ale sindromului Budd-Chiari sunt utile, dar nu sunt suficiente, ele neavnd o valoare prognostic i necontribuind la alegerea standardizat a unei modaliti terapeutice. Prin analiza unor studii largi prospective i retrospective se vor identifica cu precizie asemenea factori, n viitor dorindu-se obinerea unei astfel de clasificri prognostice, care s nlocuiasc cu succes clasificrile actuale. Cele trei clasificri ale sindromului Budd-Chiari sunt cuprinse n Tabelul 2. Diagnosticul sindromului Budd-Chiari se stabilete cu dificultate n majoritatea cazurilor. Suspiciunea acestui diagnostic se ridic atunci cnd simptomatologia descris sugereaz o afeciune hepatic cronic aparent neexplicat, dup ce s-au exclus ca etiologii ale cirozei: alcoolismul, infeciile cu virusuri hepatitice B i C, bolile autoimune (ciroza autoimun, ciroza biliar primitiv), boala Wilson, hemocromatoza sau deficitul de 1-antitripsin. Existena unui status protrombotic, a unui sindrom mieloproliferativ, a unui neoplasm n vecintatea venelor suprahepatice sau a unui tratament anticoncepional n antecedente reprezin argumente n plus n favoarea diagnosticului. Nu sunt descrise elemente clinice particulare sindromului Budd-Chiari, dar s-a observat c exist de obicei o circulaie colateral abdominal evident i c lichidul de ascit este mai bogat n proteine dect n alte cazuri de HTP, uneori apropiindu-se de valori ce definesc exudatul, aceasta probabil datorit instalrii mai tardive a sindromului hepatopriv n evoluia cronic a bolii. Testele funcionale hepatice sunt moderat alterate n forma cronic, dar sindromul hepatopriv i hepatocitoliza pot fi marcate n forma fulminant i n cea acut. Uneori pot fi detectate anomalii hematologice modificri ale coagulogramei sau elemente sugestive pentru existena unui sindrom mieloproliferativ. Confirmarea diagnosticului se face prin metode imagistice care evideniaz obstrucia fluxului venos eferent hepatic. Prima investigaie recomandat este ecografia abdominal standard asociat cu examinarea Tabelul 2: Clasificrile sindromului Budd-Chiari Criteriile de clasificare Etiologia Sediul obstruciei Clasificarea - primar - secundar - cu afectarea venelor mici hepatice - cu afectarea venelor mari hepatice/ suprahepatice - cu afectare VCI - cu obstrucie combinat - fulminant - acut - subacut - cronic

Clinica i durata bolii

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

13

REFERATE GENERALE Doppler, metoda avnd o sensibilitate de peste 75%. Elementele caracteristice sunt: absena semnalului vascular n venele suprahepatice cu imposibilitatea vizualizrii locului de vrsare a acestora n VCI, prezena de material ecogen intraluminal, circulaie colateral venoas hepatic evident, flux turbulent sau inversat n venele suprahepatice sau VCI, hipertrofia lobului caudat2. n cazurile n care ecografia nu poate fi realizat sau este neconcludent, se apeleaz la tomografie abdominal computerizat sau la RMN. Frecvent, aspectul ecografic al ficatului n sindromul Budd-Chiari este macronodular, cu noduli de regenerare cuprini ntre 0,5 i 4 cm, semnnd cu aspectul din adenoamele hepatice sau din hiperplazia nodular focal. Deseori aceti noduli de regenerare pot fi interpretai eronat ca i hepatocarcinom multicentric, diagnosticul diferenial prin CT i RMN impunndu-se n aceste cazuri10. Atunci cnd metodele menionate nu sunt concludente se poate apela la venografie sau la puncie biopsie hepatic. Cateterizarea venoas i venografia permit msurarea presiunilor din VCI i a presiunii hepatice blocate i, de asemenea, aprecierea extensiei obstruciei, fiind preferate atunci cnd se are n vedere realizarea unui unt percutanat sau chirurgical. Puncia biopsie hepatic imposibil de efectuat n aproximativ 50% din cazuri datorit tulburrilor severe de coagulare este necesar rareori, dar ea poate confirma diagnosticul de sindrom Budd-Chiari, excluznd n acelai timp existena unei boli veno-ocluzive sau a unei ciroze de alt etiologie. Algoritmul de diagnostic al sindromului BuddChiari este prezentat n Figura 1. Anatomo-patologic se descriu dilataii vasculare, hemoragii i necroze centrolobulare. Ulterior apare fibroza centrolobular i, n cazurile cronice, ciroza. Ocazional, pot exista cazuri cronice fr aspect de ciroz. Datorit neomogenitii distribuiei leziunilor n ficat, rezultatele histopatologice n stabilirea diagnosticului i aprecierea severitii bolii au o valoare limitat11. Tratamentul sindromului Budd-Chiari cuprinde mijloacele terapeutice variate i adaptate severitii bolii, dar din pcate cu rezultate nu foarte ncurajatoare. La pacienii asimptomatici se indic tratamentul specific al condiiei etiologice: flebotomii repetate n sindromul mieloproliferativ cu policitemie vera, dilataie endoluminal n obstrucia membranoas a VCI, polichimioterapie paleativ sau rezecie chirurgical n neoplazii. Tratamentul anticoagulant, iniial efectuat doar la cei cu tromboz dovedit, este indicat la ora actual la majoritatea pacienilor cu sindrom Budd-Chiari2, avnd rezultate favorabile. La pacienii simptomatici anticoagularea trebuie asociat cu tratamentul cirozei i al manifestrilor de HTP: diuretice i/sau paracenteze n cazul ascitei, terapie farmacologic sau endoscopic n cazul hemoragiilor digestive superioare. De asemenea, se recomand supravegherea periodic, la intervale scurte de timp, a acestor pacieni. La cei la care nu se observ nici o ameliorare sub tratament medical sau care dezvolt complicaii trebuie s se ia n considerare angioplastia transluminal percutanat cu/fr aplicare de stenturi, untul portosistemic intrahepatic transjugular (TIPS) sau untul portosistemic chirurgical. Ultima opiune de tratament, rezervat cazurilor foarte severe, cu o progresie accelerat a disfunciei hepatice este reprezentat de transplantul hepatic ortotopic12. n Figura 2 este reprezentat algoritmul de tratament n sindromul Budd-Chiari. 1) Angioplastia cu balon cu/fr aplicare de stenturi este recomandat n stenozele scurte, n cazul ocluziei venelor suprahepatice cu pstrarea permeabilitii unor segmente semnificative i n obstrucia VCI12,13. Asocierea trombolizei poate crete rata de succes a procedurii. n cazul n care abordul transjugular nu este posibil se poate ncerca realizarea angioplastiei prin puncie hepatic. 2) untul portosistemic chirurgical este o metod de decompresie a ficatului bazat pe transformarea fluxului portal ntr-un flux eferent. Exist dou tehnici prin care poate fi efectuat: - untul portocav latero-lateral = anastomoz latero-lateral ntre vena port i VCI intrahepatic; pare s fie untul cu cea mai mare permeabilitate, dei exist controverse n ceea ce privete superioritatea lui;

Context etiologic, suspiciune clinic, teste funcionale hepatice alterate

Ecografie abdominal + Doppler

CT, RMN

Cateterism venos i venografie, PBH Figura 1: Algoritm de diagnostic n sindromul Budd-Chiari

14

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

SINDROMUL BUDD-CHIARI: O PERMANENT PROVOCARE PENTRU CLINICIAN ocluzie dup un interval de timp, ceea ce impune o urmrire periodic atent i asocierea terapiei anticoagulante pe termen lung cu heparine cu GM mic sau anticoagulante orale16. Reducerea riscului de ocluzie se va realiza n viitor i prin asocierea de stenturi17. Studii comparative ntre eficiena untului chirurgical i a TIPS-ului la pacienii cu ciroz clasa Child Pugh A sau B sunt nc n desfurare, alegerea uneia sau a celeilalte metode fiind influenat att de starea general a pacientului, care permite sau nu actul chirurgical, ct mai ales de perspectiva unui transplant hepatic18. 4) Transplantul hepatic ortotopic este indicat n cazurile cu evoluie rapid progresiv, dup eecul celorlalte metode de tratament menionate anterior12,19. Riscul transplantului este legat de imunosupresia pe termen lung (toat viaa) i de posibilele complicaii: tromboza arterei hepatice sau a venei porte i hemoragia sub medicaie anticoagulant. Mortalitatea precoce este determinat de infecii, iar cea tardiv de tromboza venei porte, a VCI sau de recurena sindromului Budd-Chiari. Anticoagularea trebuie continuat posttransplant, dar nu s-a stabilit nc durata necesar. Un studiu recent a artat c terapia antiplachetar (aspirin) asociat cu hidroxiuree este o alternativ sigur i eficient a anticoagulrii n prevenirea recurenei posttransplant la pacienii cu sindrom Budd-Chiari avnd drept cauz o boal mieloproliferativ20. Supravieuirea posttransplant, cuprins ntre 45 i 80%, nu este legat de vrst sau de modaliatea de efectuare a transplantului n urgen vs. electiv, dar este influenat negativ de intervalul crescut de timp ntre diagnostic i transplant, de instalarea unei insuficiene renale pretransplant, precum i de progresia afeciunii hematologice preexistente21. Ca o concluzie, se poate aprecia c pn la stabilirea unor protocoale de tratament pe baza rezultatelor unor studii prospective multicentrice, atitudinea ce trebuie adoptat n faa unui sindrom Budd-Chiari rmne o continu provocare, fiind diferit de la caz la caz. Evoluia sindromului Budd-Chiari se caracterizeaz printr-o mare variabilitate. Factorii prognostici cunoscui sunt reprezentai de scorul Child Pugh, funcia renal, nivelul ALT i alegerea untului portosistemic ca i modalitate de tratament11, dar aprecierea lor este dificil, neexistnd nc o stadializare n acest sens.
4. Brancaccio V, Iannaccone L, Margaglione M - Multiple thrombophilic factors in a patient with Budd-Chiari syndrome. Clin Lab Haematol feb 2002, 24(1):61-3 5. Deltenre P, Denninger MH, Hillaire S et al - Factor V Leiden related Budd-Chiari syndrome. Gut feb 2001, 48(2):264-8 liver. J Clin

Anticoagulare

Angioplastie stenturi

TIPS/unt portosistemic chirurgical

Transplant hepatic ortotopic

Figura 2: Algoritm sindromul Budd-Chiari

de

tratament

- untul mezocav = plasarea unui graft mezocav endo/exogen (Dacron); este o operaie mai simpl i crete fezabilitatea unui eventual transplant hepatic prin faptul c este efectuat la distan de vena port2. Recent s-au mai descris ca alternative chirurgicale untul mezoatrial i operaia Senning, care const n rezecia venelor suprahepatice i a poriunii VCI afectate cu anastomoza direct a ficatului la atriul drept. Dezavantajele untului chirurgical sunt riscul operator i rata mare de restenozare (25-50%), dar, cu toate acestea, n unele cazuri, el rmne singura opiune terapeutic. 3) TIPS este o alternativ din ce n ce mai utilizat n tratamentul complicaiilor HTP i al sindromului Budd-Chiari. Spre deosebire de untul chirurgical, el are avantajul de a nu constitui un impediment n realizarea ulterioar a transplantului hepatic14,15. nc nu exist rezultate ale unor studii pe termen lung n ceea ce privete eficacitatea TIPS-ului n tratamentul sindromului Budd-Chiari, dar s-au nregistrat evoluii favorabile n cazuri severe, care au permis supravieuirea pn n momentul efecturii transplantului hepatic. Dezavantajele majore ale TIPS-ului constau att n posibilitatea dezvoltrii ulterioare a encefalopatiei sau a insuficienei hepatice, ct i n riscul de Bilbliografie
1. Okuda K, Kage M, Shresta SM - Proposal of a new nomenclature for Budd-Chairi syndrome: hepatic vein thrombosis versus thrombosis of the inferior vena cava at its hepatic portion. Hepatology 1998, 28:1191-8

2. Janssen HLA, Garcia-Pagan JC, Elias et al. - Budd-Chiari syndrome: a review by an expert panel. Journal of Hepatology, mar 2003, 38:364-371 3. Youssef WI, Tavill AS - Connective tissue diseases and the Gastroenterol oct 2002, 35(4):345-9

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

15

REFERATE GENERALE
6. Ciancio G, Soloway M - Renal cell carcinoma invading the hepatic veins. Cancer oct 2001, 92(7):1836-42 7. Praderio L, Dagna L, Longhi P - BuddChiari syndrome in a patient with ulcerative colitis: association with anticardiolipin antibodies. J Clin Gastroenterol mar 2000, 30(2):203-4 8. Okuda K. - Inferior vena cava thrombosis at its hepatic portion (obliterative hepatocavopathy). Semin Liver Dis feb 2002, 22(1):15-26 9. Matsui S, Ichida T, Watanabe M et al Clinical features and etiology of hepatocellular carcinoma arising in patients with membranous obstruction of the inferior vena cava: in reference to hepatitis viral infection. J Gastroenterol Hepatol oct 2000, 15(10):1205-11 10. Brancatelli G, Federle MP, Grazioli L Large regenerative nodules in BuddChiari syndrome and other vascular disorders of the liver: CT and MR imaging findings with clinicopathologic correlation. Am J Roentgenol apr 2002, 178(4):877-83 11. Tang TJ, Batts KP, De Groen P et al - The prognostic value of histology in the assessment of patients with Budd-Chiari Syndrome. J Hepatol sep 2001, 35(3): 338-43 12. Faust TW - Budd-Chiari Syndrome. Curr Treat Options Gastroenterol 1999 Dec, 2(6):491-504 13. Wu T, Wang L, Xiao Q - Percutaneous balloon angioplasty of inferior vena cava in Budd-Chiari syndrome-R1. Int J Cardiol mar 2002, 83(2):175-8 14. Menegaux F, Bohrer E, Keefe EB et al.p - Impact of transjugular intrahepatic portosystemic shunt on orthotopic liver transplantation. World J Surg 866-71, 18, 1994 15. Ryu RK, Durham JD, Krysl J - Role of TIPS as a bridge to hepatic transplantation in Budd-Chiari syndrome. J Vasc Interv Radiol jun 1999, 10(6):799-805 16. Seki S, Sakaguchi H, Kobayashi S, Kitada T, Nakamura K, Yamada R Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in combination with oral anticoagulant for Budd-Chiari syndrome. Hepatogastro-enterology sep-oct 2001, 48(41):1447-9 17. Bilbao JI, Quiroga J, Herrero JI, Benito A - Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS): current status and future possibilities. Cardiovasc Intervent Radiol jul-aug 2002, 25(4):251-69 18. Henderson JM, Nagle A, Curtas S Surgical shunts and TIPS for variceal decompression in the 1990s. Surgery oct 2000, 128(4):540-7 19. Orloff MJ, Daily PO, Orloff SL, Girard B, Orloff MS - Surgical treatment of Budd-Chiari syndrome--when is liver transplant indicated? Transplant Proc feb-mar 2001, 33(1-2):1435 20. Melear JM, Goldstein RM, Levy MF et al - Hematologic aspects of liver transplantation for Budd-Chiari syndrome with special reference to myeloproliferative disorders. Transplantation oct 2002, 74(8):1090-5 21. Srinivasan P, Rela M, Prachalias A et al - Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome. Transplantation mar 2002, 73(6):973-7

16

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

REFERATE GENERALE

ATEROSCLEROZA ACCELERAT N BOLILE REUMATICE INFLAMATOARE


Simon Siao-pin, Laura Damian, H. D. Boloiu

REZUMAT
Articolul i propune trecerea n revist a problemelor actuale pe care le ridic ateroscleroza care se instaleaz mai devreme la bolnavi cu boli imunoinflamatoare cronice, cum ar fi lupusul eritematos sistemic i alte colagenoze. Acestea se nscriu printre factorii de risc care determin modificri biochimice i structurale ale peretelui arterial la persoane care nu au atins nc vrste prea naintate. Mecanismele prin care se realizeaz astfel de fenomene morbide sunt complexe, dar pot fi reduse la dou, care coexist: agresiunea autoimun asupra endoteliului i oxidarea LDL. Articolul discut i relevana clinic a acestor modificri, precum i consecinele de ordin terapeutic care se desprind din nelegerea fonomenelor prezentate. Cuvinte-cheie: Ateroscleroz, factori de risc, oxidarea LDL, agresiune endotelial autoimun, citokine, colagenoze.

Clinica de Reumatologie, Universitatea de Medicin i Farmacie I. Haieganu, ClujNapoca

REFERATE GENERALE teroscleroza (ATS) este o boal arterial complex cronic i progresiv, care evolueaz cu formarea de leziuni fibrolipidice i fibroase, precedate i acompaniate de inflamaie1,2. Etiologia i patogeneza ATS au fost profund reconsiderate n ultima decad. n plus fa de factorii de risc convenionali (fumat, diabet, obezitate etc.), infeciile i bolile autoimune sunt factori de risc majori pentru apariia ATS. Pe de alt parte, bolile cardiovasculare determinate de ATS accelerat sunt o cauz important de morbiditate i mortalitate la pacienii cu lupus eritematos sistemic (LES) i alte colagenoze. n plus, ATS este privit ca una din cele mai redutabile complicaii ale sindromului antifosfolipidic3. Aceste boli, dei au mecanisme patogenetice profund diferite, sunt asociate cu ATS accelerat, mai probabil datorat hiperstimulrii imune cronice. ATS accelerat definete apariia, nainte de vrsta medie de referin (50-55 ani), a unor complicaii cardiovasculare: angor sau echivalentele acestuia, infarct miocardic, modificri ECG silenioase, ocluzii vasculare periferice, accidente vasculare cerebrale etc. Dintre teoriile patogenetice ale aterosclerozei, dou sunt aplicabile cu precdere n aterogeneza accelerat din reumatismele inflamatoare: teoria agresiunii vasculare i teoria modificrii (oxidrii) lipoproteinelor serice4. Ambele teorii au la baz mecanisme comune; difer ns ceea ce este considerat primum movens. n teoria agresiunii vasculare, lezarea endoteliului vascular (prin hipercolesterolemie, stress mecanic n hipertensiune arterial, reacii imune, virusuri, homocistein etc.) poate s determine secreia endotelial de factori chemotactici, cu aderena i Agresiunea vascular (prin hipercolesterolemie, stress mecanic n HTA, reacii imune, virusuri, homocistein etc.) Secreia endotelial de factori chemotactici Aderena/migrarea monocitelor i LT Aderena/migrarea monocitelor/LT n subendoteliu Cel. endoteliale, monocite/macrofage i fibre musc. netede preiau LDL modificate celule spumoase celule spumoase celule spumoase, LT i fibre musculare netede placa lipidic proliferare de celule musculare netede placa fibroas Fisur/ruptur a plcii cu activare a plachetelor i trombogenezei Trombi ocluzivi i eveniment ischemic Figura 1: Modele ale aterogenezei Monocite/macrofage nglobeaz lipide celule spumoase

migrarea monocitelor i limfocitelor T (LT) prin endoteliu, urmat de intrarea lipoproteinelor de densitate mic (LDL) n spaiul subendotelial, modificarea local a acestora i preluarea lor de ctre macrofage, care se transform n celule spumoase. Teoria LDL modificate susine ca prim element oxidarea LDL n circulaie, cu intrarea lor apoi n spaiul subendotelial, efect chemotactic i preluarea lor de ctre celulele rezidente (monocite/macrofage, LT i fibre musculare netede, care au receptori scavenger pentru LDL), cu formarea de celule spumoase. Probabil mai mult dect n alte modele de aterogenez, n bolile autoimune ambele mecanisme se ntreptrund. Celulele spumoase, LT i fibrele musculare netede formeaz placa lipidic. La nivelul acesteia proliferarea de celule musculare netede duce la formarea plcii fibroase. Fisurarea sau ruptura plcii cu activarea consecutiv a plachetelor i trombogenezei determin apariia unor trombi ocluzivi i eventual producerea unui eveniment ischemic (Figura 1). ATS accelerat n bolile autoimune este iniiat deci de dou mecanisme principale, care se suprapun: agresiunea autoimun asupra endoteliului i oxidarea LDL. Ea este ulterior perpetuat de o serie de factori care acioneaz n conjuncie: producia de citokine proinflamatoare, celule (LT, Mf), anticorpi (antiendoteliali, antifosfolipidici, anti-LDL oxidate, anticitoplasm a neutrofilului etc.). La apariia ATS accelerate contribuie i inhibiia fibrinolizei, precum i alterarea profilului lipidic (creterea LDLox, LDL modificate, lipoproteina (a), scderea HDL etc.) (Tabelul 1). LDL modificate (ex. oxidate) n ser sau transendotelial LDL modificate n subendoteliu

20

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

ATEROSCLEROZA ACCELERAT N BOLILE REUMATICE INFLAMATOARE n acest proces sunt implicate relativ specific cteva perechi de autoantigene i autoanticorpi, dintre care mai importante sunt: proteinele ocului termic, lipoproteinele serice de densitate mic oxidate (LDLox), beta2-glicoproteina I, lipoproteina (a), protrombina, anticorpii antiendoteliali etc.3. Mai multe molecule mici au fost implicate ca antigene putative n ateroscleroz. Dintre acestea, proteinele ocului termic (heat shock protein HSP) 60/65 sunt ntre candidatele principale. Aceste proteine mici, solubile, nalt conservate n filogenez, sunt imunogene i accelereaz aterogeneza n modelele animale. Mai mult, pacienii cu titruri elevate ale anticorpilor anti-HSP-60/65 au un numr mai mare i dimensiuni mai mari ale plcilor aterosclerotice carotidiene, depistate ultrasonografic3, ns nivelul ridicat al antigenului HSP 70 pare s fie, dimpotriv, protector fa de dezvoltarea ATS5. Diferii factori de stress induc exprimarea HSP pe celulele endoteliale, iar anticorpii fa de aceste proteine reacioneaz ncruciat ntre HSP umane i microbiene. Interesant, HSP de provenien microbian determin producia de citokine proinflamatoare i expresia moleculelor de adeziune; pe de alt parte, LT reactive fa de HSP endogene atenueaz inflamaia i artrita experimental printr-un mecanism care implic LT CD4+ cu producia de IL-4 i IL-105. Astfel, sistemul imun pare s fac distincia dintre HSP endogene i cele exogene, acesta fiind probabil unul dintre mecanismele reglatoare ale inflamaiei. ATS accelerat poate interveni chiar ca i efect colateral al limitrii inflamaiei, deoarece IL-4 este proaterogen3. n plus, n patogeneza PR i LES intervin HSP-60/65, ceea ce poate s furnizeze o alt legtur cauzal cu ATS amorsat autoimun. Beta2-glicoproteina-I (2GPI), antigen major n sindromul antifosfolipidic, determin ATS accelerat la oarecii imunizai. Inducerea anticorpilor anti2GPI, autoantigenul cel mai important din sindromul antifosfolipidic, este asociat cu ATS accelerat n modele animale6. Una dintre explicaii pentru aceasta este sinergismul dintre 2GPI i LDLox n ATS. Anticorpii anti-2GPI se leag de complexul LDL-ox2GPI i cresc preluarea LDL de ctre macrofage de 10 ori, demonstrnd efectul proaterogenetic al acestor anticorpi3-6. LDL oxidate au o compoziie complex, incluznd fosfolipide active n inflamaie ca PAF (factorul de activare plachetar), lisofosfatidilcolina etc.6. Acestea activeaz genele vasoconstrictoare, proinflamatoare i procoagulante, induc interleukina-8 (chemotactic pentru monocite i neutrofile), induc apoptoza celulelor endoteliale i scad relaxarea endotelial prin scderea expresiei sintetazei oxidului nitric7. Relaia lor cu aterogeneza este ns mai complex, ele fiind capabile s moduleze proliferarea endotelial, n funcie de concentraie7. Anticorpii anti-LDLox aparin familiei anticorpilor antifosfolipidici i reacioneaz ncruciat cu anticorpii anti-cardiolipin, anti-endoteliali i anti-protrombin, datorit unui epitop comun numit lisofosfatidilcolin6. Anticorpi antifosfolipidici caracterizeaz sindromul antifosfolipidic primar sau secundar, cu afectare vascular polimorf. Subtipurile descrise anticorpii anticardiolipin, anticoagulantul lupic, anti2GPI, antiprotrombin, anti-LDLox sunt implicate diferit n tromboz i respectiv inflamaie vascular. Anticorpii anti-LDL oxidat pot s apar succesiv lezrii endoteliului n cursul unor evenimente vasculare acute, dar inducerea lor (dup imunizarea cu LDLox) este protectiv fa de ateroscleroz n modele animale. Ei pot fi patogeni, simpli martori care s reflecte hipercolesterolemia sau chiar protectori fa de ATS8. Hiperimunizarea cu LDL modificat (cu malonildialdehid) determin formarea de autoanticorpi similari cu cei naturali, cu un rol protector fa de ateroscleroz8. Autoanticorpii decelabili n ser reflect faete diferite ale procesului aterogenetic. Procesul oxidativ determin generarea de noi epitopi (nerecunoscui ca proprii) i inducerea unei reacii autoimune. Relaia ntre anticorpii anticardiolipin (ACL), anti-2GPI i anti-LDL-ox i procesul aterosclerotic este complex i nc n curs de caracterizare. n ATS precoce, anticorpii anti-HSP-65 i anticorpii antiendoteliali au valori elevate la pacienii cu HTA de grani comparativ cu cei normotensivi, pe cnd la pacienii hipertensivi titrurile anti-LDLox sunt mici (traducnd probabil lipsa efectului protector)3. Anticorpi antiendoteliali (AECA) induc apoptoza celulelor endoteliale i sunt patogeni n unele vasculite sistemice3. Sunt descrii i ali anticorpi cu rol patogenetic n ateroscleroza accelerat, prin mecanisme diferite. De exemplu, anticorpii anti-apo A1 sunt patogenetici, mpiedicnd transformarea colesterolului n HDL, colesterol cu rol protector fa de ATS. Anticorpii anticitoplasm a neutrofilului (ANCA) sunt direct patoTabelul 1: Factori care intervin n aterogeneza accelerat din bolile autoimune Factori aterogenetici poteniali agresiunea autoimun asupra endoteliului oxidarea LDL - autoantigene - antigene infecioase - autoanticorpi - profil lipidic alterat - celule inflamatoare - citokine proinflamatoare - molecule de adeziune - reactani de faz acut - radicali activi de oxigen - ali factori

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

21

REFERATE GENERALE geni pentru endoteliu; n plus, n vasculitele ANCA+, LDLox i Ac anti-LDLox cresc secundar leziunii endoteliale9. implicarea acestui microorganism n patogeneza spondilartropatiilor seronegative, care pot avea drept complicaii de termen lung aortita i insuficiena aortic; relaia cauzal direct este nc doar speculativ. Mimetismul molecular ntre LDLox i Streptococcus pneumoniae, recent descris, ar putea sugera poteniala modulare a ATS prin vaccinarea antipneumococic (indicat la pacienii cu LES)13. H. pylori asociat cu ulcerul peptic intervine probabil i n patogeneza ATS din PR4,13. Infecia poate s determine efecte vasculare directe, dar mai ales poate precipita ATS prin aciuni proinflamatoare sistemice, care nu implic neaprat prezena germenilor la nivelul vaselor: creterea fibrinogenului, alterarea relaxrii dependente de endoteliu mediate de oxidul nitric etc.13,14. Celulele inflamatoare care intervin n aterogenez sunt n primul rnd celulele spumoase monocitele ncrcate cu lipide. Celulele dendritice din intima arterial par i ele implicate n procesul aterosclerotic. Leziunile aterosclerotice conin mai multe subseturi de limfocite T (LT CD4+ care determin secreia citokinelor proinflamatoare, limfocitele NK tip 1 i LT CD8+) i care au markeri de suprafa de activitate1,4,15, ca i LB i plasmocite care secret autoanticorpi. Pe de alt parte, n rspunsul la ischemia acut exist un influx al neutrofilelor n pereii vaselor epicardice, iar sediile rupturilor plcilor sunt asociate preferenial cu anumite componente ale inflamaiei15,16. Neutrofilele elibereaz la nivelul plcii defensine, care stimuleaz legarea de endotelii a lipoproteinei (a) aterogene, proces care contribuie la acumularea de lipoproteine la nivelul plcii11. Este posibil ca n cursul inflamaiei concentrarea local de LT s fie determinat de prezena unui antigen (viral etc. sau antigenul putativ implicat n geneza bolii autoimune, n special cnd aceasta are tropism vascular)2,6. Rolul complementului n iniierea i progresiunea leziunilor endoteliale n aterogenez a fost demonstrat n modele animale i a fost pus n eviden la nivelul plcilor ateromatoase la om17. Complexele imune care se formeaz n boli imune (de exemplu, complexele care conin C1q n LES) pot fi cauza leziunii arteriale iniiale inductoare de ATS precoce2,17.

ALTERAREA

PROFILULUI LIPIDIC

Lipoproteina (a) este un factor de risc independent al bolilor cardiovasculare, identificat n ATS accelerat. Lp(a) este o protein de faz acut, care are similitudini structurale cu plasminogenul10. Ea determin formarea de complexe imune mari coninnd LDLox, care sunt mai uor fagocitate de macrofage. HDL- colesterolul este o molecul cu rol scavenger pentru radicalii liberi de oxigen care intervin n aterogenez. Interesant, nivelul su este redus n LES i PR, probabil prin consum n cursul inflamaiei. Apolipoproteina A1 (apo AI) este la rndul ei o protein de faz acut, cu rol de scavenger pentru radicalii liberi. Deficitul ambelor molecule poate s contribuie la aterogenez11. Homocisteina seric are un efect agresor direct asupra endoteliului vascular, fiind protrombotic, profibrozant i determinnd creterea nivelului oxidului de azot. Prin mecanisme nc neelucidate (ca urmare a dietei, tratamentului sau a altor factori) nivelul su crete n LES i n PR, favoriznd aterogeneza3,6.

ANTIGENELE

INFECIOASE

Datele epidemiologice care au relevat creteri sezoniere ale deceselor cardiovasculare, chiar dup epidemii clinic minore, au relevat o posibil legtur ntre aterogenez i infecii12. Circa 4% din pacienii bacteriemici dezvolt un infarct miocardic ntr-o lun de la debutul infeciei; 10% din accidentele vasculare cerebrale au fost precedate de infecii bacteriemice12. La nivelul plcilor ATS s-au demonstrat fragmente de Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus i respectiv Helicobacter pylori13. Aceste microorganisme cu tropism vascular se presupune c ar determina activarea leucocitelor la nivelul vasului sau c ar determina transformarea fibrelor musculare netede sau a celulelor endoteliale13. Rolul virusului citomegalic (CMV) pare s fie important n aterogenez: la pacieni cu intervenii cardiovasculare s-au descris titruri elevate ale anticorpilor anti-CMV. Acest virus are capacitatea de a activa celulele endoteliale, cu creterea expresiei moleculelor de adeziune13, iar leziunile vasculare pe care le induce sunt similare cu cele din aterogenez. n plus, CMV pare s intervin n patogeneza sindromul antifosfolipidic i n patogeneza unor vasculite ca arterita giganto-celular4. n ateroscleroz s-a demonstrat att Chlamydia pneumoniae prezent i viabil n plac, precum i un rspuns serologic fa de aceasta. Interesant este i 22 Medicina Intern, volumul I, nr. 1

CITOKINELE
Factorul de necroz tumoral TNF, citokinaprinceps a inflamaiei, are efect proinflamator, procoagulant, crete activitatea endotelial i expresia moleculelor de adeziune, producia de ciclooxigenaz inductibil (COX-2), de prostaglandin E2, de oxid nitric i radicali liberi de oxigen. TNF altereaz i relaxarea dependent de endoteliu12. Prin activarea endoteliului, TNF pregtete terenul pentru alte citokine proinflamatoare i molecule de adeziune, cu

ATEROSCLEROZA ACCELERAT N BOLILE REUMATICE INFLAMATOARE lezarea succesiv a endoteliului18. n LES, TNF i receptorii si solubili sTNFR1 i sTNFR2 se coreleaz pozitiv cu nivelul trigliceridelor i VLDL-colesterolului6. TNF poate s contribuie la ATS, pe lng inflamaie, prin promovarea insulino-rezistenei, inhibiia lipazelor i stimularea sintezei hepatice a lipoproteinelor6. Interleukina-1 este un puternic activator al angiogenezei, iar interleukina-4 poate fi considerat o citokin proaterogen, prin procesele reparatorii pe care le induce, cu fibroz postlezional endotelial i aterogenez succesiv1,2. La nivelul plcilor ATS se exprim interferon gamma (IFN), care activeaz Mf s secrete IL-1 i PDGF factori de cretere pentru celula muscular neted. Pe de alt parte, IFN este un inhibitor al creterii, att pentru celulele endoteliale, ct i pentru fibrele musculare netede1,2. Astfel, la nivelul plcii funcioneaz probabil o reea citokinic, aceasta fiind implicat n controlul proliferrii fibrelor musculare netede. Moleculele de adeziune joac un rol critic n adeziunea leucocitelor circulante la endoteliu i n migrarea transendotelial consecutiv. Expresia endotelial a VCAM-1 i ICAM-1 condiioneaz homing-ul i migrarea transendotelial a monocitelor/macrofagelor la nivelul plcii7. Nivelul plasmatic elevat al sICAMprecede cu civa ani instalarea unui infarct miocardic, iar nivelul sICAM-1 se coreleaz cu cel al CRP19. Exist i date n favoarea interveniei altor molecule de adeziune, ca E-selectina i VCAM-1 (exprimat de macrofagele din subendoteliu nainte de ncrcarea acestora cu lipide n ateroscleroza experimental) fapt important n perspectiva implicrii lor n patogeneza ATS i a LES, PR etc.2,13. dect titrul LDL1,2,13. Titrul CRP elevat persistent peste 3 mg/dl este un factor de risc asociat semnificativ cu producerea unor evenimente cardiovasculare, iar scderea CRP duce la reducerea riscului aterogen. Astfel, valoarea predictiv pozitiv a CRP pentru evenimente vasculare este comparabil cu nivelul lipidelor serice14. n ce msur CRP are efecte vasculare directe sau este un simplu marker al inflamaiei sistemice proaterogenice rmne nc de elucidat. Un mecanism prezumtiv al implicrii CRP n aterogenez este creterea recrutrii monocitelor, prin inducerea secreiei de MCP-114. Riscul de tromboz venoas nu pare s fie crescut odat cu creterea CRP, sugernd c aceasta nu induce o stare de hipercoagulabilitate13. Asocierea dintre inflamaie i ATS nu se limiteaz la circulaia coronarian. Severitatea arteriopatiei cronice obliterante se asociaz cu valorile mari ale vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH), ale CRP i cu leucocitoza. Ali reactani de faz acut, ca fibrinogenul i serum-amiloidul A, par s fie asociai cu riscul vascular. Fibrinogenul este un factor de risc independent pentru boli cardiovasculare i are efecte procoagulante1,2. Factorii de risc pentru ateroscleroz n bolile autoimune sunt ntr-o oarecare msur similari cu cei clasici (Tabelul 2). Totui, determinantul major l constituie boala inflamatorie cronic, a crei prezen este un factor de risc independent. n ultimii ani a ctigat teren teoria conform creia la baza aterogenezei accelerate s-ar afla vasculita infraclinic, mocnit, caracterizat prin leziuni paucicelulare, cu fibroz abundent, similare ntructva cu cele din rejetul de gref4.

ATEROSCLEROZA

ACCELERAT N

LES

REACTANII

DE FAZ ACUT

Proteina C-reactiv (CRP), reactant de faz acut prezent n bolile autoimune active, este un factor de risc independent pentru infarctul miocardic acut (IMA) i accidentul vascular cerebral (AVC). CRP este un factor predictiv al evenimentelor coronariene mai fidel

Prezena LES la femei n grupul de vrst 35-45 ani crete de 50 ori riscul pentru infarct miocardic acut. Mai mult, 1,5% din pacienii cu LES/an vor avea un infarct miocardic, iar 0,5% din pacienii cu LES/an vor avea un accident vascular cerebral. Riscul major este cel al pacientelor cu LES debutat de 5-10 ani. Cele mai importante variabile asociate cu complicaiile

Tabelul 2: Factori de risc poteniali pentru ATS n bolile autoimune Factori de risc cardiovasculari clasici - hipercolesterolemie - obezitate - hipertensiune arterial - diabet zaharat - sedentarism - fumat Factori de risc aditivi n bolile reumatice autoimune - boal inflamatoare cronic (LES, PR): factor de risc independent pentru boli cardiovasculare - steroizi - nefropatia sindrom nefrotic - anticorpii antifosfolipidici - homocisteina; lipoproteina (a) - anomalii hormonale - vasculita infraclinic

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

23

REFERATE GENERALE aterosclerotice sunt prezena bolii n sine i corticoterapia2,3,5,6. La ATS accelerat contribuie dislipidemia la care contribuie tratamentul cortizonic, nefropatia n special n prezena sindromului nefrotic, anticorpii antifosfolipidici, homocisteina, lipoproteina (a), anomaliile hormonale etc.3,6,21,22 (Tabelul 3). t ntr-un procent mai mare dect n cazul creterilor mici i susinute ale acestor reactani23. Odat cu introducerea imunosupresiei eficiente, transferul patologiei dinspre cea autoimun spre cea infecioas i spre aterogenez a modificat tabloul clinic al vasculitelor. Ea a necesitat introducerea, n evaluarea lor, a conceptului de leziune definitiv (damage) care succede inflamaiei vasculare acute23. Exist cteva particulariti ale acestui proces, n funcie de entitatea clinic n care mecanismele aterogenezei pot fi individualizate. n boala Kawasaki, determinat, se pare, de anticorpi antiendoteliali patogeni, ateroscleroza accelerat care apare dup coronarit are la baz un proces de reparare fibroas, fr alterarea profilului lipidic23,24. n patogeneza arteritei giganto-celulare intervin limfocitele T citotoxice (CD8+)23,24. S-a descris n aceast vasculit un rol potenial al infeciei cu citomegalovirus, ca i o expresie crescut a proteinelor ocului termic ambele implicate direct i n patogeneza aterosclerozei. n arterita Takayasu par s intervin proteinele ocului termic i probabil antigene infecioase22. n toate aceste boli se descrie elevarea moleculelor de adeziune solubile sICAM-1, sVCAM-1 i E-selectina, implicate i n aterogenez24. n patogeneza vasculitelor ANCA-pozitive (granulomatoza Wegener, poliangiita microscopic etc.) particip att anticorpi anti-citoplasm a neutrofilului (ANCA), care sunt patogeni pentru endoteliu, ct i alte mecanisme (anticorpii antiendoteliali patogeni etc)9. O teorie patogenetic a vasculitelor ANCA-pozitive pleac de la premisa c oxidarea LDL i geneza ANCA sunt ambele expresia eliberrii radicalilor liberi de oxigen din neutrofile, cu amorsarea unei leziuni endoteliale multifactoriale. n plus, n vasculite endoteliul nu este un spectator inocent al injuriei, ci particip activ la geneza acesteia9,23.

ATEROSCLEROZA

ACCELERAT N

PR

n PR morbiditatea i mortalitatea cardiovasculare cresc cu 50% fa de populaia general de aceeai vrst. PR este un factor de risc independent pentru ATS, cu caracteristici clinice i efecte similare cu ale DZ tip II. La 50% din pacienii cu PR se deceleaz ischemie miocardic silenioas (fa de 20% la grupul de control), iar manifestrile ATS apar cu o decad mai repede2,4,6,20. Factorii de risc pentru ischemia coronarian n PR sunt: sexul masculin, titrul crescut de anticorpi anti H. pylori, factori de risc clasici (indicele de mas corporal BMI, tensiunea arterial, nivelul trigliceridelor), precum i consumul de corticosteroizi. Vasculita reumatoid chiar infraclinic este cauza major a ATS precoce4. Un argument indirect pentru aceasta este faptul c tratamentele anti-TNF amelioreaz disfuncia endotelial n PR18.

ATEROSCLEROZA

ACCELERAT N VAS-

CULITELE SISTEMICE

Frecvena aterosclerozei n vasculitele sistemice este crescut, ele constituind un model in vivo de ATS precoce4,23. n vasculite apare o alterare plurifactorial a endoteliului, care i pierde proprietile anticoagulante i antiaderente. n plus, creterile mari i rapide ale reactanilor de faz acut, cum se ntmpl frecvent n vasculite, determin ateroscleroz acceleraTabelul 3: Terapii poteniale n ateroscleroza accelerat Tratamente poteniale Aspirina/AIN Statine Hidroxiclorochina Metotrexat Pentoxifilin AcM anti-TNF AcM anti-CD40 Antibiotice Vaccinare antipneumococic Mecanism principal antiinflamator/antiagregant fibrinogenul, activarea Mf efect hipolipemiant antiproliferativ pentru fibrele musc netede efect reologic; anti-TNF tratament patogenetic (PR) tratament patogenetic (LES) interferena cu Ag putative? mimetism molecular cu LDLox

TRATAMENTUL

ATEROSCLEROZEI

ACCELERATE

Abrevieri: AcM, anticorp monoclonal; Ag, antigene; TNF, factor de necroz tumoral; CD, cluster denominator; Mf, macrofage

Strategiile terapeutice de prevenie i/sau tratament n ateroscleroza accelerat nu sunt nc standardizate. Msurile simple utilizate n cazul celorlali factori de risc cardiovascular (dieta, renunarea la fumat, efortul fizic etc.) sunt indicate la toi pacienii la care ele sunt aplicabile. Doza de cortizon trebuie meninut la minim, ns n multe situaii este necesar. Totui, dat fiind rolul cunoscut al corticoizilor n transformarea unei leziuni vasculare active ntr-una paucicelular, fibrotic, obliterant, adiia de aspirin la orice terapie cortizonic pentru boala de baz trebuie s intre n rutin23. n plus, boala activ fiind un determinant major al producerii injuriei vasculare, controlul inflamaiei este important. Pe lng acesta, terapiile optime interfer producerea de factori de cretere vasculari, ca IL-1, PDGF, IL-6, MCP-1 etc., implicai n apariia vascu-

24

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

ATEROSCLEROZA ACCELERAT N BOLILE REUMATICE INFLAMATOARE lopatiei ocluzive secundare23. Exist o serie de terapii care funcioneaz att ca antiinflamatoare, ct i ca antiproliferative vasculare efecte cu care sunt creditate metotrexatul i pentoxifilinul. Alte tratamente de fond au avantajul restabilirii unui profil lipidic favorabil, cum ar fi hidroxiclorochina (care pare s aib i aciune antitrombotic n sindromul antifosfolipidic)25. Statinele au, la rndul lor, pe lng efectele hipolipemiante, o aciune antiinflamatoare i antitrombotic, manifest prin reducerea fibrinogenului i reducerea activrii macrofagelor la nivelul plcii26. Probabil i efectul antiinflamator al salicilailor contribuie la eficiena acestora n prevenia primar a ATS. Unele AINS au un efect antitrombotic n sine (cum ar fi naproxenul i altele), utilizarea lor fiind asociat cu reducerea morbiditii cardiovasculare23. Tratamentele intite, cu viz patogenetic (anticorpii monoclonali anti-TNF n PR, anti-CD40 n LES etc.) ar putea s interfere cu dezvoltarea aterosclerozei; utilitatea lor n acest sens este nc doar teoretic3,18. Terapia intit a aterosclerozei ar putea avea n vedere reeaua idiotip-antiidiotip, prin imunglobulinele iv, inducerea toleranei orale cu diferii antigeni, depleia de CD3, anticorpi anti-CD40, inhibitori de Bibliografie
1. Ross R: Atherosclerosis- an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-26. 2. Yokota T, Hansson GK: Immunological mechanisms in atherosclerosis. J Intern Med 1995; 238: 478-89. 3. Schonfeld Y: Autoimmune aspects of atherosclerosis in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl.1):51-2. 4. Bacon PA, Raza K, Banks M et al: The role of endothelial cell dysfunction in the cardiovascular mortality of RA. Int Rev Immunol 2002; 21(1): 1-7. 5. Pockley G: Heat shock proteins in inflammatory and cardiovascular disease. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl.1): 51. 6. Frostegaard J: Autoimmunity and atherosclerosis. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl.1): 50-51. 7. Chen CH, Jiang W, Via Da et al: Oxidized LDL inhibit endothelial cell proliferation by supressing basic fibroblast growth factor expression. Circulation 2000; 101: 171-7. 8. Palinski W, Tangirala RT, Miller E et al: Increased autoantibody titres against epitopes of oxidized LDL in LDL-receptor deficient mice with increased atherosclerosis. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1995; 15 (10):1542-9. 9. Van Haelst JP, Asselbergs FW, van Doormaal JJ et al: Antineutrophil cytoplasmatic antibodies in patients with premature atherosclerosis: precvalence and association with risk factors. J. Int Med 2002; 251: 29-34. 10. Asanuma Y, Kawai S, Aoshima A et al: Serum lipoprotein (a) phenotypes in

citokine, terapii genice sau imunizarea activ cu LDLox, inhibiia metaloproteinazelor etc. Aceste terapii sunt nc doar n stadiul de experiment3.

CONCLUZII
Legturile fascinante dintre ateroscleroza accelerat i inflamaie sunt nc n curs de explorare. Descrierea lor va furniza probabil date relevante pentru patogeneza ambelor tipuri de afeciuni. Leciile derivate din patogeneza ATS n bolile autoimune pot avea implicaii pentru prevenia ATS n populaia general. Momentul n care terapiile anti-TNF, de exemplu, vor fi ncorporate n strategiile de prevenie a restenozei dup angioplastie nu pare departe3. Pe de alt parte, ameliorarea tratamentului imunosupresor n reumatologie transfer problemele legate de controlul inflamaiei n sfera bolilor cardiovasculare. Teoretic, utilizarea tot mai larg a tratamentelor biologice specifice va reduce frecvena bolililor cardiovasculare printr-un mai bun control al inflamaiei i prin scderea necesarului cortizonic. Strategiile de prevenire a ATS precoce la pacienii cu boli autoimune vor fi probabil unele antiinflamatorii i imunomodulatoare, pe lng cele de modificare a stilului de via, cu evitarea factorilor de risc tradiionali ai ATS3,23.
Johnson B et al: Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule1 and risk of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet 1998; 351: 88-92. 20. Jonsson SW, Baackman C, Johnson O et al: Increased prevalence of atherosclerosis in patients with medium term rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001; 28(12) 2597-602. 21. George J, Harats D, Schoenfeld George J, Harats D, Schoenfeld Y: Accelerated atheroma, antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27: 603-10. 22. Manzi S, Selzer F, Sutton-Tyrrell K et al: Prevalence and risk factors of carotid plaque in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999; 42 (1): 51-60. 23. Kitas G, Bacon PA, Luqmani R: Therapy of other vasculitic syndromes, in LBA van de Putte, DE Furst, HJ Williams, PLCM vann Riel (Eds): Therapy of systemic rheumatic disorders, Marcel Dekker, New York, 1998, p. 585-615. 24. Cohen Tervaert JW, Kallenberg CGM: Cell adhesion molecules in vasculitis. Curr Opin Rheumatol 1997; 9: 16-25. 25. Munro R, Morrison E, McDonald AG et al: Effect of disease modifying agents on the lipid profiles of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1997; 56: 374-7. 26. Meroni PL; Luzzana C, Ventura D: Antiinflammatory and immunomodulating pro-perties of statins. An additional tool for the systemic therapeutic approach of systemic rheumatic diseases? Clin Rev Allergy Immunol 2002; 23 (3): 263-77.

patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42 (3):443-7. 11. Bdeir K, Cane W, Canziani G et al: Defensin promotes the binding of lipoprotein (a) to vascular matrix. Blood 1999; 94 (6): 2007-19. 12. Vallance P, Collier J, Bhagat K: Infection, inflammation and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a risk? Lancet 1997; 349: 1391-2. 13. Ridker PM: Inflammation, infection and cardiovascular risk: how good is the clinical evidence? Circulation 1998; 97: 1671-4. 14. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SDM et al: Production of C reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997; 349: 462-6. 15. Stemme S, Holm S, Hansson GK: T lymphocytes in human atherosclerotic plaques are memory cells expressing CD45RO and the integrin VLA-1. Arterioscler Thromb. 1992; 12: 206-11. 16. Moreno PR, Falk E, Palacios IF et al: Macrophage infiltration in acute coronary syndromes: implications for plaque rupture. Circulation 1994; 90: 775-8. 17. Rus HG, Niculescu F, Vlaicu R: The relationship between macrophages and C5b-9 complement complex in human atherosclerosis. Clin Immunol Immunopathol 1988; 48: 307-16.569-76 18. Hurlimann D, Forster A, Noll G et al: Anti-tumor necrosis factor- alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002; 106 (17); 2184-7. 19. Ridker PM, Hennekens CH, Roitmann-

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

25

REFERATE GENERALE

TROMBOCITOPENIA INDUS DE HEPARIN


Brndua Strjean1, Ana-Maria Vldreanu2

REZUMAT
Trombocitopenia indus de heparin (TIH) reprezint o reacie advers medicamentoas mediat de anticorpi, caracterizat prin activare plachetar i risc crescut de complicaii trombotice. Diagnosticul TIH se bazeaz pe criterii clinice, serologice i de hemostaz. Tratamentul este complex i include un agent care reduce formarea trombinei: de exemplu danaparoid sodium Cuvinte cheie: trombocitopenie, tromboze, danaparoid

1Medic

primar Medicin Intern, asistent universitar, Clinica de Medicin Intern Caritas, UMF Carol Davila Bucureti 2Medic primar Hematologie, ef de lucrri, Clinica de Hematologie Colea, UMF Carol Davila Bucureti

REFERATE GENERALE

Receptori Fc plachetari i endoteliali Anticorpi heparinodependeni Heparin GAG endoteliali FP4 Complexe heparin/FP4 Complexe heparin/FP4/Ig Trombopenie

Activare plachetar T I H Eliberarea microparticulelor procoagulante T T I H

Complexe GAG/FP4 Anticorpi heparinodependeni Tromboz Complexe GAG/FP4/Ig Alterarea endoteliului vascular

Figura 1: Mecanismul fiziopatologic central al trombozelor, trombocitopeniei i activrii plachetare3 Abrevieri: TIHT = trombopenie indus de heparin cu tromboz; Fc = fragment cristalizabil; GAG = glicozaminoglicani, Ig = imunoglobuline (cel mai frecvent de tip IgG); FP4 = factorul 4 plachetar. arteriale i venoase), necesit obligatoriu ntreruperea heparinoterapiei i tratamentul complicaiilor. Prezentul articol se va referi la TIH tip II, deoarece implicaiile ei n practica curent sunt extrem de importante.

INTRODUCERE
n practica curent sunt recunoscute 2 sindroame de trombocitopenie indus prin heparin (TIH) distincte din punct de vedere clinic i biologic: - TIH tip I se caracterizeaz printr-o trombocitopenie uoar (rar valori ale trombocitelor sub 100000/ml), apare precoce n cursul tratamentului cu heparin (n primele 5 zile de tratament), nu se nsoete de nici o complicaie clinic (trombotic sau hemoragic), este strict autolimitat n timp i nu necesit ntreruperea heparinoterapiei. - TIH tip II se caracterizeaz printr-o trombocitopenie medie (cu valori ale trombocitelor sub 100000/ml), apare tardiv n cursul tratamentului cu heparin (ntre zilele 5 i 21 de tratament), se nsoete de regul paradoxal de complicaii clinice (tromboze Tabelul 1: Efecte in vitro ale activrii plachetare n TIH9 - agregare plachetar n plasma citratat sau a plachetelor splate n soluii ce conin concentraii fiziologice de calciu - eliberare din granulele a i din granulele dense demonstrat prin exprimarea P selectinei pe suprafaa plachetelor i prin eliberare de serotonin plachetar - sintez de tromboxan - generarea unei activiti procoagulante incluznd generare de factor 3 plachetar i formare de microparticule derivate din plachete (flow citometrie).

INCIDENA
Trombocitopenia indus de heparin (TIH) apare la 2,4% din pacienii ce primesc heparin n doze terapeutice3 i la 0,3% din cei cu doze profilactice15. Este recunoscut c TIH apare cu inciden crescut la folosirea heparinei nefracionate clasice, comparativ cu heparinele cu greutate molecular mic.

Predispoziia genetic
Datele actuale sugereaz c sunt predispui la TIH pacienii cu un polimorfism Hisl31/Argl31 la aminoacidul 131 al receptorului plachetar uman FcIIa i c gena Hisl31 este supraexprimat la aceti pacieni11. A fost studiat i rolul potenial al altor factori genetici n patogenia TIH. Nu s-a gsit o asociere ntre antigenele HLA i TIH. S-a cercetat dac factorul V Leiden (o mutaie comun care face ca factorul V s fie mai puin susceptibil la proteoliz prin proteina C activat, realiznd astfel o stare de hipercoagulabilitate) se asociaz cu creterea frecvenei sau a severitii trombozei venoase n TIH; s-a constatat c bolnavii cu factor V Leiden i TIH nu sunt mai susceptibili pentru tromboz venoas profund sau tromboembolism pulmonar dect cei fr aceast mutaie3.

28

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

TROMBOCITOPENIA INDUS DE HEPARIN

Factor X

Factor II

Antitrombina III

Danaparoid

Antitrombina III Cofactorul II al heparinei Factor IIa Trombina

Factor Xa

Fibrinogen

Fibrin

Figura 2: Reprezentarea simplificat a cascadei coagulrii, cu evidenierea siturilor probabile de aciune ale danaparoidului i predominana activitii sale anti-factor Xa5 - generarea de factor tisular ca urmare a activrii endoteliului prin IgG-TIH ce reacioneaz ncruciat cu FP4 legat de glicozaminoglicanii endoteliali; - neutralizarea heparinei prin FP4 eliberat din plachetele activate. Generarea crescut de trombin explic cea mai mare parte a tabloului clinic din TIH: starea de hipercoagulabilitate asociat cu tromboze venoase i arteriale, coagulare intravascular diseminat decompensat cu hipofibrinogenemie i progresia trombozei venoase profunde spre gangren venoas a membrelor periferice la unii pacieni cu TIH tratai cu cumarinice (warfarin)6. Tabelul 2: Sindroame clinice asociate cu TIH13 Tromboembolism venos - tromboz venoas profund (TVP) - gangren venoas periferic* - embolie pulmonar - tromboz de sinus cerebral - infarct hemoragic suprarenalian Tromboz arterial - membre inferioare (aortic distal, iliofemural) - cerebral - infarct miocardic - mai rar intracardiac, membre superioare, renal, mezenteric Sindrom de activare plachetar acut** - reacii inflamatorii acute (febr, frison, flush) - amnezie global tranzitorie Leziuni cutanate la locul injectrii heparinei (plci eritematoase, necroze)
*produse de obicei prin tratament cu warfarin a TVP, complicaie a TIH **apare de obicei dup bolus intravenos de heparin i se asociaz cu scderea brusc a numrului de trombocite

PATOGENIE
n prezent este recunoscut mecanismul imun al TIH, cu amplificare n cascad i prin mecanism de feedback (Figura 1). La baza TIH se afl o reacie antigen-anticorp. Antigenul este reprezentat de un complex multimolecular format din heparin i factorul 4 plachetar (FP4). FP4 este o protein din familia chemokinelor i este eliberat din granulele a plachetare5. Anticorpul este o IgG (IgG-TIH) care se leag de una sau mai multe regiuni ale FP4 modificate conformaional prin interaciunea cu heparina sau cu ali anioni (de ex. condroitin sulfat, pentosan polisulfat, polivinilsulfonat)5. Complexele imune antigen-anticorp (IgG-heparin, FP4) formate in situ se leag de receptorii plachetari FcIIa, declannd activarea plachetar. Activarea plachetar a fost demonstrat in vitro pe serul bolnavilor9 (Tabelul 1). Dei sunt necesare minim 18 uniti zaharidice pentru a lega heparina simultan de trombocite i de antitrombina 111 (AT 111), necesarul minim pentru formarea complexelor imune cu FP4 este de 12-14 uniti zaharidice; astfel, moleculele de heparin cu greutate molecular peste 4000 Da pot produce TIH, dar riscul de formare de anticorpi i de semne clinice de TIH este mai redus dect la heparina nefracionat. Teoretic, heparinele cu greutate molecular foarte mic (pentazaharide) sau preparatele heparinice speciale nu produc TIH9. n prezent este recunoscut c, n paralel cu activarea plachetar, n TIH exist i activarea coagulrii, prin generare crescut de trombin, aceasta jucnd un rol central n patogenia TIH5 (Figura 2). Factorii care contribuie la generarea crescut de trombin sunt6: - eliberarea de microparticule procoagulante din plachete;

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

29

REFERATE GENERALE Tabelul 3: Sensibilitatea i specificitatea testelor de evaluare paraclinic n TIH1,11 Test Eliberare de serotonin plachetar Agregare: - cu plachete splate - cu plasm bogat n plachete ELISA heparin-FP4 Sensibilitate (%) > 90 > 90 50-80 75-90 Specificitate(%) > 90 > 90 80-90 75-90 - Tromboza venoas a membrelor superioare se asociaz aproape mereu cu utilizarea cateterelor venoase centrale13. Gangrena venoas a membrelor periferice este un sindrom iatrogen rezultat n urma dezechilibrului ntre activitatea pro- i anticoagulant dup tratament cumarinic pentru TVP; se definete ca necroza situat la membrele periferice care complic o TVP, fr semne clinice de ocluzie a vaselor arteriale mari (puls arterial periferic detectabil la palpare sau prin examen Doppler)13. Cumarinicele (warfarina) nu controleaz generarea de trombin i produc o scdere sever a proteinei C. Pacienii cu TIH i producie crescut de trombin au risc de depleie de protein C indus de warfarin, ceea ce conduce la tromboze microvasculare datorate dezechilibrului tranzitor ntre procesele pro- i anticoagulante. n mod caracteristic, pacienii cu gangren venoas indus de warfarin au INR >3,5 datorit reducerii severe a nivelului factorului VII, n paralel cu scderea proteinei C2. Suspiciunea de TIH se formuleaz de obicei dac sub tratament heparinic apar fenomene clinice neobinuite1,2: - gangren venoas periferic indus de warfarin la INR peste 3; - infarct hemoragic suprarenalian cu insuficien corticosuprarenal acut la pacieni spitalizai; - simptome sau semne noi aprute la 5-30 minute dup bolus de heparin febr, frison, flush, dispnee, amnezie global tranzitorie; - leziuni cutanate la locul injectrii heparinei; (aceste leziuni se asociaz cu formare de IgG-TIH chiar n absena trombocitopeniei).

TABLOU

CLINIC

Tabloul clinic asociaz n grade variate trombocitopenie i complicaii trombembolice. Trombocitopenia dup administrarea heparinei este de obicei uoar sau moderat, numrul de trombocite fiind cuprins ntre 20-150l09/l. n unele cazuri, ea poate s fie relativ, reprezentnd numai o scdere cu 30-50% din valoarea iniial, fr a cobor sub limita inferioar a normalului. Se produce ntre a 5-a i a 8-a zi de tratament (prima zi de tratament cu heparin = ziua 0) i nu este nsoit de manifestri hemoragipare1. Manifestrile clinice cele mai severe n TIH sunt complicaiile trombotice (Tabelul 2). Cele mai frecvente complicaii trombotice sunt pe teritoriul venos, respectiv trombozele venoase profunde(TVP) i embolia pulmonar13. Frecvena formrii IgG-TIH i tabloul clinic asociat variaz n funcie de condiia clinic a pacientului. Cteva din aceste condiii sunt particulare: - Astfel, cei cu intervenii chirurgicale cardiace sunt mai susceptibili la formarea de anticorpi n timpul tratamentului cu heparin dect cei cu intervenii ortopedice8. - Starea post-operatorie crete evident riscul de embolie pulmonar ce complic TIH8. - TIH apare mai rar la pacienii cu afeciuni medicale dect la cei cu intervenii chirurgicale tratai cu heparin nefracionat13. Tabelul 4: Alternative terapeutice pentru pacienii cu TIH care necesit anticoagulare3 Clase terapeutice Tratamentul de prim intenie Heparinoizi: Danaparoid Inhibitori direci ai trombinei Tratamente asociate Antiagregani plachetari Imunoglobuline Anticorpi monoclonali (anti GP IIb/IIIa) Anticoagulante

EVALUARE

PARACLINIC

Pentru diagnosticul serologic al TIH se utilizeaz 2 tipuri de teste: funcionale, de activare i antigenice Evaluarea funcional a activrii plachetare exploreaz capacitatea serului sau a plasmei pacientului cu TIH de a activa in vitro plachete normale de la un donor n prezena concentraiilor terapeutice de heparin. Testele n care se utilizeaz plachete splate (de ex. testul de eliberare a serotoninei plachetare sau testul de activare plachetar indus de heparin) sunt mai sensibile i mai specifice dect cele n care se folosesc plachete din plasm mbogit cu citrat de la donori normali. Este important demonstrarea faptului c activarea plachetar indus de serul testat este dependent de heparin i c este mediat de receptorii Fc plachetari; aceasta se poate dovedi artnd c activarea plachetar indus de serul testat este inhibat de un anticorp monoclonal care blocheaz receptorul Fc1. Testele antigenice se bazeaz pe decelarea anticorpilor care recunosc complexul antigenic FP4-heparin sau FP4-polivinilsulfonat (test ELISA). Interpretarea

30

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

TROMBOCITOPENIA INDUS DE HEPARIN lor necesit pruden, deoarece deceleaz i anticorpii fr semnificaie clinic6. n 10-20% din cazuri pot aprea discrepane ntre rezultatele celor dou teste. Un test funcional pozitiv nsoit de un test antigenic negativ se poate explica prin aceea c IgG-TIH recunoate un antigen diferit de complexul PF4-heparin. Pe de alt parte, un test funcional fals negativ se poate datora unor anticorpi de tip IgA sau IgM fa de complexul FP4-heparin, care pot fi detectai cu ajutorul testului antigenic5,6. Pe baza acestor aspecte este indicat s se nceap evaluarea paraclinic cu un test funcional (test de eliberare a serotoninei plachetare); dac se suspecteaz c testul funcional este fals negativ se utilizeaz ELISA pentru detectarea complexului antigenic TIH (n special pentru serurile care au o activare plachetar independent de heparin)1,11 (Tabelul 3). Determinarea in vivo a generrii de trombin la pacienii cu TIH include decelarea unor modificri biologice caracteristice11: - nivele mult crescute ale complexelor trombinantitrombin TAT (n medie 43-44 g/1), mult mai mari dect la pacienii cu tromboz venoas profund postoperator fr TIH (medie 7,6 g/l); - nivel crescut de dimeri D sau - elemente de coagulare intravascular diseminat cu hipofibrinogenemie.

Modelul iceberg pentru TIH


TIH trebuie privit ca un sindrom clinico-patologic la care diagnosticul se stabilete pe criterii clinice nsoite n mod obligatoriu de un test paraclinic relevant pozitiv. John Kelton i Theodore Warkentin au propus un model iceberg pe baza datelor care sugereaz c doar o parte din bolnavii la care apar IgG-TIH dezvolt i trombocitopenie. Complicaiile trombotice se produc aproape exclusiv la cei cu IgG-TIH i trombocitopenie. Acest model are i implicaii terapeutice, oferind un substrat teoretic privind semnificaia clinic a reactivitii ncruciate ntre IgG-TIH i heparinele cu greutate molecular mic sau heparinoizi (de ex. danaparoidul sodic)9.

TRATAMENTUL

TROMBOZEI DIN

TIH

Studii clinice retro- i prospective au artat c 5070% din pacienii cu TIH dezvolt tromboze care necesit terapie anticoagulant eficient. Metodele

Tabelul 5: Protocoale de tratament cu danaparoid sodic, lepirudin i argatroban n TIH11 Medicament Danaparoid sodic (fiole 750U) Recomandare grad 1B Indicaie anticoagulare terapeutic rapid (PEV) Doz bolus l500U la G<60kg; 2250 U la G 60-75kg; 3000 U la G 75-90kg; 3750 U la G >90 kg, urmat de 400 U/or timp de 4 ore, apoi 300 U/or 4 ore 750 U la 12 ore*** (750 U la 8 ore la G 75-90 kg, l500 U la 12 ore la G >90 kg ncrcare 0,4 mg/kg bolus i.v. iniial 2 g/kg/min ntreinere U/or pentru meninerea nivelului antiXa la 0,5-0,8 U/ml**
*150-200

anticoagulare profilactic (s.c.) Lepirudin grad 1C anticoagulare terapeutic rapid (PEV) anticoagulare terapeutic rapid (PEV)

Argatroban

grad 2C

0,15 mg/kg/or ajustnd doza pentru APTT 1,5-2,5 ori media limitei normale peste doza iniial ajustat pentru APTT1, 5-3 ori valoarea bazal iniial (fr a depi 100 sec)

*dac se prefer, dup bolusul iniial se poate administra s.c. (n general 1500 U la 8 ore sau la 12 ore) **dac nu se poate determina nivelul antiXa se poate administra n siguran la majoritatea pacienilor, deoarece cu mare probabilitate se ating nivelele int de anticoagulare iar sngerrile sunt rare; oricum se recomand monitorizarea tratamentului la cei cu insuficien renal sau cu tromboze severe, cu risc fatal. ***n general nivelul antiXa va fi 0,1 U/ml n prima zi i va crete la 0,15-0,35 U/ml pn n ziua 5 (se msoar la mijlocul intervalului, la 6 ore dup doza de diminea).

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

31

REFERATE GENERALE terapeutice clasice (ntreruperea heparinei, cu sau fr nlocuirea cu warfarin) sunt deseori ineficiente sau au chiar efecte nefavorabile1. ntreruperea tratamentului cu heparin nu este suficient, chiar n condiiile unei trombocitopenii izolate. ntr-un studiu clinic riscul trombotic a fost de 10% la 2 zile de la oprirea heparinei, de 40% la 7 zile i de 50% la 30 zile1. Ideal este nlocuirea heparinei cu un alt agent anticoagulant eficient, pn la normalizarea numrului de trombocite1. Tratamentul actual al TIH vizeaz reducerea generrii de trombin fie pe calea inhibrii factorului X activat (danaparoid sodic), fie prin inhibarea direct a trombinei (hirudin, argatroban) (Tabelul 4)3. Danaparoidul sodic este un amestec de glicozaminoglicani anticoagulani cu activitate preponderent anti Xa; administrarea sa se asociaz cu o frecven mai redus de reactivitate ncruciat cu IgG-TIH (<5%) dect heparina nefracionat sau heparina cu greutate molecular mic (90%). Rezultatele tratamentului cu danaparoid arat un rspuns clinic bun, cu recuperare a numrului de trombocite, fr tromboz nou sau progresiv la peste 90% din pacieni, asociat cu reducerea generrii de trombin demonstrat prin scderea nivelelor complexelor trombin-antitrombin la pacienii cu TIH10. Efectul anticoagulant se monitorizeaz prin test cromogenic antifactor Xa, mai ales la pacienii cu insuficien renal sau cu tablou clinic sever; majoritatea pacienilor ating nivele terapeutice cu doze standard de danaparoid sodic (Tabelul 5). Nu interfer cu INR, ceea ce permite monitorizarea tratamentului cumarinic asociat10,14. Chong i colab. au condus un trial clinic randomizat care a comparat tratamentul cu danaparoid sodic i warfarin fa de dextran i warfarin; rezultatele au artat o reducere semnificativ a trombozelor moderate (92% vs. 72%) precum i a trombozelor severe (92% vs. 33%) la combinaia danaparoid plus warfarin3. Hirudina recombinat (lepirudina). Hirudina i lepirudina sunt antitrombinice potente care inactiveaz direct trombina, fr a necesita cofactor i care, spre deosebire de heparin, pot inactiva trombina legat de fibrina din cheag ce activeaz plachetele. n urma rezultatelor favorabile a 2 trialuri clinice de faz III, lepirudina a fost aprobat pentru tratamentul trombozei din TIH n Uniunea European (1997) i SUA (1998). Lepirudina are un timp de njumtire de 1,3 ore, se excret renal, de aceea n insuficiena renal exist un risc crescut de sngerare. Efectul su anticoagulant se monitorizeaz cu APTT (valoare int 1,5-3 ori valoarea medie a limitei normale a laboratorului). O proporie crescut de pacieni (46%) dezvolt anticorpi antihirudin dup cel puin 6 zile de tratament, care 32 Medicina Intern, volumul I, nr. 1 ocazional conduc la creterea efectului anticoagulant; de aceea, se recomand monitorizarea continu a APTT n cursul terapiei, chiar dac efectul anticoagulant iniial pare stabil1,11. Argatroban este un alt antitrombinic sintetic direct cu timp scurt de njumtire (sub 1 or) utilizat cu succes pentru tratamentul TIH n SUA i Japonia. Pare a avea un avantaj fa de lepirudin, deoarece se excret normal n insuficiena renal moderat, ns este necesar reducerea dozelor la pacienii cu insuficien hepatic (Tabelul 5)1,11. Warfarina se utilizeaz deseori n terapia TIH. Totui, recent s-a sugerat c acest tratament are un potenial risc pentru dezvoltarea gangrenei venoase a membrelor periferice, chiar la doze uzuale care realizeaz o cretere a INR peste nivelul terapeutic. ntr-un studiu retrospectiv, gangrena venoas periferic a fost decelat la 8 din 66 pacieni (12%) cu TVP asociat TIH, tratai cu warfarin2. Pentru evitarea acestei complicaii i datorit riscului trombotic crescut n primele cteva zile dup ntreruperea tratamentului cu heparin n TIH, se recomand temporizarea terapiei cu warfarin pn ce generarea de trombin este adecvat controlat cu danaparoid sodic sau hirudin i se normalizeaz numrul de trombocite1. Heparinele cu greutate molecular mic (HGMM). Dei HGMM induc mai rar formarea de anticorpi, ele sunt la fel de reactive ca i heparina nefracionat n testele de activare cu plachete splate pe serurile pacienilor cu TIH. n plus, s-a observat o cretere a riscului trombotic n cursul tratamentului TIH cu HGMM. innd cont i de faptul c sunt disponibili ageni alternativi poteni (danaparoid, hirudin), n general HGMM nu sunt recomandate n tratamentul TIH10. Ancrod este un venin defibrinat de arpe utilizat iniial n tratamentul TIH. Cercetri mai recente au artat ns c nu reprezint opiunea terapeutic ideal deoarece nu reduce, ci probabil chiar crete generarea de trombin la pacienii cu TIH1. Transfuziile cu plachete sunt relativ contraindicate pentru profilaxia sngerrilor din TIH acut deoarece, n ciuda trombocitopeniei, peteiile i alte semne de sngerare nu sunt trsturi clinice TIH, iar transfuziile s-au asociat cu evenimente neclar trombotice. Oricum ele pot fi indicate dac TIH se complic cu sngerri prin leziuni locale sau ali factori1.

Terapia adjuvant
Msurile terapeutice adjuvante trebuie s vizeze n special tratamentul complicaiilor (de exemplu pentru ischemia periferic acut: trombembolectomie chirurgical, fibrinoliz). n cazul unei gangrene venoase periferice cu INR >3 nlocuirea warfarinei cu fitomenadion i.v. i administrarea de plasm pot salva membrul periferic11.

TROMBOCITOPENIA INDUS DE HEPARIN Eliminarea din circulaie a anticorpilor, prin plasmaferez coroborat cu corectarea factorilor anticoagulani naturali pot ameliora evoluia n TIH. Plasmafereza are indicaii la pacienii cu gangren venoas periferic13. ntreruperea venei cave inferioare prin filtre Greenfield a fost utilizat la pacienii cu TIH complicat cu TVP, dar n unele cazuri s-a asociat cu tromboza masiv a venei cave inferioare i a venelor renale, ca atare filtrele sunt recomandate doar dac pacientul are risc crescut de tromboembolism pulmonar fatal i nu poate fi tratat cu un anticoagulant eficient13. n caz de trombopenie sever asociat cu tromboze sunt de ncercat i imunoglobulinele (Octagham). Antiagregantele plachetare i anticorpii monoclonali anti GP IIb/IIIa sunt de a doua intenie, fiind rezervate situaiilor excepionale. n sintez, recomandrile actuale de tratament n TIH sunt: 1. tratamentul TIH complicat cu tromboz se face cu unul din urmtoarele anticoagulante: danaparoid Bibliografie
1. Baglin TP. Heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis syndrome (HIT): diagnosis and treatment Proceedings of a workshop held in London, 1996 Nov 1. Platelets 1997.8: 72-4 2. Boon DMS, Michiels JJ, Stibbe J, et al. Heparin-induced thrombocytopenia and antithrombotic therapy [letter]. Lancet 1994; 344: 1296. 3. Chong BH Heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol 1995; 89 (3): 431-9 4. Goad KE. Gralnick HR. Coagulation disorders in cancer. Hematol/oncol Clin North Am 1996, 10 (2): 457-84. 5. Greinacher A, Potzich B, Amiral J, et al Heparin-induced thrombocytopenia: isolation ofthe antibody and characterization of a rnultimolecular PF4-heparin complex as the major antigen. Thromb Haemost 1994; 71 (2): 247-51 6. Greinacher A. Antigen generation in heparin-associated thrombocytopenia:

sodic (grad 1B), lepirudin (grad 1C) sau argatroban (grad lC). 2. n TIH fr tromboz anticoagulantul se administreaz pn la recuperarea numrului de trombocite, deoarece riscul pentru tromboz ulterioar semnificativ clinic este crescut (grad 2C n comparaie cu lipsa tratamentului). 3. nu se recomand warfarina n monoterapie n tratamentul TIH complicat cu TVP datorit riscului de gangren venoas periferic (grad 1C). 4. warfarina pare a fi sigur n tratarea TIH cnd se administreaz asociat cu un agent anticoagulant eficace care reduce generarea de trombin (danaparoid sodic, lepirudin, argatroban), dei poate fi mai prudent temporizarea nceperii tratamentului cu warfarin pn cnd trombocitele cresc la >100109/l (grad 1C). 5. HGMM sunt contraindicate n tratamentul TIH (grad 1C+). 6. Nu se recomand administrarea profilactic de transfuzii plachetare pentru tratarea TIH (grad 2C).
cytopenia syndrome? Surgery 1993; 114: 705-10. 11. Kleinschmidt S, Seifert UT. Heparinassociated thrombocytopenia (HAT) still a diagnostic and therapeutical problem in clinical practice. Angiology 1995; 46: 37-44 12. Magnani HN Heparin-induced thrombocytopenia (HIT). an overview of 230 patients treated with orgaran (Org 10172). Thromb Haemost 1993; 70: 55461. 13. Tardy B, Tardy-Poncet B, Foumel P, et al. Lower limb veins should be systematical explored in patients with isolatedinduced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1999; 82: 1199-2000. 14. Vun CM, Evans S, Chong BH. Crossreactivity study oflow molecular weight heparins and heparinoid in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb res 1996: 81 (5). 525-32. 15. Warkentin Th. Heparin induced thrombocytopenia, Drug Safety 1997: 17 (5): 325-341

the nonimmunologic type and the immunologic type are closely linked in their pathogenesis Semin Thromb Hemost 1995,21 (1): 106-16 7. Hirsch J, Warkentin Th, Shaughnessy S, et al. Heparin and Low Molecular Weight Heparin - mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy and safety .Chest 2001, 119, 64S-94S 8. Kappers-Klune MC, Boon DMS, Hop WCJ, et al. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: a prospective analysis of the incidence in patients with heart and cerebro-vascular diseases. Br J Haemat 1997, 96: 442-46. 9. Kelton JG, Smith JW, Warkentin TE. Immunoglobulin G from patients with heparin-induced thrombocytopenia binds to a complex of heparin and platelet factor4. Blood 1994; 83 (11): 3232-9. 10. Kikta MJ. Keller MP, Humphrey PW. Can low molecular weight heparins and heparinoids be safely given to patients with heparin-induced thrombo-

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

33

REFERATE GENERALE

ADIPOCITUL I INFLAMAIA SUBCLINIC: DE LA ADIPOCITOKINEZ LA SINDROMUL INFLAMATOR CRONIC VASCULAR


tefan Blaj, Silviu Stanciu, Ciprian Jurcu, Lucian Ciobc REZUMAT
Clinica Medical I, Spitalul Clinic de Urgen Militar Central Carol Davila

Publicarea primelor informaii despre leptin la nceputul anului 1994 a contribuit substanial la iniierea unui nou concept n ceea ce privete esutul adipos, prin rolul important pe care-l joac acesta n patogeneza unor boli, acela de adevrat organ endocrin datorit numeroaselor molecule pe care le produce, cu aciuni locale i la distan dintre cele mai diverse. De atunci i pn n prezent, adipocitul a fost epicentrul revoluiei moleculare a cercettorilor care au identificat un numr mare de substane, n special proteine, cu o cretere consecutiv exponenial a probabilitilor de mecanisme subcelulare, a cror integrare poate constitui baza nelegerii i decriptrii multor secvene patogenice. Astfel, dup un deceniu de cercetare, s-a conturat o viziune comun asupra esutului adipos care nu mai este privit ca un rezervor pasiv de stocare a grsimilor, ci ca un organ implicat activ n homeostazia energetic, capabil s secrete molecule (adipocitokinez) cu impact asupra profilului de risc metabolic i cardiovascular, dintre care citokinele (TNF-, IL-6, leptina) i alte substane cu rol n modularea inflamaiei (adiponectina, PPAR-) par a avea o poziie cheie. Cuvinte cheie: adipocit, inflamaie subclinic, citokine

REFERATE GENERALE Obezitatea este o boal metabolic cronic caracterizat prin insulinorezisten ce se asociaz cu un risc cardiovascular crescut, risc ce poate fi explicat de implicarea n procesul de ateroscleroz prin o serie de factori de risc precum dislipidemia, hipertensiunea arterial, alterarea toleranei la glucoz, status protrombotic, markeri inflamatori1-3. n prezent, inflamaia este acceptat ca mecanism responsabil n iniierea i complicarea aterosclerozei prin celulele inflamatorii implicate (macrofage, monocite, limfocite T), rspunsul inflamator vascular (molecule de adeziune ICAM-1, VCAM-1), dar mai ales prin citokinele ce moduleaz acest proces1,4. Relaia dintre ateroscleroz cu diversele sale manifestri i diferii ageni proinflamatori precum PCR, TNF-, IL-6, a fost extensiv studiat n ultimii ani, nefiind clar dac acetia reprezint un epifenomen sau factori de risc implicai realmente n patogenia bolii aterosclerotice1,4. Din multitudinea ipotezelor legate de mecanismul inflamaiei subclinice la nivel vascular (sindrom inflamator cronic vascular), dou au ctigat atenia cercettorilor. Prima ipotez susine iniierea i perpetuarea inflamaiei intraarteriale de ctre macrofagele rezidente ce secret citokine proinflamatorii ca rspuns la diferii stimuli5. Cealalt ipotez este focalizat pe o serie de activatori externi vasculari precum fumatul, infeciile mucoaselor, vrsta, obezitatea, ce pot declana i susine un rspuns inflamator de intensitate sczut6 (Figura 1). Mai multe studii au ncercat s evidenieze implicarea mediatorilor inflamaiei n procesele prin care obezitatea, n special cea abdominal, determin un risc cardiovascular crescut; cele mai multe s-au focalizat asupra nivelurilor fibrinogenului i ale proteinei C reactive (PCR) ce cresc odat cu indicii obezitii7,8. De asemenea, valorile plasmatice ale TNF-, IL-6, P selectinei, ICAM-1, VCAM-1 i ale leucocitelor sunt semnificativ crescute la obezi fa de lotul de control9. Aceste rezultate pot fi explicate de arsenalul bogat proinflamator pe care-l deine esutul adipos, reprezentat n principal de TNF- i IL-6, care prin aciunea la nivel hepatic stimuleaz sinteza de proteine de faz acut (PCR, fibrinogen, fraciuni ale complementului etc.)10,11. Dac inem cont de aceste constatri, esutul adipos poate fi locul unde se genereaz inflamaia cronic, responsabil de riscul crescut al acestor pacieni pentru ateroscleroz, cu tot spectrul ei subclinic sau clinic. n tot acest ansamblu etiopatogenic, se contureaz din ce n ce mai mult ideea c adipocitul poate fi considerat o adevrat plac turnant ntre alterrile metabolice din constelaia sindromului metabolic, n spe36 Medicina Intern, volumul I, nr. 1

Inflamaia intraarterial

Obezitate

Citokine proinflamatorii TNF-, IL-6

Inflamaie subclinic cronic

Sindrom metabolic

Ateroscleroz

Figura 1: Ateroscleroza ipoteze patogenetice cial obezitatea i insulinorezistena, i ateroscleroz, datorit rolului important pe care-l joac n mecanismului inflamator la nivel vascular, prin secreia de produi implicai n modularea inflamaiei vasculare subclinice (TNF-, IL-6, adiponectina, PPAR-).

TNF-
Factorul de necroz tumoral (TNF-) este o citokin proinflamatorie produs de macrofage, limfocite i esut adipos, att n inflamaia acut (reactant de faz acut) ct i n cea cronic. Pn n prezent, au fost identificate dou tipuri de receptori, tipul 1 i tipul 2, localizai (membrana plasmatic a majoritii esuturilor) sau secretai (altereaz activitatea TNF-). Studiile iniiale efectuate pe modele animale la care au fost induse mutaii la nivelul genei ce codific TNF- au sugerat indirect rolul acestuia de mediator al insulinorezistenei caracteristic obezitii, prin creterea utilizrii periferice a glucozei ca rspuns la insulin, fiind cunoscut c TNF- scade expresia genei transportorului de glucoz GLUT 4 n culturile de adipocite12. La oameni, la nivelul plcii aterosclerotice se gsesc cantiti mari de ARNm pentru TNF- care se pare c este implicat n creterea activitii metaloproteinazelor responsabile de ruptura plcii13. La nondiabetici, diferite mutaii la nivelul axului genetic

ADIPOCITUL I INFLAMAIA SUBCLINIC TNF- (n special locusul la nivelul receptorului TNFR2) s-a asociat cu creterea procentului de esut adipos i leptin, proporional cu rezistena periferic la insulin, n timp ce la diabetici au fost semnalate creteri ale indicelui masei corporale i ale concentraiilor plasmatice ale leptinei14. Totui, alte mutaii la acest nivel au nregistrat relaii de asociere cu alte elemente ale sindromului metabolic precum hipertensiunea i dislipidemia15. La pacienii obezi, TNF- este hiper-exprimat la nivelul esutului adipos abdominal comparativ cu subiecii normali, sugernd rolul pe care-l joac acesta n reglarea activitii adipocitare16. Studiile genetice au artat c gena TNF- este implicat n distribuia esutului adipos n funcie de sex prin creterea nivelelor de lipoproteinlipaz la nivelul esutului adipos abdominal la brbai i la nivelul oldurilor la femeie17. Expresia adipocitar a TNFR2 se coreleaz strns cu indicele masei corporale i cu obezitatea abdominal, relaii mai bine conturate la femeile obeze la care concentraiile plasmatice de sTNFR2 sunt proporionale cu insulinorezistena18. Totui, trebuie s recunoatem c exist discrepane ntre rezultatele raportate, care depind n principal de design-ul i metoda studiului. n acest sens, un articol recent plaseaz TNF- ca un produs proinflamator cu efect net de prevenie a obezitii prin inhibiia lipogenezei i creterea lipolizei cu facilitarea apoptozei adipocitare19. n ceea ce privete metabolismul lipidic, se pare c pe modele animale TNF- produce o cretere cu 25% a nivelelor serice de colesterol i o mrire de peste dou ori a activitii hydroxi-3metil-glutaril coenzimei A la nivel hepatocitar20. La subiecii sntoi, nivelele plasmatice de sTNFR se coreleaz cu cele ale colesterolului total i ale LDL-colesterolului iar creterea nivelelor de colesterol poate la rndul su s creasc activitatea axului TNF-21. Un subiect fierbinte rmne legtura dintre TNF- i hipertensiunea arterial esenial; modelele experimentale au artat c TNF- stimuleaz producia de angiotensinogen i endotelin-1 in vitro22. La oameni, locusul genei pentru TNF- se pare c este implicat n mecanismul insulinorezistenei asociate hipertensiunii, existnd chiar o corelaie pozitiv obiectivat ntre nivelele tensionale sistolice, insulinorezisten i concentraiile serice de TNF-, la pacienii obezi23. (paracrin), IL-6 se gsete n cantiti mari n plasma pacientului obez (o treime este produs de esutul adipos) i determin la nivel muscular insulinorezisten, fiind numit i citokin endocrin pleiotrop24. Studiile efectuate pe obolani au artat c IL-6 induce inhibiia celulelor pancreatice n eliberarea insulinei ca rspuns la glucoz, efectul fiind dependent de doz. Administrarea de IL-6 la subiecii normali induce alterri metabolice dintre cele mai diverse, dintre care amintim creterea nivelului plasmatic al glucozei, creterea secreiei de trigliceride hepatice i scderea activitii lipoproteinlipazei adipocitare25. Nivelele circulante de IL-6 se coreleaz cu senzitivitatea la insulin, paralel cu creterea acizilor grai neesterificai, cunoscui a fi implicai n inducerea insulinorezistenei26. De asemenea, odat cu caracterizarea recent a receptorilor IL-6 adipocitari, s-a descris o relaie liniar ntre secreia adipocitar de IL-6 i TNF-, speculndu-se i existena unei valori prag a citokinelor care, odat atins la nivelul esutului adipos visceral, poate determina modificri n producerea i aciunea insulinei27. Studii recente au demonstrat implicarea IL-6 i n mecanismul hipertensiunii arteriale eseniale prin stimularea mai multor verigi implicate n patogenez, precum sistemul nervos simpatic28, sistemul reninangiotensin-aldosteron29, vscozitatea sanguin prin inducia secreiei de ctre ficat a fibrinogenului30. De asemenea, prin efectele sale negative vasculare dovedite (disfuncie endotelial, alterarea statusului redox n hipertensiunea arterial, aciune procoagulant), IL-6 pare a juca un rol cheie n dezvoltarea patologiei coronariene, fiind considerat n prezent un marker independent important al creterii mortalitii n angina instabil, cu identificarea necesarului de tratament invaziv precoce, ct i un predictor al infarctului miocardic acut31,32.

LEPTINA
Descris iniial ca o protein secretat numai de adipocit, ce diminu consumul de alimente i crete producerea de energie, apoi ca un hormon implicat activ n homeostazia energetic i n metabolismul glucozei, n prezent leptina este privit ca o citokin implicat n modularea inflamaiei, prin aciunea sa pe receptori din familia celor pentru IL-633. Prin aciunea sa central la nivel hipotalamic i prin interaciunea strns cu sistemul nervos simpatic, leptina pare a avea un rol n patogeneza HTA, fapt sugerat de creterea valorilor tensionale dup infuzia de leptin34. De asemenea, la nivel vascular, se pare c exist o relaie invers ntre distensia arterial i concentraiile plasmatice de leptin (o cretere cu 10% a concentraiei leptinei se asociaz cu o scdere cu 1,3 a distensiei Medicina Intern, volumul I, nr. 1 37

INTERLEUKINA 6 (IL-6)
IL-6 este o citokin proinflamatorie produs de mai multe celule printre care amintim fibroblatii, celulele endoteliale, miocitele, adipocitele, constituienii stromei vasculare a esutului adipos. Spre deosebire de TNF- despre care se presupune c acioneaz n principal local la nivelul adipocitului

REFERATE GENERALE arteriale, ce se coreleaz strns cu riscul aterosclerotic), explicnd riscul vascular crescut al pacienilor obezi (au nivele crescute de leptin)35. Un alt studiu a artat c nivelele de leptin cresc independent i paralel cu cele ale proteinei C reactive, cunoscut a fi un un marker inflamator strns asociat cu apariia sindroamelor coronariene acute36. Exist studii care arat c liganzii PPAR- reduc secreia macrofagic de TNF- i IL-6, iar activarea PPAR- la nivelul liniei celulare precursoare macrofagelor induce expresia CD36 cunoscut a fi un receptor scavenger implicat n eliminerea LDL-colesterolului aterogenic48. Substanele din clasa thiazolidindionelor, cunoscute a avea proprieti de reducere a insulinorezistenei prin activarea PPAR-, cresc expresia adiponectinei, sugernd c aceasta poate reprezenta legtura dintre activitatea PPAR- i senzitivitatea esuturilor la insulin49.

ADIPONECTINA/ACRP 30
Adipocyte complement-related protein (ACRP 30) este o protein specific adipocitar identificat recent, cu asemnare structural cu fraciunea C1q a complementului dar i cu cea a TNF-, sintetizat n timpul diferenierii adipocitare i secretat n ser n cantitate mare sub aciunea insulinei, implicat n reglarea metabolismelor glucidic i lipidic37,38. n contrast cu celelalte adipocitokine, studiile au artat c nivelele serice ale adiponectinei sunt sczute n obezitate i comorbiditile ei, precum diabetul zaharat sau insulinorezisten (relaie de asociere invers) 39, iar o reducere a IMC cu 21% a fost nsoit de o cretere cu 46% a nivelelor serice de adiponectin40. Datele recente din literatur plaseaz adiponectina pe poziia de liant ntre obezitate i ateroscleroz, fapt argumentat ntr-o anumit msur prin urmtoarele rezultate: 1) nivele sczute de adiponectin la pacienii cu boal coronarian ischemic; 2) efecte inhibitoare pe proliferarea fibrelor vasculare netede; 3) supreseaz transformarea macrofagelor n celule spumoase la nivel vascular; 4) tratamentul cu adiponectin la oarecii cu deficien de apo-E reduce leziunile aterosclerotice39,41,42. Aceast poziie ntre obezitate i ateroscleroz poate fi explicat patogenic prin relaia invers dintre adiponectin i insulinorezisten, dar mai ales prin modularea cascadei inflamatorii prin legtura cu o serie de ageni inflamatori precum TNF-, IL-6 i proteina C reactiv. Se postuleaz c adiponectina este dotat cu efecte antiinflamatorii, fapt susinut de o serie de rezultate: 1) adiponectina reduce capacitatea TNF- de a induce ataarea monocitelor de culturile de celule endoteliale aortice; 2) TNF- i IL-6 supreseaz expresia genei adiponectinei in vitro; 3) efectele inhibitoare ale adiponectinei la nivelul sistemului fagocitic; 4) nivelele sczute de adiponectin se asociaz cu nivele crescute de PCR i IL-643-46.

DISCUII I

CONCLUZII

PPAR-
Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) este un receptor nuclear cu structur modular, ubicuitar prezent (abundent n esutul adipos i placa aterosclerotic), unul din principalii ageni reglatori ai adipogenezei i ai metabolismului glucozei prin medierea aciunii insulinei pe diferite esuturi47. 38 Medicina Intern, volumul I, nr. 1

Adipocitul, prin arsenalul su de substane proinflamatorii (TNF-, IL-6), ct i prin reducerea celor cu efecte antiinflamatorii (adiponectina, PPAR-) i poate prin implicarea sa n metabolismul glucocorticoid, poate susine un rspuns inflamator cronic implicat n patogeneza entitilor clinice din cadrul sindromului metabolic (hipertensiunea arterial, diabetul zaharat de tip 2, dislipidemiile), dar mai ales n procesul aterosclerotic vascular. Controlul balanei dintre produii proinflamatori i cei antiinflamatori poate fi judecat ca o consecin a interaciunii factorilor genetici cu cei de mediu dobndii pe parcursul vieii, precum stresul, inactivitatea fizic, fumatul, infeciile, excesul de carbohidrai, iar controlul acestora poate avea efecte benefice reflectate n ameliorarea riscului metabolic i cardiovascular. De asemenea, conduitele terapeutice cu aciune antiinflamatoare pot s influeneze pozitiv inflamaia subclinic vascular i, totodat, riscul cardiovascular. Obezitatea, considerat pn nu demult o condiie cronic caracterizat prin excesul de esut adipos, poate fi privit n prezent ca o disfuncie metabolic i inflamatorie adipocitar, capabil s genereze i s ntrein inflamaia la nivel subclinic, inflamaie ce poate constitui ipoteza unificatoare dintre alterrile metabolice ale obezitii i patologia aterosclerotic vascular. n acest sens, datele din literatura ultimilor ani atribuie inflamaiei subclinice rol de predictor puternic al evenimentelor cardiovasculare, cu posibilitatea integrrii ei printre elementele sindromului metabolic, avnd n vedere c mecanismul central al acestuia, insulinorezistena, de altfel un marker al obezitii, este considerat o stare cronic inflamatorie de intensitate sczut. Totui, cercetrile viitoare vor avea de stabilit care este aportul esutului adipos n tot acest concert inflamator, cu necesitatea calculrii unui scor inflamator adipos care s cuantifice statusul inflamator subclinic adipocitar, n strns relaie cu inflamaia vascular i riscul cardiovascular.

ADIPOCITUL I INFLAMAIA SUBCLINIC Bibliografie


1. Plutzky J. Inflammatory pathways in atherosclerosis an acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2001; 88 (suppl): 10k-15k 2. Hncu N. Obezitatea i dislipidemiile n practica medical. Infomedica, Bucureti 1998. 3. Blaj S. Sindromul X Metabolic-o problem n medicina intern. Amaltea, Bucuresti 2003. 4. Mulvihill NT, Foley JB. Inflammation in acute coronary syndrome. Heart 2000; 87: 201-204. 5. Ross R. Atherosclerosis: an inflamatory disease? Ne Engl 1999; 340: 115-126. 6. Fernandez-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflamatory syndrome. Endocrine Review 2003; 24 (3): 278-301. 7. Han TS et al. Prospective study of Creactive in relation to the developement of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City Diabetes Study. Diabetes Care 2002; 25: 2016-1021. 8. McLaughlin T et al. Differantiation between obesity and insulin resistance in association with C- reactive protein. Circulation 2002; 106 (23): 2908-2912 9. Ziccardi P et al. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial functions in obese women after weight loss over one year. Circulation 2002; 105 (7): 804-809 10. Rexford S. Ahima, Jeffery S. Flier. Adipose tissue as an endocrine organ. TEM 2000; 11: 327-32. 11. Munford RS. Statins and the acute phase response. N Engl J Med 2001; 344: 2016-18. 12. Uysal KT et al. Protection from obesityinduced insulin resistance in mice lacking TNF-alfa function. Natute 1997; 389: 610-14. 13. Kaartinen M, Pentilla A, Kovenen P. Mast cells in rupture-prone areas of human coronary atheromas produce and store TNF-alfa. Circulation 1996; 94: 2787-2792. 14. Fernandez-Real JM, Vendrell J, Ricart W, Broch M, Gutierrez C, Casamitjana R, Oriola J, Richart C . A polymorphism of the tumor necrosis factor receptor-2 gene is associated with obesity, leptin levels and insulin resistance in young subjects and diettreated type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2000; 23:831837. 15. Glenn CL, Wang WY, Benjafield AV, Morris BJ. Linkage and association of tumor necrosis factor receptor 2 locus with hypertension, hypercholesterolemia and plasma shed receptor. Hum Mol Genet 2000; 9:19431949. 16. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF, Atkinson RL, Spiegelman BM. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alfa in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest 1995; 95:24092415. 17. Arner P, Lithell H, Wahrenberg H, Bronnegard M. Expression of lipoprotein lipase in different human subcutaneous adipose tissue regions. J Lipid Res 1991; 32:423429. 18. Hotamisligil GS, Arner P, Atkinson RL, Spiegelman BM. Differential regulation of the p80 tumor necrosis factor receptor in human obesity and insulin resistance. Diabetes 1997; 46:451455. 19. Sethi J, Hotamisligil GS. The role of TNF-alfa in adipocyte metabolism. Semin Cell Dev Biol 1999.; 10: 19-29. 20. Memon RA, Grunfeld C, Moser AH, Feingold KR. Tumor necrosis factor mediates the effect of endotoxin on cholesterol and triglyceride metabolism in mice. Endocrinology 1993; 132: 22462253. 21. Fernandez-Real JM, Gutierrez C, Ricart W, Castineira MJ, Vendrell J, RichartC. Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor-alfa receptors 1 and 2 are independent determinants of total and LDL-cholesterol concentrations in healthy subjects. Atherosclerosis 1999; 146:321327. 22. Brasier AR, Li J, Wimbish KA. Tumor necrosis factor activates angiotensinogen gene expression by the Rel A transactivator. Hypertension 1996; 27:10091017 23. Pausova Z, Deslauriers B, Gaudet D, Tremblay J, Kotchen TA, Larochelle P, Cowley AW, Hamet P. Role of tumor necrosis factor-_gene locus in obesity and obesity-associated hypertension in French Canadians. Hypertension 2000; 36:1419 24. Papanicolau DA, Vgontzas AN. Interleukin-6: the endocrine cytokine. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:13311332 25. Tsigos C, Papanicolaou DA, Kyrou I, Defensor R, Mitsiadis CS, Chrousos GP. Dose-dependent effects of recombinant human interleukin-6 on glucose regulation. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:41674170 26. Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L, Ranganathan G. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001; 280:E745E751 27. Bastard JP, Maachi M, Van Nhieu JT, Jardel C, Bruckert E, Grimaldi A, Robert JJ, Capeau J, Hainque B. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:20842089 28. Besedovsky HO, Del Rey A. Immuneneuro-endocrine interactions. Endocr Rev 1996; 17:64102 29. Takano M, Itoh N, Yayama K, Yamano M, Ohtani R, Okamoto H. Interleukin 6 as a mediator responsible for inflammationinduced increase in plasma angiotensinogen. Biochem Pharmacol 2000; 45:201206 30. Lowe GDO, Rumley A. Coagulation, fibrinolysis and cardiovascular disease. Fibrinolysis Proteolysis 1999; 13:9198 31. Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000; 101:17671772 32. Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L, Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease. Effects of an early invasive or noninvasive strategy. JAMA 2001; 286:21072113 33. Fantuzzi G, Faggioni R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J Leukoc Biol 2000; 68:437446 34. Shek EW, Brands MW, Hall JE. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension 1998; 31:409414 35. Singhal I et al. Elevated leptin in teens linked with dangerous artery changes. Circulation 2002; Nov:2172-2176. 36. Sattar N et al. Leptin levels linked to heart attack risk. Circulation 2001; Dec 37. Scherer PE, et al. A novel serum protein similar to C1q produced exclusively in adipocyte. J Biol Chem 1995; 270: 26746-26749 38. Berg AH, Combs TP, Scherer. ACRP30adiponecti: an adipokine regulating glucose and lipid metabolism. TEM 2002; 13 (2): 84-89 39. Ukkola O, Santeniemi M. Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities?. J Mol Med 2002; 80: 696-702 40. Yang WS et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derivated inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3815-3819 41. Fernandez-Real JM et al. Novel intercations of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 27142718 42. Okamoto et al. Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2002; 106: 2767-75 43. Ouchi N et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999; 100: 2473-2476 44. Bruun JM, Lihn AS, Verdich C, Pedersen SB, Toubro S, Astrup A, Richelsen B. Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokine: in vivo and in vitro investigations in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 285: E 527-33 45. Yokota et al. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages. Blood 2000; 96: 1723-1732 46. Engeli S et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes 2003; 52: 942-7 47. Rosen ED; Spiegelman BM. PPAR : a nuclear regulator of metabolism, differentiation, and cell growth. J Biol Chem 2001; 276: 37731-37734

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

39

CONTRIBUII ORIGINALE

EXPLORAREA AGREGRII TROMBOCITARE N SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE


Simona Avram, Delia Mut Popescu, Anca Lupu, Ana-Maria Vldreanu, Oana Ciocan

REZUMAT
n sindroamele mieloproliferative cronice sunt descrise tulburri cantitative i calitative ale trombocitului, care reprezint una dintre cele mai importante cauze de manifestri trombo-hemoragice la aceti pacieni. Plecnd de la aceast premis ne-am propus s studiem agregometric trombocitul la pacienii cu suspiciune de mieloproliferare cronic, i la un lot de pacieni cu trombocitoz de cauz necunoscut. Ipotezele de lucru au fost: determinarea frecvenei i a modului de alterare a funciei trombocitare, compararea tulburrilor de agregare trombocitar ntlnite n trombocitemia esenial i respectiv trombocitoza reactiv i stabilirea importanei i a limitelor agregometriei n aceste afeciuni. Activitatea trombocitar a fost studiat in vitro prin aprecierea rspunsului trombocitar la stimularea cu: ADP, epinefrin, colagen, ristocetin i acid arahidonic. Rezultatele au fost apoi corelate cu timpul de sngerare i manifestrile trombo-hemoragice. Rspunsul trombocitar a fost alterat n proporii variate, n funcie de stimul i de tipul sindromului mieloproliferativ cronic. Am ntlnit modificri ale amplitudinii (diminuarea sau chiar absena rspunsului), precum i ale formei curbelor de agregare. Stimulul la care s-au ntlnit cele mai frecvente alterri ale rspunsului trombocitar a fost epinefrina, n cteva cazuri am gsit o scdere marcat, aproape absent a rspunsului trombocitar la toi stimulii, dar au existat i cazuri cu agregare normal. Corelaia dintre aceste modificri, timpul de sngerare i respectiv episoadele trombotice i hemoragice ale pacienilor a fost greu de stabilit i uneori discordant. n investigarea unei trombocitoze evidenierea unor tulburri de agregare orienteaz diagnosticul spre o mieloproliferare cronic, dei un rspuns normal al trombocitelor nu exclude aceast afeciune. Cuvinte cheie: trombocite, agregare trombocitar, sindroame mieloproliferative cronice, trombocitoz, sindrom hemoragipar, tromboz

U.M.F. Carol Davila, Clinica de Hematologie, Spitalul Clinic Colea Adresa pentru coresponden: Dr. Simona Avram, medic specialist Medicin de Laborator, doctorand, Asistent universitar U.M.F. Carol Davila, Bucureti, Catedra de Hematologie, Spitalul Clinic Colea, B-dul I.C. Brtianu nr. 1, Bucureti. Telefon: 021-3142744/232. Fax: 3110153, E-mail: avrasim@cmb.ro.

CONTRIBUII ORIGINALE

INTRODUCERE
n sindroamele mieloproliferative cronice (SMPC), alterrile seriilor leucocitar i eritrocitar sunt asociate cu tulburri cantitative i calitative ale trombocitelor. Acesta este motivul pentru care complicaiile hemoragice i trombotice apar foarte frecvent la aceti pacieni i constituie cauze importante de morbiditate i mortalitate. Defectele calitative ale trombocitelor pot duce la tulburri importante ale hemostazei n acest grup de afeciuni, alturi de ali factori cum ar fi creterea vscozitii sngelui sau trombocitoza. La pacienii cu mieloproliferri cronice au fost decrise o serie de alterri funcionale ale trombocitului1-3. Trombocitele sunt n general hipogranulare, de dimensiuni variate, unele gigante, cu forme bizare. Uneori pot fi gsite pe frotiul de snge periferic fragmente de megakariocite3,4. Gradul de alterare a funciei trombocitare poate fi apreciat prin evaluarea modificrilor agregrii trombocitare, dei aceste modificri nu sunt caracteristice pentru acest grup de boli. Au fost descrise tulburri ale agregrii trombocitare n special la epinefrin dar i la colagen i ADP4-6. Cauzele acestor alterri funcionale pot fi: a. tulburri n metabolismul acidului arahidonic (scderea eliberrii de acid arahidonic din fosfolipidele membranare, reducerea transformrii acidului arahidonic n prostaglandine sau endoperoxizi, scderea rspunsului trombocitar la tromboxanul A27. b. tulburri la nivelul granulelor trombocitare (creterea secreiei granulelor sau boala dobndit a rezervorului de stocare)1,8. c. scderea numrului de receptori 2 adrenergici, anomalii ale receptorilor specifici de membran trombocitar (GPIIb/IIIa, GPIb/IX/V), sau creterea numrului de molecule de GPIV i a receptorului pentru componenta Fc a IgG1,9. d. au mai fost descrise boala von Willebrand dobndit10,11, reducerea activitii procoagulante a trombocitului sau sindromul Bernard-Soulier dobndit12. Sindromul hemoragipar i manifestrile trombotice apar n frecven variat. Timpul de sngerare n majoritatea cazurilor este normal, iar atunci cnd este prelungit nu poate fi corelat cu tendina la sngerare sau cu tulburrile de agregare trombocitar13. Obiectivele acestui studiu au fost: determinarea incidenei i a gradului de alterare a agregrii trombocitare la un lot de pacieni cu diferite tipuri de mieloproliferare cronic din Clinica de Hematologie Colea corelarea gradului de alterare a funciei trombocitare cu timpul de sngerare i cu manifestrile trombo-hemoragice ale acestor pacieni compararea alterrilor rspunsului trombocitar 42 Medicina Intern, volumul I, nr. 1

la cazurile de trombocitemie esenial i respectiv trombocitoz reactiv stabilirea utilitii agregometriei n sindroamele mieloproliferative cronice i n diferenierea unei trombocitemii eseniale de o trombocitoz reactiv.

MATERIAL I

METOD

Din cazuistica Clinicii de Hematologie Colea, am selectat un lot de 81 pacieni cu variate tipuri de mieloproliferare cronic. Acest lot a inclus: 20 pacieni cu trombocitemie esenial, 25 pacieni cu policitemia vera, 14 pacieni cu MMM i 22 pacieni cu LGC. Parametrii clinico-biologici urmrii la aceti pacieni au fost : - prezena manifestrilor trombo-hemoragice - hemoleucograma (numr trombocite, morfologie) - teste citochimice - coagulograma (timp de protrombin [PT], timp de cefalin [PTT], fibrinogen) - agregarea trombocitar - terapia antiagregant i cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Agregarea trombocitar a fost studiat in vitro cu ajutorul unui agregometru Chrono-Log, prin metoda optic. Trombocitele din plasma proaspt citrat i centrifugat 15 min. la 1000 r.p.m (plasm bogat n trombocite PRP platelet rich plasma) au fost incubate la 37C, agitate continuu i stimulate cu diveri agoniti: ADP, epinefrin, colagen, ristocetin, acid arahidonic. Modificrile n timp ale transmisiei optice a PRP comparativ cu plasma srac n trombocite de la acelai pacient (platelet poor plasma PPP, prelucrat prin centrifugare 10 min. la 2500 r.p.m.), au fost nregistrate sub forma unei curbe de agregare. Rezultatele au fost interpretate prin comparare cu o curb normal de agregare trombocitar care are o amplitudine de > 60% pentru toi stimulii, o faza de lag de < 60 sec. pentru colagen, ADP i acid arahidonic i forma cunoscut cu dou unde de agregare pentru concentraii mici ale stimulului, unde care se unesc ntr-una singur la concentraii mai mari ale agonistului (Figura 1A, 1B). Trebuie s menionm c n cazurile cu numr foarte mare de trombocite a fost necesar o diluare a PRP pentru a aduce trombocitele la un numr ct mai aproape de normal, n proba de lucru, cu scopul de a evita rspunsurile trombocitare fals normale i pentru a respecta concentraia agonistului. Rezultatele testelor de agregare au fost apoi corelate cu timpul de sngerare i cu prezena sau absena manifestrilor trombotice i/sau hemoragice ale acestor pacieni. Pentru realizarea celorlalte obiective, am ales un lot de studiu format din 44 pacieni cu trombocitoz dintre care 20 cu diagnostic confirmat de TE (de fapt aceeai din primul lot) i 24 cu diagnostic de tromboci-

EXPLORAREA AGREGRII TROMBOCITARE N SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

Tabelul 1: Proporia i tipurile de alterare a rspunsului trombocitar Tipuri de rspuns Normal Absent Diminuat Prelungire a fazei de lag Epinef. 10M 34% 20% 46% ADP 10M 46% 7% 46% Colagen 4g /ml 41% 4% 43% 12% Ac. Arah. 0,5M 67% 18% 14% Ristoc. 1mg/ml 76% 2% 23% -

Figura 1A: Agregare trombocitar normal la stimularea cu ADP n concentraie final de 10 M; sgeata indic faza de lag care semnific metamorfoza trombocitar. De menionat c aspectul curbelor de agregare la ceilali stimuli este asemntor, cu excepia absenei fazei de lag la stimularea cu epinefrin i ristocetin

toz reactiv. Criterii de ncadrare n sublotul de trombocitoze reactive au fost: 1. absena trombozei i a sindromului hemoragipar 2. absena splenomegaliei 3. prezena reactanilor de faz acut 4. absena modificrilor la nivelul mduvei osoase 5. absena anomaliilor cromozomiale 6. prezena unei cauze cunoscute. Criterii pentru trombocitemia esenial au fost: 1. trombocitoza 2. prezena sindromului hemoragipar i a manifestrilor trombotice 3. prezena splenomegaliei

4. alterri semnificative ale mduvei osoase (proliferarea policlonal, alterarea seriei megakariocitare, fibroza reticulinic) 5. prezena anomaliilor cromozomiale (unde s-a lucrat) 6. absena cauzelor cunoscute de trombocitoz reactiv. Parametrii urmrii la pacienii acestui lot au fost: - hemoleucograma - clinic (sindrom hemoragipar, tromboze, splenomegalie) - reactani de faz acut - frotiul medular - anomalii cromozomiale (unde s-a lucrat).

REZULTATE I

DISCUII

Proporia i tipurile de alterare a rspunsului trombocitar n primul lot de studiu au fost (Tabelul 1): La analiza aspectelor curbelor de agregare am observat urmtoarele: rspunsul trombocitelor la diveri agoniti este foarte frecvent alterat n mieloproliferrile cronice. Incidena apariiei tulburrilor de agregare trombocitar n lotul de studiu este similar cu cea citat n literatur14.

Figura 1B: Agregare trombocitar normal la stimularea cu epinefrin n concentraie final de 10 M; la acest stimul i la concentraii finale mai mici ale celorlali stimuli apar dou valuri de agregare: primul semnificnd rspunsul direct al trombocitelor la stimul (prima sgeat) iar cel de-al doilea reprezentnd secreia trombocitar (a doua sgeat)

Figura 2: Frecvena alterrilor rspunsului trombocitar la variai stimuli. Cel mai frecvent alterat este rspunsul la epinefrin

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

43

CONTRIBUII ORIGINALE

Figura 3: Incidena absenei rspunsului trombocitar la diveri stimuli. Epinefrina este stimulul la care apare cel mai frecvent absena rspunsului trombocitar

Figura 5: Rspuns anormal al trombocitelor la stimularea cu ADP: absena secreiei trombocitare cu formarea de agregate instabile i tendina la de - agregare

pentru ntregul lot de studiu epinefrina reprezint stimulul la care apare cea mai mare inciden a alterrii rspunsului trombocitar (66% din cazuri), urmat de colagen (59% din cazuri) i apoi de ADP (53% din cazuri), iar alterarea rspunsului la ristocetin are cea mai mic inciden (25% din cazuri) (Figura 2). epinefrina reprezint stimulul la care este cel mai frecvent ntlnit absena rspunsului trombocitar (20% din cazuri), urmat apoi de acidul arahidonic (18% din cazuri). Cel mai puin frecvent este absena rspunsului la ristocetin (2% din cazuri) (Figura 3). n 39% din cazurile cu scderea rspunsului trombocitar la epinefrin, s-a observat un aspect particular al curbei de agregare caracterizat printr-o pant cu unghiul foarte mic, care poate fi interpretat ca absena agregrii secundare deci a secreiei trombocitare i un rspuns mult ntrziat al trombocitelor (Figura 4).

rspunsul la ceilali agoniti a fost alterat n proporii variate. Rspunsul trombocitar la ADP i colagen a fost mai degrab diminuat dect absent. Pentru ADP rspunsul cel mai frecvent ntlnit a fost de pierdere a undei secundare de agregare (tulburri de secreie trombocitar), cu apariia de agregate trombocitare instabile i tendina la de-agregare (Figura 5). un alt aspect particular a fost rspunsul la stimularea cu colagen i anume prelungirea fazei de lag (adic faza de metamorfoz trombocitar) peste valoarea normal de 60 sec., asociat cu un rspuns diminuat al trombocitelor (Figura 6). Cel mai frecvent rspuns anormal al trombocitelor la acidul arahidonic a fost diminuarea amplitudinii iar la ristocetin s-au ntlnit cele mai puine modificri (Figura 2). n 2 cazuri (unul de policitemia vera i cellalt de trombocitemie esenial) am ntlnit o scdere marcat, aproape absent, a rspunsului trombocitar la toi stimulii utilizai iar n 22% din cazuri agregarea trom-

Figura 4: Rspuns anormal al trombocitelor la stimularea cu epinefrin: curb n form de pant cu unghi mic

Figura 6: Rspuns anormal al trombocitelor la stimularea cu colagen: prelungirea fazei de lag, amplitudine diminuat

44

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

EXPLORAREA AGREGRII TROMBOCITARE N SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

Figura 7: Panel de rspuns anormal al trombocitelor la stimularea cu diferii stimuli (ntlnit n 27% din cazuri)

Figura 7A: Rspuns mult diminuat al trombocitelor la


stimularea cu epinefrin n concentraie final de 10 M

Figura 7C: Rspuns diminuat al trombocitelor la


stimularea cu colagen n concentraie final de 4 M

Figura 7B: Rspuns diminuat al trombocitelor la


stimularea cu ADP n concentraie final de 10 M, absena secreiei trombocitare i tendina la de - agregare

Figura 7D: Absena rspunsului trombocitar la stimularea cu acid arahidonic n concentraie final de 0,5 M

bocitar a fost normal la toi stimulii, dovedind c trombocitele sunt normale funcional sau nc nealterate. analiza curbelor de agregare trombocitar a demonstrat c ntr-un numr important de cazuri exist o combinaie de rspunsuri anormale, combinaie pe care am ncercat s o constituim ntr-un panel de rspuns trombocitar la variai stimuli. Acest panel (Figura 7A-E) include: - scdere marcant sau aspectul caracteristic de curb n form de pant cu unghiul foarte mic, la stimularea cu epinefrin - absena undei secundare de agregare i tendina la de-agregare la stimularea cu ADP - scderea rspunsului la colagen - scderea marcant pn la pierdere a rspunsului la acidul arahidonic - rspuns normal sau uor sczut la ristocetin.

Figura 7E: Rspuns normal al trombocitelor la stimularea cu ristocetin n concentraie final de 1mg/ml

Acest panel de rspuns trombocitar anormal la diveri agoniti a fost ntlnit n 27% din cazuri. Medicina Intern, volumul I, nr. 1 45

CONTRIBUII ORIGINALE

Figura 8: Incidena apariiei sindromului hemoragipar


i a manifestrilor trombotice n variate tipuri de mieloproliferare cronic

Figura 9: Gradul de alterare a rspunsului trombocitar n grupul cu trombocitemie esenial comparativ cu grupul celor cu trombocitoz reactiv

sindromul hemoragipar a fost ntlnit n 35% din cazuri i se caracterizeaz mai ales prin sngerri muco-cutanate. Manifestrile trombotice au constat mai ales n tromboze venoase periferice i au fost ntlnite n 27% din cazuri. n 8% din cazuri am ntlnit ambele tipuri de manifestri trombo-hemoragice, i acestea se pare c au fost mai ales trombocitemii eseniale. Analiza frecvenei de apariie a manifestrilor trombo-hemoragice sugereaz faptul c sindromul hemoragipar este mai frecvent ntlnit dect manifestrile trombotice; primul se pare c este ntlnit mai ales n MMM iar cel de-al doilea n TE (Figura 8). Incidena complicaiilor trombo-hemoragice n lotul nostru de studiu este n consens cu alte studii15-17. timpul de sngerare a fost normal n 83% din cazuri i prelungit n 17% din cazuri. am ncercat s corelm modificrile agregrii trombocitare cu apariia manifestrilor hemoragipare i prelungirea timpului de sngerare dar rezultatele nu au fost concludente, acest fapt fiind citat i de ali autori8,15-18. De asemenea a fost dificil i neconcludent asocierea alterrilor rspunsului trombocitar cu tipul de boal mieloproliferativ cronic. comparnd gradul de alterare a rspunsului trombocitar la pacienii din grupul trombocitemiilor eseniale cu cel al pacienilor din grupul trombocitozelor reactive, am constatat c tulburrile de agregare trombocitar sunt semnificativ mai frecvente n trombocitemia esenial (Figura 9).

CONCLUZII
1. Tulburrile de agregare trombocitar n sindroamele mieloproliferative cronice sunt frecvente,

complexe (ca modalitate de rspuns i ca tip de stimul) i variate (de la caz la caz). 2. Alterarea rspunsului trombocitar la epinefrin este cel mai frecvent defect de agregare n acest grup de afeciuni. Urmeaz apoi ca frecven ADP-ul i colagenul. 3. Am ntlnit cteva aspecte particulare ale curbelor de agregare a cror combinaie am constituit-o ntr-un panel ce poate fi util n diagnosticul unui SMPC. 4. n sindroamele mieloproliferative cronice, sindromul hemoragipar este mai frecvent ntlnit dect manifestrile trombotice i acest fapt demonstreaz importana fiziopatologic a alterrii funcionale a trombocitului n aceste afeciuni. 5. Corelaia dintre manifestrile trombo-hemoragice, timpul de sngerare i alterrile agregrii trombocitare este dificil de realizat. 6. Nu s-a putut realiza o corelaie ntre tipul de boal mieloproliferativ cronic i o anumit modalitate de rspuns trombocitar. 7. Un rspuns trombocitar normal nu poate exclude o mieloproliferare cronic dar atunci cnd este anormal orienteaz diagnosticul spre aceast afeciune. Agregarea trombocitar este semnificativ mai alterat n TE comparativ cu trombocitoza reactiv. 9. Explorarea agregrii trombocitare poate fi un criteriu util n diagnosticul unei trombocitoze. 10. Explorarea funciei trombocitului n aceste afeciuni este util i n monitorizarea terapiei cu antiagregante i antiinflamatoare nesteroidiene. 11. Exist o serie de limite ale acestei explorri, legate de: numrul crescut de trombocite care necesit diluarea plasmei, de faptul c n cele mai multe cazuri se ncepe de urgen terapia antiagregant naintea realizrii testelor de agregare i de faptul c agregarea trombocitar poate fi normal n aceast patologie.

46

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

EXPLORAREA AGREGRII TROMBOCITARE N SINDROAMELE MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

Bibliografie
1. Holme S., Murphy S., Platelet abnormalities in myeloproliferative disorders, Clin. Lab. Med., 10(4): 873, 1990 Dec. 2. Wehmeier A., Fricke S., Scharf R.E., Schneider W., A prospective study of hemostatic parameters in relation to the clinical course of myeloproliferative disorders, Eur. J. Haematol., 45(4): 191, 1990 Oct. 3. Wehmeier A., Sudhoff T., Meierkord F., Relation of platelet abnormalities to thrombosis and hemorrhage in chronic myeloproliferative disorders, Semin. Thromb. Hemost., 23(4): 391, 1997. 4. Raszeja-Specht A., Skibowska A., Kabata J., Hellmann A., Platelet defects in chronic myeloproliferative disorders, Acta Haematol. Pol., 25(3): 253, 1994 5. Pfliegler G., Boda Z., Udvardy M., Platelet function studies in myeloproliferative disorders, Fol. Haematol., 133: 655, 1986. 6. Balduini CL, Bertolino G, Noris P, Piletta GC, Platelet aggregation in platelet-rich plasma and whole blood in 120 patients with myeloproliferative disorders, Am J Clin Pathol. 95(1):82-6,1991 Jan. 7. Mayordomo O., Carcamo C., Vecino A.M., Arachidonic acid metabolism in

platelets of patients with essential thrombocythemia, Thromb. Res., 78: 315, 1995 8. Wehmeier A., Tschope D., Esser J., Menzel C., Nieuwenhuis H.K., Schneider W., Circulating activated platelets in myeloproliferative disorders, Thromb. Res., 61(3): 271, 1991 Feb.,) 9. Mazzucato M., DeMarco L., DeAngelis V., Platelet membrane abnormalities in myeloproliferative disorders: decrease in glycoproteins Ib and IIb/IIIa complex is associated with deficient receptor function, Br. J. Haematol., 73: 369, 1989. 10. Lopez - Fernandez M.F., Lopez - Berges C., Martin R., Abnormal structure of von Willebrand factor in myeloproliferative syndrome in associated to either thrombotic or bleeding diathesis, Thromb. Haemost., 58: 753, 1987. 11. Budde U., Dent J.A., Berkowitz S.D., Subunit composition of plasma von Willebrand factor in patient with the myeloproliferative syndrome, Blood, 68: 1213, 1986. 12. Berndt M.C., Kabral A., Grimsley P., An acquired Bernard-Soulier-like platelet defect associated with juvenile myeloproliferative syndrome, Br. J. Haematol., 68: 97, 1988 13. Hehlmann R., Jahn M., Baumann B., Kopcke W., Essential thrombocythemia.

Clinical characteristics and course of 61 cases, Cancer, 61(12): 2487, 1988 14. Lofvenberg E., Nilsson T.K., Qualitative platelet defects in chronic myeloproliferative disorders: evidence for reduced ATP secretion, Euro. J. Haematol., 43: 435, 1989. 15. Vignal C.V., Lourenco D.M., Noguti M.A., Chauffaille M. de L., Kerbauy J., Hemorrhagic and thrombotic complications in patients with myeloproliferative diseases, Rev. Paul Med., 115(6): 1575, 1997 Nov.-Dec. 16. Manoharan A., Gemmell R., Brighton T., Dukley S., Lopez K., Kyle P., Thrombosis and bleeding in myeloproliferative disorders: identification of at-risk patients with whole blood platelet aggregation studies, Br. J. Haematol., 105(3): 618, 1999 Jun. 17. Wehmeier A., Scharf R.E., Fricke S., Schneider W., Bleeding and thrombosis in chronic myeloproliferative disorders: relation of platelet disorders to clinical aspects of the disease, Haemostasis, 19(5): 251, 1989. 18. Baker R.I., Manoharan A., Platelet function in myeloproliferative disorders: characterization and sequential studies show multiple platelet abnormalities, and change with time, Eur. J. Haematol., 40(3): 267, 1988

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

47

CONTRIBUII ORIGINALE

CRETEREA EXPRESIEI RECEPTORILOR DE FIBRINOGEN PE SUPRAFAA TROMBOCITELOR LA BOLNAVII UREMICI DUP ADMINISTRAREA FACTORULUI VII RECOMBINAT (rFVIIa), DETERMINAI PRIN CITOMETRIE DE FLUX
H. Bumbea1, D. M. Popescu1, V. Bumbea2, L. Ardelean2, A. M. Vldreanu1, A. Lupu1, E. Moisescu3 REZUMAT
Factorul VII activat recombinat (rFVIIa; Novoseven, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) a fost conceput i introdus n tratamentul pacienilor cu hemofilie, cu inhibitori la factorul VII. O serie de autori au observat c rFVIIa este eficace i n alte cazuri de sindroame hemoragipare, cum sunt trombopatiile dobndite. Am studiat modificrile care apar la nivelul glicoproteinelor din membrana trombocitar, dup administrarea rFVIIa la pacienii cu sindroame hemoragipare cu sau fr CID asociat. Pacienii au fost alei dintre pacienii uremici cu sindrom homoragipar fr trombocitopenie. Pentru a evidenia modificrile care apar n micromediul endotelial am urmrit expresia glicoproteinelor de suprafa trombocitare cum sunt GPIIb/IIIa, GPIb/IX i P-selectina, receptori cu rol major n coagulare. Am administrat rFVIIa la 7 pacieni (5 brbai i 2 femei) cu insuficien renal acut i uremie, avnd tulburri hemoragipare fr rspuns la tratamentul cu transfuzii de mas trombocitar, plasm proaspt, congelat i crioprecipitat. Patologia primar a acestor bolnavi a fost sindromul CID asociat cu intervenii chirurgicale (2 cazuri), sindrom hepatorenal, sepsis (peritonit, colecistit acut) i nu prezentau trombocitopenie sever care s explice sindromul hemoragipar. Rspunsul la rFVIIa a fost spectaculos, cu oprirea sngerrii dup prima doz de Novoseven. Probele de snge au fost recoltate nainte de administrare, la 2 ore de administrare i la 24 ore dup administrare. Analiza receptorilor trombocitari s-a realizat prin imunofenotipare trombocitar pe un citometru de flux Coulter Epics XL. Am gsit la toi pacienii o expresie iniial diminuat a receptorilor de fibrinogen CD 61-CD 41, (44-61%), o scdere mic a CD 42a-CD 42b i expresie variabil a CD 62 P. Dup administrarea rFVIIa am observat creterea semnificativ a receptorilor de fibrinogen (7591%) i modificri variabile ale celorlali receptori menionai. De asemenea, am observat o cretere direct proporional cu doza de Novoseven, precum i diminuarea expresiei receptorilor de fibrinogen, direct proporional cu severitatea hemoragiei i a nivelului D-dimerilor. Cuvinte cheie: imunofenotipare, rFVIIA, receptori, trombocite.
de Hematologie Colea, Bucureti de Urgen Floreasca Bucureti, Secia Nefrologie-Dializ 3Spitalul de Urgen Floreasca Bucureti, Secia Terapie Intensiv
2Spitalul 1Clinica

CONTRIBUII ORIGINALE

INTRODUCERE
Factorul VII activat recombinat (rFVIIa; Novoseven, Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd, Denmark) a fost conceput i introdus n tratamentul pacienilor cu hemofilie cu inhibitori la factorul VIII5. O serie de autori au observat c rFVIIa este eficace i n alte cazuri de sindroame hemoragipare, cum sunt trombopatiile dobndite2-4. Pornind de la aceste observaii, ne-am propus studiul modificrilor care apar la nivelul glicoproteinelor din membrana trombocitar dup administrarea rFVIIa la pacienii cu sindroame hemoragipare cu sau fr CID asociat6-9,11,13. Pacienii au fost alei dintre pacienii uremici cu sindrom hemoragipar fr trombocitopenie12,14. Pentru a evidenia modificrile care apar n micromediul endotelial am urmrit expresia glicoproteinelor de suprafa trombocitare cum sunt GP IIb/IIIa, GP Ib/IX i P-selectina. Am ales aceti receptori membranari datorit rolului lor major n coagulare: GP IIb/IIIa (CD61/ CD41) este receptorul de fibrinogen, i prezena sa pe suprafaa trombocitelor este esenial pentru agregarea trombocitelor. GP Ib/IX (CD42a/CD42b) este receptorul pentru factorul von Willebrand i este necesar pentru adeziunea trombocitelor pe suprafaa endotelial. P-selectin (CD62P) este factorul de activare trombocitar cu rol n stabilizarea agregrii trombocitare.

Aceasta se centrifugheaz la 800 i 20C timp de 10 minute pentru a se obine concentratul de trombocite, care este splat de trei ori cu tampon fosfat salin (PBS) care conine EDTA (0,009 mol/L Na2 EDTA; 0,01 mol/ L Na2 HP04; 0,0018 mol/L KH2P04; 0,17 mol/L NaCl i 0,0033 mol/L KCl) i apoi se fixeaz prin incubare 10 minute la temperatura camerei cu paraformaldehid 2% n PBS-EDTA. Trombocitele fixate sunt splate de 2 ori cu PBS-EDTA i se ajusteaz concentraia la 5l09/L. O cantitate de 200 L de suspensie de trombocite astfel preparat este introdus n tuburi de polistiren coninnd 30 L de albumin bovin 5% i incubat 15 minute cu anticorpi monoclonali conjugai cu fluorocromi pentru receptorii de membran trombocitar: CD61 (FITC), CD41 (PE), CD42a (FITC), CD42b (PE) i CD62P (FITC) produi de Coulter-Immunotech. Apoi se adaug PBS rece (4C) i se analizeaz n citometrul de flux, utiliznd pentru analiz protocolul de imunofenotipare trombocitar din System II Software ver. 3.

REZULTATE
nainte de administrarea Novoseven am observat la toi pacienii c expresia receptorilor CD61/CD41 era diminuat (ntre 44 i 61%), a receptorilor CD41a/ 42b discret diminuat, iar cea a receptorului de activare membranar CD62P era variabil. Dup administrarea Novoseven am gsit la toi pacienii o cretere semnificativ a expresiei CD61/CD41 (ntre 75-91%) i schimbri nesemnificative ale expresiei CD42a/CD42b i CD62P. Rspunsul clinic la administrarea rFVIIa a fost spectaculos, cu oprirea sngerrii dup prima doz de Novoseven. Mai mult, s-a observat un rspuns crescut dac s-au administrat 2 doze de Novoseven (60 UI). n plus, am observat c diminuarea expresiei CD61/CD41 se coreleaz cu gradul de severitate a sindromului hemoragipar. Pentru exemplificare, se prezint pe scurt 3 cazuri semnificative dintre cele observate (i prezentate anterior) cu histogramele determinrilor receptorilor CD61/CD41, prin imunofenotipare trombocitar. Cazul 1. Brbat n vrst de 63 ani, internat cu diagnosticul de hematom retroperitoneal cu insuficien renal acut i CID dup actul operator. nainte de administrarea Novoseven a prezentat o expresie de 45% a receptorilor CD61/CD41 (Figura 1), iar dup administrare, aceast expresie a crescut la 83% la 2 ore (Figura 2) i la 61% pentru CD61/CD41 i 33% pentru CD61 la 24 de ore. Cazul 2. Femeie n vrst de 78 ani, cu sepsis i insuficien renal acut, prezint o expresie de 40% pentru receptorii CD61/CD41 i 37% CD61 (Figura 3), iar dup 2 ore de la administrarea Novoseven, 54% pentru CD61/CD41 i 28% pentru CD61+ (Figura 4). La 24 ore prezint 67% pentru CD61/CD41 i 17% pentru CD61+ (Figura 5).

MATERIAL I

METOD

Pacienii inclui n studiu au fost selectai dintre pacienii uremici care prezentau sindrom hemoragipar fr trombocitopenie. Am utilizat administrarea de rFVIIa la 7 pacieni, 5 brbai i 2 femei, cu insuficien renal acut cu uremie i sindrom hemoragipar care nu a rspuns la tratamentul cu mas trombocitar, plasm proaspt congelat i crioprecipitat. Boala de baz a fost sindromul de coagulare vascular diseminat (CID) asociat cu intervenii chirurgicale, sindrom hepatorenal, sepsis (peritonit, colecistit acut). Toi aceti pacieni nu prezentau trombocitopenie sever care s explice sindromul hemoragipar. Am utilizat analiza receptorilor de membran trombocitar prin imunofenotipare trombocitar prin citometrie de flux. Am recoltat de la pacieni cte 3 ml snge periferic n vacutainer cu citrat de sodiu (Beckton-Dickinson), iar analizele au fost efectuate n 4-6 ore de la recoltare. Probele de snge au fost recoltate nainte de administrarea rFVIIa i la 2 ore dup administrare. Pentru analiza trombocitelor marcate am utilizat un citometru de flux Coulter Epics XL. Protocolul de imunofenotipare trombocitar a fost cel curent folosit1. Trombocitele se obin din snge periferic recoltat n vacutainer cu EDTA. Proba de snge se centrifugheaz la 200 i 20C timp de 10 minute, obinndu-se plasm bogat n trombocite. 50 Medicina Intern, volumul I, nr. 1

RECEPTORII DE FIBRINOGEN LA BOLNAVII UREMICI

Hematii/Tromb. 1000 1000

Hematii/Tromb.

45% CD61+ CD41+ 128128

83% CD61+ CD41+ 128128 5% CD61+ 1 CD61 1000 Hematii/Tromb. 54% CD61+ CD41+ 128128 1 CD61 1000 Medicina Intern, volumul I, nr. 1

CD41

9% CD61+ 1 CD61 1000

Figura 1 Cazul 3. Brbat de 42 ani, internat cu ocluzie intestinal i peritonit, insuficien renal acut i CID. Prezint expresia CD61/CD41 31,7% i CD61+ 24% nainte de administrarea Novoseven (Figura 6), iar la 2 ore, 39% CD61/CD41 i 8,5% CD61+, cu CID extrem de sever, cu D-Dimeri 2000 mg/dl, astfel c a primit o doz dubl de Novoseven, de 120 UI. La 24 ore prezint o cretere la 56% CD61/CD41 cu 32% CD61+.

Figura 2 acestea efectuarea unor calcule statistice: DS (deviaie standard), ES (eroare standard), test t, teste parametrice i non-parametrice pentru analiza distribuiei i corelaiei ntre diferite eantioane ne-au ajutat s sugerm unele concluzii interesante despre mecanismul de aciune al rVIIa. Rezultatele sunt prezentate n tabele, cu indicarea extremelor distribuiilor (Tabelul 2) i a valorilor medii pe un interval de ncredere de 95%. n acelai timp, variaia distribuiei grupelor de receptori este prezentat n diagrama 1 (tip boxplot) n care este prezentat i variaia valorii medii. Tehnic, n aceast diagram sunt prezentate 3 categorii de informaii: 1. un interval al extremelor, calculat statistic (Tabelul 2) pentru fiecare nivel menionat i reprezentat prin 2 dimensiuni orizontale;

ANALIZA

STATISTIC

Pentru evaluare statistic, datele rezultate din acest studiu au fost introduse i prelucrate n cadrul programului de prelucrare statistic avansat varianta 8.0. Numrul mic de cazuri (n=4<5) nu a permis efectuarea unei analize statistice amnunite, dar cu toate

Hematii/Tromb. 1000 1000 128128 1000 Figura 4 1 1 Figura 3 CD61 CD41

40% CD61+ CD41+

CD41

CD41

51

CONTRIBUII ORIGINALE

Hematii/Tromb. 1000 1000

Hematii/Tromb.

67% CD61+ CD41+ 128128

31,7% CD61+ CD41+ 128128 1 CD61 1000


ANALIZEI STATISTICE

CD41

1 Figura 5

CD61

1000 Figura 6

2. distribuia valorilor diferiilor parametri, reprezentai grafic de un dreptunghi comparativ cu valorile extreme specificate; 3. media valorilor parametrilor grupului respectiv (dimensiunea orizontal groas). Creterea numrului de receptori n cele 2 momente dup administrarea de rFVIIa este vizibil (Figura 7). Analiza statistic are n vedere distribuia valorilor diferiilor parametri, dup cum urmeaz: - hemoglobina (Hb) n 2 momente: n ziua administrrii rFVIIa i la 24 h dup aceea; - numrul de trombocite n aceleai 2 momente; - ureea i creatinina seric n cele 2 momente menionate. Receptorii de fibrinogen GP IIb/IIIa (CD61/CD41) sunt determinai n 3 momente: nainte

de administrarea rFVIIa (r11), la 2 ore dup administrare (r12), i la 24 ore dup administrare, fiind exprimate n procente ca rezultat al determinrii lor prin imunofenotipare (Tabelul 1). Aceast analiz statistic a urmrit s arate existena sau inexistena unor corelaii statistice ntre variaia diferiilor parametri i anume: 1. exist o legtur ntre gradul hemoragiei (exprimat prin Hb) i gradul de inhibiie al receptorilor anterior menionai (r)? 2. exist o legtur ntre nivelul trombocitopeniei i acelai grad de inhibiie al receptorilor trombocitari? 3. care este legtura dintre gradul uremiei (cuantificat prin valorile ureei i creatininei) i gradul de inhibiie al receptorilor?

REZULTATELE

Figura 7

La primele dou ntrebri rspunsurile sunt destul de clare, din urmtoarele motive: - numrul mic de cazuri (n=4), ca i distribuia ntre valori extreme mari nu permit o evaluare statistic nici mcar la un nivel de semnificaie de 90% p<0,07; - la acest numr de cazuri determinrile valorilor hemoglobinei i numrul de trombocite au variaii aleatorii, dar perfect explicabile n contextul clinic transfuzarea repetat dar neuniform statistic pentru lotul studiat. Din aceast perspectiv pare c cei doi parametrii nu s-ar corela cu nivelul receptorilor, n sensul c variaia cresctoare a acestora nu depinde de variaia descendent a Hb i numrul de trombocite; - lotul r11 (nivelul receptorilor CD61/CD41 la momentul iniial) este uniform statistic la un nivel de semnificaie p<0,06 (93%). Deviaia standard relativ mare (13,2143) este explicabil prin faptul c valoarea

52

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

CD41

RECEPTORII DE FIBRINOGEN LA BOLNAVII UREMICI de 31,7%<<47,15 care reprezint media acestui lot. De o importan deosebit apare ns explicaia medical a acestei situaii: gradul crescut al inhibiiei receptorilor n acest caz coincide cu diagnosticul de CID (acest caz fiind singurul la care s-au identificat D-dimeri); - loturile r12 i r13 se ncadreaz n aceeai tendin a lotului anterior, la nivele de semnificaie comparabile pentru care acreditam aceleai explicaii; - loturile pentru creatinina (cr.1 i cr.2) sunt uniforme i nu se coreleaz cu nivelul receptorilor n cele 3 momente; - evaluarea parametrului uree n cele dou momente (ureel i uree2) arat tendina descresctoare clar a acestuia; - analiza parametrului CD61/CD41 (r) n cele 3 momente (r11, r12, r13), arat tendina cresctoare a acestuia la dou i respectiv 24 ore de la administrarea rVIIa; - analiza prin testul non-parametric al univariaiei (Tabelul 1) pentru perechile ureel-r11 i uree2-r12 arat un nivel de semnificaie de 0,918 n cazul primei perechi i de 0,197 n cazul celei de a doua. Metoda statistic de analiz a perechilor, dei arat un interval larg de valori (Tabelul 2) pentru un nivel de semnificaie de 95%, arat n mod evident c ntre tendina descresctoare a nivelului ureei i tendina cresctoare a nivelului receptorilor CD61/CD41 exist i o corelaie statistic nu numai clinic. Tabelul 1: Analiza univariaie Medie Uree 1 Uree 2 Cr. 1 Cr. 2 R11(%) R12(%) R13(%) 145,7500 132,0000 5,1750 4,1500 47,1100 64,0000 75,1500 Deviaie standard 22,3514 46,3968 4,1892 3,7381 13,2143 19,0527 15,7562 Valori lips 0 0 0 0 0 0 0 Valori extreme 0 0 0 0 0 0 0

DISCUII
n studiul nostru am gsit o expresie diminuat a receptorului de fibrinogen (GPIIb/IIIa) pe suprafaa trombocitului, la pacieni cu uremie i sindrom hemoragipar, fr trombocitopenie semnificativ pentru sindromul hemoragipar. Dup administrarea rVIIa, am constatat o cretere semnificativ a expresiei receptorilor de fibrinogen la 2 ore, de exemplu, de la 42 la 72% sau de la 61 la 91%. Aceast cretere a expresiei receptorilor de fibrinogen se menine i la 24 ore, atunci cnd este stpnit sindromul hemoragipar, sau dispare n cazul n care hemoragia nu este stpnit. Analiza statistic a rezultatelor obinute ne-a permis s desprindem urmtoarele concluzii: 1. nu am gsit nici o relaie statistic sau clinic ntre severitatea sindromului hemoragipar i nivelul de diminuare a receptorului de fibrinogen.

2. nu am gsit nici o corelaie ntre nivelul trombocitopeniei i nivelul de inhibiie al receptorului de fibrinogen. 3. dup administrarea rFVIIa am constatat o cretere evident a expresiei receptorului de fibrinogen pe suprafaa trombocitelor, la 2 ore ct i la 24 ore. Numrul mic de cazuri studiate nu ne permite evaluarea corelaiei dintre gradul mare de inhibiie al receptorului de fibrinogen CD61/CD41 i prezena DDimerilor, precum i cu creterea slab a expresiei receptorului dup administrarea rFVIIa n cazul prezenei D-Dimerilor. 4. am gsit o corelaie ntre nivelul crescut al reteniei azotate i gradul de diminuare a expresiei CD61/CD41 pe suprafaa trombocitelor. 5. creterea numrului de receptori de fibrinogen la 2 ore dup administrarea rFVIIa se coreleaz statistic cu nivele mai mici ale reteniei azotate (ale uremiei), dar reducerea lor n comparaie cu momentul 1 nu este semnificativ, ceea ce ne permite s concluzionm c aceast cretere a expresiei receptorilor de fibrinogen este strict datorat administrrii rVIIa. n concluzie, modificrile expresiei receptorului de fibrinogen detectat prin imunofenotipare prin citometrie de flux susin efectul factorului VII activat recombinat n trombopatia funcional, cum se poate ntlni la bolnavii uremici. Observaiile noastre constituie o baz de lucru pentru identificarea mecanismului prin care rFVIIa amelioreaz uneori spectaculos sindromul hemoragipar n afeciuni nehematologice, iar determinarea modificrilor care apar la nivelul receptorilor de fibrinogen poate fi utilizat pentru urmrirea eficienei tratamentului cu rFVIIa.

Tabelul 2: Analiza diferenelor i distribuiilor perechilor Perechi Uree 1-r11 Uree 2-r12
*la

Diferena perechilor medie DS ES 98,60 25,012 12,506 68 33,111 16,555

Interval (extreme)* INF. SUP. 58,799 138,4 15,313 120,68

t 7,884 4,107

df 3 3

Semnif. 0,004 0,026

un nivel de semnificaie de 95%

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

53

CONTRIBUII ORIGINALE Bibliografie


1. Lina Teresa Romero-Guzmn, Xavier Lopez-Karpovitch, Rogelio Paredes, Olga Barrales-Benitez, Josefa Piedras, Hemostasis & Thrombosis, Detection of platelet-associated immunoglobulins by flow cytometry for the diagnosis of immune thrombocytopenia: a prospective study and critical review, Haematologica 2000; 85:627-631. 2. Hoffman M, Monroe III DM. The action of high dose factor VIIa (FVIIa) in a cellbased model of hemostasis. In: Treatment ofBleeding and Thrombotic Disorders. Semin Hematology (suppl) 2001; in press. 3. Bajaj MS, Rana SV, Wysolmerski RB, et al. Inhibitor ofthe factor VIIa-tissue factor complex is reduced in patients with disseminated intravascular coagulation but not in patients with severe hepatocellular disease. J Clin Invest 1987; 79: 1874-1878. 4. Key NS. Aledort LM, Beardsley D, Cooper HA, Davignon G, Ewenstein BM, et al. Home treatment ofmild to moderate bleeding episodes using 5. recombinant factor Vlla (NovoSeven) in haemophiliacs with inhibitors. Thromb Haemost 1998; 80: 912-918. Shapiro AD, Gilchrist GS, Hoots WK, Cooper HA, Gastineau DA. Prospective, randomised trial of two doses of rFVIIa (NovoSeven) in haemophilia patients with inhibitors undergoing surgery. Thromb Haemost 1998; 80: 773-778. Meijer K, Peters FTM, van der Meer J. Recurrent severe bleeding from gastrointestinal angiodysplasia in a patient with von Willebrands disease, controlled with recombinant factor Vlla. Blood Coag Fibrin 2001;12:211-213 Tengbom L, Petruson B. A patient with Glanzmann thrombasthenia and epistaxis successfully treated with recombinant factor VIla [letter]. Thromb Haemost 1996; 75: 981-982 Peters M, Heijboer H. Treatment ofa patient with Bernard-Soulier syndrome and recurrent nosebleeds with recombinant factor VIIa [letter]. Thromb Haemost 1998; 80: 352 Poon MC, Demers C, Jobin F, Wu JW. Recombinant factor VIIa is effective for bleeding and surgery in patients with Glanzmann thrombasthenia. Blood 1999; 94: 3951-3953 10. K.ristensen J, Killander A, Hippe E, Helleberg C, Ellegard J, Holm M, et al. Clinical experience with recombinant factor Vlla in patients with thrombocytopenia. Haemostasis 1996; (suppl 1) 26: 159-164 11. Bemstein DE, Jeffers L, Erhardtsen E, Reddy KR, Glazer S, Squiban P et al. Recombinant factor Vlla corrects prothrombin time in cirrhotic patients: a preliminary study. Gastroenterology 1997; 113: 1930-1937 12. Moisescu E, Ardelean I, Simion I, Muresen A, Ciupan R. Recombinant factor VIIa treatment ofbleeding associated with acute renal failure. Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 575-577 13.Monroe DM, Hoffman M, Allen G, Roberts H. The factor VII-platelet interplay: Effectiveness of recombinant factor Vlla in the treatment ofbleeding insevere thrombocytopathia. Sem Throm Hemost 2000; 26: 373-377 14. Revesz T, Arets B, Bierings M, van den Bos C, Duval E. Recombinant factor VIIa in severe uremic bleeding. Thromb Haemost 1998; 80: 353.

6.

7.

8.

9.

54

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

CONTRIBUII ORIGINALE

DISPEPSIA FUNCIONAL I STRESUL PROFESIONAL: UN STUDIU CAZ-CONTROL


Dan L. Dumitracu, L. Stnculete, S. Albu

REZUMAT

Adresa pentru coresponden: Conf. Dr. Dan L. Dumitracu, Clinica Medical III, UMF Iuliu Haieganu, Str. Croitorilor 19-21, 410162 Cluj, e-mail: ddumitrascu@Cluj.astral.ro

Stresul este unul dintre factorii de risc majori ai dispepsiei funcionale. Stresul profesional nu a fost nc investigat n dispepsia funcional n ara noastr. Scopul acestei lucrri este evidenierea posibilului rol al stresului profesional n apariia simptomelor dispeptice. S-a aplicat chestionarul de expunere la factorii de stres profesional al lui Theorell pe dou loturi de subieci comparabili. Au fost alctuite 2 loturi: un lot de 30 pacieni cu dispepsie funcional i un lot cu 30 de subieci de control. Rezultatele au artat diferene semnificative la scalele care msoar solicitarea psihic n munc, controlul muncii, aspectul social la locul de munc, riscurile la locul de munc. Cuvinte cheie: Dispepsie funcional, stres profesional.

CONTRIBUII ORIGINALE

INTRODUCERE
Dispepsia funcional este una dintre cele mai comune suferine. Ea reprezint simptomele de durere sau disconfort epigastric fr cauz organic sau biochimic. Diagosticul se bazeaz pe excluderea oricrei cauze, inclusiv prin endoscopie i prin ndeplinirea criteriilor Roma II de diagnostic1. Prevalena mare a acestei suferine ridic probleme mari de sntate public2. Cunoaterea factorilor de risc este important n vederea strategiilor preventive. Stresul profesional a fost implicat, alturi de alte tipuri de stres3,4 n patogeneza dispepsiei funcionale5. n Romnia lipsesc date privitoare la importana stresului profesional n producerea simptomelor funcionale dispeptice. Ne-am propus s studiem, cu un instrument de msurare adecvat expunerea profesional la pacienii cu dispepsie funcional.

CHESTIONAR
A fost aplicat un chestionar de expunere la stres profesional elaborat de Theorell6. Chestonarul a fost oferit de autor. Chestionarul este compus din ntrebri grupate pe cinci paliere care vizeaz solicitarea psihic n munc, controlul muncii, aspectul social la locul de munc, solicitri fizice la locul de munc, riscurile la locul de munc. Solicitarea psihic n munc este evaluat prin doi itemi la care se poate rspunde cu da sau nu, fiind cotai cu un punct pentru da i zero puncte pentru nu. Controlul muncii a fost msurat cu ajutorul unei scale aditive constnd dintr-un compozit linear de 12 itemi care au fost cotai n funcie de rspunsul subiectului niciodat, uneori, frecvent cu dou puncte, un punct i respectiv zero puncte. Aspectul social la locul de munc este evaluat cu ajutorul a patru itemi la care se poate rspunde cu da sau nu, rspunsul da fiind cotat cu zero puncte, iar rspunsul nu cu un punct. Scala solicitrii fizice la locul de munc este compus din cinci itemi la care se poate rspunde cu da sau nu, rspunsul da fiind cotat cu un punct, iar rspunsul nu cu zero puncte. Scala riscurilor la locul de munc este compus din 7 itemi la care se poate rspunde cu da sau nu, rspunsul da fiind cotat cu un punct, iar rspunsul nu cu zero puncte. La chestionar se poate rspunde n timp nelimitat, singura condiie fiind ca subiectul s rspund la toate ntrebrile.

MATERIAL I
Subieci

METOD

Au fost investigai: un lot de 30 de pacieni cu dispepsie funcional i un lot de 30 subieci martori. Dispepsia funcional a fost diagnosticat conform criteriilor uzuale, prin endoscopie i prin ndeplinirea criteriilor Roma II, precum i prin excluderea oricrei posibile boli asociate. Grupul de control a fost compus din persoane aparent sntoase. n Tabelul 1 sunt redate caracteristicile celor 2 grupuri studiate. Dup cum se constat, nu exist diferene semnificative ntre cele 2 grupuri. Martorii selectai au fost reprezentai de studeni (n numr de 6) i pacieni cu afeciuni n a cror patogenez stresul nu este implicat (hernie inghinal: 2, apendicit acut: 4, litiaz biliar: 3, hepatit cronic 8, adenom de prostat 2, hidrocel: 1, hemoroizi: 2, enterocolit acut: 1, coxartroz: 1). Dintre bolnavii cu dispepsie funcional, 14 erau cu dispesie de tip ulceros, 13 cu dispepsie de dismotilitate, 3 erau cu dispepsie nespecific (clasificai conform criteriilor Roma II)1.

STATISTIC
S-a folosit calcularea diferenei dintre medii prin testul t bidirecional pentru grupuri nepereche.

REZULTATE
Scorurile obinute pentru fiecare item apar n Tabelul 2. S-au constatat, la subiecii de control, medii mai mici ale scorurilor la scalele ce vizau solicitarea psihic n munc, riscurile la locul de munc i solicitarea fizic n munc i medii mai mari la scalele ce msurau aspectul social la locul de munc i controlul muncii. La lotul cu dispepsie funcional s-au constatat medii mai mari ale scorurilor scalelor ce vizau solicitarea psihic n munc, riscurile la locul de munc i solicitarea fizic n munc i medii mai mici la scalele ce msurau aspectul social la locul de munc i controlul muncii. Deosebiri statistice apar privitor la itemii ce msoar solicitarea psihic n munc, riscurile la locul de munc, aspectul social la locul de munc i controlul muncii.

Tabelul 1: Principalele caracteristici ale subiecilor: Caracteristica Sex (M/F) Vrst medie (ani) Nivel educaie: inferior/mediu/superior Dispepsie funcional 15/15 4812 8/14/8 Martori 17/13 5611 10/12/8

58

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

DISPEPSIA FUNCIONAL I STRESUL PROFESIONAL UN STUDIU CAZ-CONTROL

DISCUII
Profesia ca surs de identitate, scop, apartenen i venituri reprezint un scop existenial pentru individ. Inadecvarea condiiilor profesionale la factorii umani individuali se repercuteaz asupra strii de confort fizic i psihic al persoanei, genernd stres7-10. Factorii de stres profesional provin din ambiana fizic: zgomot, vibraii, temperatur, noxe, iluminat etc; ambiana social: relaii interpersonale reduse, lipsa cooperrii, atitudini critice sau dictatoriale, nesigurana locului de munc etc.; caracterul i organizarea muncii: suprasolicitare sau subsolicitare, munca repetitiv, ritm impus, orar prelungit, munca n schimburi, nivel de responsabilitate i de decizie, automatizare excesiv, ambiguitatea sarcinii i a rolului, control redus, perspective de avansare10. Datele noastre subliniaz importana factorilor de stres profesional n producerea tulburrilor dispeptice funcionale. Stresul profesional acioneaz la fel ca alte forme de stres11,12 n producerea simptomelor. Este, dup cunotina noastr, primul studiu al factorilor de stres profesional cu chestionarul lui Teorell, pe lng cel al stresului profesional n cardiopatia ischemic n ara noastr13 precum i primul studiu al stresului profesional n dispepsia funcional n Romnia. Rezultatele de fa demonstreaz existena unei diferene semnificative ntre grupul de control i grupul cu dispepsie funcional privitor la solicitarea psihic n munc, mai mare n cazul dispepsiei funcionale, controlul asupra muncii mai sczut, suportul social sczut i risc crescut la locul de munc. Grupul studiat nu este foarte mare, aa nct nu am reuit s evideniem diferene ntre subgrupuri, de Bibliografie
1. Drossman DA. Rome II. The functional gastrointestinal disorders. Degnon, McLean Virginia, 2000 2. Dumitracu DL, Pascu O. Dispepsia funcional. Ed Dacia Cluj 1999 3. Bennett EJ, Beaurepaire J, Langeludecke P i colab. Life stress and non-ulcer dyspepsia. J Psychosom Res 1991, 35: 579590 4. Koloski NA, Talley NJ. Role of sexual or physical abuse in IBS, n: Camilleri M, Spiller R: Irritable bowel syndrome: diagnosis and treatment, WB Saunders Elsevier Edinburg 2002, 37-43 5. Jonsson BH, Theorell T, Gotthard R Symptoms and personality in patients with chronic functional dyspepsia J Psychosom Res. 1995 Jan;39(1):93-102. 6. Theorell, T., Karasek, R. Current issues relating to psychosocial job strain and cardiovascular disease research. J Occupational Health Psychol, 1996, 1, 9-26.

Tabelul 2: Scorurile chestionarului de expunere la factorii de stres de la locul de munc Martori medie DS Solicitarea psihic n munc Controlul muncii Aspectul social la locul de munc Solicitarea fizic n munc Riscuri la locul de munc Total Dispepsia funcional medie DS p

0,89 11,68 1,25 2,63 0,94 12,44

0,93 4,83 0,93 1,67 1,39 6,19

1,62 7,55 0,54 2,86 3,35 22,7

0,60 5,28 0,60 1,41 1,11 7,3

0,003 0,006 0,007 ns 0,000 0,000

exemplu ntre sexe, aa cum a fost comunicat ntr-un studiu suedez, pe o populaie mai larg14.

CONCLUZII
Stresul profesional investigat cu chestionarul lui Theorell demonstreaz o asociere ntre condiiile adverse la locul de munc, n special control sczut asupra muncii asociat cu solicitare psihic crescut i dispepsia funcional. Cunoaterea acestui feomen reprezint o premis n strategia de profilaxie a acestei condiii frecvente i solicitante pentru pacient i medic deopotriv.
11. Wilhelmsen I. The role of psychosocial factors in gastrointestinal disorders. Gut 2000, 47 (Suppl IV): 73-75 12. Mayer EA, Naliboff BD, Chang L i colab. Stress and the gastrointestinal tract. V. Stress and the irritable bowel syndrome. Am J Physiol 201 280: G579G584 13. Stnculete L, Dumitracu DL, Zdrenghea D, Stnculete M, Ptrcan I, Albu S, Derevenco P. Rolul factorilor de stres profesional n apariia cardiopatiei ische-mice. n: Actualiti n cardiologie, Chiinu 2001, 222-226 14. Westerberg L, Theorell T. Working conditions and family situation in relation to functional gastrointestinal disorders. The Swedish Dyspepsia Project. Scand J Prim Health Care. 1997 Jun;15(2):76-81.

7. Johnson, J.V., Stewart, W., Fredlund, P., Hall, E.M., Theorell, T. Stress Research Reports. Psychosocial Job Exposure Matrix: An Occupationally Aggregated Attribution System For Work Enviroment Exposure Cha-racteristics, No 221, 1990 8. Johnson, J.V., Steward, W., Hall, E.M., Freedlung, P., Theorell, T. Long term psychosocial work enviroment and cardiovascular mortality among Swedish men. Am J Public Health, 1996, 86 (3), 324-31 9. Levi, L., Bartley, M., Marmot, M., Karasek, R., Theorell, T., Siegrist, J., Peter, R., Belkic, K., Sanie, C., Schnall, P., Landsbergis, P. Stressors at the work place: theoretical models. Occup Med, 2000; 15(1), 69-106 10. Landsbergis, P., Theorell, T., Schwartz, J., Greiner, B.A., Krause, N. Measurement of psychosocial workplace exposure variables. Occup Med, 2000, 15(1), 163-88.

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

59

ACTUALITI N TERAPEUTIC

TRATAMENTUL ACUTIZRII BRONHOPNEUMOPATIEI OBSTRUCTIVE CRONICE


D. Isacoff

REZUMAT

Spitalul Clinic Colea, Clinica Medical.

Evoluia bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC) este punctat de acutizri produse n principal de infecii. Aceste evenimente capt caractere acute care l determin pe pacient s se adreseze direct camerelor de gard. Severitatea acutizrii este dictat de intensitatea dispneei. Evaluarea de urgen presupune efectuarea anamnezei intite, examenului clinic, analiza gazelor sanguine, testarea funciei respiratorii (dac este posibil), radiografia pulmonar i evaluarea sputei (cel puin examenul macroscopic). Obiectivele tratamentului de urgen al acutizrii BPOC sunt: corectarea oxigenrii, ameliorarea bronhospasmului i tratamentul cauzei acutizrii. Corectarea anomaliilor oxigenrii se realizeaz prin oxigenoterapie i, n funcie de dotare, prin ventilaie asistat, de preferat ventilaie neinvaziv cu presiune pozitiv. Pentru ameliorarea bronhospasmului sunt indicate bronhodilatatoare 2-adrenergice i anticolinergice administrate pe cale inhalatorie, de preferat prin nebulizare, asociate la nevoie cu metilxantine. Corticosteroizii sunt administrai ct mai precoce pe cale sistemic, deoarece au efect benefic n primele 48 ore de tratament. Majoritatea acutizrilor BPOC fiind de cauz infecioas, traduse prin creterea volumului i accentuarea purulenei sputei, impun administrarea de antibiotice. Antibioterapia este empiric, bazat pe epidemiologia bacterian a acutizrilor, severitatea BPOC anterioar apariiei acutizrii i pe gradul de severitate al acutizrii. Cuvinte cheie: BPOC, acutizare oxigenoterapie, ventilaie neinvaziv, bronhodilatatoare

ACTUALITI N TERAPEUTIC acientul cu BPOC care se adreseaz de urgen apare ca fiind sever bolnav, cu transpiraii abundente, expir cu buzele uguiate i folosete muchii respiratori accesori, dispneea este sever i l mpiedic s vorbeasc n fraze, exist wheezing, tuse gras i sput purulent. Tratamentul bolnavilor cu acutizare a BPOC este dificil, deoarece boala este sever i se nsoete de mortalitate ridicat1. Tratamentul este confuz probabil i din cauza existenei mai multor ghiduri de tratament, fiecare cu nuane proprii, ceea ce face ca practicianul s nu tie pe care s le aleag2-9.

EVALUAREA

DE URGEN A PACIENILOR

CU ACUTIZAREA

BPOC

Pacientului care se prezint cu acutizarea BPOC la departamentul de urgen i se efectueaz o anamnez cuprinztoare din care nu trebuie s lipseasc istoria recent urmat de examen clinic, msurarea nivelelor gazelor sanguine, testarea funciei pulmonare, dac este posibil, evaluarea sputei i o radiografie pulmonar4. n evaluarea pacientului cu acutizarea BPOC este esenial determinarea gazelor sanguine arteriale sau a gradului oxigenrii. Oximetria poate identifica hipoxemia, dar nu poate evalua existena hipercapniei sau a tulburrilor acido-bazice10. Nu trebuie uitat c nu exist corelaie ntre VEMS i gradul oxigenrii n BPOC (ca de altfel i n astmul bronic) i criteriile spirografice nu pot fi folosite pentru eliminarea necesitii determinrii gazelor sanguine, ca la bolnavii cu astm, la bolnavii cu BPOC ele nefiind sigure10. Bolnavii cu BPOC sever au PaO2 <60 mmHg sau SaO2 <90% n timp ce respir aer din mediul ambient. Acei bolnavi care au semne ale hipercapniei sau la care pH este mai mic de 7,30 prezint un episod sever de insuficien ventilatorie care le poate amenina viaa i care necesit tratament adecvat att n departamentul de urgen, ct i n unitatea de terapie intensiv. Existena posibilitii efecturii rapide a testelor funcionale respiratorii ajut la evaluarea rapid i obiectiv a bolnavilor, iar rezultatele acestora pot servi n ghidarea administrrii eficiente a tratamentului. Este esenial cooperarea pacienilor pentru obinerea unor teste ale funciei respiratorii interpretabile. Adesea pacienii cu acutizarea BPOC au dispnee sever care determin o cooperare dificil. Din acest motiv unele ghiduri nu recomand utilizarea acestor teste n timpul acutizrii BPOC2-7. Dac poate fi efectuat o minim evaluare a funciei respiratorii, o valoare a PEFR <100L/min sau un VEMS<1L/sec la pacientul care nu avea anterior obstrucie sever indic o acutizare 62 Medicina Intern, volumul I, nr. 1

sever11-13. Este preferat msurarea VEMS n detrimentul PEFR, deoarece permite compararea cu evalurile n stare bazal i cu ghidurile existente12. Determinarea secvenial a PEFR are mare utilitate n evaluarea obiectiv a rspunsului la tratament, deoarece semnele clinice i estimrile funciei pulmonare de ctre clinician sunt subiective i inexacte13. n ghidurile existente, efectuarea culturilor din sput este variabil recomandat, dar exist un acord aproape general pentru evaluarea volumului i culorii sputei, n special detectarea accenturii purulenei sputei2-9. Creterea volumului i apariia sputei de culoare galben sau verde sugereaz etiologia bacterian a acutizrii i indic necesitatea antibioterapiei14. n acutizrile BPOC sunt n mod frecvent evideniate modificri radiologice care pot elucida etiologia acutizrii (pneumonia) sau pot identifica un alt diagnostic (insuficiena cardiac congestiv)14. Examenul radiografic este necesar n evaluarea bolnavului cu acutizarea BPOC. Electrocardiograma poate evidenia o patologie concomitent ca ischemia miocardic, infarctul miocardic acut i semne de cord pulmonar sau aritmii (tahicardia atrial multifocal, fibrilaia atrial)2. Mai sunt necesare, n funcie de starea clinic, hemoleucograma complet, ionograma seric, determinarea D-dimerilor i chiar tomografia computerizat spiral pentru evidenierea etiologiei infecioase, anemiei, tulburrilor metabolice, tumorale sau embolismului pulmonar2-5. Bolnavii cu tratament cronic cu un derivat metilxantinic necesit determinarea teofilinemiei pentru a evalua dac aceasta se afl la nivele subterapeutice, terapeutice sau toxice2-5.

TRATAMENTUL

N DEPARTAMENTUL DE

URGEN

Cea mai frecvent cauz a acutizrii BPOC rmne infecia respiratorie. Obiectivele tratamentului de urgen al acutizrii BPOC sunt: - corectarea oxigenrii; - ameliorarea bronhospasmului; - tratamentul cauzei acutizrii2-5. Tratamentul acutizrii BPOC n departamentul de urgen este influenat de urmtorii factori: - starea mental a pacientului; - gradul reversibilitii bronhospasmului; - medicamentele folosite recent i existena toxicitii poteniale; - istoricul evoluiei acutizrilor anterioare, spitalizrilor i nevoia intubaiei; - prezena contraindicaiilor la medicamente sau clasa de medicamente;

TRATAMENTUL ACUTIZRII BRONHOPNEUMOPATIEI OBSTRUCTIVE CRONICE - cauzele specifice sau complicaiile legate de acutizare2-5. - instabilitate hemodinamic; - stop respirator; - intervenie chirurgical facial sau pentru reflux gastroesofagian recent; - arsuri; - obezitate extrem. O form special de administrare a oxigenoterapiei este utilizarea heliox. Heliox este un amestec de helium i oxigen i a fost recomandat pentru tratamentul acutizrilor BPOC, dar n ciuda unor rezultate ncurajatoare nu exist suficiente argumente care s indice utilizarea sa la astfel de bolnavi23-26.

OXIGENOTERAPIA
Primul obiectiv al tratamentului BPOC este corectarea sau prevenirea hipoxemiei severe, cu scopul de a menine PaO2>60 mmHg sau SaO2 >90%2-5. n departamentul de urgen acest obiectiv este realizat prin folosirea unei canule nazale, mtii faciale simple, cu masca Venturi sau masca cu rezervor i circuit univalve. Necesitatea creterii PaO2 prin administrare de oxigen impune monitorizarea i a PaCO2 din cauza riscului apariiei hipercapniei. Ameliorarea cu administrarea suplimentar de oxigen apare dup aproximativ 20-30 minute i, dac nu poate fi obinut oxigenarea adecvat sau dac apare acidoza respiratorie, este necesar ventilaia asistat15.

TRATAMENTUL

FARMACOLOGIC: BRON-

HODILATATOARELE

VENTILAIA

ASISTAT

Principalul scop al ventilaiei asistate este punerea n repaus a muchilor ventilatori i restaurarea la nivel bazal a schimbului gazos. La pacienii cu acutizarea BPOC indicaiile ventilaiei mecanice sunt11,16-20: - prezena fatigabilitii muchilor respiratori; - agravarea acidozei respiratorii; - deteriorarea strii mentale; - hipoxemie refractar la oxigenoterapie administrat prin tehnicile uzuale. Ventilaia neinvaziv cu presiune pozitiv poate fi realizat prin masca nazal, masca ntregii fee sau pe piesa bucal nici unul dintre aceste modele de ventilaie sau mijloace ventilatorii nu a fost demonstrat clar ca fiind superior16. Bolnavii care au insuficien respiratorie care necesit ventilaie neinvaziv cu presiune pozitiv au avut rate ale mortalitii mai mici, ameliorare simptomatic mai rapid i durat a spitalizrii mai scurt15-18. Ventilaia invaziv trebuie considerat la bolnavii cu insuficien ventilatorie sau insuficien respiratorie la care nu este indicat ventilaia neinvaziv cu presiune pozitiv21,22. Dezavantajele ventilaiei neinvazive cu presiune pozitiv sunt19: - corectarea mai lent a anomaliilor gazelor sanguine; - riscul de aspiraie; - incapacitatea de control direct al secreiilor bronice; - distensia gastric; - necroze cutanate. Contraindicaiile ventilaiei neinvazive cu presiune pozitiv sunt19: - pacient necooperant sau obnubilat; - incapacitatea pacientului de a elimina secreiile bronice; - incapacitatea etaneizrii mtii;

2-Agonitii sunt prima linie de tratament recomandat bolnavilor cu acutizarea sever a BPOC de ctre majoritatea guidelines de tratament2-9. Sunt preferate formulrile aerosolizate eliberate prin nebulizare sau din canister presurizate (metered-dose inhaler), deoarece minimalizeaz efectele toxice sistemice, chiar dac nu sunt dect date limitate n ceea ce privete doza optim i frecvena administrrii27-29. Dac sunt tolerate, 2-adrenomimeticele sunt recomandate de American Thoracic Society s se administreze la intervale de 30-60 minute9. Aerosolii nebulizai, ca salbutamol administrat la cte 20 minute, pot conduce la ameliorarea mai rapid a VEMS, dar incidena efectelor secundare este mai mare30. Efectele secundare ale 2-agonitilor includ: tremor, anxietate i palpitaii30. Administrarea 2-agonitilor prin nebulizare se nsoete de monitorizarea cardiac la pacienii care au sau tiu de coexistena unei boli cardiace. Anticolinergicele ca ipratropium i oxitropium, n afara 2-agonitilor, produc ameliorarea pe termen scurt a obstruciei bronice evaluate prin PEFR i VEMS2,5,7,31,32. Anticolinergicele trebuie considerate ca medicaia de prim linie pentru tratamentul bolnavilor cu acutizarea BPOC n departamentul de urgen2,5,7,31,32 unele ghiduri favoriznd ca tratament de prim linie 2-agonitii, n timp ce altele favorizeaz anticolinergicele2-9. Muli dintre practicieni administreaz tratament combinat ntre anticolinergic i un 2-agonist33-35. Ipratropium bromide poate fi administrat pe un spacer sau prin inhalarea unei soluii pentru nebulizare; este ales pentru efectul bronhodilatator i pentru efectele secundare minore (uscciunea gurii i uneori gust metalic). Metilxantinele ca teofilina i aminofilina au rol controversat n tratamentul acutizrii BPOC2,8, iar dovezile curente nu sprijin utilizarea de rutin, chiar dac multe ghiduri sugereaz folosirea lor la pacienii cu acutizri severe la care alte terapii au euat sau dac Medicina Intern, volumul I, nr. 1 63

ACTUALITI N TERAPEUTIC pacientul era deja sub tratament, dar cu nivele serice subterapeutice2-9. Nu trebuie uitat c aminofilina are efect bronhodilatator limitat i fereastr terapeutic ngust. Doza de ncrcare a teofilinei administrat intravenos este necesar, pentru obinerea unei concentraii serice iniiale de 8-12 mg/ml i este de 5-6 g/Kg corp, numai la pacienii care nu primesc n mod curent un derivat metilxantinic36. La bolnavii care sunt sub tratament curent cu derivate metilxantinice trebuie administrat o doz minim de ncrcare care const din concentraia int minus concentraia curent nmulit cu volumul de distribuie (0,5 greutatea ideal n litri)36. Prin metoda dozei de mini-ncrcare, concentraia int va fi ntre 10 g/ml i 15 g/ml36. Rata perfuziei intravenoase este de 0,2-0,8 g/Kg corp/or. Este important ca la pacienii cu rate mici ale clearance-ului (insuficien cardiac, insuficien hepatic) s se administreze rate de infuzie mai mici ale dozei de meninere. La fumtori rata infuziei dozei de meninere este mai mare, din cauza clearance-ului crescut al teofilinei. La pacientul care se afl sub tratament cronic cu teofilin per os infuzia dozei de meninere este complicat, deoarece este dificil calcularea cantitii de drog enteric neabsorbit. Att doza de ncrcare, ct i doza de meninere pot necesita reduceri pentru minimalizarea riscului apariiei toxicitii de sumaie, din cauza continurii absorbiei enterice36. Preparatele cu eliberare standard pot continua s fie absorbite pentru mai mult de 6 ore, iar preparatele cu eliberare susinut pot necesita peste 12 ore. Astfel, rata infuziei de meninere va fi redus pentru 6 ore dup ingestia unui preparat standard i pentru 12 ore dup ingestia unui preparat cu eliberare susinut. Teofilina i aminofilina nu vor fi administrate oral n situaiile de urgen cu decompensare sever37. Pacienii cu acutizri uoare pot fi tratai ambulator cu doxiciclin, TMP/SMX sau amoxicillin/acid clavulanic45. Bolnavii peste 65 ani sau cei care au acutizri mai frecvente (4 episoade/an) pot necesita fluoroquinolon sau penicilin cu spectru larg. Bolnavii cu acutizare sever a BPOC spitalizai necesit tratament intravenos cu o penicilin antipseudomonas, cefalosporin din generaia a 3-a, noile macrolide sau o fluoroquinolon, n funcie de modelele rezistenei bacteriene locale. n acutizrile BPOC sever (stadiul III GOLD) sunt mai frecvente infeciile cu germeni Gram negativ, n special Klebsiella i Pseudomonas, tratamentul acestora necesitnd o cefalosporin din generaia a 3-a sau o penicilin cu spectru extins, asociat cu aminoglicozid sau fluoroquinolon. Rezistena germenilor la antibiotice pune probleme n special n infeciile produse de pneumococ, H. influenzae i Moraxella catarrhalis, productoare de -lactamaz. Practicianul este adesea forat s foloseasc, pentru tratamentul empiric, antibiotice cu spectru larg48. n ghidarea tratamentului antibiotic la pacienii cu BPOC sever i care dezvolt acutizare este util obinerea eantioanelor de sput pentru cultur. Jacobsen i colab. au gsit c aproximativ 25% din pacienii internai pentru acutizri ale BPOC aveau pneumonie demonstrat radiografic i aproape toi au primit antibioterapie42. Dintre bolnavii fr pneumonie numai 44% au fost tratai cu antibiotic. Ghidurile din SUA i Europa nu identific clar i consistent pacienii cu acutizri ale BPOC care necesit antibioterapie. Smith i colab. au gsit c 80% din bolnavii cu acutizarea BPOC au primit antibiotic43. Ali 25-50% din bolnavii care au puine argumente pentru existena infeciei sunt tratai cu antibiotice. Dintre bolnavii care se prezint cu sput purulent, 80% au avut culturi pozitive i nivele semnificativ mai mari ale proteinei C-reactive i numai 40% din cei cu sput mucoid au avut culturi pozitive44. Asocierea dintre nivelurile crescute ale proteinei C reactive i culturile pozitive ale sputei au fost gsite i de ctre ali autori i astfel poate fi identificat subsetul de pacieni cu BPOC acutizat la care infecia este semnificativ.

CORTICOSTEROIZII
n ameliorarea VEMS, n acutizrile severe ale BPOC, folosirea corticosteroizilor pe cale sistemic n cure scurte de 7-14 zile este mai eficient dect placebo, dei rolul lor nu este clar delimitat n acutizrile uoare i medii38-43. Corticosteroizii trebuie administrai devreme, n departamentul de urgen, deoarece efectul benefic maxim este obinut n primele 2 zile de tratament41. Dintre efectele secundare, hiperglicemia tranzitorie este cel mai frecvent ntlnit40.

ANTIBIOTICELE

FRECVENT FOLOSITE LA

BOLNAVII CU ACUTIZRI ALE

BPOC45-47

Acutizri uoare-moderate
Prima linie: Doxiciclina 100 mg2/zi TMP/SMX 2tb2/zi Amoxicilina/acid clavulanic 500mg/ 1252/zi Macrolide: azitromicina 500 mg n prima zi, apoi 250 mg/zi; claritromicina 500 mg2/zi Fluoroquinolone: levofloxacina 500 mg/zi; Gatifloxacina 400 mg/zi; moxifloxacina 400 mg/zi Durata tratamentului antibiotic oral este de 5-10 zile.

ANTIBIOTICELE
Dac exist dovada infeciei, ca modificarea volumului i accentuarea purulenei sputei, n acutizarea BPOC este recomandat antibioterapia2-9. Alegerea antibioticului este bazat pe patogenii cunoscui ca fiind cel mai frecvent asociai cu acutizarea BPOC: pneumococ, H. influenzae i Moraxella catarrhalis44. 64 Medicina Intern, volumul I, nr. 1

TRATAMENTUL ACUTIZRII BRONHOPNEUMOPATIEI OBSTRUCTIVE CRONICE

Acutizri moderate-severe
Cefalosporine: ceftriaxone 1-2g iv/ zi; cefotaxime 1g iv la 8-12 ore; ceftazidime 1-2 g iv la 8-12 ore Peniciline antipseudomonas: piperacillin/tazobactam 3,375g iv la 6 ore; ticarcillinclavulanat 3,1 g iv la 4-6 ore Fluoroquinolone: levofloxacin 500 mg iv/zi; gatifloxacin 400 mg iv/zi Aminoglicozide: tobramycin 1mg/Kg iv la 8-12 ore sau 5mg/Kg iv/zi. Pacienii cu acutizarea BPOC sunt spitalizai pentru prevenirea unei deteriorri funcionale i mai mari, dar i pentru a fi educai n ceea ce privete tratamentul. Bolnavii care trebuie spitalizai sunt cei la care nu Bibliografie
1. Connors AF Jr, Dawson NV, Thomas C, et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments). Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154 (suppl 4, pt 1):959-967. 2. Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. Joint Expert Panel on Chronic Obstructive Pulmonary Disease of the American College of Chest Physicians and the American College of Physicians American Society of Internal Medicine. Evidence base for management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 2001;134: 595-599. 3. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J. 1995;8:1398-1420. 4. Pauwels RA, Buist AS, Ma P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obs-tructive pulmonary disease: National Heart, Lung, and Blood Institute and World Health Organization Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): executive summary. Respir Care. 2001;46:798-825. 5. McCrory DC, Brown C, Gelfand SE, Bach PB. Management of acute exacerbations of COPD: a summary and appraisal of published evidence. Chest. 2001;119: 1190-1209. 6. Ferguson GT. Recommen-dations for the management of COPD. Chest. 2000;117 (suppl 2):23S-28S. 7. Bach PB, Brown C, Gelfand SE, et al. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a summary and appraisal of published evidence. Ann Intern Med. 2001; 134:600620. 8. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the

s-a obinut ameliorare adecvat sau care au deteriorare clinic sub tratament medical, cei care au comorbiditi semnificative sau cei care nu au suportul social. Sa demonstrat c bolnavii care au VEMS 40% din valoarea teoretic sau care nu au dificultate respiratorie dup tratamentul aplicat n departamentul de urgen au o rat mic a recderilor i pot fi tratai la domiciliu11. n mare parte, puini dintre bolnavii cu acutizarea BPOC care se prezint la departamentul de urgen pot fi externai i tratai la domiciliu. Dac un pacient este suficient de stabil pentru a fi externat, trebuie asigurate: aport de oxigen la domiciliu, tratament bronhodilatator adecvat, cur scurt de corticoterapie per os i supravegherea de ctre medicul de familie, tratamentul i educaia n programul de ngrijire a BPOC.
sure ventilation on mortality in patients admitted with acute respiratory failure: a meta-analysis. Crit Care Med. 1997;25:1685-1692. 19. Nicholson D, Tiep B, Jones R, et al. Noninvasive positive-pressure ventilation in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med. 1998; 4:66-75. 20. Nava S, Ambrosino N, Clini E, et al. Noninvasive mechanical ventilation in the weaning of patients with respiratory failure due to chronic obstructive pulmonary disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1998;128:721-728. 21. Alia I, Esteban A. Weaning from mechanical ventilation. Crit Care. 2000;4:72-80. 22. Esteban A, Anzueto A, Alia I, et al. How is mechanical ventilation employed in the intensive care unit? An international utilization review. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1450-1458. 23. Tassaux D, Jolliet P, Roeseler J, Chevrolet JC. Effects of helium-oxygen on intrinsic positive end-expiratory pressure in intubated and mechanically ventilated patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Crit Care Med. 2000; 28:2721-2728. 24. Jaber S, Fodil R, Carlucci A, et al. Noninvasive ventilation with heliumoxygen in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000;16(suppl 4, pt 1):1191-1200. 25. Jolliet P, Tassaux D, Thouret JM, Chevrolet JC. Beneficial effects of helium:oxygen versus air:oxygen noninvasive pressure support in patients with decompensated chronic obstructive pulmonary disease. Crit Care Med. 1999; 27:2422-2429. 26. Swidwa DM, Montenegro HD, Goldman MD, et al. Helium-oxygen breathing in severe chronic obstructive pulmonary disease. Chest. 1985; 87:790-795. 27. Turner JR, Corkery KJ, Eckman D, et al. Equivalence of continuous flow nebuliz-

BTS. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1997;52(suppl 5):S1S28. 9. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152 (suppl 5, pt 2):S77-S121. 10. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW, et al. Relation-ship between arterial blood gases and spirometry in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med. 1989;18:523-527. 11. Emerman CL, Effron D, Lukens TW. Spirometric criteria for hospital admission of patients with acute exacerbation of COPD. Chest. 1991;99:595-599. 12. Emerman CL, Cydulka RK. Use of peak expiratory flow rate in emergency department evaluation of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med. 1996;27:159163. 13. Emerman CL, Lukens TW, Effron D. Physician estimation of FEV1 in acute exacerbation of COPD. Chest. 1994;105:1709-1712. 14. Emerman CL, Cydulka RK. Evaluation of high-yield criteria for chest radiography in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med. 1993;22:680-684. 15. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Early use of non-invasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease on general respiratory wards: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2000;355:19311935. 16. Meduri GU. Noninvasive positive-pressure ventilation in patients with acute respiratory failure. Clin Chest Med. 1996;17:513-553. 17. Mehta S, Hill NS. Noninvasive ventilation. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:540-577. 18. Keenan SP, Kernerman PD, Cook DJ, et al. Effect of noninvasive positive pres-

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

65

ACTUALITI N TERAPEUTIC
er and metered-dose inhaler with reservoir bag for treatment of acute airflow obstruction. Chest. 1988;93: 476-481. 28. Berry RB, Shinto RA, Wong FH, et al. Nebulizer vs spacer for bronchodilator delivery in patients hospitalized for acute exacerbations of COPD. Chest. 1989;96:1241-1246. 29. Greene AB Jr, Jackson CL. Terbutaline metered-dose inhalation vs metaproterenol by hand-held nebulization: a comparison in black inner-city COPD patients. J Natl Med Assoc. 1988;80:393396. 30. Emerman CL, Cydulka RK. Effect of different albuterol dosing regimens in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med. 1997;29:474-478. 31. Brook CJ. Exercise-induced bronchospasm: achieving control in asthmatic patients. Postgrad Med. 1992;91:155158,162. 32. Ferguson GT, Cherniack RM. Management of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 1993; 328:1017-1022. 33. Cydulka RK, Emerman CL. Effects of combined treatment with glycopyrrolate and albuterol in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Emerg Med. 1995;25:470-473. 34. Shrestha M, O'Brien T, Haddox R, et al. Decreased duration of emergency department treatment of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the addition of ipratropium bromide to beta-agonist therapy. Ann Emerg Med. 1991; 20:1206-1209. 35. Patrick DM, Dales RE, Stark RM, et al. Severe exacerbations of COPD and asthma. Incremental benefit of adding ipratropium to usual therapy. Chest. 1990;98:295-297. 36. Van Dellen RG. Theophy-lline: practical application of new knowledge. Mayo Clin Proc. 1979;54:733-745. 37. Cydulka RK, Khandelwal S. Chronic obstructive pulmonary disease. In: Tintinalli JE, Kelen GD, Stapczynski JS, eds. Emergency Medicine: A Comprehensive Study Guide. 5th ed.New York, NY: McGraw-Hill Professional; 1999:485-489. 38. Wood-Baker R, Walters EH, Gibson P. Oral corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review) From The Cochrane Library, Oxford: Update Software Ltd. Issue 2, 2002. Available at: 209.242.147.2/ Abs/ab001288.htm. Accessed August 15, 2002. 39. Thompson WH, Nielson CP, Carvalho P, et al. Controlled trial of oral prednisone in outpatients with acute COPD exacerbation. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154 (suppl 2, pt 1):407-412. 40. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1999;340:1941-1947. 41. Bullard MJ, Liaw SJ, Tsai YH, Min HP. Early corticosteroid use in acute exacerbations of chronic airflow obstruction. Am J Emerg Med. 1996;14:139-143. 42. S.K. Jacobsen, N. Weis, T. Almdal U se of antibiotics in patients admitted to the hospital due to acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). European Journal of Internal Medicine 2002; 13: 514517 43. Stockley RA, OBrien C, Pye A, Hill SL. Relationship of sputum colour to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. CHEST 2000;177: 163845. 44. Dev D, Wallace E, Sankaran R et al. Value of C-reactive protein measurements in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Resp Med 1998;92: 6647. 45. Fein A, Fein AM. Management of acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2000;6:122-6. 46. Madison JM, Irwin RS. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1998;352:467-73 47. Kerstjens HA. Stable chronic obstructive pulmonary disease. BMJ 1999;319:495500. 48. King DE, Malone R, Lilley SH. New classification and update on the quinolone antibiotics. Am Fam Physician 2000;61:2741-8.

LISTA RECLAMELOR DIN ACEST NUMR Sanofi~Synthelabo (Plavix) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 2 Sicomed (Nizotin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 2 Lek PharmaTech (Ortanol + Lekoklar) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 4 Boots Healthcare (Nurofen Forte) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 6 Lek PharmaTech (Ketonal) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 17 Hexal (Nicerium) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 18 Boots Healthcare (Nurofen Gel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 26 Promedic (Tazidil) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 34 Laboratoires Fournier (Colobutine) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 40 Novo Nordisk A/S (NovoSeven) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 48 LaborMed Pharma (Alprazolam) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 55 Societatea Romn de Medicin Intern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 56 Lek PharmaTech (Amoksiklav) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 60 Bristol-Myers Squibb (Monopril) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .pag. 80 Citron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 3 F. Hoffmann La Roche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .coperta 4

66

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

PREZENTARE DE CAZ

CARDIOMIOPATIE CU MIOCARD NON-COMPACT ASOCIAT CU TULBURRI DE RITM I DE CONDUCERE


Attila Frigy, Dan Dobreanu, Sorin Micu, Cristian Podoleanu, Alexandru Incze, Emilian Caraca

REZUMAT

Clinica Medical nr. 4, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Tg. Mure

Cardiomiopatia cu miocard non-compact (CMN) este o entitate recent descris i rar, care afecteaz predominant ventriculul stng. Aspectul ecocardiografic caracteristic miocard bistratificat i ngroat, intens trabeculat, recesuri intertrabeculare adnci cu flux prezent asigur diagnosticul bolii. Lucrarea prezint un caz de CMN, brbat de 29 ani, iniial oligosimptomatic, la care cardiomiopatia a fost asociat cu tulburri de ritm i de conducere complexe bradicardie sinusal, aritmie extrasistolic atrial i ventricular, prag Wenkebach sczut, lipsa conducerii ventriculo-atriale, i, n final, flutter atrial cu rspuns ventricular lent necesitnd implantare de stimulator cardiac. Cazul este ilustrat i comentat prin prezentarea rezultatelor examinrilor paraclinice efectuate electrocardiograme (de repaus i de efort), ecocardiografie, studiu electrofiziologic endocavitar. Cuvinte cheie: cardiomiopatie, tulburri de ritm, studiu electrofiziologic

PREZENTARE DE CAZ ardiomiopatia cu miocard non-compact (CMN) reprezint o entitate clinico-morfologic recent descris i relativ rar, dar cu importan clinic cert, cauznd insuficien cardiac, embolii sistemice i aritmii ventriculare diverse. Boala afecteaz predominant ventriculul stng i este rezultatul unei deficiene (opririi) n morfogeneza endomiocardic. Imaginea ecocardiografic caracteristic arat un miocard bistratificat cu1 un strat epicardic subire i2 un strat endocardic ngroat i intens trabeculat (numrul de trabecule >3) cu recesuri intertrabeculare adnci, cu flux prezent (comunicare cu lumenul VS).1,2 Considerm cazul prezentat ilustrativ prin asocierea diverselor tulburri de ritm i de conducere la aspectul ecocardiografic caracteristic.

PREZENTARE
Prima internare

DE CAZ

Brbat de 29 ani, din mediul rural, a fost internat la Clinica Medical nr. 4 Tg. Mure n luna octombrie 2002, motivul prezentrii fiind o simptomatologie polimorf, nespecific, constnd din palpitaii, cefalee, ameeli, astenie, fatigabilitate. Simptomele au devenit mai suprtoare cu circa 1 sptmn naintea internrii. Pacient fr antecedente patologice, dar cu antecedente familiale semnificative pentru o posibil boal cardiac ereditar mama i tatl decedai la vrste tinere cu boli de inim, un frate decedat la 23 ani cu infarct (probabil moarte subit cardiac). Examenul obiectiv a aratat o constituie astenic, zgomote cardiace bradicardice 40 b/min i intermitent aritmice, respectiv un suflu proto-mezo-sistolic la apex (intensitate 2/6), intelect subliminar. Examinrile curente de laborator n limite normale. Electrocardiograma efectuat la internare este redat n Figura 1. Traseul arat ritm sinusal, 50 b/

min, PQ normal (180 ms), interval QTc n limite normale, pauze sinusale, hipertrofie ventricular stng cu bloc minor de ramur stng. n cursul internrii, intermitent, n repaus, bradicardie de 40 b/min. Pe baza aspectului ECG s-a considerat c este boal de nod sinusal (cu bloc sinoatrial/oprire sinusal intermitent). Monitorizarea Holter nu a adus elemente suplimentare pentru diagnostic (bradicardie sinusal, frecvente pauze sinusale, fr unde P decelabile). Pentru a testa reacia cronotrop am efectuat prob de efort la cicloergometru, trepte de 25W/2 min. Testul a fost sistat la 75W din cauza oboselii musculare. Pacientul a atins o frecven maxim de 80 b/min i au aprut modificri de faz terminal marcate (subdenivelare ST tip descendent semnificativ n derivaiile precordiale laterale) fr corespondent clinic (Figura 2). Ecocardiografia a relevat o configuraie/structur aparte a ventriculului stng (VS) corespunztoare criteriilor ecografice ale CMN descrise anterior. Am constatat o hipertrofie excentric a VS, cu ngroarea marcat (20 mm) a peretelui posterior, inferior i lateral, respectiv al apexului, miocardul prezentnd o stratificare dubl caracteristic n aceste zone (Figurile 3, 4). De asemenea, s-au putut observa numeroase trabecule groase cu recesuri intertrabeculare adnci (Figura 5), comunicante cu lumenul ventriculului stng, fapt demonstrat prin interogare Doppler color. Valvele cardiace nu prezentau modificri, nu am evideniat fluxuri Doppler patologice, iar funcia sistolic a fost bun (fracie de ejecie 60%). Studiind fluxul transmitral am putut pune n eviden disfuncie diastolic tip relaxare alterat (E/A inversat). n urma datelor clinice i paraclinice acumulate am stabilit diagnosticul de CMN asociat cu boal de nod sinusal. Pentru o mai bun documentare a cazului,

Figura 1: Electrocardiograma la prima internare

Figura 2: Electrocardiograma de efort

68

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

CARDIOMIOPATIE CU MIOCARD NON-COMPACT ASOCIAT CU TULBURRI DE RITM I DE CONDUCERE

APEX SIV PP

PL

Figura 3: Electrocardiografie seciune parasternal


ax lung. ngroarea marcat a treimii distale a septului interventricular (SIV), a zonei apicale (APEX) i a poriunii distale a peretelui posterior (PP)

Figura 5: Ecocardiografie seciune apical 4 camere


modificat prin angularea posterioar a transductorului. Se poate observa trabecularea marcat a peretelui posterolateral (PL) spre zona apical

respectiv, pentru evaluarea funciei nodului sinusal i a conducerii atrio-ventriculare am optat pentru efectuarea unui studiu electrofiziologic endocavitar (SEF). Pentru SEF s-au folosit 3 catetere, plasate la nivelul sinusului coronar (CS), al fascicolului His (HB), respectiv la nivelul apexului ventriculului drept (RVA)/atriului drept superior (HRA). n timpul manipulrii cateterului ventricular s-au indus salve de tahicardie ventricular nesusinut. Stimularea ventricular la diferite cicluri de baz a demonstrat absena conducerii retrograde, cu disociaie atrio-ventricular (Figura 7). De asemenea, s-a evideniat bradicardie sinusal i numeroase extrasistole atriale blocate (ca substrat al pauzelor de pe electrocardiograma de suprafa Figura 8), respectiv salve nesusinute de tahicardie atrial cu bloc atrio-ventricular suprahisian

(Figura 9). Stimularea atrial cu frecven progresiv crescnd a pus n eviden un prag Wenkebach la ciclul de stimulare de 800 ms (Figura 10). Administrarea de atropin 1 mg i.v. nu a modificat semnificativ frecvena sinusal i conducerea atrioventricular. n condiiile alterrii marcate a conducerii atrio-ventriculare i vulnerabilitii atriale excesive nu s-a putut efectua protocolul de explorare a nodului sinusal (SACT, SNRT). n continuare, pacientul fiind oligosimptomatic, i din cauza oligofreniei, respectiv a condiiilor sociale precare cu complian terapeutic sczut, am opiniat pentru urmrire i administrare de teofilin retard n vederea tahicardizrii.

A doua internare
Pacientul se prezint la primul control dup externare (trimis de medicul de familie) n aprilie 2003, acuznd adinamie marcat i numeroase episoade de lipotimii (fr sincope) n ultimele sptmni i un episod de palpitaii cu ritm rapid, de cca. 10 minute, indus de efort fizic. Electrocardiograma efectuat relev un flutter atrial tipic (istmic) cu rspuns ventricular extrem de lent (pauze pn la 3s, Figura 11) ca substrat al simptomatologiei. Ecocardiografia nu deceleaz modificri fa de examinarea precedent. Dup informare, pacientului, cu indicaie de clasa I3, i s-a implantat un pacemaker tip VVIR. S-a optat pentru stimulare unicameral din cauza vulnerabilitii atriale marcate (pericol de aritmii atriale frecvente) necontrolabil prin tratament antiaritmic din cauza lipsei complianei terapeutice a pacientului. De asemenea, din acelai motiv, dei CMN predispune la complicaii tromboembolice, nu am iniiat tratament anticoagulant. Evoluia post-procedur a bolnavului a fost favorabil, fr incidente, pacientul prsind spitalul cu o Medicina Intern, volumul I, nr. 1 69

SIV

PI PP

PL

Figura 4: Electrocardiografie seciune parasternal


ax scurt, medioventricular. Se poate observa septul (SIV) de dimensiuni normale i ngroarea peretelui inferior (PI), posterior (PP) i lateral (PL) cu formare de trabecule

PREZENTARE DE CAZ

Figura 6: Studiu electrofiziologic endocavitar demonstrarea lipsei conducerii retrograde n timpul stimulrii ventriculare (disociaie atrio-ventricular) frecven ventricular de 70/min (cardiostimulare), ritmul atrial fiind flutter atrial tipic. Ca unic medicaie am recomandat tratament antiagregant cu aspirin enterosolubil.

Figura 8: Studiu electrofiziologic endocavitar inducere de tahicardie atrial cu rspuns ventricular lent (bloc suprahisian)

DISCUII
Conceptul de CMN a nceput s se contureze n a doua jumtate a anilor 90, i a culminat n lucrrile lui Jenni i colab., din Elveia, care au dezvoltat criteriile de diagnostic al acestei cardiomiopatii distincte2,4-6. Ei vorbesc despre non-compactarea izolat a ventriculului stng, ceea ce presupune c nu exist condiii patologice asociate (n special malformaii congenitale) care ar determina o remaniere asemntoare a structurii ventriculului stng. Cele mai afectate poriuni ale ventriculului stng sunt peretele inferior i lateral (medioventricular), respectiv zona apical localizri care corespund celor observate la pacientul prezentat2. Boala are un caracter ereditar, familial, ceea ce se contureaz i la pacientul nostru, care are o anamnez familial ncrcat pentru boli cardiace. Boala este

deseori descoperit la rudele de gradul I asimptomatice ale pacienilor. Dup o estimare recent, incidena acestei cardiomiopatii este aproximativ 0,05% n populaia adult5. Impactul clinic al bolii este reprezentat de morbiditatea i mortalitatea crescute ale pacienilor, deseori tineri, cauzate de insuficien cardiac congestiv prin disfuncie diastolic i sistolic, embolii sistemice i aritmii maligne ventriculare (moarte subit cardiac)6,7. Prognosticul pe termen lung al acestor bolnavi nu este nc pe deplin cunoscut. Oeschlin i colab. raporteaz o mortalitate crescut de 35% pentru o perioad de observare de 4439 luni8. S-a descris recent asocierea unei afectri microvasculare coronariene cauzatoare de ischemie miocardic i dilataie ventricular progresiv, cu rol cert n progresia bolii9. Pacientul prezentat asocia tulburri de ritm extrasistolie atrial, tahicardie atrial, flutter atrial, vulnerabiliatte electric atrial i ventricular excesiv i de conducere boal de nod sinusal, bloc atrioventricular suprahisian, lipsa conducerii retrograde venriculo-atriale la CMN, ceea ce sublinieaz din nou multitudinea de manifestri cardiace ce pot fi aso-

Figura 7: Studiu electrofiziologic endocavitar extrasistole atriale (stelue) repetitive blocate ca substrat al pauzelor de pe electrocardiograma de suprafa

Figura 9: Studiu electrofiziologic endocavitar prag Wenkebach scazut (800 ms)

70

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

CARDIOMIOPATIE CU MIOCARD NON-COMPACT ASOCIAT CU TULBURRI DE RITM I DE CONDUCERE pacientul este un candidat potenial pentru implantare de ICD (episodul de palpitaii de 10 minute tahicardie ventricular susinut?) Nu am putut iniia un tratament medicamentos eficient antiaritmic, anticoaglant, inhibitor de enzim de conversie etc. cu rol n ncetinirea progresiei bolii i prevenirea unor complicaii, din cauza complianei sczute a bolnavului. Prezentarea de fa a avut ca prim scop familiarizarea cu aceast entitate clinico-morfologic aparte, cu o importan clinic bine conturat la ora actual. Considerm c CMN trebuie luat n considerare ca diagnostic posibil cnd exist un aspect ecocardiografic suspect, i trebuie considrat un posibil diagnostic diferenial nou la cazurile care sunt/au fost etichetate cu urmtoarele diagnostice: tromb intramural, tumor parietal, cardiomiopatie hipertrofic apical, cardiomiopatie dilatativ, displazie aritmogen de ventricol drept i fibroelastoz endocardic. Numai depistarea precoce a bolii i urmrirea atent a pacienilor pot asigura eficacitatea interveniilor terapeutice complexe.
6. Agmon Y, Connolly HM, Olson LJ, Khandheria BK, Seward JB. Noncompaction of the ventricular myocardium. J Am Soc Echocardiogr 1999; 12: 859863. 7. Ichida F, Hamamichi Y,Miyawaki T et al. Clinical features of isolated noncompaction of the ventricular myocardium. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 233240. 8. Oechslin EN, Attenhofer C, Jost CH, Rojas JR, Kauffmann PA, Jenni R. Longterm follow-up of 34 patients with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 493500. 9. Jenni R, Wyss CA, Oechslin EN, Kaufmann PA. Isolated ventricular noncompaction is associated with coronary microcirculatory dysfunction. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 450454.

Figura 10: Electrocardiograma la a doua internare flutter atrial cu rspuns ventricular lent (pauze pn la 3 s)

ciate acestei boli. Bradicardiile i tulburrile de conducere au necesitat implantare de stimulator cardiac, ns, pornind de la vulnerabilitatea electric ventricular marcat ntlnit n timpul studiului endocavitar i de la caracterul progresiv al bolii, putem afirma, c Bibliografie
1. Oechslin E, Jenni R. Isolated ventricular non-compaction: increasing recognition of this distinct, yet unclassified cardiomyopathy. Eur J Echo-cardiography 2002; 3: 250-251. 2. Jenni R, Oechslin E, Schneider J et al. Echocardio-graphic and pathoanatomic characteristics of isolated left ventricular non-compaction: a step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart 2001; 86: 666671. 3. Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, Freedman RA, Hayes DL, Hlatky MA, Kerber RE, Naccarelli GV, Schoenfeld MH, Silka MJ, Winters SL. ACC/AHA/ NASPE 2002 guideline update for implantation of cardiac pacemakers and

antiarrhythmia devices: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ NASPE Committee on Pace-maker Implantation). 2002. Available at: www.acc.org/ clinical/guidelines/pacemaker/pacemaker.pdf. 4. Richardson P, McKenna W, Bristow M et al. Report of the 1995 World Health Organi-sation/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the definition and classification of cardiomoypathies. Circulation 1996; 93:841842. 5. Ritter M, Oechslin E, Sutsch G, Attenhofer C, Schneider J, Jenni R. Isolated noncompaction of the myocardium in adults. Mayo Clin Proc 1997; 72: 2631.

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

71

TITLU SECIUNE

TRATAMENTUL HEPATITELOR CRONICE VIRALE C NTR-O NOU ER IMPORTANA GENOTIPRII


Mircea Diculescu1
Descoperit abia n anul 1989, ceea ce era bnuit a fi agentul cauzal al hepatitelor non A non B, virusul hepatitic C este la ora actual responsabil de infecia unui numr de 170250 milioane de locuitori ai planetei! O estimare la nivelul populaiei Romniei ar duce la ideea unui numr de 1 milion de oameni infectai cu virus hepatitic C la noi! Este evident c, n lume i n particular la noi, hepatitele cronice virale C reprezint o problem de sntate public. Este corect s vorbim de hepatitele cronice virale C i nu de hepatita viral C, pentru c sunt la ora actual o serie de dovezi tiinifice care disting ntre diferitele forme de manifestare ale infeciei virale la diveri subieci. Unii subieci sunt doar purttori de virus hepatitic, fr manifestri clinice bioumorale sau histologice de boal. Este cert c nici mcar despre acetia nu putem spune cu certitudine nu sunt i nu vor fi bolnavi. Mai exist cei care fr semne de boal activ fac totui hepatocarcinom de novo indisolubil legat de hepatita C. O alt categorie de pacieni au manifestri extrahepatice, foarte probabil legate de infecia C i exist, de asemenea, subieci care dei cu aminotransferaze persistent normale, au totui boal hepatic evolutiv, fibroz sau chiar ciroz. n fine (n ultimul rnd?) sunt acei pacieni care au semne clinice, bioumorale sau histologice de boal activ i de care, dup toate consensurile internaionale, noi, gastroenterologii, trebuie s ne ocupm. Este clar c n ultima vreme tot mai multe categorii de subieci infectai cu virus hepatitic C trebuiesc evaluai n vederea tratamentului. Este de asemenea clar i cum trebuie s-i tratm, cu asociere de interferon pegylat plus ribavirin. Pn nu demult, nc se mai discuta despre cum i ct timp? Publicarea recent n Annals of Internal Medicine din 2 martie 2004 a datelor comunicate pentru prima dat la EASL Meeting 2002 de ctre Stephanos Hadziyannis, n legtur cu tratamentul cu Pegasys i Copegus n hepatitele cronice virale C reprezint o validare solid a rezultatelor acestui studiu. Studiul desfurat de Hadziyannis i colaboratorii face pentru prima oar o delimitare fundamentat ntr-un trial dublu orb pe 1311 pacieni asupra duratei terapiei i asupra posibilitii ajustrii acesteia i a dozelor de ribavirin n funcie de genotipul infeciei. Reducerea duratei tratamentului la jumtate, de la 48 de sptmni (un an) la 24 de sptmni (6 luni), a fost evaluata mpreun cu scderea dozei de ribavirin de la 10001200 mg, la 800 mg la aa zisele genotipuri uor de tratat, respectiv genotipurile 2 i 3. De asemenea, este pentru prima dat cnd este demonstrat c genotipul infeciei (un factor legat de virus i nu de gazd) este n cazul tratamentului cu combinaia Pegasys i Copegus factorul predictiv predominant de rspuns. Un element deosebit de important pentru noi romnii, unde se pare c rata de infecie cu genotipul 1 este de peste 90% (99%?), este faptul c chiar aceti pacieni dificil de tratat rspund virologic n mai mult de 52% din cazuri. Rspunsul general (rspuns virusologic susinut) a fost de 63%. Este pentru prima oar cnd este depit pragul psihologic de 50% pentru cei cu genotip 1 i de 60% ca rspuns general. Este de asemenea important de evideniat faptul c n studiu a fost luat ca i obiectiv al rspunsului virusologic susinut negativarea viremiei pe COBAS AMPLICOR cu o limit de detecie de 50 ui/ml la 24 de sptmni de la finele tratamentului. Obinerea unor procente de rspuns virusologic susinut de peste 84% la 24 de sptmni pe genotipurile 2 i 3 face o revoluie conceptual n gndirea despre subiecii infectai cu virus hepatitic C: s tratm virusul i nu boala, adic avem posibilitatea tehnic n prezena unei combinaii terapeutice att de eficace ca asocierea de Pegasys cu Copegus, s tratm pacienii cu viremie detectabil chiar dac ei nu au (nc) leziuni histologice! Avantajele utilizrii noilor scheme terapeutice n hepatitele virale C reprezint, din fericire, nu doar un avantaj psihologic, ci i un ctig din punct de vedere histologic i o ameliorare semnificativ a calitii vieii, precum i o reducere drastic a costurilor tratamentului, n condiiile n care efortul financiar este deosebit. Ar trebui menionat aici un alt studiu publicat tot n martie 2004 n PharmacoEconomics, care arat c asocierea Pegasys i Copegus realizeaz o scdere a costului incremental per QALY ctigat (quality-adjusted life years) la 10 894 EUR pentru genotipul 1 i la 3766 EUR pentru genotipurile 2 i 3, fa de terapia interferon standard i ribavirin, n condiiile n care se consider ca fiind tratament cost eficient o scdere a costului per QALY ctigat la 25 000 EUR. Condiiile actuale ale medicinei bazate pe dovezi justific un optimism semnificativ n ceea ce privete posibilitatea tratamentului antiviral n hepatitele cronice virale C. La ora actual credem c nu mai trebuiesc luate n considerare soluii terapeutice cu responsivitate sczut (ca de exemplu monoterapia cu interferon sau asocierea de interferon standard cu ribavirin), ci trebuie s considerm c standardul terapeutic cost eficient trebuie s fie asocierea de interferon pegylat cu ribavirin. Credem, de asemenea, c la ora actual exist suficiente dovezi care justific luarea n considerare pentru terapie antiviral i a altor categorii de subieci infectai cu virus hepatitic C, ca de exemplu unii pacieni cirotici compensai, dar mai ales cei cu aminotransferaze normale.
1Institutul Clinic Fundeni Centrul de Gastroenterologie i Hepatologie; os. Fundeni 258, sector 2, Bucureti; Telefon: 2404640; Fax: 2410450; E-mail: gastrofundeni@cmb.ro

72

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

PUNCTE DE VEDERE

MEDICINA BAZAT PE DOVEZI I REALITATEA CLINIC


Ion Bruckner

ogma medicinii actuale, nu neaprat moderne, este medicina bazat pe dovezi. Ceea ce se ntmpl deseori n lumea fals cult, inclusiv cea medical, este folosirea de citate sau alocuiuni fr a cunoate autorul sau contextul (exemplul dat de A. Pleu: nu l citeti pe Blaga, dar tii c venicia s-a nscut la sat)1. Este i situaia medicinii bazate pe dovezi. Practica medical s-a vrut ntotdeauna (sau cel puin din timpul lui Hippocrat) bazat pe dovezi i experien, numai c experiena era a unei persoane sau a unui grup restrns, iar teoria intervenea nu numai n explicarea observaiilor, dar i n determinarea regulilor de practic (uneori aplicndu-se legea descris recent de Murphy: dac experiena nu corespunde teoriei, schimb experiena!). Practica medical bazat pe dovezi cuprinde aplicarea n terapeutic (i diagnostic) a rezultatelor studiilor mari (de regul randomizate, dublu orb i cu o prelucrare statistic impresionant), n funcie de experiena medicului i opiunile pacientului. Decizia clinic reprezint deci n medicina bazat pe dovezi suma logic a dovezilor cercetrii clinice, dovezilor i circumstanelor clinice individuale ale pacientului i preferinelor, valorilor, opiunilor pacientului (Figura 1). Astfel se poate vorbi despre dovezi externe cele care sunt externe att bolnavului ct i medicului , dovezile cercetrii clinice i despre dovezi interne opiunile i valorile pacientului, situaia lui clinic i experiena medicului care evalueaz pacientul i apreciaz aceast situaie. Sackett i colaboratorii (teoreticieni cunoscui ai medicinei bazate pe dovezi) o definesc drept folosirea contient i judicioas a celor mai bune dovezi obinute din cercetarea clinic n tratamentul bolnavilor individuali2. Aceast definiie ascunde mai mult dect pare la prima vedere i cred c fiecare termen merit comentat. Este ceea ce voi ncerca s discut n cele ce urmeaz. Elementul esenial este utilizarea de dovezi obinute din cercetarea clinic. Aceasta presupune c premisele teoretice sau datele de cercetare fundamental nu sunt determinante n stabilirea atitudinii clinice. Acest lucru este perfect corect i nu diminu cu nimic importana cercetrii fundamentale sau a teoriei. Teoria este rezultatul interpretrii logice a unor observaii sau experimente. Ea este o construcie mintal care se modific n funcie de acurateea observaiilor, de condiiile experimentale, de limitele tehnice ale observaiei i experienei. Ea servete nelegerii i reprezint baza elaborrii unor ipoteze care vor fi confirmate sau nu de alte observaii i experimente, ntrind teoria sau determinnd modificarea ei, mai mult sau mai puin profund. Teoriile vechi nu trebuie ironizate. Ele i-au ndeplinit funcia, au trecut n istorie (a tiinei) i pot folosi la nelegerea funcionrii minii omeneti. Dovezile obinute de cercetarea fundamental (i includ aici i cercetarea farmacologic pe animal care are o nuan evident aplicativ, de fapt referindu-m la cercetarea care nu comport subieci umani) are o importan covritoare n nelegerea unor mecanisme, n evaluarea unor ipoteze, n progresul cunoaterii, adic n fundamentarea teoriei. Ea servete

PUNCTE DE VEDERE

Rezultate studii clinice

Stare clinic a pacientului

Decizie diagnostic sau terapeutic

Experiena medicului

Opiuni, valori ale pacientului

Figura 1: Elementele deciziei clinice

la generarea unor ipoteze pentru elaborarea de metode diagnostice sau mijloace terapeutice. Toate metodele diagnostice sau mijloacele terapeutice au aprut i s-au dezvoltat pornind de la idei teoretice generate i confirmate de observaii i experiene de cercetare fundamental. Aplicarea n clinica uman se poate face ns numai n urma cercetrii clinice. Studiul CAST a fost poate cea mai bun ilustrare a acestui adevr. Faptul c un tratament antiaritmic post infarct miocardic bine condus (cu suprimarea aritmiilor ventriculare), aparent fundamentat teoretic aritmiile sunt la originea morii subite a dus la o cretere de 3 (trei) ori a mortalitii fa de bolnavii netratai ilustreaz cel mai bine limitele teoriei i posibilitatea de eroare terapeutic n care s-au aflat generaii de medici care, cu cea mai bun credin, au tratat corect teoretic nenumrai bolnavi. Cercetarea clinic ridic ns nenumrate probleme. n primul rnd cea etic: putem face experimente pe subieci umani? Evident teoretic NU, dar totui.. cercetarea clinic reprezint un experiment uman a crui justificare moral este numai existena unei ntrebri fr rspuns altfel posibil. Utilizarea unui nou tratament, teoretic foarte bun, atunci cnd exist un tratament eficient (chiar limitat) nu permite o comparaie cu o substan inert (placebo), ci impune comparaia cu cel mai bun tratament cunoscut n momentul respectiv. Aadar comparaia cu placebo poate fi justificat sau poate reprezenta un act profund imoral n funcie de condiii, i n nici un caz nu poate fi permis n multe situaii. Aplicarea unei noi metode diagnostice sau terapeutice trebuie ns justificat printr-un beneficiu fa de terapia optim existent, un risc similar sau mai mic i, din pcate, un cost care s permit utilizarea. Astfel, aplicarea unei metode noi necesit investigarea com74 Medicina Intern, volumul I, nr. 1

parativ a beneficiului, riscului i costului. Nici teoria, nici studiile experimentale fr subieci umani nu pot rspunde la aceste probleme. Cercetarea clinic are aadar o justificare etic cert. Ea trebuie ns ngrdit de reguli care s nu o transforme ntr-o activitate potenial periculoas sau imoral. Definiia lui Sackett precizeaz ns cele mai bune dovezi, ceea ce nseamn c dovezile au diferene calitative i trebuie selectate. n principiu se accept o standardizare a seleciei care are drept criteriu major cercetarea ce ar putea fi cel mai puin afectat de ntmplare sau de o tendin contient sau nu a cercettorului. ntmplarea este minimalizat prin prelucrarea statistic comparativ care asigur c posibilitatea ca un rezultat s fie datorat numai ansei s fie nesemnificativ (adic un rezultat statistic semnificativ poate fi datorat ntmplrii n numai 5% sau mai puine situaii sau studii similare). Se consider nivel sau calitate optim a evidenei fie metaanalizele deosebit de riguroase, fie studiile randomizate, controlate, cu putere de rspuns (statistic) adecvat. O metaanaliz riguroas este aceea care cuprinde numai studii valide (vezi mai jos), chiar cu rezultate nesemnificative statistic, toate studiile comparabile privind subiectul i nu numai unele selectate, rezultate finale clare, statistic semnificative. n fond, metaanaliza crete prin sumare semnificaia statistic a unor rezultate. Pericolul este c un singur studiu dubios sau excluderea unor studii pot da rezultate cu totul false. De aceea, n opiunea mea, metaanalizele comport un risc care le face uneori inferioare unor studii corecte. Studiul corect, de nivel optim, trebuie s fie: - controlat, adic metoda utilizat s fie aplicat n minim dou grupe similare de bolnavi, dintre care una s serveasc drept control, primind fie substana inert (placebo), fie un tratament considerat optim;

MEDICINA BAZAT PE DOVEZI I REALITATEA CLINIC - randomizat, adic bolnavii s fie mprii n grupe la ntmplare (at random), avnd ns unele caracteristici similare; - secretizat fa de bolnav i investigator, care nu trebuie s tie ce metod (drog) administreaz, substana de cercetat sau comparator (dublu orb); - cu rezultate statistic semnificative. Privind controlul studiului am comentat etica seleciei comparatorului. Criteriile de includere a bolnavilor n studiu ridic ns unele probleme pentru utilizarea viitoare a rezultatelor. Orice studiu are criterii de includere i excludere a bolnavilor menite s asigure un grad de omogenitate lotului studiat, dar i s protejeze cercettorul (i sponsorul !!) de eventuale reacii nedorite ale unor categorii de bolnavi fragili. Astfel, sunt deseori exclui btrnii, persoanele cu comorbiditi etc. Ori, n practica curent, tocmai aceste categorii sunt cele mai frecvent ntlnite. De aceea injonciunea bolnavul similar celui dintr-un studiu cu rezultat pozitiv trebuie tratat ca n studiu nu presupune numai similitudinea diagnosticului major, ci i a criteriilor de includere i, mai ales, a celor de excludere. Randomizarea corect i secretizarea in de etica cercettorului i ele trebuie explicit precizate (i eventual descrise) n prezentarea studiului. Unele studii nu pot fi secretizate privind metoda diagnostic sau terapeutic (de exemplu compararea unui tratament medical cu unul chirurgical), dar interpretarea rezultatelor poate fi fcut de o persoan sau un grup care nu tiu ce metod terapeutic s-a aplicat (i deci sunt oarbe fa de procedur). Cele mai delicate discuii privesc ns prelucrarea statistic i aceasta cu att mai mult cu ct pregtirea n domeniu a unora dintre noi poate fi precar. Se pot comenta att rezultatele ct i modul lor de prezentare. Ne vom opri numai asupra ctorva aspecte, dar nu trebuie uitat c cel mai aparent serios studiu poate duce n eroare prin modul de interpretare sau prezentare al rezultatelor i servi altor interese dect strict cunoaterea medical. De altfel, se accept n acest sens c devin publice sub jumtate din studiile ce se efectueaz, rezultatele fiind proprietatea sponsorului care decide dac le pune la dispoziia publicului. Un prim aspect este legat de obiectivele (endpoints) pe care i le propune un studiu, adic de ntrebrile crora vrea s le rspund. A clasifica aceste obiective n patru categorii: obiective clinice solide, nediscutabile (ex. moarte, infarct acut miocardic, accident vascular cerebral, hemoragie, amputaie), obiective neclinice mecaniste (valori biologice, cifre ale tensiunii arteriale etc.), obiective interpretabile (durata de spitalizare, nevoie de intervenii chirurgicale, calitate a vieii) i obiective compozite (nsumri variate din categoriile precedente). Obiectivele clinice solide formeaz o categorie indiscutabil, un studiu cu asemenea obiective ofer dovezi de o valoare medical cert. Obiectivele neclinice mecaniste ofer dovezi certe privind obiectivul respectiv, dar interpretarea clinic se bazeaz pe teorie, pe presupuneri. De exemplu scderea unui parametru precum colesterolul seric este teoretic probabil s reduc vulnerabilitatea plcii de aterom, deci riscul de a suferi un accident aterotrombotic, dar aceasta nu nseamn c administrarea unui medicament cu acest efect (scderea colesterolului) va duce la scderea numrului de infarcte sau a mortalitii sau c dou medicamente cu acelai efect asupra nivelului colesterolului vor avea i acelai efect asupra acestor situaii clinice. Studiile cu acest tip de obiective, cunoscute i ca obiective surogat sau intermediare, ofer date certe, dar cu o validitate clinic limitat la modificarea unui parametru, nu a unor evenimente solide. Obiectivele interpretabile au o component subiectiv important, care nu poate fi total exclus indiferent de corectitudinea i afirmaiile cercettorilor. Secretizarea nu poate fi perfect, de exemplu un studiu cu -blocante contra placebo va permite unui cercettor atent (sau chiar bolnavului) s bnuiasc tratamentul cu substan activ prin variaia frecvenei cardiace. n aceste condiii evaluarea unei alte indicaii terapeutice sau a calitii vieii devin potenial subiective. Obiectivele compozite ridic cele mai multe probleme. Deseori se asociaz obiective din categorii diferite (de exemplu mortalitate, infarcte miocardice i indicaii de revascularizare). Semnificaia rezultatului poate fi dat numai de una dintre componente, dar se extinde artificial asupra celorlalte. n asemenea situaii trebuie analizat critic contribuia fiecrei componente. Prelucrarea statistic corect nu o punem n discuie, ci modul de prezentare a unor rezultate statistic corecte. n primul rnd, dac un studiu, pentru a demonstra un rezultat, trebuie s includ un numr foarte mare de subieci, aceasta nseamn c semnificaia statistic se atinge numai la asemenea cifre, deci rezultatul n cifre absolute este foarte mic. De exemplu, dac o boal are o mortalitate foarte mare (de exemplu 80%) reducerea ei cu 20%, adic la 64% poate fi dovedit incluznd numai cteva zeci de bolnavi. Aceeai reducere de 20% a unei mortalitai de 5 (adic reducere la 4) poate fi fcut numai incluznd sute sau mii de pacieni. n cifre absolute, n primul caz salvm 16 bolnavi tratnd 100, iar n al doilea unul tratnd 1000, n cifre relative ns reducerea mortalitaii este aceeai 20%. Din punct de vedere statistic n ambele cazuri rezultatul este semnificativ, impactul lui medical (i economic) este ns cu totul diferit. Prezentarea grafic a rezultatelor, cu axe care nu ncep de la 0, ci de la o valoare apropiat de cea a incidenei Medicina Intern, volumul I, nr. 1 75

PUNCTE DE VEDERE unui fenomen, justificat estetic i grafic, accentueaz mult unele diferene n fapt minore, chiar dac semnificative. De aceea, n judecarea oricror rezultate trebuie cunoscute i valorile absolute i utilizai i unii parametri cum ar fi numrul necesar a fi tratat (NNT) ntr-o perioad dat i precizat pentru a obine un rezultat. Dup ce am gsit cele mai bune dovezi din studii clinice ele trebuie aplicate contient i judicios unor bolnavi individuali. Aplicarea unor bolnavi individuali subliniaz nevoia cunoaterii att clinice ct i sub aspectul opiunilor bolnavului. Dac cunoaterea clinic complet nu ar trebui s pun probleme unui medic contiincios, cea a opiunilor, dorinelor i valorilor bolnavului ridic numeroase comentarii. Cunoaterea clinic este indispensabil i cum majoritatea bolnavilor pe care i ngrijim sunt persoane vrstnice, cu numeroase suferine, aplicarea dovezilor din studii presupune discernmnt i judecat elaborat, n primul rnd, dar nu singurul, date fiind nesuprapunerile exacte cu subiecii inclui n studiile clinice. Bibliografie
1. Pleu A.: Despre ngeri. Ed. Humanitas, 2003

Opiunile, dorinele i valorile bolnavului sunt dependente de gradul sau de cultura i de nivelul informaiei medicale pe care reuim (sau putem) s i-o transmitem. Chiar dac n teorie bolnavul trebuie ct mai complet informat, acest lucru nu este totdeauna posibil n practic, dar discuia cu bolnavul, prezentarea datelor de evoluie probabil a bolii i a opiunilor terapeutice trebuie s fie fcut ct mai aproape de nelesul su. Aceasta ne scutete de multe (i deseori neplcute) discuii ulterioare, mai ales cnd bolnavul studiaz i prospectul medicamentului propus sau cnd evoluia nu este favorabil. Aplicarea contient i judicioas nu face dect s sublinieze c ne asumm o rspundere de care trebuie s fim contieni i c asumarea acestei rspunderi trebuie s fie fundamentat de o judicioas apreciere att a strii clinice a bolnavului, ct i, n msura posibilului, a opiunilor i dorinelor sale. Medicina bazat pe dovezi nu reprezint astfel utilizarea mecanic a unor rezultate de studii mai mult sau mai puin evaluate critic, ci reprezint o decizie fundamentat pe fapte trecute prin filtrul experienei i logicii fiecrui clinician i aplicate n funcie de personalitatea pacientului, participant la decizie.
3. Lauer M.S., E. Topol Clinical trials Multiple treatments, multiple end-points, and multiple lessons. JAMA, 289; 19:2575-2577, 2003

2. Sackett DL, WMC Rosenberg, JA Gray i colab: Evidence-based medicine: what it is and what it isnt. BMJ, 312:71, 1996

76

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

IN MEMORIAM

REMEMBER: 120 DE ANI DE LA NATEREA ACADEMICIANULUI NICOLAE GH. LUPU


Coman Tnsescu

cest eveniment este un prilej de a evoca marea sa personalitate, de a aminti cteva din realizrile sale ca om de tiin, clinician i profesor, de a rememora contribuia de excepie a unui mare furitor de coal romneasc. Profesorul Nicolae Gh. Lupu a efectuat studiile la Facultatea de Medicin din Bucureti. ntre anii 1907-1913 a lucrat n laboratorul de medicin experimental a profesorului I. Cantacuzino, unde i-a nceput ucenicia de cercettor, cptnd o experien profund n acest domeniu. Exigenei i aspiraiei ctre performan intelectual, caracteristice colii profesorului I. Cantacuzino, li se vor aduga, n perioada 1914-1916, n conturarea personalitii profesorului Nicolae Gh. Lupu, rigoarea, disciplina i stimularea spiritului organizatoric, prin efectuarea unor studii postuniversitare la profesorii Johannes Orth (Berlin) i Karl Wegelin (Berna). nc de la nceputul studiilor sale era convins c o temeinic specializare n medicina intern implic nu numai iniierea n semiologie i terapeutic, dar i o pregtire serioas n bacteriologie, imunologie, parazitologie, anatomie patologic etc. Dup o activitate medical susinut antiexantematic n primul rzboi mondial, frecventeaz, ntre 1919 i 1920, o serie de clinici i institute de anatomie patologic din Paris i Berna. Din 1920 este numit asistent de clinic medical, n 1925 devine docent i n 1927, confereniar. n 1931, preia catedra de anatomie patologic din Bucureti, fiind succesor al profesorului Victor Babe. n ideea care-l va cluzi totdeauna de a lega strns activitatea didactic de practica medical , trece la organizarea prosecturilor bucuretene ca uniti autonome, cu specialiti proprii, asigurnd astfel att buna desfurare a nvmntului de specialitate, ct i corelaiile anatomo-clinice n spitale. Organizeaz o prosectur model la Spitalul Colea, pe care o conduce personal i nfiineaz serviciul de biopsii de la Institutul Babe. n 1936 devine profesor de medicin intern la Clinica medical din Spitalul Colentina, pe care o organizeaz ca Institut clinico-medical, dezvoltat conform exigenelor medicinii vremii.

Spitalul Clinic Colentina, Clinica Medical.

IN MEMORIAM n 1949 nfiineaz Institutul de Medicin Intern, pe care-l va conduce pn n anul 1965. Personalitate dinamic, intens creatoare, profesorul Nicolae Gh. Lupu a reuit s creeze un institut modern de medicin intern, o instituie de prim rang, deschiztoare de drumuri n clinic i nvmnt. n ncercarea de a ine Institutul n pas cu progresele medicinii, mpreun cu colaboratorii a nfiinat, pe lng laboratoarele clasice, laboratoare unicat la vremea respectiv: laboratorul de histochimie i histoenzimologie (C. Velican, Doina Velican), imunologie i imunochimie (Gh. Stoica), explorri moderne cardiovasculare (Viorica Enescu, M. Constantineanu, P. Harnagea, Sanda Teodorini), explorri respiratorii (Carmen Racoveanu, V. Nicolaescu, M. Manicatide), culturi de esuturi i citogenetic (Mariana Gociu, M. Guran), enzimopatologie (Marcela ZamfirescuGheorghiu), alergologie (I. Gr .Popescu), citochimie i citoenzimologie (D. Micu), ecologia i profilaxia bolilor cronice (M. Steinbach), pentru a demonstra legtura indisolubil ce trebuie s existe ntre clinic i laboratoare, ntre cercetarea tiinific, asistena medical i activitatea didactic, ntre aciunile profilactice i cele curative. n practica sa ndelungat, profesorul Nicolae Gh. Lupu a elaborat i promovat o concepie integrativ a medicinei interne. i a putut-o face datorit formaiei sale de anatomopatolog i a unei excepionale capaciti de analiz i sintez. Profesorul Nicolae Gh. Lupu era nzestrat cu un sim clinic deosebit, un talent didactic rar ntlnit. Mai presus de orice, s-a fcut stimat i iubit de toi aceia care au avut prilejul de a se forma lng el, deoarece avea o buntate i o omenie excepional. Din coala medical de la Colentina format de el au fcut parte renumii medici, muli ajuni, la rndul lor, cadre didactice i clinicieni de prestigiu, dar i personaliti marcante precum profesorul George Emil Palade (ntiul romn laureat al Premiului Nobel), academicianul C. Iliescu, marele cardiolog), academicianul R. Pun, profesorul A. Teitel, profesorul V. Runcan, profesorul V. Ciobanu, profesorul St. Berceanu, profesorul I. Bruckner, profesorul St. ueanu, profesorul N. Ursea, confereniarul M. Enchescu, confereniarul M. Petrescu, dr. docent. C. Velican, docent dr. D. Micu etc. Personalitate dinamic, cu o deosebit putere de observaie i sintez, profesorul Nicolae Gh. Lupu a abordat, mpreun cu colaboratorii, aproape toate domeniile importante ale medicinei interne. Astfel, peste 400 de lucrri i 14 monografii au mbogit patrimoniul tiinei medicale romneti i internaionale. n 1935 a publicat primul tratat de Hematologie clinic mpreun cu M. Petrescu; sub redacia sa a aprul Tratatul de medicin intern n 7 volume, apoi Pneumoconiozele neprofesionale scris n colaborare cu C. Velican, Sclerozele pulmonare, Boala reumatismal redactat mpreun cu V. Ciobanu, Limfogranulomatoza. Profesorul Nicolae Gh. Lupu a fost i fondator i susintor al revistelor tiinifice medicale. Amintind contribuia sa la apariii ca Bulletin et Memoires de la Socit Mdicale des Hpitaux de Bucarest, trebuie menionat fondarea n 1954 a revistei Probleme de Terapeutic, publicaie devenit Studii i cercetri de medicin intern, i apoi, n 1964 Revue Roumaine de Medicine Interne (Romanian Journal of Internal Medicine) ce a contribuit esenial la cunoaterea n lumea ntreag a realizrilor medicinii interne romneti. Profesorul Nicolae Gh. Lupu, prin tot ce a realizat i a transmis celor pe care i-a format, a intrat n istoria medicinii romneti, ctitoriile sale dndu-i o aur de legend... O legend vie, ntreinut i de Fundaia care i poart numele.

78

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

RECOMANDRI PENTRU AUTORI

V rugm s specificai n colul din dreapta sus al paginii de titlu dac lucrarea dvs. se ncadreaz la seciunea Referate generale sau Contribuii originale. Toate articolele vor fi atent revizuite nainte de acceptare i publicare. Avei posibilitatea de a expedia prin pot trei exemplare ale articolului, mpreun cu toate fiierele pentru text i imagini pe floppy disk sau CD, sau de a trimite articolul utiliznd pota electronic, la urmtoarea adres: Pot/Curier: Conf. Dr. tefan Blaj, Clinica Medical I, Spitalul Clinic Militar Central, Calea Plevnei nr. 77, Sector 1, Bucureti Electronic Submission: Trimitei fiiere n format PDF care s nu depeasc 2 MB la urmtoarele adrese de e-mail: sblaj10@yahoo.com.uk; sblaj@medicinainterna.ro; office@benett.ro Manuscrisele trebuie s fie n format MS Word 6.0 sau superior, obligatoriu cu diacritice. Prima pagin va conine titlul articolului, numele complet al autorilor, cel mai important grad academic relevant, instituiile la care fiecare dintre autori este afiliat i adresa complet a fiecrui autor, autorul nsrcinat cu corespondena, adresa de e-mail, numerele de telefon i fax i, dac manuscrisul a fost prezentat oral sau sub form de poster n cadrul unei ntruniri, numele organizaiei, locul i data cnd a fost prezentat. Prima folosire a unei abrevieri neconvenionale trebuie precedat de numele complet. Sunt preferate denumirile generice ale medicamentelor. Dac se folosete o denumire comercial, aceasta trebuie scris ntre paranteze dup numele generic, iar n subsolul paginii va aprea o not cu numele i adresa furnizorului. La intervale potrivite trebuie inserate subtitluri. Fiierele MS Word nu trebuie s conin fotografii, figuri sau grafice; acestea trebuie expediate ca fiiere separate, indicnd n fiierul MS Word locul unde trebuie inserate. Figurile sau graficele nu sunt acceptate n format MS Word. Caracterele non-standard (litere greceti, simboluri matematice, etc.) trebuie codificate corespunztor de-a lungul textului. Suntei rugai s facei o list cu aceste caractere mpreun cu codul corespunztor folosit. Figuri i tabele Este ncurajat folosirea figurilor color. Graficele trebuie intitulate i numerotate cresctor conform referirilor din text. Tabelele trebuie s fie explicate n text. Pe o pagin separat trebuie furnizate scurte legende descriptive. Legenda figurilor publicate anterior trebuie s includ informaii complete referitoare la publicaia original, cu precizarea dreptului de autor. n acest sens, v rugm s ne anexai copii dup permisiunea editorului i autorului pentru folosirea figurilor. Tabelele, fotografiile i figurile trebuie expediate n unul din urmtoarele formate: TIF, EPS, CDR sau AI. Nu sunt acceptate fiiere JPEG sau GIF. Tabelele pot fi trimise i ca fiiere MS Word sau MS Excell. Rezoluia ilustraiilor, graficelor i fotografiilor trebuie s fie de cel puin 300 dpi.

Revizuirea manuscriselor Toate lucrrile sunt pasibile de revizuire editorial. Editorii vor decide dac lucrarea este potrivit pentru profilul editorial al Revistei. Articolele coninnd material original sunt acceptate pentru analiz cu presupunerea implicit c au fost trimise doar acestei reviste. Autorii trebuie s obin toate accepturile i aprobrile necesare nainte s expedieze articolele. Revista i rezerv dreptul de a opera revizuiri de natur editorial nainte de publicare. Toate manuscrisele sunt luate la cunotin imediat i nu se va precupei nici un efort pentru a informa autorii despre situaia lor n maxim 60 de zile. Cuvintele cheie Pentru a putea realiza un index, este esenial existena unei liste de 3-10 cuvinte cheie. Rezumatul Autorii trebuie s furnizeze un rezumat (n limba romn) constnd dintr-un paragraf (100-150 de cuvinte) ce concentreaz principalele idei din articol. n rezumat trebuie punctate clar obiectivele, metodele folosite, rezultatele principale i concluziile studiului. Bibliografia Referinele bibliografice trebuie citate n text prin numere cresctoare, prin numere arabe superscript. Fiecare referire trebuie s conin numele tuturor autorilor. Numele revistelor trebuie abreviate conform Index Medicus. Nr., numele autorilor, titlul articolului. Revista, Anul; ediia: paginile. [pentru articolele din reviste] Nr., numele autorilor, titlul articolului. n: numele editorilor, titlul crii. Locul unde a fost publicat: Editura, Anul: paginile. [pentru cri editate] Nr., numele autorilor, titlul crii. Locul unde a fost publicat: Editura, Anul. [pentru monografii] Drepturile de autor Autorii ce trimit lucrri o fac nelegnd c dac manuscrisul este acceptat pentru publicare drepturile de autor pentru articol, inclusiv dreptul de a reproduce articolul sub orice form i pe orice suport, va aparine exclusiv Editurii. Trimiterea articolului de ctre autor implic acordul automat al acestuia pentru atribuirea exclusiv a drepturilor de autor Editurii Benett dac i cnd manuscrisul este acceptat pentru publicare. Lucrarea nu va fi publicat n alt parte, indiferent de limb, fr acceptul scris al Editurii. Nici un fel de material publicat n revist nu poate fi stocat pe microfilm sau casete video sau baze de date electronice fr acceptul prealabil, n scris al Editurii. Primul autor al fiecrui articol publicat n revist va fi creditat cu 75 puncte EMC. Varia Este necesar ca Revista s primeasc manuscrisele cu ct mai mult timp nainte de termenul limit posibil. Este nevoie de timp pentru ca manuscrisele s fie revizuite, returnate editorului, corectate, tehnoredactate i tiprite. Toate manuscrisele vor fi trimise ct mai curnd posibil. Vom informa autorul asupra datei de publicare a articolului. Revista se ateapt ca autorii s dezvluie orice asociere comercial sau financiar ce ar putea cauza un conflict de interese legat de articolul publicat. Toate resursele financiare folosite pentru susinerea lucrrii trebuie menionate n pagina titlu.

Medicina Intern, volumul I, nr. 1

79