Sunteți pe pagina 1din 57

Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti

Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN

IMUNITATEA – Definitie: 1. condiţie în care organismul, în


contact cu un agent patogen (microbian sau de altă natură) nu
contractează în mod specific starea patologică (boala) indusă
de agentul patogen respectiv;
2.totalitatea mecanismelor de
aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii,
virusuri,paraziti) si a structurilor non-self.
IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si
mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din
secretii exocrine – lizozimul, bactericidina),pH-ul secretiei
gastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de
dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 in
alveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor
anaerobi,nivelul cortizolemiei ce influenteaza raspunsul
inflamator si rezistenta la infectii.

IMUNITATEA INNASCUTA SPECIFICA: rezistenta unui


organism fata de anumiti agenti microbieni care il
particularizeaza de alte organisme din aceeasi populatie sau
specie, sensibile la actiunea acelor agenti microbieni.
Atunci cînd rezistenţa caracterizează toţi membrii unei specii,
aceasta nu este o condiţie de imunitate, ci o lipsa de
susceptibilitate a speciei, sau lipsă de agresivitate a agentului
microbian.

IMUNITATEA DOBINDITA: condiţia organismului care


prezintă o stare de rezistenţă specifică faţă de un anumit agent
patogen microbian. Această rezistenţă se poate instala ACTIV, ca
IMUNITATE NATURALA, în urma contactului cu diferite
microorganisme, sau ARTIFICIALA, în cazul administrării de
antigene sub forma VACCINURILOR.

IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV:


este consecutivă pasajului anticorpilor materni la făt.
IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala în
mod pasiv, în urma administrării de seruri imune sau anticorpi
preformaţi.

ANTIGENUL: este orice substanţă de origine endogenă sau


exogenă capabilă să declanşeze un RASPUNS IMUN.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 1
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

RASPUNSUL IMUN: implică în mod absolut necesar


stimularea şi proliferarea limfocitelor antigen-specifice şi sinteza
unor molecule de recunoaştere a antigenului, reprezentate de
anticorpi şi/sau receptori membranari.
O substanţă este antigenică dacă ea declanşează un răspuns
imun şi reacţionează specific cu anticorpii sau receptorii membranari
apăruţi în timpul răspunsului imun.

Răspunsul imun se derulează în trei secvenţe:


1.Selecţia clonală este etapa în care sînt selectate de către
antigen doar acele limfocite capabile să recunoasca antigenul,
denumite limfocite antigen-specifice.

O clonă limfocitară este o populaţie de limfocite capabilă să


recunoasca un singur tip de antigen, datorită prezenţei pe suprafaţa
membranei celulare a unui singur tip de receptor pentru antigen.
2.Activarea clonală: activarea metabolismului intermediar al
limfocitelor selectate;
3.Expansiunea clonală: proliferarea celulelor selectate şi
activate metabolic; consecinţă: creşterea numărului
limfocitelor din clona stimulată de antigen.

Antigenul: caracter imunogen; imunogenitatea este


complementară unei alte calităţi a antigenului, specificitatea:
capacitatea antigenului de a reacţiona specific numai cu receptorii
antigenici solubili (anticorpi) sau membranari, apăruţi ca urmare a
stimulării antigenice.

Antigenele se împart în două categorii: antigenele complete sau


imunogenele şi antigenele incomplete sau haptenele.
Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate şi
specificitate. Ele sînt timodependente şi timoindependente.
ANTIGENELE COMPLETE TIMODEPENDENTE
declanşează fie răspuns imun de tip celular, (RIC), fie răspuns imun
de tip umoral (RIU); apariţia răspunsului imun este condiţionată de
implicarea LIMFOCITELOR T HELPER (LTH) într-un proces
complex de cooperare intercelulară. Majoritatea antigenelor aparţin
acestei categorii, fiind de natură proteică.

ANTIGENELE COMPLETE TIMOINDEPENDENTE sînt


capabile să declanşeze doar RIU, ele stimulînd direct limfocitele B,
independent de prezenţa LTH. Ele reprezintă o categorie minoritară
de antigene.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 2
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) sînt substanţe cu


greutate moleculară mică sau foarte mică incapabile să declanşeze un
răspuns imun în lipsa cuplării cu o macromoleculă complexă şi intens
imunogenă, denumită purtător sau carrier. Haptenele au numai
specificitate, nu şi imunogenitate.
Un antigen complet este alcătuit dintr-o componentă haptenică,
responsabilă de specificitatea antigenului, denumită determinant
antigenic şi de o componenta carrier, întreg ansamblul haptenă-
carrier fiind responsabil de imunogenitatea antigenului.

Determinanţii antigenici sînt de două tipuri: 1.liniari sau


secvenţiali şi 2.conformaţionali.
Cei liniari sînt alcătuiţi din lanţuri scurte de aminoacizi (8-12),
dispuşi succesiv în lanţul peptidic şi recunoscuţi doar de limfocitele
T, după prelucrarea antigenelor integrale de către celulele
prezentatoare de antigen (CPA).
Determinanţii antigenici conformaţionali sînt alcătuiţi din
grupuri de 8-12 aminoacizi ce aparţin unor regiuni diferite ale
lanţului peptidic sau chiar unor lanţuri diferite, aflaţi în proximitate
datorită unor punţi disulfurice sau unor legături necovalente. Ei sînt
recunoscuţi doar de limfocitele B (LB) şi de anticorpi.

FUNCTIONAL : determinanţii antigenici sînt de tip efector şi de tip


imunoreglator.
Determinanţii antigenici efectori: pot fi de tip
• conformaţional, cînd sînt recunoscuţi numai de limfocitele B şi
declanşează RIU (determinanţi antigenici B), sau de tip
• secvenţial, cînd sînt recunoscuţi de limfocitele T citotoxice
(LTC) şi induc RIC (determinanţi antigenici C).
Determinanţii antigenici imunoreglatori:
• sînt implicaţi în controlul intensităţii răspunsului imun
declanşat;
• sînt recunoscuţi de limfocitele T helper care amplifica
răspunsul imun declanşat (determinanţi antigenici H), sau de
limfocitele T supresoare (determinanţi antigenici S), care
limitează sau chiar sistează raspunsul imun declanşat.
Antigenele alcătuite predominent din determinanţi efectori (B
sau C) şi determinanţi reglatori H se comportă ca imunogene, iar
antigenele alcătuite predominent din determinanţi antigenici S au
comportament tolerogen, fiind implicate in procesul de toleranta
imuna.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 3
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Antigenele sînt caracterizate de imunogenitate, specificitate şi de


imunomodulare, proprietate prin care antigenul este implicat in
decizia asupra tipului de raspuns imun indus şi a intensităţii acestuia.
Determinanţii antigenici efectori sînt recunoscuţi de limfocite
extrem de mult diversificate (zeci de milioane de clone limfocitare
diferite).
Determinanţii antigenici imunoregulatori sînt implicaţi în
supravegherea răspunsului imun indus. Această categorie include
determinanţii antigenici H, care sînt recunoscuţi de către limfocitele
T helper cu rol de amplificare a răspunsului imun declanşat şi
determinanţii antigenici S, care sînt recunoscuţi de catre limfocitele T
supresoare, cu rol de limitare sau chiar sistare a răspunsului imun.
Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie să fie o substanţă
nonself sau străină. Cel mai frecvent, antigenele sînt percepute ca
nonself dacă provin din organisme diferite pe scară filogenetică.
Antigenul este cu atît mai imunogen cu cît are o structură mai
complexă şi este prelucrat de către CPA. Tipul de răspuns imun
indus de un imunogen şi amploarea acestuia sînt condiţionate genetic
de haplotipul de gene MHC moştenite.

Pătrunse în organism, antigenele complete tranzitează


ţesuturile, sectorul circulant şi organele limfoide secundare (splina şi
ganglionii limfatici). Antigenele T independente ajunse în splină şi
ganglionii limfatici declanşează RIU, ca urmare a activării directe a
limfocitelor B.

Antigenele T dependente sînt captate la nivel tisular de diferite


CPA. Acestea le transportă preponderant pe cale limfatică la
organele limfoide secundare (splină, ganglionii limfatici, ţesutul
limfoid). Aici, ele sînt prezentate sub forma unor fragmente ale
determinanţilor antigenici (denumite epitopi) limfocitelor B sau T,
răspunsul imun indus putînd fi de natură umorală sau celulară, în
funcţie de natura imunogenului.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 4
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

Sistemul imun cuprinde două compartimente:


1.compartimentul central: alcătuit din măduva hematogenă
(unde se produc şi maturează limfocitele B şi se produc limfocitele T)
şi din timus, sediul maturării limfocitelor T şi
2.compartimentul periferic: reprezentat de ţesutul limfoid
capsulat şi necapsulat. Splina şi ganglionii limfatici alcătuiesc ţesutul
limfoid capsulat şi reprezintă sediul derulării celei mai mari părţi a
răspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide
secundare capsulate, populate de limfocite T, sint: paracortexul
ganglionar si stratul limfoid periarteriolar intern al splinei. Ariile
bursodependente, populate de limfocite B, ale acestor structuri sint:
cortexul ganglionar si stratul periarteriolar extern al splinei. Celulele
B sint dispuse in aglomerari denumite foliculi. Ţesutul limfoid
necapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronşic şi la
nivel cutanat.

Scheme Imuno\Fig. 2.36.pdf

CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA RASPUNSULUI


IMUN

Celulele din sîngele periferic implicate în geneza răspunsului


imun se regăsesc în formula leucocitară astfel: neutrofile 62%,
eozinofile 2,3%, bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintre
acestea, unele îndeplinesc rol de celule prezentatoare de antigen, şi
sînt profund implicate în diverse etape ale răspunsului imun, iar
altele au rol auxiliar în acest proces, fiind implicate însă în tipuri
particulare de răspuns imun, cum este apărarea antiparazitară în
cazul eozinofilelor sau reacţiile de tip alergic în cazul bazofilelor şi
mastocitelor.
Celulele prezentatoare de antigen se împart în două categorii,
în funcţie de eficacitatea lor. CPA profesionale sînt reprezentate de
macrofage, celulele dendritice şi limfocitele B. Din categoria CPA
ocazionale fac parte neutrofilele, celulele endoteliale, celulele
epiteliale şi epidermice.

Scheme Imuno\Fig.2.1.pdf

MACROFAGELE sînt celule produse la nivelul măduvei


hematogene. Forma circulantă a acestora e reprezentată de monocite,

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 5
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

care după ce tranzitează pentru numai 12-24 de ore torentul


circulator, ajung în ţesuturi, prin traversarea peretelui capilar prin
diapedeză,ele fiind atrase de o serie de factori chemotactici.
Maturaţia macrofagelor se realizează intratisular, la acest nivel ele
devenind CPA propriuzise. Ỉn această calitate, macrofagele captează
antigenele corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri,paraziţi de
mici dimensiuni, diverse celule somatice devenite imunogene), ele
neputînd capta antigenele solubile.
Macrofagele se întîlnesc în alveolele pulmonare, splină,
ganglionii limfatici, măduva hematogenă, sinusoidele hepatice
(celulele Kupffer), cavitatea sinovială (celulele A sinoviale), ţesutul
conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale), creier (celulele
microgliale).

După captare, macrofagele endocitează antigenele captate în


decursul procesului de fagocitoză, proces ce consumă energie şi
necesită apariţia unor modificări citoscheletale ce duc la emiterea de
pseudopode.
Fagocitoza poate fi realizată direct, sau poate fi mult
amplificată ca urmare a procesului de opsonizare, proces care implică
prezenţa opsoninelor. Aceste substanţe sînt prezente în plasmă şi în
ser; legate de elementele particulate imunogene ele le conferă
acestora o mai mare susceptibilitate la fagocitoză. Opsoninele
identificate în ser sînt: produşii de clivare a componentelor
complementului (C3b, C5b), imunoglobulinele (IgG1 şi IgG3, IgG4,
IgG2 şi IgA).
Macrofagele
• captează antigenele corpusculare opsonizate prin
componenta C3b a complementului;
• exprima pe suprafaţa membranei receptori pentru
complement (CR), antigene corpusculare opsonizate prin
anticorpi de tipul IgG şi antigene neopsonizate;
• macrofagele avînd pe membranele lor receptori pentru
anumite oligozaharide prezente în structura peretelui
bacterian, aşa cum sînt manoza şi fucoza (F/MR);
• in timpul procesului de fagocitoză, realizează prelucrarea
antigenelor endocitate sub acţiunea echipamentului
enzimatic extrem de bogat al lizozomilor; în urma
prelucrării antigenului rezulta fragmente denumite
epitopi, singurii conservaţi dintre aceştia fiind cei mai
imunogeni, denumiţi epitopi imunodominanţi; păstrarea
unei mici părţi din epitopii selectaţi şi eliberarea lor în
etape succesive contribuie la întreţinerea în timp a

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 6
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

răspunsurilor imune; cea mai mare parte dintre epitopii


selectaţi sînt cuplaţi cu moleculele complexului major de
histocompatibilitate MHCII situate pe membrana
macrofagelor şi prezentati limfocitelor T, în cadrul unui
proces de cooperare intercelulară; un element cheie în
derularea acestui proces este constituit de recunoaşterea
epitopilor prezentaţi de macrofag în asociere cu
moleculele MHCII de către limfocitele T helper (TH) din
ariile timodependente ale ganglionilor limfatici.
Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de bogat.
Granulele primare azurofile lizozomale conţin enzime
hidrolitice: mieloperoxidază, lizozim şi proteine cationice;
Granulele secundare conţin fosfatază alcalină, lactoferină şi
lizozim. Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoză produc
o serie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid (produs
prin captarea de către oxigenul molecular a unui electron în plus),
apa oxigenată, radicalul hidroxil, oxigenul atomic (unul dintre
electroni se deplasează pe o orbită cu energie mai mare). Toţi aceşti
produşi sînt foarte instabili şi au un puternic efect toxic asupra
bacteriilor.
Macrofagele secretă o serie de substanţe cu diverse roluri în
organism: factorul de necroză tumorală (TNF), pirogeni endogeni
precum interleukina 1 şi interleukina 6 (IL-1 şi IL6), componente ale
complementului (de la C1 la C5, properdina, factorii B, D, I, H).
Macrofagele eliberează, de asemenea, diferite proteine
plasmatice şi factori ai coagulării, α-interferon (α-IFN), enzime
hidrolitice (colagenaze, lipaze, fosfataze), metaboliţi ai acidului
arahidonic.

Scheme Imuno\Fig. 9.6.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.7.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.9.pdf


Scheme Imuno\Fig. 9.11.pdf Scheme Imuno\Fig. 9.18.pdf Scheme Imuno\Fig.
9.19.pdf

CELULELE DENDRITICE sînt celule produse de măduva


hematogenă, de unde migrează spre diferite ţesuturi.
CARACTERISTICI: -prezenţa de pseudopode în stare de
repaos cu anumite particularitati: sînt extrem de numeroase, subţiri,
efilate sau foarte lungi, depăşind de cîteva ori diametrul celulei, fapt
ce le conferă un aspect asemănător celulelor dendritice din sistemul
nervos central.
Aceste celule sînt CPA datorită prezenţei pe suprafaţa lor a
receptorilor pentru captare a antigenelor (CR si FcγR) şi a
moleculelor de prezentare a antigenului, mai ales de tip MHCII.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 7
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Tipuri de celule dendritice:


• celulele Langherhans, de la nivel cutanat, care se gasesc
si la nivelul mucoasei bucale, faringiene, colului uterin;
ele transporta antigenele in paracortexul ganglionar
(zona timodependenta), unde vor fi prezentate
limfocitelor T;
• celulele dendritice interstiţiale, prezente în diverse
ţesuturi şi organe, cu rol asemanator celulelor
Langherhans;
• celulele dendritice interdigitate, din ariile
timodependente ale organelor limfoide, cu rol de a
produce o mare cantitate de molecule MHCII;
• celulele dendritice foliculare, repartizate în ariile
bursodependente ale organelor limfoide;
• celule dendritice văluroase, prezente doar în circulaţia
limfatică şi
• celulele dendritice sanghine, prezente foarte rar pe
frotiul de sînge periferic şi care par înrudite cu celulele
polimorfonucleare.

NEUTROFILELE reprezintă 95% din granulocitele circulante.


Au durată de viaţă scurtă (2-3 zile), comparativ cu sistemul
monocito-macrofagic, ale cărui componente pot persista ani şi au
proprietăţi asemănătoare acestora:
marginaţia: este procesul de aderare la endoteliul capilar,
mediat de receptori ai neutrofilului şi liganzi prezenţi pe suprafaţa
celulelor endoteliale şi iniţiat de chemoatractanţi ai neutrofilului
(factori chemotactici) precum interleukina 8 (IL8);
diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea
capilarului la limita dintre două celule endoteliale. Deşi lipsite de
specificitate pentru antigene, neutrofilele joacă un rol important în
inflamaţia acută, intervenind împreună cu anticorpii şi
complementul în realizarea protecţiei împotriva microorganismelor.
Agenţii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale
complementului (C5a), factori derivaţi din sistemul fibrinolitic şi
sistemul kininelor, factori derivaţi din alte tipuri de leucocite,
bacterii şi trombocite.
Neutrofilele conţin un întreg arsenal de proteine stocate în
două tipuri de granulaţii lizozomale:
granulaţiile primare azurofile conţin hidrolaze acide,
mieloperoxidază şi lizozim (muramidază);

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 8
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

granulaţiile secundare (specifice) conţin lactoferină, lizozim şi


proteine cu efect antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine şi
proteina inductoare a permeabilităţii bacteriene (BPI – bacterial
permeability inducing protein).
Neutrofilele au receptori pentru fracţiunea Fc a IgG (FcγR),
prin intermediul cărora pot fi activate de complexe imune,
intervenind astfel în mecanismul declanşării hipersensibilităţii de tip
III.
Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFU-
GM (colony-forming-unit-granulocyte macrophage – unitate
formatoare de colonii pentru granulocite şi macrofage), derivat din
celula stem pluripotentă. Mieloblaştii derivaţi din acest precursor
comun devin promielocite şi apoi mielocite, care se maturizează şi
ajung în circulaţie ca neutrofile mature.
Pe parcursul acestor diviziuni şi diferenţieri celulare, apar
modificari ale markerilor de suprafaţă celulari: CFU-GM exprimă
molecula MHCII şi CD38 pe suprafaţa lor, în timp neutrofilul
exprimă CD13, CD14, CD15. Un element important în activitatea
neutrofilului (fagocitoza şi chemotaxia) desfăşurată în prezenţa
opsoninelor este interacţiunea directă cu microorganismele sau/şi
citokinele eliberate în timpul răspunsului imun.

EOZINOFILELE:celule cu slabe performanţe fagocitare care


reprezintă 2-5% în formula leucocitară a sîngelui periferic. Ele sînt
totuşi capabile de a distruge microorganisme endocitate şi joacă un
rol important în apărarea antiparazitară. Mecanismul de acţiune
împotriva paraziţilor implică fenomenul de degranulare a
eozinofilelor, proces în urma căruia este eliberat conţinutul
granulelor în mediul extracelular. Acest proces poate fi declanşat şi
de alţi stimuli. Nu sînt celule prezentatoare de antigen, eozinofilul
fiind implicat în limitarea procesului inflamator şi reducerea
migrării neutrofilelor în focarul inflamator datorită eliberării de
histaminază şi aril-sulfatază, inactivatorii substanţelor cu efect pro-
inflamator eliberate de mastocite.

BAZOFILELE SI MASTOCITELE: celule implicate în


realizarea răspunsului imun, dar nu sînt celule prezentatoare de
antigen.
Bazofilele sînt foarte puţin numeroase în sîngele periferic, ele
reprezentînd numai 0,2% din leucocitele circulante.
Mastocitele sînt celule extrem de asemănătoare bazofilelor din
punct de vedere funcţional; se găsesc doar la nivelul mucoaselor şi
ţesutului conjunctiv, fiind clasificate din acest motiv în două

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 9
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

categorii: mastocite ale mucoaselor (MMC – mucosa mast cell) şi


mastocite ale ţesutului conjunctiv (CTMC – conective tissue mast
cell). Prima categorie pare T-dependentă, în timp ce cea de a doua
categorie de mastocite proliferează independent de limfocitele T.
Bazofilele şi mastocitele conţin granulaţii bogate în heparină,
leucotriene, histamină şi factorul eozinofil chemotactic al anafilaxiei
(ECF-A). Stimulul degranulării bazofilelor şi mastocitelor este cel
mai frecvent un antigen capabil să declanşeze reacţii alergice, adică
un alergen. Pentru declanşarea acestui tip de răspuns imun,
alergenul interacţionează prin intermediul IgE situate la suprafaţa
bazofilelor şi mastocitelor care exprimă receptori pentru fracţiunea
Fc a acestor imunoglobuline (FcεR). Mediatorii eliberaţi astfel
produc simptomele clinice inflamatorii caracteristice alergiei.

LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorită prezenţei pe


membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor (CR, FcγR si
BCR) şi a moleculelor MHCII, prin care pot prezenta celulelor T
diversele antigene. Caracteristică limfocitelor B este capacitatea lor
de a capta antigenele solubile şi nu pe cele de tip corpuscular.

MOLECULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN

Cele două tipuri de molecule prezentatoare de antigen, MHCI


şi MHCII sînt sintetizate sub strictul control al unui grup de gene
situat pe braţul scurt al cromozomului 6.
Moleculele MHCI: prezente pe suprafaţa tuturor celulelor din
organism, cu excepţia eritrocitelor. Ele sînt specializate în
prezentarea antigenelor endogene, fiind recunoscute în decursul
cooperării intercelulare de către limfocitele T citotoxice şi
supresoare, care au pe suprafaţa lor molecula CD8 şi sînt implicate în
reacţia de respingere a grefei.
Moleculele MHCII: prezente numai pe suprafaţa celulelor
implicate în geneza răspunsului imun, aşa cum sînt CPA, limfocitele
B, limfocitele T. Ele sînt specializate în prezentarea antigenelor
exogene, fiind recunoscute de molecula CD4 de pe membrana
limfocitului T helper.

POPULATIILE LIMFOCITARE

LIMFOCITELE T reprezintă o clasă celulară foarte


heterogenă,în cadrul căreia se descriu patru subclase de limfocite T:
helper, citotoxice, supresoare şi contrasupresoare. Această clasificare
nu corespunde integral realităţii, ea bazîndu-se pe diferenţierea

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 10
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

fenotipică a subclaselor limfocitare. Spre exemplu, nu toate


limfocitele T CD4 sînt helper, unele fiind citotoxice sau chiar
supresoare, aşa cum nici toate celulele CD8 nu sînt exclusiv citotoxice
sau supresoare, unele avînd comportament de tip helper, dovedit
prin factorii solubili secretaţi.
Limfocitele T: reprezintă 60-80% din totalul limfocitelor
periferice şi au o durată de viaţă mare (ani, zeci de ani), ele fiind
intens recirculate. Pe suprafaţa lor se disting trei categorii de
receptori:

1.receptori pentru recunoaşterea antigenică, şi anume: TCR (T


cell receptor); complexul CD3 (CD = clasă de diferenţiere) cu rol în
recunoaşterea antigenului sau epitopului prezentat de CPA; CD4 sau
CD8 care sînt co-receptoti implicaţi în recunoaşterea moleculelor
prezentatoare de antigen MHC;
2.receptori cu rol accesor în activarea limfocitelor T: CD28,
CD45, CD25;
3.receptori cu rol în adeziunea intercelulară: CD2,
CD11/CD18.

Limfocitele T recunosc antigenul după structura primară a


determinantului antigenic, spre deosebire de limfocitele B şi
imunoglobuline, care recunosc antigenele după structura lor spaţială.
Ele recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC pe
suprafaţa CPA.

Clasificare fenotipica:
• limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+);
• limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+);
• limfocite TS (CD3+/CD8+/CD28-).

Activarea limfocitelor T: este realizată numai de antigenele T


dependente, în cadrul unui proces ce necesită în mod obligatoriu
participarea CPA. Cooperarea dintre CPA şi limfocit este de tip
bidirecţional, ambele celule activîndu-se reciproc. Activarea
limfocitului T de către CPA este anterogradă, ea derulîndu-se în
sensul prezentării antigenului.
Activarea limfocitului este realizată prin intermediul unor
semnale activatoare transmise spre citoplasmă prin intermediul a
două căi distincte:

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 11
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

1.calea principală, a binomului TCR-CD3, după străbaterea


căreia are loc activarea metabolică şi stimularea diviziunii celulare;
efectul global este expansiunea clonala şi
2. calea secundară, reprezentată de CD28, prin intermediul
căreia se realizează stimularea funcţiilor efectorii ale limfocitelor T
care produc fie interleukine (limfocitele TH), fie mediatori implicaţi
în distrugerea imunogenilor (limfocitele TC).
Activarea retrogradă se derulează dinspre limfocitul T către
CPA, care este activată. Ea se desfăşoară în sens invers faţă de
prezentarea antigenică. Acest tip de activare se realizează prin
eliberarea de către limfocitul T a IL-4 şi/sau a IFN-γ. Efectul acestor
substanţe este cel de a stimula exprimarea pe suprafaţa CPA a
moleculelor MHCII, ceea ce sporeşte capacitatea de prezentare a
antigenului.

Activarea limfocitelor T se desfăşoara în două etape, prima


fiind antigen-independentă, iar cea de a doua- antigen-dependentă.
Ỉn timpul primei etape, are loc stabilirea unor contacte extinse şi
intime între suprafeţele membranare ale CPA şi limfocitele T. Cea de
a doua etapă constă în stabilirea unor legaturi între complexul
epitop/MHC de pe suprafaţa CPA şi binomul TCR/CD4 sau
TCR/CD8 de pe suprafaţa limfocitului T.
Stimularea antigenică a limfocitelor T este urmată de trecerea
acestora din faza G0 a ciclului mitotic la faza G1, după care vor
parcurge fazele S şi G2. Toate limfocitele aflate în una din fazele
G1/S/G2 se află în interfază şi se numesc limfoblaşti T. Cei care
depăşesc faza G2 trec în faza M, celulele rezultate devenind în cea
mai mare parte limfocite T efectorii, cu rapidă implicare în derularea
răspunsului imun deja declanşat. O mică parte dintre aceste celule
sînt păstrate în diverse sectoare ale organelor limfoide, ele fiind celule
cu memorie.

Scheme Imuno\Fig. 2.41.pdf

LIMFOCITELE B reprezintă 15-20% din totalul limfocitelor


periferice. Ele sînt puţin recirculate şi au durată scurtă de viaţă.
Majoritatea sînt distribuite în cortexul ganglionilor limfatici şi în
pulpa albă a splinei, unde alcătuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaţa
membranei limfocitelor B există aceleaşi categorii de receptori, ca şi
în cazul limfocitelor T: receptori pentru recunoaşterea antigenului
BCR (B cell receptor), receptori cu rol accesor în activarea
metabolică a limfocitelor B, (CD45 şi CD25) şi receptori de adeziune
intercelulară.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 12
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Limfocitele B
• recunosc antigenele solubile după structura spaţială a
determinanţilor antigenici;
• nu necesită prezenţa şi implicarea CPA în declanşarea
răspunsului imun;
• după stimularea antigenică, limfocitele B parcurg etapele
ciclului celular în mod asemanător cu limfocitele T, devenind
limfoblaşti B, a căror principală caracteristică este prezenţa
unui mare număr de molecule MHCII pe suprafaţa membranei
celulare, fapt ce le conferă posibilitatea de a funcţiona ca CPA;
• celulele rezultate în urma diviziunilor celulare devin limfocite
B efective, adică plasmocite, cu directă implicare în derularea
şi finalizarea răspunsului imun;o mică parte dintre ele trec în
rezervă ca limfocite B cu memorie, în anumite sectoare din
organele limfoide secundare.

RASPUNSUL IMUN UMORAL (RIU)


• este declanşat de antigenele T-dependente;
• necesită cooperarea a trei categorii celulare: CPA,
limfocitele T helper şi T supresoare, (cu rol
imunoregulator) şi limfocitele B efectorii.
• parcurge două etape, prima cu efect activator, derulată
dinspre CPA spre limfocitele B, care activat devine
plasmocit producător de anticorpi şi a doua etapă cu
efect inhibitor sau de control, care limitează răspunsul
imun eficient la minimul necesar;cea de a doua etapă
este realizată prin intermediul unor subclase de
imunoglobuline şi prin activarea limfocitelor T
supresoare care limitează participarea limfocitelor B şi
T la RIU; Menţinerea unui echilibru stabil între cele
două etape ale RIU reprezintă cheia homeostaziei RIU.
Secvenţial, derularea RIU parcurge următorul model:
• antigenul declanşator este preluat de CPA (macrofage
sau celule dendritice);
• transportat în ariile timodependente ale organelor
limfoide, unde este prezentat limfocitelor T helper (TH),
care se activează şi devin limfoblaşti TH;
• aceştia migrează în alte domenii ale organelor limfoide,
unde urmează să întîlnească limfocitele B cu care
cooperează ulterior;

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 13
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

• simultan, antigenul este transportat pe cale limfatică în


zonele bursodependente ale organelor limfoide, unde este
recunoscut de limfocitele B antigen specifice, care vor fi
activate, tranformîndu-se în limfoblaşti B ce migrează
treptat, venind în contact cu limfoblaştii TH, cu care
cooperează fie direct, datorită numeroaselor molecule
MHCII de pe suprafaţa limfoblaştilor B, fie indirect, prin
intermediul interleukinelor IL2 şi IL4, eliberate de
limfoblastul TH activat;
• in urma acestei cooperări, limfoblastul B este complet
activat, el devenind plasmocit producător de anticorpi
specifici eliberaţi în circulaţie.

PRINCIPALELE INTERLEUKINE IMPLICATE IN RIU


SINT IL-2, IL-4 şi IL-5.

IL-2: este sintetizată în anumite subtipuri de limfocite TH:


• THp, celule imature, primitive, “inocente”, care nu au
avut nici un contact cu antigenul şi care sintetizează
numai IL-2;
• TH0 care au un înalt grad de maturaţie şi apar în urma
unei scurte stimulări antigenice, ele sintetizînd mici
cantităţi din toate interleukinele;
• TH1, derivate din limfocitele TH0 în lipsa cooperării cu
limfocitele B şi implicate în reglarea răspunsului imun
celular (RIC); sintetizeaza IL-2, IFN-γ şi IL-3;
TH2, derivate din TH0 cînd acesta cooperează cu limfocitul B şi
implicate în reglarea RIU; sintetizeaza mari cantităţi de IL-4, IL-5,
IL-6 şi IL-10 ; IL-2 produsă de limfocitul TH1 activează RIC, în timp
ce IL-2 produsă de limfocitele THp şi TH0 stimulează RIU primar.

IL-4:
• este sintetizată de limfocitele TH0 şi TH2, principala sa funcţie
fiind cea de stimulare a RIU secundar;
• stimulează producerea şi maturaţia limfocitelor B la nivelul
măduvei hematogene, intervenind în creşterea expresiei
moleculelor MHCII pe suprafaţa acestora;
• deţine un important rol în producerea de anticorpi: ea inhibă
producerea de IgM, stimulează producerea de IgG şi participă
la producerea de IgE.
Il-5:
• sintetizată de limfocitele TH0 şi TH2;

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 14
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

• amplifică RIU declanşat la nivelul mucoaselor bronşică,


digestivă şi urogenitală;
• la nivel medular, ea stimulează producerea de limfocite B
producătoare de anticorpi polireactivi şi de eozinofile;
• stimuleaza producerea de IgA şi inhibă producerea de IgM.

Scheme Imuno\Fig. 7.12.pdf

IMUNOGLOBULINELE

Imunoglobulinele:
• sînt glicoproteine identificate în plasmă, lichidele interstiţiale şi
secreţiile organismului, care au proprietăţi de anticorpi, ele
combinîndu-se specific cu antigenele inductoare de răspuns
imun;
• structural, imunoglobulinele (Ig) sînt alcătuite din două
perechi de lanţuri, unele cu greutate moleculară mare,
denumite heavy, (H) (de tip α, γ, δ, µ şi ε) şi altele cu greutate
moleculară mică, denumite light (L) (de tip κ sau λ).

Ambele tipuri de lanţuri au secvenţe variabile, notate cu VH şi VL şi


părţi constante, notate cu CH şi CL. Secvenţele variabile VH şi VL
formează împreuna situsul de recunoaştere a antigenului, cu care
acesta stabileşte legături, denumit paratop. O moleculă de Ig conţine
două situsuri de legare a antigenului identice, capabile să recunoască
o unică structură antigenică, prin urmare anticorpii sînt structuri
monospecifice.
Secvenţele constante ale Ig sînt responsabile de celelalte funcţii ale
acestora:
• activarea complementului pe calea clasică;
• ataşarea la suprafaţa unor celule;
• traversarea barierei feto-placentare.
-Fragmentul ce conţine situsul de legare a antigenului este denumit
Fab;
-cel responsabil de funcţiile efectoare ale moleculei de Ig este denumit
Fc;
-la limita acestora exista punţi disulfidice, plasate între lanţurile
grele in zona denumită “balama”.
Molecula de Ig are o variabilitate izotipică, allotipica şi idiotipică.
• variabilitatea izotipică diferentiaza membrii apartinind unor
specii diferite;

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 15
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

• cea allotipică se datorează diferenţelor genetice intraspecie;


• variabilitatea idiotipică se datorează prezenţei anumitor
secvenţe de aminoacizi din regiunea variabilă a moleculei de Ig,
ce determină capacitatea de legare a antigenului. Variabilitatea
idiotipică se corelează cu cea a situsului de legare a antigenului.
Zona variabila din structura Ig, (denumita si idiotip) implicata in
legarea antigenului (Fab) poate functiona concomitent si drept
determinant antigenic. Acesti determinanti antigenici
imunoglobulinici, aparuti in cantitate mare in timpul RIU
determina la rindul lor aparitia de Ig anti-idiotip. Acest proces se
deruleaza in 3-5 valuri succesive, astfel realizindu-se o retea
idiotip-antiidiotip, implicata in stimularea sau inhibarea RIU.

Imunoglobulinele se împart în 5 clase (izotipuri), în funcţie de


particularităţile secvenţelor constante ale lanţurilor grele (CH), care
sînt de tip γ, µ,α,δ, şi ε.
IgG se regăsesc în concentraţiile cele mai mari, ele
reprezentînd 75% din totalul Ig circulante. Durata persistenţei lor în
lichidele organismului poate ajunge la trei săptămîni, ceea ce le
conferă un grad înalt al valorii funcţionale.
Există mai multe subclase de IgG, în funcţie de numărul de
punţi disulfurice dintre lanţurile H: IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4.
Funcţional, molecula de IgG conţine două zone distincte: porţiunea
Fab, care este situsul combinativ al moleculei de IgG şi este implicată
strict în recunoaşterea antigenică şi porţiunea Fc, denumit fragment
constant sau cristalizabil, responsabil de acţiunile biologice ale
moleculei. IgG1 reprezintă subclasa dominantă a IgG. Au rol
important în activarea complementului pe calea clasică, în realizarea
imunităţii pasive a nou-născutului.
IgG2 este un slab activator al complementului. IgG3 este cel
mai puternic activator al complementului pe calea clasică, iar IgG4
nu este activator de complement. IgG sînt implicaţi în geneza RIU
secundar, ce apare începînd cu al doilea contact cu antigenul
declanşator.

IgM au o durată de viaţă mai scurtă, de 10 zile. Ele sînt


alcătuite din cinci structuri asemanătoare celei aparţinînd moleculei
de IgG, fiind, deci, un pentamer. Ele sînt implicate în RIU primar,
declanşat la primul contact cu antigenul şi sînt cele mai active
imunoglobuline în activarea complementului pe calea clasică. Au
acţiune aglutinantă asupra bacteriilor şi virusurilor.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 16
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

IgA se găseşte în ser sub formă de monomeri, sau este secretată


la nivelul mucoaselor sau în lapte sub formă de dimeri. Au fost
identificate două subtipuri de IgA, ce diferă prin structura lanţurilor
α (α1 şi α2).
IgD este prezentă în ser cantită in cantităţi foarte mici. Ea
apare frecvent asociată cu IgM, îndeplinind funcţia de receptor
pentru antigen.

IgE:
• prezentă în ser în cantităţi foarte mici;
• implicată în declanşarea reacţiilor de hipersensibilitate
imediată.

Scheme Imuno\Fig. 4.27.pdf Scheme Imuno\Fig. 4.1.pdf Scheme Imuno\Fig. 4.4.pdf


Scheme Imuno\Fig. 4.6.pdf

SISTEMUL COMPLEMENT

Sistemul complement: este un complex de proteine serice cu


activitate enzimatică, citolitică şi reglatoare care prin activare produc
chemotaxie, opsonizare şi citoliză a agenţilor patogeni.
Complementul este alcătuit din 25-30 de enzime ce sînt activate în
cascadă, rolurile jucate de acest sistem în cadrul RIU fiind cel de a
finaliza acţiunea anticorpilor asupra antigenelor şi cel de a realiza
recunoaşterea nespecifică a structurilor nonself, aceste roluri putînd
fi îndeplinite fie separat, fie complementar.
Ỉn mediile lichidiene, fiecare factor al complementului se
găseşte sub formă inactivă.
Un factor al complementului odată activat, va avea drept
substrat un alt factor în formă inactivă, pe care îl va activa,
Conversia enzimatică a fiecărui factor inactiv în forma sa activă este
un proces de proteoliză limitată, în urma căruia rezultă două
fragmente: un fragment mic, notat cu “a” şi unul mare, notat cu “b”,
acesta din urmă putînd funcţiona în cadrul cascadei de activare a
complementului ca enzimă, sau cofactor (fixator pe membrana
celulară a unui alt factor).
Cea mai mare parte a reacţiilor complementului se desfăşoară
pe suprafaţa membranelor celulare care au receptori pentru
fracţiunile complementului. Fragmentele mici “a” rămîn în faza
fluidă, intervenind în procesul inflamator prin efecte precum
vasodilataţia, creşterea permeabilităţii capilare, chemoatracţia şi
activarea leucocitară. Fragmentele mari “b”sînt depozitate succesiv

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 17
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

pe membranele celulare, alcătuind complexe macromoleculare.


Procesul de activare în cascadă a sistemului complement este
caracterizat de posibilitatea modificării specificităţii de substrat,
aceleaşi enzime putînd acţiona asupra unor noi factori inactivi, ceea
ce asigură continuitatea lanţului de reacţii enzimatice. Factorii
complementului sînt notaţi de la C1 la C9.
Activarea complementului se face pe mai multe căi. Iniţial au
fost descrise calea clasică şi cea alternă de activare,care sînt distincte
dar au o secvenţă finală comună. Evenimentul central al cascadei
complementului este constituit de conversia factorului inactiv C3 în
forma activă C3b, sub acţiunea C3-convertazelor.
Calea clasică de activare este declanşată episodic de prezenţa
complexelor imune ataşate membranelor celulare şi reprezintă o
achiziţie filogenetică de dată mai recentă.
Calea alternă funcţionează continuu, cu o intensitate scăzută,
care creşte atunci cînd pe membranele celulare activatoare
(bacteriene, parazitare, ale celulelor infectate viral) se depozitează
factori ai complementului. Această cale de activare este de dată
filogenetică mai veche. Calea alternă de activare a complementului
(sau calea properdinei) implică acţiunea unor factori precum factorul
B (omologul factorului C2 al căii clasice), factorul D şi factorul P sau
properdina, care intră în structura C3-convertazei adevărate a căii
alterne a complementului.
A treia cale de activare a complementului (MBL pathway –
mannose binding lectin pathway) a fost recent descoperită. MBL este
o proteină plasmatică din familia collectinelor, ce funcţionează ca o
lectină, fiind singura aptă să activeze complementul.
Agenţii patogeni capabili de a se lega de MBL sînt Salmonella,
Neisseria, Candida albicans.
Concentraţia scăzută a MBL se asociază cu deficite de
opsonizare ce se pot manifesta clinic prin diaree severă, hepatită
cronică de tip B, infecţia HIV şi boli autoimune.
Indiferent de calea de activare a complementului, la finele
cascadei enzimatice este generat complexul de atac al membranelor,
MAC (C5bC6C7C8C9), o structură complexă, tubuliformă, care se
inseră pe membrana ţintă pe care o perforează.
Ca urmare a creării de multiple comunicări între mediul intra
şi cel extracelular, are loc alterarea profundă a gradientelor de
concentraţie ionica de o parte şi alta a membranei celulare, cu
pătrunderea masivă a ionilor de Na în celulă, urmată de
hiperhidratarea acută celulară, în final producîndu-se liza osmotică a
celulei şi moartea acesteia.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 18
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Reacţiile complementului se derulează numai pe suprafaţa


membranelor ţintă şi nu pe cele self, aceastea fiind protejate
anticomplement prin trei categorii de receptori: receptori antifactori
ataşabili, receptori anticonvertaze C3 şi receptori anticomplex de
atac al membranelor, prezenţi în activarea pe toate căile a sistemului
complement.
Calea clasică a complementului dispune şi de un inhibitor
specific şi anume inhibitorul componentei C1 (C1-INH).

-schemele de activare a complementului- (calea clasică, calea


alternă, formarea complexului de atac al membranei)

Raspunsurile imune umorale sint:


1.primare-declansate la primul contact cu antigenul,
caracterizate prin elaborarea de IgM; aceasta se datoreaza
participarii la generarea RIU la primul contact cu antigenul a
limfocitelor THp, care coopereaza cu CPA; limfocitele THp
elaboreaza IL2, care nu are efect asupra fenomenului de comutare
izotipica, drept urmare limfocitele B stimulate produc IgM.
Concentratiile de IgM sint relativ mici, deoarece la acest prim
contact antigenic participa clone limfocitare B si TH imature si
insuficient expansionate. In plus, timpul de ½ al IgM este redus;
2.secundare, caracterizate prin elaborarea de IgG, deoarece la
contacte repetate cu acelasi antigen, la cooperarea cu CPA participa
limfocite TH2, care elaboreaza IL4, care, spre deosebire de IL2
activeaza mecanismul de comutare izotipica: este inhibata productia
de IgM si stimulata cea de IgG.Titrurile acestei imunoglobuline sint
inalte, deoarece la contacte repetate cu acelasi antigen participa clone
limfocitare B si TH2 mature, bine expansionate si care in plus sint
celule cu memorie. IgG au timpul de ½ crescut ceea ce explica
persistenta lor mai indelungata in plasma.
Controlul RIU consta in activarea limfocitelor T supresoare.
Acestea se subimpart fenotipic si functional in 3 clase, care nu
actioneaza niciodata independent una de alta, ci stimulindu-se treptat
una pe alta, constituind cascada supresoare. Aceasta este declansata
abea dupa declansarea productiei de anticorpi, avind rolul de a
inhiba secventa de activare (efectorie) a RIU.
Cele 2 secvente ale RIU, de activare si rectrocontrol sint
decalate in timp si echilibrate functional.

Scheme Imuno\Fig 0001.jpg Scheme Imuno\Fig 0002.jpg Scheme Imuno\Fig


0003.jpg Scheme Imuno\Fig 0004.jpg Scheme Imuno\Fig 0005.jpg Scheme
Imuno\Fig. 3.23.pdf

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 19
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

RASPUNSUL IMUN CELULAR

Răspunsul imun celular (RIC) este implicat în trei condiţii


patologice majore: eliminarea celulelor infectate cu microorganisme
cu habitat sau dezvoltare intracelulară (micobacterii, virusuri,
legionella, brucela), supravegherea şi apărarea antitumorală şi
rejetul grefelor de ţesuturi sau organe. Prin urmare, RIC joacă un
rol esenţial în recunoaşterea şi îndepărtarea prin distrugere a două
categorii celulare: celulele proprii sau self devenite antigenice (prin
infectare sau degenerare malignă) şi celulele străine, nonself,
provenite prin transplant de ţesuturi sau organe.
Pentru realizarea acestor funcţii, este necesară partciparea a
trei tipuri de limfocite efectoare: limfocitele T citotoxice (LTC),
celulele natural killer (NK) şi celulele killer (K). Aceste tipuri celulare
recunosc celulele ţintă prin mecanisme diferite, dar le distrug prin
mecanism asemănător, de citotoxicitate extracelulară.
Limfocitele T citotoxice exprimă pe suprafaţa lor cele trei
categorii de receptori: cei de recunoaştere antigenică, TCR, care
stabilesc conexiuni atît cu antigenul expus, cît şi cu molecula
prezentatoare a acestuia, MHCI sau MHCII; din această categorie
fac parte receptorii CD3 şi CD8.
A doua categorie de receptori e reprezentată de cei cu rol
accesor în activarea LTC, şi anume CD25, CD28 şi CD45.
Cea de a treia categorie e reprezentată de receptorii de
adeziune intercelulară, reprezentată de CD2. Ỉn funcţie de anumite
particularităţi fenotipice şi funcţionale, LTC se împart în două
categorii: LTC CD8+,care reprezintă peste 90% din totalul acestora
şi au rol distructiv şi LTC CD4+, care reprezintă sub 10% din totalul
LTC şi îndeplinesc rol preponderent imunoreglator, intervenind în
maturaţia limfocitelor THp care devin LTH1.
LTC realizează o recunoaştere imunologic specifică,
dependentă de structurile MHCI, de tip clonotip, în sensul că fiecare
clonă de LTC poate recunoaşte o singură specificitate antigenică,
datorită precondiţionării genetice. (restrictie HLA)
Ele pot recunoaşte o mare varietate de antigene, întrucît exista
o mare diversificare clonotipică a acestor celule.

CELULELE NK

Celulele NK (natural killer – natural ucigaşe) reprezintă 15%


din totalul limfocitelor periferice. Ele sînt limfocite non-B non-T care
aparţin clasei LGL (limfocite mari granuloase) din punct de vedere
morfologoic. Pe suprafaţa acestor celule se găsesc cele trei tipuri de

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 20
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

receptori: de recunoaştere a celulelor ţintă (CD16 şi NK-R), receptori


de adeziune intercelulară (CD2) şi receptori cu rol accesor în
activarea celulară (CD25, receptorul pentru IFNγ – IFNγ-R).
Celulele NK realizează o recunoaştere imunologică nespecifică,
MHCI – independentă, celulele recunoscînd complexele imune
membranare alcătuite din antigene membranare şi IgG prin
intermediul receptorului CD16 şi NK-R.Celulele infectate viral şi cele
canceroase au o slabă expresie a moleculelor MHCI pe suprafaţa
membranei, prin urmare, celulele NK joacă un rol decisiv în
apărarea antivirală şi anticanceoasă.
Celulele NK sintetizează un compus cu rol distructiv, denumit
perforină, asemănator ca mod de acţiune componentei C9 a
complementului. Astfel, are loc distrucţia celulară prin liză osmotică.
Distrucţia complexelor imune de către celulele NK se realizează prin
mecanism de tip ADCC, sau de citotoxicitate celulară anticorp-
dependentă.

Celulele K

Celulele K (killer – ucigaşe) se aseamănă din punct de vedere


fenotipic şi funcţional cu celulele NK. Particularitatea lor constă în
numărul mare de receptori CD16. Ele acţionează asupra ţintelor
celulare prin mecanism de tip ADCC, distrugînd celulele ţintă cu
ajutorul perforinei eliberate, în manieră similară LTC şi celulelor
NK. Celulele K realizează o recunoaştere imunologic nespecifică de
tip MHCI-independentă, ca şi celulele NK.

DINAMICA RIC

Celulele cu cea mai mare implicare în realizarea RIC sînt


LTC, datorită extremei diversificări clonotipice, ce permite acestor
celule recunoaşterea oricărei specificităţi antigenice. Trăsătura
fundamentală a RIC o constituie declanşarea acestuia la nivel
predominent intraganglionar, desfăşurarea sa ulterioara fiind
realizată la nivel tisular.
La baza derulării RIC stă participarea celulelor T cu memorie,
deşi nu toate limfocitele ce se regăsesc în sîngele periferic aparţin
acestei categorii. Astfel, există limfocite T naive, inocente, fără nici un
contact anterior cu antigenul pentru care au fost programate genetic
şi limfocite T cu memorie, ce au avut contacte repetate cu antigenul
pentru care au fost programate. Cele două categorii de limfocite T se
diferenţiază fenotipic, parcurg căi diferite şi au distribuţii (homing-
uri) diferite la nivelul organelor limfoide secundare.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 21
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Limfocitele T naive parcurg un traseu predominent


intracirculator: sînge –limfă -sînge şi au un homing intraganglionar,
cu rol de a spori şansele acestor celule de a întîlni antigenul specific
transportat la acest nivel de CPA.
Limfocitele Tcu memorie au un trafic şi homing predominent
intratisular.
Prima etapă a RIC este cea de inducţie, iniţiată în focarul antigenic,
dar derulată mai ales intraganglionar. La finele acestei etape, are loc
apariţia celulelor T cu memorie şi creşterea expresiei receptorilor de
adeziune intercelulară la nivelul celulelor din acest focar. Această
primă etapă este iniţiată de pătrunderea intratisulară a antigenului,
care este captat imunologic nespecific de CPA, în special de
macrofagele rezidente la acest nivel. O parte dintre macrofagele
implicate în acest proces rămîn la nivel intratisular, participînd la
declanşarea unui proces inflamator. O altă parte dintre macrofage
migrează pe calea limfaticelor aferente şi transportă intraganglionar
antigenul captat la nivel tisular. Ele se stabilesc ulterior în corticala
ganglionară, unde prezintă antigenul transportat celulelor T naive,
aflate în permanent trafic la acest nivel. Celulele care vor recunoaşte
epitopii prezentaţi pe membranele CPA se vor activa, devenind în
final limfocite T cu memorie.
Cea de a doua etapă a RIC se derulează intratisular şi implică
aderarea limfocitelor T cu memorie la endoteliul vascular,
traversarea prin diapedeză a capilarului şi cooperarea la nivelul
focarului antigenic cu macrofagele rămase intratisular. Rezultatul
final al acestei etape este distrugerea completă şi îndepărtarea
antigenului declanşator.Celulele implicate în aceată etapă sînt:
macrofagele, limfocitele TH1, limfocitele TC CD8+ şi limfocitele TC
CD4+.
Iniţial, are loc recunoaşterea de către limfocitele TC a celulelor ţintă,
după antigenele expuse alături de moleculele MHCI. La acest proces
participă şi macrofagele rămase în focar, care eliberează enzime,
radicali liberi de oxigen şi fagocitează permanent resturile celulare.
Macrofagele prezintă diverse fragmente antigenice expuse asociat
moleculelor MHCII limfocitelor TH şi LTC CD4+, celule care
cooperează.
Rezultatul acestei cooperări este maturarea limfocitelor THp, care
devin LTH1. Acestea eliberează local IL-2, factorul de necroză
tumorală (TNF) şi IFNγ. IL-2 stimulează LTC CD8+, care produc şi
eliberează perforina ce va altera membrana celulelor ţintă.
IFNγ activează macrofagele care consecutiv activării, din CPA devin
celule efectoare cu funcţie distructivă sau citotoxică: creşte
capacitatea lor fagocitară, creşte citotoxicitatea lor oxigen-

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 22
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

independentă, bazată pe activitatea proteazelor şi hidrolazelor acide


foarte diversificate, ca şi citotoxicitatea oxigen-dependentă, bazată pe
generarea speciilor reactive de oxigen (anionul superoxid, acidul
hipocloros, radicalul hidroxil şi apa oxigenată).
Limfocitele TC, celulele NK si K distrug celulele printr-un proces de
citotoxicitate extracelulara, prin eliberare de mediatori solubili. Astfel
sint eliminate celule singenice (infectate sau metaplaziate) si
allogenice (din transplant de tesut sau organ). Liza celulelor tinta este
realizata prin lezarea membranelor tinta sub actiunea perforinei si a
granzimelor si prin alterari nucleare, fragmentarea ADN fiind cea
mai frecventa.
Granzimele sint omologii proteazelor si catepsinelor mastocitare si
ale neutrofilelor, ce contribuie la distrugerea membranelor tinta.

Scheme Imuno\Fig 0006.jpg Scheme Imuno\Fig 0007.jpg

TOLERANTA IMUNOLOGICA

Prin toleranţă imunologică se înţelege o stare a organismului în


care acesta, în contact cu un anumit antigen, nu mai reacţionează
prin declanşarea unui răspuns imun. Astfel, toleranţa imunologică
este un proces de inhibiţie activă şi specifică a răspunsului imun
umoral sau celular faţă de un antigen endogen sau exogen, antigen
capabil să declanşeze răspunsul imun în condiţii obişnuite. Antigenul
are prin urmare două proprietăţi, el fiind imunogen sau tolerogen, în
funcţie de cîteva condiţii, şi anume: doza sau concentraţia
antigenului, calea de pătrundere a acestuia şi maturitatea sistemului
imun a organismului gazdă.
Doza sau concentraţia antigenului influenţează
comportamentul antigenului astfel: la doze mici, apare
comportamentul tolerogen, denumit toleranţă de zonă sau doză joasă,
fenomen caracteristic limfocitelor T. La doze sau concentraţii medii
ale antigenului, apare un raspuns imun de tip umoral sau celular, în
funcţie de natura antigenului. La doze sau concentraţii înalte,
răspunsul imun poate fi inhibat, ceea ce constituie fenomenul de
toleranţă de zonă sau doză înaltă, fenomen caracteristic limfocitelor B.
Aşadar, răspunsul imun este un proces dependent de doza
antigenului.
Referitor la gradul de maturaţie a sistemului imun al
organismului receptor, contactele antigenice din perioada
embriofetală duc la instalarea toleranţei definitive faţă de antigen,
care este conservată pe toată durata vieţii.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 23
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Toleranţa imunologică este de două tipuri: înnăscută şi


dobîndită. Inducţia acestor două tipuri de toleranţă imunologică se
realizează prin mecanisme diferite, în anumite sectoare ale sistemului
imun.
Toleranţa imunologică înnăscută are la bază procesul de
distrugere sau deleţie clonală. La nivelul timusului şi măduvei
hematogene sînt distruse limfocitele T şi B imature, autoreactive, în
cadrul fenomenului denumit toleranţă înnăscută centrală. Distrugerea
limfocitelor T şi B imature, autoreactive, la nivelul splinei şi
ganglionilor limfatici este denumită toleranţă înnăscută periferică.
Toleranţa imunologică dobîndită apare ca urmare a unui alt proces,
şi anume inhibiţia clonală, prin care sînt inactivate limfocitele mature
T sau B, autoreactive.
Toleranţa înnăscută centrală a limfocitelor T se derulează
strict intratimic şi parcurge trei etape: selecţia pozitivă, diferenţierea
funcţională şi selecţia negativă.
a.Selecţia pozitivă are loc la nivelul joncţiunii cortico-
medulare. Acest proces permite conservarea limfocitelor T imature
tolerante faţă de moleculele MHC şi distrugerea celor care nu
recunosc aceste molecule sau reacţionează faţă de ele în timpul
trecerii LT imature prin zona medulară a timusului. Celulele
epiteliale timice cu care vin în contact LT expun mari cantităţi de
molecule MHC pe suprafaţa lor şi eliberează cantităţi mari de
glucocorticoizi cu efect distructiv asupra LT.
Singurele LT imature conservate prin protecţia antisteroidiană
oferită de semnalele sosite prin intermediul TCR sînt cele cu afinitate
medie pentru moleculele MHC. Celelalte LT imature, cu afinitate
înaltă sau fără afinitate pentru moleculele MHC sînt distruse, ele
putînd reacţiona la maturitate împotriva propriilor molecule MHC,
ca în cazul primelor, sau pot fi celule inerte din punct de vedere
imunologic, ca în cel de al doilea caz.
b.Diferenţierea funcţională se desfăşoară la nivelul zonei
medulare a timusului. Ỉn urma acestui proces are loc transformarea
limfocitelor CD4+CD8+ în limfocite T helper, sau limfocite T
citotoxice şi supresoare, în funcţie de afinitatea TCR pentru
moleculele MHC: afinitatea crescută a TCR pentru moleculele
MHCII caracterizează viitoarele limfocite T helper, CD4+, în timp ce
afinitatea crescută pentru moleculele MHCI va duce la
transformarea celulelor în limfocite CD8+, adică LTC sau LTS.
Aşadar, la baza procesului de instalare a toleranţei imune înnăscute
stă un adevărat “instructaj” timic al limfocitelor T.
c.Selecţia negativă realizează distrugerea limfocitelor T
autoreactive faţă de diversele antigene self expuse în asociere cu

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 24
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

moleculele MHC la suprafaţa macrofagelor timice. Datorită


imposibilităţii tranzitării timusului a tuturor antigenelor proprii ale
organismului, o serie de clone limfocitare potenţial autoreactive
rămîn nedistruse.
Perfectarea procesului de toleranţă imună înnăscută, ce
debutează în perioada embriofetală şi se desfăşoară la nivel timic are
loc ulterior, în timpul vieţii adulte, desfăşurîndu-se la nivelul
organelor limfoide secundare sau chiar la nivelul ţesuturilor. Un rol
esenţial în acest proces este jucat de expunerea antigenelor faţă de
care se va instala toleranţa imunologică în asociere cu moleculele
MHCI/II pe suprafaţa CPA sau, mai ales, pe suprafaţa celulelor
somatice, ce pot juca rol de pseudo-CPA.
Efectul global al procesului de inducţie a toleranţei înnăscute
centrale şi periferice este cel de instalare a toleranţei limfocitelor T şi
a limfocitelor B faţă de antigenele T-dependente.
Instalarea toleranţei dobîndite a limfocitelor T are loc la nivel
exclusiv timic şi reprezintă procesul de inactivare a limfocitelor T
mature. Ca urmare a acestui proces, se poate inactiva răspunsul
limfocitelor şi faţă de antigenele nonself, nu doar faţă de cele proprii
ale organismului. La baza acestui proces stau dozele mici ale
antigenelor T dependente, precum şi activarea limfocitelor T
supresoare, care elibereaza factori supresori, cu efect inhibitor.

Inducţia toleranţei limfocitelor B este un proces desfăşurat prin


mai multe mecanisme, dependent însă şi de instalarea toleranţei
limfocitelor T, decisivă pentru răspunsurile imune ale limfocitelor B
faţă de antigenele T-dependente. Mecanismele ce permit instalarea
toleranţei imune a limfocitelor B sînt distrugerea clonală (deleţia
clonală), epiuzarea clonală şi eliminarea funcţională faţă de antigene
T-dependente sau T-independente.
a.Deleţia clonală este mecanismul de distrugere a limfocitelor B
potenţial autoreactive, venite în contact cu diverse antigene self în
timpul vieţii embriofetale, la nivelul măduvei hematogene. Procesul
este incomplet, urmînd a fi definitivat în timpul vieţii adulte.
b.Epuizarea clonală apare în urma stimulării repetate cu doze
imunogene de antigene T-dependente a limfocitelor B şi este un
proces esenţial pentru instalarea toleranţei dobîndite a limfocitelor B.
Toate limfocitele B mature devin plasmocite producătoare de
imunoglobuline specifice. Durata de viaţă scurtă a plasmocitelor şi
stimularea antigenica intensă vor conduce la dispariţia pentru un
timp a clonei limfocitare intens stimulate, în acest timp instalîndu-se
toleranţa faţă de antigenul inductor.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 25
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

c.Eliminarea funcţională poate apare în urma stimulării


limfocitelor B cu antigene T-independente sau T-dependente. Ỉn
primul caz, o concentraţie mare de antigene T-independente va duce
la formarea de numeroase complexe antigen-receptor, ce vor fi
endocitate lent de către limfocitele B, datorită echipamentului
enzimatic modest al acestora. Pe perioada desfaşurării catabolizării
acestor complexe, limfocitele B nu reacţionează cu antigenele
suplimentare cu care vin în contact.
Procesul de eliminare funcţională poate apare şi în condiţiile
stimulării limfocitelor B cu antigene T-dependente în doze
imunogene, daca este perturbată cooperarea acestor limfocite cu
LTH, din diferite cauze.
Răspunsul imun şi toleranţa imună reprezintă părţile
complementare şi intercondiţionate ale aceluiaşi proces: calitatea
răspunsului imun depinde de inducerea şi menţinerea toleranţei, iar
aceasta din urmă depinde de inducerea unui răspuns imun adecvat.

Scheme Imuno\Fig. 8.7.pdf

REACTIILE DE HIPERSENSIBILITATE

Reacţiile de hipersensibilitate sînt răspunsuri imune anormale,


extrem de intense, ce apar după contacte repetate cu agentul
declanşator, denumit “alergen”.
Aceste reacţii se clasifică în patru categorii:
Hipersensibilitatea de tip I, denumită anafilactică sau de tip
reaaginic (HSI);
Hipersensibilitatea de tip II, citotoxic-citolitică, mediată prin
anticorpi (HSII);
Hipersensibilitatea de tip III, mediată prin complexe imune
(HSIII);
Hipersensibilitatea de tip IV, sau de tip întîrziat (tuberculinic)
(HSIV).
Primele trei tipuri sînt mediate prin anticorpi, iar cea de a
patra este mediată de limfociteleTîmpreuna cu macrofagele.

HIPERSENSIBILITATEA IMEDIATA SAU DE TIP


ANAFILACTIC I ANAFILACTIC

Hipersensibilitatea de tip I este un răspuns imun anormal


declanşat în urma contactului organismului cu antigene prezente în
mediu în mod obişnuit, faţă de care indivizii normali nu reacţionează.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 26
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Ea se datorează unei producţii crescute de IgE, genetic condiţionată,


caracteristică a acestor indivizi ce este definită ca teren atopic.
Antigenele declanşatoare se numesc “alergene” şi sînt antigene T-
dependente.
Acest tip de hipersensibilitate se desfăşoară în două etape:
prima este cea de contact iniţial cu alergenul, lipsită de manifestări
clinice. Pe parcursul ei, are loc sinteza crescută de IgE care sînt
depozitate pe membranele tuturor bazofilelor şi mastocitelor din
organism, aceste celule avînd receptori pentru fragmentul Fc al
moleculelor de IgE (FcεR) şi fiind singurele ce conţin depozite de
histamină.
Cea de a doua etapă are loc ca urmare a contactelor repetate
cu alergenul şi are manifestări clinice dependente de poarta de
intrare a alergenului şi anume: dermatită atopică, febră de fîn, astm
bronşic. Activarea bazofilelor şi mastocitelor este consecutivă
recunoaşterii alergenului de către moleculele de IgE preformate în
decursul contactelor anterioare cu acesta şi se datorează unei cascade
de reacţii în care sînt implicaţi mesageri de tipul adenilatciclază-
AMPc, fosfatidil-inozitolii şi sistemul fosfolipaza A2-eicosanoizi. Ca
urmare a activării bazofilelor şi mastocitelor, are loc eliberarea de
mediatori: histamina, cu efect vasodilatator (poate duce la colaps
vascular), bronhoconstrictor, hipersecretor la nivelul celulelor
gastrice parietale şi aritmogen; factorul chemotactic pentru eozinofile
(ECFA), factorul chemotactic pentru neutrofile (NCFA), factorul
activator al plachetelor (PAF), prostaglandinele D2, F2 alfa,
tromboxanul A2, substanţa lent reactivă a anafilaxiei (SRSA),
leucotriena 4.

Scheme Imuno\Fig 0008.jpg

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP II

Hipersensibilitatea de tip II este de tip imediat, iar mecanismul


său declanşator implică prezenţa antigenelor declanşatoare pe
membrana celulelor somatice care nu aparţin categoriei CPA.
Ỉmpotriva acestor antigene sînt sintetizaţi anticorpi cu efect citotoxic.
Ea se desfaşoară astfel: prezenţa complexelor imune ataşate pe
membranele celulelor purtătoare de antigene declanşatoare iniţiază
cascada reacţiilor complementului, ce se va solda cu eliberarea unor
cantităţi importante de fragmente C3a şi C5a (denumite
anafilatoxine); aceste fragmente iniţiază local procesul inflamator,
datorită efectelor vasodilatator, de creştere a permeabilităţii capilare

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 27
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

şi chemotactic pentru diferite fagocite. Ỉn final, are loc procesul de


citotoxicitate mediată prin anticorpi (ADCC), în care celulele
efectoare sînt neutrofilele, celulele K şi macrofagele. Anticorpii
citotoxici sînt de tip IgM sau IgG. Ei pot fi generaţi ca urmare a
inducerii unui RIU faţă de celule sau ţesuturi străine, nonself
(alloimunizare ) ce provin de la un individ din aceeaşi specie sau de la
o altă specie. Exemple pentru acest tip de hipersensibilitate sînt
imunizarea posttransfuzională, fetomaternă şi posttransplant.
Anticorpii citotoxici pot fi sintetizaţi şi ca urmării declanşării
unui RIU de către celule sau ţesuturi self. Procesul se numeşte
autoimunizare şi reprezintă pierderea toleranţei faţă de anumite
structuri antigenice proprii ce au modificări structurale înnăscute
sau dobîndite sau sînt asemănătoare structural unor antigene
nonself. Ỉn această categorie intră afecţiuni cu etiologie autoimună de
tipul miasteniei gravis, anemiilor hemolitice autoimune.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III (Arthus)

Hipersensibilitatea de acest tip apare în cadrul unui RIU


secundar în timpul căruia se formează cantităţi foarte mari de
complexe imune circulante care declanşează cascada
complementului. Efectul acestei activări depinde de calea de acces a
antigenului declanşator, tisulară sau circulatorie. La individul
normal, formarea complexelor imune este o etapă obligatorie,
protectoare, în decursul careia antigenele declanşatoare sînt
îndepărtate din organism. Formarea unor cantităţi excesive de
complexe imune în condiţii patologice face imposibilă eliminarea lor
în totalitate. Complexele imune cantonate la nivel tisular duc la
apariţia modificărilor lezionale de tip inflamator localizate. Ỉn cazul
pătrunderii antigenului direct în torentul circulator, complexele
imune formate se depozitează în diferite ţesuturi şi organe.
Acest tip de hipersensibilitate este întîlnit în afecţiunile
respiratorii induse prin expunerea repetată şi îndelungată a
subiecţilor la inhalarea unor antigene organice din mediul ambiant
(mucegaiul de fîn ce induce boala plămînului de fermier, IgA din
dejecţiile păsărilor ce induce boala crescătorilor de păsări). Un alt
exemplu îl constituie complicaţiile infecţiilor amigdaliene cu
streptococ beta hemolitic din grupa A, în care depunerea
complexelor imune circulante la nivelul diverselor structuri
(articulaţii, plexuri coroide, membrana filtrantă glomerulară, vase
cutanate) duce la apariţia complicaţiilor cunoscute: reumatism

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 28
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

articular poststreptococic, coree, glomerulonefrită acută


poststreptococică, purpură.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV

Hipersensibilitatea de tip IV implică un RIC. Acesta este


declanşat de aceleaşi antigene implicate în RIC normale, dar are o
intensitate mult mai mare comparativ cu un răspuns imun celular
normal şi duce la apariţia unor leziuni grave.
In evolutie, acest tip de hipersensibilitate parcurge doua etape,
una de inductie, caracterizata prin modificarea fenotipica a
endoteliului vascular din focarul infectios si generarea de LTH cu
memorie si cea de a doua, faza de desfasurare propriuzisa, ce duce la
aparitia unor leziuni tisulare severe.
Iniţial, antigenele declanşatoare sînt opsonizate de fragmente
ale complementului sau molecule de imunoglobuline. Astfel, ele sînt
captate de CPA, atrase in focarul infectios/inflamator de
anafilatoxinele C3a si C5a, eliberate local. Macrofagele sint stimulate
si sub actiunea unor factori eliberati din metabolismul bacterian si de
stimuli veniti pe calea receptorilor pentru fracţiunea Fc a IgG
(FcγR). Aceste macrofage au motilitate, raspund chemotactic si au
capacitate fagocitara si citotoxica crescute. O parte ramin in focarul
infectos, generind un intens proces inflamator, ce se poate croniciza.
O parte dintre CPA, după preluarea antigenului declanşator, ajung
la nivelul ganglionilor limfatici unde prezintă pe moleculele MHCII
antigenul limfocitelor TH, care din LTHp devin LTH1 cu memorie.
Ele trec in circulatie, recunosc modificarile fenotipice ale andoteliului
capilar din focarul inflamator, patrund aici si coopereaza cu
macrofagele locale, care vor fi definitiv activate.
Acestea contribuie major la distrugerea bacteriilor invadante
(fagocitoza, citotoxicitate oxigen-dependenta si independenta),
intensificarea inflamatiei locale, si inducerea unor leziuni datorita
eliberarii de IL1, TNF, LTB4, IL8. IL1 activeaza si axul hipotalamo-
cortico-suprarenalian ce are drept efect hipercortizolemia.IL1 si TNF
stimuleaza eliberarea endoteliala de IL6, care stimuleaza eliberarea
hepatica de alfa1 antitripsina, alfa 2macroglobulina, proteina C
reactiva si fractiuni ale complementului, cu rol de modulator al
intensitatii inflamatiei.
IL1 si TNF eliberate din macrofagele activate induc expresia fact.
Von Willebrand si cresterea productiei de PAF endotelial, cu
cresterea coagulabilitatii locale si aparitia de microtrombusi.

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 29
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Acest tip de hipersensibilitate este reprezentat de


hipersensibilitatea de contact şi de hipersensibilitatea întîrziată
clasică.
Hipersensibilitatea de contact este indusă de substanţe precum
metalele grele, anestezice, antibiotice (aplicate ca unguente),
materiale textile sintetice, diverse substanţe ce intră în compoziţia
deodorantelor, parfumurilor, etc. Acestea străbat cu uşurinţă bariera
epidermală şi intră în combinaţie cu diverse proteine libere sau
structurale, devenind antigene complete, ce vor fi decelate de CPA
locale (celule Langherhans). Acestea vor coopera cu LTH activate
intraganglionar, care se concentreaza intratisular si stimuleaza
bazofilele si mastocitele prin IL3, IL4, HCSF (factorul de stimulare a
celulelor histamino-formatoare). Mastocitele si bazofilele sint celulele
efectorii ale acestui tip de hipersensibilitate. Eliberarea de catre
acestea a mediatorilor vasomotori duce la instalarea vasodilatatiei si
a cresterii permeabilitatii capilare, cu aparitia locala a eritemului si a
papulei. Eliberarea continutului enzimatic duce la alterarea si chiar
distrugerea celulelor epiteliale locale, cu aparitia unor spatii libere
denumite de spongioliza, care devin vezicule cind se umplu cu lichid.

Hipersensibilitatea întîrziată de tip granulomatos este o


hipersensibilitate de tip IV, în cadrul căreia macrofagele nu pot
distruge microorganismele fagocitate. Un exemplu îl constituie
Mycobacterium tuberculosis, care are capacitatea de a inhiba
fuziunea lizozomilor cu fagozomii, M.Leprae prezinta o capsula ce
poate rezista atacului litic alenzimelor lizozomale, Legionella inhiba
explozia respiratorie. Ca urmare a acestui fapt, antigenele bacteriene
rămîn cantonate în interiorul macrofagelor, ceea ce constituie un
stimul cronic pentru LTH1, care vor activa macrofagele deja
antrenate prin cooperare celulară. Astfel, macrofagele vor deveni
celule epitelioide, plate, cu putini lizozomi si numeroase bacterii in
citoplasma; fiind in continuare suprastimulate, ele devin celule
multinucleate rotunde, de mari dimensiuni, ce prezinta grave leziuni
distrofice ale RER si mitocondrii. Incapabile sa desfasoare procese
energetice normale, ele au durată scurtă de viaţă. Odată cu ele mor şi
bacteriile conţinute, astfel constituindu-se o leziune de tip necrotic,
inconjurata de alte celule epitelioide, macrofage şi limfocite. Efectul
acestui tip de organizare este limitarea expansiunii focarului
bacterian, si impiedicarea diseminarii bacteriene, la care contribuie
si o intensa fibrozare a focarului.

Scheme Imuno\Fig. 21.1.pdf Scheme Imuno\Fig. 3.26.pdf Scheme Imuno\Fig.


3.13.pdf Scheme Imuno\Fig. 3.27.pdf

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 30
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Figuri

Figura 0001

Figura 0002

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 31
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Figura 0003

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 32
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Figura 0004

Figura 0005

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 33
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Figura 0006

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 34
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Figura 0007

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 35
Catedra de Fiziologie “NC Paulescu”, UMF “Carol Davila” Bucuresti
Curs 2007 – Fiziologia sistemului imun, Dr. Ina Stefanescu

Figura 0008

http://fiziologie.univermed-cdgm.ro 36