Axul hipotalamo-hipofizar

Conexiunea cu hipofiza anterioar Conexiunea cu hipofiza posterioar

Fiziologia glandelor endocrine

Curs 1 Hipotalamusul endocrin Hormonii hipofizari
2004 Carmen Bunu

1. Hipotalamusul endocrin
Hipotalamusul este o zon integrativ important pentru

Axul hipotalamo-hipofizar = conexiune important :

cu hipofiza anterioar : neuro-sanguin (sistem port) cu hipofiza posterioar : nervoas (tract hipotalamo-hipofizar)

func ia endocrin , metabolic , vegetativ i comportamental : Hipotalamus procesarea informa iilor optimizarea r spunsului
Nervos + umoral Nervos + umoral

Hipotalamus anterior
Neuroni parvocelulari Neuroni magnocelulari

Stimuli varia i Nervoi Compui plasmatici

Organe int

Artera hipofizar (Sistem port) hipofiza anterioar hipofiza posterioar

Carmen Bunu

2004

- Stres, Emo ii - Olfactivi, Vizuali - toC

Carmen Bunu

2004

Tipurile de neurohormoni hipotalamici: Hipotalamus anterior

Rol local 3) Neurotransmi tori
(NA, Dopamina, Serotonina)
Neuroni parvocelulari

Neurosecre iile hipotalamice

Sintez : n corpii neuronilor parvocelulari din

4) Cibernine Rol paracrin

Neuroni magnocelulari

hipotalamusul anterior RH/IH ini ial prin axonii neuronilor

1) RH/IH Artera hipofizar (Sistem port)

2) ADH/OXT

Transport:

ulterior prin sistemul port hipofizar (dubl capilarizare) asigur trecerea RH/IH n snge i apoi din snge n adenohipofiz
RH/IH

Ac iune: la nivelul structurilor adenohipofizei

ADH/OXT hipofiza posterioar
Carmen Bunu 2004

Tropi hipofiza anterioar

2004

efect reglator (stimulator sau inhibitor pe secre ia de hormoni tropi adenohipofizari)

Carmen Bunu

Neurosecre iile hipotalamice sunt de 4 tipuri: 1) Hormoni eliberatori (RH - liberine) i inhibitori (IH statine)
structur : polipeptide rol: controleaz activitatea secretorie a adenohipofizei:

Neurosecre iile hipotalamice Controlul secre iei de RH i IH 1. Mecanism nervos - predominant inhibitor 2. Tripla retroac iune = triplul feedback (predominant inhibitor): lung: hormonilor din glanda int secre ia RH i tropi hipofizari scurt: hormonilor tropi hipofizari secre ia RH ultrascurt: RH propria lor secre ie 3. Concentra ia plasmatic a unor substan e ( AA, Gl) 4. Cibernine 5. Hormonii epifizari Patologic: distruc ia hipotalamusului induce hipofunc ie adenohipofizar asociat cu creterea concentra iei de PRL.
2004 Carmen Bunu

9 Liberinele (RH) secre ia h. adenohipofizari 9 Statinele (IH) secre ia h. adenohipofizari tipuri:- TRH - tireoliberina, - CRH - corticoliberina, - LRH (GnRH) - gonadoliberina, - GRH somatoliberina + GIH - somatostatina, - PIH (hormonul inhibitor al prolactinei) = DOPA
2004 Carmen Bunu

- Hipotalamus endocrin RH +

Neurosecre iile hipotalamice 2) Neurohormoni retrohipofizari (ADH i OXT) Sintez : hipotalamus anterior - n neuronii magnocelulari din nucleii supraoptic i paraventricular
Transport: tractul hipotalamo-hipofizar = axonii neuronilor hipotalamici Depozit: hipofiza posterioar de unde sunt elibera i la nevoie 3) Neurotransmi torii NA locus coeruleus Sintez Dopamina substan a neagr Serotonina nucleul rafeului Rol: reglarea local a func iei neuroendocrine a hipotalamusului. Carmen Bunu 2004

Tripla retroac iune

Adenohipofiza Adenohipofiza Trop hipofizar + Gland endocrin int Hormon

2004

Carmen Bunu

TRH

Neurosecre iile hipotalamice

Hipotalamus endocrin
CRH LRH (GnRH) GRH GIH PIH = Dopa

+ TSH

+ ACTH

+ Adenohipofiza Adenohipofiza
FSH LH

PRL TSH FSH LH

GH (STH)

PRL

+ Tiroid
T4 T3 (7%) (93%) (activ 4X) 4X 2004

+ CSR

+ Gonade b c

+ Celule int

+ Celule int

(os, muchi, organe) (glande mamare

4) Ciberninele Sunt neuropeptide cu rol paracrin (ac iune la distan ): rol analgezic ~ opiul Endorfine i encefaline termoreglare (opia ii endogeni) reglarea aportului alimentar i MSH lipoliz ACTH rol n procesele de memorie i nv are

Cortizol

Testo-

Androgeni steron Aldosteron Estrogeni

Estrogeni Progesteron

Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

2. Hormonul de cretere (GH) (STH)

Polipeptid sintetizat de adenohipofiz

Rolurile GH Obs: la adult, prin nchiderea cartilajelor de cretere GH nu determin creterea n lungime a oaselor excesul de GH grosimea oaselor. GH stimuleaz dezvoltarea masei musculare i a organelor interne. Patologic GH GH la copii nanism + + hipofizar cu dezvoltare psihic normal GH la copii gigantism GH la adul i acromegalie
2004 Carmen Bunu

GH la copii (60 ng/ml) la adul i - 25% (<5ng/ml) ritm de eliberare circadian (max dup primele 2h de somn) ac iune corelat cu activitatea somatomedinelor IGF (insulin like growth factors) GH somatomedina C

Efectele somatomedinelor
sinteza proteic sinteza de colagen efecte metabolice asem n toare insulinei
2004

sintezei sintezei IGF IGF GH Cortizolul PRL Estrogenii T3 Insulina

Carmen Bunu

Rolurile GH - ac iune direct pe celula int ( toate celulele), efect 1hzile - metabolizare hepatic , T1/2=20-30 min 1) Rol n creterea esuturilor i ntre inerea proceselor de repara ie prin anabolismului i catabolismului rata diviziunii i dezvolt rii celulare i tisulare rol puternic asupra creterii oaselor: a) la nivelul cartilajului de cretere lungimea os 1. formare de cartilaj nou 2. transformarea cartilajului n os 3. lungimea osului. b) stimuleaz osteoblastele depunere de substan osoas n grosime (n special la oasele late).
2004

Rolurile GH 2) Roluri metabolice a) Metabolismul proteic

sinteza proteic anabolism Catabolismul proteic rata transportului intracelular de AA pentru sinteza proteic n snge: [Pr], [AA], [Ureea]

Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

Rolurile GH
b) Metabolismul glucidic

Interac iunea GH cu al i hormoni

Gluconeogeneza hepatic

glicemia prin transportul intracelular al glucozei insulinemia nivelului GH n timp induce insulinorezisten (reduce efectele insulinei) efect diabetogen DZ tip II utilizarea glucozei la nivel celular

Hormonul PRL GH

Tipul interac iunii Func ia Sinergic Secre ia lactat Cretere Metabolism proteic Metabolism lipidic i glucidic
Carmen Bunu

Testosteron Sinergic Insulin Insulin Sinergic Antagonist

2004

Carmen Bunu

2004

Rolurile GH
c) Metabolismul lipidic lipoliza energogenez bazat n special pe lipide cu p strarea Pr. i glucozei: Lipide AGL CC cetogeneza hepatic n snge [L], [AGL], [corpi cetonici] d) Echilibrul hidromineral reabsorb ia de NaCl i ap volemia reabsorb ia de Ca2+ i fosfor oase 3) Alte efecte activitatea metabolic a ficatului eritropoieza lactogeneza
2004 Carmen Bunu 2004

Reglarea secre iei de GH

Secre ia de GH prezint varia ii circadiene, cu maximul de secre ie dup primele 2h de somn Factori care cresc secre ia de GH 1) Stresul, emo iile, traumele 2) efortului (pt. protec ia metaboliz rii proteinelor) 3) [Glicemiei] (rol major n faza acut ) 4) [Proteinemiei] - n nfometare (rol important n faza cronic pentru protec ia metaboliz rii proteinelor) 5) [AGL] 6) Neuromediatorii hipotalamici (NA, Dopamina, Serotonina) - ca r spuns la stress sau emo ii
Carmen Bunu

Reglarea secre iei de GH 7) Prin intermediul altor hormoni

Secre ia de GH Stimulare Inhibi ie T3 Progesteron Estrogeni Cortizol ACTH somatomedine Catecolamine

Rolul PRL: ac ioneaz direct pe esuturile int 1) Mamotrop: dezvoltarea glandei mamare ncepe la pubertate, stimulat de estrogeni (ciclul lunar) 2) Lactotrop: lactogeneza - proces complex: Dezvoltarea snilor pentru secre ia lactat , dependent de Estrogeni dezvoltarea sistemului ductal Progesteron dezvolt lobulii i sistemul alveolar Aceti hormoni inhib secre ia lactat Secre ia lactat : dependent de PRL primele zile: colostrul = proteine, lactoz dar f r lipide apoi, prin Estrogeni i Progesteron lacta ia (pt >1 an) Con inutul de AA, zaharide, lipide, Ca2+ din lapte Carmen Bunu 2004 dependent de GH, insulin , cortizol, PTH

8) Axul hipotalamohipofizar: dublu control prin sinteza de GRH i GIH i mecanism de feed back:
2004

hipotalamus + GRH GIH -

adenohipofiz

GH

Carmen Bunu

3. Prolactina (PRL)
= polipeptid secretat de hipofiza anterioar [PRL]

Normal = n timpul sarcinii , dup natere (n 15 zile) n perioada al pt rii: intermitent (pentru 1 or ), stimulat de supt Are un ritm circadian: maxim n primele ore de somn Corelat cu ciclul menstrual, PRLmax cnd LHmax Metabolizare hepatic , T1/2=20-30 min.
Carmen Bunu

3) Rol metabolic: PRL GH (prin somatomedine) Reglarea secre iei PRL: Control hipotalamic: mecanismul principal este inhibitor: Hipotalamus PIH (dopamina) inhib hipofiza anterioar PRL Stimularea PRL prin mecanism neurogen: Stimuli (supt, mulgerea snilor, activ. sexual , stres) impulsuri senzoriale transmise prin nervi somatici m duva spin rii hipotalamus PRL, OXT Al i hormoni: estrogeni PRL, progesteron PRL
2004 Carmen Bunu

2004

 Patologic:

PRL galactoree PRL (tumori hipofizare) Ginecomastie

Feedback negativ hipotalamic LRH FSH+ LH func ia gonadic

ADH reabsorb ia apei diureza (0,5 l/zi) + osmolaritate (1200 mOsm/l) volemia ADH reabs. apei diureza (20 l/zi) + osmolaritate (50 mOsm/l) volemia 2. ADH (vasopresina) VC TA 3. absorb ia intestinal a apei 4. hidratarea celular 5. perspira ia (pierderea apei prin respira ie, piele) ADH i aldosteronul = hormonii adapt rii la cald persoanele adaptate prezint vol. perspira iei, pierderii NaCl
Carmen Bunu 2004 Carmen Bunu

2004

4. ADH rol i reglare

Sinteza: hipotalamus anterior (nucleii supraoptici i paraventriculari) Transport: prin axonii neuronilor (transport axonal) tractul hipotalamo-hipofizar Stocare: hipofiza posterioar (neurohipofiza) Rol: 1. ADH ac ioneaz direct pe celulele int : Renal: pe ultima por iune tubular (TCD terminal i TC) reabsorb ia facultativ a apei (8-14 % FG), + secundar reabsorb ia Na i Cl , favorizeaz reabs. ureei (reabs. apei [uree] tubular) rol principal n concentrarea i diluarea urinei.
2004 Carmen Bunu

Reglarea secre iei de ADH

1. Modific ri ale osmolarit ii osmoreceptori (cu sensibilitate - 1%) din hipotalamus i peretele anteroventral al ventr. III (organum vasculosum) Osmolaritatea (VN= 30020 mOsm/l): osm ratatinarea osmoreceptorilor stimul pentru ADH reabs. apei osmolaritatea osm crete volumul osmoreceptorilor stimul pentru ADH reabs. apei osmolaritatea 2. Modific ri ale volemiei baroreceptori (cu sensibilitate mai - 5%) din sistemul cardiovascular (Volemia = 5 l)
2004 Carmen Bunu

ADH (vasopresina) = hormon polipeptidic (9 AA)

Osm + OsmoR + HIPOT

5. Oxitocina (OXT) Snge

ADH Recmembr. Adenilat ciclaza ATP AMPc RecIC. Protein kinaza H2 O Canal de ap (aquaporina 2) nefrocit

Urin
OXT = structur polipeptidic

+ HIPOT + BaroR Vol

H2 O

Sinteza: hipotalamusul anterior, nucleii supraoptici i paraventriculari Transport: prin axonii neuronilor (transport axonal) tractul hipotalamo-hipofizar (tract neuronal) Stocare: hipofiza posterioar (cu ADH) Rol: 1) Rolul principal: contrac ia musculaturii uterine - n special n sarcin foarte important n timpul travaliului contrac iile uterine naterea copilului.
2004 Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

Efectul OXT n timpul travaliului se explic prin:

volemiei barorec. de nalt presiune (sinus carotidian i crosa aortic ) ADH reabs. Apei + diurezei volemia volemiei barorec. de joas presiune (atrii i circ. pulmonar ) aferen n. X HIPOT ADH reabs. Apei + diurezei volemia
Alte mecanisme:

tC: tC ADH diureza tC ADH diureza Ag II ADH Nicotina ADH Etanol ADH diureza Stress, durere, somn ADH 2004

1. [OXT] : prin reflex neurogen capul copilului dilat progresiv cervixul, ceea ce determin : Neuroreflex OXT (hipotalamus) contrac iilor uterine dilatarea cervixului feedback contrac iilor uterine 2. nr. receptorilor pt. OXT din musculatura uterin 3. activitatea oxitocinazei efectul OXT 4. OXT uter sinteza prostaglandine contr. Uter 5. Raportul estrogeni/progesteron se schimb dup 9 luni: Estrogeni contrac ie uterin Progesteron relaxare uterin
1 7 9 (luni)
Carmen Bunu 2004

Carmen Bunu

OXT
2) Ejec ia laptelui prin reflex neurogen Suptul stimuleaz mamelonul neuroreflex Hipotalamus OXT OXT contrac ia celulelor mioepiteliale periacinare ejec ia laptelui n ducte Timp: dup 30 sec - 60 sec 3) Reflex condi ionat: mama vede copilul secre ie lactat

2004

Carmen Bunu

Reglarea sintezei de OXT

Stimulare cervix uterin (expulzia capului) Uter: contrac ie nr. Receptori activ. enzimatic Expulzia lapte

ex efl or ur ne

Hipotalamus OXT
ne ur or efl ex

stimuli

2004

Supt

Carmen Bunu

10

Metabolismul hormonilor tiroidieni (T3 i T4)

Fiziologia glandelor endocrine

Curs 2 I. Hormonii tiroidieni II. Hormonii produi de glandele suprarenale
2004 Carmen Bunu

I. Hormonii tiroidieni (T3 i T4)

Glanda tiroid localizat sub laringe, anterior de trahee

foliculi tiroidieni

Unitatea morfo-func ional = foliculul tiroidian Secret : - T3 + T4 (din foliculi), - Calcitonin (din celule C)
Biosinteza T3 i T4 necesit iod = 150-500 g/zi (sarea de

buc t rie este iodurat pentru a preveni deficitul de iod)

Iodul ingerat (I2) I- absorbabil (iodur ) I- n snge 1/5 ajunge la tiroid , la gl. digestive, gl. mamar , restul excretat renal La nivel tiroidian, toate procesele depind de TSH.
2004 Carmen Bunu 2004 Carmen Bunu

11

1. Rolul hormonilor tiroidieni

n plasm :

Rolul hormonilor tiroidieni 2) Dezvoltarea + maturizarea sistemului nervos (SN) nc din via a intrauterin (luna IV) stimuleaz neuronogeneza i mielinizarea dezvoltarea SN + dezvoltarea cortexului maturarea centrilor nervoi + dezvoltarea mintal Patologic: [T] nanism i retardare mintal 3) Activarea SN al adultului activitatea metabolic a creierului +tonusul cortical inteligen a i memoria + reactivitatea motorie stimularea SNVS i Nr. -receptori Patologic: [T] somnolen , lentoare, excitabilit. [T] excitabilitate, capacit ii de concentrare, oboseal , tremor muscular (rapid i fin)
2004

T3= triiodotironina (7%) dar este de 4 x mai activ T4= tiroxina (93%) dar IC: T4 T3; Sunt produi de glanda tiroid : prin iodarea tirozinei din molecula de TG;
Mecanism de ac iune: T3/T4 Receptori nucleari

transcrip ia genelor ARNm sinteza proteic efect; Efecte principale: Activitatea metabolic n aproape toate esuturile Procesele oxidative ATP + c ldur Stimuleaz creterea + diferen ierea celular .
2004 Carmen Bunu

Carmen Bunu

Rolul hormonilor tiroidieni 1) Rol n cretere: - direct - indirect prin: - GH - somatomedine n special la copii asigur o cretere normal + dezvoltarea tisular (n special oasele) Patologic: [T] ratei de cretere, n special a oaselor [T] - ini ial ratei de cretere dar - n timp: [T] nchidere mai rapid a cartilajelor de cretere oprete creterea n n l ime (se reduce perioada de cretere n n l ime).
2004

Rolul hormonilor tiroidieni 4) Efecte metabolice a) Metabolismul Proteic: ambelor laturi ale metabolismului echilibru anabolism - catabolism Patologic: [T] catabolism Pr. Bilan azotat b) Metabolismul Glucidic: [G] prin - absorb iei intestinale de G - neoglucogeneza - glicogenoliza captarea IC a G + Glicoliza Energie Patologic: [T] [G] Insulina (II) n timp DZ II.
2004 Carmen Bunu

Carmen Bunu

12

Rolul hormonilor tiroidieni c) Metabolismul Lipidic: Lipoliza Energie plasma: [Lipide], [Colest], [TG], [PO-L],[AGL] patologic: [T] [Colest] Risc ateroscleroz d) Metabolismul Energetic: rol major de a metabolismului Oxida ia biologic -Energie biologic utilizabil (ATP) - prin cuplarea oxida iei cu fosforilarea -C ldur Termogeneza - rol n termoreglare (adaptarea la frig)

Rolul hormonilor tiroidieni 5) Efecte sistemice Cardiovascular: hormonii tiroidieni efectele catecolaminelor + nr receptori : FC dac [T] tahiaritmii F contrac ie dar dac [T] F contrac ie prin proteolizei) DC Respirator: frecven a i amplitudinea respira iei (ca r spuns la metabolismului) Digestiv: secre ia i motilitatea [T] diaree
2004 Carmen Bunu

2004

Patologic: [T] decuplarea oxida iei de fosforilare ATP i pierderile de c ldur [T] somnolen + intoleran la frig Carmen Bunu Rolul hormonilor tiroidieni

Rolul hormonilor tiroidieni 6) Efect trofic pe: musculatura scheletic piele - n hipotiroidism reten ia de fluide n stare de gel prin ac. hialuronic i condroitin sulfa ilor mixedem. 7) Efect de optimizare a func iei sexuale la ambele sexe: efect + pe metabolismul gonadelor efect + pe gonadotropii hipofizari 8) Rela ii cu al i hormoni T3 T4 catecolamine insulina ca r spuns la glicemiei PTH ca r spuns la osteogenezei cortizolul T3 T4 GH iar GH T3 T4 Carmen Bunu 2004

Evaluare: prin metabolismul bazal (MB)= necesarul energetic minim pentru asigurarea func iilor vitale n condi ii bazale 2 VN: MB = 33-40 kcal/m /h

MB = -10% +15% Hipotiroidism (-60% -30%) Hipertiroidism (+30% +50%)

e) Metabolismul mineral: - prin activit ii metabolice Necesarul de vitamine (fac parte din sistemele enzimatice)
2004 Carmen Bunu

13

2. Reglarea secre iei hormonilor tiroidieni

1) Axul hipotalamo-hipofizo-tiroidian cu tripla retroac iune

Varia ii patologice
T3 T4 Hipertiroidism

= rol major men ine T3 T4 normal (vezi desenul). 2) Stress psiho-emo ional, durere, traumatism, to stimularea hipotalamic TRH TSH T3 T4 hiperfunc ie tiroidian 3) Varia iile de temperatur la frig T3 T4 termogeneza adaptare la frig la cald T3 T4 termogeneza 4) Ac iune pe hipofiza anterioar : NA, estrogenii TSH Ciberninele, somatostatina TSH
2004 Carmen Bunu

Boala Basedow-Graves Crete activitatea ntregii glande TSH Cu modific ri autoimune Adenomul toxic hipersecretant Crete activitatea local + restul glandei este TSH F r modific ri autoimune T3 T4 Hipotiroidism la copii = cretinism (nanism + retardare mintal ) la adul i = mixedem Gua endemic : gland hipertrofiat , TSH, T3 T4.
2004 Carmen Bunu

- Hipotalamus endocrin + STRES TRH + Adenohipofiza Adenohipofiza TSH + Glanda Tiroida T3 i T4 Hiperfunc ie Tiroidian
Carmen Bunu

3. Rolul TSH
Sintez : n hipofiza anterioar sub controlul TRH Mecanism de ac iune: prin mesager secund IC : AMPc Efecte principale: pe glanda tiroid TSH controleaz

GIH -

TRH TRH

Axul hipotalamohipofizo-tiroidian Tripla retroac iune

TSH

2004

2004

ntreaga activitate legat de sinteza hormonii tiroidieni (T) 1. metabolismul tiroidian 2. perfuzia tiroidian 3. rol trofic nr. i m rimea tireocitelor din foliculi 4. sinteza i secre ia horm. tiroidieni: captarea intracelular a iodului (transport activ) iodarea tireoglobulinei i formarea T i T 3 4 scindarea tireoglobulinei iodinateeliberarea T ,T 3 4 eliberarea T ,T n snge 3 4

Carmen Bunu

14

 Alte efecte ale TSH: lipoliza Reglarea secre iei de TSH:

Hormonii corticosuprarenalieni
Sunt hormoni steroizi Sintetiza i din colesterol:

Axul hipotalamo-hipofizo-tiroidian cu tripla retroac iune realizeaz mecanismul fiziologic de control Stress psiho-emo ional, durere, traumatism, to stimularea hipotalamic TRH TSH T3 T4 Varia iile de temperatur La frig T T termogeneza 3 4 La cald T T termogeneza 3 4 Ac iune pe hipofiza anterioar : NA, estrogenii TSH Ciberninele, somatostatina TSH Patologic TSH func iei glandei tiroide.
2004 Carmen Bunu

Colesterol Pregnenolon Progesteron 17OH-Pregnenolon

17OH-Progesteron Aldosteron Cortizol Androgeni

2004

Carmen Bunu

II. Hormonii suprarenalieni

1. Efectele hormonilor glucocorticoizi (GC)

Sinteza: n cortexul glandei suprarenale (z. fasciculata)

Corticala
(z glomerulara)

Corticala
(z. fasciculata)

Corticala
(z. reticulat )

Medulara Medulara

Mineralocorticoizi (aldosteron) Glucocorticoizi (cortizol) Dehidroepiandro steron (DHEA) Epinefrina (Adrenalina) Norepinefrina (Noradrenalina)

Rinichi General

Muschi, ficat Vase sanguine

Men ine echilibrul Na, Cl, HCO3, K Adaptare la stress cr., Hiperglicemiant Anabolizant Caractere sexuale II Adaptare la stres ac. Hiperglicemiant Vasoconstric ie Tahicardie
Carmen Bunu

Hormoni steroizi:

Cortizol (hidrocortizon) 95% Corticosteron

2004

2004

Carmen Bunu

15

1) Efecte metabolice ale GC

Mecanism de ac iune: GC trec IC i se cupleaz cu b) Metabolismul glucidic:

receptorul IC complex GC receptor ac iune pe nucleu (GRE glucocorticoid response element) stimularea sau inhibarea sintezei ARNm stimularea sau inhibarea sintezei unor proteine efect (dup 45-60 min).
Adaptarea la stresul cronic asigur suportul endocrin. Controlul metabolismului celular

GC cresc glicemia prin:

Principalele ac iuni:

Efectele GC:

2004

1. Metabolice 2. Pe organe i sisteme 3. Farmacologice

absorb ia intestinal a glucozei neoglucogeneza hepatic glucoza depozitelor de glicogen glicogenoliza produs de adrenalin i glucagon utilizarea IC a glucozei ( afinitatea rec. pentru insulin ) secundar glicemiei insulinei refacerea [G]pl. n timp sensibilit ii esuturilor la insulin (n special muchi i adipocit) DZ secundar (adrenal)
2004 Carmen Bunu

Carmen Bunu

1) Efecte metabolice ale GC

a) Metabolismul proteic:

1) Efecte metabolice ale GC

c) Metabolismul lipidic: GC cresc lipoliza: Lipide AGL corpi cetonici Energie cetogeneza hepatic lipoliza nso it de depunerii lipidelor n alte zone: lipoliz pe membre depunere pe fa (fa de lun plin ), torace, abdomen important: n inani ie sau stres, GC schimb metabolismul energetic de pe utilizarea glucidelor pe utilizarea lipidelor prezervarea glucozei.
2004 Carmen Bunu

GC n doze crescute sinteza proteic prin: catabolismul proteic anabolismul proteic bilan azotat negativ mobilizarea AA din esuturile extrahepatice Excep ie: ficatul unde captarea AA folosi i pentru: Neoglucogenez Sinteza de proteine plasmatice

2004

Carmen Bunu

16

1) Efecte metabolice ale GC

d) Metabolismul hidromineral: GC cresc reten ia de NaCl i ap (func ie mineralocorticoid ) volemia producerea edemului n corticoterapie (efect advers)
demineralizarea osoas (efect advers)

3) Efecte farmacologice GC
1) Antiinflamator (inflama ia = r spunsul esutului lezat prin orice mecanism) Previne dezvoltarea inflama iei prin: Stabilizarea membranei lizozomale permeabilit ii capilare migr rii leucocitelor supresia sistemului imun Rezolu ia inflama iei utilitatea GC n tratamentul bolilor inflamatorii. 2) Antialergic: reduce procesul alergic previne moartea prin oc anafilactic.
Carmen Bunu 2004 Carmen Bunu

2004

2) Efecte pe sisteme ale GC

3)

3) Efecte farmacologice GC
Sanguin: eritrocitele, eozinofilele, limfocitele Supresia sistemului imun susceptibilit ii la infec ii (efect advers aciditatea sucului gastric risc de ulcer. Volemia TA Redistribu ia tesutului adipos Modific ri neuropsihice pn la psihoz maniacal Demineralizare osoas risc de osteoporoz glicemiei in timp risc de DZ secundar Modific ri cutanate: hirsutism + acnee n doze crescute la copii rata creterii func ia testicular
Carmen Bunu

GC asigur buna func ionare a:

4) 5) 6) 7) 8) 9) 10) 11) 12)

Tuturor tipurilor de muchi Activitatea cardiovascular sus inerea volemiei reactivit ii neuropsihice capacitatea func ional adaptarea la stress.

2004

Carmen Bunu

2004

17

2. Reglarea secre iei de GC

1) Axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian cu tripla retroac iune: rol major men ine GC normal. secre ia ACTH are ritm circadian (maxim diminea a i minim seara) concentra ia GC = maxim diminea a. 2) Stresul psiho-emo ional, durere, traumatism, to, hemoragie, interven ii chirurgicale stimularea hipotalamic CRH ACTH GC hiperfunc ie CSR: n stres prelungit se blocheaz bucla de feedback GC continu n stresul cronic periodic , cu mai multe exacerb ri /zi. rezultat: GC ini iaz r spunsul metabolic compensator fa de agentul nociv.
2004 Carmen Bunu

3. ACTH-ul
Sintez : n hipofiza anterioar - ritm circadian Mecanism de ac iune: prin AMPc Efecte majore: pe corticosuprarenal :

Zona fasciculat rol major: ini ial: eliberarea de GC din depozite. n timp: hiperplazia zonei + sintezei GC. Zona reticulat rol mai redus: ini ial: eliberarea de androgeni din depozite. n timp: hiperplazia zonei + sintezei androgenilor. Zona glomerular rol minor: eliberarea de ALDO.
2004 Carmen Bunu

- Hipotalamus endocrin + STRES CRH + CRH CRH

Alte efecte:

lipoliz pigmentare a tegumentelor i mucoaselor ( melanina) Reglarea secre iei de ACTH: Ritm circadian maxim diminea a (ora 8) i minim seara (ora 24) secre ia GC urmeaz acelai pattern concentra ia GC = maxim diminea a. Modificarea ritmului veghe somn modificarea ciclului CG.

Axul hipotalamohipofizo suprarenalian Tripla retroac iune

Adenohipofiza Adenohipofiza ACTH + Corticosuprarenal GC Hiperfunc ie CSR

Carmen Bunu

ACTH

2004

2004

Carmen Bunu

18

4. Efectele hormonilor mineralocorticoizi

Sinteza: corticosuprarenal zona glomerular Hormoni steroizi - reprezentantul major = ALDO. Ac iuni principale:
K+pl Na+pl SRAA

Snge
ALDO RecIC.

nefrocit

Urin

nucleu ADN ARNm Sintez Pr

men inerea echilibrului hidro-electrolitic controlul volemiei, TA, echilibrului Na+-K+ rol n men inerea func iilor vitale (life-saving hormone). lipsa ALDO moarte prin oc n 3 zile - 2 s pt mni. Efecte: 1. la nivel renal 2. extrarenal 3. muchi i nervi
2004 Carmen Bunu

Vol TA SNVS

Na+ K+ HCO3ClH2 O

Na+ K+ Mg2+ Ca2+ H+ NH4+

2004

Carmen Bunu

1. Efecte renale: ac iune pe ultima parte a tubului renal (1/3 terminal TCD i TC): Reabsorb ia de Na+ i secre ia de K+: + + la polul apical: permeabilitatea pentru Na i K + + la polul bazal: activitatea pompei Na /K Reabsorb ia pasiv de Cl- i HCO3 Secundar reabsorb ia de ap secre ia de H+, NH4+, Ca2+, Mg2+ ALDO intervine n men inerea : TA, volemiei, echilibrului hidro-electrolitic echilibrul acido-bazic
2004 Carmen Bunu

2. Efecte extrarenale: Reabsorb ia de Na+ i secre ia de K+ la nivelul: Glandelor sudoripare: economisirea NaCl pentru men inerea volemiei suda ie cu NaCl rol n adaptarea la cald. Glandelor digestive 3. Efecte pe muchi i nervi: activitatea pompei Na+/K+ Na+IC i K+ IC

2004

Carmen Bunu

19

Efectul ALDO asupra echilibrului hidro-electrolitic

Constante Na+pl K+pl Na+/K+urin Volemie pH sanguin
2004

Sistemul renin angiotensin aldosteron

TA Vol [Na+] SNVS AngiotenAngio tensinogen
(2-globulin (2 hepatic inactiv ) RENINA

Valori normale

Hiperaldosteronism (boala Conn)

Hipoaldosteronism (boala Addison)

142 mEq/l (doar pu in datorit reabsorb iei de ap ) 4,5 mEq/l 2 5l 7,35-7,45

Angioten Angio (10 AA, inactiv ) sina I

ENZIMA DE CONVERSIE

(determin toxicitate hipotonie muscular ) cardiac HTA Alcaloz metabolic TA oc Acidoz metabolic
Carmen Bunu

Angioten Angio sina II

ANGIOANGIOTENSINAZE
TA [Na+] AgII ANP
2004

Sistemic: VC RPT Sistemic: Renal: - VCae FG = const - VCaa FG - Reabsorb ia Na+ ALDO ADH Reabs. ap

Angioten Angio sina III

VC (mai ) ALDO Reabs. Na+ Vol ap

Carmen Bunu

5. Reglarea secre iei de ALDO

1) [K+]plasmatic secre ia ALDO excre ia K+ 2) [Na+] plasmatic secre ia ALDO reabsorb ia Na+
ex.: diareea sever , transpira ii intense, aport Na+

Sistemul renin angiotensin aldosteron

3) Sistemul renin -angiotensin -aldosteron

eliber rii RENINEI la nivelul AJG este stimulat de:

TA, Volemiei, [Na+]pl, [Na+]urinar la MD activarea SNVS

eliber rii de ALDO este stimulat Ag. II i Ag. III inhibarea SRAA: ALDO + ANP feedback negativ

4) ACTH - efect minor

2004 Carmen Bunu 2004 Carmen Bunu

20

6. Androgenii CSR
Secre ie: zona reticulat a CSR, sub ac iunea ACTH

Ac iunea catecolaminelor
Noradrenalina (NA)

debutul secre iei: la pubertate, la b ie i (adrenarha) Rol: anabolic i trofic: - sinteza Pr. - osteogeneza i masa muscular determin caracterele sexuale secundare masculine (numai n prezen a hormonilor gonadici) + acneea juvenil lor excesiv determin : la sexul masculin: accentuarea caracterelor sexuale sec prepuberal: apari ia precoce a caracterelor sexuale sec la sexul feminin: masculinizare - sindr. adreno-genital
2004 Carmen Bunu

Ac iune dominant pe aparatul cardio-vascular Afinitate pe receptorii adrenergici i 1 + 3 (2 ) Adrenalina (A) Ac iune dominant pe musculatura neted i metabolism Afinitate pe receptorii adrenergici i 1 + 2 (3 ) Dopamina Ac iune dominant pe aparatul cardio-vascular: Inotrop + i RPT Tipuri de receptori: DA1 (excitatori) i DA2 (inhibitori)
2004 Carmen Bunu

B. Hormonii medulosuprarenalieni (MSR)

Catecolaminele: - adrenalina (A),

Efectele catecolaminelor
Prazosin (-) Yohimbina (-) Metoprolol Butoxamina (-) (-)

- noradrenalina (NA), - dopamina

Sinteza i stocarea: n celulele cromafine (feocromocite)

A,NA 1 R vase, uter, iris, Gq

muchi pilomotori

A,NA 2 R PLC
intestin, gl.sudoripare

Gi

AC

Gs

A,NA / A 1 R / 2 R
cardiac vase, bronii, uter, intestin

sintetiza i din tirozin , stimulat de SNVS, GC

Metabolizate de 2 sisteme enzimatice:

IP2 IP3 + DAG

ATP AMPc

COMT metenefrina i normetenefrina MAO acid vanilmandelic eliminat renal (VAL = 1-7 mg/ml) d informa ii despre func ia MSR
Efect: prin ac iunea pe receptori specifici
2004 Carmen Bunu 2004

Ca++ PKC Ca++ Pr PO Pr

PKA Pr PO Pr

Carmen Bunu

21

1-receptorii adrenergici
Efecte: - contrac ia musculaturii netede: vase, uter, pupil

1-receptorii adrenergici
Efecte:

(muchi radiari), muchi fir de p r - celule hepatice Glicemia

Mecanism de ac iune: 1receptorii sunt cupla i cu Proteina

predomin n miocard + pe propriet ile inimii hepatocit glicogenoliza + neoglucogeneza Glicemia esut adipos lipoliza
Mecanism de ac iune: 1receptorii sunt cupla i cu Proteina Gs

Gq activarea fosfolipazei C (PLC) transform IP2 n:

inozitol-1,4,5-trisfosfat (IP3) creterea Ca++ citosolic prin mobilizarea lui din reticolul endoplasmic diacilglicerol (DAG) stimuleaz protein kinaza C (PKC) determin fosforilarea proteinlor int

stimuleaz adenil ciclaza AMPc.

au afinitate pentru ambele catecolamine NA + A 1-blocant: METOPROLOL -blocant neselectiv: PROPRANOLOL

au afinitate pentru ambele catecolamine NA i A 1-blocant: PRAZOSIN

2004 Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

2-receptorii adrenergici
Efecte:

2-receptorii adrenergici
Efecte: predomin n musculatura neted relaxare

contrac ia musculaturii netede: vase, intestin pe glandele sudoripare suda ia

Mecanism de ac iune: 2 receptorii sunt cupla i cu

vase coronare, din muchi scheletici, cerebrale VD bronii BD uter intestin

Mecanism de ac iune: 2receptorii sunt cupla i cu Proteina Gs

Proteina Gi inhib adenil ciclaza AMPc intracelular efecte opuse receptorilor ( AMPc intracelular).
au afinitate pentru ambele catecolamine NA i A 2-blocant: YOHIMBIN
2004 Carmen Bunu

stimuleaz adenil ciclaza AMPc.

au afinitate mare pentru A, n timp ce NA se leag foarte slab 2-blocant: BUTOXAMINA
2004 Carmen Bunu

22

3-receptorii adrenergici
recent caracteriza i, localiza i n esutul adipos (n special n

Desensibilizarea -receptorilor
legarea agonitilor de -receptori induce rapid (min)

esutul adipos brun)

Efecte:

termogenic, anti-obezitate, antidiabetic.

au afinitate mare pentru NA, n timp ce A se leag foarte

slab (opus 2-receptorilor).

desensibilizarea mecanismele desensibiliz rii: fosforilarea receptorului de c tre o protein kinaz ARK (-adrenergic receptor kinase), urmat de legarea altei proteine arestina decuplarea receptorului de pe proteina G receptorul nu mai poate activa proteina G. fosforilarea receptorului de c tre PKA care nu necesit i legarea arestinei. n timp, apare internalizarea i sintezei receptorilor de suprafa .
2004 Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

Principalele efecte ale catecolaminelor

Reglarea func iei MSR

1) Mecanism nervos: la MSR vin fibre SNVS preganglionare (Ach) MSR ca un ganglion simpatic eliberare catecolamine: Stimularea SNVS: cale reticulo HIPOT spinal TA baroR - sinus carotidian Reflex presor - crosa Ao 2) Mecanism umoral: Cortizolul sinteza catecolaminelor T i T: Nr. Receptori adrenergici Carmen Bunu 2004 Feedback negativ 23
Stimuli chimici: [G], O2 Stimuli fizici: durere, frig

2004

Carmen Bunu

24

1. Insulina
polipeptid secretat de cel. din insulele Langerhans

Fiziologia glandelor endocrine

Curs 3 I. Hormonii pancreatici II.Hormonii cu rol n homeostazia fosfo-calcic
I. Func ia endocrin a pancreasului
Pancreasul sintetizeaz hormoni cu structur polipeptidic

pancreatice [Insulina]pl = variabil , n func ie de [G]pl are o valoare postprandial Mecanism de ac iune: Insulina ac ioneaz pe receptori membranari specifici activarea tirozinkinazeiIC

2004

Carmen Bunu

a) Mecanismul de ac iune al insulinei 2 2 Insulin Receptor membranar

G AA

la nivelul insulelor Langerhans:

Celule glucagon Celule insulin Celule polipeptide pancreatice (somatostatina)

Activarea tirozinkinazei

Fosforilare enzime IC

1) permeabilitatea membranei pt: - glucoz influx glucoz - AA influx AA - ioni influx K+, fosfat 2) SintezaIC de: - glicogen - proteine - lipide 3) expresia genic
Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

2004

25

b) Efectele principale ale insulinei

Insulina = Hormonul abunden ei
snge

d) Rolurile insulinei
[G] (postprandial) Insulina G AA AA
Ficat Glicoge- Glicoge nogeneza noliza Glicoliza Neoglucogeneza Energie Acetil CoA AA Sinteza Pr Muchi

1. trecerea Glucozei intracelular n plasm : Glicemia n celule: Glicoliza producerea de Energie Glicogenogeneza producerea de Glicogen forma de depozit a Glucozei n ficat + muchi excesul de G transformat n lipide adipocite Neoglucogeneza i Glicogenoliza 2. trecerea AA intracelular sinteza Pr 3. lipogeneza Lipide esutul adipos Carmen Bunu 2004 4. Stimuleaz creterea (sinergic cu GH). c) Tipuri de esuturi dup dependen a de insulin esuturi insulino-independente glucoza trece n celul i n absen a insulinei: esutul nervos esuturi insulino-dependente utilizarea glucozei se face doar n prezen a insulinei : esutul muscular esutul adipos esuturi insulino-independente dar n care insulina metabolizarea glucozei: esutul hepatic

2004 Carmen Bunu

LipoPr
LipoPr Lipaza

AGL
Adipocit

G G

Excesul de G

AGL TG

Glicoliza

AA

AGL TG

Energie

Sintez Pr

(depozite) Lipogeneza + Lipoliza (inhib Lipaza hormonosensibil )

Carmen Bunu

Depozitare

Lipo-Pr

Glicoge nogeneza depozitare Depozit

Utilizare 2004

Lipogenez

Adipocit

2. Reglarea secre iei de insulin

1. [Glicemia] - prin mecanism de feedback: [Glicemia]>110 mg/100 ml Insulina rapid: eliberarea de Insulin depozitat n celulele n timp: sinteza de Insulin n celulele [Glicemia]<110 mg/100 ml Insulina 2. Hormonii gastro-intestinali: gastrina, secretina, CCK, GIP Insulina dac se administreaz Glucoza oral stimularea maxim a secre iei de Insulin prin: 1. [Glicemiei] secre ia Insulinei din celulele 2. stimularea dat de hormonii gastro-intestinali se utilizeaz ca test de toleran la G (TTGO) Carmen Bunu 2004

26

Reglarea secre iei de glucagon

3. Alte glucide: - fructoza Insulina - galactoza, xiloza nu au efect 4. AA (arginina, lizina) Insulina trecerea AA IC 5. Corpii cetonici Insulina 6. SNVP (vagul) Insulina 7. SNVS (-rec) Insulina 8. Horm. hiperglicemian i: GH, GC, T3[G] Insulina (-) 9. Horm. pancreatici: Insulina Glucagon (-) (+) (-) (+) Somatostatina
Dependent de starea de nutri ie + secre ia de Insulin :

1. [Glicemia] - prin mecanism de feedback: [Glicemia] Glucagon men inerea [G] n efortul [Glicemia] Glucagon sever i nfometare 2. SNVS (-rec) Glucagon [G] (mec. util n efort) 3. aport de Pr + AA Glucagon Neoglucogeneza 4. Inani ia Glucagon men ine [G] 5. Hormoni gastro-intestinali - prin mecanism de feedback neg: Gastrina Glucagon (-) 6. Hormonii pancreatici: Somatostatina + Insulina Glucagon
2004 Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

3. Glucagonul
polipeptid secretat de cel. din insulele Langerhans pancreas Mecanism de ac iune: prin AMPc Efectele :

II. Fiziologia osului

Componentele din structura osului:

Glicemia prin: Glicogenoliza hepatic (c.m. important) Neoglucogeneza - pe baza AA men ine [G]pl constant n perioadele interdigestive asigur necesarul de glucoz la esuturi lipoliza produc ia de energie + c ldur cetogeneza hepatic catabolismul Pr. efect inotrop + secre ia gastric acid Carmen Bunu 2004 secre ia: GH, Insulin , Somatostatina

1. Sistemul noncelular osos: Componenta organic (30%): substan a fundamental (ac hialuronic + condroitinsulfa i) fibre de colagen - de-a lungul linilor de tensiune Componenta anorganic (70%): cristale de hidroxiapatit legate puternic de fibrele de colagen dau rezisten a osului ++ + + Mg , Na , K , HCO3 2. Sistemul celular osos :
2004 Carmen Bunu

27

2. Sistemul celular osos: a) osteoblaste - deriv din celule stem mezenchimale (MSC) n stare activ sau de repaus rol: formarea permanent a osului plasate pe suprafa a extern + cavit ile osoase b) osteoclaste-deriv din monocite + celule stem hematopoietice celule mari, multinucleate, cu rol de fagocite elibereaz :- enzime digestia matricei organice - acizi distrugere cristaleeliberare ioni rol: - reabsorb ia ciclic a osului remodelare osoas rezisten a + rennoirea osului (turnover) - active n formarea calusului (dup fracturi) c) osteocite bogate n s ruri de Ca++, controleaz schimburile de Ca++ cu mediul extracelular (pompa Ca++) Carmen Bunu 2004 1) Calcificarea osoas
osteoblastele secret :

2004

Carmen Bunu

2) Reabsorb ia osoas - mediat de osteoclaste

colagen substan fundamental prin polimerizare: colagen fibre colagen formeaz osteoidul (cartilage like)
transformarea osteoblastelor captate n interior n
Activare Reabsorb ie Revenire Formare osoas Repaus
1 2 3 4 5

osteocite precipitarea s rurilor de Ca++ la suprafa a fibrelor colagen s rurile amorfe de Ca++ cristale de hidroxiapatit (ziles pt mni)
2004 Carmen Bunu

1. Faza de activare: debuteaz prin migrarea mononuclearelor par ial diferen iate (preosteoclaste) la suprafa a osoas fuziunea preosteoclastelor osteoclaste (celule mari, multinucleate)
2004 Carmen Bunu

28

2) Reabsorb ia osoas - mediat de osteoclaste

2) Reabsorb ia osoas - mediat de osteoclaste

Activare Reabsorb ie Revenire Formare osoas Repaus

1 2 3 4 5

Activare Reabsorb ie Revenire Formare osoas Repaus

1 2 3 4 5

2. Reabsorb ia osoas : osteoclastele fixate pe suprafa a osoas determin reabsorb ia limitat a mineralelor i a matricei osoase de la nivelul suprafe ei trabeculare sau n corticala osului.
2004 Carmen Bunu

4. Faza de formare a noii unit i structurale osoase: osteoblastele se depun n valuri succesive unele peste altele, pn cnd suprafa a osoas reabsorbit este complet nlocuit . 5. Faza de repaus: la sfritul fazei de formare, suprafa a este acoperit cu un strat de osteoblaste aplatizate, pu in active, pn la un nou ciclu de remodelare.
2004 Carmen Bunu

2) Reabsorb ia osoas - mediat de osteoclaste

Osteoclastul

Activare Reabsorb ie Revenire Formare osoas Repaus

1 2 3 4 5

3. Faza de revenire: mononuclearele (monocite + macrofage) se dispun linear la suprafa a osoas formarea unui strat bogat n glicoPr peste suprafa a reabsorbit (linia de ciment) de care vor adera osteoblastele preg tesc suprafa a pentru formarea noului os de c tre osteoblaste.
2004 Carmen Bunu 2004 Carmen Bunu

29

3) Echilibrul fosfo-calcic
Echilibrul fosfo-calcic = Balan a ntre absorb ia i excre ia

3) Echilibrul fosfo-calcic
Fosfatul total 4 mg%

ionilor men ine constant [ionilor]pl Aportul zilnic Ca i fosfat: 1g/zi Absorb ia intestinal : Ca - 35% absorbit prin TA, controlat de CTL i PTH - restul eliminat n fecale fosfat: absorbit uor Renal: din Ca filtrat (numai Ca ionic i cel legat de anioni) Reabsorb ie (95%), controlat de PTH i CTL fosfat: excesul este excretat n urin , controlat de PTH
Carmen Bunu

85% n os 1% n lichidul extracelular n plasm : sistem tampon fosfat alcalin/fosfat acid (1,3 mM/l) 14% intracelular

2004

2004

Carmen Bunu

3) Echilibrul fosfo-calcic
Calciul

3) Echilibrul fosfo-calcic
Mecanismele de men inere a echilibrului fosfo-calcic

2004

99% n os i din i rezervor de Ca + rol n men inerea [Ca]pl constant componenta fix (cristale de hidroxiapatit ) eliberat numai prin osteoliz componenta liber - particip la schimburi cu mediul extracelular 0,1% n plasm (10 1 mg%) 40 % Ca legat de proteine (albumine) - nedifuzibil 50 % Ca ionizat (n acidoz ) rol n coagulare, contrac ia muscular , excitabilitate 10 % Ca neionizat - legat de anioni (fosfat, citrat) 1% intracelular reticul endoplasmic, mitocondrii

Schimburile ntre os i mediul extracelular, controlate hormonal:

Carmen Bunu

PTH i CTL - ieirea Ca++ din os [Ca++]pl ++ din os [Ca++] Calcitonina i CTL - ieirea Ca pl Patologic: PTH [Ca++]pl, hipoexcitabilitate neuro-muscular , litiaz renal , tulbur ri CV i digestive PTH [Ca++]pl, hiperexcitabilitate neuro-muscular tetanie (dac Ca++< 6 mg%) Semn Chwosteck +, semn Trousseau + EMG: dublete, triplete n repaus. Carmen Bunu 2004

30

3) Echilibrul fosfo-calcic Factori cu rol n formarea i reabsorb ia osoas

Rolul PTH, CTL i calcitoninei

Dac [Ca] PTH + CTL Os Osteocite permeabilitatea pt Ca Osteoblaste (-) osteogeneza Osteoclaste (+) osteoliza demineralizarea osoas Snge [Ca] Reabs. Ca, Mg Excre ia Fosfat Inhib Anhidraza Carbonic eliminarea H+ men ine pH sanguin acid [Ca++]plasmatic abs. Ca++ controlat de CTL+PTH Dac [Ca] Calcitonina + CTL Osteocite permeabilitatea pt Ca Osteoblaste (+) osteogeneza Osteoclaste (-) osteoliza mineralizarea i demineralizarea osoas [Ca] Excre ia renal Ca, Fosfat Sinteza CTL Secre iile digestive Rol n copil rie mineraliz. os n maternitate (-) demineraliz.
Carmen Bunu

Renal

2004

Carmen Bunu

Intestin 2004

3) Echilibrul fosfo-calcic Patologic:

Rahitismul: la copii cu deficit de aport de Ca i fosfat

1. Fiziologia parathormonului (PTH)

Sintez

mineralizarea osoas Cauza: deficit de vitamin D

Osteoporoza: osteoliza

Cauza: PTH, cortizol, menopauza, vrstnici

Osteoscleroza: osteogeneza

Cauza: PTH, intoxica ie cu metale grele

2004 Carmen Bunu

La nivelul glandelor paratiroide (n num r de 4, situate retrotiroidian) Structur polipeptidic Efect major [Ca]pl prin 4 mecanisme La nivel osos ++ i fosfatului mobilizarea Ca Renal ++, Mg++ i H+ reabsorb ia Ca excre ia fosfatului La nivel intestinal absorb ia Ca++(absorb ia activ + calcitriolul) sinteza activ de Vit. D (calcitriol)
2004

Carmen Bunu

31

Reglarea secre iei PTH

[Ca] PTH normalizarea calcemiei [Ca] PTH Acelai proces se realizeaz i n cazul ionilor de Mg++. Catecolaminele Patologic PTH PTH [Ca]pl ; [fosfatemiei] Demineralizare osoas Hiperexcitabilitate Calciurie risc de (semnele Chwosteck i litiaz Trousseau +) Calciurie EMG spasmofilie Bunu Carmen

Reglarea secre iei calcitoninei 1. Calcemia: feedback negativ [Ca] Calcitonina [Ca] Calcitonina 2. Catecolaminele Calcitonina 3. Gastrina Calcitonina (feedback negativ) (-)

2004

2004

Carmen Bunu

2. Fiziologia calcitoninei
Polipetid secretat de catre celulele C ale glandei tiroide Efect major

3) Fiziologia calcitriolului (CTL)

Forma activ a vitaminei D

[Ca]pl osteogeneza se opune osteolizei Importan sporit

Colesterol (piele) [Ca]

UV

Vit. D inactiv

Aport alimentar

La copii unde osteogeneza este calcitonina exercit un efect favorabil n sarcin i lacta ie protejaz mpotriva osteolizei Poate fi administrat : Persoanelor n vrst cu osteoporoz n neoplazii asociate cu osteoliz (metastaze)
2004 Carmen Bunu

+ + Activarea prin 2 hidroxil ri: + CalcitoPTH nina la nivel Hepatic + Renal [Ca] Calcitriol activ (CTL)
2004 Carmen Bunu

32

Rolul CTL
Roluri majore GH

Al i hormoni cu rol n metabolismul fosfo-calcic

sinteza proteic Oase Cartilajele de cretere absorb ia Ca++ prin transport activ controlat de c tre [Ca] Hormonii tiroidieni condrogeneza + refacerea osoas Insulina osteogeneza Estrogenii + testosteronul anabolismul maturare osoas + nchiderea cartilajelor de cretere osteoliz Cortizolul mobilizarea Ca++ osos osteoporoz + osteoliz Carmen Bunu 2004

Men ine valorile calcemiei (Ca++) Favorizeaz osteogeneza Intestinal absorb ia Ca++ prin transport activ controlat de c tre calcitriol + PTH Renal absorb ia Ca++ + fosfat Osos = activare dependent de calcemie: Cnd [Ca] CTL ac ioneaz similar PTH pentru refacerea calcemiei ++ eliberat din osteocite Ca ++ i P activitatea osteoclastelor dislocare de Ca Cnd [Ca] N/ CTL ac ioneaz favoriznd mineralizarea osoas
2004

Carmen Bunu

Reglarea CTL
PTH rol major [Ca] - prin influen a asupra PTH Feedback-ul negativ

CTL inhib propria activare sinteza formei inactive

2004

Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

33

34

2. Sistemul celular osos: a) osteoblaste - deriv din celule stem mezenchimale (MSC) n stare activ sau de repaus rol: formarea permanent a osului plasate pe suprafa a extern + cavit ile osoase b) osteoclaste-deriv din monocite + celule stem hematopoietice celule mari, multinucleate, cu rol de fagocite elibereaz :- enzime digestia matricei organice - acizi distrugere cristaleeliberare ioni rol: - reabsorb ia ciclic a osului remodelare osoas rezisten a + rennoirea osului - active n formarea calusului (dup fracturi) c) osteocite bogate n s ruri de Ca++, controleaz schimburile de Ca++ cu mediul extracelular (pompa Ca++) Carmen Bunu 2004 1) Procese la nivel osos: Calcificarea osoas
osteoblastele secret :

Fiziologia glandelor endocrine

Curs 4 I.Hormonii cu rol n homeostazia fosfocalcic II.Hormonii sexuali
I. Fiziologia osului
Componentele din structura osului:

1. Sistemul noncelular osos: Componenta organic (30%): substan a fundamental (ac hialuronic + condroitinsulfa i) fibre de colagen - de-a lungul liniilor de tensiune Componenta anorganic (70%): cristale de hidroxiapatit legate puternic de fibrele de colagen dau rezisten a osului ++ + + Mg , Na , K , HCO3 2. Sistemul celular osos :
2004 Carmen Bunu

colagen substan fundamental prin polimerizare: colagen fibre colagen formeaz osteoidul (cartilage like)
transformarea osteoblastelor captate n interior n

osteocite precipitarea s rurilor de Ca++ la suprafa a fibrelor colagen s rurile amorfe de Ca++ cristale de hidroxiapatit (ziles pt mni)
2004 Carmen Bunu

35

2) Reabsorb ia osoas - mediat de osteoclaste

Activare Reabsorb ie Revenire Formare osoas Repaus

1 2 3 4 5

2. Reabsorb ia osoas : osteoclastele fixate pe suprafa a osoas determin reabsorb ia limitat a mineralelor i a matricei osoase de la nivelul suprafe ei trabeculare sau n corticala osului.
2004 Carmen Bunu 2004 Carmen Bunu

2) Procese la nivel osos: Reabsorb ia osoas mediat de osteoclaste

2) Reabsorb ia osoas - mediat de osteoclaste

Activare Reabsorb ie Revenire Formare osoas Repaus

1 2 3 4 5

Activare Reabsorb ie Revenire Formare osoas Repaus

1 2 3 4 5

1. Faza de activare: debuteaz prin migrarea mononuclearelor par ial diferen iate (preosteoclaste) la suprafa a osoas fuziunea preosteoclastelor osteoclaste (celule mari, multinucleate)
2004 Carmen Bunu

3. Faza de revenire: mononuclearele (monocite + macrofage) se dispun linear la suprafa a osoas formarea unui strat bogat n glicoPr peste suprafa a reabsorbit (linia de ciment) de care vor adera osteoblastele preg tesc suprafa a pentru formarea noului os de c tre osteoblaste.
2004 Carmen Bunu

36

2) Reabsorb ia osoas - mediat de osteoclaste

3) Echilibrul fosfo-calcic
Echilibrul fosfo-calcic = Balan a ntre absorb ia i excre ia

Activare Reabsorb ie Revenire Formare osoas Repaus

1 2 3 4 5

4. Faza de formare a noii unit i structurale osoase: osteoblastele se depun n valuri succesive unele peste altele, pn cnd suprafa a osoas reabsorbit este complet nlocuit . 5. Faza de repaus: la sfritul fazei de formare, suprafa a este acoperit cu un strat de osteoblaste aplatizate, pu in active, pn la un nou ciclu de remodelare.
2004 Carmen Bunu

ionilor men ine constant [ionilor]pl Aportul zilnic Ca i fosfat: 1g/zi Absorb ia intestinal : Ca - 35% absorbit prin TA, controlat de CTL i PTH - restul eliminat n fecale fosfat: absorbit uor Renal: din Ca filtrat (numai Ca ionic i cel legat de anioni) Reabsorb ie (95%), controlat de PTH i CTL fosfat: excesul este excretat in urin , controlat de PTH
Carmen Bunu

2004

Osteoclastul

3) Echilibrul fosfo-calcic
Calciul

2004

Carmen Bunu

2004

99% n os i din i rezervor de Ca + rol n men inerea [Ca]pl constant componenta fix (cristale de hidroxiapatit ) eliberat numai prin osteoliz componenta liber - particip la schimburi cu mediul extracelular 0,1% n plasm (10 1 mg%) 40 % Ca legat de proteine (albumine) - nedifuzibil 50 % Ca ionizat (n acidoz ) rol n coagulare, contrac ia muscular , excitabilitate 10 % Ca neionizat - legat de anioni (fosfat, citrat) 1% intracelular reticul endoplasmic, mitocondrii

Carmen Bunu

37

3) Echilibrul fosfo-calcic
Fosfatul total 4 mg%

3) Echilibrul fosfo-calcic Factori cu rol n formarea i reabsorb ia osoas

85% n os 1% n lichidul extracelular n plasm : sistem tampon fosfat alcalin/fosfat acid (1,3 mM/l) 14% intracelular

2004

Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

3) Echilibrul fosfo-calcic
Mecanismele de men inere a echilibrul fosfo-calcic

Schimburile ntre os i mediul extracelular, controlate hormonal:

Patologic:
Rahitismul: la copii cu deficit de aport de Ca i fosfat

PTH i CTL - ieirea Ca++ din os [Ca++]pl ++ din os [Ca++] Calcitonina i CTL - ieirea Ca pl Patologic: PTH [Ca++]pl, hipoexcitabilitate neuro-muscular , litiaz renal , tulbur ri CV i digestive PTH [Ca++]pl, hiperexcitabilitate neuro-muscular tetanie (dac Ca++< 6 mg%) Semn Chwosteck +, semn Trousseau + EMG: dublete, triplete n repaus. Carmen Bunu 2004

mineralizarea osoas Cauza: deficit de vitamin D

Osteoporoza: osteoliza

Cauza: PTH, cortizol, menopauza, vrstnici

Osteoscleroza: osteogeneza

Cauza: PTH, intoxica ie cu metale grele

2004 Carmen Bunu

38

Rolul PTH, CTL i calcitonina

Dac [Ca] PTH + CTL Os Osteocite permeabilitatea pt Ca Osteoblaste (-) osteogeneza Osteoclaste (+) osteoliza demineralizarea osoas Snge [Ca] Reabs. Ca, Mg Excre ia Fosfat Inhib Anhidraza Carbonic eliminarea H+ men ine pH sanguin acid [Ca++]plasmatic abs. Ca++ controlat de CTL+PTH Dac [Ca] Calcitonina + CTL Osteocite permeabilitatea pt Ca Osteoblaste (+) osteogeneza Osteoclaste (-) osteoliza mineralizarea i demineralizarea osoas [Ca] Excre ia renal Ca, Fosfat Sinteza CTL Secre iile digestive Rol n copil rie mineraliz. os n maternitate (-) demineraliz.
Carmen Bunu 2004

Reglarea secre iei PTH

[Ca] PTH normalizarea calcemiei [Ca] PTH Acelai proces se realizeaz i n cazul ionilor de Mg++. Catecolaminele Patologic PTH PTH [Ca]pl ; [fosfatemiei] Demineralizare osoas Hiperexcitabilitate Calciurie risc de (semnele Chwosteck i litiaz Trousseau +) Calciurie EMG spasmofilie Bunu Carmen

Renal

Intestin 2004

1. Fiziologia parathormonului (PTH)

Sintez

2. Fiziologia calcitoninei
Polipetid secretat de catre celulele C ale glandei tiroide Efect major

La nivelul glandelor paratiroide (n num r de 4, situate retrotiroidian) Structur polipeptidic Efect major [Ca]pl prin 4 mecanisme La nivel osos ++ i fosfatului mobilizarea Ca Renal ++, Mg++ i H+ reabsorb ia Ca excre ia fosfatului La nivel intestinal absorb ia Ca++(absorb ia activ + calcitriolul) sinteza activ de Vit. D (calcitriol)
2004 Carmen Bunu

[Ca]pl osteogeneza se opune osteolizei Importan sporit

La copii unde osteogeneza este calcitonina exercit un efect favorabil n sarcin i lacta ie protejaz mpotriva osteolizei Poate fi administrat : Persoanelor n vrst cu osteoporoz n neoplazii asociate cu osteoliz (metastaze)
2004 Carmen Bunu

39

Reglarea secre iei calcitoninei 1. Calcemia: feedback negativ [Ca] Calcitonina [Ca] Calcitonina 2. Catecolaminele Calcitonina 3.Gastrina Calcitonina (feedback negativ) (-)

Rolul CTL
Roluri majore

2004

Carmen Bunu

Men ine valorile calcemiei (Ca++) Favorizeaz osteogeneza Intestinal absorb ia Ca++ prin transport activ controlat de c tre calcitriol + PTH Renal absorb ia Ca++ + fosfat Osos = activare dependent de calcemie: Cnd [Ca] CTL ac ioneaz similar PTH pentru refacerea calcemiei ++ eliberat din osteocite Ca ++ i P activitatea osteoclastelor dislocare de Ca Cnd [Ca] N/ CTL ac ioneaz favoriznd mineralizarea osoas
2004

Carmen Bunu

3. Fiziologia calcitriolului (CTL)

Forma activ a vitaminei D

Reglarea CTL
PTH rol major [Ca] - prin influen a asupra PTH

Colesterol (piele) [Ca]

UV

Vit. D inactiv

Aport alimentar

Feedback-ul negativ

+ + Activarea prin 2 hidroxil ri: + CalcitoPTH nina la nivel Hepatic + Renal [Ca] Calcitriol activ (CTL)
2004 Carmen Bunu 2004

CTL inhib propria activare sinteza formei inactive

Carmen Bunu

40

4. Al i hormoni cu rol n metabolismul P-calcic

GH

1. Fiziologia testosteronului
Testiculele produc:

sinteza proteic Oase Cartilajele de cretere absorb ia Ca++ prin transport activ controlat de c tre [Ca] Hormonii tiroidieni condrogeneza + refacerea osoas Insulina osteogeneza Estrogenii + testosteronul anabolismul maturare osoas + nchiderea cartilajelor de cretere osteoliz Cortizolul mobilizarea Ca++ osos osteoporoz + osteoliz Carmen Bunu 2004

Androgeni (celulele Leydig)

Testosteronul cel mai important Dihidrotestosteronul cel mai activ Androstendiona

Estrogeni - celulele Sertoli (rol n spermatogenez )

Testosteronul hormonul sexual principal, secre ia sa:

ncepe n per. intrauterin (s pt. 7) natere (cteva luni), stimulat de gonadotropina corionic (hormon placentar) (aproape inexistent) n copil rie (pn la 10-13 ani)
2004 Carmen Bunu

II. Hormonii sexuali

Testosteronul
la pubertate (stimulat de hormonii gonadotropi din hipofiza ant.)

1) Testosteronul hormonul masculinit ii 2) Estrogenii hormonii feminit ii 3) Progesteronul hormonul maternit ii 4) Hormonii gonadotropi hipofizari (FSH, LH)

apoi la b trni (la 80 ani e 20-50%) climaxul masculin

Roluri principale

Dezvoltarea organelor sexuale masculine n via a intrauterin Dezvoltarea i men inerea caracterelor sexuale I i II
Mecanism de ac iune: pe receptori IC

2004

Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

41

Testosteronul - mecanism de ac iune

Testosteronul - roluri 2. Caractere sexuale secundare: Creterea osoas : grosimea + depozitarea Ca rezisten a oaselor (aplicabil n tratamentul osteoporozei la b trni): dezvoltarea matricei osoase ( sinteza proteic ) forma specific a pelvisului masculin nchiderea cartilajelor de cretere oprirea creterii n n l ime Dezvoltarea muchilor b rb. are 50% mai mult mas muscular + sinteza proteic n toate esuturile (dopajul la sportivi) Vocea masculin (bas), comportamentul masculin Distribu ia masculin a pilozit ii (+tendin a la c dere a Carmen Bunu 2004 p rului) Testosteronul - roluri 3. Metabolic: sinteza proteic + metabolismul (15%) reten ia hidrosalin ( cu aldosteronul) 4. Hematopoieza

2004

Carmen Bunu

Testosteronul - roluri
Intrauterin:

1. dezvoltarea organelor sexuale masculine: penisul i scrotul, prostata, veziculele i ductele seminale 2. supresia dezvolt rii organelor sexuale feminine 3. produce coborrea testiculelor n scrot (ultimele 2-3 luni) Dup pubertate, toat via a: dezvoltarea i men inerea caracterelor sexuale masculine I i II 1. Caractere sexuale primare: dezvoltarea organelor sexuale, stimularea primelor etape ale spermatogenezei (+FSH)
2004 Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

42

Reglarea secre iei testosteronului

Axul hipotalamo-hipofizo-gonadal + triplul feed-back

Anomalii ale secre iei testosteronului Fetal: dac testiculele nu secret testosteron nu se dezvolt caract. sexuale masculine se formeaz organe sexuale feminine Prepubertar: inactivitatea testicular aspect eunucoid (nalt, slab, voce feminin , piele moale, org. sexuale infantile) Adult: absen a testiculelor (castrare) unele caractere sexuale involueaz , altele r mn: pierderea pilozit ii masculine, grosimii oase + muchi org. sexuale involueaz mai rar, vocea devine mai nalt , libidoului Genetic: afectarea hipotalamusului sindr. adipozo-genital (sindr. Frhlich) obezitate + LRH (GnRH)
2004 Carmen Bunu

negativ men in [testosteron] la nivel normal Influen e modulatoare: Stressul inhib secr. hipofizar LRH Stimuli olfactivi, vizuali, genitali +/- hipofiza / LRH Influen a altor hormoni: cortizol i PRL inhibitor Hormonii epifizari pot determina efect: + fertilit ii sezonier (la animale) - (melatonina)
2004 Carmen Bunu

Hipotalamus endocrin 1 centru (nucl. arcua i) (nucl. LRH (GnRH) GnRH) + + Celule Sertoli Inhibina Adenohipofiza Adenohipofiza FSH LH (ICSH) + Celule Leydig Testosteron -

2. Fiziologia estrogenilor
Hormoni steroizi, secre ia ncepe la pubertate, la adult,

la menopauz Sintetiza i n 2 faze ale ciclului menstrual: Preovulator de foliculul ovarian estrog. Postovulator corpul luteal estrog. (mai pu in) Rolul principal dezvoltarea caracterelor sexuale feminine I i II hormonul feminit ii Roluri: 1. Dezvoltarea uterului i organelor genitale externe (OGE) feminine (dup pubertate) dimensiunile uter + ovare + trompe uterine + vagin + OGE
Carmen Bunu 2004 Carmen Bunu

2004

43

Rolul estrogenilor Uter: modific ri proliferative ale endometrului (prima parte a ciclului) prolif. stromei, glandelor (nutri ia oului), vascular cu vd. Trompe uterine: modific ri proliferative+activit ii cililor micarea spre uter propulsarea ovulului fertilizat spre uter Vagin: modific ri n structura epiteliului (cuboidal stratificat mai rezistent) 2. Dezvoltarea snilor ini ierea creterii pn la aspectul final (dezv. stromei + sistemul ductal + depozite adipoase) Dezvoltarea final ca organe produc toare de lapte: progesteron + PRL 3. Piele: moale, fin , vasculariza ia , pilozitatea
2004 Carmen Bunu

3. Fiziologia progesteronului
Este hormonul maternit ii Structur steroidic , este sintetizat:

n a doua parte a ciclului menstrual (postovulator), de c tre corpul luteal (corpul galben) la femei gravide, de c tre placent Progest. (10x) Roluri: 1. Uter: modific ri secretorii (n a doua parte a ciclului) ale endometrului preg tete uterul pentru implantarea ovulului fertilizat depozitele de nutrien i = laptele uterin contractilitatea i excitabilitatea musc. netede uterine previne expulzarea zigotului Carmen Bunu
2004

Rolul estrogenilor 4. Schelet: activ. osteoblaste cretere mai rapid n primii ani dup pubertate, dar totodat nchiderea mai rapid a cartilajelor de cretere talia final e mai mic dect n cazul b ie ilor; estrogenilor,

Rolul progesteronului 2. Trompe uterine: modific ri secretorii (pentru nutri ia ovulului fertilizat) 3. Glande mamare: Progest.+PRL produc dezvoltarea final a snilor ca organe produc toare de lapte progest. induce lobulilor i acinilor, iar PRL creterea secre iei glandulare de lapte Progest. produce m rirea de volum a snilor Obs.: n sarcin sunt necesari ambii hormoni feminini: Estrogenii: uter i sni; relaxarea ligamentelor pelvice pasajul mai uor al f tului la natere Progest: rol n nutri ia ovulului fertilizat, contractil. uterin , preg tete snii pentru produc ia de lapte.
2004 Carmen Bunu

La fete n l ime (nu se nchid cartil. de cretere) Femei n vrst (postmenopauz ) osteoporoz

2004

Aspectul pelvisului feminin 5. Efecte metabolice: sint. proteice (mai redus ca testosteronul) metabolismul (mai redus ca testosteronul) Depozite adipoase subcutanate, fesier (adipozitate fem.) reten ia hidrosalin ( aldosteron)

Carmen Bunu

44

Hipotalamus endocrin 1 2 LRH (GnRH) GnRH) +

4. Hormonii gonadotropi
FSH i LH (ICSH) structur glicoproteic

LRH (GnRH) GnRH) + -

Sintez : hipofiza ant. ncepe la 8-12 ani fem., 9-13 ani masc.

Adenohipofiza Adenohipofiza FSH 2-3x LH 10x + -

FSH + Ovar, z. 1-12

la pubertate Ac iune: mesager II AMPc Efectele hormonilor gonadotropi:

Ovar, z. 14-28

Ovula ia
2004

Estrogeni

Progesteron Progesteron Estrogeni Inhibina

Femeie: Debutul primului ciclu menstrual (menarha) Controlul ciclului lunar normal / ciclic schimb ri ovariene ciclice
Carmen Bunu 2004

B rbat: Debutul sintezei horm. sexuali de la pubertate toat via a adult

Carmen Bunu

Secre ia progesteronului n sarcin

Efectele FSH
FSH, la femei: FSH, la b rba i: Secre ia: Secre ie constant Rol: Faza folicular : ini ial , apoi (FSH>LH) Stim.dezv. testiculelor tubii Preovulator: 2-3x (LH FSH) seminiferi Postovulator: lent ini iaz spermaRol: togeneza (+ testostimuleaz dezvoltarea ovarelor steron !) stimuleaz dezvoltarea foliculilor stimuleaz cel. ovarieni (1 folicul/lun ) n prima a Sertoli feedback ciclului (faza folicular ) negativ inhiba-rea stimuleaz dezvoltarea cel. granuloase secr. FSH secr. estrogeni

2004

Carmen Bunu

2004

Carmen Bunu

45

Efectele LH
LH, la femei: Controleaz secre ia: Folicular dup FSH (dar FSH>LH) Preovulator 2-3x (LH FSH) Postovulator lent Rol: Dezvoltarea final i maturarea folicular ovula ia (ziua a 14-a), dup ac iunea FSH Dezvoltarea corpului galben secre ia progesteron, estrogenii
2004

Reglarea secre iei FSH+LH

LH, la b rba i: Secre ie constant Rol: stimuleaz celulele intersti iale Leydig secre ia de testosteron

Influen a altor hormoni:

cortizol i PRL inhibitor Hormoni epifizari: unii au rol stimulator, al ii rol inhibitor (ex. melatonina) Patologic: horm. Gonadotropi: copii eunucism, pubertate tardiv femei oprirea ciclului menstrual, atrofie genital , tergerea caracterelor sexuale II

b rba i aspermie + involu ia caracterelor sexuale I+II

Carmen Bunu

Carmen Bunu

2004

Reglarea secre iei FSH+LH

Axul hipotalamo-hipofizo-gonadal + triplul feedback

Reglarea ciclului menstrual

Hipotalamus LRH (GnRH) Diferen e n func ie de sex:

B rbat centru nucleii arcua i Femeie centri nucleii arcua i paraventricular diferen e n ritmul i secre ia hormonal Influen e modulatoare: Stress sistemul limbic inh. hipofiza LRH Stimuli olfactivi, vizuali, genitali +/- hipofiza / LRH
2004 Carmen Bunu 2004 Carmen Bunu

46

2004

Carmen Bunu

47

48