CIDO GAMA-AMINOBUTRICO ( GABA)

O cido gama-aminobutrico foi primeiramente sintetizado em 1883, e foi inicialmente conhecido apenas como um produto metablico de plantas e micrbios. Em 1950, porm, foi descoberto como uma parte integrante do sistema nervoso central. Ele formado a partir do glutamato pela ao do cido glutmico descarboxilase, uma enzima encontrada somente em neurnios que sintetizam GABA no crebro. O GABA o principal transmissor com atividade inibitria do SNC em vertebrados. Na medula espinhal e no tronco cerebral, a glicina tambm importante. O sistema gabargico esta envolto em vrias funes, sendo essas fisiolgicas, alteraes neurolgicas e pisiquitricas. Quando reagimos a estmulos, podemos manifestar um comportamento de retrao ou de excitabilidade. Isso ocorre porque ambos os comportamentos contam com a ao de mecanismos de excitao e inibio. Dado um determinado estmulo, o GABA liberado na fenda sinptica para atuar em seus receptores especficos no neurnio pssinptico, e aps sua atividade recaptado hiperpolarizando a membrana. Nos vertebrados existem dois tipos de receptores de GABA: receptores ionotrpicos GABA-A (canal permevel de on cloro CL-) e receptores metabotrpicos GABA-B(acoplado a protena G que regula a atividade dos canais de potssio e clcio). O receptor GABA-A pertence a uma grande famlia de canais inicos ativados por neurotransmissor que apresenta uma similaridade estrutural com outras protenas receptoras, como o receptor colinrgico nicotnico. A entrada desse nion atravs do canal leva a uma hiperpolarizao do neurnio ps-sinptico diminuindo a possibilidade de disparo. So antagonistas no competitivos que atuam bloqueando o canal de cloro, provocando uma diminuio do tempo de abertura. Os receptores GABA A possuem localizao ps sinptica compostas de trs subunidades diferentes, que formam uma srie de hlices em torno de um poro central ( o canal inico). Os receptores GABA-B possuem localizao pr e ps sinptica e so semelhantes aos receptores metabotrpicos de glitamato. Estes esto presentes em quantidades pequenas no SNC e de forma diferente dos receptores GABA-A ionotrpicos que esto associados a um canal de cloro. Os receptores GABA-B esto ligados aos canais de clcio (diminuio de sua condutncia) e potssio (abertura destes canais) . A ao inibitria (hiperpolarizao ) dos receptores GABA-B parece estar mediada pelo aumento na condutncia do potssio ou no decrscimo da condutncia do clcio.

Drogas que atuam sobre os receptores de GABA

GABA-A

Os receptores de GABA-A, assemelham-se aos receptores de NMDA uma vez que as drogas podem atuar em vrios stios diferentes. Esses stios incluem o stio de ligao do GABA, um ou mais stios moduladores e o canal inico. Os receptores GABA so alvos de vrias drogas importantes de ao central, em especial os benzodiazepnicos, barbitricos e neurosterides. O muscinol derivado de um cogumelo alucinognico, um poderoso agonista dos receptores de GABA-A, que hiperpolariza os neurnios sensveis ao GABA. A bicuculina, uma droga convulsivante de ocorrncia natural, atua como antagonista especfico, bloqueando o potencial simptico inibitrio rpido na maioria das sinapses do SNC Os benzodiazepnicos, que possuem poderosos efeitos sedativos e ansiolticos, potencializam seletivamente os efeitos do GABA-A. Ligam-se com elevada afinidade a um stio assessrio sobre o receptor GABA-A, de modo que a ligao seja facilitada, e seu efeito agonista potencializado. Os benzodiazepnicos sedativos como o diazepam, so agonistas ( potencializam a ao do GABA ), enquanto os anlogos convulsivantes, como o flumazenil, so antagonistas. Alguns moduladores tambm potencializam a ao do GABA, porm seu local de ao ainda no est bem definido, que o caso dos benzodiazepnicos, barbitricos e neuroesterides. Os neuroesteries so compostos relaciomados aos hormnios esterides, mas que no atuam nos receptores intracelulares convencionais de esterides. A picrotoxina um anticonvulsivante que atua ao bloquear o canal de cloreto associado ao receptor GABA A, bloqueando assim o efeito inibitrio ps-sinptico do GABA. No tem nenhuma indicao teraputica.

GABA-B