ENCICLOPEDIA MDICO-QUIRRGICA 36-371-A-10

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Farmacologa de los opiceos y de los antagonistas de la morfina

M. Chauvin
Probablemente los efectos del opio sean conocidos desde hace ms de 4 000 aos antes de Cristo. Se acepta de modo general que, hace 5 000 aos, los sumerios, que ocupaban el territorio del actual Irak, cultivaban la amapola para extraer el opio de sus granos con fines religiosos o medicinales. Desde entonces fue necesario esperar hasta 1817 cuando Sertrner public la extraccin del principio activo del opio que denomin morfina, de Morfeo, dios del sueo. Algunos aos ms tarde se aisl la codena del opio. Hacia los aos 1850, se empez a utilizar la morfina en intervenciones quirrgicas, especialmente durante la guerra franco-prusiana y la guerra civil norteamericana. En 1901, el japons Katawata inyect morfina en el espacio subaracnoideo, tcnica redescubierta 75 aos ms tarde [137]. Durante la primera mitad del siglo veinte se sintetizaron distintos agonistas opiceos y agonistas antagonistas: Nalilnorcodena, metadona, N-alilnormorfina, morfina, meperidina; luego, otras sustancias opiceas durante la segunda mitad del siglo. La existencia de receptores de opiceos fue demostrada desde principios de los aos 1970, evidencindose posteriormente la existencia de las endomorfinas y, por ltimo, ms recientemente, se clonaron de los tres receptores opiceos principales: , y . No obstante, a pesar de la antigedad de los conocimientos sobre los efectos de los opiceos y del cmulo de trabajos dedicados a ellos, an quedan algunos interrogantes sobre su exacto mecanismo de accin, junto con la imposibilidad hasta la fecha, sobre todo, de poder disociar la analgesia y la depresin respiratoria.

Resea de los sitios de accin de los opiceos

El mecanismo de accin de los opiceos en los niveles medular y supraespinales es descrito por Willer y Le Bars [234] en este tratado.

Receptores opiceos
Desde hace muchos aos se sabe que el efecto de los opiceos reside en su accin sobre los receptores. En 1971 se demostr la existencia de estos receptores [81]; con posterioridad, tres equipos, de manera casi simultnea e independiente, aportaron las pruebas en 1973 [165, 200, 218]. Poco tiempo despus, aparecieron dos clasificaciones, la de Martin et al [134] segn la cual existiran tres tipos de receptores en el

Elsevier, Pars

Marcel CHAUVIN: Professeur des Universits, praticien hospitalier, Service danesthsie-ranimation chirurgicale, hpital Ambroise-Par, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne Billancourt cedex.

perro espinalizado (, y ) y la de Lord et al [125], segn la cual habra dos tipos de receptor en el rgano aislado: el leon de cobayo muy rico en receptores para los cuales la morfina, la -endorfina y la naloxona tienen una fuerte afinidad y el conducto deferente de ratn, muy rico en receptores , que fijan muy especficamente las encefalinas. Los receptores ya no se clasifican entre los receptores opiceos, ya que son tambin sitios de unin de las molculas alucingenas de la familia de las fenciclidinas. Actualmente, la mayor parte de los autores aceptan que los receptores opiceos seran de tres tipos , y . A cada tipo de receptor le corresponde una familia de endomorfinas. Ninguna de estas sustancias es especfica para uno de estos receptores, sino que presentan una afinidad mayor o menor por estos distintos receptores. Las endorfinas tienen una afinidad preferente por los receptores , las encefalinas por los receptores y las dinorfinas por los receptores . Por otro lado, estas tres familias principales de endomorfinas derivan de tres propptidos diferentes. La proopiomelanocortina da origen a la -endorfina, la proencefalina A, a las encefalinas, y la proencefalina B, o prodinorfina, a las dinorfinas.
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Distintas sustancias, tanto agonistas como antagonistas, actan sobre estos receptores con una afinidad y una selectividad diferentes. La morfina y la naloxona se unen de manera preferente con los receptores , aunque poco selectivamente ya que interaccionan tambin con los receptores y . En los estudios se utilizan agonistas y antagonistas cada vez ms selectivos para definir estos receptores: la DAGO ([D-ala2-MeFe4-gliol5] encefalina) y el CTOP, anlogo de la somatostatina, agonista y antagonista respectivamente de los receptores ; la DTLET (deltacefalina), la DPDPE (D-Pen2-Dpen5-encefalina) y el BUBU (Tir-D-Cis [StBu]-Gli-Fe-Leu-Tr [OtBul], agonistas, y el naltrindol, antagonista de los receptores ; los compuestos U50 488 y U69 593 selectivos para los receptores . La naloxazona, derivado hidraxinado de la naloxona, es otro antagonista de los receptores , que da origen a la subdivisin de stos en dos subclases 1 y 2 [163]. Los receptores 1 tienen alta afinidad para la morfina. Son responsables de la analgesia y son bloqueados por la naloxona y naloxozona. Los receptores 2, de baja afinidad, precisan de altas dosis de morfina para su activacin, no son bloqueados por la naloxozona y son responsables de la depresin respiratoria. Al igual que los receptores , los receptores k se diferencian en subclases: 1, 2 y 3, segn su sensibilidad a distintos agonistas. De este modo, la definicin de los receptores opiceos haba permanecido determinada segn criterios farmacolgicos hasta 1992, por la utilizacin de ligandos de gran afinidad. Finalmente, recientemente, cuatro equipos han realizado en modelos murinos la clonacin de los receptores [67, 111], [238] y finalmente de los [47]. Estos tres receptores tienen una estructura muy parecida. De unos 400 aminocidos, entre el 55 % y el 70 % de las secuencias, son similares o idnticas, lo que confirma las hiptesis segn las cuales los receptores opiceos no son independientes unos de otros, sino que forman complejos multirreceptores. Estos receptores se parecen a otros receptores ya conocidos (somatostatina, angiotensina, interleuquina-8), lo cual explica que un ligando pueda actuar sobre varios receptores de accin muy distinta. No obstante, la clonacin de estos receptores debera conducir a la sntesis de sustancias agonistas y antagonistas de gran selectividad.

sobre todo de la protena G, bien indirectamente por la inhibicin de mecanismos inhibidores. Muchos de estos segundos mensajeros, constituidos por un flujo inico, el AMPc, el diacliglicerol, el inositol trifosfato, son capaces de activar los genes FOS y JUN y de activar rpidamente la produccin de las protenas correspondientes, FOS y JUN. Estos genes se dicen de expresin inmediata, denominndose tambin oncogenes dado que se describieron inicialmente en tejidos cancerosos. Las protenas FOS y JUN son dmeros que regulan la transcripcin de numerosos genes, tales como los de la proencefalina y la prodinorfina, y que participaran en los fenmenos de neuroplasticidad, tambin llamada plasticidad sinptica, al producir un aumento de la transmisin del mensaje nociceptivo [50]. De este modo se ha demostrado una produccin de protenas C-FOS en las neuronas del asta dorsal de la mdula tras la aplicacin de estmulos nociceptivos, trmicos, qumicos o elctricos. La morfina administrada por va sistmica en la rata disminuye de manera dependiente de la dosis este aumento de protenas C-FOS en la mdula [170]. No obstante, cabe precisar el carcter no especfico de la aparicin de estas protenas CFOS y C-JUN tras un estmulo nociceptivo. Aparecen en el sistema nervioso, como en el hipocampo tras una crisis comicial y en la retina tras exposicin a la luz, y fuera del sistema nervioso en otras circunstancias.

Distribucin de los receptores opiceos

Las tcnicas de autorradiografa han permitido conocer mejor los sitios selectivos de fijacin de los opiceos logrndose una verdadera cartografa de dichos receptores en las distintas estructuras del sistema nervioso central. No obstante, la extrapolacin de los estudios en modelos animales al hombre es imposible debido a variaciones importantes de la distribucin de estos receptores entre las especies. Localizaciones medulares Los receptores opiceos medulares estn situados principalmente en las lminas superficiales de la mdula, I (zona marginal de Waldeyer) y II (sustancia gelatinosa), estando presentes en menor nmero en las lminas ms profundas. En la rata, el 70 90 % de estos receptores son de tipo , entre el 5 y el 30 % son y entre el 5 y el 9 %, [59]. Los receptores opiceos se sitan en el extremo de las fibras C y A (localizacin presinptica) y en las dendritas de las deutoneuronas (localizacin postsinptica) correspondientes. Estas localizaciones respectivas, pre y post sinpticas, varan segn el tipo de receptor [18]. Se ha demostrado una accin presinptica para los receptores y pero no para los receptores [18]. El uso de antagonistas de los receptores y ha demostrado su independencia de accin en la mdula. Los dos receptores estn implicados en todas las pruebas de antinocicepcin, excepto en las estimulaciones qumicas viscerales para las cuales los receptores son menos eficaces. Los efectos medulares de las sustancias opiceas kapargicas parecen ser moderados. Localizaciones supraespinales A nivel supraespinal, los receptores opiceos estn presentes en numerosas estructuras. Los receptores se encuentran sobre todo en la sustancia periacueductal, los ncleos dorsal y mediano del rafe, el estriado, el crtex (capas I y III), el hipocampo y el tlamo. Los receptores se localizan especialmente en el crtex (capas I, II y VI) y en el estriado (putamen, globus pallidus) y los receptores , en el ncleo accumbens, el hipocampo y el tlamo.

Accin de los opiceos sobre las corrientes inicas transmembrana [59]

Al fijarse a los receptores opiceos, los opiceos producen efectos primarios sobre las membranas. Son principalmente inhibidores aunque tambin pueden ser excitadores. En realidad, los receptores opiceos estn acoplados a una protena G que inhibe (Gi) o estimula (Gs) la adenilciclasa. La principal accin de la activacin de los receptores por los opiceos es una inhibicin, con la consiguiente disminucin de la concentracin intracelular de AMP cclico (cido adenosinmonofosfrico), lo que da lugar a la abertura de los canales de potasio y la hiperpolarizacin de las membranas. Dicha protena G puede tambin actuar independientemente del AMP cclico en el canal del calcio. Esta interaccin receptores-protena G se atribuye a los receptores y . Por el contrario, los agonistas actuaran disminuyendo la conductancia clcica por el cierre directo de los canales de calcio. De este modo, el AMP cclico y el calcio intracelular desempean el papel de segundos mensajeros para los opiceos, como tambin sucede con muchos otros ligandos. En particular, determinan la liberacin de neurotransmisores. Estos efectos inhibitorios primarios pueden conducir a una disminucin de la frecuencia de descarga de las neuronas que da lugar a la inhibicin de la transmisin sinptica. No obstante, los opiceos pueden tambin provocar efectos excitadores, bien por una accin directa del intermediario,
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FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA

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Farmacologa de los opiceos

Los opiceos se dividen en dos clases: los agonistas puros o opioides y los agonistas antagonistas. Difieren en muchas caractersticas, ya sea en la relacin dosis-efecto o en la antagonizacin de las acciones de los opioides por los agonistas antagonistas. Estas distinciones tambin determinan sus usos, muy diferentes. zan un bloqueo irreversible [2] de los receptores por un antagonista no competitivo (- funaltrexamina) o bien un modelo de tolerancia [76, 216]. Los opioides no desarrollan la misma actividad intrnseca. El sufentanilo y el alfentanilo tienen una ocupacin proporcional de receptores ms baja que la morfina, lo cual explica que la morfina es un agonista menos eficaz que el sufentanilo y el alfentanilo.

Agonistas opiceos
Los agonistas opiceos tienen las mismas propiedades farmacolgicas, dependientes de la dosis, que se refieren sobre todo a la analgesia, la depresin respiratoria y los efectos digestivos. Difieren entre s principalmente por su potencia, duracin y latencia de accin. Estos ltimos factores estn determinados por sus propiedades en relacin con los receptores opiceos y por su difusin tisular.

Relacin entre las propiedades fisicoqumicas y la difusin en el sistema nervioso central

Las cronologas de la accin de los opiceos dependen de sus respectivas difusiones al sistema nervioso central (SNC). La fraccin difundible es la fraccin libre (no fijada a las protenas plasmticas) y no ionizada. Depende del grado de fijacin a las protenas plasmticas y del pKa (cuadro II). Todos los opiceos son bases dbiles. Dado que el pKa de alfentanilo es el ms bajo, su fraccin difundible es considerable pese a su fijacin a protenas elevada [148]. El pKa del sufentanilo es ligeramente inferior al del fentanilo, pero puesto que su fijacin a protenas es ms fuerte, su fraccin difusible es igual a la de fentanilo. Las fracciones difundibles del fentanilo [3, 22, 105, 148] y del sufentanilo [22, 148] varan de forma significativa con el pH plasmtico, teniendo en cuenta sus valores de pKa. En cambio, la fraccin difundible del alfentanilo no se modifica por variaciones de pH entre 7,20 y 7,60 [22, 105, 148]. La difusin de la base no ligada a las protenas (fraccin difundible) depende de dos factores: la liposolubilidad y el volumen del compartimento central [99]. La difusin de los opiceos a ambos lados de la barrera hematoenceflica es pasiva, responde al gradiente de la concentracin transmembrana y se efecta de forma ms rpida cuanto ms liposoluble sea la molcula. De este modo, cuando el agente es muy liposoluble, la difusin transmembrana es considerable y se alcanza rpidamente el equilibrio entre el plasma y el SNC. En cambio, cuando el opiceo es poco liposoluble, no puede alcanzarse el equilibrio. Los opiceos difieren en su liposolubilidad. La morfina es el menos liposoluble; los otros opiceos son mucho ms liposolubles (cuadro II), siendo los ms liposolubles el fentanilo y el sufentanilo. La base es ligeramente ms liposoluble en el caso del fentanilo que en el del sufentanilo. Sin embargo, dado que el porcentaje de base para un pH de 7,40 es ms elevado en el sufentanilo que en el fentanilo, la liposolubilidad del primero en el organismo es superior a la del segundo (cuadro II). El alfentanilo est clasificado como uno de los opiceos de liposolubilidad intermedia, entre la morfina y el fentanilo; la meperidina tambin pertenece a este grupo. El volumen del compartimento central (V1) tambin determina la cantidad de molculas que difunden al SNC, ya que esta difusin es dependiente de la concentracin. Cuanto ms reducido es V1, ms alta es la concentracin inicial del frmaco en este compartimento. El alfentanilo tiene un V1 particularmente pequeo, en comparacin con el fentanilo y el sufentanilo, de manera que las concentraciones iniciales equivalentes para una misma dosis inyectada son 7 veces mayores para el alfentanilo que para el fentanilo o el sufentanilo. El ndice de difusin se expresa, por todas las razones ya citadas, mediante la siguiente ecuacin: F difundible x liposolubilidad ndice de difusin = V1
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Actividad in vitro
Al igual que todas las sustancias que actan sobre receptores, los opiceos se definen por una afinidad y una actividad intrnsecas. La afinidad de una sustancia por un receptor caracteriza la facilidad con la cual sta se fija a su sitio receptor especfico. La afinidad de los opiceos por los receptores ha sido determinada in vitro a partir de homogeneizados de cerebro [123, 208]. Se cuantifica por la inversa de la constante de inhibicin de la unin estereoespecfica del sufentanilo tritiado en los receptores . El sufentanilo forma parte de los opiceos de mayor afinidad; la morfina, el fentanilo y el alfentanilo tienen una afinidad intermedia y la meperidina es de los que presentan una afinidad ms dbil (cuadro I). Esta afinidad condiciona en gran parte la potencia de accin, ya que se ha encontrado una relacin lineal positiva entre la constante de inhibicin Ki y la dosis analgsica eficaz en la rata [123]. De este modo, la relacin de equipotencia entre el fentanilo y el sufentanilo no es muy distinta de la relacin de afinidad por los receptores de los dos opiceos. La afinidad de los opioides por los receptores condiciona tambin su vida media de disociacin. El sufentanilo, que tiene una afinidad 16 veces ms elevada que la del fentanilo, tiene tambin una vida media de disociacin ms larga (25 minutos frente a 1,2 minutos). La actividad intrnseca es la actividad desarrollada por una molcula fijada a un receptor. Los opioides, clasificados tpicamente como agonistas puros, deberan tener todos una actividad intrnseca mxima. Por tanto, todos deberan desarrollar un mismo efecto fisiolgico por la ocupacin de un mismo nmero de receptores. Segn los estudios que utiliCuadro I. Actividad de los opioides en los receptores . Segn Leysen et al [123] y Stahl et al [208].
Morfina KI (nM)* Vida media de disociacin lenta (minutos) 5,7 5 Alfentanilo Meperidina ** <1 173,5 Fentanilo 1,6 1,2 Sufentanilo 0,1 25

* KI: constante de inhibicin de la unin estereoespecfica de sufentanilo tritiado sobre los receptores (en nM), que sirve para determinar la afinidad por los receptores. Cuanto ms bajo sea el valor de KI, mayor afinidad tiene la molcula. ** no determinable debido al tiempo de disociacin sumamente rpido.

Cuadro II. Fraccin difusible e ndice de difusin (Segn Meuldermans et al [148]).

Morfina pKa Base (%) Fraccin libre (%) Fraccin difundible (%) V1(I) Coeficiente octanol/agua (pH 7,40) ndice* de difusin (pH 7,40) 7,9 23 70 16,1 23 1,4 1,1 Meperidina Alfentanilo 8,6 7 30 2,1 88 39 1 6,5 89 9 8 11 128 100,0 Fentanilo 8,4 9 16 1,4 60 813 20,4 Sufentanilo 8,0 20 7 1,4 50 1 778 53,5
Concentracin plasmtica de fentanilo (ngml-1)

Umbral de recuperacin de la ventilacin espontnea

*valores descritos tomando meperidina como referencia. Tiempo (h)

En el cuadro II se detallan los valores de los ndices de difusin de distintos opiceos en relacin con la meperidina tomada como referencia (ndice de difusin = 1). El fentanilo y sus dos derivados tienen mejores ndices de difusin que la morfina y la meperidina. Como consecuencia, existe un desfase importante para la morfina en la evolucin de las concentraciones entre el SNC y el plasma [102, 159], lo que no sucede con una sustancia muy difundible como el fentanilo, para el cual el pico de concentracin en el lquido cefalorraqudeo (LCR) se alcanza muy rpidamente, en unos pocos minutos, siendo su disminucin en el SNC paralela a la del plasma [100]. Estos datos farmacocinticos explican la latencia de accin breve del fentanilo y su corta duracin de accin cuando se inyecta una dosis no muy grande. La disminucin del frmaco en el SNC se efecta por redifusin del opiceo desde los sitios de accin hacia el plasma y, a continuacin, hacia los msculos [101] Los ndices de difusin del alfentanilo y el sufentanilo son an ms elevados, de suerte que los picos de concentracin en el SNC deben ser an ms precoces que con fentanilo. Adems, las latencias de accin son ms cortos, particularmente para el alfentanilo [188, 189]. Por otra parte, se ha propuesto una hiptesis [189] para explicar la corta duracin del efecto del alfentanilo segn la cual existira una liposolubilidad necesaria y suficiente para permitir la redifusin rpida y ptima de un opiceo desde el SNC hacia el plasma. Tal sera el caso del alfentanilo; todo aumento de la liposolubilidad por encima de este valor no se traducira en una disminucin adicional de la duracin de accin. Al contrario la prolongara. Una liposolubilidad demasiado alta, como la del fentanilo o el sufentanilo, determinara una fijacin importante en sitios inactivos de naturaleza lipdica (fosfolpidos de membranas), lo que dara lugar a difusiones sucesivas entre sitios especficos (receptores opiceos) y no especficos, lo cual produce una fijacin prolongada en los receptores opioides. Estos fenmenos de difusin y redifusin afectan a la duracin de accin independientemente de la vida media de eliminacin (t 1/2 ), si las concentraciones mnimas activas en los sitios de accin se alcanzan antes del final de la fase de distribucin. En cambio, en el caso contrario, la t 1/2 afecta a la duracin del efecto, situndose las concentraciones mnimas eficaces a lo largo de la fase de eliminacin (fig. 1). Estas dos situaciones dependen de la dosis administrada.

1 Concentraciones plasmticas de fentanilo tras una nica inyeccin intravenosa de 2,5, 10, 25 y 100 g/kg de fentanilo (Segn Andrews y Prys-Roberts [5]).

Vida media de eliminacin, volumen de distribucin y aclaramiento plasmtico

Al igual que para todos los frmacos, la vida media de eliminacin es proporcional al volumen de distribucin (Vd) e inversamente proporcional al aclaramiento total (Cl). El volumen de distribucin de los opiceos consiste principalmente
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en el territorio muscular debido a su vascularizacin [101]. Estas distribuciones y redistribuciones del opiceo en los msculos dependen tambin de su liposolubilidad (cuanto ms liposoluble es el opiceo, ms grande es el Vd). Por lo tanto, no es de extraar que el volumen total aparente de distribucin en el equilibrio (Vdss) del alfentanilo sea 6 veces menor que el del fentanilo o el del sufentanilo (cuadro III). El gran volumen de distribucin del fentanilo es responsable de su larga vida media de eliminacin aunque su aclaramiento sea elevado. En realidad el factor limitante de la eliminacin del fentanilo del organismo no es su metabolismo heptico, sino el volumen de distribucin, siendo las constantes de transferencia desde los territorios V2 y V3 inferiores a la constante de eliminacin. Por esto, la primera consecuencia del gran volumen de distribucin del fentanilo es su acumulacin en el organismo, la cual se observa en caso de dosis altas, nicas o acumuladas tras readministracin o por infusin continua. De manera que a dosis bajas, el fentanilo tiene una corta duracin de accin, pero se convierte en un opiceo de duracin de accin muy larga a dosis altas. La segunda consecuencia del gran Vdss es la recirculacin del fentanilo desde el territorio muscular durante el calentamiento de la fase de despertar por la reversibilidad de la vasoconstriccin peroperatoria de este territorio. Las recirculaciones dan lugar a picos secundarios durante la fase de eliminacin [140, 210, 213] pudiendo, de esta manera, participar en la depresin respiratoria secundaria descrita con el fentanilo durante el perodo de despertar. En cambio, el alfentanilo tiene un volumen de distribucin mucho ms pequeo. Las consecuencias son las siguientes: vida media de eliminacin corta aunque el aclaramiento sea menor que el del fentanilo; ausencia de recirculacin; acumulacin en los msculos mucho ms reducida que para el fentanilo; en cambio, la distribucin del alfentanilo se termina rpidamente y la farmacocintica de este tipo de medicamento puede ser modificada mucho ms fcilmente por retrasos en la eliminacin heptica (cuadro IV) que en el caso del fentanilo [69, 84, 98]. De hecho, algunos autores [208] han contemplado la posibilidad de que el alfentanilo tenga una farmacocintica mucho ms previsible que la del fentanilo debido a su t 1/2 ms corta y menos susceptible de alargarse en caso de administracin prolongada. Esta hiptesis ha sido desmentida por varios estudios [133, 194, 239] en los que se ha mostrado que la vida media de eliminacin del alfentanilo puede ser, en algu-

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FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA

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Cuadro III. Principales caractersticas farmacolgicas de los opiceos.

a: Murphy y Hug [155] - b: Mather et al [136] - c: McClain y Hug [141]- d: Bovill et al [23] - e: Chauvin et al [42] - f: Bovill et al [24] - g: Schedewie et al [185]. Vida media Distribucin t 1/2 (min) Morfinaa Meperidina Fentaniloc Alfentanilod Sufentanilof
b

Volumen de distribucin Eliminacin t 1/2 (min) 1,7 3,1 3,7 1,5 2,7 Inicial (l/kg) Total (l/kg) Aclaramiento (ml/kg/min) Metabolismo EH

t 1/2 (min) 9 3,3 13,4 9,4 17,7

1,2 1,8 1,3 1,4

0,13 0,60 0,36 0,12 0,16

3,4 2,8 4,0 1,0 1,8

23 12 12,7 7,6 12,7

Glucuronil transferasa P 450 P 450 P 450 P 450

0,61 0,40e 0,80 g

Abreviaturas: t 1/2 : vida media de distribucin de la fase rpida. T 1/2 : vida media de distribucin de la fase lenta. T 1/2 : vida media de eliminacin. V1: Volumen del compartimento central. Vdss: volumen de distribucin en el estado de equilibrio. Cl: aclaramiento plasmtico. EH: coeficiente de extraccin heptica.

Cuadro IV. Factores que modifican la famacocintica del alfentanilo.

Factores que disminuyen el aclaramiento plasmtico cirrosis; insuficiencia cardaca; edad superior a 70 aos; ciruga abdominal; cimetidina; eritromicina; -bloqueantes.

Cuadro V. Parmetros farmacocinticos del sufentanilo administrado en infusin continua.

Hudson et al [97] V1 (l/kg) V2 (l/kg) V3 (l/kg) Vdss (l/kg) Cl (ml/kg/min) T 1/2 (h) 0,254 0,090 0,616 0,146 7,85 4,42 8,72 4,47 15,0 3,2 12,1 5,8 Cork et al [52] 3,91 1,89 15,5 2,7 4,7 2,2

Factores que modifican la fraccin libre sndrome inflamatorio; insuficiencia renal.

M DE Abreviaturas: V1: volumen del compartimento central. V2 y V3: volumen de los compartimentos perifricos correspondientes. Vdss: volumen de distribucin en el estado de equilibrio. Cl: aclaramiento plasmtico. 1 1/2 : vida media de eliminacin.

nos enfermos, mucho ms larga de lo previsto. Estos retrasos de eliminacin dan lugar a la acumulacin de alfentanilo en casos de administracin prolongada, haciendo imprecisa la prediccin de las concentraciones plasmticas alcanzadas con una infusin continua [11, 131, 132]. Corresponden a disminuciones del aclaramiento plasmtico como consecuencia de anomalas de la actividad metablica de las enzimas que contribuyen a la degradacin del opiceo. El alfentanilo es metabolizado en el hgado por enzimas especficas del citocromo P-450 [150]. Se calcula que el 10 % de los enfermos sin afectacion heptica pueden presentar retrasos de metabolizacin del alfentanilo como consecuencia de un polimorfismo gentico de la sntesis de estas enzimas [91, 119, 194]. Se han observado tales variaciones individuales de la actividad enzimtica del citocromo P-450 con otras sustancias como la antipirina, la debrisoquina y el cortisol. El metabolismo heptico del alfentanilo est tambin alterado en los casos de insuficiencia hepatocelular [69], de disminucin del gasto cardaco [42] y de interacciones medicamentosas con cimetidina y eritromicina [9, 10], lo que significa que el alfentanilo se debe administrar con precaucin al enfermo en tratamiento con estos antibiticos. Como consecuencia de los primeros estudios farmacocinticos, el sufentanilo fue clasificado como intermedio entre el fentanilo y el alfentanilo (cuadro III). En particular, pareca acumularse menos que el fentanilo. De hecho, trabajos ms recientes en los que se ha estudiado el sufentanilo en infusin continua [55, 97] han revelado que se haba subestimado su volumen de distribucin y que, por el contrario, su Vdss es incluso mayor que el del fentanilo (cuadro V). Adems, en caso de insuficiencia heptica, se ha demostrado que, al igual que con el sufentanilo, la t 1/2 no se alarga en caso de administracin de una dosis nica para una intervencin qui-

Fentanilo

Vida media aparente (minutos)

Alfentanilo

Sufentanilo

Remifentanilo

Duracin de la infusin (minutos)

2 Simulacin del tiempo necesario para una disminucin del 50 %

de la concentracin plasmtica (vida media aparente) tras duraciones variables de infusin continua de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo (Segn Egan et al [66]).

rrgica de una hora [43]. Esta distribucin del sufentanilo, mayor que la del fentanilo, explica una disminucin plasmtica ms rpida y ms acusada y, por consiguiente, una vida media de disminucin de las concentraciones particularmente corta en el compartimento central [103, 197]. Las concentraciones plasmticas se hacen rpidamente inferiores a los umbrales plasmticos eficaces. De este modo, la duracin de accin es ms corta que la del fentanilo y, en caso de administracin en infusin continua, debera producirse una acumulacin importante de sufentanilo en el organismo, capaz de inducir un efecto prolongado tras finalizar su administracin [103, 196, 197] para duraciones de infusin ms largas que con fentanilo. En un modelo informatizado de simulapgina 5

cin, Shafer y Varvel [197] han demostrado que, al suspender la administracin en infusin continua, el tiempo de disminucin en el 50 % de la concentracin en V1 es siempre ms corto con el sufentanilo que con el fentanilo. En cambio, al final de una infusin continua de ms de ocho horas, el tiempo de disminucin del sufentanilo es ms largo que el de alfentanilo. Este parmetro farmacocintico es la vida media relacionada con el contexto clnico (context sensitive half time) [95]. Al no alcanzarse el estado de equilibrio, es independiente de la vida media de eliminacin para estos opiceos despus de infusiones de corta duracin (fig. 2). De esta manera, el perfil farmacocintico del sufentanilo se parece al de los agentes con una extensa distribucin, tales como el propofol, lo que explica por qu el sufentanilo podra adaptarse mejor que el alfentanilo a una infusin continua de 3 4 horas.

Farmacocintica de la va transdrmica
La va transdrmica es una nueva va de administracin propuesta para los opiceos liposolubles, especialmente el sufentanilo. Los parches de fentanilo tienen una superficie de aplicacin variable para obtener velocidades de liberacin de entre 25 y 100 g/h. La biodisponibilidad del fentanilo por esta va puede alcanzar algunas veces el 100 % [224]. Esta va de administracin permite una liberacin progresiva, un aumento lento de las concentraciones plasmticas seguido de una meseta de concentraciones a las 24 horas de la administracin, como trmino medio. Tras retirar el parche, las concentraciones plasmticas del fentanilo disminuyen muy despacio, siendo la vida media de disminucin mucho ms lenta que la vida media de eliminacin que se conoce para el fentanilo, ya que es de alrededor de 15 horas. Corresponde a una vida media de resorcin-difusin del frmaco entre los depsitos cutneos y subcutneos. Adems, existe una importante variabilidad interindividual en la biodisponibilidad y, por consiguiente, de los valores de las mesetas de concentracin obtenidas. Esta variabilidad obedece a diferencias individuales respecto a algunos parmetros (pH cutneo, espesor de la piel, grosor del tejido adiposo, riqueza de vascularizacin del tejido subcutneo). La farmacocintica plasmtica lenta de la va transdrmica hace que esta administracin sea incompatible con una titulacin del efecto, lo que constituye una contraindicacin para la analgesia postoperatoria. En cambio, puede ser til en caso de prescripcin crnica si se adapta la posologa al riesgo de acumulacin. Se ha descrito la difusin transdrmica de la morfina con reservorios oclusivos [231].

Farmacocintica de la va peridural
Una sustancia administrada por va peridural tiene varias posibilidades de difusin (fig. 3). Puede difundir sucesivamente [53] a travs de la duramadre al LCR para luego fijarse en sitios especficos (receptores opiceos) y no especficos (fosfolpidos de membrana). Las otras vas son las siguientes: la difusin hacia las estructuras subyacentes y, como mximo, supraespinales, mediante los movimientos del LCR; la reabsorcin vascular por los vasos peridurales; la fijacin a las grasas del espacio peridural. La importancia relativa de cada una de estas vas de difusin depende, en gran medida, de la liposolubilidad del opiceo. Cuanto ms liposoluble es el agente, ms importante es su fijacin a las grasas. Adems, cuanto ms liposoluble, ms rpida es su resorcin vascular. Estos dos factores contribuyen a la disminucin de la cantidad de opiceo capaz de atravesar las membranas menngeas para actuar en la mdula. Por ltimo, se ha observado una relacin bifsica entre la permeabilidad de las membranas menngeas y la liposolubilidad [17]: hasta un valor de coeficiente de particin octanol/agua de 150, cualquier aumento de liposolubilidad se acompaa de un incremento de la permeabilidad. En cambio, para todo incremento de liposolubilidad por encima de este valor disminuye la permeabilidad. Estos resultados reflejan la doble composicin de la barrera hematomenngea: acuosa (lquido extracelular) y lipdica (membrana celular). Para alcanzar las neuronas, el opiceo debe difundir en estos dos medios, lo que explica que los opiceos de liposolubilidad intermedia (alfentanilo, meperidina, hidromorfona) difunden con la misma facilidad en un medio acuoso como en uno lipdico, a diferencia de los opiceos muy liposolubles (fentanilo, sufentanilo) y poco liposolubles (morfina). Todas estas razones explican por qu se han determinado concentraciones muy elevadas (1 000 a 5 000 ng/ml) en el LCR lumbar tras la administracin por va peridural, en L3L4, de 2-4 mg de morfina; estos picos se alcanzan tardamente (1h) y disminuyen lentamente. En cambio, con un opiceo liposoluble, los picos en el LCR son comparativamente ms bajos pero se alcanzan en pocos minutos y su disminucin es rpida [203]. Para dosis de 2-4 mg de morfina administrada por va peridural, las concentraciones plasmticas son bajas y no tienen efecto sistmico, lo que no es el caso para la administracin de 100 g de fentanilo o de 25 g de sufentanilo [49]. De este modo, cuanto ms liposoluble es el opiceo, ms se acerca la dosis necesaria por va peridural a la utilizada en administracin por va intravenosa [44, 78] y ms los efectos analgsicos son de naturaleza sistmica, por lo que se requieren soluciones con adrenalina para disminuir la resorcin vascular [87].
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Propiedades farmacodinmicas
Efectos sobre el sistema nervioso central Los opiceos pueden tanto inhibir como estimular el SNC. La depresin del SNC explica la analgesia, la depresin respiratoria, la somnolencia y ciertas alteraciones electroencefalogrficas. Las acciones excitadoras son principalmente la miosis, las nuseas y los vmitos y la posibilidad de activacin del sistema lmbico (amgdala e hipocampo). Analgesia La analgesia de los opiceos de la clase de los agonistas puros es intensa, constante y dependiente de la dosis, manifestndose en relacin con todo tipo de dolor. La accin antinociceptiva se caracteriza experimentalmente por un aumento de los umbrales nociceptivos, independientemente de la prueba utilizada: trmica, qumica, elctrica o de presin. A diferencia de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), los opiceos son activos haya o no una lesin inflamatoria. En la prueba de la carragenina, disminuyen de forma dependiente de la dosis la fase 1 y la fase 2, lo que confirma su doble mecanismo: presinptico, por bloqueo de la conduccin aferente, y postsinptico, por hiperpolarizacin de las neuronas del asta posterior. En cambio, los AINES tienen solamente una accin inhibidora parcial de la fase 2 [183]. La principal diferencia entre los analgsicos de esta misma clase reside en su potencia de accin (cuadro VI) o, dicho de otra manera, en su dosis equipotente. La curva dosisefecto tiene forma sigmoidea con un elevado efecto mximo, ms o menos desplazado hacia la izquierda, segn que el opiceo sea ms o menos potente. Las latencias de aparicin y las duraciones de la analgesia tambin difieren segn el opiceo.

Anestesia

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Arterias espinales Difusin Circulacin general Venas peridurales Opiceos en el espacio peridural A travs de las meninges Cerebro Grasas peridurales

Astas posteriores

LCR

Cerebro

Fijacin no especfica

3 Vas de difusin de los opiceos administrados por va peridural (LCR: lquido cefalorraqudeo).

Cuadro VI. Concentracin plasmtica (ng/ml) que permite el bloqueo del estmulo doloroso peroperatorio para distintos protocolos de anestesia (Segn Shafer et al [197]).
Fentanilo (ng/ml) Induccin e intubacin Tiopental O2/N2O Mantenimiento N2O / a. halogenados O2/ N2O O2 solo Ventilacin espontnea satisfactoria 3,5 8-10 250-400 400-750 0,4-0,6 0,8-1,2 Alfentanilo (ng/ml) Sufentanilo (ng/ml)
Concentracin de isofluorano (%)

Sin movimiento Movimiento CAM 95 % IC n = 73

1,5-4 1,5-10 15-60

100-300 100-750 1 000-4 000

0,25-0,5 0,25-1,0 2-8

Concentracin plasmtica de fentanilo (ng.ml-1)

1,5

125

0,25

4 Reduccin de la concentracin alveolar mnima (CAM) de isofluorano para concentraciones crecientes de fentanilo. IC: intervalo de confianza. (Segn McEwan et al [143]).

Concentracin de isofluorano (%)

Efectos psicomotores Los opiceos pueden provocar dos comportamientos opuestos: bien un estado de sedacin, frecuente cuando el opiceo se administra al paciente con dolor; bien un estado de excitacin psicomotora ms frecuente en ciertos casos: el anciano, el nio pequeo, el paciente caqutico. Efectos psicoafectivos Las acciones psicoafectivas tambin pueden ser de dos tipos distintos: ms a menudo, sobre todo en el paciente con dolor, los opiceos crean sensaciones de euforia y de bienestar asociadas a una depresin de la emotividad y de la agresividad; menos frecuentemente, los opiceos producen disforia, con sensacin general de malestar, angustia y alucinaciones. Efectos hipnticos Los opiceos modifican el nivel de vigilancia debido a una depresin selectiva del SNC, que se ejerce probablemente sobre el sistema lmbico [112]. Sin embargo, no producen constantemente hipnosis, ni siquiera a dosis altas. Se han descrito algunos casos de recuerdo de la ciruga con dosis anestsicas de morfina [126] y de fentanilo [93, 154] durante los perodos de estimulacin nociceptiva intensa. En el animal, los opiceos no provocan una disminucin del 100 % de la concentracin alveolar mnima (MAC) de los agentes halogenados [156]. Se han observado resultados idnticos en el hombre con fentanilo [142] y sufentanilo (figs. 4 y 5) [32]. Efectos en el electroencefalograma y los potenciales evocados Las alteraciones electroencefalogrficas producidas por los opiceos se parecen a las registradas durante el sueo [25, 27, 188, 204 ]: tras la administracin de una dosis de 100 g/kg de

Sin movimiento Movimiento CAM 95 % IC n = 66

Concentracin plasmtica de sufentanilo (ngml-1)

5 Reduccin de la concentracin alveolar mnima (CAM) de isofluorano para concentraciones crecientes de sufentanilo. IC: intervalo de confianza. (Segn Brunner et al [32]).

fentanilo o de 15 g/kg de sufentanilo para inducir anestesia en ciruga cardaca [204], aparece una disminucin de la frecuencia y una prolongacin del ritmo alfa, seguida rpidamente de una actividad theta difusa y de la aparicin de algunas ondas delta. La actividad delta se amplifica y disminuye hasta hacerse amplia, continua y sincronizada en el 50 % de los pacientes, al cabo de un cierto tiempo despus de la induccin que varan segn el opiceo utilizado. Los opiceos no alteran la latencia de los potenciales evocados visuales ni auditivos [106] citados. Asimismo su efecto es mnimo sobre los potenciales evocados somestsicos [19, 115] y,
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en particular, no modifican la validez de su interpretacin. Esta caracterstica es particularmente interesante en neurociruga, ya que la monitorizacin intraoperatoria mediante potenciales evocados somestsicos constituye un instrumento de investigacin. Efectos respiratorios Depresin respiratoria Los opiceos producen una reduccin, dependiente de la dosis, de la respuesta de los centros respiratorios bulbares a los estmulos hipoxmicos e hipercpnicos. La prdida de sensibilidad de estos centros al CO2 aparece, incluso, a partir de las dosis analgsicas ms bajas [8, 228]. Durante pruebas de estimulacin con CO2, las curvas que representan el volumen de ventilacin con respecto al CO2 espirado se desplazan hacia la derecha con un aplanamiento de sus pendientes. Los opiceos deprimen tambin los centros bulbares implicados en la regulacin de la frecuencia respiratoria, lo que se traduce en bradipnea, prolongacin de la espiracin y respiracin peridica de tipo Cheynes-Stokes. Por encima de cierta dosis aparece apnea. La bradipnea se acompaa de un aumento compensador del volumen corriente, insuficiente para evitar la hipercapnia. Los opiceos, sobre todo tras su administracin raqudea[117], pueden disminuir el volumen corriente debido a una probable depresin especfica de las neuronas responsables de la motricidad intercostal [176]. La manifestacin clnica de distrs respiratorio, en estos casos, es una polipnea superficial. Tambin se han descrito casos de apneas oclusivas, que producen disminuciones de SaO2, con la administracin por va intravenosa de opiceos en pacientes en ventilacin espontnea durante el perodo postoperatorio [36]. Esta accin de depresin respiratoria cursa paralelamente con la analgesia opioide y no puede disociarse de ella. Est constantemente asociada a una importante reduccin del grado de vigilancia. Todos los opiceos a dosis equianalgsicas ejercen una depresin respiratoria de la misma intensidad. Algunos factores pueden afectar la intensidad y la duracin de la depresin respiratoria inducida por los opiceos: la edad: la persona mayor es ms sensible a los efectos depresivos respiratorios y sedantes que el sujeto joven; el dolor: ste antagoniza la depresin respiratoria inducida por los opiceos. Rigidez torcica Los opiceos pueden provocar rigidez muscular [13, 58, 83] cuya aparicin puede a veces preceder la prdida de la conciencia [58], pudiendo tambin aparecer durante la fase de despertar [38, 80]. Esta rigidez puede producir una disminucin importante de la complianza torcica que imposibilite la insuflacin pulmonar. Esta situacin se produce simultneamente a la prdida de conciencia y a la amnesia [215]. La incidencia de la rigidez varia segn el opiceo, en funcin de su rapidez y potencia de accin y, para un mismo opiceo, de acuerdo a la dosis y a la velocidad de la inyeccin. Se puede prevenir o antagonizar por la inyeccin de un frmaco curarizante que debe siempre incluirse en el protocolo anestsico que emplee altas dosis de opiceos. Su mecanismo de accin es probablemente supraespinal. Parece ser subcortical e involucrara principalmente los receptores situados en las interneuronas, probablemente GABA-rgicas, del ncleo caudado [13]. Las vas serotoninrgicas del ncleo del rafe tambin podran estar implicadas [229]. Se han observado mioclonias parecidas a convulsiones epilpticas, tras la administracin de fentanilo y sufentanilo [26, 28, 109, 152, 179, 190 ]. Pueden aparecer independientemente de la dosis administrada. Estos episodios pueden empezar como temblores de las extremidades, seguidos luego de movimientos tonicoclnicos de las cuatro extremidades. El regispgina 8

tro electroencefalogrfico simultneo con estos acontecimientos no muestra anomala alguna [26, 109, 190], por lo que la mayor parte de los autores descartan la hiptesis de que constituyan una crisis epilptica, atribuyndolas a una forma de rigidez muscular provocada por los opiceos. Broncoconstriccin Est relacionada con una accin directa ejercida sobre el msculo liso bronquial, asociada para algunos opiceos con la liberacin de histamina. De esta manera, la morfina y la meperidina dan lugar con ms frecuencia a episodios de disnea de tipo asmtico que el fentanilo. En realidad, lo que se considera normalmente como broncoespasmo inducido por el fentanilo no es ms que una rigidez torcica. Depresin de la tos Los opiceos tambin deprimen los centros de la tos. Esta accin aparece incluso con las dosis ms bajas. No existe relacin entre la depresin de la respiracin y la disminucin de la tos [108]. Permite la buena tolerancia al tubo endotraqueal pero expone al paciente con ventilacin espontnea al riesgo de una obstruccin bronquial, que requiere de fisioterapia respiratoria activa, sobre todo en el perodo postoperatorio, sea cual sea la va de administracin del opiceo. Efectos cardiovasculares En comparacin con los anestsicos generales los opiceos tienen pocos efectos cardiovasculares. Efectos sobre la frecuencia cardaca Los opiceos suelen producir una bradicardia sinusal cuyo mecanismo es la estimulacin del ncleo del X par craneal en el suelo del 4 ventrculo. La atropina suprime la bradicardia inducida por los opiceos. Efectos sobre los vasos Los opiceos que producen liberacin de histamina provocan una vasodilatacin arteriolar y venosa, dependiente de la dosis. En este caso, el bloqueo de los receptores H1 y de los receptores H2 antagoniza el efecto hipotensor. Los otros opiceos no alteran la precarga ni la poscarga, cuando no existe hiperestimulacin del sistema simptico. En cambio, en el caso contrario, como durante una situacin de hipovolemia, una dosis muy baja de un opiceo aumenta la hipotensin arterial mediante la reduccin central de esta hiperreactividad simptica. Efectos sobre la contractibilidad miocrdica Exceptuando la meperidina, los opiceos, ni siquiera a dosis altas, producen en la prctica clnica depresin de la contraccin miocrdica. Efectos sobre el tubo digestivo Se describen a menudo efectos indeseables de nuseas y vmitos en el curso de un tratamiento con opiceos, cuya frecuencia oscila entre el 20 % y el 60 %, tanto en el perodo postoperatorio [227, 233] como al iniciar un tratamiento por dolor crnico [71]. Esta incidencia es idntica con todas las vas de administracin: oral, intravenosa, subcutnea, intramuscular, subaracnoidea, epidural o transdrmica [227]. No obstante, la capacidad de los opiceos para provocar nuseas y vmitos en un sujeto dado es variable [71]. Por ello, es lgico cambiar de opiceo, en dosis equianalgsicas, cuando el paciente desarrolla este cuadro [71]. Los mecanismos de las nuseas y los vmitos producidos por los opiceos son tanto centrales como perifricos. La accin central principal es la estimulacin de la zona quimiorreceptora en el rea postrema [108]. Cualquier estmulo adicional sobre ella, como las aferencias vestibulares activadas

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durante la deambulacin, agrava la incidencia de los vmitos inducidos por los opiceos, lo cual explica por qu este cuadro es muy marcado en el perodo postoperatorio tras anestesia ambulatoria [233]. En realidad, an se desconoce el mecanismo exacto de este aumento de la sensibilidad del reflejo del vmito tras la estimulacin laberntica. No obstante, parece poco probable que se trate de una activacin directa del sistema vestibular por parte del opiceo [227]. Parece ms probable que se trate de una reduccin del umbral de desencadenamiento del vmito a diversos estmulos, tras la estimulacin de la zona quimiorreceptora. La accin emtica de los opiceos se presenta tambin especialmente cuando persiste un nivel elevado de dolor residual. La accin perifrica consiste en el retraso del vaciado gstrico producido por la atona de las fibras longitudinales gstricas y por la hipertona del ploro [108]. La presencia de gran nmero de receptores opioides en el tracto gastrointestinal [182] y, sobre todo, en el antro pilrico, as como la produccin de 5-hidroxitriptamina en el tejido gastrointestinal debido a la morfina, [35, 173], son factores que sugieren un mecanismo perifrico. En realidad, estas acciones gstricas tambin estn mediadas parcialmente por el SNC, como se ha demostrado en estudios en la rata. En este modelo existe una disminucin de la motilidad gstrica tras la administracin de dosis muy bajas de un opiceo por va intracerebroventricular [161]. Esta accin depende del vago (X), ya que se anula por vagotoma [211]. Los neurolpticos, tales como el haloperidol y el droperidol, a dosis bajas, son los frmacos ms eficaces para tratar estos efectos [51]. En cambio, la metoclopramida tiene una efectividad inconstante [129]. Por ltimo, algunos autores han propuesto la administracin de escopolamina [116, 220] para reducir las estimulaciones vestibulares aferentes. La combinacin de atona de las fibras longitudinales e hipertona de las fibras circulares y de los esfnteres sobre el resto del tubo digestivo, explica la aparicin de estreimiento y el aumento de presin en las vas biliares [107]. Efectos sobre el aparato urinario Los opiceos aumentan el tono de las fibras circulares del esfnter vesical y disminuyen la tonicidad y la actividad de las fibras longitudinales. Se observan estas acciones con ms frecuencia con la administracin por va medular [29], produciendo retencin urinaria [63]. La incidencia es de entre el 10 y el 20 % para una dosis de 4 mg de morfina administrada por va peridural. Aparentemente, las sustancias 2 adrenrgicas y 1 antagonistas previenen la aparicin de esta complicacin [63]. Efectos oftlmicos Los opiceos ejercen un efecto mitico por estimulacin central [98] del ncleo parasimptico de Edinger-Westphal del nervio motor ocular comn (III). Con dosis altas, las pupilas se hacen puntiformes. La miosis de los opiceos se inhibe con atropina, ganglioplgicos y naloxona. Tolerancia, dependencia fsica y drogodependencia Estas distintas manifestaciones son consecuencia de administraciones repetidas del opiceo y aparecen tras la interrupcin brusca de su administracin o la administracin de un antagonista opiceo, pudiendo producirse un sndrome de abstinencia. Estos tres trminos se refieren a fenmenos diferentes que no deben confundirse: La tolerancia, tambin llamada habituacin, se define como la necesidad de incrementar la dosis para obtener los

mismos efectos. Todas las acciones de los opiceos, incluida la depresin respiratoria, tienden a disminuir para una dosis determinada. En realidad, en el caso del dolor crnico a menudo es difcil distinguir entre una verdadera habituacin y un agravamiento del proceso doloroso. No obstante, en modelos experimentales [205, 206], se ha demostrado que la tolerancia puede aparecer rpidamente, a los pocos das. Se ha observado lo mismo en enfermos en reanimacin [195]. Esta tolerancia puede aparecer sola, sin ir acompaada de dependencia fsica o de drogodependencia. La dependencia fsica no es sinnimo de drogodependencia. Se trata de un estado fisiolgico caracterizado por un sndrome de abstinencia tras la interrupcin brusca de la administracin de un opiceo. Las primeras manifestaciones consisten en lagrimeo, rinorrea, sudores o taquicardia. A continuacin, durante las siguientes 12 a 72 horas, van apareciendo progresivamente los siguientes fenmenos: espasmos abdominales, temblores, nuseas, vmitos, diarrea, deshidratacin y tendencia a la acidosis metablica, midriasis, somnolencia entrecortada con fases bruscas de excitacin, agresividad, inestabilidad excesiva e hipotensin arterial. La drogodependencia (addiction en ingls) es la dependencia fsica experimentada como un estado de necesidad o compulsin, que empuja al sujeto a repetir indefinidamente la administracin del producto a fin de experimentar sus efectos psquicos y, a veces, con el propsito de evitar el malestar de la abstinencia. Puede haber o no haber tolerancia [237]. La drogodependencia, que implica una actitud compulsiva y una dependencia fsica es, por tanto, un fenmeno diferente de la tolerancia y la dependencia fsica. La drogodependencia es uno de los temores comnmente desarrollados por algunos mdicos y que los disuade de recetar un tratamiento antlgico con opiceos. En realidad, cuando se receta el opiceo de manera apropiada es rara la aparicin de drogodependencia de tipo yatrognico. Este hecho ha quedado confirmado en un estudio prospectivo [168] en el que se encontraron nicamente 4 casos bien documentados de drogodependencia entre 12 000 pacientes hospitalizados, que reciban al menos un opiceo potente. Por otra parte, se han hecho las mismas observaciones [167, 217] en el caso de pacientes afectos de dolor no canceroso. La hiptesis inicial para explicar el desarrollo de los fenmenos de tolerancia fue postular una disminucin (down regulation) del nmero de receptores [60]. En realidad, la tolerancia aparece antes de dicha down regulation. Se tratara ms bien de un desacoplamiento entre el receptor y la protena G, que acta como segundo mensajero [158]. No obstante, ciertas constataciones estn en desacuerdo con esta teora, a pesar de su atractivo y de parecer explicar en gran parte el fenmeno de la tolerancia. En particular, porque es posible provocar un sndrome de abstinencia en un animal al que se ha vuelto tolerante a los opiceos, mediante la administracin de naloxona, lo cual no se consigue en el animal que no ha recibido opiceos. En realidad, la tolerancia a los opiceos no parece estar provocada por una prdida de eficacia sino, ms bien, por una respuesta compensadora de sistemas que se oponen a los efectos de los opiceos. Se ha demostrado que estos sistemas son de la misma naturaleza que los fenmenos de sensibilizacin central secundarios a la estimulacin de las fibras C. De este modo, un antagonista de los receptores Nmetil-D-aspartato (NMDA) [223] reduce el desarrollo de tolerancia a la morfina. Un inhibidor de la NO sintasa parece tener la misma propiedad [1]. Estos frmacos suprimen asimismo el sndrome de abstinencia provocado por naloxona en el animal tolerante a la morfina.
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Efectos sobre el feto Los opiceos pasan a travs de la barrera placentaria. El ndice fetomaterno depende de la fijacin a protenas y del pH plasmtico del feto. Al igual que para todas las bases dbiles, el ndice fetomaterno es muy elevado (cerca de 1) en caso de sufrimiento fetal.

despus [175, 209]. Esta absorcin vascular errtica es responsable de la importante variabilidad interindividual del efecto analgsico de la morfina intramuscular. El deltoides tiene un flujo vascular ms elevado que otros grupos musculares, lo que permite una absorcin vascular ms constante de los medicamentos. Va oral La absorcin de la morfina administrada por va oral es importante y rpida, aunque su biodisponibilidad por esta va es slo del 30 % en promedio [88, 144, 169, 183, 225]. Esta reduccin se explica por el efecto de primer paso heptico. Sin embargo, la biodisponibilidad de la morfina oral puede variar considerablemente de un paciente a otro, en un rango con extremos del 15 al 64 % [183]. Tal variacin constituye un factor adicional de variabilidad interindividual, lo que confirma la importancia de la titulacin de la dosis til de morfina por va oral. El pico de concentracin plasmtica, tras la administracin por va oral de clorhidrato de morfina en forma acuosa se alcanza a los 30 minutos. Las concentraciones plasmticas se mantienen eficaces durante 4 horas. Los preparados orales de morfina de liberacin lenta permiten obtener concentraciones plasmticas eficaces durante 12 horas y reducir el nmero de tomas a 2 cada 24 horas [169, 225]. Con esta presentacin, el pico de concentracin aparece al cabo de 1 a 3 horas, lo que hace imposible la titulacin de la dosis de morfina. La bsqueda de la dosis eficaz se suele efectuar previamente a su administracin cada 4 horas, con morfina en solucin acuosa o en forma de elixir. Va intravenosa Tras la administracin intravenosa, la concentracin plasmtica arterial alcanza casi inmediatamente niveles mximos ya que la captacin pulmonar es desdeable [177]. Despus la difusin tisular de la morfina es muy rpida y la vida media de la fase de distribucin es de 3 a 11 minutos. Tras 20 30 minutos, la vida media de disminucin aumenta y corresponde a la de la fase terminal de eliminacin. Estudios antiguos [37, 209] en los que se determinaba tanto la morfina como los metabolitos glucuroconjugados, describan vidas medias de eliminacin prolongadas, de ms de 3 horas. En estudios ms recientes, en los que se utiliza una determinacin radioinmunolgica ms especfica, se encuentran vidas medias de eliminacin entre 2 y 3 horas [46, 139, 155, 184]. La farmacocintica plasmtica tras una inyeccin intravenosa responde as a una ecuacin bi- o triexponencial, lo cual supone un modelo de dos o tres compartimentos. El volumen de distribucin de la morfina es elevado, entre 3 y 4 l/kg, as como su aclaramiento plasmtico entre 23 y 33 ml/min/kg [46, 139, 155]. El efecto conjunto de estos dos fenmenos explica la rpida disminucin de las concentraciones plasmticas durante las fases de distribucin. Por otra parte, si se confirmase la eliminacin principalmente heptica de la morfina, el aclaramiento plasmtico se efectuara por va heptica. En este caso sera prximo al flujo plasmtico heptico, lo que explicara una elevada extraccin heptica y un aclaramiento dependiente del flujo heptico. Factores de variacin de la farmacocintica La farmacocintica de la morfina se puede ver modificada por algunos factores, la distribucin tisular o la eliminacin. Edad Las personas mayores de 50 aos presentan concentraciones de morfina una vez y media superiores a las de personas ms jvenes, al cabo de 2-5 minutos tras su administracin por va intravenosa [16]. Estas concentraciones iniciales ms elevadas corresponden a una reduccin del volumen del compartimento central [160]. Estas variaciones podran

Estudio analtico de los opiceos

Morfina Propiedades fisicoqumicas (cuadro II) La morfina es el opiceo menos liposoluble [110]. Se trata de una base dbil, el 79 % de su concentracin est en forma ionizada a pH de 7,40 y el 85 % a pH 7,20. Se fija principalmente a la albmina, presentando entre 30 y el 35 % de fijacin a protenas. Metabolismo de eliminacin Metabolismo La morfina se metaboliza de tres modos principales: glucuroconjugacin, sulfoconjugacin y N-desmetilacin [241, 242]. La glucuroconjugacin es la principal va metablica [241, 242 ]. Transforma la morfina en derivados glucuroconjugados en 3,6 o en 3 6, por la accin de la uridinadifosfato (UDP)-glucuroniltransferasa. Cuantitativamente, la conjugacin en 3 es la ms importante. El derivado 3-glucuroconjugado tiene poca actividad farmacolgica. Tendra propiedades antagonistas opioides y/o estimulara los receptores NMDA [104]. El derivado 6-glucuroconjugado tiene actividad agonista opioide , cuya potencia es 13 veces la de morfina cuando se administra por va intratecal en el animal [30, 86, 162]. Como los metabolitos son ms hidrosolubles y ms polares que la morfina, atraviesan la barrera hematomenngea [86, 243], encontrndose en el LCR dos horas despus de una inyeccin parenteral [85], lo que indica la posibilidad de un efecto analgsico del metabolito 6-glucuroconjugado a partir de la primera administracin de morfina. Por otra parte, este metabolito tiene una vida media de eliminacin muy larga (10,5 horas) del LCR [86], lo que hace suponer una acumulacin importante tras varias administraciones sucesivas de morfina. La morfina tambin se degrada en otros metabolitos menores tales como normorfina y codena, los cuales pueden tener actividad analgsica. La metabolizacin de la morfina es rpida, como demuestra el valor elevado de su aclaramiento metablico [16, 155]. El principal lugar de degradacin es el hgado, lo que explica la baja biodisponibilidad de la morfina oral (aproximadamente entre el 20 y el 40 %) [169, 183, 225]. No obstante, tambin tiene un metabolismo extraheptico [20, 138], probablemente renal, porque la afectacin de la funcin heptica modifica poco la vida media de eliminacin del frmaco [139, 164]. Eliminacin Se elimina en la orina, principalmente en forma glucuroconjugada: entre el 6 y el 10 % de la dosis corresponde a la morfina libre, el 60 % a sus metabolitos glucuroconjugados y el 12 % a la normorfina [21, 31, 240, 241, 242]. Se realiza mediante filtracin glomerular y excrecin tubular. Se elimina una parte en la bilis, pero la mayor parte se reabsorbe segn un ciclo enteroheptico, de manera que es muy pequea la fraccin glucuroconjugada que se elimina en heces. Farmacocintica plasmtica Va subcutnea e intramuscular La absorcin de la morfina administrada por va intramuscular o subcutnea es rpida (vida media de absorcin de 78 minutos) [175, 209], aunque inconstante, ya que los picos de concentracin pueden aparecer entre 4 minutos y una hora
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FARMACOLOGA DE LOS OPICEOS Y DE LOS ANTAGONISTAS DE LA MORFINA

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explicar en parte la necesidad de reducir las dosis de morfina en la persona mayor. A partir de un ao, los nios no presentan diferencias de la cintica de la morfina en comparacin con el adulto [56]. Durante los primeros das de vida y en el nio prematuro, la vida media de eliminacin de la morfina se ve prolongada por la disminucin de la capacidad funcional del hgado para metabolizar la morfina [56, 128]. Modificaciones del equilibrio cido-base La acidosis y la alcalosis son capaces de alterar la difusin de la morfina, especialmente en el SNC. Ambas aumentan las concentraciones cerebrales de morfina por distintas razones [70, 136, 186]. Insuficiencia hepatocelular Las alteraciones de la funcin heptica no parecen modificar en gran medida la farmacocintica de la morfina [138, 139, 164]. Insuficiencia renal Don et al [61] han descrito casos de analgesia y de depresin respiratoria prolongadas durante varios das (6 das), tras la administracin de morfina a pacientes en anuria y con funcin heptica normal. En los estudios realizados [46, 77] en el paciente con insuficiencia renal no se observan alteraciones de la farmacocintica de la morfina sin metabolizar, aunque s confirman una importante acumulacin de metabolitos glucuroconjugados 3 y 6 durante 36 horas, tanto en plasma como en el LCR. Las altas concentraciones del derivado 6glucuroconjugado observadas durante varias horas en el enfermo con insuficiencia renal podran explicar por s mismas la accin prolongada de la morfina [77]. Acciones farmacolgicas especficas de la morfina La morfina posee las acciones farmacolgicas comunes a los opiceos arriba descritas. Sus acciones especficas tienen que ver con su potencia y cintica de actividad, as como con la liberacin de histamina. Potencia y cintica de actividad La curva dosis-efecto de la morfina es intermedia entre la de la meperidina y la de la dextromoramida. Las latencias de aparicin, la rapidez de instalacin y las duraciones de la analgesia mxima de la morfina estn entre las ms largas de todos los opiceos, siendo de 15 minutos y 4 horas, respectivamente. Liberacin de histamina La morfina provoca una liberacin de histamina que depende de la dosis [153]. Aparece a partir de 1 mg/kg y se hace importante a partir de 3 mg/kg. Se acompaa de vasodilatacin arterial y venosa [127]. Una premedicacin con antagonistas de los receptores H1 y H2 [96] reduce en gran medida este efecto hipotensor de la morfina, lo que confirma el papel de la histamina. Aplicacin clnica La morfina inyectable puede administrarse por va subcutnea, intramuscular, intravenosa, subaracnoidea y epidural. A veces se utiliza como premedicacin, pero se administra sobre todo en el perodo postoperatorio. Se realiza una titulacin inicial en bolo intravenoso de 3 a 5 mg, cada diez minutos en la sala de recuperacin, mantenindose el nivel con la administracin subcutnea de dosis individuales de 5 a 10 mg, cada 4 a 6 horas, o mediante el mtodo de analgesia controlada por el paciente (PCA: patient controlled analgesia) por va intravenosa, normalmente en bolos de 1 mg y con un perodo refractario de 7 a 10 minutos. Las dosis de

morfina por va perimedular se han reducido considerablemente en los ltimos aos para disminuir la incidencia de los efectos adversos, particularmente la depresin respiratoria tarda, que ocurre entre 6 y 18 horas despus de la administracin. Las dosis suficientes para cubrir las 24 horas son de 0,03 a 0,04 mg/kg por va peridural y de 0,05 a 0,2 mg por va intratecal. La morfina se prescribe en el dolor crnico, normalmente oncolgico, y preferiblemente por va oral. La solucin acuosa (o elixir) administrada cada 4 horas, se utiliza al inicio del tratamiento para buscar la dosis eficaz, cambiando luego a la administracin de una formulacin de liberacin prolongada cada 12 horas. Meperidina o petidina Propiedades fisicoqumicas La liposolubilidad y la fijacin a protenas de la meperidina son intermedias entre las de la morfina y el fentanilo (vase el cuadro II). La afinidad in vitro de la meperidina para los receptores es la ms baja de todos los opiceos normalmente utilizados (vase el cuadro I). Metabolismo La biotransformacin de la meperidina se realiza en el hgado (citocroma P-450) mediante una N-desmetilacin en normeperidina, una hidrlisis en cido petidnico y norpetidnico, y reacciones de N-oxidacin y de parahidroxilacin menos importantes [64]. Los metabolitos se conjugan para despus ser eliminados en la orina. El metabolito principal es la normeperidina que produce analgesia (la mitad de la producida por la meperidina) y que es un potente agente psicoestimulante y convulsionante (dos veces superior a la meperidina). Puede ocurrir una acumulacin peligrosa de normeperidina tras la administracin de dosis altas o cumulativas de meperidina o en caso de insuficiencia renal, as como tras su administracin oral (efecto de primer paso heptico) [216]. Una muy escasa cantidad de meperidina no metabolizada se elimina directamente en la orina; para niveles de pH normales, se estima que la fraccin es del 5 % de la meperidina administrada. Farmacocintica La vida media de eliminacin y el volumen de distribucin son intermedios entre los de la morfina y el fentanilo (cuadro III). Se ha estudiado la farmacocintica de la meperidina en distintas situaciones patolgicas [64]: la alteracin de la funcin heptica (cirrosis, hepatitis viral) aumenta la t 1/2 de 3,2 a 7 horas al disminuir el aclaramiento plasmtico [113, 143]. La insuficiencia renal no modifica la cintica de la meperidina, pero es responsable de la acumulacin de metabolitos activos (normeperidina), que provocan toxicidad [64]. La edad influye en las concentraciones plasmticas de meperidina. Son ms elevadas en la persona mayor y la fijacin plasmtica es inferior a 0,40 [64]. Farmacodinmica La potencia de la meperidina es baja y la relacin de equianalgesia meperidina/morfina es de 1/10. La accin se manifiesta ms rpidamente y dura menos tiempo que la de la morfina. A diferencia de los otros opiceos, la meperidina provoca depresin cardiovascular. A dosis equianalgsicas, la hipotensin arterial producida por la meperidina
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es ms frecuente y profunda que la de la morfina [214]. Varios mecanismos estn implicados en esta depresin, aparte de la reduccin de la actividad simptica central, presente como con todos los opiceos: La meperidina es el nico opiceo capaz de ejercer un efecto depresor miocrdico en las dosis utilizadas clnicamente; los estudios experimentales evalan este efecto entre 100 y 200 veces superior al de la morfina [214]. Esta depresin miocrdica se debe a un efecto estabilizador de membrana y a una disminucin de la actividad ATPsica. La liberacin de histamina provocada por la meperidina es particularmente clara y explica la reduccin de las resistencias arteriales sistmicas que se observa constantemente, incluso en el caso de una disminucin importante del gasto cardaco. En cambio, la bradicardia es menos frecuente con la meperidina y generalmente se presenta una taquicardia que se puede explicar por el efecto atropnico de la meperidina o por la intervencin refleja del sistema adrenrgico causada por la hipotensin arterial. La importancia de estos efectos hemodinmicos, dependientes de la dosis, limitan considerablemente la utilizacin de este opiceo durante el perodo postoperatorio, estando comprendido el margen teraputico entre 0,3 y 1,5 mg/kg. La actividad atropnica explica la ausencia de efecto mitico y la reduccin de las secreciones salivales y bronquiales. Se ha encontrado para este opiceo una estrecha correlacin entre las concentraciones plasmticas y los efectos farmacolgicos: la analgesia aparece en concentraciones por encima de 400 ng/ml y la bradipnea por encima de 800 ng/ml [7]. Interacciones Se han descrito complicaciones imprevisibles y difcilmente explicables (delirio, fiebre, excitacin, catatonia, convulsiones) tras la administracin de meperidina a pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa [202]. Aplicacin clnica La meperidina ya no se utiliza en ciruga general ni en obstetricia. Las dosis por va intravenosa, intramuscular, o rectal por supositorio, varan entre 0,5 y 1,5 mg/kg. Por va oral, no se puede sobrepasar la dosis unitaria de 300 mg sin riesgo de provocar temblores, excitacin o convulsiones, debidas a la acumulacin de normeperidina. La duracin de accin, ms corta que la de la morfina, requiere administraciones repetidas cada 2 3 horas. Fentanilo Propiedades fisicoqumicas [148] A diferencia de la morfina, el fentanilo es una sustancia muy liposoluble (cuadro II). Su pKa y peso molecular son muy parecidos a los de la morfina. El ndice fetomaterno es de 0,7. El fentanilo y sus derivados se fijan principalmente a las 1-glucoprotenas cidas. Metabolismo El fentanilo se metaboliza en el hgado por el sistema de las monooxigenasas. Las reacciones de N-desalquilacin oxidativa y la hidrlisis dan lugar a la formacin de diversos metabolitos inactivos: norfentanilo, despropionilfentanilo, despropionilnorfentanilo, cido fenilactico. Farmacocintica plasmtica (cuadro III) Tras su administracin por va intravenosa, la disminucin plasmtica del fentanilo es trifsica. Las dos primeras fases son sumamente cortas y corresponden a la difusin del frmaco en la sangre y los tejidos muy vascularizados.
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La vida media final, que corresponde a la de la fase de eliminacin, es ms larga, aproximadamente 3,7 horas [141]. Existe as un contraste entre la duracin de accin del frmaco y su muy lenta eliminacin. Como ya se ha mencionado antes, esto se explica, por un lado, por la muy alta liposolubilidad del frmaco, que atraviesa muy rpidamente la barrera hematoenceflica en los dos sentidos lo que se traduce en una accin corta del frmaco en dosis bajas. Por otro lado, como la captacin del frmaco por los otros tejidos, sobre todo los msculos y el pulmn, es tambin rpida, la eliminacin final del fentanilo es mucho ms larga, aunque su aclaramiento plasmtico sea elevado. La administracin de dosis altas o repetidas da lugar a una acumulacin del frmaco en el organismo y prolonga la accin del fentanilo que depende en este caso de los fenmenos de eliminacin y no de la distribucin [157]. Se puede observar un segundo pico plasmtico simultneo con una depresin respiratoria secundaria, independientemente de la dosis administrada [212]. Algunos autores invocan un secuestro del fentanilo en el tracto gastrointestinal para explicar el origen de este segundo pico. El fentanilo (pKa = 7,7) se encuentra en el estmago principalmente en forma ionizada. En el intestino delgado, en contacto con el ambiente alcalino, se transforma de nuevo en forma no ionizada que se difunde fcilmente a travs de la pared intestinal hacia la circulacin portal. Segn otros autores se tratara de una redistribucin desde ciertos tejidos, particularmente el territorio muscular [101, 141]. Factores de variacin de la cintica Equilibrio cido-base Como en el caso de la morfina, las alteraciones de pH provocadas por una hipocapnia o una hipercapnia interfieren en la distribucin del fentanilo. Sin embargo, son menos importantes, principalmente porque el pKa del fentanilo es ms bajo que el de la morfina [3]. Edad En el paciente mayor, la vida media de eliminacin es ms larga que en el paciente ms joven. Esto se debe a una disminucin del aclaramiento sanguneo sin modificacin de las fases iniciales de la distribucin [14]. En cambio, se encontr en un estudio [201] que el Vdss y el Cl no estaban modificados por la edad. Scott y Satanski [191] describen un aumento de la sensibilidad al fentanilo sin modificaciones farmacocinticas en la persona mayor. En el nio el volumen de distribucin es superior y el aclaramiento ms elevado que en la persona mayor. Alteracin de las funciones heptica y renal En el paciente con cirrosis [84] o insuficiencia renal [135], la farmacocintica del fentanilo no est modificada. La duracin de accin tampoco se prolonga en estas circunstancias. Farmacodinmica El fentanilo difiere de la morfina sobre todo en la cronologa de la analgesia y en la estabilidad hemodinmica. El fentanilo es un potente analgsico central, aproximadamente 50 veces ms activo que la morfina. Por va intravenosa el efecto analgsico empieza a los 30 segundos, llegando a ser mximo al tercer minuto y persistiendo durante unos 20 30 minutos, al menos en el caso de una dosis baja y nica. Los efectos cardiovasculares son moderados. Ni siquiera a dosis altas (hasta 75 g/kg), el fentanilo modifica la estabilidad de la presin arterial. No provoca hipotensin arterial durante la induccin, lo que ha permitido que se lo utilice en lugar de la morfina a altas dosis en ciruga cardaca. Esta propiedad se explica por la ausencia de liberacin de histamina, independientemente de la dosis de fentanilo, a diferencia de la morfina [153].

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La rigidez muscular con fentanilo es frecuente y tiene relacin con la potencia de accin del frmaco. Se han descrito casos de depresin respiratoria secundarias hasta 4 horas despus de la administracin de una dosis habitual [12]. Esto puede ocurrir incluso despus de la administracin de dosis bajas. A veces ocurren simultneamente con un segundo pico plasmtico. Al igual que con la morfina, se han descrito casos de nuseas, vmitos y tambin un aumento del tono bronquiolar y de la presin de las vas biliares con el fentanilo [107], sin embargo, para esta ltima accin se ha descrito la aparicin de taquifilaxis. Aplicacin clnica En el paciente hipertenso se puede administrar fentanilo antes de la intubacin, a dosis de 5 a 7 g/kg para evitar una reaccin adrenrgica secundaria al estmulo nociceptivo. Durante la operacin, una dosis de 10 g/kg/3h es compatible con una desintubacin postoperatoria. Durante la anestesia analgsica, la dosis de fentanilo es de 50 a 100 g/kg. Por va peridural, la posologa en el adulto es de 50 a 200 g. Pueden ocurrir depresiones respiratorias secundarias hasta 4 horas despus de su administracin peridural. Derivados del fentanilo El alfentanilo y el sufentanilo son derivados sustituidos del fentanilo. Alfentanilo Propiedades fisicoqumicas (cuadro II) El alfentanilo tiene una liposolubilidad cercana a la de la meperidina; intermedia entre la de la morfina y la del fentanilo [148]. La fijacin a las protenas plasmticas es elevada para el alfentanilo, principalmente con la 1-glucoprotena cida. Se ha observado una relacin lineal entre la concentracin de 1-glucoprotena cida y la fraccin libre de alfentanilo no fijada a las protenas plasmticas [135]. El pKa del alfentanilo es el ms bajo de todos los opiceos utilizados (inferior a 7,40), lo que explica que, segn la ecuacin de Henderson-Hasselbach, la mayora de las molculas del alfentanilo estn en forma de base en el organismo, determinando as un ndice de difusin elevado. Por otra parte, con este valor de pKa, las alteraciones del equilibrio cidobase no deberan influenciar la difusin intracerebral del alfentanilo. Metabolismo El alfentanilo se metaboliza ntegramente en el hgado por el sistema del citocromo P-450. Las principales vas metablicas son una N-desalquilacin y una O-desmetilacin oxidativas [149, 150]. Farmacocintica El volumen de distribucin del alfentanilo es seis veces menor, en promedio, que el del fentanilo [23, 69, 210] (cuadro III). Esto corresponde a una liposolubilidad ms baja y una fijacin a protenas ms elevada. El aclaramiento plasmtico del alfentanilo es la tercera parte de el del fentanilo, pero la t 1/2 del alfentanilo es, en promedio, mucho ms corta (90 minutos) [23, 69, 210]. Sin embargo, tras la inyeccin de una nica dosis de alfentanilo inferior a 80 g/kg, la duracin de accin no depende de la fase de eliminacin, sino que est determinada nicamente por la fase de distribucin, como lo demuestra la mayor parte de los estudios farmacocinticos [40]. La vida media de eliminacin determina la duracin de accin nicamente en el caso de readministracin o de infusin continua [194, 210]. Se han observado retrasos

de eliminacin en algunos individuos sin que existiera afectacin heptica [133, 194, 239]. Esto traduce un polimorfismo gentico de las enzimas implicadas en su metabolizacin [91, 119, 149, 150 ]. Se han determinado las concentraciones plasmticas necesarias en funcin del tipo de ciruga. Estas son de 200 ng/ml en el caso de ciruga superficial y de 400 ng/ml para la ciruga abdominal [6]. Factores de variacin de la farmacocintica Se ha estudiado la farmacocintica del alfentanilo en diversas circunstancias. En el nio de 4 a 8 aos el volumen de distribucin es menor [146], habindose observado en otro estudio llevado a cabo con nios ms pequeos (10 meses a 6 aos) un aclaramiento plasmtico ms elevado que en el adulto [181]. En cambio, el aclaramiento plasmtico disminuye en la persona mayor y se prolonga la vida media de eliminacin [90, 122]. Tambin se ha demostrado que la persona mayor es ms sensible al alfentanilo [188]. La alteracin de la funcin heptica (cirrosis) aumenta la t 1/2 , que sube de 90 a 219 minutos, mientras que su aclaramiento plasmtico disminuye [69]. En caso de insuficiencia renal la farmacocintica del alfentanilo se modifica poco [45]. Farmacodinmica El alfentanilo es entre 7 y 10 veces menos potente que el fentanilo. La latencia de accin del alfentanilo es muy corta, un tercio de la del fentanilo. Se obtiene el efecto mximo un minuto despus de su administracin por va intravenosa. En un estudio farmacodinmico en el que se compararon fentanilo y alfentanilo, se confirm que este ltimo tiene una vida media de equilibrio sangre-cerebro ms corta que la del primero (1,1 frente a 6,4 minutos) [189]. Esta breve latencia es de particular inters para la titulacin de la dosis de alfentanilo, necesaria durante el perodo operatorio. Las dosis de titulacin son de 250 g para el adulto. Su duracin de accin es corta, un tercio de la del fentanilo. Como en el caso del fentanilo, la duracin aumenta con la dosis administrada. Con dosis de entre 5 y 10 g/kg se consigue una duracin de analgesia quirrgica de entre 8 y 10 minutos; dosis de entre 20 y 40 g/kg proporcionan una analgesia de 20 minutos. Los efectos indeseables del alfentanilo son iguales a los descritos para el fentanilo. Con el alfentanilo existe tambin el riesgo de depresin respiratoria, especialmente en caso de administracin en infusin continua, y requiere la misma vigilancia que el fentanilo en la sala de recuperacin[118, 130, 193 ]. Aplicacin clnica El alfentanilo se presenta en forma de citrato. Teniendo en cuenta sus propiedades, el alfentanilo parece estar especialmente indicado para intervenciones de corta duracin. Dentro del campo de la anestesia de corta duracin, tiene un lugar en la ciruga ambulatoria. Con ventilacin espontnea, la dosis de induccin es de 5 a 10 g/kg, seguida de reinyecciones de entre 2,5 y 10 g/kg cada 8 10 minutos. En condiciones de ventilacin controlada, la dosis de induccin es de 20 a 40 g/kg, seguida de reinyecciones de 20 g/kg cada 15 a 20 minutos. En condiciones de anestesia balanceada de mediana y larga duracin, de ms de 1 hora, es preferible administrar el frmaco en infusin continua, entre 0,5 y 2 g/kg/minuto. En anestesia analgsica, las dosis utilizadas oscilan entre 600 y 1 200 g/kg. Necesitan una administracin de flujo constante y ventilacin postoperatoria.
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Sufentanilo Es otro derivado del fentanilo. Propiedades fisicoqumicas El sufentanilo es muy liposoluble[148]. A pH de 7,40, el coeficiente de particin octanol/agua es ms elevado que el del fentanilo (cuadro II). Su pKa es de 8,01, de modo que la fraccin ionizada es del 80 % a pH de 7,40. La fijacin del sufentanilo a las protenas plasmticas es del 92,5 %, variando con el pH plasmtico en proporciones ms pequeas que el fentanilo ya que su pKa es ms bajo [148]. Metabolismo El sufentanilo se metaboliza ntegramente en el hgado por las enzimas microsomiales, en desmetilsufentanilo y en N-[4(metoximetil)-4]-N-fenilpropanamida (MPPP) siguiendo dos vas principales: una N-desalquilacin y una O-desmetilacin, segn estudios realizados en la rata y el perro [147]. Estos metabolitos se excretan rpidamente en la orina y la bilis despus de glucuroconjugacin. Uno de los dos metabolitos, el desmetilsufentanilo, parece tener una actividad farmacolgica diez veces menor que la del sufentanilo, aunque igual a la del fentanilo [92]. Este metabolismo es igual al del alfentanilo, realizndose segn el mismo polimorfismo [230] con la posibilidad, en algunos pacientes, de que predomine la va de O-desmetilizacin [230]. Farmacocintica Tras su administracin por va intravenosa, el sufentanilo se distribuye rpidamente en el organismo. Las vidas medias de distribucin, t 1/2 y t 1/2 , son cortas [24, 57, 82] (cuadro I). El volumen total aparente de distribucin en equilibrio (Vdss) probablemente ha sido infravalorado en los primeros estudios [24, 151] (cuadro I). Tras su administracin en infusin continua es mucho mayor [52, 97] (cuadro VI) e igual al del fentanilo. La vida media de eliminacin (t 1/2 ) es intermedia entre el fentanilo y el alfentanilo tras su administracin en bolo [24, 135], siendo ms larga tras una infusin continua (cuadro VI). No obstante, el coeficiente de la fase de eliminacin, definido por la interseccin con el eje de las ordenadas, es bajo, como consecuencia de una disminucin rpida de las concentraciones durante la fase de distribucin. Esto minimiza la importancia clnica de la t 1/2 en comparacin con el fentanilo y el alfentanilo [103, 197]. Por otra parte, simulaciones basadas en los datos farmacocinticos procedentes de otros estudios [197] realizadas con un programa informtico, sugieren que el retorno de las concentraciones plasmticas a niveles compatibles con la ventilacin espontnea y un despertar satisfactorio, debera ser ms rpida con el sufentanilo que con el alfentanilo, para duraciones de infusin de hasta 8 horas. Los nuevos aumentos de las concentraciones plasmticas durante la fase de eliminacin son menos frecuentes que con el fentanilo. nicamente han sido descritos tras la administracin de sufentanilo en infusin continua [97], lo que corresponde principalmente a su redistribucin a partir de tejidos, sobre todo tejido muscular. La eliminacin se realiza a partir del compartimento central (V1) tras su redifusin desde el segundo y tercer compartimentos. El aclaramiento plasmtico es elevado, entre 11 y 15 ml/kg/minuto [24, 52, 57, 82, 97, 135], siendo la extraccin heptica de 0,8 [185]. Este metabolismo rpido contrasta con una eliminacin lenta cuyo factor limitante es la liberacin tisular. Factores de variacin de la farmacocintica La farmacocintica del sufentanilo cambia poco en la persona mayor. Las concentraciones plasmticas iniciales pueden ser ms elevadas en los pacientes de edad, probablemente por la reduccin del volumen del compartimento central [207].
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El aclaramiento plasmtico est disminuido durante el primer mes de vida [82]. Luego, durante los dos primeros aos, el aclaramiento del sufentanilo es ms elevado que en el adulto, siendo despus de los dos aos el mismo que para el adulto. El volumen de distribucin aumenta en el nio de corta edad en relacin con el aumento de la fraccin libre secundario a la disminucin de la concentracin de 1-glucoprotena cida [145]. En el paciente con hipocapnia por hiperventilacin [187], el volumen de distribucin aumenta en un 50 % y la vida media de eliminacin en un 60 %. La elevacin del pH se acompaa de un aumento de la fraccin no ionizada y, por consiguiente, de la liposolubilidad del sufentanilo. La farmacocintica plasmtica del sufentanilo no parece modificarse por la insuficiencia renal [57, 72] ni por la insuficiencia hepatocelular [44]. Farmacodinmica El sufentanilo es entre 5 y 13 veces ms potente que el fentanilo, tras su administracin por va intravenosa. Sin embargo, en dosis equiactivas, posee propiedades farmacodinmicas y cronologa de accin poco diferentes a las del fentanilo [40]. Su latencia de accin es un poco ms corta que la del fentanilo (1 a 2 minutos). No obstante, en un estudio farmacodinmico comparativo entre fentanilo y sufentanilo, en el que se analiz la relacin entre las concentraciones plasmticas y su repercusin sobre el EEG, no se observ diferencia alguna entre estos dos opiceos con respecto a la vida media del equilibrio sangre-cerebro, que estaba comprendida entre 6 y 7 minutos [188]. El sufentanilo proporciona una analgesia residual de gran inters [48, 75]; sta es una tercera parte ms larga que la del fentanilo a dosis equivalente. La depresin respiratoria y la incidencia de rigidez torcica son iguales que para el fentanilo. En la mayor parte de los estudios, los tiempos transcurridos hasta el despertar y la desintubacin son iguales para el sufentanilo y el fentanilo a dosis equipotentes [58, 62, 95, 166, 226 ]. Tambin se han descrito casos de depresin respiratoria secundaria durante la fase de despertar [38, 80]. La redistribucin rpida del sufentanilo tras su administracin en bolo requiere recurrir a la infusin continua en caso de intervenciones quirrgicas de ms de 1 hora [41]. Aplicacin clnica El sufentanilo se presenta como clorhidrato de sufentanilo. Para intervenciones de corta o mediana duracin, se debe utilizar en una dosis de 5 g/ml para obtener una concentracin equivalente a la del fentanilo (50 g/ml). Para las intervenciones de corta duracin las dosis son obligatoriamente bajas, entre 5 y 10 g, que corresponden a dosis de 50 100 g de fentanilo, aunque existe el riesgo de rigidez muscular. Durante la anestesia del paciente ventilado y curarizado, la dosis de induccin por va intravenosa es de entre 0,3 y 1,5 g/kg. El mantenimiento del efecto anestsico se consigue mediante la administracin repetida de bolos intravenosos de 0,1 a 0,5 g/kg o con una infusin continua a dosis de entre 0,3 y 2 g/kg/hora. La dosis total para 2 horas, compatible con la desintubacin al finalizar la intervencin, normalmente no es superior a 2 g/kg. La asociacin de agentes halogenados permite reducir considerablemente las dosis de sufentanilo. La baja concentracin de sufentanilo requerida (50 g/ml) hace que este frmaco est particularmente indicado para las dosis potentes de las anestesias que no utilizan N2O ni agentes halogenados (anestesia analgsica) en el caso de ciruga mayor o cardaca.

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Al igual que otros opiceos, se puede combinar con un anestsico local por va peridural durante el perodo peroperatorio. En ciruga general las dosis son de 20 a 50 g con volmenes de 10 a 20 ml. No se debe sobrepasar la dosis de 30 g durante el parto. Se recomiendan dosis de entre 15 y 20 g asociadas con una solucin con adrenalina al 1/800 000 de bupivacana al 0,125 %. Durante el perodo postoperatorio no est indicada la administracin de sufentanilo por va intravenosa al paciente en ventilacin espontnea; el riesgo de apnea hace que su uso en estas circunstancias sea peligroso. Se ha propuesto un modo de analgesia controlada por el propio paciente con sufentanilo con esta va de administracin. Por va peridural, una dosis en bolo de entre 25 y 50 g dura entre 4 y 6 horas, por lo que se necesitan dosis de mantenimiento administradas en bolos repetidos o en infusin continua. El sufentanilo presenta mayor potencia de accin cuando se administra por va intravenosa que por va peridural, lo que expone al paciente al riesgo de sobredosificacin en el caso de rotura vascular durante su administracin por va peridural. Remifentanilo Es un derivado opioide piperidnico de muy corta duracin de accin [180]. Se est evaluando en ensayos de fase III. Es un agonista de los receptores , y su afinidad y potencia de accin son muy parecidas a las del fentanilo. Sus propiedades fisicoqumicas (pKa, liposolubilidad), as como el volumen del compartimento central son parecidos a los de alfentanilo (cuadro VII), de manera que los ndices de difusin de estos dos opiceos tambin son muy parecidos. Por otra parte, la vida media del equilibrio sangre-cerebro del remifentanilo es idntica a la del alfentanilo [79]. Lo original del remifentanilo radica en la rapidez de su metabolismo, siendo su aclaramiento plasmtico de entre 25 y 300 l/hora, de modo que, sea cual fuere la duracin de la infusin continua, la vida media aparente (context sensitive half time) [65] (fig. 2) y la vida media de eliminacin (cuadro VII) son de unos pocos minutos. El metabolismo del remifentanilo es muy distinto al de los dems opiceos existentes. Se degrada rpidamente por accin de esterasas no especficas presentes en los glbulos rojos y los tejidos. Este conjunto de caractersticas da lugar a una duracin de accin extremadamente corta (10 minutos).

Cuadro VII. Parmetros farmacocinticos de remifentanilo tras su administracin a dosis nica de 2,5, 15 y 30 g/kg.
Dosis (g/kg) 2 t 1/2 (min) t 1/2 (min) t 1/2 (min) Vdss (l) Cl (l/h) 0,42 1,96 10,19 24,31 246,6 5 0,48 2,79 14,35 35,97 283,5 15 0,53 3,08 15,67 27,98 279,4 30 0,54 3,69 20,47 39,75 296,8

Segn Westmoreland et al [232]. Vdss: volumen de distribucin en el estado de equilibrio.

Agonistas-antagonistas
Ya no se utiliza como antagonista la N-alilnormorfina, debido a que su poder antagonista es incompleto y limitado por la aparicin de efectos disfricos. La pentazocina ya tampoco se utiliza en el perodo postoperatorio. Produce manifestaciones psicoafectivas mal soportadas que, segn los estudios afectan entre el 10 y el 50 % de los enfermos [94, 236], por encima de una dosis de 6080 mg de pentazocina, equivalente a 10 mg de morfina. Posee tambin efectos hemodinmicos opuestos a los de la morfina, que no son bien tolerados por los pacientes con insuficiencia coronaria y cardaca [4]. Nalbufina La nalbufina tiene una frmula qumica parecida a la de la oximorfona y la naloxona. Farmacocintica La nalbufina tiene una liposolubilidad elevada, lo cual explica su importante distribucin tisular [192]. Se absorbe rpidamente por va intramuscular y subcutnea [124], alcanzndose los picos de concentracin a los 30 minutos. Su aclaramiento plasmtico es elevado, prximo al del flujo sanguneo heptico, de manera que la biodisponibilidad de la va oral es muy baja y su vida media de eliminacin de 3 a 6 horas [33, 124, 192]. La nalbufina atraviesa rpidamente y de forma considerable la placenta, siendo el ndice fetomaterno de alrededor de 1 [55, 235]. Metabolismo El metabolismo de la nalbufina es exclusivamente heptico. Una proporcin muy grande es directamente glucuroconjugada y eliminada en orina. Farmacodinmica Los efectos farmacolgicos de la nalbufina se caracterizan por sus propiedades agonistas de los receptores y sus propiedades antagonistas de los receptores [66]. Acciones agonistas Analgesia: el efecto mximo de la nalbufina sobre la analgesia aparece a partir de una dosis de entre 0,3 y 0,5 mg/kg, lo que corresponde a una dosis equivalente de morfina de entre 0,15 y 0,25 mg/kg [74]. Este efecto mximo limita considerablemente la eficacia analgsica de este frmaco en el alivio del dolor postoperatorio intenso [68, 121, 172]. El efecto analgsico aparece a los 2 3 minutos de su administracin por va intravenosa y a los 15 20 minutos tras su inyeccin intramuscular o subcutnea. El pico del efecto se puede retrasar hasta 30 minutos tras su administracin intravenosa. El efecto analgsico dura unas 4 horas en promedio.
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Antagonistas opiceos
Los antagonistas opiceos forman dos grupos distintos: los agonistas-antagonistas (nalorfina, benzomorfanos, buprenorfina, nalbufina), presentan un perfil de curva dosis-respuesta que se parece al de los agonistas parciales. El efecto mximo de la relacin dosis-respuesta es mucho ms dbil que el de los agonistas puros para la depresin respiratoria, pero tambin para la analgesia. De hecho, en dosis equiactivas, todos los opiceos, agonistas o agonistasantagonistas, ejercen el mismo grado de depresin respiratoria. Por otra parte, estas sustancias son antagonistas cuando se administran despus de un agonista; los antagonistas puros: cuando se administran de forma aislada en dosis clnicas, estos productos carecen de efecto agonista. Con respecto a los opiceos presentan un antagonismo competitivo. Para esta clase de opiceos, nicamente se considerar la naloxona.

Accin sobre el sistema respiratorio: la accin analgsica de la nalbufina se acompaa de cierto grado de depresin respiratoria, observndose el efecto mximo a partir de una dosis de 0,3 a 0,5 mg/kg, lo que equivale a la depresin respiratoria producida por una dosis de 0,15 a 0,25 mg/kg de morfina [74, 171, 178]. En promedio, corresponde a una depresin del 50 % de la respuesta ventilatoria al CO2. A diferencia de lo que se ha observado con buprenorfina, la naloxona es capaz de antagonizar la accin de depresin respiratoria de la nalbufina. Accin sobre el sistema cardiovascular: la nalbufina se caracteriza por la ausencia de alteraciones hemodinmicas. Esta estabilidad hemodinmica es particularmente til en caso de insuficiencia cardaca o coronaria [120]. Somnolencia y vrtigo: al igual que los dems agonistasantagonistas, la nalbufina produce una sedacin ms marcada que los agonistas puros a dosis equiactivas. Los efectos psicomotores conocidos con pentazocina y butorfanol, tambin se observan con nalbufina [171]. La frecuencia de estos efectos adversos es muy superior a la descrita para los opiceos agonistas puros. Acciones digestivas: las nuseas y los vmitos son tan frecuentes como con la morfina, pudiendo aparecer tardamente, 2 horas despus de la inyeccin. La incidencia es del 5 al 10 %. La accin de la nalbufina sobre las fibras musculares lisas es menor que la de los opiceos agonistas. El tracto intestinal est poco alterado y la presin en las vas biliares no aumenta de forma significativa [141]. Sin embargo, la nalbufina produce el mismo retraso que la morfina en el vaciado gstrico mediante un aumento del tono pilrico [198]. Accin de produccin de toxicomana: la nalbufina tiene una baja capacidad para provocar toxicomana. El sndrome de abstinencia en caso de interrupcin brusca de una intoxicacin crnica es moderado, con pocos indicios de drogodependencia. Acciones antagonistas Como todos los opiceos de esta clase, la nalbufina es una sustancia con actividad antagonista cuando se administra tras un frmaco agonista. Esta actividad antagonista es 25 veces menor que la de la naloxona. Aplicacin clnica: La nalbufina se presenta en forma de clorhidrato. Las dosis normalmente utilizadas varan entre 0,20 y 0,40 mg/kg cada 4 6 horas. El efecto analgsico no aumenta por encima de estas dosis. Buprenorfina La buprenorfina es un opiceo semisinttico derivado de la tebana. Se caracteriza por poseer una actividad agonista parcial de los receptores . Farmacocintica [
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lidad inter e intraindividual en la velocidad de resorcin por esta ltima va de administracin [199]. Farmacodinmica Acciones agonistas [89] La buprenorfina produce analgesia cuya posologa ptima es de entre 4 y 6 g/kg, que corresponde a una dosis equivalente de entre 0,1 y 0,2 mg/kg de morfina. Se alcanza el efecto mximo a los 30-60 minutos y el efecto analgsico dura de 6 a 8 horas. La utilizacin de dosis superiores se asocia a una somnolencia muy intensa, as como a una incidencia alta de nuseas y vmitos. La depresin respiratoria de la buprenorfina se ha evaluado mediante estudios de la regulacin ventilatoria. Al igual que los otros agonistas-antagonistas, la buprenorfina produce, en dosis equiactivas, el mismo grado de depresin respiratoria que la morfina [174, 219]. Este hecho es tanto ms importante de conocer cuanto que la naloxona no antagoniza la depresin respiratoria producida por buprenorfina [73, 114]. Los efectos hemodinmicos producidos por la buprenorfina son moderados. En cambio, existen otros efectos secundarios, que dependen de la dosis y que aparecen sobre todo al aumentar las dosis por encima de 3 6 g/kg. As, se han descrito: una accin sedante central con somnolencia, a veces importante; una accin euforizante muy neta, observndose a veces efectos psicomotores idnticos a los que se describen con los frmacos antagonistas-agonistas clsicos: disforia, alucinaciones, excitacin, vrtigo, sensacin de ebriedad; nuseas y vmitos; reduccin del vaciado gstrico [222] y del trnsito intestinal. La buprenorfina aumenta la presin del coldoco [221]. En cambio, la aparicin de drogodependencia tras su administracin crnica es muy poco frecuente. Efectos antagonistas La buprenorfina es un frmaco con actividad antagonista. En el animal este efecto es equivalente al de la naloxona. La nica diferencia con ste ltimo reside en la cronologa del efecto. Su aparicin con buprenorfina tarda ms (1 hora despus de su administracin por va intramuscular), aunque dura ms (su duracin de accin es 9 veces mayor que la de la naloxona) [54]. Aplicacin clnica La posologa habitual de la buprenorfina es de 0,3 mg por va intramuscular, subcutnea o intravenosa y de 0,4 mg por va sublingual, cada 8 horas.

Naloxona
Propiedades fisicoqumicas Es muy liposoluble [110]. Su peso molecular es de 363,83 y su pKa de 7,82. Metabolismo La naloxona se metaboliza rpidamente en el hgado, principalmente mediante glucuroconjugacin. Farmacocintica La reduccin de la concentracin plasmtica de la naloxona (fraccin de anhdrido carbnico contenido en el aire espirado) es muy rpida. Tras la administracin por va intravenosa de 0,4 mg, la vida media de la fase inicial de distribucin es de 4 minutos y la de la fase de eliminacin es

La buprenorfina es una sustancia extremadamente liposoluble que se difunde rpidamente en el organismo, especialmente a travs de la barrera hematoenceflica. La administracin por va intravenosa responde a un modelo de tres compartimentos, la vida media es de 2 minutos, la vida media de entre 10 y 20 minutos y la t 1/2 de 310 minutos. Su duracin de accin no est correlacionada con la vida media de eliminacin; se explica por la vida media de disociacin muy larga de este frmaco de los receptores opioides, por los que tiene gran afinidad. Por lo general es bien absorbida cuando se administra por va sublingual. Una dosis de 0,4 mg por va sublingual corresponde a 0,3 mg por va intramuscular. No obstante, para la buprenorfina se ha descrito una importante variabipgina 16

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de 64 minutos. Se difunde fcilmente por los tejidos y las concentraciones en las estructuras cerebrales son entre 10 15 veces ms elevadas que las de la morfina. A diferencia de la morfina, la relacin de concentraciones cerebrales/plasmticas es muy superior a 1, siendo la reduccin de la concentracin cerebral paralela a la de la concentracin plasmtica [15]. Farmacodinmica Propiedades propias La naloxona no presenta los efectos propios de los agonistas-antagonistas en dosis habituales. Sin embargo, en ciertas condiciones de hiperestimulacin de endomorfinas, puede producir un efecto antagonista en ausencia de administracin exgena de opiceos (acupuntura, estmulos elctricos de baja frecuencia, dolor dental, etc.). Propiedades antagonistas Administrada en dosis bajas (0,1 a 0,4 mg), por va intravenosa o intramuscular, la naloxona antagoniza rpidamente los efectos de los opiceos. Su accin es mxima 2 minutos despus de la inyeccin por va intravenosa. La duracin de la accin es corta: 45 minutos como mximo tras la administracin de 0,4 mg/70 kg por va intravenosa o 2 horas despus de su administracin por va intramuscular. Su efecto se traduce por remisin de la analgesia, antagonismo de la depresin respiratoria, inhibicin de los efectos que provocan bradicardia e hipertensin y disminucin de la miosis. En el caso de la naloxona, este antagonismo a menudo se asocia a un fenmeno de overshoot, que se caracteriza por un despertar brusco con excitacin, dolor, taquipnea, taquicardia e hipertensin arterial. Por esto, es necesario titular la dosis de naloxona, diluyendo 0,4 mg en una

jeringa de 10 ml, a fin de antagonizar la depresin respiratoria sin eliminar el efecto analgsico. Los efectos hemodinmicos se acompaan de un aumento del gasto cardaco y de las resistencias arteriales sistmicas, que dan lugar a un aumento del consumo de oxgeno miocrdico. Por ello, debe evitarse el empleo de este medicamento en el paciente con insuficiencia coronaria o cardaca o en el paciente hipertenso. Aplicacin clnica, presentacin La naloxona se utiliza para antagonizar la depresin respiratoria inducida por opiceos. Esta accin se acompaa inevitablemente de una prdida del efecto analgsico. Para reducir la incidencia del dolor postoperatorio, la dosis inicial de naloxona se titula de la siguiente manera: se diluyen 0,4 mg en una jeringa de 10 ml y se administra 1 ml de esta solucin por va intravenosa cada 3 minutos hasta que la frecuencia respiratoria sea superior a 14 por minuto y la FECO2 inferior al 7 %. La vida media de eliminacin de la naloxona es muy inferior a la de todos los opiceos ya citados, lo cual supone el riesgo de que reaparezca la depresin respiratoria. Por ello, tras la administracin de una dosis inicial eficaz (entre 0,05 mg y 0,3 mg), es preciso reforzar esta accin con la inyeccin intramuscular de una dosis idntica, o con una infusin continua (3,3 g/minuto) de naloxona.

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin: CHAUVIN M. Pharmacologie des morphiniques et des antagonistes de la morphine. Encycl. Md. Chir. (Elsevier, Paris-France), Anesthsie-Ranimation, 36-371-A-10, 1995, 18 p.

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