Retigabina

ANEXO I FICHA TCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Trobalt 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula
2.
COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con pelcula contiene 50 mg de retigabina. Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 6.1.
3.
FORMA FARMACUTICA
Comprimido recubierto con pelcula (comprimido). Comprimidos de 50 mg: Comprimidos recubiertos con pelcula, morados, redondos, marcados con RTG 50 en una cara.
4. 4.1
DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas
Trobalt est indicado para el tratamiento complementario de las crisis parciales, con o sin generalizacin secundaria, en adultos a partir de 18 aos de edad con epilepsia. 4.2 Posologa y forma de administracin
Posologa La dosis de Trobalt debe ajustarse conforme a la respuesta individual de cada paciente, para lograr el mejor equilibrio entre eficacia y tolerabilidad. La dosis diaria mxima de inicio es de 300 mg (100 mg tres veces al da). A partir de entonces, la dosis diaria total se incrementa en un mximo de 150 mg por semana, conforme a la respuesta y la tolerabilidad individual de cada paciente. La dosis de mantenimiento efectiva se espera que est entre 600 mg/da y 1.200 mg/da. La dosis mxima de mantenimiento es de 1.200 mg/da. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de dosis mayores de 1.200 mg/da. Si los pacientes se olvidan una o ms dosis, se recomienda que tomen slo una dosis tan pronto como lo recuerden. Despus de tomar la dosis olvidada, deben transcurrir al menos 3 horas antes de tomar la siguiente dosis y luego se debe continuar con la pauta posolgica normal. Cuando se suspenda el tratamiento con Trobalt, la dosis debe ser reducida gradualmente (ver seccin 4.4). Insuficiencia renal Retigabina y sus metabolitos son eliminados principalmente por excrecin renal.
No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50 y 80 ml/min; ver seccin 5.2). Se recomienda una reduccin del 50% de la dosis de inicio y de mantenimiento de Trobalt en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min; ver seccin 5.2). La dosis diaria total de inicio es de 150 mg, y se recomienda que durante el periodo de ajuste de dosis, la dosis diaria total se incremente en 50 mg por semana, hasta alcanzar una dosis total mxima de 600 mg/da. No se ha evaluado suficientemente el efecto de la hemodilisis sobre el aclaramiento de retigabina. Insuficiencia heptica Los pacientes con insuficiencia heptica leve no requieren una reduccin de la dosis (clasificacin ChildPugh entre 5 y 6, ver seccin 5.2). En pacientes que tengan insuficiencia heptica de moderada a grave (clasificacin Child-Pugh 7, ver seccin 5.2) se recomienda una reduccin del 50% de la dosis de inicio y de mantenimiento de Trobalt. La dosis diaria total de inicio es de 150 mg, y se recomienda que durante el periodo de ajuste de dosis, la dosis diaria total se incremente en 50 mg por semana, hasta alcanzar una dosis total mxima de 600 mg/da. Poblacin peditrica No se ha establecido todava la seguridad y la eficacia de retigabina en nios menores de 18 aos. No hay datos disponibles. Personas de edad avanzada (65 aos de edad y mayores) Solo hay datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de retigabina en pacientes de 65 aos de edad y mayores. Se recomienda una reduccin de la dosis de inicio y de mantenimiento de Trobalt en pacientes de edad avanzada. La dosis diaria total de inicio es de 150 mg/da y durante el periodo de ajuste de dosis, la dosis diaria total se debe incrementar en un mximo de 150 mg por semana, conforme a la tolerabilidad y respuesta individual de cada paciente. No se recomiendan dosis mayores de 900 mg/da (ver seccin 4.4 y 5.2). Forma de administracin Trobalt se tiene que tomar por va oral dividiendo la dosis en tres administraciones al da. Puede tomarse con o sin alimentos (ver seccin 5.2). Los comprimidos deben tragarse enteros, y no se deben masticar, triturar o partir. 4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Retencin urinaria En estudios clnicos controlados con retigabina se han notificado retencin urinaria, disuria y dubitacin en la miccin, generalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento (ver seccin 4.8). Trobalt debe ser utilizado con precaucin en pacientes con riesgo de presentar retencin urinaria y se recomienda que los pacientes sean informados sobre el riesgo de padecer estos posibles efectos. Intervalo QT
Un estudio de conduccin cardaca en sujetos sanos ha demostrado que el ajuste de dosis de retigabina hasta 1.200 mg/da produjo una prolongacin del intervalo QT. Se observ un incremento medio del intervalo QT individual corregido (QTcI) de hasta 6,7 ms (siendo 12,6 ms el lmite superior del intervalo de confianza del 95%, una cola) en las 3 horas siguientes a la administracin de la dosis. Se debe tener precaucin cuando se prescriba Trobalt junto con medicamentos que aumentan el intervalo QT y en pacientes con una prolongacin del intervalo QT conocida, insuficiencia cardaca congestiva, hipertrofia ventricular, hipocaliemia o hipomagnesemia y en pacientes de 65 aos de edad o mayores que inicien el tratamiento. En estos pacientes se recomienda que se realice un electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento con Trobalt y en aquellos pacientes con un intervalo QT >440 ms corregido, se repita el electrocardiograma al alcanzar la dosis de mantenimiento. Trastornos psiquitricos En estudios clnicos controlados con retigabina se ha notificado estado confusional, trastornos psicticos y alucinaciones (ver seccin 4.8). Estos efectos se produjeron generalmente durante las primeras 8 semanas del tratamiento, y con frecuencia dieron lugar a la interrupcin del tratamiento en los pacientes afectados. Se recomienda que se informe a los pacientes sobre el riesgo de padecer estos posibles efectos. Riesgo de suicidio Se han notificado casos de ideacin y comportamiento suicida en pacientes tratados con frmacos antiepilpticos para varias indicaciones. Un meta-anlisis de los ensayos clnicos aleatorizados y controlados con placebo de frmacos antiepilpticos tambin ha mostrado un pequeo incremento del riesgo de ideacin y comportamiento suicida. No se conoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para Trobalt. Por lo tanto, se debe monitorizar a aquellos pacientes que muestren signos de ideacin y comportamiento suicida y considerar el tratamiento apropiado. Se debe avisar a los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) que, en el caso de que aparezcan signos de ideacin o comportamiento suicida, consulten a un mdico. Personas de edad avanzada (65 aos de edad y mayores) Los pacientes de 65 aos de edad y mayores pueden tener un riesgo mayor de padecer acontecimientos relacionados con el sistema nervioso central, retencin urinaria y fibrilacin auricular. Trobalt debe ser utilizado con precaucin en esta poblacin y se recomienda una reduccin de la dosis de inicio y de mantenimiento (ver secciones 4.2 y 5.2). Crisis por supresin de la medicacin Al igual que con otros frmacos antiepilpticos, Trobalt tiene que ser retirado de forma gradual para reducir el riesgo potencial de aparicin de crisis de rebote. Se recomienda que la dosis de Trobalt se reduzca a lo largo de un periodo de 3 semanas, a menos que se requiera una interrupcin inmediata debido a problemas de seguridad. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin
Los estudios de interaccin se han realizado slo en adultos. Otros frmacos antiepilpticos Datos in vitro indican un bajo potencial de interaccin con otros frmacos antiepilpticos (ver seccin 5.2). La interaccin potencial del frmaco fue por tanto evaluada en un anlisis agrupado de todos los datos de los estudios clnicos y aunque este anlisis no se considera tan robusto como los estudios de interaccin clnica individuales, los resultados apoyan los datos in vitro.
Sobre la base de estos datos agrupados, retigabina no caus efectos clnicamente significativos en la concentracin plasmtica mnima de los siguientes frmacos antiepilpticos: - carbamazepina, clobazam, clonazepam, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitona, pregabalina, topiramato, valproato, zonisamida. Adems, sobre la base de estos datos agrupados, los siguientes frmacos antiepilpticos no causaron efectos clnicamente significativos en la farmacocintica de retigabina: lamotrigina, levetiracetam, oxcarbacepina, topiramato, valproato. Este anlisis tambin indic que no hay efectos clnicamente significativos de los frmacos inductores enzimticos (fenitona, carbamazepina y fenobarbital) sobre el aclaramiento de retigabina. No obstante, los datos en estado estacionario de un limitado nmero de pacientes en pequeos estudios en fase II indicaron que: - la fenitona puede reducir la exposicin sistmica de retigabina en un 35% - la carbamazepina puede reducir la exposicin sistmica de retigabina en un 33% Interaccin con digoxina Los datos de un estudio in vitro demostraron que el metabolito N-acetil de retigabina (MNAR) inhibe de manera dependiente de la concentracin el transporte de digoxina mediado por la P-glicoprotena, lo que indica que el MNAR puede inhibir el aclaramiento renal de la digoxina. La administracin de Trobalt a dosis teraputicas puede aumentar las concentraciones sricas de digoxina. Interaccin con anestsicos Trobalt puede prolongar la duracin de la anestesia inducida por algunos anestsicos (por ejemplo tiopental sdico, ver seccin 5.1). Interaccin con alcohol La administracin conjunta de etanol (1,0 g/Kg) con retigabina (200 mg) provoc un aumento de la visin borrosa en los voluntarios sanos. Se recomienda avisar a los pacientes sobre los posibles efectos en la visin si toman Trobalt con alcohol. Anlisis de laboratorio Se ha demostrado que retigabina interfiere con los anlisis clnicos de laboratorio, tanto de la bilirrubina srica como urinaria, lo que puede dar lugar a valores errneamente elevados. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo Riesgos relacionados con los frmacos antiepilpticos en general Las mujeres que estn en edad frtil deben obtener el consejo de un especialista. Cuando una mujer decida quedarse embarazada se debe evaluar la necesidad del tratamiento con frmacos antiepilpticos. En mujeres que se encuentren en tratamiento para la epilepsia, la terapia con frmacos antiepilpticos no se debe interrumpir de forma brusca, ya que esto podra dar lugar a la aparicin de crisis intercurrentes, lo que podra ocasionar graves consecuencias para la madre y el feto. El riesgo de malformaciones congnitas se ve incrementado de 2 a 3 veces en los recin nacidos de madres tratadas con frmacos antiepilpticos, en comparacin con la incidencia esperada en la poblacin general de aproximadamente un 3%. Los defectos notificados de forma ms frecuente son hendidura labial, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con mltiples frmacos antiepilpticos se ha asociado con un mayor riesgo de malformaciones congnitas que con el uso de frmacos antiepilpticos en monoterapia, por lo que esta ltima debe ser utilizada siempre que sea posible.
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Riesgos relacionados con Trobalt No hay datos suficientes sobre el uso de retigabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva porque los niveles plasmticos obtenidos en estos estudios fueron menores a los alcanzados en los seres humanos a las dosis recomendadas (ver seccin 5.3). En un estudio de desarrollo en la rata, en el que sus madres fueron tratadas con retigabina durante el embarazo, hubo un retraso en el desarrollo de la respuesta de sobresalto por estmulo auditivo de las cras (ver seccin 5.3). El significado clnico de este hallazgo no se conoce. No se recomienda el uso de Trobalt durante el embarazo ni en las mujeres en edad frtil que no utilicen mtodos anticonceptivos. Lactancia No se conoce si retigabina se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado que retigabina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se debe tomar la decisin de continuar/discontinuar la lactancia o continuar/discontinuar la terapia con Trobalt teniendo en cuenta el beneficio de dar de mamar al nio y el beneficio del tratamiento con Trobalt para la madre. Fertilidad En los estudios en animales, no hubo efectos relacionados con el tratamiento con retigabina sobre la fertilidad. No obstante, los niveles plasmticos alcanzados en estos estudios fueron menores que aquellos alcanzados en los seres humanos a las dosis recomendadas (ver seccin 5.3). Los efectos de retigabina sobre la fertilidad humana no se han establecido. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas
En estudios clnicos controlados, particularmente durante el ajuste de la dosis, se notificaron reacciones adversas como mareo, somnolencia, diplopia y visin borrosa (ver seccin 4.8). Se recomienda informar a los pacientes sobre los riesgos de estas reacciones adversas al inicio del tratamiento y en cada paso del ajuste de dosis, y recomendarles no conducir o utilizar mquinas hasta que hayan comprobado cmo les afecta Trobalt. Se recomienda a los prescriptores tratar con los pacientes los problemas especficos de la epilepsia y la conduccin de vehculos, ya que existe variabilidad entre los individuos en respuesta al tratamiento con frmacos antiepilpticos. 4.8 Reacciones adversas
Los datos agrupados de seguridad de tres estudios multicntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados por placebo, indican que las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve a moderada, y que stas fueron notificadas con mayor frecuencia durante las primeras 8 semanas del tratamiento. Se observ una aparente relacin dosis-respuesta para mareo, somnolencia, estado confusional, afasia, coordinacin anormal, temblor, alteracin del equilibrio, alteracin de memoria, alteracin de la marcha, visin borrosa y estreimiento. Las reacciones adversas, que fueron notificadas con mayor frecuencia, y que llevaron a la interrupcin del tratamiento, fueron mareo, somnolencia, fatiga y estado confusional. Se ha utilizado el criterio siguiente para la clasificacin de las reacciones adversas: Muy frecuentes: 1/10
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Frecuentes: Poco frecuentes: Raras: Muy raras:
1/100 a <1/10 1/1.000 a <1/100 1/10.000 a <1/1.000 <1/10.000
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Sistema de clasificacin de rganos Trastornos del metabolismo y de la nutricin Trastornos psiquitricos Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes
Aumento de peso Aumento de apetito
Estado confusional Psicosis Alucinaciones Desorientacin Ansiedad Mareo Somnolencia1 Amnesia1 Afasia Coordinacin anormal Vrtigo Parestesias Temblor1 Alteracin del equilibrio1 Alteracin de memoria1 Disfasia Disartria Alteracin de la atencin Alteracin de la marcha Mioclonas Diplopia Visin borrosa Nuseas Estreimiento Dispepsia Sequedad de boca Aumento de la funcin heptica Erupcin cutanea Hiperhidrosis Disuria
7
Trastornos del sistema nervioso
Hipocinesia
Trastornos oculares
Trastornos gastrointestinales
Disfagia
Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Trastornos renales y
Retencin urinaria
Sistema de clasificacin de rganos urinarios
Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Dubitacin en la miccin Hematuria Cromaturia
Nefrolitiasis
Astenia Trastornos generales y Fatiga Malestar general alteraciones en el Edema perifrico lugar de administracin 1 Los datos en personas de edad avanzada indican que tienen ms posibilidades de padecer algunos de los trastornos del sistema nervioso central. Descripcin de algunas reacciones adversas Las reacciones adversas relacionadas con la disfuncin de la miccin, incluyendo retencin urinaria, fueron notificadas en el 5% de los pacientes tratados con retigabina en el conjunto de datos agrupados de seguridad (ver seccin 4.4). La mayora de los acontecimientos adversos ocurrieron durante las primeras 8 semanas de tratamiento, y no hubo una relacin dosis-respuesta aparente. En el conjunto de datos agrupados de los pacientes tratados con retigabina, se notific estado confusional en el 9% de los pacientes, alucinaciones en el 2% de los pacientes y psicosis en el 1% de los pacientes (ver seccin 4.4). La mayora de los efectos adversos ocurri durante las primeras 8 semanas de tratamiento, y solo en el estado confusional hubo una relacin dosis-respuesta aparente. 4.9 Sobredosis
Sntomas y signos Hay experiencia limitada sobre la sobredosis con retigabina. Sobredosis de retigabina de ms de 2.500 mg/da fueron notificadas durante los estudios clnicos. Adems de las reacciones adversas observadas a dosis teraputicas, los sntomas de la sobredosis con retigabina incluyen agitacin, comportamiento agresivo e irritabilidad. No se notificaron secuelas. En un estudio con voluntarios, se produjo arritmia cardaca (parada cardaca/asistolia o taquicardia ventricular) en dos sujetos en las 3 horas siguientes de recibir una dosis nica de 900 mg de retigabina. Las arritmias se resolvieron espontneamente, y ambos voluntarios se recuperaron sin secuelas. Tratamiento En caso de sobredosis, se recomienda que el paciente reciba un tratamiento sintomtico adecuado segn est clnicamente indicado, incluyendo monitorizacin electrocardiogrfica (ECG). Se deben seguir las recomendaciones adicionales del Centro Nacional de Toxicologa, si estuvieran disponibles.
5. 5.1
PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades farmacodinmicas
Grupo farmacoteraputico: antiepilpticos, otros antiepilpticos, cdigo ATC: N03AX21
Mecanismo de accin Los canales de potasio son un tipo de canal inico regulado por voltaje que se encuentran en las neuronas y son importantes mediadores de la actividad neuronal. Los estudios in vitro indican que retigabina acta fundamentalmente mediante la apertura de los canales neuronales de potasio (KCNQ2 [Kv7.2] y KCNQ3 [Kv7.3]). Esto estabiliza el potencial de membrana en reposo y controla la excitabilidad elctrica subliminal en las neuronas, de este modo se previene la aparicin de descargas de potenciales de accin epileptognicos. Las mutaciones en los canales KCNQ son la causa de varios trastornos hereditarios en el ser humano, incluyendo epilepsia (KCNQ2 y 3). El mecanismo de accin de retigabina sobre los canales de potasio ha sido bien documentado; sin embargo todava no se han identificado completamente otros mecanismos mediante los cuales retigabina pudiera ejercer su efecto antiepilptico. En una gama de modelos de crisis epilpticas, retigabina aument el umbral de induccin de crisis epilpticas producidas por electrochoque mximo, pentilentetrazol, picrotoxina y N-metil-D-aspartato (NMDA). En modelos de estimulacin elctrica repetida (kindling), retigabina tambin demostr propiedades inhibitorias, por ejemplo, en el estado de estimulacin completa y en algunos casos durante el desarrollo de la estimulacin repetida. Adems, retigabina fue efectiva en la prevencin de las crisis en el status epilepticus en roedores con lesiones epileptgenas inducidas por cobalto, y en inhibir las crisis tnicas extensoras en ratones genticamente susceptibles. La relevancia de estos modelos para la epilepsia del ser humano es, no obstante, desconocida. Efectos farmacodinmicos En la rata, retigabina aument el tiempo de sueo inducido por tiopental sdico de 4 a 53 minutos aproximadamente, y el tiempo de sueo inducido por propofol de 8 a 12 minutos aproximadamente. No hubo efecto sobre el tiempo de sueo inducido por halotano o metohexital sdico. Trobalt puede aumentar la duracin de la anestesia inducida por algunos anestsicos (por ejemplo tiopental sdico). Eficacia clnica de la terapia complementaria de retigabina en crisis parciales Tres estudios multicntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados por placebo han sido realizados en un total de 1.239 pacientes adultos para evaluar la eficacia de retigabina como terapia complementaria de crisis parciales, con o sin generalizacin secundaria. Todos los pacientes incluidos tenan que haber experimentado crisis epilpticas que no hubieran sido controladas adecuadamente con 1-3 frmacos antiepilpticos concomitantes; ms del 75% de todos los pacientes estaban tomando 2 frmacos antiepilpticos en terapia combinada. En todos los estudios, los pacientes tenan un promedio de duracin de la epilepsia de 22 aos y la mediana de la frecuencia basal de crisis oscilaba entre 8 y 12 cada 28 das. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o 600 mg/da, 900 mg/da o 1.200 mg/da de retigabina (ver Tabla1). Durante un periodo inicial de 8 semanas, los pacientes tenan que experimentar 4 crisis parciales en 28 das. Los pacientes no podan estar libres de crisis durante 21 das. La duracin de la fase de mantenimiento fue de 8 a 12 semanas. Las variables primarias de eficacia fueron: - cambio porcentual en la frecuencia total de crisis parciales durante 28 das desde la situacin basal a la fase doble ciego (fases combinadas de ajuste de dosis y mantenimiento), en los tres estudios. - la proporcin de respuesta (definida como el porcentaje de pacientes con una reduccin 50% de la frecuencia total de crisis parciales durante 28 das) desde la situacin basal a la fase de mantenimiento (slo en los estudios 301 y 302). Retigabina fue efectiva en el tratamiento complementario de adultos con crisis parciales en los tres estudios clnicos (Tabla 1). Retigabina a dosis de 600 mg/da (un estudio), 900 mg/da (dos estudios) y 1.200 mg/da (dos estudios) fue estadsticamente superior de forma significativa a placebo. Los estudios no fueron diseados para evaluar combinaciones especficas de frmacos antiepilpticos. Por consiguiente, la eficacia y la seguridad de retigabina no se han determinado de modo concluyente cuando
se administra concomitantemente con otros frmacos antiepilpticos, que fueron usados de forma menos frecuente como tratamiento de base en los estudios clnicos, incluyendo levetiracetam. Tabla 1. Resumen de los cambios porcentuales de la frecuencia total de crisis durante 28 das y proporcin de respuesta Estudio (n=poblacin en la fase doble ciego; n=poblacin en la fase de mantenimiento) Estudio 205 (n=396; n=303) % de cambio en la frecuencia total de crisis parciales (mediana) Proporcin de respuesta (variable secundaria) Estudio 301 (n=305; n=256) % de cambio en la frecuencia total de crisis parciales (mediana) Proporcin de respuesta Estudio 302 (n=538; n=471) % de cambio en la frecuencia total de crisis parciales (mediana) Proporcin de respuesta * ~ Estadsticamente significativo, p0,05 Dosis no estudiada Placebo 600 mg/da Retigabina 900 mg/da
1.200 mg/da
-13% 26%
-23% 28%
-29%* 41%
-35%* 41%*
-18% 23%
~ ~
~ ~
-44%* 56%*
-16% 19%
-28%* 39%*
-40%* 47%*
~ ~
En tres estudios de extensin, abiertos, controlados con placebo, se mantuvo la eficacia durante un periodo de evaluacin de por lo menos 12 meses (365 pacientes). Poblacin peditrica La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligacin de presentar los resultados de los estudios con retigabina en pacientes peditricos de entre 0 y 2 aos con Sndrome de Lennox Gastaut. La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligacin de presentar los resultados de los estudios con retigabina en pacientes peditricos de entre 2 y menos de 18 aos con Sndrome de Lennox Gastaut, y en pacientes peditricos de entre 0 y menos de 18 aos con crisis parciales. 5.2 Propiedades farmacocinticas
Absorcin Tras la administracin de dosis orales nicas y mltiples, retigabina se absorbe rpidamente con valores de la mediana de t max entre 0,5 y 2 horas generalmente. La biodisponibilidad oral absoluta de retigabina en comparacin con una dosis intravenosa es de aproximadamente el 60%. La administracin de retigabina con una comida de alto contenido en grasas no produjo cambios en la cuanta global de retigabina absorbida, pero la comida redujo la variabilidad de la C max (23%) entre los sujetos en comparacin con su administracin en ayunas (41%), y dio lugar a un aumento de la C max (38%). El efecto de la comida en la C max , bajo condiciones clnicas normales, no se considera que sea de relevancia clnica. Por lo tanto, Trobalt puede administrarse con o sin alimentos.
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Distribucin Retigabina se une a las protenas plasmticas en aproximadamente un 80% en el rango de concentraciones de 0,1 a 2 g/ml. El volumen de distribucin en estado estacionario de retigabina es de 2 a 3 l/kg tras su administracin intravenosa. Metabolismo Retigabina se metaboliza ampliamente en el ser humano. Una fraccin importante de la dosis de retigabina se convierte en compuestos N-glucurnidos inactivos. Retigabina tambin se metaboliza a un metabolito N-acetil (MNAR) que posteriormente se glucuronida. MNAR tiene actividad antiepilptica, aunque es menos potente que retigabina en modelos animales de crisis epilpticas. No hay evidencia de metabolismo oxidativo heptico de retigabina o de MNAR por las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto es poco probable que la administracin conjunta con compuestos inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P450, afecte a la farmacocintica de retigabina o de MNAR. Estudios in vitro con microsomas hepticos humanos muestran que retigabina tiene un potencial pequeo o nulo para inhibir las isoenzimas principales del citocromo P450 (incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5). Adems, retigabina y MNAR no indujeron CYP1A2 o CYP3A4/5 en los hepatocitos humanos primarios. Por lo tanto, es poco probable que retigabina afecte a la farmacocintica de los sustratos de las principales isoenzimas del citocromo P450 a travs de mecanismos de inhibicin o induccin. Eliminacin La eliminacin de retigabina se produce mediante una combinacin de metabolismo heptico y excrecin renal. Aproximadamente el 84% de la dosis total se recupera en la orina, en forma de metabolito N-acetil (18%), derivados N-glucurnidos del principio activo original y del metabolito N-acetil (24%), o del principio activo original (36%). Solo se excreta en las heces el 14% de retigabina. La semivida de eliminacin plasmtica de retigabina es de aproximadamente 6 a 10 horas. El aclaramiento plasmtico total de retigabina tras la administracin de una dosis intravenosa es normalmente de 0,4 a 0,6 l/h/kg. Linealidad La farmacocintica de retigabina es fundamentalmente lineal en el rango de dosis nicas de 25 a 600 mg en voluntarios sanos y de hasta 1.200 mg diarios en pacientes con epilepsia, sin acumulacin inesperada tras su administracin repetida. Grupos de pacientes especiales Pacientes con insuficiencia renal En un estudio de dosis nica, el rea bajo la curva (AUC) de retigabina aument aproximadamente en un 30% en voluntarios con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) y en aproximadamente un 100% en voluntarios con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min), en comparacin con voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave se recomienda el ajuste de la dosis de Trobalt, no siendo necesario el ajuste de dosis de Trobalt en pacientes con insuficiencia renal leve (ver seccin 4.2). En un estudio de dosis nica en voluntarios con enfermedad renal terminal, el AUC de retigabina aument en aproximadamente un 100% en comparacin con voluntarios sanos. Sin embargo, no se ha evaluado suficientemente el efecto de la hemodilisis sobre el aclaramiento de retigabina. Pacientes con insuficiencia heptica En un estudio de dosis nica, no hubo efectos clnicos significativos en el AUC de retigabina en voluntarios con insuficiencia heptica leve (clasificacin Child-Pugh entre 5 y 6). El AUC de retigabina aument aproximadamente en un 50% en voluntarios con insuficiencia heptica moderada (clasificacin
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Child-Pugh entre 7 y 9) y aproximadamente un 100% en voluntarios con insuficiencia heptica grave (clasificacin Child-Pugh >9), en comparacin con voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia heptica de moderada a grave se recomienda el ajuste de la dosis de Trobalt (ver seccin 4.2). Peso corporal En un anlisis farmacocintico poblacional, el aclaramiento de retigabina aument conforme a una mayor superficie corporal. Sin embargo, este aumento no se considera clnicamente significativo, y como el ajuste de la dosis de retigabina se realiza en funcin de la tolerabilidad y respuesta individual de cada paciente, no se requieren ajustes de dosis sobre la base del peso corporal. Pacientes de edad avanzada (65 aos y mayores) En un estudio de dosis nica, retigabina se elimin ms despacio en voluntarios sanos de edad avanzada (entre 66 y 82 aos) en comparacin con voluntarios adultos jvenes sanos, dando lugar a una mayor AUC (aproximadamente de 40 a 50%) y a una semivida de eliminacin ms prolongada (30%) (ver seccin 4.2). Sexo El resultado de un estudio de dosis nica muestra que, en voluntarios adultos jvenes y sanos, la C max de retigabina fue aproximadamente un 65% mayor en mujeres que en hombres, y en voluntarios sanos de edad avanzada (de 66 a 82 aos de edad) la C max de retigabina fue aproximadamente un 75% mayor en mujeres en comparacin con los hombres. Cuando la C max se ajusta por peso, los valores son aproximadamente un 30% mayores en mujeres jvenes que en hombres y un 40% mayores en mujeres de edad avanzada en comparacin con los hombres. Sin embargo, no hay una diferencia entre sexos aparente en el aclaramiento ajustado por peso, y como el ajuste de la dosis de retigabina se realiza en funcin de la tolerabilidad y respuesta individual de cada paciente, no se requieren ajustes de dosis en funcin del sexo del paciente. Raza Un anlisis post hoc de datos procedentes de mltiples estudios con voluntarios sanos demostr una reduccin del 20% en el aclaramiento de retigabina en voluntarios sanos negros en comparacin con voluntarios sanos caucsicos. Sin embargo, este efecto no se considera clnicamente significativo, y por lo tanto no se recomienda un ajuste de dosis de Trobalt. Poblacin peditrica La farmacocintica de retigabina en nios y adolescentes no se ha investigado. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad con dosis repetidas, la dosis mxima estuvo limitada por los efectos farmacolgicos exagerados de retigabina (incluyendo ataxia, hipocinesia y temblor). A niveles donde no se observaron efectos, la exposicin animal en estos estudios fue generalmente menor a la alcanzada en los seres humanos a las dosis clnicas recomendadas. En estudios en el perro, se observ dilatacin de la vescula biliar, pero no hubo evidencia de colestasis u otros signos de disfuncin de la vescula biliar, y el volumen de bilis expulsado se mantuvo sin cambios. La dilatacin de la vescula biliar en perros dio lugar a una compresin localizada del hgado. No se observaron signos clnicos de alteracin de la vescula biliar. Los datos preclnicos basados en estudios de genotoxicidad o potencial carcinognico no muestran riesgos especiales para los seres humanos. Toxicidad para la reproduccin
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Retigabina no tiene efectos sobre la fertilidad o sobre la funcin reproductora general. En la rata, retigabina y/o sus metabolitos atravesaron la placenta produciendo una concentracin tisular similar en la madre y en el feto. No hubo evidencia de teratogenicidad tras la administracin de retigabina en hembras preadas durante el periodo de organognesis. En un estudio de desarrollo perinatal y posnatal en la rata, retigabina fue asociada con un aumento de mortalidad perinatal tras su administracin durante el embarazo. Adems, hubo un retraso en el desarrollo de la respuesta de sobresalto por estmulo auditivo. Estos hallazgos ocurrieron con niveles de exposicin menores que aquellos obtenidos con las dosis clnicas recomendadas y fueron acompaadas de toxicidad materna (incluyendo ataxia, hipocinesia, temblor y aumento de peso reducido). La toxicidad materna interfiri con la administracin de dosis altas a las madres y, en consecuencia, se deducen los mrgenes de seguridad con respecto al tratamiento en seres humanos.
6. 6.1
DATOS FARMACUTICOS Lista de excipientes
Ncleo del comprimido Croscarmelosa sdica Hipromelosa Estearato de magnesio Celulosa microcristalina. Pelcula de recubrimiento Comprimidos de 50 mg: Alcohol polivinlico Dixido de titanio (E171) Talco (E553b) Laca de aluminio ndigo carmn (E132) Carmn (E120) Lecitina de soja Goma xantana. 6.2 Incompatibilidades
No procede. 6.3 Periodo de validez
18 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservacin
No conservar a temperatura superior a 25C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase
50 mg comprimidos (envase de mantenimiento):
13
Blsters opacos PVC-PVDC-aluminio. Los envases contienen 21, 84 168 comprimidos recubiertos con pelcula. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin
Ninguna especial.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
Glaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido
8.
NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN
10.
FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO
La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
14
1.
2.
3.
FORMA FARMACUTICA
Comprimido recubierto con pelcula (comprimido). Comprimidos de 100 mg: Comprimidos recubiertos con pelcula, verdes, redondos, marcados con RTG 100 en una cara.
4. 4.1
15
16
17
18
19
1/100 a <1/10 1/1.000 a <1/100 1/10.000 a <1/1.000 <1/10.000
20
Hipocinesia
Trastornos oculares
Disfagia
Retencin urinaria
Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Nefrolitiasis
5. 5.1
21
22
1.200 mg/da
-13% 26%
-23% 28%
-29%* 41%
-35%* 41%*
-18% 23%
~ ~
~ ~
-44%* 56%*
-16% 19%
-28%* 39%*
-40%* 47%*
~ ~
23
24
25
6. 6.1
Ncleo del comprimido Croscarmelosa sdica Hipromelosa Estearato de magnesio Celulosa microcristalina. Pelcula de recubrimiento Comprimidos de 100 mg: Alcohol polivinlico Dixido de titanio (E171) Talco (E553b) Laca de aluminio ndigo carmn (E132) xido de hierro amarillo (E172) Lecitina de soja Goma xantana. 6.2 Incompatibilidades
100 mg comprimidos (envase de mantenimiento):
26
Blsters opacos PVC-PVDC-aluminio. Los envases contienen 21, 84 168 comprimidos recubiertos con pelcula. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin
Ninguna especial.
7.
8.
9.
10.
27
1.
2.
3.
FORMA FARMACUTICA
Comprimido recubierto con pelcula (comprimido). Comprimidos de 200 mg: Comprimidos recubiertos con pelcula, amarillos, alargados, marcados con RTG-200 en una cara.
4. 4.1
28
29
30
31
32
1/100 a <1/10 1/1.000 a <1/100 1/10.000 a <1/1.000 <1/10.000
33
Hipocinesia
Trastornos oculares
Disfagia
Retencin urinaria
Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Nefrolitiasis
5. 5.1
34
35
1.200 mg/da
-13% 26%
-23% 28%
-29%* 41%
-35%* 41%*
-18% 23%
~ ~
~ ~
-44%* 56%*
-16% 19%
-28%* 39%*
-40%* 47%*
~ ~
36
37
38
6. 6.1
Ncleo del comprimido Croscarmelosa sdica Hipromelosa Estearato de magnesio Celulosa microcristalina. Pelcula de recubrimiento Comprimidos de 200 mg: Alcohol polivinlico Dixido de titanio (E171) Talco (E553b) xido de hierro amarillo (E172) Lecitina de soja Goma xantana. 6.2 Incompatibilidades
200 mg comprimidos: Blsters opacos PVC-PVDC-aluminio. El envase contiene 84 comprimidos recubiertos; envases mltiples que contienen 168 (2 x 84) comprimidos recubiertos con pelcula.
39
Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin
Ninguna especial.
7.
8.
9.
10.
40
1.
2.
3.
FORMA FARMACUTICA
Comprimido recubierto con pelcula (comprimido). Comprimidos de 300 mg: Comprimidos recubiertos con pelcula, verdes, alargados, marcados con RTG-300 en una cara.
4. 4.1
41
42
43
44
45
1/100 a <1/10 1/1.000 a <1/100 1/10.000 a <1/1.000 <1/10.000
46
Hipocinesia
Trastornos oculares
Disfagia
Retencin urinaria
Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Nefrolitiasis
5. 5.1
47
48
1.200 mg/da
-13% 26%
-23% 28%
-29%* 41%
-35%* 41%*
-18% 23%
~ ~
~ ~
-44%* 56%*
-16% 19%
-28%* 39%*
-40%* 47%*
~ ~
49
50
51
6. 6.1
Ncleo del comprimido Croscarmelosa sdica Hipromelosa Estearato de magnesio Celulosa microcristalina. Pelcula de recubrimiento Comprimidos de 300 mg: Alcohol polivinlico Dixido de titanio (E171) Talco (E553b) Laca de aluminio ndigo carmn (E132) xido de hierro amarillo (E172) Lecitina de soja Goma xantana. 6.2 Incompatibilidades
300 mg comprimidos:
52
Blsters opacos PVC-PVDC-aluminio. El envase contiene 84 comprimidos recubiertos; envases mltiples que contienen 168 (2 x 84) comprimidos recubiertos con pelcula. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin
Ninguna especial.
7.
8.
9.
10.
53
1.
2.
3.
FORMA FARMACUTICA
Comprimido recubierto con pelcula (comprimido). Comprimidos de 400 mg: Comprimidos recubiertos con pelcula, morados, alargados, marcados con RTG-400 en una cara.
4. 4.1
54
55
56
57
58
1/100 a <1/10 1/1.000 a <1/100 1/10.000 a <1/1.000 <1/10.000
59
Hipocinesia
Trastornos oculares
Disfagia
Retencin urinaria
Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Nefrolitiasis
5. 5.1
60
61
1.200 mg/da
-13% 26%
-23% 28%
-29%* 41%
-35%* 41%*
-18% 23%
~ ~
~ ~
-44%* 56%*
-16% 19%
-28%* 39%*
-40%* 47%*
~ ~
62
63
64
6. 6.1
Ncleo del comprimido Croscarmelosa sdica Hipromelosa Estearato de magnesio Celulosa microcristalina. Pelcula de recubrimiento Comprimidos de 400 mg: Alcohol polivinlico Dixido de titanio (E171) Talco (E553b) Laca de aluminio ndigo carmn (E132) Carmn (E120) Lecitina de soja Goma xantana. 6.2 Incompatibilidades
400 mg comprimidos:
65
Blsters opacos PVC-PVDC-aluminio. El envase contiene 84 comprimidos recubiertos; envases mltiples que contienen 168 (2 x 84) comprimidos recubiertos con pelcula. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin
Ninguna especial.
7.
8.
9.
10.
66
1.
Envase de inicio del tratamiento Trobalt 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula Trobalt 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula
2.
Cada comprimido recubierto con pelcula contiene 50 mg de retigabina. Cada comprimido recubierto con pelcula contiene 100 mg de retigabina. Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 6.1.
3.
FORMA FARMACUTICA
Comprimido recubierto con pelcula (comprimido). Comprimidos de 50 mg: Comprimidos recubiertos con pelcula, morados, redondos, marcados con RTG 50 en una cara. Comprimidos de 100 mg: Comprimidos recubiertos con pelcula, verdes, redondos, marcados con RTG 100 en una cara.
4. 4.1
Posologa La dosis de Trobalt debe ajustarse conforme a la respuesta individual de cada paciente, para lograr el mejor equilibrio entre eficacia y tolerabilidad. La dosis diaria mxima de inicio es de 300 mg (100 mg tres veces al da). A partir de entonces, la dosis diaria total se incrementa en un mximo de 150 mg por semana, conforme a la respuesta y la tolerabilidad individual de cada paciente. La dosis de mantenimiento efectiva se espera que est entre 600 mg/da y 1.200 mg/da. La dosis mxima de mantenimiento es de 1.200 mg/da. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de dosis mayores de 1.200 mg/da. Si los pacientes se olvidan una o ms dosis, se recomienda que tomen slo una dosis tan pronto como lo recuerden. Despus de tomar la dosis olvidada, deben transcurrir al menos 3 horas antes de tomar la siguiente dosis y luego se debe continuar con la pauta posolgica normal.
67
Cuando se suspenda el tratamiento con Trobalt, la dosis debe ser reducida gradualmente (ver seccin 4.4). Insuficiencia renal Retigabina y sus metabolitos son eliminados principalmente por excrecin renal. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50 y 80 ml/min; ver seccin 5.2). Se recomienda una reduccin del 50% de la dosis de inicio y de mantenimiento de Trobalt en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min; ver seccin 5.2). La dosis diaria total de inicio es de 150 mg, y se recomienda que durante el periodo de ajuste de dosis, la dosis diaria total se incremente en 50 mg por semana, hasta alcanzar una dosis total mxima de 600 mg/da. No se ha evaluado suficientemente el efecto de la hemodilisis sobre el aclaramiento de retigabina. Insuficiencia heptica Los pacientes con insuficiencia heptica leve no requieren una reduccin de la dosis (clasificacin ChildPugh entre 5 y 6, ver seccin 5.2). En pacientes que tengan insuficiencia heptica de moderada a grave (clasificacin Child-Pugh 7, ver seccin 5.2) se recomienda una reduccin del 50% de la dosis de inicio y de mantenimiento de Trobalt. La dosis diaria total de inicio es de 150 mg, y se recomienda que durante el periodo de ajuste de dosis, la dosis diaria total se incremente en 50 mg por semana, hasta alcanzar una dosis total mxima de 600 mg/da. Poblacin peditrica No se ha establecido todava la seguridad y la eficacia de retigabina en nios menores de 18 aos. No hay datos disponibles. Personas de edad avanzada (65 aos de edad y mayores) Solo hay datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de retigabina en pacientes de 65 aos de edad y mayores. Se recomienda una reduccin de la dosis de inicio y de mantenimiento de Trobalt en pacientes de edad avanzada. La dosis diaria total de inicio es de 150 mg/da y durante el periodo de ajuste de dosis, la dosis diaria total se debe incrementar en un mximo de 150 mg por semana, conforme a la tolerabilidad y respuesta individual de cada paciente. No se recomiendan dosis mayores de 900 mg/da (ver seccin 4.4 y 5.2). Forma de administracin Trobalt se tiene que tomar por va oral dividiendo la dosis en tres administraciones al da. Puede tomarse con o sin alimentos (ver seccin 5.2). Los comprimidos deben tragarse enteros, y no se deben masticar, triturar o partir. 4.3 Contraindicaciones
Retencin urinaria
68
En estudios clnicos controlados con retigabina se han notificado retencin urinaria, disuria y dubitacin en la miccin, generalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento (ver seccin 4.8). Trobalt debe ser utilizado con precaucin en pacientes con riesgo de presentar retencin urinaria y se recomienda que los pacientes sean informados sobre el riesgo de padecer estos posibles efectos. Intervalo QT Un estudio de conduccin cardaca en sujetos sanos ha demostrado que el ajuste de dosis de retigabina hasta 1.200 mg/da produjo una prolongacin del intervalo QT. Se observ un incremento medio del intervalo QT individual corregido (QTcI) de hasta 6,7 ms (siendo 12,6 ms el lmite superior del intervalo de confianza del 95%, una cola) en las 3 horas siguientes a la administracin de la dosis. Se debe tener precaucin cuando se prescriba Trobalt junto con medicamentos que aumentan el intervalo QT y en pacientes con una prolongacin del intervalo QT conocida, insuficiencia cardaca congestiva, hipertrofia ventricular, hipocaliemia o hipomagnesemia y en pacientes de 65 aos de edad o mayores que inicien el tratamiento. En estos pacientes se recomienda que se realice un electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento con Trobalt y en aquellos pacientes con un intervalo QT >440 ms corregido, se repita el electrocardiograma al alcanzar la dosis de mantenimiento. Trastornos psiquitricos En estudios clnicos controlados con retigabina se ha notificado estado confusional, trastornos psicticos y alucinaciones (ver seccin 4.8). Estos efectos se produjeron generalmente durante las primeras 8 semanas del tratamiento, y con frecuencia dieron lugar a la interrupcin del tratamiento en los pacientes afectados. Se recomienda que se informe a los pacientes sobre el riesgo de padecer estos posibles efectos. Riesgo de suicidio Se han notificado casos de ideacin y comportamiento suicida en pacientes tratados con frmacos antiepilpticos para varias indicaciones. Un meta-anlisis de los ensayos clnicos aleatorizados y controlados con placebo de frmacos antiepilpticos tambin ha mostrado un pequeo incremento del riesgo de ideacin y comportamiento suicida. No se conoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para Trobalt. Por lo tanto, se debe monitorizar a aquellos pacientes que muestren signos de ideacin y comportamiento suicida y considerar el tratamiento apropiado. Se debe avisar a los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) que, en el caso de que aparezcan signos de ideacin o comportamiento suicida, consulten a un mdico. Personas de edad avanzada (65 aos de edad y mayores) Los pacientes de 65 aos de edad y mayores pueden tener un riesgo mayor de padecer acontecimientos relacionados con el sistema nervioso central, retencin urinaria y fibrilacin auricular. Trobalt debe ser utilizado con precaucin en esta poblacin y se recomienda una reduccin de la dosis de inicio y de mantenimiento (ver secciones 4.2 y 5.2). Crisis por supresin de la medicacin Al igual que con otros frmacos antiepilpticos, Trobalt tiene que ser retirado de forma gradual para reducir el riesgo potencial de aparicin de crisis de rebote. Se recomienda que la dosis de Trobalt se reduzca a lo largo de un periodo de 3 semanas, a menos que se requiera una interrupcin inmediata debido a problemas de seguridad. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin
Los estudios de interaccin se han realizado slo en adultos.
69
Otros frmacos antiepilpticos Datos in vitro indican un bajo potencial de interaccin con otros frmacos antiepilpticos (ver seccin 5.2). La interaccin potencial del frmaco fue por tanto evaluada en un anlisis agrupado de todos los datos de los estudios clnicos y aunque este anlisis no se considera tan robusto como los estudios de interaccin clnica individuales, los resultados apoyan los datos in vitro. Sobre la base de estos datos agrupados, retigabina no caus efectos clnicamente significativos en la concentracin plasmtica mnima de los siguientes frmacos antiepilpticos: - carbamazepina, clobazam, clonazepam, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitona, pregabalina, topiramato, valproato, zonisamida. Adems, sobre la base de estos datos agrupados, los siguientes frmacos antiepilpticos no causaron efectos clnicamente significativos en la farmacocintica de retigabina: lamotrigina, levetiracetam, oxcarbacepina, topiramato, valproato. Este anlisis tambin indic que no hay efectos clnicamente significativos de los frmacos inductores enzimticos (fenitona, carbamazepina y fenobarbital) sobre el aclaramiento de retigabina. No obstante, los datos en estado estacionario de un limitado nmero de pacientes en pequeos estudios en fase II indicaron que: - la fenitona puede reducir la exposicin sistmica de retigabina en un 35% - la carbamazepina puede reducir la exposicin sistmica de retigabina en un 33% Interaccin con digoxina Los datos de un estudio in vitro demostraron que el metabolito N-acetil de retigabina (MNAR) inhibe de manera dependiente de la concentracin el transporte de digoxina mediado por la P-glicoprotena, lo que indica que el MNAR puede inhibir el aclaramiento renal de la digoxina. La administracin de Trobalt a dosis teraputicas puede aumentar las concentraciones sricas de digoxina. Interaccin con anestsicos Trobalt puede prolongar la duracin de la anestesia inducida por algunos anestsicos (por ejemplo tiopental sdico, ver seccin 5.1). Interaccin con alcohol La administracin conjunta de etanol (1,0 g/Kg) con retigabina (200 mg) provoc un aumento de la visin borrosa en los voluntarios sanos. Se recomienda avisar a los pacientes sobre los posibles efectos en la visin si toman Trobalt con alcohol. Anlisis de laboratorio Se ha demostrado que retigabina interfiere con los anlisis clnicos de laboratorio, tanto de la bilirrubina srica como urinaria, lo que puede dar lugar a valores errneamente elevados. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo Riesgos relacionados con los frmacos antiepilpticos en general Las mujeres que estn en edad frtil deben obtener el consejo de un especialista. Cuando una mujer decida quedarse embarazada se debe evaluar la necesidad del tratamiento con frmacos antiepilpticos. En mujeres que se encuentren en tratamiento para la epilepsia, la terapia con frmacos antiepilpticos no se debe interrumpir de forma brusca, ya que esto podra dar lugar a la aparicin de crisis intercurrentes, lo que podra ocasionar graves consecuencias para la madre y el feto.
70
El riesgo de malformaciones congnitas se ve incrementado de 2 a 3 veces en los recin nacidos de madres tratadas con frmacos antiepilpticos, en comparacin con la incidencia esperada en la poblacin general de aproximadamente un 3%. Los defectos notificados de forma ms frecuente son hendidura labial, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural. La terapia con mltiples frmacos antiepilpticos se ha asociado con un mayor riesgo de malformaciones congnitas que con el uso de frmacos antiepilpticos en monoterapia, por lo que esta ltima debe ser utilizada siempre que sea posible. Riesgos relacionados con Trobalt No hay datos suficientes sobre el uso de retigabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad reproductiva porque los niveles plasmticos obtenidos en estos estudios fueron menores a los alcanzados en los seres humanos a las dosis recomendadas (ver seccin 5.3). En un estudio de desarrollo en la rata, en el que sus madres fueron tratadas con retigabina durante el embarazo, hubo un retraso en el desarrollo de la respuesta de sobresalto por estmulo auditivo de las cras (ver seccin 5.3). El significado clnico de este hallazgo no se conoce. No se recomienda el uso de Trobalt durante el embarazo ni en las mujeres en edad frtil que no utilicen mtodos anticonceptivos. Lactancia No se conoce si retigabina se excreta en la leche materna. Los estudios en animales han mostrado que retigabina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se debe tomar la decisin de continuar/discontinuar la lactancia o continuar/discontinuar la terapia con Trobalt teniendo en cuenta el beneficio de dar de mamar al nio y el beneficio del tratamiento con Trobalt para la madre. Fertilidad En los estudios en animales, no hubo efectos relacionados con el tratamiento con retigabina sobre la fertilidad. No obstante, los niveles plasmticos alcanzados en estos estudios fueron menores que aquellos alcanzados en los seres humanos a las dosis recomendadas (ver seccin 5.3). Los efectos de retigabina sobre la fertilidad humana no se han establecido. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas
Los datos agrupados de seguridad de tres estudios multicntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados por placebo, indican que las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve a moderada, y que stas fueron notificadas con mayor frecuencia durante las primeras 8 semanas del tratamiento. Se observ una aparente relacin dosis-respuesta para mareo, somnolencia, estado confusional, afasia, coordinacin anormal, temblor, alteracin del equilibrio, alteracin de memoria, alteracin de la marcha, visin borrosa y estreimiento.
71
Las reacciones adversas, que fueron notificadas con mayor frecuencia, y que llevaron a la interrupcin del tratamiento, fueron mareo, somnolencia, fatiga y estado confusional. Se ha utilizado el criterio siguiente para la clasificacin de las reacciones adversas: Muy frecuentes: 1/10 Frecuentes: 1/100 a <1/10 Poco frecuentes: 1/1.000 a <1/100 Raras: 1/10.000 a <1/1.000 Muy raras: <1/10.000 Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Sistema de clasificacin de rganos Trastornos del metabolismo y de la nutricin Trastornos psiquitricos Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes
Estado confusional Psicosis Alucinaciones Desorientacin Ansiedad Mareo Somnolencia1 Amnesia1 Afasia Coordinacin anormal Vrtigo Parestesias Temblor1 Alteracin del equilibrio1 Alteracin de memoria1 Disfasia Disartria Alteracin de la atencin Alteracin de la marcha Mioclonas Diplopia Visin borrosa Nuseas Estreimiento Dispepsia Sequedad de boca Disfagia Hipocinesia
Trastornos oculares
72
Sistema de clasificacin de rganos Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Trastornos renales y urinarios
Muy frecuentes
Frecuentes
Poco frecuentes
Aumento de la funcin heptica Erupcin cutanea Hiperhidrosis Disuria Dubitacin en la miccin Hematuria Cromaturia Retencin urinaria Nefrolitiasis
73
5. 5.1
Grupo farmacoteraputico: antiepilpticos, otros antiepilpticos, cdigo ATC: N03AX21 Mecanismo de accin Los canales de potasio son un tipo de canal inico regulado por voltaje que se encuentran en las neuronas y son importantes mediadores de la actividad neuronal. Los estudios in vitro indican que retigabina acta fundamentalmente mediante la apertura de los canales neuronales de potasio (KCNQ2 [Kv7.2] y KCNQ3 [Kv7.3]). Esto estabiliza el potencial de membrana en reposo y controla la excitabilidad elctrica subliminal en las neuronas, de este modo se previene la aparicin de descargas de potenciales de accin epileptognicos. Las mutaciones en los canales KCNQ son la causa de varios trastornos hereditarios en el ser humano, incluyendo epilepsia (KCNQ2 y 3). El mecanismo de accin de retigabina sobre los canales de potasio ha sido bien documentado; sin embargo todava no se han identificado completamente otros mecanismos mediante los cuales retigabina pudiera ejercer su efecto antiepilptico. En una gama de modelos de crisis epilpticas, retigabina aument el umbral de induccin de crisis epilpticas producidas por electrochoque mximo, pentilentetrazol, picrotoxina y N-metil-D-aspartato (NMDA). En modelos de estimulacin elctrica repetida (kindling), retigabina tambin demostr propiedades inhibitorias, por ejemplo, en el estado de estimulacin completa y en algunos casos durante el desarrollo de la estimulacin repetida. Adems, retigabina fue efectiva en la prevencin de las crisis en el status epilepticus en roedores con lesiones epileptgenas inducidas por cobalto, y en inhibir las crisis tnicas extensoras en ratones genticamente susceptibles. La relevancia de estos modelos para la epilepsia del ser humano es, no obstante, desconocida. Efectos farmacodinmicos En la rata, retigabina aument el tiempo de sueo inducido por tiopental sdico de 4 a 53 minutos aproximadamente, y el tiempo de sueo inducido por propofol de 8 a 12 minutos aproximadamente. No hubo efecto sobre el tiempo de sueo inducido por halotano o metohexital sdico. Trobalt puede aumentar la duracin de la anestesia inducida por algunos anestsicos (por ejemplo tiopental sdico). Eficacia clnica de la terapia complementaria de retigabina en crisis parciales Tres estudios multicntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados por placebo han sido realizados en un total de 1.239 pacientes adultos para evaluar la eficacia de retigabina como terapia complementaria de crisis parciales, con o sin generalizacin secundaria. Todos los pacientes incluidos tenan que haber experimentado crisis epilpticas que no hubieran sido controladas adecuadamente con 1-3 frmacos antiepilpticos concomitantes; ms del 75% de todos los pacientes estaban tomando 2 frmacos antiepilpticos en terapia combinada. En todos los estudios, los pacientes tenan un promedio de duracin de la epilepsia de 22 aos y la mediana de la frecuencia basal de crisis oscilaba entre 8 y 12 cada 28 das. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o 600 mg/da, 900 mg/da o 1.200 mg/da de retigabina (ver Tabla1). Durante un periodo inicial de 8 semanas, los pacientes tenan que experimentar 4 crisis parciales en 28 das. Los pacientes no podan estar libres de crisis durante 21 das. La duracin de la fase de mantenimiento fue de 8 a 12 semanas. Las variables primarias de eficacia fueron: - cambio porcentual en la frecuencia total de crisis parciales durante 28 das desde la situacin basal a la fase doble ciego (fases combinadas de ajuste de dosis y mantenimiento), en los tres estudios. - la proporcin de respuesta (definida como el porcentaje de pacientes con una reduccin 50% de la frecuencia total de crisis parciales durante 28 das) desde la situacin basal a la fase de mantenimiento (slo en los estudios 301 y 302).
74
Retigabina fue efectiva en el tratamiento complementario de adultos con crisis parciales en los tres estudios clnicos (Tabla 1). Retigabina a dosis de 600 mg/da (un estudio), 900 mg/da (dos estudios) y 1.200 mg/da (dos estudios) fue estadsticamente superior de forma significativa a placebo. Los estudios no fueron diseados para evaluar combinaciones especficas de frmacos antiepilpticos. Por consiguiente, la eficacia y la seguridad de retigabina no se han determinado de modo concluyente cuando se administra concomitantemente con otros frmacos antiepilpticos, que fueron usados de forma menos frecuente como tratamiento de base en los estudios clnicos, incluyendo levetiracetam. Tabla 1. Resumen de los cambios porcentuales de la frecuencia total de crisis durante 28 das y proporcin de respuesta Estudio (n=poblacin en la fase doble ciego; n=poblacin en la fase de mantenimiento) Estudio 205 (n=396; n=303) % de cambio en la frecuencia total de crisis parciales (mediana) Proporcin de respuesta (variable secundaria) Estudio 301 (n=305; n=256) % de cambio en la frecuencia total de crisis parciales (mediana) Proporcin de respuesta Estudio 302 (n=538; n=471) % de cambio en la frecuencia total de crisis parciales (mediana) Proporcin de respuesta * ~ Estadsticamente significativo, p0,05 Dosis no estudiada Placebo 600 mg/da Retigabina 900 mg/da
1.200 mg/da
-13% 26%
-23% 28%
-29%* 41%
-35%* 41%*
-18% 23%
~ ~
~ ~
-44%* 56%*
-16% 19%
-28%* 39%*
-40%* 47%*
~ ~
Absorcin Tras la administracin de dosis orales nicas y mltiples, retigabina se absorbe rpidamente con valores de la mediana de t max entre 0,5 y 2 horas generalmente. La biodisponibilidad oral absoluta de retigabina en comparacin con una dosis intravenosa es de aproximadamente el 60%.
75
La administracin de retigabina con una comida de alto contenido en grasas no produjo cambios en la cuanta global de retigabina absorbida, pero la comida redujo la variabilidad de la C max (23%) entre los sujetos en comparacin con su administracin en ayunas (41%), y dio lugar a un aumento de la C max (38%). El efecto de la comida en la C max , bajo condiciones clnicas normales, no se considera que sea de relevancia clnica. Por lo tanto, Trobalt puede administrarse con o sin alimentos. Distribucin Retigabina se une a las protenas plasmticas en aproximadamente un 80% en el rango de concentraciones de 0,1 a 2 g/ml. El volumen de distribucin en estado estacionario de retigabina es de 2 a 3 l/kg tras su administracin intravenosa. Metabolismo Retigabina se metaboliza ampliamente en el ser humano. Una fraccin importante de la dosis de retigabina se convierte en compuestos N-glucurnidos inactivos. Retigabina tambin se metaboliza a un metabolito N-acetil (MNAR) que posteriormente se glucuronida. MNAR tiene actividad antiepilptica, aunque es menos potente que retigabina en modelos animales de crisis epilpticas. No hay evidencia de metabolismo oxidativo heptico de retigabina o de MNAR por las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto es poco probable que la administracin conjunta con compuestos inhibidores o inductores de las enzimas del citocromo P450, afecte a la farmacocintica de retigabina o de MNAR. Estudios in vitro con microsomas hepticos humanos muestran que retigabina tiene un potencial pequeo o nulo para inhibir las isoenzimas principales del citocromo P450 (incluyendo CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5). Adems, retigabina y MNAR no indujeron CYP1A2 o CYP3A4/5 en los hepatocitos humanos primarios. Por lo tanto, es poco probable que retigabina afecte a la farmacocintica de los sustratos de las principales isoenzimas del citocromo P450 a travs de mecanismos de inhibicin o induccin. Eliminacin La eliminacin de retigabina se produce mediante una combinacin de metabolismo heptico y excrecin renal. Aproximadamente el 84% de la dosis total se recupera en la orina, en forma de metabolito N-acetil (18%), derivados N-glucurnidos del principio activo original y del metabolito N-acetil (24%), o del principio activo original (36%). Solo se excreta en las heces el 14% de retigabina. La semivida de eliminacin plasmtica de retigabina es de aproximadamente 6 a 10 horas. El aclaramiento plasmtico total de retigabina tras la administracin de una dosis intravenosa es normalmente de 0,4 a 0,6 l/h/kg. Linealidad La farmacocintica de retigabina es fundamentalmente lineal en el rango de dosis nicas de 25 a 600 mg en voluntarios sanos y de hasta 1.200 mg diarios en pacientes con epilepsia, sin acumulacin inesperada tras su administracin repetida. Grupos de pacientes especiales Pacientes con insuficiencia renal En un estudio de dosis nica, el rea bajo la curva (AUC) de retigabina aument aproximadamente en un 30% en voluntarios con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) y en aproximadamente un 100% en voluntarios con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min), en comparacin con voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave se recomienda el ajuste de la dosis de Trobalt, no siendo necesario el ajuste de dosis de Trobalt en pacientes con insuficiencia renal leve (ver seccin 4.2).
76
En un estudio de dosis nica en voluntarios con enfermedad renal terminal, el AUC de retigabina aument en aproximadamente un 100% en comparacin con voluntarios sanos. Sin embargo, no se ha evaluado suficientemente el efecto de la hemodilisis sobre el aclaramiento de retigabina. Pacientes con insuficiencia heptica En un estudio de dosis nica, no hubo efectos clnicos significativos en el AUC de retigabina en voluntarios con insuficiencia heptica leve (clasificacin Child-Pugh entre 5 y 6). El AUC de retigabina aument aproximadamente en un 50% en voluntarios con insuficiencia heptica moderada (clasificacin Child-Pugh entre 7 y 9) y aproximadamente un 100% en voluntarios con insuficiencia heptica grave (clasificacin Child-Pugh >9), en comparacin con voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia heptica de moderada a grave se recomienda el ajuste de la dosis de Trobalt (ver seccin 4.2). Peso corporal En un anlisis farmacocintico poblacional, el aclaramiento de retigabina aument conforme a una mayor superficie corporal. Sin embargo, este aumento no se considera clnicamente significativo, y como el ajuste de la dosis de retigabina se realiza en funcin de la tolerabilidad y respuesta individual de cada paciente, no se requieren ajustes de dosis sobre la base del peso corporal. Pacientes de edad avanzada (65 aos y mayores) En un estudio de dosis nica, retigabina se elimin ms despacio en voluntarios sanos de edad avanzada (entre 66 y 82 aos) en comparacin con voluntarios adultos jvenes sanos, dando lugar a una mayor AUC (aproximadamente de 40 a 50%) y a una semivida de eliminacin ms prolongada (30%) (ver seccin 4.2). Sexo El resultado de un estudio de dosis nica muestra que, en voluntarios adultos jvenes y sanos, la C max de retigabina fue aproximadamente un 65% mayor en mujeres que en hombres, y en voluntarios sanos de edad avanzada (de 66 a 82 aos de edad) la C max de retigabina fue aproximadamente un 75% mayor en mujeres en comparacin con los hombres. Cuando la C max se ajusta por peso, los valores son aproximadamente un 30% mayores en mujeres jvenes que en hombres y un 40% mayores en mujeres de edad avanzada en comparacin con los hombres. Sin embargo, no hay una diferencia entre sexos aparente en el aclaramiento ajustado por peso, y como el ajuste de la dosis de retigabina se realiza en funcin de la tolerabilidad y respuesta individual de cada paciente, no se requieren ajustes de dosis en funcin del sexo del paciente. Raza Un anlisis post hoc de datos procedentes de mltiples estudios con voluntarios sanos demostr una reduccin del 20% en el aclaramiento de retigabina en voluntarios sanos negros en comparacin con voluntarios sanos caucsicos. Sin embargo, este efecto no se considera clnicamente significativo, y por lo tanto no se recomienda un ajuste de dosis de Trobalt. Poblacin peditrica La farmacocintica de retigabina en nios y adolescentes no se ha investigado. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad con dosis repetidas, la dosis mxima estuvo limitada por los efectos farmacolgicos exagerados de retigabina (incluyendo ataxia, hipocinesia y temblor). A niveles donde no se observaron efectos, la exposicin animal en estos estudios fue generalmente menor a la alcanzada en los seres humanos a las dosis clnicas recomendadas. En estudios en el perro, se observ dilatacin de la vescula biliar, pero no hubo evidencia de colestasis u otros signos de disfuncin de la vescula biliar, y el volumen de bilis expulsado se mantuvo sin cambios.
77
La dilatacin de la vescula biliar en perros dio lugar a una compresin localizada del hgado. No se observaron signos clnicos de alteracin de la vescula biliar. Los datos preclnicos basados en estudios de genotoxicidad o potencial carcinognico no muestran riesgos especiales para los seres humanos. Toxicidad para la reproduccin Retigabina no tiene efectos sobre la fertilidad o sobre la funcin reproductora general. En la rata, retigabina y/o sus metabolitos atravesaron la placenta produciendo una concentracin tisular similar en la madre y en el feto. No hubo evidencia de teratogenicidad tras la administracin de retigabina en hembras preadas durante el periodo de organognesis. En un estudio de desarrollo perinatal y posnatal en la rata, retigabina fue asociada con un aumento de mortalidad perinatal tras su administracin durante el embarazo. Adems, hubo un retraso en el desarrollo de la respuesta de sobresalto por estmulo auditivo. Estos hallazgos ocurrieron con niveles de exposicin menores que aquellos obtenidos con las dosis clnicas recomendadas y fueron acompaadas de toxicidad materna (incluyendo ataxia, hipocinesia, temblor y aumento de peso reducido). La toxicidad materna interfiri con la administracin de dosis altas a las madres y, en consecuencia, se deducen los mrgenes de seguridad con respecto al tratamiento en seres humanos.
6. 6.1
Ncleo del comprimido Croscarmelosa sdica Hipromelosa Estearato de magnesio Celulosa microcristalina. Pelcula de recubrimiento Comprimidos de 50 mg: Alcohol polivinlico Dixido de titanio (E171) Talco (E553b) Laca de aluminio ndigo carmn (E132) Carmn (E120) Lecitina de soja Goma xantana. Comprimidos de 100 mg: Alcohol polivinlico Dixido de titanio (E171) Talco (E553b) Laca de aluminio ndigo carmn (E132) xido de hierro amarillo (E172) Lecitina de soja Goma xantana.
78
6.2
Incompatibilidades
Envase de inicio del tratamiento Blsters opacos PVC-PVDC-aluminio sellados a una tarjeta de embalaje secundario termosellado. El envase contiene 63 comprimidos recubiertos con pelcula (21 x 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula y 42 x 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula), presentados en: - un blster de 21 x 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula - un blster de 21 x 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula y 21 x 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin
Ninguna especial.
7.
8.
9.
10.
79
80
ANEXO II A. TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIN DE FABRICACIN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIN DE LOS LOTES CONDICIONES DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
B.
81
A.
TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIN DE FABRICACIN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIN DE LOS LOTES
Nombre y direccin del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberacin de los lotes Envase de inicio del tratamiento Catalent UK Packaging Limited Sedge Close, Headway, Great Oakley Corby Northamptonshire, NN18 8HS Reino Unido Todos los dems envases Glaxo Wellcome S.A. Avda Extremadura, 3 Aranda de Duero 09400 Burgos Espaa B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
Medicamento sujeto a prescripcin mdica. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIN CON LA UTILIZACIN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
Antes del lanzamiento en cada uno de los Estados Miembros, el Titular de la Autorizacin de Comercializacin (TAC) debe acordar los materiales educacionales finales con la Autoridad Nacional Competente. El TAC debe asegurarse que, en el lanzamiento, todos los mdicos que se espera que prescriban TROBALT dispongan de un paquete de informacion para mdicos con los siguientes elementos: La Ficha Tcnica Una gua mdica para la prescripcin que incluya los siguientes mensajes clave: La necesidad de informar al paciente que TROBALT puede causar o potenciar sntomas de retencin urinaria/dubitacin en la miccin La necesidad de informar a los pacientes sobre los efectos adversos relacionados con la prolongacin del intervalo QT Precaucin cuando se utiliza TROBALT en pacientes con enfermedad cardaca o aquellos que toman medicamentos concomitantemente que causan prolongacin del intervalo QT La necesidad de informar a los pacientes que cumplan con el ajuste de dosis para minimizar el riesgo de alucinaciones y trastornos psiquitricos
82
OTRAS CONDICIONES
Sistema de Farmacovigilancia El Titular de la Autorizacin de Comercializacin (TAC) debe asegurar que el Sistema de Farmacovigilancia, incluido en el Mdulo 1.8.1. de la Solicitud de Autorizacin de Comercializacin, est instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que permanezca en el mercado. Plan de Gestin de Riesgos El TAC se compromete a realizar los estudios y las actividades adicionales de farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia, de acuerdo con la versin 4.0 del Plan de Gestin de Riesgos (PGR) incluido en el Mdulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorizacin de Comercializacin y cualquier actualizacin posterior del PGR acordada por el Comit de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). De acuerdo con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestin de Riesgos para medicamentos de uso humano, el PGR actualizado se debe presentar junto con el siguiente Informe Peridico de Seguridad (IPS). Adems, se debe presentar un PGR actualizado: Cuando se reciba nueva informacin que pueda afectar a las especificaciones de seguridad vigentes, al Plan de Farmacovigilancia o a las actividades de minimizacin de riesgos Dentro de los 60 das posteriores a la consecucin de un hito importante (farmacovigilancia o minimizacin de riesgos) A peticin de la Agencia Europea de Medicamentos.
83
ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO
84
A. ETIQUETADO
85
INFORMACIN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ESTUCHE TERMOSELLADO (ENVASE DE INICIO DEL TRATAMIENTO- 2 SEMANAS)
1.
Trobalt 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula Trobalt 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula retigabina
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Cada comprimido contiene 50 mg o 100 mg de retigabina.
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
El envase de inicio del tratamiento contiene 63 comprimidos recubiertos con pelcula 50 mg 21 comprimidos 100 mg 42 comprimidos
5.
FORMA Y VA(S) DE ADMINISTRACIN
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Va oral. Informacin que debe figurar en el componente interno del envase termosellado de inicio del tratamiento, el cual adjunta los blsters de semana 1 y semana 2.
86
Smbolo de medio sol Da 1 100 mg Da 2 100 mg Da 3 100 mg Da 4 100 mg Da 5 100 mg Da 6 100 mg Da 7 100 mg Smbolo de medio sol
smbolo del sol
smbolo de la luna
100 mg
100 mg
100 mg
100 mg
100 mg
100 mg
100 mg
100 mg
100 mg
100 mg
100 mg
100 mg
100 mg smbolo del sol Semana 1
100 mg smbolo de la luna
Smbolo de medio sol Da 8 100 mg + 50 mg Da 9 100 mg + 50 mg Da 10 100 mg + 50 mg Da 11 100 mg + 50 mg Da 12 100 mg + 50 mg Da 13 100 mg + 50 mg Da 14 100 mg + 50 mg Smbolo de medio sol
smbolo del sol
smbolo de la luna
100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg smbolo del sol Semana 2
100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg 100 mg + 50 mg smbolo de la luna
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los nios.

87
7.
OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO
8. CAD
FECHA DE CADUCIDAD
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIN
No conservar a temperatura superior a 25C
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
12.
EU/0/00/000/000
13. NMERO DE LOTE Lote
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIN
MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIN MDICA.
15.
INSTRUCCIONES DE USO
16.
INFORMACIN EN BRAILLE
88
trobalt 50 mg, 100 mg
89
INFORMACIN MNIMA A INCLUIR EN BLSTERS O TIRAS BLSTERS (ENVASE DE INICIO DEL TRATAMIENTO- 2 SEMANAS)
1.
Trobalt 50 mg 100 mg
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
3. EXP
FECHA DE CADUCIDAD
4. Lot
NMERO DE LOTE
5.
OTROS
90
INFORMACIN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR EMBALAJE EXTERIOR (ENVASE DE MANTENIMIENTO)
1.
Trobalt 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula retigabina
2.
Cada comprimido contiene 50 mg de retigabina
3.
4.
21 comprimidos 84 comprimidos 168 comprimidos
5.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento Va oral
6.
Mantener fuera del alcance y de la vista de los nios
7.
8. CAD
FECHA DE CADUCIDAD
9.
91
10.
11.
12.
EU/0/00/000/000
14.
15.
16.
trobalt 50 mg
92
1.
2.
3.
4.
21 comprimidos 84 comprimidos 168 comprimidos
5.
6.
7.
8. CAD
FECHA DE CADUCIDAD
9.
93
10.
11.
12.
EU/0/00/000/000
14.
15.
16.
trobalt 100 mg
94
1.
2.
3.
4.
84 comprimidos
5.
6.
7.
8. CAD
FECHA DE CADUCIDAD
9.
95
10.
11.
12.
EU/0/00/000/000
14.
15.
16.
trobalt 200 mg
96
1.
2.
3.
4.
84 comprimidos
5.
6.
7.
8. CAD
FECHA DE CADUCIDAD
9.
97
10.
11.
12.
EU/0/00/000/000
14.
15.
16.
trobalt 300 mg
98
1.
2.
3.
4.
84 comprimidos
5.
6.
7.
8. CAD
FECHA DE CADUCIDAD
9.
99
10.
11.
12.
EU/0/00/000/000
14.
15.
16.
trobalt 400 mg
100
INFORMACIN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR ETIQUETADO EXTERIOR (ENVASE DE MANTENIMIENTO, CON BLUE BOX- SOLO EN EL ENVASE MLTIPLE)
1.
2.
3.
4.
168 comprimidos Envase mltiple compuesto por dos envases, cada uno de ellos contiene 84 comprimidos recubiertos con pelcula
5.
6.
7.
8.
FECHA DE CADUCIDAD
9.

101
10.
11.
Glaxo Group Limited
12.
EU/0/00/000/000
13. NMERO DE LOTE
14.
15.
16.
102
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
FECHA DE CADUCIDAD
9.

103
10.
11.
Glaxo Group Limited
12.
EU/0/00/000/000
13. NMERO DE LOTE
14.
15.
16.
104
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
FECHA DE CADUCIDAD
9.

105
10.
11.
Glaxo Group Limited
12.
EU/0/00/000/000
13. NMERO DE LOTE
14.
15.
16.
106
INFORMACIN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CARTN INTERMEDIO (ENVASE DE MANTENIMIENTO SIN BLUE BOX- SOLO EN ENVASE MLTIPLE)
1.
2.
3.
4.
84 comprimidos Componente de un envase mltiple, no vender por separado.
5.
6.
7.
8. CAD
FECHA DE CADUCIDAD
9.

107
10.
11.
12.
EU/0/00/000/000
14.
15.
16.
trobalt 200 mg
108
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8. CAD
FECHA DE CADUCIDAD
9.

109
10.
11.
12.
EU/0/00/000/000
14.
MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIN MDICA. 15. INSTRUCCIONES DE USO
16.
trobalt 300 mg
110
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8. CAD
FECHA DE CADUCIDAD
9.

111
10.
11.
12.
EU/0/00/000/000
14.
15.
16.
trobalt 400 mg
112
INFORMACIN MNIMA A INCLUIR EN BLSTERS O TIRAS BLSTERS (ENVASES DE MANTENIMIENTO)
1.
Trobalt 50 mg comprimidos retigabina
2.
Glaxo Group Limited
3. EXP
FECHA DE CADUCIDAD
4. Lot
NMERO DE LOTE
5.
OTROS
113
1.
2.
Glaxo Group Limited
3. EXP
FECHA DE CADUCIDAD
4. Lot
NMERO DE LOTE
5.
OTROS
114
1.
2.
Glaxo Group Limited
3. EXP
FECHA DE CADUCIDAD
4. Lot
NMERO DE LOTE
5.
OTROS
115
1.
2.
Glaxo Group Limited
3. EXP
FECHA DE CADUCIDAD
4. Lot
NMERO DE LOTE
5.
OTROS
116
1.
2.
Glaxo Group Limited
3. EXP
FECHA DE CADUCIDAD
4. Lot
NMERO DE LOTE
5.
OTROS
117
B. PROSPECTO
118
PROSPECTO : INFORMACIN PARA EL USUARIO Trobalt 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula Trobalt 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula Trobalt 200 mg comprimidos recubiertos con pelcula Trobalt 300 mg comprimidos recubiertos con pelcula Trobalt 400 mg comprimidos recubiertos con pelcula Retigabina
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento. Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su mdico o farmacutico. Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe drselo a otras personas, aunque tengan los mismos sntomas, ya que puede perjudicarles. Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su mdico o farmacutico.
Contenido del prospecto: 1. 2. 3. 4. 5 6. Qu es Trobalt y para qu se utiliza Antes de tomar Trobalt Cmo tomar Trobalt Posibles efectos adversos Conservacin de Trobalt Informacin adicional
1.
Qu es Trobalt y para qu se utiliza
Trobalt pertenece a un grupo de medicamentos denominados antiepilpticos. Funciona evitando la sobreactividad del cerebro que causa las crisis epilpticas (tambin llamados ataques epilpticos). Se utiliza con otros medicamentos para el tratamiento en adultos de un tipo de epilepsia, que afecta a una parte del cerebro, denominada crisis parciales. Estas crisis pueden o no estar seguidas de crisis que afecten a todo el cerebro (generalizacin secundaria).
2.
Antes de tomar Trobalt
No tome Trobalt si es alrgico (hipersensible) a retigabina o a cualquiera de los dems componentes de Trobalt (listados en el apartado 6). Informe a su mdico si cree que esto puede sucederle y no tome Trobalt.
Tenga especial cuidado con Trobalt Antes de tomar Trobalt su mdico necesita saber: si tiene 65 aos o ms si tiene problemas de hgado o de rin. Informe a su mdico si cree que esto puede sucederle. El mdico puede decidir darle una dosis reducida.
119
Trobalt no est recomendado en nios menores de 18 aos. La seguridad y la eficacia en este grupo de edad es desconocida por ahora. Atencin a los sntomas graves Trobalt puede causar efectos adversos graves, incluyendo incapacidad para orinar (retencin urinaria) y problemas de salud mental. Debe prestar atencin a ciertos sntomas mientras est tomando Trobalt, para reducir el riesgo de cualquier problema. Vea en el apartado 4 Atencin a los sntomas graves. Enfermedades del corazn Trobalt puede afectar al ritmo cardaco. Es ms probable que esto le afecte: si est tomando otros medicamentos si tiene problemas de corazn si tiene niveles bajos de potasio (hipocaliemia) o niveles bajos de magnesio (hipomagnesemia) en sangre si tiene 65 aos o ms. Informe a su mdico si cree que esto puede sucederle, o si nota cualquier cambio inusual en su ritmo cardaco (como latidos muy rpidos o muy lentos). Puede que necesite realizarse chequeos mdicos adicionales (incluso un electrocardiograma [ECG], que es una prueba que registra la actividad elctrica de su corazn) mientras est tomando Trobalt. Pensamientos relativos a causarse dao a uno mismo o de suicidio Un pequeo nmero de personas tratadas con medicamentos antiepilpticos como Trobalt han experimentado pensamientos relativos a causarse dao a uno mismo o suicidarse. Si en cualquier momento tiene este tipo de pensamientos, Contacte inmediatamente con su mdico. Si necesita realizarse un anlisis de sangre u orina Trobalt puede afectar a los resultados de algunos anlisis. Si necesita realizarse un anlisis de sangre u orina: Informe a la persona que le ha mandado hacerse el anlisis que est tomando Trobalt. Uso de otros medicamentos y Trobalt Informe a su mdico o farmacutico si est utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Trobalt puede aumentar los niveles de digoxina (medicamento utilizado para tratar los problemas de corazn) en sangre. Informe a su mdico si est tomando digoxina. Trobalt puede afectar a algunos anestsicos (por ejemplo, tiopental sdico). Si va a ser sometido a una operacin con anestesia general: Informe a su mdico con antelacin de que est tomando Trobalt. Alcohol y Trobalt Si bebe alcohol durante el tratamiento con Trobalt puede causarle visin borrosa. Tenga especial cuidado hasta que sepa cmo Trobalt y el alcohol pueden afectarle. Embarazo y lactancia Slo debe tomar Trobalt durante el embarazo cuando se lo diga su mdico. No hay informacin sobre la seguridad de Trobalt en mujeres embarazadas. Debe utilizar un mtodo anticonceptivo seguro para evitar quedarse embarazada durante el tratamiento con Trobalt. Informe a su mdico si est embarazada, si piensa que puede estarlo o si tiene planes de quedarse embarazada. No interrumpa el tratamiento sin hablarlo previamente con su mdico.
120
Se desconoce si los componentes de Trobalt pasan a la leche materna. Pregunte a su mdico si puede dar el pecho durante el tratamiento con Trobalt. El mdico valorar los beneficios que le aporta tomar Trobalt durante la lactancia frente a cualquier riesgo para su beb. Conduccin y uso de mquinas Trobalt puede hacerle sentir mareado o somnoliento y provocarle visin doble o borrosa. No conduzca ni utilice mquinas hasta que sepa cmo Trobalt puede afectarle. Debe informar a su mdico de cmo afecta su epilepsia a la conduccin y uso de mquinas.
3.
Cmo tomar Trobalt
Siga exactamente las instrucciones de administracin de Trobalt indicadas por su mdico. Consulte a su mdico o farmacutico si tiene dudas. Cunto tomar La dosis mxima normal de inicio del tratamiento con Trobalt es de 100 mg, administrado 3 veces al da (un total de 300 mg al da). Su mdico puede que le ajuste gradualmente la dosis durante unas cuantas semanas para que sus ataques epilpticos estn mejor controlados y para que los efectos adversos sean los mnimos. La dosis mxima es de 400 mg administrada tres veces al da (un total de 1.200 mg al da). Si tiene ms de 65 aos, por lo general le darn una dosis de inicio del tratamiento reducida y su mdico le puede limitar la dosis mxima a 900 mg por da. Si tiene problemas de hgado o rin, su mdico puede darle una dosis reducida de Trobalt. No tome ms comprimidos de Trobalt de los que su mdico le haya recomendado. Pueden ser necesarias varias semanas para determinar la dosis de Trobalt adecuada para usted. Cmo usar el envase de inicio del tratamiento Para iniciar el tratamiento con Trobalt puede que le den un envase de inicio del tratamiento. Este envase contiene todos los comprimidos de Trobalt que necesita tomar durante las dos primeras semanas de su tratamiento. Los comprimidos estn contenidos en dos blsters, marcados con semana 1 y semana 2. Durante la primera semana del tratamiento (das 1 a 7), usted debe tomar un comprimido de 100 mg tres veces al da. Durante la segunda semana de tratamiento (das 8 a 14), usted debe tomar un comprimido de 100 mg y un comprimido de 50 mg juntos, tres veces al da. Cmo tomarlo Trague los comprimidos enteros. No mastique, machaque o rompa los comprimidos. Puede tomar Trobalt con o sin alimentos. Si toma ms Trobalt del que debiera Si toma demasiados comprimidos de Trobalt, es ms probable que tenga efectos adversos, o cualquiera de estos sntomas: agitacin, agresividad o irritabilidad efectos sobre el ritmo cardaco Contacte con su mdico o farmacutico si ha tomado ms Trobalt del prescrito por su mdico. Si es posible, mustreles el envase del medicamento. Si olvid tomar Trobalt
121
Si olvida tomar alguna dosis, tome una dosis tan pronto como se acuerde. Deje pasar al menos 3 horas antes de tomar su prxima dosis. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si no est seguro de lo que hacer, pregunte a su mdico o farmacutico. Si interrumpe el tratamiento con Trobalt Tome Trobalt durante el tiempo que le recomiende su mdico. No suspenda el tratamiento a menos que su mdico se lo indique. Si interrumpe de repente el tratamiento con Trobalt, puede que los ataques epilpticos reaparezcan o empeoren. No reduzca su dosis a menos que su mdico se lo indique. Para interrumpir el tratamiento con Trobalt, es importante que la dosis se reduzca gradualmente, durante al menos 3 semanas.
4.
Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, Trobalt puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Atencin a los sntomas graves Problemas para orinar Estos sntomas son frecuentes en personas que toman Trobalt, y pueden dar lugar a que estas personas no puedan orinar. Es ms probable que estos sntomas ocurran durante los primeros meses del tratamiento con Trobalt. Entre estos sntomas se incluyen: dolor al orinar (disuria) dificultad para empezar a orinar (dubitacin en la miccin) incapacidad para orinar (retencin urinaria). Informe inmediatamente a su mdico si presenta alguno de estos sntomas. Problemas de salud mental Estos problemas son frecuentes en personas que toman Trobalt y es ms probable que ocurran durante los primeros meses de tratamiento. Entre los sntomas se incluyen: confusin alteraciones psicticas (problemas de salud mental graves) alucinaciones (ver u oir cosas que no existen). Si presenta alguno de estos sntomas, informe a su mdico tan pronto como sea posible. Su mdico puede decidir que Trobalt no es adecuado para usted. Efectos adversos muy frecuentes Pueden afectar a ms de 1 de cada 10 personas: mareo somnolencia falta de energa. Informe a su mdico o farmacutico si cualquiera de estos efectos adversos se agravan. Efectos adversos frecuentes Pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas: sangre en orina, coloracin anormal de la orina sentirse desorientado, ansiedad problemas de memoria (amnesia) dificultades para leer, escribir o expresarse, o dificultades para comprender las palabras problemas de atencin
122
falta de coordinacin, sensacin de dar vueltas (vrtigo), problemas de equilibrio, dificultad para caminar temblores, sacudidas repentinas de los msculos (mioclonas) hormigueo o entumecimiento de manos o pies visin doble o visin borrosa estreimiento, nuseas, indigestin, sequedad de boca aumento de peso, aumento de apetito hinchazn de piernas y pies sensacin de debilidad o malestar general cambios en la funcin heptica, que apareceran en los anlisis de sangre. Informe a su mdico o farmacutico si cualquiera de estos efectos adversos se agravan.
Efectos adversos poco frecuentes Pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas: movimientos musculares lentos o reducidos dificultad para tragar erupcin cutnea sudoracin excesiva piedras en el rin Ancianos Si tiene 65 aos o ms, usted puede tener ms probabilidad que un adulto joven de tener los siguientes sntomas: somnolencia problemas de memoria problemas de equilibrio, falta de coordinacin, sensacin giratoria (vrtigo), dificultad para caminar temblor Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su mdico o farmacutico.
5.
Conservacin de Trobalt
Mantener fuera del alcance y de la vista de los nios. No utilice Trobalt despus de la fecha de caducidad que aparece en el envase. La fecha de caducidad es el ltimo da del mes que se indica. No conservar a temperatura superior a 25C. Los medicamentos no se deben tirar por los desages ni a la basura. Pregunte a su farmacutico cmo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudar a proteger el medio ambiente.
6.
Informacin adicional
Composicin de Trobalt
123
El principio activo es retigabina. Cada comprimido contiene 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg de retigabina. Los dems componentes son: croscarmelosa sdica, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, alcohol polivinlico, dixido de titanio (E171), talco (E553b), lecitina de soja y goma xantana. Los comprimidos de 50 mg y 400 mg tambin contienen laca de aluminio ndigo carmn (E132) y carmn (E120). Los comprimidos de 100 mg y 300 mg tambin contienen laca de aluminio ndigo carmn (E132) y xido de hierro amarillo (E172). Los comprimidos de 200 mg tambin contienen xido de hierro amarillo (E172). Aspecto del producto y contenido del envase Los comprimidos de Trobalt 50 mg son de color morado, redondos y marcados con RTG 50 en una de las caras. Cada envase contiene blsters de 21, 84 o 168 comprimidos recubiertos con pelcula. Los comprimidos de Trobalt 100 mg son de color verde, redondos y marcados con RTG 100 en una de las caras. Cada envase contiene blsters de 21, 84 o 168 comprimidos recubiertos con pelcula. Los comprimidos de Trobalt 200 mg son de color amarillo, alargados y marcados con RTG-200 en una de las caras. Cada envase contiene blsters de 84 o 2 x 84 comprimidos recubiertos con pelcula. Los comprimidos de Trobalt 300 mg son de color verde, alargados y marcados con RTG-300 en una de las caras. Cada envase contiene blsters de 84 o 2 x 84 comprimidos recubiertos con pelcula. Los comprimidos de Trobalt 400 mg son de color morado, alargados y marcados con RTG-400 en una de las caras. Cada envase contiene blsters de 84 o 2 x 84 comprimidos recubiertos con pelcula. Existen tambin envases de inicio del tratamiento para las dos primeras semanas de tratamiento cuando la dosis se va subiendo lentamente. El envase de inicio del tratamiento contiene 63 comprimidos, en dos blsters. El blster para la 1 Semana de tratamiento contiene 21 comprimidos de 100 mg . El blster para la 2 Semana contiene 21 comprimidos de 50 mg y 21 comprimidos de 100 mg. Puede que no todos los envases estn comercializados. Titular de la autorizacin de comercializacin Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Reino Unido. Responsable de la fabricacin Envase de iniciacin del tratamiento Catalent UK Packaging Limited, Sedge Close, Headway, Great Oakley, Corby, Northamptonshire NN18 8HS, Reino Unido. El resto de los envases Glaxo Wellcome, S.A., Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Espaa. Pueden solicitar ms informacin respecto a este medicamento dirigindose al representante local del titular de la autorizacin de comercializacin: Belgi/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tl/Tel: + 32 (0)2 656 21 11 Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tl/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
124
Te.: + 359 2 953 10 34 esk republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com Eesti GlaxoSmithKline Eesti O Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com GlaxoSmithKline A.E.B.E. : + 30 210 68 82 100 Espaa GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com France Laboratoire GlaxoSmithKline Tl.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000
Magyarorszg GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300 Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131
Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no sterreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com Polska GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000 Portugal GlaxoSmithKline Produtos Farmacuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com Romnia GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208
Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com Slovensk republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com
sland GlaxoSmithKline ehf. Smi: + 354 530 3700
Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111
125
GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd : + 357 22 39 70 00
Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com
Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com
Este prospecto ha sido aprobado en {Mes/ao}. La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
126

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ANEXO I FICHA TCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Trobalt 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

Frecuentes: Poco frecuentes: Raras: Muy raras:

1/100 a <1/10 1/1.000 a <1/100 1/10.000 a <1/1.000 <1/10.000

Aumento de peso Aumento de apetito

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Trastornos renales y

Sistema de clasificacin de rganos urinarios

Dubitacin en la miccin Hematuria Cromaturia

PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: antiepilpticos, otros antiepilpticos, cdigo ATC: N03AX21

DATOS FARMACUTICOS Lista de excipientes

No procede. 6.3 Periodo de validez

18 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservacin

No conservar a temperatura superior a 25C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase

50 mg comprimidos (envase de mantenimiento):

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN

FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Trobalt 100 mg comprimidos recubiertos con pelcula

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

Frecuentes: Poco frecuentes: Raras: Muy raras:

1/100 a <1/10 1/1.000 a <1/100 1/10.000 a <1/1.000 <1/10.000

Aumento de peso Aumento de apetito

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Trastornos renales y

Sistema de clasificacin de rganos urinarios

Dubitacin en la miccin Hematuria Cromaturia

PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: antiepilpticos, otros antiepilpticos, cdigo ATC: N03AX21

DATOS FARMACUTICOS Lista de excipientes

No procede. 6.3 Periodo de validez

18 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservacin

No conservar a temperatura superior a 25C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase

100 mg comprimidos (envase de mantenimiento):

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN

FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Trobalt 200 mg comprimidos recubiertos con pelcula

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

Frecuentes: Poco frecuentes: Raras: Muy raras:

1/100 a <1/10 1/1.000 a <1/100 1/10.000 a <1/1.000 <1/10.000

Aumento de peso Aumento de apetito

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Trastornos renales y

Sistema de clasificacin de rganos urinarios

Dubitacin en la miccin Hematuria Cromaturia

PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: antiepilpticos, otros antiepilpticos, cdigo ATC: N03AX21

DATOS FARMACUTICOS Lista de excipientes

No procede. 6.3 Periodo de validez

18 meses. 6.4 Precauciones especiales de conservacin

No conservar a temperatura superior a 25C. 6.5 Naturaleza y contenido del envase

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN