TRATAMENTUL TUBERCULOZEI Actualele scheme terapeutice aplicate pe plan mondial au la baza urmatoarele principii: -al tratamentului precoce-tratamentul in tuberculoza

trebuie instituit cat mai precoce, inainte ca populatia bacilara intralezionala sa fi atins nivele numerice importante iar leziunea sa fi ajuns la alterari si distrugeri tisulare importante, unde bacilii sa fie protejati, iar accesul medicamentelor sa se faca foarte greu. -al primordialitatii chimioterapiei-Tratamentul etiologic, tratamentul tuberculostatic este singurul cu capacitatea de a distruge micobacteriile, mai mult sau mai putin independent de nivelul apararii proprii organismului gazda -al tratamentului complex-consta in asocierea tratamentelor neetiologice (cura igienodietetica, colapsoterapie, tratamente simptomatice, psihoterapie, corticoterapie, tratamentul hemoptiziilor) asociate schemelor terapeutice tuberculostatice. Pe langa aceste-se asociaza si prevenirea si combaterea efectelor adverse ale tuberculostaticelor. Chimioterapia antituberculoasa. 1.Bazele experimentale. a. Bactericidie si bacteriostaza. Medicamentele antituberculoase se clasifica dupa modul de actiune asupra micobacteriilor(in vitro): Tuberculocide-distrug bacilii tuberculosi Tuberculostatice-blocheaza mecanismul lor de reproducere. Grupele de medicamente au efect selectiv , interesand inclusiv bacilii in curs de multiplicare, astfel ca starea de nemultiplicare le confera micobacteriilor o invulneraqbilitate fata de terapia specifica.. Majoritatea tuberculostaticelor au in vitro o actiune mixta , bacteriostatica la concentratii joase si bactericida la concentratii mai mari. Hidrazida si rifampicina au actiune dominant bactericida chiar la concentratii scazute(concentratia minima inhibitorie). In vivo cele 2 tuberculocide-hidrazida si rifampicina sunt singurele medicamente antituberculoase capabile sa determine la animalele de experienta o actiune bactericida primara, independent de prezenta, absenta sau nivelul apararii imune al organismului gazda. Celelate tipuri de droguri antituberculoase actioneaza bacteriostatic, iar dupa aparitia imunitatii antituberculoaseele capata proprietati bactericide prin actiunea fagocitanta si litica a macrofagelororganismului gazda(bactericidie secundara). b.Fenomenul de supravietuire bacilara. Bactericidia primara sau secundara este modul comun de actiune al tuberculostaticelor in vivo. Pe acesta actiune se bazeaza aplicarea noilor scheme terapeutice , obtinandu-se sterilizarea majoritatii leziunilor tuberculoase active. Sterilizarea leziunilor specifice se obtine lent, iar fenomenul de supravietuire bacilarapoate opri, intarzia sau compromite procesul de vindecare. Supravietuirea bacililor in leziunile tuberculoase se datoreaza in principal:

Persistentei unui procentaj mic de micobacterii ce se afla in starea de nemultiplicare si care astfel sunt invulnerabili la tuberculostatice , acestea nu i pot distruge ; cand acesti bacili ajung in faza de multiplicare tuberculostaticee pot actiona asupra lor distrugandu-i. Rezistentei bacteriilor-care se datoreaza structurii genetice particulare, care-i face insensibili la medicatia utilizata. Aceasta rezistenta este primara (transmisa ereditar-genotipica) si intereseaza un procentaj infim din indivizii unei tulpini care in mod normal este sensibila la medicamentele antituberculoase. Cel de-al 2 lea tip de rezitenta castigata- este fenotipica si dobandita prin selectarea bacililor natural-rezistenti, consecinta a actiunii terapiei specifice. Acest lucru este consecinta utilizari unui singur preparat tuberculostatic asupra unei populatii bacilare numeroase: initial numarul de bacili scade rapid (prin distrugerea bacililor sensibili) dupa care creste din nou (consecinta inmultirii populatiei bacilare rezistente); ulterior micobateriile devin dominant rezitente, inlocuind populatia sensibila. Dupa numarul de medicamente la cere se inregistreaza chimiorezistenta acesta poate fi: -monorezistenta- la un singur tuberculostatic -multipla-rezistenta dubla, tripla, cvadrupla-dupa numarul de tuberculostatice la care bacilii sunt rezistenti. In acste mod se pot reajusta schemele terapeutice dupa obtinerea antibiogramei. Indiferenta-respectiv sensibilitate in vitro si o rezistenta paradoxala in vivo a micobacteriilor in stare de multiplicare activa.

c.Postefectul antibacilar. Acest efect a fost demonstrat in vitro dupa contactul temporar a unei culturi de micobacterii si medicamente antituberculoase (hidrazida ,rifampicina, etambutol, pirazinamida, terizidon). Postefectul antibacilar consta in persistenta actiunii medicamentului asupra micobacteriilor concretizat prin mentinerea starii de inhibitie a germenilor ramasi in viata un interval de timp mai lung, dupa ce medicamentul a fost inlaturat. Durata postefectului=concentratia medicamentului x timpul de expunere intre medicament si micobacterii. Durata postefectului antibacilar poate fi marita prin cresterea dozei de medicament. Pe acest principiu se bazeaza terapia antituberculoasa intermitenta: cu cat intervalele de administrare sunt mai lungi , cu atat dozele de medicament utilizarte trebuie sa fie mai mari. d.Factori farmacologici. Bacilii tuberculosi din leziunea specifica se afla in contact dinamic cu drogurile antituberculoase care intra in schema terpautica. Medicamentele antituberculoase executa o miscare de flux-reflux. Dupa fiecare priza terapeutica ele se resorb, se distribuie in organism, sunt metabolizate , fiind in cele din urma eliminate din organism. Concentratiile chimioterapicelor antituberculoase depind de ora administrarii, doza si calea de administrare. Concentratiile sangvine ale medicamentului antituberculos la locul leziunii specifice sunt superioare pentru calea de administrare intravenoasa (comparativ cu celelalte cai-orala , intramusculara , rectala).

Eficienta tubeculostaticului asupra micobacteriilor mai depinde de proprietatile farmacologice (viteza si calitatea resorbtiei, eliminarii, timpul de injumatatire al concentratiilor sangvine, gradul difuziunii in spatiul intracelular, fixarii de proteinele plasmatice, inactivarii prin metabolizare si efectele secundare). In leziunile specifice ce prezinta zone avasculare(cazeum, fibroza) patrunderea drogurilor atituberculoase se face cu dificultate, astfel ca micobacteriile se pot inmulti nestingherit(acesta depinde de intinderea lziunilor si de natura tuberculostaticului). La nivelul leziunilor specifice concentratiile medicamentoase sunt deregula inferioare celor sangvine ,totodata la nivelul acestor lezxiuni exista substante cu rol de inactivare a medicamentelor specifice. MEDICAMENTE ANTITUBERCULOASE. Dupa activitatea lor antibacilara in vitro si in vivo medicamentele antituberculoase se clasifica in: Esentiale-de baza, tuberculocide-hidrazida -rifampicina -de asociere-tuberculocide sau tuberculostatice(in functie de concentratie) -pirazinamida -etambutol -streptomicina De rezerva-utilizate cand tuberculostaticele anterioare fie nu sunt tolerate fie micobacteriile sunt rezistente: -etionamida -protionamida -acidul para-aminosalicilic -cicloserina -viomicina -capreomicina -kanamicina -ciprofloxacina -rifabutina -clofazimina 1.IZONIAZIDA-este hidrazida acidului izonicotinic, are actiune micobactericida selectiva si intensa. In vitro CMI fata de micobacterium tuberculosis este de aproximativ 0.2mg/ml, fata de M. Kansasii este de aproximativ 5mg/ml. Mecanismul de actiune al hidrazidei fata de micobacterii consta in inhibarea sintezei unor acizi grasi cu lant lung, precursori ai acidului micolic, componenta majora a peretelui micobacteriilor. Izoniazida pusa in contact cu bacilii tuberculosi sensibili, in multiplicare, este preluata de acestia printr-un mecanism activ iar dupa una sau doua diviziuni inmultirea se opreste , germenii isi pierd acidorezistenta si mor. In vivo hidrazida afecteaza si bacilii inglobati in celule. Rezistenta primara a micobacteriilor la izoniazida este relativ mica. Selectia mutanyilor rezistenti , atunci cand se face tratamentul exclusiv cu izoniazida determina dezvoltarea rezitentei. Riscul aparitiei rezistentei scade prin cresterea numarului de tuberculostaticedin schemele terapeutice. Rezistenta bacililor se datoreste captarii deficitare a izonizidei de catre acestia.ce

Izoniazida se absoarbe bine din intestin , disponibilitatea dupa administrarea orala fiind de 80%. Nu se leaga de proteinele plasmatice. Trece in lichidul pleural si ascitic. Realizeaza in LCR nivele de aproximativ 20% din cele plasmatice, mai mult in caz de meningita specifica. Patrunde in materialul cazeos. Trece prin bariera placentara. Aproximativ din cantitatea de izoniazida este acetilata in ficat , o mica parte este hidrolizata formand acidul izonicotinic, 10-40%se elimina urinar sub forma neschimbata. Procesul de biotransformare a izonioazidei prezinta variatii determinate genetic. O parte din populatie (50-60% pentru populatia alba si 10-20% pentru orientali) este caracterizata printr-o activitate relativ slaba a acetiltransferazei, enzima responsabila de acetilarea izoniazidei. La acesti acetilatori lenti timpul de injumatatire plasmatica este de 3.1 ore. La ceilalti-acetilatori rapizi-se caracterizeaza printr-o activitate superioara a acetiltransferazei ceea ce face ca timpul de injumatatire sa fie mai scurt, in medie de 1.1 ore. La 6 ore dupa administrarea unei doze de 4 mg/kg , concentratia plasmatica a izoniazidei este de 0.8microg/ml pentru acetilatorii lenti si mai mica pentru acetilatorii rapizi. Procentul de chimioterapic eliminat prin urina sub forma nemodificata este de 29% pentru acetilatorii lenti si 7% pentru acetilatorii rapizi. La acetilatorii rapizi izoniazida este mai putin eficace, cand se administreaza intermitent. Afectarea hepatica este mai frecventa la acetilatorii rapizi, prin formarea acetilhidrazidei , care este un metabolit toxic pentru ficat. In schimb acetilatorii lenti prezinta risc de acumulare in prezenta insuficientei renale. Izoniazida este un antituberculos major , care intra obijnuit in schemele terpautice polichimioterapice ale tuberculozei pulmonare si extrapulmonare. Izoniazida se poate administra oral sau injectabil. In conditiile administrarii zilnice , doza obijnuita este de 5mg/kg/zi, 300 mg repartizate in 2 prize. Durata tratamentului este de 6-9-12 luni(in functie de evolutia bolii). In afectiunile renale , de regula nu este necesara scaderea dozeidecat daca functia renala este grav compromisa(cretainina>12mg%). La pacientii cu afectiuni hepatice hidrazida trebuie folosita in doze mici, din cauza riscului de acumulare (timpul de injumatatire creste la 5-7 ore, daca ficatul prezinta o insuficienta avansata). La copii doza este de 10 mg/g/zi, fara a depasi 300 mg; in menigita tuberculoasa pot fi necesare doze pana la 30 mg/kg/zi( in 2-3 prize). Daca izoniazida este administrata profilactic , se administreaza ca medicatie unica 300 mg/zi la adult si 10 mg/kg/zi la copil(fara a depasi 300 mg), durata tratamentului-1 an. EFECTELE SECUNDARE ALE IZONIAZIDEI. EFECTELE MAJORE. Afectarea toxica a ficatului-se produce prin actiunea toxica a medicamentului asupracelulei hepatice hepatocitoliza. Bolnavul devine icteric iar transaminazele si bilirubina sunt crescute. Hepatita evidenta clinic poate apare dupa una-doua luni de tratament, cu o frecventa globala de aprox 1%, mai mult la varstnici-2-2.5%. Nevrita periferica-apare la 15 % din bolnavii tratati cronic cu izoniazida si este atribuita lipsei de piridixina (care se elimina in cantitati crescute) . Asocierea acestei vitamine -100mg/zi previne in mare parte tulburarile nevritice. La alcoolici acest efect secundar apare mai rapid si este mai important. EFECTELE MINORE

Nevrita optica, dermatita, anurie- in cazul administrarii indelungate(cel putin in parte datorate deficitului de piridoxina); se recomanda administrarea vit B6 50-100 mg/zi. Tulburarile psihice-ameteli, ataxie, convulsii, euforie, agitatie , insomnie, slabirea memoriei, fenomene psihotice; aceste tulburarie au fost atribiute deficitului de piridoxina si proprietatii izoniazidei de a inhiba monoaminooxidaza. Efecte periferice-datotrate inhibarii monoaminooxidazei-uscaciunea gurii, constipatie, dificultate la mictiune; la o parte din pacienti izoniazida determina fenomane de iritatie gastrica. Reactii alergice- frecvente-eruptii cutranate si febra, limfadenita, vasculita, sindrom reumatoid, sindrom lupic, anemie, trombocitopenie, agranulocitoza.

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE Antiacidele ii siminueaza disponibilitatea pentru absorbtia digestiva. Acidul aminosalicilic ii poate inhiba metabolizarea hepaticacresterea concentratiei plasmatice. Asocierea cu rifampicina-mareste riscul hepatotoxicitatii, ca urmare a cresterii formarii metabolitilor toxici Asocierea cu etionamida creste frecventa tulburarilor psihotice Izoniazida poate micsora metabolizarea fenitoineicresterea concentratie plasmatice; asocierea celor 2 medicamente nu este recomandata(reactii toxicenistagmus, ataxie, confuzie).

2.ETAMBUTOLUL. Etambutolul este un compus de sinteza, este dextroizomerul 2.2-di-1-butanolului. Are actiune toxica electiva asupra Mycobacterium Tuberculosis. CMI este de 1-2 microg/ml, pentru majoritatea tulpinilor. M Kansasii este de asemenea sensibil dar la concentrarii mai mari. Etambutolul are eficienta la animalele infectate cu bacili tuberculosi. Ca si pentru alte antituberculoase, germenii dezvolta rezistena daca chimioterapicul se administreaza ca medicatie unica. Etambutolul are actiune bacteriostatica. Este activ numai asupra germenilor in faza exponentiala de multiplicare; microbilor le opreste cresterea , dupa o latenta de 24 ore , atunci cand este adaugat in cultura. Mecanismul de actiune ar putea consta in inhibarea sintezei de ARN si ai metabolitilor bacililor sensibili. Etambutolul se absoarbe bine din intestin cu o disponibilitate de 7%, absorbtia nu este interferata de medicamente. Dupa administrarea unei doze de 15-25mg/kgcorp, realizeaza concentratii plasmatice maxime de 2-5microg/ml in 24 ore. Nivelul plasmatic se dubleaza in cazul injectarii im si este de 3ori mai mare in cajul injectarii iv. Etambutolul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 20-30%. Timpul de injumatatire este de 3.1 ore. Este captat de tesuturi, ajunge in plaman, in concentratii de 5-9 ori mai mari decat cele plasmatice. Nu trece in LCR cand meningele este normal, dar realizeaza concentratii de 10-

50% din cele plasmatice in meningita tuberculoasa. Trece prin placenta, nu ajunge in laptele matern. In cazul administrarii orale-este metabolizat in ficat-20%, aproximativ 50% din doza administrata se elimina nemodificat prin urina si 25% rpin materii fecale. Cand se injecteaza este eliminat aproape in intregime urinar, nemodificat. EFECTE SECUNDARE Nevrita optica- cu interesarea fibrelor centrale si periferice, manifestata prin scaderea acuitatii vizuale, scotom central, discromatopsie pentru rosu si verde, ingustarea campurilor vizuale periferice. Tulburarile sunt de regula reversibile , in cateva luni dupa oprirea medicatiei. Frecventa-1%pentru dozele obijnuite si crete la 5% in cazul administrarii zilnice a 25 mg/kgc si mai mult pentru doze mai mari. Realizarea profilaxiei tulburarilor vizuale impune efectuarea examenului oftalmologic inantea inceperii tratamentului cu etambutol, la 3 saptamani si la 2 luni de tratament. Alcoolicii, marii fumatori, tratamente simultanecu disulfiram, antiinflamatorii, antimalaricede sinteza-trebuie supravegheati cu atentie. Functia renala trebuie investigata pentru evitareasupadozajului. Fenomene alergice-<1%-eruptii cutanate, febra, dureri articulare, leucopenie. Anorexie-rar Tulburari digestive Cefalee, ameteli, confuzie, parestezii la nivelul extremitatilor Cresterea uricemiei. 3.RIFAMPICINA. Rifampicina este un derivat semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produs de Streptomyces mediteranei. Face parte din grupa suramicinelor. Rifampicina impreuna cu alte rifamicine este foarte active fata de micobacterii si bacterii G+. M tuberculosis este foarte sensibil la acest preparat farmacologic, CMI fiind cuprinse intre 0.005-0.2g/ml. Antibioticul este activ si fata de tulpinile polirezistente-stafilococi rezistenti la penicilina G si la meticiclina si/sau vancomicina; poate actiona sinergic cu penicilinele rezistente la peniciliaza si cu vancomicina impotriva acestor microorganisme.Alti germeni sensibili la concentratii mici de rifampicina sunt: streptococus pyogenes, Streptococus pn, enterococ, Neisseria gonorhae, Neisseria meningiditis, Haemophilus Influenzae, Clostridium dificilae, Legionella pneumoniae. Unele tulpini de Klebsiella, E.coli, Shigella , Enterobacter sunt sensibile la concentratii mari de rifampicina. Rifampicina are actiune bactericida, fiind eficace mai ales fata de germenii cu diviziune rapida. Poate omora si micobacteriile metabolic inactivecare au perioada scurta de activitate metabolica sau de crestere. Ea este activa asupra germenilor extracelulari si asupra celor fagocitati. Efectul bactericid se datoreaza impiedicarii sintezei proteice. Administrarea rifampicinei ca medicatie unica , selecteaza germenii rezistenti , antibioticul devenid ineficace la 75% din pacientii cu tuberculoza dupa 45 zile de tratament. Asocierea cu izoniazida intarzie mult si micsoreaza frecventa dezvoltarii rezistentei. Rifampicina se absoarbe inintregime dupa adminuistrarea orala. Alimentele si administrarea concomitente de acid aminosalicilic ii scad disponibilitatea pentru absorbtie.

Administrarea unei doze de 600 mg la adult si 10 mg/kgc la copii realizeaza dupa 1-4 ore o concentratie plasmatica maxima de 7g/ml. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 89%. Timpul de injumatatire este de 3-5 ore, scurtandu-se la 2-3 ore dupa 2-4 saptamani de tratament. Rifampicina se distribuie larg in tesuturi si in lichidele organismului. Realizeaza nivele superioare celor plasmatice in plaman, ficat, bila si urina. De asemenea realizeaza concentratii terapeutice in exudatul pleural, lichid ascitic, lichid cavitar, tesuturi moi si oase. La bolanavii cu meningita realizeaza concentratii de 1g/ml. Patrunde in cazeumul tuberculos si in abcesele stafilococice. Trece in laptele matern(alaptarea trebuie evitata). Rifampicina este treptat dezacetilata in ficat, metabolitul pastrandu-si activitatea antituberculoasa. Dupa ce trece prin ficat, se elimina prin bila si este resorbita partial de la nivel intestinal, intrand in ciclul enterohepatic. Pe masura metabolizarii , cantitatea eliminata prin scaun creste, deoarece compusul dezacetilat este resorbit in proportie mica. Se elimina prin urina-30%, aproximativ 7% sub forma neschimbata , restul ca metabolit dezacetilat. Concentratiile realizate in bila si urina depasesc de 10 ori respectiv de 15 ori concentratiile plasmatice insuficienta hepatica si cea renala obliga la reducerea dozelor. Rifampicina este folosita in primul rand pentru tratamentul tuberculozei pulmonare si extrapulmonare. Este de ales in forma extensiva sua cavitara in care se asociaza cu izoniazida. Asocierea acestora permite scurtarea duratei de tratament a tuberculozei pulmonare la 6 luni de tratament. Se admnistreaza obijnuit pe cale orala. Dozele recomandate la adult sunt de 600 mg zilnic, intr-o singura priza, de preferinta la distanta de mese. In cazul tratamentului intermitent supravegheat se administreaza 750-900 mg de 2 ori/saptamana. In formele severe de tuberculoza , cu alterarea profunda a starii generale, ca si atunci cand administrarea orala nu este posibila, se poate introduce in perfuzie intravenoasa lenta, sub forma de sare sodica, cate 10 mg/kgcorp/zi. EFECTE ADVERSE Afectarea toxica a ficatului-tratamentul cronic determina frecvent(14%) cresterea bilirubinei serice cu icter la nivelul sclerotegumentar; acest icter nu apare prin liza directa a celulei hepatice ci prin competitia pentru acelasi mecanism de eliminare al rifampicinei cu bilirubina conjugata. Bolile hepatice prealabile, alcoolismul, varsta inaintata, asocierea cu alte medicamente hepatotoxice pot creste riscul afectarii ficatului. In insuficienta hepatica se scade doza la 5mg/kgc/zi. Asocierea cu izoniazida impune supravegherea regulata a functiei hepatice. Sindrom pseudogripal la aproximativ 20% dupa cateva luni de tratament- febra, frisoane, mialgii, prezenta de Ac antirifampicina. Nefrita interstitiala, trombocitopenie, anemie hemolitica, soc anafilactic. Colorarea rosie a urinii Efect moderat imunosupresiv, referitor indeosebi la imunitatea mediata celular; imunodepresia nu este manifesta clinic-rifampicina nu creste riscul infectiilor si nu intarzie vindecarea tuberculozei. O actiune care prezinta interes este cea de inductie a enzimelor microsomiale. Consecutic rifampicina favorizeaza metabolizarea si scade concentratiile plasmatice pentru o serie de medicamente, carora le poate reduce eficienta-glucocorticoizi, asociatii estroprogestative, tolbutamida, sulfamide antidiabetice, anticoagulante orale, digitoxina. Antibioticul scade nivelul de 25-hidroxicalciferol si favorizeza aparitia osteomalaciei cand se administreaza

timp indelungat. Creste catabolismul tiroxinei si ii scade concentratia plasmatica, fara a modifica metabolismul triiodotroninei. Inductia enzimatica este daunatoare bolnavilor cu porfirie, la care rifampicina este contraindicata. Sinerdolul-este un alt antibiotic antituberculos, derivat de rifampicina. Are proprietati asemanatoare; este mai solubil, disponibilitatea este superioara si efectul este mai durabil; toleranta este mai buna. 4.AMINOGLICOZIDE-STREPTOMICINA, KANAMICINA, AMIKACINA, VIOMICINA, CAPREOMICINA. Antibioticele acestei familii sunt produse de Streptomyces griseus. Sunt antituberculoase active. CMI fata de M tuberculosis este cuprinsa intre 2-5 g/ml, dar unele tulpini sunt inhibate la concentratii mai mici. Infectia tuberculoasa la animalele de laborator este suprimata, fara a fi eradicata. Micobacteriile atipice pot fi de asemenea afectate; M Kansasii este sensibil in vitro la concentratii cuprinse intre -5-10g/ml, M avium intracelulare la concentratii de 12-25 g/ml. Aminoglicozidele actioneaza bactericid, inhiband sinteza proteica la nivelul subunitatilor ribosomale 30 S. Germenii intracelulari nu sunt omorati ceea ce explica de ce tuberculoza nu poate fi eradicata. Rezistenta primara a tuberculozei la aminoglicozide este relativ rara. Populatiile bacilare bogate , care caracterizeaza boala , contin de regula mutanti rezistenti, ce pot inactiva enzimatic antibioticul. Acestia sunt selectionati sub tratament, inlocuind populatia sensibila, ceea ce explica de ce majoritatea cazurilor de tuberculoza devin rezistente dupa administrarea aminoglicozidelor, ca medicatie unica, timp de cateva luni. Aminoglicozidele se absorb putin din intestin , de aceea nu dau efecte sistemice cand se administreaza oral. Injectate intramuscular in doza de 1g determina dupa 1-2 ore o concentratie plasmatica maxima de 10-20g/ml. Se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 48%. Timpul de injumatatire plasmatic este de 5.3 ore, mai mare la sugari. Se distribuie in majoritatea lichidelor din organism intr-un volum aparent de 0.18 l/kg. Realizeaza concentratii terapeutice in lichidul pleural. Patrunde greu in LCR; in meningite atinge nivele de cel mult 20 %i din concentratia plasmatica. Trec in circulatia fetala , unde concentratia ajunge pana la 50 % fata de cea din sangele mamei. Se elimina renal-75% in 24 ore. Pentru dozele obijnuite concentratiile urinare sunt cuprinse intre 100-1000g/ml. Micicantitati se elimina prin bila. STREPTOMICINA Cel mai important reprezentant al aminoglicozidelor este indicata in tratamentul tuberculozei, fiind inca considerat un chimioterapic major. Se injecteaza intramuscular , in doza de 1g la adult si 20-30 mg/kgc la copii, fara a depasi 1 g zilnic la bisaptamanal. Se asociaza obligatoriu cu alte chimioterapice antituberculoase. REACTII ADVERSE: Ototoxicitatea-principala problema in cazul administrarii indelungate, e datorata afectarii epiteliului nervos vestibular, mai putin a celui cohlear. Tulburari vestibulare-doza de 1 g injectata zilnic timp de 2-4 luni determina intr-o prima faza labiintita acuta- cefalee, greata, voma , vertij, tulburari de echilibru,

nistagmus, care se mentin 1-2 saptamani; urmeza o faza de labirintita cronica cu ataxie. Fenomenele vestibulare se compenseaza treptat in decurs de cateva luni, daca administrarea antibioticului a fost oprita la timp. Tulburari auditive- mai rare-initial bolnavul se plange de tinitus, apoi diminueaza receptia sunetelor de frecventa inalta, apoi se poate instala o surditate partiala sau totala, uneori ireversibila. Fenomene neurologice-parestezii La pacientii cu mistenia gravis se poate produce o afectare a starii clinice din cauza afectarii conduceriineuromusculare Anestezia generala impune prudenta, considerand riscul potentarii curarizantelor Nefrotoxiciate- insuficienta renala reprezinta o contraindicatie relativa Fenomene alergice-frecvente (5%)-eruptii cutanate

KANAMICINA SI AMIKACINA-Antibiotice active fata de bacilul tuberculos si unele micobacterii atipice, sunt folosite limitat, in cazuri selectionate de tuberculoza rezistenta la chimioterapicele majore, ca si in boala produsa de unele micobacterii atipice. Ambele sunt oto si nefrotoxice. CAPREOMICINA este un antibiotic peptidic produs de Streptomyces capreolus. Inhiba specific bacilil Koch; rezistenta poate fi incrucisata cu cea la viomicina si kanamicina. VIOMICINA produsa de Streptomyces griseusare o structura chimica si proprietati farmacologice asemanatoare capreomicinei. Se injecteaza im fiind folosita limitat ca antituberculos minor. Este nefrotoxica si ototoxica. 5.PIRAZINAMIDA. Pirazinamida este un analog pirazinic al nicotinamidei, actioneaza bactericid asupra bacilului tuberculos. Este activa fata de populatiile bacteriene mici, care se multiplica lent inmacrofage, in mediu acid. Rezistenta primara este rara, dar riscul de dezvoltare a rezistentei secundare este considerabil, de aceea se utilizeaza obligatoriu in asociere cu alte chimioterapice. Pirazinamida se absoarbe practic in intregime dupa administrarea orala. Se distribuie larg in tesuturi, realizeaza concentratii active in LCR la bolnavii cu meningita. Este epurata in mare parte prin metabolizare. Timpul de injumatatire plasmatica este de 9 ore. Pirazinamida se administreaza oral, doza recomandata la adulti fiind de 1.5g/zi sau 30 mg/kgc/zi(in 3-4 prize)-in conditiile administrarii continue si 60 mg/kgc fara a depasi 4 g cand se administreaza de 2 ori/saptamana. EFECTE ADVERSE Hepatotoxica-determina frecvent cresterea transaminazelor, uneori hepatita cu icter; au fost semnalate cateva cazuri de necroza hepatica mortala in conditiile folosirii unor doze mari; este contraindicata la hepatici iar aparitia semnelor de suferinta impune oprirea acesteia. Cresterea uricemiei-inhiba excretia acidului uric-insotita uneori de artralgii; guta reprezinta o contraindicatie. Tulburari digestive- greata, voma, anorexie. Reactii alergice-eruptii cutanate, febra , frisoane, fenomene de fotosensibilitate Nu se administreaza in timpul sarcinii Trebuie evitata la bolnavii cu porfirie

Se administreaza cu pudenta la diabetici.

6.CICLOSERINA. Este un antibiotic produs de Streptomyces chidacens, are spectru antibacterian larg, este activa fata de bacilul tuberculos. Actiunea se datoreaza inhibarii peretelui bacterian ca urmare a analogiei structurale cu D-alanina, antibioticul inhiband unele enzime care intervin in sinteza peptidoglicanului. Cicloserina se absoarbe repede dupa administrarea orala. Se distribuie larg in organism, realizeaza concentratii terapeutice in LCR. Se elimina urinar-60-7-% sub forma nemodificata. Timpul de injumatatire plasmatica este cuprins intre 3-15 ore, mai mult la bolnavii cu insuficienta renala. Cicloserina se administreaza oral, doza obijnuita la adult fiind de 500 mg-1g /zi in 2 prize. Este folosita in asociatii polichimioterapice, in cazurile de tuberculoza rezistenta la chimioterapicele majore, sau cand acestea nu sunt suportate. REACTII ADVERSE Hiperexcitabilitate motorie , convulsii , ameteli, confuzie, stare depresiva, manifestari psihotice. Fenomenele sunt prezente la doze mari si sunt favorizate de insuficienta renala, alcoolism, antecedente de epilepsie, antecedente psihotice(ce reprezinta contraindicatii). 7.CHINOLONE. Clasificarea lor se face in functie de calea de eliminare: a. Chinolone cu eliminare intestinala. b. Chinolone cu eliminare urinara: 1.-chinolone urinare 2.-chinolone genitale 3.chinolone sistemice(preparatele acestei grupe sunt utilizate in tratamentul tuberculozei). Chinolonele sistemice- sunt administrate in tratamentul tuberculozei in asociatii polichimioterapice cand tuberculostaticele clasice nu pot fi utilizate (rezistenta sau intoleanta). Din aceasta clasa de medicamente fac parte: Chinolone de generatia I: -ciprofloxacina -ofloxacina -pefloxacina -norfloxacina -enoxacina Chinolone de generatia a II a: -spartfloxacina -temafloxacina -sufloxacina Chinolonele sistemice se caracterizeaza prin: -efect bactericid rapid asupra bacteriilor G -efect prostaglandinic prelungit asupra bacteriilor G- si G+ -rezistenta bacteriana este exclusive cromosomiala POSOLOGIA CHINOLONELOR SISTEMICE

Chinolone sistemice Ciprofloxacina Ofloxacina Pefloxacina Norfloxacina

Ritm de administrare 8-12 ore 12 ore 12 ore 12 ore

Posologie adulti 0.5-1.5 g 0.4-0.6 g 0.8-1.6 g 0.8-1.5 g

CONTRAINDICATIILE CHINOLONELOR SISTEMICE -Alergie la chinolone -deficit de G-6-PD -gravide -copii sub 15 ani -farmacocinetica lor trebuie modificata in caz de insuficienta renala si hepatica. EFECTELE SECUNDARE: Tulburari digestive-greata, voma, gastralgii, diaree Tulburari cutanate alergice si fotosensibilizare Tulburari neuro-senzitive-cefalee, vertij, tulburari de echilibru, vedere tulbure, insomnie, convulsii Artralgii, milagii Cristalurie, cresterea transaminazelor Introducerea chinolonelor sistemice, in special a ciprofloxacinei in schemele terpeutice ale bolnavilor de tuberculoza se aplica in contextul cresterii frecventei cazurilor eliminatore de germeni polirezistenti. Mecanismul de actiune al chinolonelor consta in actiunea bactericida extra si intracelulara, inhiband DNA giraza. PRINCIPIILE SI TEHNICA APLICARII CHIMIOTERAPIEI. In general se aplica aceleasi principii care se aplica terapiei antiinfectioase adaptate particularitatilor mediamentelor antituberculoase si a bolii specifice. A. Principiul terapiei de atac. In momentul in care sestabileste diagnosticul de tuberculoza, cand evolutivitatea bolii si abundenta bacililor sunt maxime, este necesar sa se aplice un tratament energic care sa distruga masiv si rapid populatia bacilara din leziuni. Este ceea ce se numeste faza de atac terapeutic. In acest mod se evita selectia mutantilor rezistenti si clinic se urmareste sterilizarea sputei si oprirea evolutiei bolii. B. Principiul asocierii medicamentelor antituberculoase in diverse combinatii de 3-4-5 medicamente. Rolul aplicarii acestui principiu este in evitarea riscului chimioezistentei dobandite. Se stie ca tratamentul antituberculos este de durata- cel putin 6 luni. Monoterapia aplicata dezvolta rapid rezistenta secundara. Mutantii natural rezistenti la 2-3 chimioterapice au o frecventa neglijabila. Utilizarea asocierii de medicamente timp indelungat constituie mijlocul electiv de profilaxia a rezistentei secundare C. Principiul tratamentului de durata-Tratamentul tuberculozei se intinde pe o perioada lunga de timp (6-9-12 luni). Este una din conditiile indispensabileasigurarii unei vindecari durabile, cu risc minim de recidiva.

D. Principiul regularitatii si a continuitatii terapiei-regularitatea si continuitatea tratamentului , fie zilnic, fie intermitent sunt 2 din conditiile necesare obtinerii vindecarii in maladia specifica. Intreruperile prelungite ale trataemntului cu reducerea dozajuluisub limita dozelor active , suspendarea temporara a unor componente ale schemei terapeutice sau intercalarea unor perioade sunt posibile cauze ale esecului terapeutic. E. Principil etapizarii terapiei. Consta in stabilirea de diverse combinatii (prin reducerea intensitatii tratamentului) in trepte succesive, pe masura ce populatia bacilara este omorata; la nivelul leziunii incep procesele de remaniere fibroasa, iar chimiorezistenta si esecul terapeutic devin neglijabile. Daca initial in faza de atac este indicata o schema terapeutica ce consta in combinarea a 4-5 chimioterapice , in a doua etapa se poate reduce combinatia de medicamente si se pot administra intermitent; de asemenea se trece de la tratamentul spitalicesc la tratamentul ambulator. Dupa negativarea culturilor se ramane pe o combinatie de 2 medicamente de regula tuberculocide HIN+RMP, fiind considerata ca faza de siguranta. F. Principiul individualitatii terapiei se bazeaza pe : -chimiosensibilitatea bacililor, in aceste fel avem 2 mari categorii de tratamente initiale de reluare -alegerea regimurilor -standardizate-care sunt simple, eficace , bine tolerate -individualizate-care constau in abaterea de la regimul tip si alegerea unor combinatii terapeutice(cantitativ, calitativ, durata) ce se adreseaza unei minoritati de cazuri caracterizate prin forme particulare de tuberculoza cu toleranta redusa la unele medicamente(reactii adverse). Stabilirea unei scheme terpauetice presupune: -alegerea regimului terapeutic adecvat -controlul si urmarirea aplicarii terapiei TRATAMENTE ADJUVANTE Tratamentul etiologic la tuberculozei pulmonare, asigurat prin medicamentele antituberculoase, confera mijloacelor traditionale (in soecial curei igieno-dietetice si medicatiei simptomatice0 un rol secundar. TRATAMENTUL GENERAL NESPECIFIC. Asigurarea chimioterapiei specifice corecte a facut din complexul de masuri igienodietetice ce definesc cura sanatoriala (repaus, altitudine, aeratie, alimentatie) sa capete un rol neinsemnat, vindecarea bolii putandu-se face si fara a apela la aceste masuri. Cercetarile efectuate pe bolanvii cu tuberculoza , au evidentiat ca succesul terapeutic conferit de aplicarea chimioterapiei corecte nu este inluentat de renuntarea la repaususl terapeutic sau chir de inlocuirea acestiua cu o activitate fizica. Eficacitatea tratamentului este aceeasi chiar daca acesta se face in spital sau in ambulator. Spitalizarea initiala , pe termen mai scurt decat in trecut este rezervata doar cazurilor grave de tuberculoza(miliare, hemoptizii, forme diseminative) si celor carora stationarul le ofera conditii de investigatie diagnostica, izolare de contacti, tratament si educatie sanitara, ce nu pot fi realizate in conditii ambulatorii.

1. Kinetoterapia-are drept obiectiv reechilibrarea fizica , psihica si readaptarea la efort a bolnavilor cu tuberculoza pulmonara , admisi in stadiul modificarilor anatomice regresive si reparatorii. Dupa ce bolnavul incepe sa aiba o evolutie favorabila (negativarea culturilor, disparitia simptomatologiei clinice) poate incepe dupa 3-4 saptamani programul de reabilitare fizica, acesta constand din plimbari, exercitii fizice usoare, de scurta durata, a caror complexitate si durata creste progresiv, in functie de toleranta bolnavului. Rolul kinetoterapiei este acela de a favoriza si accelera procesul de recuperare anatomica si functionala locala (in special dupa pleurezii si interventii chirurgicale) kinetoterapia locala se adreseazauschilor (diafragm, muschi respiratori); ea consta in procedee diferentiale de reeducare si reantrenare al sistemului osteo-articular toracic si are drept scop corectarea posturii si al tipului respirator. 2. Medicatii adjuvante. Corticoterapia. Cortizonul constituie medicatia adjuvanta , poate cel mai larg utilizata in terapia tuberculozei. Utilizarea cortizonului este indicata datorita efectului antiinflamator, antialergic, antitoxic , antiedematos; pe plan clinic aceste actiuni se concretizeaza prin reducerea prompta a febrei, resorbtia exudatelor, ameliorarea starii generale, inlaturarea rapida a fenomenelor hiperergice. Indicatiile corticoterapiei pot fi clasificate in: vitale-tuberculoze miliare acute, meningite tuberculoase grave, tuberculoze pulmonare cu insuficienta respiratorie. curente- tuberculoze pulmonare de tip pneumonic si bronhopneumonic, pleurezii exudative acute, , alte serozite si poliserozite, focare pulmonare diverse cu dominanta exudativa (epituberculoze, focare aspirative) facultative-forme comune de tuberculoza pulmonara, ganglionara sau bronsica. speciale- hemoptizia, efecte adverse de tip alergic ale tuberculostaticelor, tuberculoza asociata cu astm, reumatism, colagenoze sau insuficienta suprarenala. CONTRAINDICATIILE CORTICOTERAPIEI: Categorice- in tuberculozele active neacoperite prin chimioterpaie activa si corect aplicata, precum si in cele asociate cu maladii incompatibile cu administrarea glucocorticoizilor(ulcer gastric sau duodenal, HTAE, sarcina, tulburari psihice, osteoporoza accentuata, sindrom Cushing). relative-diabetici, femei in ultima perioada a sarcinii, edematosi, ICC si insuficienta renala; gastrectomie. In aceste cazuri se administreaza doze reduse, pe perioade scurte cu urmarirea atenta a reactiilor adverse si cu medicatie protectoare. Doza de cortizon este de 1 mg/kgc/zi cu reducerea treptata a acesteia cu cate 5 mg/saptamana. Cura totala e bine sa nu depaseasca 4-8 saptamani. Efectele secundare ale coricoterapiei (infectii cu germeni banali, retentie sodica, edeme, cresterea tensiunii arteriale, tromboze varicoase, perforatii digestive, hipercorticism, corticodependenta ) trebuie urmarite si prevenite su remediate. Medicatia simptomatica vizeaza combaterea febrei, a tusei, expectoratiei, inapetentei, transpiratiilor. Este necesara in faza initiala a bolii, in cure scurte, pana terapia antituberculoasa incepe sa-si faca efectul. De asemenea se poate utiliza vitaminoterapia la bolnavii emaciati, cu apetit capricios, la varstnici, gastrectomizati, alcoolici.

3. Tratamentul bronhologic. In tratamentul tuberculozei pulmonare tratamentul endobronsic (aerosoli, instilatii) are un rol secundar. Leziunile endobronsice asociate tuberculozei secundare , retrocedeaza sub influenta chimioterapiei specifice aplicata pe cale generala , astfel ca tratamentul local nu-si mai gaseste indicatia. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI PRIMARE. GENERALITATI. Tratamentul tuberculozei primare manifeste dispune de un arsenal foarte bogat, eficient si comod, ducand la o vindecare rapida si definitiva a bolnavului. Pentru asigurarea unei scheme terapeutice corecte a tuberculozei primare trebuie enumerate principiile si modalitatile terapeutice. Pe langa medicatia antituberculoasa , tuberculoza primara mai beneficiaza de tratamente complementare-corticoterapia, tratamentul endobronsic, tratamentul chirurgical. PARTICULARITATI SI OBIECTIVE. In tratamentul tuberculozei primare este necesar sa se tina cont de urmatoarele obiective: -impiedicarea transformarii infectiei in boala- dupa ce organismul uman a venit in contact cu Mycobacterium tuberculosis, s-a produs infectia tuberculoasa; diseminarile acesteia si evolutia ulterioara a infectiei specifice are o evolutie imprevizibila in functie de o serie de factori exogeni si endogeni. Rezistenta organismului fata de mycobacterii poate fi influentata prin vaccinarea BCG; administrarea precoce a tuberculostaticelor reduce posibilitatiile de evolutie si de diseminare a tubercuozei primare. -vinadecarea oricarei forme de boala sau localizare, definitiv, fara sechele. -neutralizarea potentialului evolutiv al diseminarilor. Neaplicarea unui tratament sau tratamentul incorect are drept consecinte reactivarile tardive, diseminari si aparitia de forme extrapulmonare , dezvoltarea ftiziei in anii ce urmeaza. Tratamentul tuberculozei primare are si un caracter profilactic; el se adreseaza atat episodului morbid actual dar are si efecte pe termen lung adresandu-se consecintelor tardive ale acesteia(ftizia). Pentru ca toate aceste conditii sa fie indeplinite este necesar un diagnostic precoce. Precocitatea diagnosticului , respectiv al tratamentului se refera practic la momentul realizarii infectiei tuberculoase, in mod practic la perioada preclinica a bolii. Criteriul eficientei tratamentului si al vindecarii tuberculozei primare, este dictat de viteza de remaniere a proceselor anatomopatologice (criteriul bacteriologic este mai mult apanajul ftiziei). SCHEME TERAPEUTICE. Chimioterapia antituberculoasa este un tratament etiologic cu indicatii comune , indiferent de forma clinica sau de localizare. In general in orice moment este obligatorie aplicarea tratamentului. Criteriile obligatorii de aplicare a tratamentului precoce sunt: Viraj tuberculinic

 Reactor sub 3 ani nevaccinat Chimioterapia se adreseaza urmatoarelor situatii: Forme manifeste benigne-complex primar simplu , adenopatie traheobronsica si complicatiile ei, forme extensiv inflamatorii. Forme manifeste grave- tuberculoza cazeoasa extinsa, formele diseminate, meningoencefalitele tuberculoase, localizari extrapulmonare. Si pentru tuberculoza primara se pastreaza principiile generale ale chimioterapiei antituberculoase; precocitate, durata, asociatii,doze si ritm eficace, individualizare. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI PRIMARE. Dozele de tuberculostatice pentru copii MEDICAMENT HIN RMP EMB SM PZM ASOCIERI TERAPEUTICE. Criteriile stabilirii schemei terapeutice la primoinfectie este cel clinicoradiologic(pozitivitatea expectoratiei este destul de rara la copil). Scopul administrarii tuberculostaticelor la copil vizeaza: vindecarea episodului primar prevenirea consecintelor la distanta ale tuberculozei primare(ftizia, tuberculoza extrapulmonara). TUBERCULOZA OCULTA SI MANIFESTA. A. Copiilor gasiti cu hiperergie cutanata sau viraj tuberculinic si ancheta epidemiologica pozitiva(provin dintr-un focar tuberculos sau au venit in contact cu un bolnav cu tuberculoza) li se administreaza chimioprofilaxie: -HIN intermitent 2x/zi timp de 6 luni sau -HIN 3 luni apoi pauza 3 luni dupa care se reia tratamentul timp de 1 an In situatii speciale respectiv focare intens eliminatoare, distrofici , boli anergizantebacilii sunt rezistenti la HIN si de aceea se recomanda administrarea a 2 tuberculostatice HIN+EMB intermitent, intermitent 2/7 timp de 6 luni. B. Cazurilor de primoinfectie cu afect primar li se recomanda dubla asociere: -HIN+EMB sau -HIN +PZM in regim de administrare 3/7 timp de 4 luni. Combinatia de tuberculostatice aleasa de medic se face in functie de sursa de bacilli (daca acestia prezinta sau nu chimiorezistenta) si de organismul receptor(situatia imunitatii acestuia). C. In situatia in care primoinfectia imbraca forma unui complex primar benign , se ZILNIC 5mg/kgcorp/doza 10mg/kgcorp/doza 25mg/kgcorp/doza 20mg/kgcorp/doza 30mg/kgcorp/doza INTERMITENT 10mg/kgcorp/doza 10mg/kgcorp/doza 25mg/kgcorp/doza 20mg/kgcorp/doza 40mg/kgcorp/doza

Indica o tripla asociere de droguri antituberculoase HIN+RMP+PZM intermitent 3/7 pe o durata de 2 luni , apoi HIN+RMP intermitent 3/7 inca 4 luni. D. Pentru cazurile cu forme complicate de primoinfectie , forme diseminativ hematogene , extensiv cazeoase, complex primar malign al sugarului, meningoencefalita tuberculoasa, localizari multiple ale infectiei specifice sunt acceptate urmatoarele scheme terapeutice: HIN+RMP+PZM+SM in regim 6/7 -2 luni , apoi HIN+RMP+PZM+sm intermitent 3/7-4 luni, iar tratamentul de incheiere consta in : HIN+ RMP in regim de administrare 3/7 timp de 3 luni. In caz de intoleranta a tuberculostaticelor, chimiorezistenta germenilor, dificultati de administrare , se recurge la scheme terapeutice individualizate. Tuberculozele secundare ale pubertatii ( cu sau fara adenopatie ganglionara) beneficiaza de regimurile prevazute pentru tuberculoza secundara a adultului. Aplicarea corecta a schemelor terapeutice la copii duce la vindecarea formelor benigne de tuberculoza in proportie ce tinde spre 100%; esecurile formelor grave au devenit practic inexistente. Succesul terapiei primoinfectiei este legat nemijlocit de corectitudinea tratamentului precum si de aplicarea acestuia cat mai precoce (depistarea precoce legata de declansarea anchetei epidemiologice la fiecare caz de tuberculoza primara sau ftizie).

TRATAMENTUL SECUNDARE GENERALITATI

INITIAL

AL

TUBERCULOZEI

PULMONARE

Tratamentul initial al ftiziei presupune totalitatea masurilor etiopatogenetice si simptomatice ce se aplica cazurilor noi de tuberculoza pulmonara carora inca nu li s-a aplicat nici un tratament. Acest tratament se aplica in functie de precocitatea depistarii bolii. Ceea ce caracterizeaza toti bolnavii din aceasta categorie este sensibilitatea totala la tuberculostatice , a bacililor eliminati prin sputa; in acest mod se poate alege o schema terapeutica optima , neexistand nici o restrictie a rezervei de medicamente antituberculoase disponibile. Un alt element in favoarea vindecaii bolii este si faptul ca leziunile care urmeaza sa fie tratate sunt recente (moderate ca extindere si caracter necrotic) si cu un grad redus de organizare fibroasa; in acest modi patrunderea medicamentelor in leziune se face usor, marind sansele unei vindecari cu sechele anatomofunctionale minime. In cavernele recente exista, de regula o populatie bacteriana putin numeroasa si o eficacitate a actiunii medicamentelor specifice in prevenirea chimiorezistentei.

Trebuie sa mai tinem cont si de faptul ca bolnavii aflati la un prim tratament apartin grupelor dvarsta tinere sau medii , ale caror organisme poarta mai putine tare, avand un potential de reparare anatomica si reechilibrare functionala nealterate. In acest mod se explica rolul esential pe care il are primul tratament antituberculos: bolnavii carora li se aplica acest tratament sunt relative tineri, avand o capacitate de reparatie anatomica si reechilibrare functionala corespunzatoare, iar chimiorezistenta primara este intalnita in putine cazuri. Esecul primului tratament transforma bolnavul intr-un potential candidat la cronicitate. PRINCIPII. In general , intr-o tuberculoza pulmonara, cu pozitivitatea sputei pentru BK se aplica un tratament (standardizat sau individualizat). Acest tratament este structurat dupa urmatoarele principii: -Principiul terapiei de atac. In faza initiala a bolii cand starea generala a bolnavului este mai mult sau mai putin alterata fiind intens eliminator de bacili (contagiospericol pentru cei din jur), tratamentul trebuie sa fie intensiv (posologie, ritm, durata). In general acest interval trebuie sa fie de aproximativ 2-3 luni , pana la negativarea sputei la examenul microscopic direct. Majoritatea pneumoftiziologilor sunt de acor ca in acesta etapa , cel putin 2 tuberculostatice(hidrazida si rifampicina) trebuie administrate zilnic. Obiectivul primei faze a tratamentului este sterilizarea sputei si oprirea evolutiei bolii. -Principiul asociatiei medicamentelor antituberculoase. In chimioterapia tuberculozei activ-evolutive se utilizeaza sistematic asociatiile tuberculostatice (34-5 asociatii). Monoterapia tuberculozei constituie o eroare de conduita terapeutica ; monoterapia este reprezentata de utilizarea unui singur medicament dar si cand se folosesc combinatii de medicamente , dintre care unul este activ, restul find inactive datorita chimiorezistentei bacililor(monoterapie mascata). -Principiul utilizarii tuberculocidelor. Dintre ascociatiile de medicamente utilizate pe primul loc sunt tuberculocidele puternice: hidrazida si rifampicina. Aceste doua medicamente antitubercuoase se pot combina cu celelalte droguri de asociere: pirazinamida, etambutol , streptomicina, ciprofloxacina etc. In caz de chimiorezistenta primara( dupa venirea antibiogramei), combinatia de medicamente antituberculoase se face in functie de aceasta. -Principiul aplicarii tratamentului de durata. Daca initial tratamentul tuberculozei era de 12-24 luni , gratie descoperirii antituberculoaselor cu eficienta mare asupra populatiei micobacteriene, in prezent durata tratamentului s-a redus la 6-12 luni. -Principiul regularitatii si continuitatii terapiei. Acest principiu are importanta capitala in asigurarea vindecarii si evitarea chimiorezistentei secundare. -Principiul standardizarii tratamentului. Actualmente , pe plan mondial, se tinde la standardizarea tratamentului . Aceste tratamente standrd se aplica in general bolnavilor de tuberculoza pulmonara la un prim puseu, cu tolerabilitate buna la tuberculostatice. Obiectivul acestor tratamente, pe plan epidmiologic, sunt de a suprima rapid sursele de contaminare. Aplicarea standardizarii regimurilor comporta: eficacitate maxima pe termen scurt si lung codificarea precisa a fazelor(asociatii, doze, durata, ritm de administrare)

simplificare si rationalizare prin eliminarea erorilor de supra si/sau subtratament -Principiul individualizarii si diferentierii terapiei. Se aplica cazurilor carora nu li se pot aplica schemela standard: chimiorezistenta primara, intoleranta, boli asociate. Obiectivele tratamentului in tuberculoza (Popescu) au fost sitematizate astfel: -suprimarea multiplicarii bacililor tuberculosi (eventual sterilizarea tesusturilor gazdei) -sa opreasca progresiunea bolii si sa promoveze vindecarea in masura posibilului -sa-l faca pebolnav necontagios pentru anturaj, deci intreruperea lantului epidemiologic. -sa previna instalarea rezistentei secundare a bacililor la medicamentele antituberculoase. -sa previna viitoarele recidive. -sa influenteze pozitiv simptomele bolnavului. -sa nu produca decat cea mai mica intrerupere posibila a vietii de familie si a serviciului pacientului In desfasurarea tratamentului initial al unui bolnav de tuberculoza secundara pulmonara se deruleaza trei faze importante: Faza de atac-tratamentul este energic administrarea zilnica sau intermitenta a tratamentului, utilizandu-se asociatii multile de tuberculostatice(in acesta faza , obligatoriu , schema de tratament trebuie sa contina cele 2 tuberculocide de varf: hidrazida si rifampicina). Aceasta faza se intinde atata timp cat bolnavul este pozitiv la examenul microscopic direct al expectoratiei. Faza de continuare-sau de consolidare a tratamentului: schema de tratament poate fi mai simpla , bolnavul fiind paucibacilar(elimina o cantitate mult mai mica de bacili), deci riscul de esec terapeutic se reduce simtitor. Schemele terapeutice in acesta faza trebuie sa contina in continuare asocierea tuberculostaticelor. Faza de consolidare se incheie odata cu negativarea bolnavului in expectoratie. Faza de incheiere a tratamentului (de siguranta)-se aplica in general cazurilor cu risc crescut de esec terapeutic( chimiorezistenta primara la tuberculostatice, boli asociate ce influenteaza negativ vindecarea tuberculozei). Consta in aplicarea combinatiei de tuberculocide hidrazida si rifampicina sau in mod exceptional doar a hidrazidei. Dupa aceasta faza bolnavul este considerat vindecat(leziunile activ evolutive sunt stabilizate). Fostul bolnav isi poate relua locul in societate si familie. Neesitatea modularii tratamentului a aparut datorita particularitatilor bacililor Koch ( metabolice, de multiplicare, de sensibilitate la tuberculostatice). Bacilul Koch are multiplicare lenta-timpul de generare este de 18-24 ore (spre deosebire de germenii piogeni care au timp de generare de cateva ore). Ritmul de multiplicare al bacililor este diferit, astfel ca intr-o caverna exista bacili in diviziune logaritmica, altii cu multiplicare mai lenta; unii bacili nu au acces permanent la conditiile de meetabolism activ si in consecinta au multiplicare intermitenta. In leziunile inchistate bacilii sunt izolati si lipsiti de oxigen astfel ca raman in stare de nemultiplicare, sunt dormanti.

Bacilii care se multiplica rapid sunt si cei mai sensibili la medicatia antituberculoasa. Pe masura ce tratamentul incepe sa-si faca efectul , bacilii devin tot mai putin numerosi , dar si mai putin vulnerabili la actiunea tuberculostaticelor. Hidrazida si rifampicina sunt tuberculocidele de varf, fiind incluse in schemele terapeutice, exceptand cazurile de chimiorezistenta. Aceasta combinatie actioneaza asupra tuturor categoriilor de bacili existenti in leziunea specifica (rifampicina are o oarecare actiune si asupra bacililor dormanti). In consecinta cele doua tuberculocide de varf sunt mentinute in schemele terapeutice indiferent de faza tratamentului. Ritmicitatea lor este dictata de extinderea leziunilor tuberculoae, gravitatea lor, asocierea bolilor ce influenteaza negativ vindecarea tuberculozei si nu in ultimul rand de integritatea aparatului imun. Pirazinamida este inclusa in schemele antituberculoase din urmatoarele considerente(in faza initiala si de consolidare): este un tuberculocid care actioneaza asupra bacililor intra si extracelulari( si intr-o oarecare masura si asupra bacililor dormanti). Aceasta actioneaza la un pH acid. Aminoglicozidele (in primul rand streptomicina, apoi inordine kanamicina, amikacina, si viomicina inlocuiesc streptomicina doar in caz de intoleranta, efecte secundare, contraindicatii sau chimiorezistenta) sunt utilizate in faza de atac si in cea de consolidare. Sunt incluse in schemele terapeutice din urmatoarele considerente: sunt bactericide cu actiune puternica asupra germenilor extracelulari in multiplicare activa. Etambutolul este utilizat ca inlocuitor al pirazinamidei in caz de intoleranta sau chimiorezistenta. Acesta este tuberculostatic, actioneaza si la pH alcalin. Tuberculostaticele de rezerva sunt incluse in schemele terapeutice , doar in caz de intoleranta sau chimiorezistenta a tubrerculostaticelor majore. Tuberculostaticele de rezerva au efect antituberculos slab (bacteriostatic), determinand in schimb efecte secundare importante. Faza de atac are drept scop distrugerea germenilor in multiplicarea activa . Medicamentele alese in aceasta faza trebuie sa fie activ bactericide fata de bacilii cu multiplicare rapida, intra si extracelulari. Aceasta faza fiind foarte energica este mai scurta (2-3 luni). In faza de consolidare tratamentul trebuie sa vizeze bacilii cu multiplicare lenta si cei dormanti (principalii responsabili de recidivele mai apropiate sau mai indepartate). Durata acestei faze este mai lunga(4-6 luni), rolul medicului fiind de a-i explica pacientului importanta respectarii tratamentului. Recidivele sunt determinate de incomplianta bolnavilor care nu inteleg importanta acestei faze( cu atat mai mult cu cat starea generala a lor este foarte buna). DOTS. DOTS reprezinta strategia tratamentului aplicat sub directa observare(directly observed treatment, short-course chemoterapy). Strategia DOTS are cinci elemente principale: 1. Principala prioritate a fiecarui program de tuberculoza trebuie sa fie atentia directa in identificarea bolii, cazurilor de infectie TBC astfel incat sa poata fi vindecate. 2. Pacientii trebuie sa fie observati si vazuti de catre un cadru medical inghitind fiecare doza de medicament. 3. Pacientilor cu tubercuoza trebuie sa li se furnizeze tratamentul in cadrul unui sistem care sa asigure vindecarea.

4. Doza corecta de medicamente antituberculoase, cunoscuta sub denumirea de chimioterapie, trebuie folosita o perioada adecvata de timp. 5. Guvernele trebuie sa sustina strategia DOTS si sa faca politica de control a tuberculozei o prioritate politica. REGIMURILE STANDARD DE CHIMIOTERAPIE INITIALA. Regimul I- (2HRZE sau 2HRZS+ 4HR) este indicat in formele intens contagioase de tuberculoza pulmonara (BK pozitive la examenul microscopic direct), la cele prezumptiv contagioase (microscopic BAAR negative , dar cu imagini cavitare patente pe documentele radiologice) precum si in toate localizarile pulmonare si extrapulmonare cu risc letal sau alura clinica grava. In tuberculoza pulmonara, daca examenul microscopic al sputei se mentine pozitiv la 2 luni de la inceperea tratamentului , administrarea asociatiei HRZE se mentine inca 1 luna. In situatii speciale tratamentul se poate prelungi 8 luni sau mai mult. Regimul II-(2HRZSE+1HRZE)-se aplica cazurilor de tuberculoza pulmonara M+ la prim retratament: recidive la cazuri la care nu s-a confirmat o chimiorezistenta esec al tratamentului initial tratament dupa abandon Categorii de tratament in functie de forma de boala Regim Forma de TB Aociere de medicamente Faza de atac 7/7 Faza de continuare 3/7

-pulmonara , caz nou -extrapulmonara, caz nou

2HRZE sau 2HRZS* Obs-la cazurile pozitive la T2 3HRZE(S)

4HR 3HR Obs-la cazurile extrapulmonare severe , faza de continure se prelungeste la 6-10 luni 5HRE

II

Individualizat

Pulmonara M+ la prim retratament Recidive la cazuri la care nu s-a confirmat o chimiorezistenta Esec al tratamentului initial Tratament dupa abandom Cazuri de TB MDR sau de reactii adverse severe

2 HRZES+1HRZE

Pentru aceasta categorie sunt recomandate regimurile individualizate.

Administrarea tratamentului se face initial in spital , ulterior in ambulator, sub directa observare pana la incheierea acestuia. Spitalizarea cazurilor de TB pulmonara cu microscopie negativa si extrapulmonara trebuie sa fie limitata numaila cazurile severe; exista posibilitatea reducerii duratei de spitalizare chisr la cazurile pulmonare cu microscopie pozitiva daca tratamentul direct observat poate fi administrat in ambulator. Dozele maxime admise la medicamentele antituberculoase Medicamentul 7/7 Izoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Streptomicina 300 mg 600 mg 2000 mg 1600 mg 1g Doza 3/7 900 mg 600 mg 3000mg 2000mg 1g

Eficienta regimurilor standard este controlata prin urmarirea unor parametrii: -clinici-curba ponderala, curba febrila, curba expectoratiei -biologici-VSH, hemoleucograma, proteinograma -bacteriologici- negativarea expectoratiei -radiologici-modificarea imaginii radiologice respectiv involutia leziunilor specifice si aparitia proceselor de remaniere fibroasa -functionale- reducerea (disparitia) disfunctiei respiratorii restrictive. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI IN SITUATII SPECIALE 1.Tuberculoza pulmonara la persoanele infectate HIV Tratamentul tuberculozei are prioritate in raport cu tratamentul antiretroviral. Se administreaza schemele terapeutice standard. Raspunsul terapeutic cel mai bun se obtine daca schema terapeutica include H si R; R este indicata pe toata durata tratamentului; in cazul in care se administreaza antiretrovirale care interfera cu rifampicina se recomanda temporizarea tratamentului antiretroviral; daca aceasta nu este posibila se vor administra cele 2 terpii avand in vedere interactiunea dintre R si antiretrovirale. In faza de continuare se recomanda asocierea HE pana la 9 luni. Rifabutina poate fi administrata in doze de 10-20mg/kgc/zi , in locul rifampicinei , la pacientii care primesc terapie antiretrovirala. 2.Tuberculoza la copil. Medicamentele antiTB esentiale folosite in terapia copilului sunt identice cu cele utilizate la adult. Etambutolul nu este recomandata la varste mici deaorece la aceasta varsta copilul nu sesizeaza modificarile functiei vizuale. Etambutolul in doze de 15 mg/kg/zi este bine tolerat dupa varsta de 5 ani , in comparatie cu Streptomicina care administrata injectabil este dureroasa. Etambutolul are si avantajul administrarii orale; sunt autori care mentioneaza ca la copil tulburarile de vedere secundare administrarii orale a Etambutolului sunt reversibile recomandand utilizarea acestuia.

3. Tuberculoza si sarcina. Daca femeile bolnave de TB sunt si insarcinate li se administreaza medicamentele antituberculoase esentiale (HRZE) exceptand Streptomicina care este ototoxica pentru fat si este interzisa in timpul sarcinii. Gravida va primi si 10-20mg piridoxina /zi. Instituirea tratamentului antituberculos nu reprezinta o indicatie pentru avortul terapeutic. Alaptarea este permisa, mama neintrerupand tratamentul antiTB. Nou nascutului i se va administra in mod profilactic Izoniazida pentru minim 3 luni dupa momentul vindecarii mamei. Vaccinarea BCG a nounascutului va fi amanata pana dupa terminarea chimioprofilaxiei. Nou nascutul va primi si piridoxina. 4.Contraceptia orala in TB. Rifampicina interactioaneaza cu medicatia contraceptiva orala scazand nivelul de protectia a anticonceptionalelor. O bolnava Tb activa sexual trebuie sfatuita sa utilizeze cel putin 2 mijloace contraceptive dintre care unul mecanic. 5. Tuberculoza si bolile hepatice. H, R si Z au efecte hepatotoxice. Dintre acestea pirazinamida are cea mai mare activitate hepatotoxica. Din acest motiv la bolnavii cu afectiuni hepatice cu citoliza se recomanda evitarea administrarii pirazinamidei. Daca in timpul administrarii medicatiei apare citoliza hepatica se intrerupe tratamentul 7-10 zile si se reia cu doze scazute timp de 2-3 zile apoi cu doza intreaga. Terapia antituberculoasa la bolnavul hepatic include H, R si alte doua chimioterapice fara hepatotoxicitate (exemplu S si E). In aceasta situatie se va prelungi tratamentul pana la 912 luni. Nu exista un consens terapeutic pentru hepatita acuta virala. Unii autori recomanda intreruperea tratamentului antiTb pana la vindecarea hepatitei , altii recomanda pentru faza initiala 2 HRE si pentru faza de continuare 6-9HE. In cazul constatarii cresterii valorilor transaminazelor hepatice la valori de 5 ori mai mari decat valorile normale, se va intrerupe tratamentul antiTB pana la normalizarea probelor hepatice , dupa care se reia tratamentul. Atitudinea va fi individualiuzata in functie de fiecare pacient. 6. Tuberculoza la pacientii cu insuficienta renala. H,R, si Z se administreaza in doze normale. S si E se elimina pe cale renala motiv pentru care se vor folosi doze mai mici(in functie de clearence-ul creatininic) si se va monitoriza functie renala pe durata tratamentului. Acestor pacienti li se recomanda administrarea Z, E si S de 3 ori/saptamana. La bolnavii hemodializati, medicatia antiTB se administreaza imediat dupa sedinta de hemodializa. TRATAMENTUL UNOR FORME SEPCIALE DE TB EXTRAPULMONARA. 1.Meningita TB. Etambutolul si Streptomicina au o penetrabilitate redusa la nivelul meningelui. Penetrabilitatea acestora este mai buna in cazul meningelui inflamat. Din aceste motive

aceste medicamente se vor utiliza doar in situatii de necesitate si in special in faza inistiala. H:15mg/kgc/zi, Z: 40 mg/kg/zi, R: 20 mg/kg/zi, S: 40 mg/kg/zi, E: 20 mg/kg/zi. Pentru obtinerea unor concentratii eficiente in LCR si in tesuturile intracraniene se recomanda folosirea unor doze mai mari. in faza initiala , pe o perioada de 2 luni se recomanda 4 antituberculoase : H, R, Z, S sau E. In faza de continuare se recomanda 4-10 luni 2 antituberculoase : H , R. Corticoizii se recomanda de rutina sub forma de Prednison 2 mg/kg/zi (fara sa depaseasca 60 mg/zi) pe o perioada de 3-4 saptamani, dupa care se reduce progresiv doza , cu intreruperea tratamentului in 1-2 saptamani. 2.Pericardita TB. Se recomanda terapia standardizata cu regim I, se asociaza corticoterapia 1mg/kg/zi , timp de 4 saptamani, cu scaderea progresiva a dozei in urmatoarele 7 saptamani, durata totala a corticoterapiei fiind de 11 saptamani. 3.TB osteoarticulara. Tratamenbt cu faza de atac cuprinzand 4 medicamente antituberculoase(H,R,Z,E) timp de 2 luni si tratament de continuare cu H,R in urmatoarele 7 luni. Uneori este necesar tratamentul chirurgical sau ortopedic. 4.TB ganglionara. Avand in vedere caracteristica MP a leziunilor din TB ganglionar care presupun penetratia dificila a antituberculoaselor la nivelul maselor cazeoase, tratamentul se poate prelungi pana la 9 luni. 5.Empiemul TB. Necesita asocierea tratamnetului medicamentos antituberculos cu cel chirurgical. TUBERCULOZA CU ANTITUBERCULOASE. GERMENI REZISTENTI LA MEDICAMENTELE

Pentru identificarea spectrului de sensibiliate al tulpinilor de MT izolate, este esentiala efectuarea corecta a testelor de sensibilitate la medicamentele antitubercuoase. Suspiciunea de rezistenta la medicamentele antituberculoase poate fi clinica, dar certitudinea este data de rezultatul testului de sensibilitate in vitro (antibiograma). Tipuri de chimiorezistenta in functie de rezistentele identificate la testele de sensibilitate in vitro Tip de chimiorezistenta Rezistenta la Monorezistenta O singura substanta Polirezistenta 2 sau mai multe substante (excluzand combinatia HIN+RMP) Multidrogrezistenta-MDR HIN+RMP cu sau fara rezistenta la alte substante Rezistenta extensiva HIN+RMP asociata cu rezistenta la o quinolona si

aminoglicozid/capreomicina(injectabil) In functie de istoricul terapeutic al pacientului se definesc urmatoarele tipuri de chimiorezistenta: Chimiorezistenta primara (initiala)-este chimiorezistenta identificata la pacientii netratati anterior. In acest caz este vorba de o sursa de infectie cu germeni rezistenti. Chimiorezistenta secundara ( chimiorezistenta identificata la pacientii tratati anterior) este definita ca rezistenta care apare prin selectia mutantilor chimiorezistenti, in urma unui tratament (tratamentul anterior este definit ca tratamentul pentru tuberculoza activa mai mult de 1 luna). In cazul monorezistentei la H sau R se recomanda prelungirea tratamentului antituberculos pana la 12 luni in cazul rezistentei la hidrazida si pana la 18 luni in cazul rezistentei la rifampicina. TRATATAMENTUL TUBERCULOZEI MULTIDROGREZISTENTE. Tratamentul TB multidrogrezistente are importanta in practica deosebita datorita costurilor mari pe care le implica si a dificultatilor provocate de durata prelungita , cu medicamente greu de tolerat. PNCT a dezvoltat in 2005 si a inceput implementarea unui ghid pentru managementul cazurilor de tuberculoza multidrog rezistenta care cuprinde principiile generale de diagnostic si ingrijire a cazurilor de TB cu germeni rezistenti la medicamentele antituberculoase esentiale. Pentru a evita erorile generate de utilizarea nerationala a medicamenteleor de linia a II a , orice tratament cu aceste medicamente nu va putea fi inceput decat dupa discutarea in colectivul medical al unutatii sanitare respective si cu avizul managerului de judet. Se recomanda internarea tuturor pacientilor in unitati spitalicesti care vor fi autorizate sa fecetueze tratament cu medicamente de linia a II-a. Centrele specializate de tratament al TB chimiorezistente (de la Bucuresti din cadrul Institutului de Pneumoftiziologie Marius Nasta si de la Bisericani judetul Neamt) trebuie valorificate pentru tratamentul unui numar cat mai mare de pacienti in faza intensiva. Alte unitati spitalicesticare vor primi autorizatia de efectuare a tratamentului ciu medicamente antutubercuoase de linia a II-a trebuie sa aiba posibilitatea sa efectueze investigatiile bacteriologice necesare monitorizariiintr-un laborator cu control al calitatii asigurat. De asemenea, unitatile respective trebuie sa aiba asigurate masuri corespunzatoare de control al transmiterii infectiei antituberculoase. Pacientii raman spitalizati de preferinta pana la negativare. Pentru pacientii la care colectivul medical sau comisiile care functioneaza in centrele MDR a stabilit ca nu au resurse terapeutice , se recomanda luarea tuturor masurilor necesare pentru limitarea transmiterii infectiei. La aceasta categorie de pacienti se va evita administrarea medicamentelor antituberculoase care nu au decat rolul de a induce fenomene secundare si cheltuieli nejustificate fara a aduce un beneficiu terapeutic. Pentru obtinerea izolarii lor eficiente este necesara crearea unor facilitati speciale, unitati medicosociale. Intrucat in tratamentul pacientilor cu TB MDR se utilizeaza medicamente mai putin active, mai greu de tolerat, mai scumpe si cu reactii adverse mai frecvente se impune respectarea anumitor reguli:

Administrarea medicamentelor trebuie sa fie zilnica, direct observata pe toata durata tratamentului. Inceperea tratamentului se poate face cu schemele terapeutice standardizate , empirice sau individualizate in functie de spectrul de sensibilitate al tulpinii izolate. Tratamentul trebuie sa cuprinda cel putin 3 medicamente antituberculoase, preferabil 4 sau 5, la care bacilii s-au dovedit sensibili sau, in lipsa antibiogramei, minim 3 medicamente care nu au fost inca administrate bolnavului si care nu prezinta rezistenta incrucisata cu cele folosite anterior. In cazul cunosterii sensibilitatii germenilor pentru cazul sursa de infectie, se recomanda tratamentul in functie de acesta informatie. Medicamentele cel mai greu tolerate pot fi impartite in cel mult 2 prize. Se prefera administrarea unei doze inainte de culcare (numai pentru pacientii internati in spital,sub directa obseravre). Regimul de tratament individualizat utilizat pentru tratamentul TB multidrog rezistente: 1. Are o faza initiala empirica, pana la finalizarea antibiogramei la medicamentele de linia I-a si a II-a de la T0, apoi schema se adapteaza in functie de rezultatele antibiogramei. 2. Stabilirea regimului de tratament se bazeaza pe ABG efectuata pentru medicamentele de linia I-a si aII-a (H/R/Z/E/S/K/.PTM/CS/Q/PAS) intr-u LNR. 3. In faza intensiva se folosesc 5-7 medicamente considerate a fi eficiente. 4. Schema va cuprinde un medicament injectabil (Sm/Ak/Km, capreomicina) 5. Medicamentul injectabil se administreaza zilnic pana la conversia culturii, apoi cel putin 6 luni dupa conversia culturii , de preferat tot zilnic. 6. In faza de continuare se administreaza pe cale orala 4 medicamente la care sensibiliatea este pastrata , pe toata durata tratamentului. 7. Tratamentul se face in spital sau in Centrul MDR pana la conversia in cultura (minim 2 culturi consecutive negative). 8. Durata tratamentului estede 18 luni dupa conversia in cultura. 9. In ambulator tratamentul se va continua obligatoriu sub directa observare. 10. Dozele folosite vor fi doze maximale. Faza initiala, empirica (pana la sosirea unei ABG fiabile de la LNR): Pacientul suspect de a avea TB MDR sau pacientul identificat cu rezistenta la HR , pana la obtinerea rezultatelor antibiogramei de linia a II-a , va incepe tratamentul dupa o schema stabilita empiric pe baza datelor privind tratamentele anterioare sau pe baza spectrului de sensibilitate cunoscut al sursei de imbolnavire. Stabilirea unui regim empiric , atat in spital , cat si ambulator se poate face numai cu avizul colectivului medical al unitatii cu paturi sau al celui de la nivel judetean, ce se intruneste periodic si/sau cu avizul coordonatorului tehnic judetean al PNCT sau a Comisiei MDR de la nivel judetean. Pentru fiecare pacient cu MDR TB care incepe un tratament se completeaza fisa de tratament pentru cazul cu MDR-TB si fisa de monitorizare a evolutiei sub tratament a pacientului cu MDR-TB . In cazul in care se banuieste ca germenii sunt mai sensibili la medicamentele de linia I a , acestea se recomanda a fi folosite(EMB,PZM,SM). In situatia in care nu exista certitudinea ca este vorba de TB-MDR, dar exista foarte mare probabilitate , se recomanda ca in schema sa se utilizeze numai medicamente de linia a I-a

si a II a in afara de HIN si RMP, urmand ca in cazul unei sensibilitati la RMP si/sau HIN sa se modifice schema. La pacientii care au avut esecuri repetate dupa mai multe reluari de tratament cu medicamente de linia a I-a , sensibilitatea la aceste medicamente este putin probabila. In aceste cazuri se recomanda regimuri empirice care sa contina cel putin 3 medicamente neutilizate. Pentru pacientii cu mai multe tratamente de linia I si a II-a , regimul de tratament va contine pe cat posibil medicamente care nu au fost disponibile pana in prezent in Romania (capreomicina, PAS) si medicamente ce nu au fost folosite de catre pacient. Pentru pacientii la care nu se poate intocmi o schema de tratament empiric cu cel putin 3 medicamente neutilizate anterior, pe baza datelor de anamneza terapeutica, pentru a evita riscul de monoterapie este preferabil sa nu se initieze tratamentul empiric si sa se astepte rezultatul antibiogramei. Faza de tratament individualizat pe baza rezultatelor antibiogramei. Se incepe dupa obtinerea antibiogramei fiabile (intr-un LNR). Interpretarea se va face tinand cont de contextul clinic si de evolutia bacteriologica a bolnavului. De exemplu in cazul in care un pacient devine negativ sub un tratament empiric , cu evolutie clinica si Rx favorabile, iar ABG indica rezistenta la medicamentele folosite in schema , este recomandail sa nu se modifice schema eficienta.

MEDICAMENTE FOLOSITE MULTIDROGREZISTENTE.

IN

TRATAMENTUL

TUBERCULOZEI

Tratamentul tuberculozei multidrogrezistente se face cu medicamentele atituberculoase de linia I la care s-a pastrata sensibilitatea, asociat cu medicamente antituberculoase de linia II.

Clasificarea medicamentelor antituberculoase. Medicamente de linia I Izoniazida(HIN,H) Rifampicina(RMP,R) Pirazinamida(PZM,P) Etambutol(EMB,E) Streptomicina(SM,S) Medicamente de linia a II-a Tioamide Ethionamida(ETM,N,Et) Prothionamida(PTM) Aminoglicozide Kanamicina(KM) Capreomicina(CM)

Amikacina(AK) Fluorochinolone Ofloxacina(OFX,O) Ciprofloxacina(CPX,Q) Levofloxacina(LVX) Moxifloxacina(Moxi) Gatifloxacina(Gati) Altele Cicloserina(CS,T) Acid para-aminosalicilic(PAS) Medicamente cu activitate antituberculoasa -lactamine cu inhibitor de betalactamaze discutabila Clofazimina(CFM) Claritromicina(CLR) Tiacetazona(THZ) Intrucat in tratamentul pacientilor cu tuberculoza MDR se utilizeaza medicamente mai putin active, mai greu de tolerat , mai scumpe si cu reactii adverse mai frecvente se impune respectarea catorva reguli: Administrarea medicamenteleor trebuie sa fie zilnica si direct observata pe toata durata tatamentului: Inceperea tratamentului se poate face prin 3 modalitati: cu scheme standardizate, empirice sau individualizate in functie de spectrul de sensibilitate al micobacteriilor Tratamentul trebuie sa cuprinda cel putin 3 medicamente antituberculoase(preferabil 4 sau 5) la care bacilii s-au dovedit a fi sensibili sau, in lipsa antibiogramei, minim 3 medicamente care nu au fost inca administrate si care nu prezinta rezistenta incrucisata cu cele folosite anterior. In cazul cunoasterii sensibilitatii germenilor pentru cazul sursa infectie , se recomanda inceperea tratamentului in functie de aceasta informatie. Medicamentele cele mai greu de tolerat pot fi impartite in maxim 2 prize. Se prefera administrarea unei doze inainte de culcare(numai pentru pacientii internati in spital, sub directa observatie) Dozele medicamentelor antituberculoase utilizate in tratamentul TB MDR Medicament Doza (mg/kgc) Doza zilnica Aminoglicozide a.Streptomicina 20 mg/kgc Maxim 1g/zi(0.75g varstnic) b.Kanamicina sau 15-20mg/kgc Amikacina c.Capreomicina 15-20mg/kgc Tioamide Etionamida 15mg/kgc 750mg(maxim 1000mg) Protionamida Pirazinamida 25mg/kgc 2000mg

la

Chinolone Ofloxacina Ciprofloxacina Moxifloxacina Gatifloxacina Etambutol Cicloserina PAS Claritromicina

15mg/kgc 25mg/kgc 30mg/kgc 15-20mg/kgc 150-200mg/kgc 15-20mg/kgc

800mg 1500 400mg 400mg 2000mg 1000mg 12g 1000mg 3000mg 200-300 mg 150mg

Beta lactamaze cu inhibitori 30-40mg/kgc de batalactamaza Clofazimina 3-5mg/kgc Tiacetazona

MANAGEMENTUL REACTIILOR ADVERSE LA MEDICAMENTELE ANTITUBERCULOASE. Pacientii care primesc tratament cu medicamentele de linia a II a pentru tuberculoza MDR pot prezenta o varietate de reactii adverse. Majoritatea acestor reactii adverse nu sunt severe si pot fi tratate fara intreruperea tratamentului. Daca reactiile adverse nu sunt corect tratate , exista un risc mare de abandon si/sau esec la terapia antituberculoasa. Cel mai frecvent reactiile adverse apar in primele saptamani de tratament. Trebuie sa existe o monitorizare periodica , de preferat lunara , pe toata durata tratamentului a: hemoleucogramei probelor functionale renale electrolitilor functiei hepatice , in vederea surprinderii aparitiei de reactii adverse. In cazul in care apar reactii adverse la medicamentele antituberculoase trebuie excluse alte cauze ale simptomelor, se estimeaza severitatea simptomelor reactiilor adverse si se inregistreaza reactiile adverse, se evita dezvoltarea de noi rezistente in timpul tratamentului reactiilor adverse. Reactiile adverse se pot clasifica, in functie de impactul pe care il au asupra tratamentului in: 1. Usoare-regimul de tratament e nemodificat. 2. Moderate-intreruperea medicamentului cauzal sau a tuturor medicamentelor pentru o perioada scurta de timp. Dupa disparitia reactiei adverse , reintroducerea medicamentelor intrerupte se face pe rand, in ordinea inversa probabilitatii de a da reactie adversa-se introduce ultimul medicamentul cel mai suspect de a fi dat reactia adversa. 3. Severe-intreruperea definitiva a medicamentului cauzal. Managementul principalelor reactii adverse aparute in cursul tratamentului TB MDR. Reactii adverse Medicamente implicate Sugestii pentru managementul reactiei adverse/Comentarii Reactii anafilactice Toate medicamentele -se exclud alte cauze -Tratament-epinefrina 0.2-0.5 1:1000 sc,

Cefaleea Convulsii

Neuropatia periferica

Hipoacuzia

Simptome psihotice

Depresia

repetat/hidratare/corticoizi/antihistaminice -Reactiile apar in interval de minute de la administrarea medicamentului; simptome;dispnee, eczeme, angioedem, hipotensiune, febra, soc Cs,CPX,O -se exclud alte cauze:migrena, meningita -tratament-AINS,analgezice Cs,H,CPX,O -se exclud alte cauze -initiaza tratament anticonvulsivant -fenitoina 3-5mg/kgc/zi -carbamazepina 600-1200mg/kg Se continua tratamentul anticonvulsivant pe toata perioada tratamentului sau pana la intreruperea medicamentului determinant de convulsii -istoricul medial cu antecedente de convulsii nu constituie o contraindicatie pentru a primi aceste medicamente H,SM,KN,AMK,CM,CS,E,O,CPX -creste doza de piridoxina -300mg/zi,mulivitamine, fizioterapie,masaj -daca este posibil se inlocuieste agentul cauzal, micsoreaza doza sau intrerupe pana la ameliorare; in cazurile severeamitriptilina/nortriptilin -FR:consumul de alcool, greutate scazuta,DZ, deficit de vitamine, anemie, infectie HIV, insuficienta renala, hipotiroidism -neuropatia este in general ireversibila. SM,KM,AK,CM,CLR -inlocuieste SM,KM cu CM -micsoreaza dozele/intrerupe -monitorizare-audiograma -influenteaza aderenta pacientului la tratament, pacientul trebuie informat ca hipoacuzia poate sa apara -este ireversibila, dar progresia ei poate fi prevenita Cs,O,CPX,H, ETM -administreaza antipsihotice -reactii moderate:iritabilitate,anxietate,tulburari de comportament -severe: psihoze,depresie,endinte de suicid -antecedentele de afectiuni psihiatrice nu constituie o contraindicatie -simptomele sunt de obicei reversibile CS,O,CPX,H,ETM -creste doza de piridoxina-300mg/zi daca Alti factori;circumstante pacientul este sub tratament cu Cs si scade

socioeconomice

Hipotiroidism

Greturi si varsaturi

Gastrite

Hepatita

Insuficienta renala

dozade Cs -administreaza antidepresive (amitriptilina/nortriptilina) -se intrerupe temporar medicamentul suspect PAS,ETM, mai ales folosite in -tratament cu levothyroxine 25 micrograme/zi combinatie si se creste doza treptata daca este necesar -daca simptomele nu se amelioreaza se reduce doza sau se intrerupe administrarea lor -complet reversibil la intreruperea PAS sau ETM PAS,H,E,,Z,PTM,ETM,CLR -daca sunt semne de deshidratare-rehidratare cu NaCl 0.09% iv -simptomele sunt comune in timpul primei luni de tratament si de obicei dispar la administarea de medicamente adjuvante -monitorizarea nivelului de electroliti in caz de varsaturi severe -simptomele sunt reversibile dupa intreruperea agentului cauzal. PAS,PTM,H,E,Z -administrarea tratamentului in timpul sau dupa masa -evita medicamente iritante, fumat,alcool -administrarea unor doze mai mici de tuberculostatic responsabil sau intrerupe medicamentul implicat -simptomele sunt reversibile la intreruperea tratamentului -atentie la administrarea antiacidelor pentru a nu interfera cu absorbtia medicamentelor antiTB H,R,Z,ETM,PAS,O,CPX -evaluarea periodica a testelor hepaticecresterea transaminazelor de 5xVn se intrerupe tratamentul -exclude alte cauzede hapatotoxicitate -dupa normalizarea testelor hepaticese reia tratamentul -in general sunt reversibile dupa sistarea drogurilor implicate SM,KM,AK,Cm -monitorizeaza ureea ,cretininala 6 luni (daca nu exista comorbiditati) sau la 3 luni la pers>50 ani -intrerupe agentul cauzal -inlocuieste SM cu Cm si scade dozele -daca e foarte severa se intrerupe tratamentul EMB -se intrerupe tratamentul cu EMB

Nevrita optica

Artralgii

PZM,O,CPX

Dermatite alergice

Toate tuberculostaticele

-este reversibila la intreruperea tratamentului -tratament cu AINS, fizioterapie -scade doza medicamentului implicat -simptomele se atenueaza in timp chiar fara nici o interventie Usoare-prurit, rash-tratament cu antihistaminice, corticosteroizi local Severe-se intrerup drogurile antituberculoase, administreaza antihistaminice, dupa disparitia simptomelor se reintroduc treptat tuberculostaticele -sindrom Stevens-Johnson: se intrerupe tratamentul,hidratare, electroliti,corticoizi sistemici si locali, antibiotice

TRATAMENTUL TB MDR IN SITUATII PARTICULARE. SARCINA. Tuberculoza MDR coexistenta unei sarcini in evolutie ridica o multitudine de probleme legate de conduita: -nu exista ghiduri de tratament valabile pentru asocierea TB MDR si sarcina -nu exista date suficiente privind siguranta folosirii medicamentele antituberculoase de linia a II-a la femeia insarcinata -Capreomicinaincidenta ototoxicitatii la fat este necunoscuta,desi in cazul streptomicinei s-a dovedit afectarea nervului cranian VIII la 1 din 6 nou-nascuti -Chinolonele cresc riscul unui avort spontan, este posibila aparitia artropatiilor la fat dar nu s-au dovedit efecte teratogene -Tionamidele au efecte teratogene dovedite prin studii efectuate pe animale , folosin doze mai mari decat cele utilizate clinic, agraveaza greturile asociate sarcinii; se evita utilizarea lor in timpul sarcinii. -Cicloserina, PAS, claritromicina- nu s-au dovedit efecte teratogene la dozele utilizate clinic, dar exista riscuri potentile pentru fat -Existenta unei sarcini in evolutie la o pacienta cu TB MDR obliga la alegerea intre temporizarea trataementului sau initierea imediata a tratamentului. Argumentele pentru inceperea tratamentului individualizat in cursul sarcinii pot fi: pierderea progresiva in greutate a mamei riscul de avort spontan e mai mare in tuberculoza netratata impiedicarea extinderii bolii prin diseminare in intreg organismul anihilarea sursei scaderea riscului de TB congenitala scurtarea timpului de separare a mamei de nou-nascut. Se recomanda consilierea mamei in vederea intreruperii evolutiei sarcinii , prin informatii detaliate despre riscurile potentiale ale tratamentului.

DIABETUL ZAHARAT. Nu s-a dovedit o corelatie intre vechimea diabetului zaharat si momentul dezvoltarii tuberculozei la un pacient diabetic dat tuberculoza pulmonara se intalneste de 2 ori mai frecvent la diabetici fata de populatia sanatoasa si unele studii au aratat o rata de 5 ori mai mare pentru TB MDR. Un control metabolic inadecvat pe termen lung (cu HbA1c>10%) la un diabetic cu tuberculoza pulmonara s-a dovedit a fi corelat cu: evolutie severa a cazurilor procent ridicat al cazurilor bacilifere cresterea perioadei pana la conversia in cultura BK. Unele medicamente antituberculoase utilizate in tratamentul TB MDR (chinolone, tioamide, claritromicina) pot determina hipoglicemii tranzitorii la pacienti tratati cu insulina sau antidiabetice orale. Riscurile de hepatotoxicitate, nefrotoxicitate si de instalare a neuropatiilor periferice si craniene sunt mai mari la diabeticul aflat sub tratament individualizat antituberculos si necesita o monitorizare foarte atenta. BOLILE HEPATICE. Afectiunile hepatice preexistente unei chimioterapii pentru TB MDR cresc gradul hepatotoxicitatii acesteia prin modificari ale biotransformarii medicamentelor secundare insuficientei hepatocelulare si/sau colestazei. Potentialul hepatotoxic al unor medicamente antituberculoase de releu (tioamide, cicloserina, chinolone, claritromicina, PAS) impune monitorizarea riguroasa a starii clinice si a datelor de laborator. Alcoolismul creste riscul aparitiei convulsiilor la administrarea cicloserinei si a chinolonelor si a reactiilor psihotice la tioamide. Insuficienta hepatica severa contraindica introducerea in schema de tratament initiala a tioamidelor si cicloserinei. INSUFICIENTA RENALA. Aminoglicozidele au potential nefrotoxic dovedit, necesita ajustarea dozelor si/sau a intervalului de administrare in functie de clearence-ul creatininei; la varstnici se reduc dozele chiar in prezenta unor teste renale uzuale in limite normale. Chinolonele, claritromicina-cresterea concentratiilor lor serice este posibila la un clearence al creatininei <20 ml/min si impune ajustarea dozelor si/sau a intervalului dintre administrari. Dintre chinolone cipofloxacina este preferata in insuficienta renala deoarece are o rata de excretie renala mai mica decat levofloxacina sau ofloxacina. Cicloserina, PAS sunt contraindicate in insuficienta renala severa. Pentru cicloserina este necesara mentinerea unei concentratii serice <30mcg/ml in situatia unei functii renale deficitare. Tioamidele pot fi prescrise in dozele uzuale deaorece numai 1-5% se elimina renal sub forma nemodificata sau metaboliti. TB SI INFECTIA HIV/SIDA.

In 2002 existau 42 milioane de pacienti cu infectie HIV/SIDA. Tuberculoza deterrmina 1150 % din decesele pacientilor cu SIDA. Aproximativ 50% din pacientii cu HIV/SIDA fac tuberculoza . Influenta infectiei HIV/SIDA asupra evolutiei tuberculozei: creste riscul de infectie dupa expunerea la M tuberculosis favorizeaza transformarea infectiei in boala riscul anual de a dezvolta tuberculoza la pacientii HIV pozitivi este de 5-15%/an fata de 5-10% pe durata vietii pentru pacientii HIV negativi creste rata recidivelor de tuberculoza creste riscul de transmitere a tuberculozei in populatia generala manifestarile clinice si radiologice pot fi atipice (leziuni infiltrative in lobul inferior, mai putine leziuni cavitare si infiltrate in lobii superioari, adenopatii mediastinale si hilare) infectatii HIV fac mai frecvent forme extrapulmonare si diseminate de TB, greu de diagnosticat pe masura ce imunodepresia se accentueaza mortalitatea prin TB este crescuta prin asocierea infectiei HIV: 25% la cei BK negativi, 40-50% la cei BK pozitivi. Influenta TB asupra evolutiei infectiei HIV: 1. Tuberculoza este una din cele mai frecvente boli infectioase tratabile la pacientii HIV/SIDA in tarile cu endemie TB crescuta 2. poate sa apara in orice stadiu al infectiei HIV 3. este una din principalele cauze de deces la acesti pacienti 4. poate accentua imunodepresia datorata infectiei HIV 5. diagnosticula tardiv al TB la infectatii HIV/SIDA creste rata mortalitatii. TUBERCULOZA MDR SI INFECTIA HIV. Datele despre TB MDR la infectatii HIV/SIDA sunt controversate, unii autori sustin ca TB MDR ar fi mai frecventa la acesti pacienti(Peru 49% vs 3.9% la HIV negativi;USA, Thailanda), unii sustin ca este la fel de frecventa la pacientii HIV pozitivi vs HIV negativi(Africa de Sud) sau chiar mai puti frecventa(India). Pacientii HIV/SIDA au tendinta de a dezvolta mai frecvent monorezistenta la rifampicina fiind implicate mai multe mecanisme:malabsorbtie, diaree, interactiune cu medicatia antiretrovirala. In prezent epidemiile de TB MDR din SUA si Europa de Vest au fost rezolvate, insa TB MDR ramane o problema de sanatate publica in Europa de Est si mai ales in tarile exsovietice, mortalitatea fiind mai mare , ajungand pana la 80%. Mecanismul patogenic al TB MDR la pacientii HIV pozitivi se caracterizeaza prin: reactivare endogena cu bacili TB MDR chimiorezistenta secundara dupa tratament incorect pentru TB sensibila reinfectie exogena chiar in timpul sau dupa incheierea tratamentului pentru TB sensibila. Factorii de risc pentru TB MDR pa persoanele infectate HIV/SIDA: -vizite frecvente in clinici frecventate de pacientii cu TB -pacientii sunt internati in saloane cu diverse alte boli contagioase -clinici supraaglomerate -timp lung de asteptare -tratament antituberculos anterior

-continuarea tratamentului standard in cazul unor epidemii nozocomiale de TB MDR -diagnostic tardiv datorita tabloului clinic si radiologic atipic. Tratamentul TB MDR se va face luand in considerare urmatoarele: -conform principiilor TB MDR -durata tratamentului este prelungita-18 luni de la conversia culturilor -pacientii sunt monitorizati timp de 24 de luni de la incheierea tratamentului din 4 in 4 luni -este obligatoriu DOT chiar si in fazade continuare -DOT prelungeste supravietuirea la infectatii HIV/SIDA cu TB MDR -Tratamentul trebuie condus de un expert in TB MDR -Reactiile adverse sunt mai frecvente, mai ales cele cutanate care pot fi severe -Reactiile cutanate severe pot fi fatale (dermatita exfoliativa, sindrom Steven-Johnson, epidermoliza necrotica) -Tiacetazona nu se administreaza la persoanele infectate HIV/SIDA -Pacientii cu CD4 scazut au un prognostic mai prost si risc crescut de tuberculoza primara progresiva. Influenta tratamentului antiretroviral la pacientul cu TB MDR. In primele 2 saptamani de la inceperea tratamentului antiretroviral se poate constata o agravare a starii generale, febra inalta, cresterea ganglionilor periferici si mediastinali si extinderea leziunilor radiologice. Aceasta reactie paradoxala apare mai frecvent la pacientii cu TB diseminata, la cei cu valori CD4 mai scazute si la cei ce au inceput tratamentul antiretroviral in primele 2 luni de tratament antituberculos. Aceasta reactie se datoreaza refacerii imunitatii organismului ca efect al tratamentului antiretroviral. Tratamentul reactiei paradoxale consta in administrarea de corticosteroizi in doza mare: Prednison 1-2mg/kg, 2-3 saptamani, cu scaderea progresiva timp de 1 luna. Interactiunile dintre medicamentele folosite in tratamentul TB MDR si medicatia antiretrovirala au fost putin studiate. Didanosina scade concentratia plasmatica a CPX datorita antiacidului folosit ca recipient iar acesta poate fi evitata prin administrarea chinolonei cu 2 ore inainte sau la 6 ore dupa administrarea didanosinei. Indinavirul si ritonavirul (inhibitori de proteaze) cresc concentratia plasmatica a Claritromicinei insa ajustarea dozei nu este necesara la pacientii cu functie renala normala. Masurile de reducere a aparitiei TB MDR la pacientii HIV pozitivi includ: internarea pacientilor HIV pozitivi in saloane fara pacienti cu TB Identificarea precoce a pacientilor HIV pozitiv cu TB MDR Izolarea pacientilor HIV pozitivi cu TB MDR Separarea circuitelor pacientilor HIV pozitiv de cele ale pacientilor cu TB Aplicarea masurilor de reducere a transmiterii nosocomiale a TB MDR (camere cu presiune negativa, ventilatie adecvata, purtarea de masti eficiente, lampa cu UV) Tratamentul corect al TB sensibile la pacientii HIV pozitivi. NUTRITIA PACIENTULUI CU TUBERCULOZA MULTIDROGREZISTENTA. Denutritia este intalnita frecvent la bolanii cu tuberculoza, fiind secundara anorexiei toxicinfectioase, consumului energetic crescut din cauza bolii consumptive sau unor cauze preexistente(afectiuni ale tubului digestiv insotite de tulburari de digestie si absorbtie intestinala, tulburari metabolice, hormonale si de stocaj).

Consecintele functionale ale scaderii in greutate , precum si ale castigului poanderal din faza de reabilitare , depind de gradul de distributie a modificarilor in compartimentele masei proteice, grasoase, minerale si lichidiene. Componenta dietetica ,adjuvanta in tratamentul bolnavilor cu tuberculoza are drept scopuri normalizarea metabolismului, ameliorarea statusului imunitar si imbunatatirea starii generale , a performantei musculare si a tolerantei la efort. Bolnavulu cu tuberculoza si pierdere ponderala i se recomanda un regim alimentar hipercaloric, cu supliment proteic si glucidic , ce aduce un aport zilnic de 3000-3300 calorii din care 120-130 g proteine, 100 g grasimi, 400-450 g glucide/carbohidrati. Regimul dietetic va fi individualizat in cazul afectiunilor asociate(DZ,entero-colopatii). Suplimentarea energetica s-a dovedit a fi benefica atunci cand s-a intervenit precoce (in primele 6-8 saptamani). In aceste conditii castigul ponderal evident obtinut s-a efectuat pe seama componentei masei proteice a organismului; monitorizarea impactului suplimentarii energetice continuate si dupa acest interval a dovedit cresterea pondereal pe seama tesutului gras , mai putin benefica. In situatii particulare sunt necesare: -alimentatie enterala: rezervata esecului alimentatiei orale , denutritiei grave, anorexiei si asteniei severe -alimentatie parenterala-indicata cand pacientul are contraindicatii pentru alimentatia orala sau enterala si in tulburari grave ale absorbtiei intestinale. REABILITAREA PACIENTILOR CU TB MDR. Reabilitarea este un concept al parcticii mredicale ce presupune stabilirea unui program multifactorial (factori medicali, psihologici si sociali), adaptat necesitatilor fiecarui pacient vizat, ale carui scopuri sunt recuperarea , la cel mai bun nivel posibil, a capacitatii functionale si imbunatatirea calitatii vietii bolnavilor. Programul de reabilitare medicala presupune: 1. existenta unei echipe multidisciplinare(personal medical de diferite specialitati, personal de ingrijire, fizioterapeut, psiholog, asistent social, dietetician) 2. adaptarea la forma clinica si faza de evolutie a procesului tuberculos 3. cuantificarea gradului de insuficienta pulmonara si a fiecarui mecanism ce a condus la instalarea acesteia 4. diagnosticarea bolilor asociate si a gradului de invaliditate generat de acestea 5. diagnosticarea reactiilor adverse survenite in timpul tratamentului medicamentos 6. adaptarea componentelor programului la necesitatile individual-specifice, reevaluari periodice si alte modificari corelate cu progresul pacientului sau cu probleme medicale nou aparute. Principalele compnente ale programului de reabilitare sunt : conduita farmaceutica si profilactica optima, consilierea psihosociala a bolnavului si familiei, terapia ocupationala, terapia fizica, exercitiile ventilatorii , kineziterapia si evaluarea continua a statusului nutritional si stabilirea dietei. Obiectivele regimului de activitati fizice vizeaza achizitii progresive si etapizate pentru optimizarea activitatilor organismului(pulmonar, cardio-vascular, neuro-muscular etc) si prevenirea complicatiilor determinate de imobilizarea temporara(escare, tromboze, disfunctii neuro-musculare).

Regimul de activitati fizice cuprinde: a. Exercitii ventilatorii care sunt menite sa amelioreze ventilatia mecanica , distributia ventilatiei , a schimburilor gazoase si procesele de metabolism. Acestea includ tehnici de ventilatie dirijata, exercitii de respiratie profnda , exercitii de ventilatie in pozitie sezanda si de decubit dorsal. b. Antrenamentul musculaturii respiratorii , a membrelor superioare prin tehnici de relaxare si intindere musculara. c. Cresterea fortei si andurantei prin exercitii de forta la intensitate joasa sau adaptate gradului de disfunctie cardio-pulmonara, mers pe teren plan si pe trepte, tehnici de imbunatatire a coordonarii membrelor. d. Tehnici de kineziterapie pentru controlul fluxului respirator prin dezobstruare bronsica. e. Fizioterapie care este indicata in cazul aparitiei unor efecte adverse in cursul tratamentului sau pentru unele boli asociate: neuropatii periferice, dureri si disfunctii ale sistemelor muscular si articular. Tehnicile se utilizeaza diferentiat , in functie de faza de evolutie a afectiunii vizate si includ: laserterapie, terapie cu microunde, ultrasunete, magnetoterapie, electrostimulari, masaj, exercitii fizice. Contraindicatiile terapiei fizice de reabilitare sunt : faza acuta a procesului infectios insotid de febra, stare toxica si/sau hemoptizie; existenta unor reactii secundare severe la tratamentul antituberculos; asocierea cu boli in stadiu sau evolutie severe; stare generala precara. TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL TUBERCULOZEI MDR. Tratamentul chirurgical reprezinta o componenta adjuvanta in abordarea TB MDR. Dupa o regresie spectaculoasa a bolii in urma introducerii tuberculostaticelor , chirurgia este nevoita sa-si reia locul istoric in combaterea acestei afectiuni odata cu aparitia chimiorezistentei. Infectia cu M tuberculosis rezistent la drogurile cunoscute reprezinta azi indicatie majora de tratament chirurgical al tuberculozei pulmonare Initial chirurgia poate avea caracter vital-in rezolvarea complicatiilor majore, amenintatoare de viata(hemoptizia); absolut in cazul Bk pozitiv pe frotiu si /sau in culturi dupa o cura de tuberculostatice cu regim individualizat si caracter relativ pentru cazurile BK negative in microscopie si cultura . Indicatiile chirurgicale adresate caracterului lezional sunt: -leziuni unilaterale active -leziuni limitate -toleranta scazuta la tratamentul individualizat si/sau boli asociate incompatibile cu tratamentul -parenchim pulmonar restant culeziuni minime -spectru extins de chimiorezistenta fara rezerve terapeutice. Indicatiile chirurgicale adresate complicatiilor TB sunt: -hemoptiziile majore sau recurente -pneumotoracele spontan -Empiemul TB cu sau fara fistula bronhopleurala.

Indicatiile adresate complicatiilor postoperatorii (dupa interventii chirurgicale anterioare , colapsoterapie) sunt imediate(hemoragia, fistula bronhopleurala) sau tardive(fistula bronhopleurala, empiemul, cavitatea reziduala). Tipuri de interventii chirurgicale. Chirurgia de rezectie reprezinta tipul major de interventie cu intentie curativa, propunandusi excluderea definitiva a leziunilor. Colapsoterapie reprezinta varianta paleativa utila in cazuri selectionate, propunandu-si reducerea pe cat posibila a dimensiunilor cavitatilor pulmonare. Se adreseaza cazurilor la care chirurgia de rezecrie nu este posibila datorita functiei pulmonare reduse, la care leziunile sunt bilaterale sau exista leziuni bronsice care nu permit sutura in tesut sanatos. Colapsoterapia: Tiracoplastiile indicatiile principale sunt leziunile bilaterale, pacientii tarati, contraindicatiile de chirurgie rezectionala si indicatiile de tip pleural: cavitate restanta. Plombajul-extramusculoperiostal blocat cu bile, proteze,expandere-este util mai laes la pacientii tarati, cu leziuni extinse bilaterale. Chirurgia rezectionala: Lobectomia Pneumectomia Segmentectomia sau polisegmentectomia combinata si rezectia atipica-procedee nerecomandata , cu indicatii limitate. Chirurgia pentru eliminarea complicatiilor: Decorticarea si pleurectomia Completarea pneumectomiei(lobectomie) Toracoplastia . Evaluarea preoperatorie a pacientului candidat la chirurgie se face pe baza mai multor criterii clinice (varsta, boli asociate), paraclinice (teste biologice, hematologice), bronhoscopice (in scopul identificarii eventualelor leziuni bronsice), tomografie computerizata(in scopul inventarierii leziunilor si aprecierii calitatii parenchimului pulmonar ce va ramane postoperator). De asemenea evaluarea preoperatorie presupune evaluarea functiei pulmonare si evaluarea cardio-vasculara. Evaluarea functiei pulmonare se face prin: a. teste functionale respiratorii-spirometrie si curbe flux volum, test bronhodilatator; determinarea factorului de transfer, pulsoximetrie si analiza gazelor sangvine, pletismografie. b. Valoarea prezisa postoperator (ppo) pentru VEMS poate fi estimata : folosind o formula care include numarul de segmente (y) care urmeza a fi rezecate din totalul de 19 segmente pulmonare VEMSppo=VEMS preoperatorx(1-y/19) prin scintigrafie de ventilatie-perfuzie, cand se poate calcula si valoarea prezisa postoperator pentru difuziune(Tlcoppo) VEMS ppo=VEMS preoperatorx(%perfuziei zonelor care nu se vor rezeca). c.Teste de efort-teste de mers, teste de efort cardiorespirator standardizat, cateterism cardiac cu ocluzia arterei pulmonare a plamanului care va fi rezecat , pentru predictia P ap postpneumectomie.

Evaluarea functiei cardio-vasculare se face prin anamneza, EKG, teste de efort, angiografie, scintigrafie etc., pentru stabilirea afectarii cardio-vasculare.

Schema 1. Algoritm pentru evaluarea rezervelor cardiopulmonare inaintea rezectiilor cardiopulmonare (Bolliger,1998). Exista unele criterii care prezic un risc chirurgical major , acestea fiind bolile cardiovasculare recente si/sau necontrolate, afectarea severa a functiei pulmonare(VEMS<2l, Tlco<50%, PaO2<50mmHg, PaCO2>45mmHg, VO2 max <40 % sau < 15 ml/kg/min, Pap de ocluzie >35mmHG(pentru penumectomie). Aceste valori se asociaza cu risc chirurgical major , nu contraindica neaparat interventia chirurgicala, mai ales cand rezultatele sunt de granita; decizia in privinta riscurilor este complexa si necesita consultarea unui colectiv medico-chirurgical. TRATAMENTUL ALTOR CAZURI DE CHIMIOREZISTENTA. Tipul chimiorezistentei H+/-S Regim posibil Durata trat(luni) R,E,Z (o FQ poate consolida 6 trat la cei cu boala extinsa)-7/7 Comentarii Administrarea H trebuie oprita in caz de rezistenta la H, dovedita prin ABG. Rata de success a fost de >95% in cazul regimurilor de 6 luni, daca sau administrat 4 droguri in faza initiala , iar R+E au fosr utilizate pe toata durata tratamentului. Studii aditionale au sugerat ca rezultatele au fost mai bune daca a fost

OMS Regim 1:R,E,Z 7/7

Regim 2:R,E,Z,FQ 7/7 9 Regim 3:6R,E,Z,S 7/7+3 R,E,Z 9 7/7 9 2R,E,Z 7/7+10R,E IUTALD 2003 Minim 12

administrata si Zin regimul de 6 luni.

H,E,FQ suplimentate cu Z in 12-18 primele 2 luni de trat(un prep injectabil poate fi introdus in primele 2-3 luni la cei cu boala extinsa)

OMS Regim I: 9S,H,E 7/7 Regim II:6S,H,E,Z+12 S 9-18 3/7,H,E,Z 7/7 Regim III:6S,H,E,Z,FQ+12 H,E,FQ 7/7 E OMS Regim I:2S,H,R,Z 7/7+4 H ,R 6-9 3/7 Regim II :3S,H,R,Z 7/7+6 H,R 3/7 IUATLD 2003 2H,R,Z,S 7/7+4H,R 3/7 6S,H,R,E+6 H,R,E 7/7 2H,R,E 7/7+7 H,R 3/7 S OMS 12 IUATLD 2003 9 IUATLD

Medicamentele pot fi administrate intermitent in faza de continuare , dar se mareste doza/administrare. Regimuri zilnice (7/7) sau intermitente cu H,Z sau S administrate 9 luni au fost eficiente intr-un trial efectuat de BMRC. Utilizarea unui medicament injectabil timp indelungat poate san u fie fezabila; in acest caz administrarea E poate fi la fel de eficienta ca S. Un regim cu toate medicamentele adm po 12-18 luni poate fi eficient. In formele extinse de boala si /sau trat de durata mai scurta(12 luni)un medicament inectabil poate fi adaugat in primele 2 luni de tratament.

Durata tratamentului este de 6 luni , utilizandu-se streptomicina in locul etambutolului in primele 2 luni de tratament

Rezistenta

la

streptomicina

nu

2H,R,Z,E+4H,R 3/7 HE HZ EZ RE RZ REZ HEZ H,R+/-S 6S,R,Z,FQ+6 R,Z,FQ 7/7

2003 6 OMS 12 12 12 18 18 18

afecteaza schema de tratament initiala deoarece se poate administra regimul I utilizandu-se etambutolul in locul streptomicinei.

6S,R,E,FQ+6R,E,FQ 7/7 6S,H,R,FQ+6 H,R,FQ 7/7 6S,H,Z,FQ,E+12H,Z,FQ,E 6S,H,E,FQ,E+12 H,E,FQ,E 7/7 6S,H,FQ,Etm,Cs+12H,FQ,E,Cs 7/7 6S,R,FQ,E,Cs+12R,FQ,E,Cs 18 7/7 Z,E,FQ,un medicament 18-24 injectabil+/- un medicament de linia a II-a 7/7

Este necesar tratament de durata prelungita pentru a scadea riscul recidivei.

MONITORIZAREA EVOLUTIEI PACIENTILOR CU TB MDR. Monitorizarea evolutiei bolii in cursul tratamentului precum si monitorizarea reactiilor adverse sunt un elemente esentiale pentru reusita tratamentului. Inaintea de inceperea tratamentului pacientul trebuie evaluat prin: -examen clinic(inclusiv greutate, inaltime, temperatura, examen clinic general, aparat cardiorespirator, genito-urinar,sistem nervos si vestibular) -examen de sputa pentru BK (microscopie, cultura si teste de sensibilitate pentru medicamentele de linia I si II) -examen radiologic -hemoleucograma -biochimie(transaminaze, fosfataza alcalina, bilirubina, creatinina, uree, electroliti, magneziu, acid uric, albumina, glicemie) ; in caz de afectiune hepatica se va analiza si timpul de protrombina; in cazul in care se vor introduce in schema terapeutica etionamida sau PAS se va evalua si glanda tiroida, calciu, magneziu. -examen sumar de urina -examen oftalmologic(perceptia culorilor si camp vizual) -examen ORL(audiometrie) -Examinarea statusului mental(examen psihologic sau psihiatric). In monitorizarea zilnica a pacientului sunt obligatorii monitorizarea temperaturii, pulsului, frecventei respiratorii si a tensiunii arteriale iar saptamanal se va monitoriza greutatea pacientului. Monitorizarea lunara include examenul de sputa pentru BK : microscopia si cultura vor fi efectuate lunar pe durata intregului tratament; antibiograma pentru linia I si a II-a va fi repetata in cazul mentinerii pozitivitatii la 6 si respectiv 12 luni de la inceperea tratamentului, sau atunci cand apar culturi pozitive dupa conversia bacteriologica a sputei. Lunar se vor evalua si testele hepatice si renale, hemoleucograma. In cazul in care nu exista

supozitia reactiilor adverse , hemoleucograma si testele biochimice se pot efectua la indicatia medicului pneumolog cu o frecventa mai mica. Trimestrial sau ori de cate ori este necesar se va efectua examenul radiologic si in situatii speciale(ex: preoperator) se va efectua tomografie computerizata, bronhoscopie, PFR, gazometrie, scintigrafie, consult cardiologic. Dupa incheierea tratamentului pacientii vor fi urmariti timp de 2 ani dupa incheierea tratamentului prin examene de sputa (microscopie si cultura pentru BK) si prin examene radiologice la fiecare 6 luni. Evaluarea finala se va face la 3 ani dupa inceperea tratamentului. BIBLIOGRAFIE: 1. C. D Zamora, Monica Pop,Ftiziologie Manual,editura Casa Cartii de stiinta 19998. 2. Monica Pop, Ghid de ftiziologie, Editura medicala UniversitaraIuliu hatieganu Cluj napoca 2003. 3. Monica Pop, Tuberculosis textbook, Iuliu Hatieganu Publishing House 2002. 4. Implementarea strategiei DOTS de control al Tuberculozei in Romania, Indrumar pentru medici pneumologi ,2004. 5.WHO, The global plan to stop Tb 2006-2015: Progress report 2006-2008. 6.Stop Tb partnership, Pathways to better diagnosis for TB. 7.F Scano, MVictoria, W Burman , Management of HiV infected pacients with MDR and XDR-TB in resource limited setting, dec 2008, vol 12, no 12, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 8. international Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Priorities for Tuberculosis bacteriology services in Low income countries, 2008. 9.Controlled Clinical Trials in Tuberculosis, a guide for Multicentre trials in High Burden countries, 2004. 10.S Moreno, I. Jarrin, J.A. Iribaren, Incidence and risk factors for Tuberculosis in HIV positive subjects by HAART status, dec 2008, vol 12, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 11. C Rodriguez, , J jani, S Shenai, Drug Susceptibility testing of M. tuberculosis against second-line drugs using Bactec MGIT 960, dec 2008, vol 12, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 12.Tuberculoza Mic tratat de pneumologie, T. Mihaescu, EditDan, Iasi, 2002 13.Patologie pleurala, T. Mihaescu, BD Grigoriu, C Mitrofan, EditDan, Iasi, 2002 Sarcoidoza, Liliana Veres, Junimea, Iasi, 2002 14.Pneumoftiziologie indrumator pentru studenti si rezidenti, C. Cojocaru, Z. Tarevici, T. Mihaescu, EditDan, 2001 15.Principii de Medicina interna, editia a 13-a, Harrison 16.Diaconescu C., Homorodean D. - Ghidul diagnosticului bacteriologic al tuberculozei, Buc. 1998. 17. M. Causse , P. Ruiz, J.B. Gutierez, Evaluation of new Geno Type MTBDR plus for detection of resitence in cultures and direct specimens of Mtcobacterium tuberculosis, dec 2008, vol 12, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 18.I Baussano, E. Pivetta, L. Vizzini, Predicting tuberculosis treatmentoutcome in a low incidence area, dec 2008, vol 12, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.

19.J Robledo,G. Mejia, L. Paniagua, Rapid detection of rifampicin and izoniazid rezistence in Micobacterium tuberculosis, dec 2008, vol 12, The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.