Acta Scientiae Medica_On line

Vol. 1(1): 25-34; 2008

CLASSIFICAO DO LINFOMA DE HODGKIN: REVISO HISTRICA

Albino Fonseca-Jnior
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Universidade Federal Fluminense (UFF)

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RESUMO O Linfoma de Hodgkin (LH) uma doena linfoproliferativa maligna bem caracterizada histologicamente. Em 1944, Jackson e Parker propuseram a primeira classificao histolgica para o LH, dentre outras que viriam ao longo dos anos, com o objetivo de estratificao prognstica. Atualmente, uma classificao de consenso, publicada pela Organizao Mundial de Sade (OMS), define subtipos histolgicos de LH. O objetivo deste estudo foi o de revisar a literatura sobre a classificao do Linfoma de Hodgkin. Fontes: Reviso no sistemtica da literatura nas bases de dados MEDLINE e LILACS, usando os termos Linfoma de Hodgkin, classificao como descritores e / ou como palavras do ttulo ou resumo, em diferentes combinaes. Foram selecionados artigos publicados nos ltimos dez anos, de acordo com sua relevncia para os objetivos do estudo. Unitermos: Linfoma de Hodgkin, Classificao. Acta Scientiae Medica: Vol. 1(1): 24-34; 2008

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INTRODUO O Linfoma de Hodgkin (LH) uma doena linfoproliferativa maligna caracterizada, histologicamente, pela identificao de clulas gigantes binucleadas, em um ambiente inflamatrio. Estas clulas so denominadas de Reed-Sternberg (RS). Em 1832, Thomas Hodgkin descreveu, em sete observaes macroscpicas de autpsia, uma doena caracterizada por linfadenopatia generalizada, por vezes com envolvimento do bao e do mediastino (Hodgkin, 1832). Em 1865, Sir Samuel Wilks relatou quinze casos, treze dos quais muito semelhantes aos descritos em 1832 (Wilks, 1865) e a denominou de Doena de Hodgkin (DH). Desde sua primeira descrio, a nomenclatura da DH confusa, devido a sua diversidade de aspectos histolgicos. Cerca de 50 termos foram coletados por Wallhauser aps um sculo de sua descoberta (Wallhauser, 1933). Greenfield utilizava os termos Linfadenoma e DH como sinnimos (Greenfield, 1878). Gall e Mallory introduziram o termo linfoma maligno, sendo a DH dividida, neste momento, em linfoma de Hodgkin e sarcoma de Hodgkin (Gall e Mallory, 1941). Vrios esforos para subdividir a DH de acordo com o quadro histolgico foram objetos de grandes sries de casos, nas primeiras dcadas do sculo XX (Jackson e Parker, 1944). A correlao dos achados histolgicos com o quadro clnico e sua resposta terapia representa, desde a sua descoberta, um desafio para os antomo-patologistas, assim como para as demais especialidades mdicas. Em 1936, Rosenthal o primeiro a sugerir que a proliferao linfoctica estaria associada a um melhor prognstico na DH, enquanto que a

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Acta Scientiae Medica_On line depleo linfoctica sugeriria um pior prognstico (Rosenthal, 1936). Este conceito que a populao linfocitria teria relao com o prognstico, volta a ser enfatizado por Jackson e Parker (1944), ao criarem a primeira classificao de impacto para a DH. Os autores subdividiram a doena em trs grupos: (i) paragranuloma, tambm denominado de Doena de Hodgkin inicial (Jackson, 1937; Jackson, 1944); (ii) granuloma; e (iii) sarcoma (Tabela 1). Tabela 1 - Classificao Histolgica da DH. Doena de Hodgkin Paragranuloma Granuloma Sarcoma Fonte: Jackson & Parker, 1944 O grupo paragranuloma era composto de pequena quantidade de clulas tumorais associada intensa infiltrao por linfcitos reacionais; o grupo sarcoma era composto de um maior nmero de clulas tumorais, algumas de aspecto anaplsico ou sincicial, associada a um pequeno nmero de linfcitos reacionais e marcada fibrose do retculo; e o grupo granuloma compreendia o restante dos casos.

Vol. 1(1): 25-34; 2008 A observao de um melhor prognstico devido ao aumento da sobrevida, entre 5 a 10 anos, nos pacientes do grupo paragranuloma levaram alguns autores a denominarem este grupo como Doena de Hodgkin Benigna (Harrison, 1952). Este termo foi criticado por muitos, uma vez que se tratava de uma neoplasia maligna (Cross, 1969). O termo Doena de Hodgkin indolente foi preferido por outros autores (Symmers, 1968). No ltimo grupo, sarcoma, foi observado um pior prognstico. Porm, estes dois grupos juntos compunham somente 10 a 20% dos casos avaliados. A grande maioria era diagnosticado no grupo dos granulomas, onde havia uma enorme diversidade histolgica e um prognstico incerto. Estudos posteriores (Harrison, 1952; Jellife e Thomson, 1955; Smetana e Cohen 1956; Wright, 1960; Cross, 1969) confirmaram os mesmos achados relacionados prevalncia entre os grupos histolgicos (Tabela 2). No entanto, nenhum destes mostrou a incidncia de sarcoma observada no estudo original de Jackson & Parker (1944). Outras sries evidenciaram dificuldade na definio exata do grupo sarcoma onde a sua incidncia variou entre 1 e 10% dos casos (Cross, 1969).

Tabela 2: Classificao da DH segundo Jackson e Parker e outras sries. Paragranuloma Granuloma Sarcoma Jackson e Parker, 1944 [196 casos] [28] 10% [136] 79% [32] 11% Smetana e Cohen, 1956 [348 casos] [35] 10% [308] 89% [5] 1% Wright, 1956 [186 casos] [19] 7% [157] 90% [10] 3% Hilton e Sutton, 1962 [152 casos] [12] 5% [137] 94% [3] 1% Lukes, 1963 [377 casos] [30] 8% [344] 91% [3] 1% Hanson, 1964 [184 casos] [22] 12% [154] 84% [8] 4% Fonte: J Clin Pathol 22:165-182, 1969 Parece claro que a maior dificuldade na classificao de Jackson e Parker (1944) era a enorme concentrao dos diagnsticos entre os granulomas, uma vez que este grupo compreendia cerca de 80% dos casos estudados, apresentava as mais variadas evolues clnicas e prognsticos diversos. Em busca destas respostas, Smetana e Cohen (1956) observaram que os casos do grupo granuloma, de Jackson e Parker (1944), com esclerose linfonodal acentuada,

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Acta Scientiae Medica_On line aparentemente possuam um melhor prognstico do que queles aonde a fibrose era leve ou ausente, propondo assim uma possvel subdiviso do grupo granuloma. Os mesmos achados foram reproduzidos por outros autores (Voutilainen e Saxn, 1959). Lukes (1963) caracterizou a fibrose de duas formas: uma forma fibrose difusa, que se associava a um pior prognstico; e uma forma esclerose nodular, em que os feixes colgenos so observados, associada a um melhor prognstico. No mesmo ano (1963), Lukes e Butler propem uma nova classificao histolgica da DH, com base no predomnio dos achados histolgicos, objetivando uma melhor relao entre o quadro histolgico e o prognstico. Os autores subdividem a doena em seis grupos extraindo diferenas prognsticas entre eles (Tabela 3). Os grupos so: (a) linfoctico e/ou histioctico nodular; (b) linfoctico e/ou histioctico difuso; (c) esclerose nodular;

Vol. 1(1): 25-34; 2008 (d) celularidade mista; (e) fibrose difusa; e (f) reticular. Tabela 3 - Classificao Histolgica da DH. Doena de Hodgkin Linfoctico e/ou Histioctico Nodular Linfoctico e/ou Histioctico Difuso Esclerose Nodular Celularidade Mista Fibrose Difusa Reticular Fonte: Lukes e Butler, 1963 Os critrios histopatolgicos de diagnstico e classificao foram agrupados por Lukes e Butler (1966) e classificados atravs de aspectos prdefinidos (Tabela 4). A partir destes critrios, os autores concluram que h uma relao inversa entre a freqncia de linfcitos e as clulas de ReedSternberg, principalmente nas formas clssicas (Lukes et al., 1966).

Tabela 4 - Critrios Histolgicos de Diagnstico e Classificao, segundo Lukes e Butler. LH, LH, Esclerose Mista Fibrose Reticular Nodular Difuso Nodular Difusa Linfcitos +++++++ +++++ + a ++++ + 0 + Histicitos + +++ + a ++ +++ + 0 Eosinfilos 0 0 + ++ + ++ Plasmcitos 0 0 + + + + Retculo 0 0 + ++ +++++ + Fibrilar Colgeno 0 0 + a ++++ 0 0 0 Clulas RS + + + ++ ++ +++++ Fonte: Cancer 19:317-44, 1966 Utilizando os termos linfoctico e/ou histioctico, difuso ou nodular, Lukes e Butler (1966) reconheceram quatro tipos histolgicos originados de dois tipos histolgicos da classificao de Jackson e Parker (1944), paragranuloma e granuloma. O terceiro e quarto grupos de Lukes e Butler (1966), esclerose nodular e celularidade mista, eram subdivises do grupo granuloma de Jackson e Parker (1944). Nestas sries, Lukes e Butler (1966) consideravam que cerca de 40% de todos os pacientes com DH alocavam-se no tipo histolgico esclerose nodular (Lukes e Butler, 1966). Fato este no reproduzido por alguns autores, onde a maior incidncia deste tipo histolgico no ultrapassou 15% dos casos (Hanson, 1964;

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Acta Scientiae Medica_On line Harrison, 1952). Esta discrepncia pode ser entendida como interpretao conceitual errnea dos critrios histolgicos, como a quantidade e padro de fibrose, assim como caracterizao do colgeno. A descrio do tipo histolgico celularidade mista de Lukes e Butler (1966) era vaga, representando um diagnstico de excluso. Do grupo granuloma de Jackson e Parker (1944) eram excludos os casos com presena de fibrose e arranjo nodular que mostrassem birrefringncia do colgeno, estes enquadrados no tipo histolgico esclerose nodular; eram excludos os casos onde havia predomnio de linfcitos e/ou histicitos, estes enquadrados nos tipos histolgicos linfoctico e/ou histioctico, nodular ou difuso; e excludos os casos com fibrose avanada e predomnio de clulas de Reed-Sternberg, estes enquadrados no tipo histolgico fibrose difusa. Quando todos os tipos histolgicos eram removidos do grupo granuloma de Jackson e Parker (1944) os casos restantes eram caracterizados como pertencentes do tipo histolgico celularidade mista. Em 1965, durante a conferncia sobre DH na cidade de Rye em Nova Iorque, uma proposta com base na classificao de Lukes e Butler (1966), foi recomendada. A classificao de Rye, como ficou conhecida, props uma diviso simplificada em quatro grupos (Tabela 5), de acordo com a expresso histolgica. Assim, foi adotada a seguinte nomenclatura: (i) predomnio linfocitrio, que agrupou os subtipos LH nodular e difuso; (ii) esclerose nodular; (iii) celularidade mista; e (iiii) depleo linfocitria, que agrupou os subtipos, reticular e fibrose difusa. Tabela 5 - Classificao Histolgica da DH. Fonte: Classificao de Rye, 1966.
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Vol. 1(1): 25-34; 2008 Doena de Hodgkin Predomnio Linfocitrio Esclerose Nodular Celularidade Mista Depleo Linfocitria O grupo histolgico predomnio linfocitrio foi caracterizado pelo grande nmero de linfcitos e histicitos e poucas clulas de Reed-Sternberg. Eosinfilos, neutrfilos e plasmcitos eram poucos ou ausentes, assim como ausncia de necrose e fibrose. O grupo histolgico esclerose nodular era composto por feixes de colgeno que se interconectavam formando um aspecto nodular circunscrito. As clulas de Reed-Sternberg eram pouco freqentes, mas as suas variantes poderiam ser proeminentes. Necrose, por vezes, estava presente e eosinfilos, neutrfilos e plasmcitos eram vistos em quantidades variveis. No grupo celularidade mista, considerado como o desenho histolgico clssico da DH, notava-se nmeros variveis de clulas de Reed-Sternberg, eosinfilos, neutrfilos e plasmcitos, associados necrose e fibrose difusa sem feixes orientados de colgeno. No grupo depleo linfocitria, os linfcitos eram escassos, assim como eosinfilos, neutrfilos e plasmcitos. As clulas de Reed-Sternberg eram mais numerosas que os demais grupos histolgicos. Na classificao de Rye (Lukes e Butler,1966), o tipo histolgico predomnio linfocitrio incluiu o grupo paragranuloma de Jackson e Parker (1944) e tambm os tipos histolgicos linfoctico e/ou histioctico, nodular e difuso de Lukes e Butler (1966). Este ltimo aspecto causou algum confundimento, uma vez que em mais de 50% das leses alocadas como predomnio linfocitrio, apresentavam predomnio de histicitos. Assim, alguns autores diante desta aparente

Acta Scientiae Medica_On line contradio, percebiam dificuldades na aplicao da nomenclatura. O tipo histolgico depleo linfocitria incluiu o grupo sarcoma, de Jackson e Parker (1944), e tambm os tipos histolgicos fibrose difusa e

Vol. 1(1): 25-34; 2008 reticular de Lukes e Butler (1966). A Tabela 6 mostra, de maneira simplificada, a relao entre as classificaes de Jackson e Parker (1944), Lukes e Butler (1966), e Rye (Lukes e Butler,1966).

Tabela 6 - Relao entre as classificaes at 1966 Jackson e Parker (1944) Paragranuloma Granuloma Sarcoma Lukes e Butler (1965) LH, Forma Nodular LH, Forma Difusa Nodular Mista Reticular Fibrose Difusa Rye (1966) Predomnio Linfocitrio Esclerose Nodular Celularidade Mista Depleo Linfocitria

Os tipos histolgicos esclerose nodular e celularidade mista originaram-se do grupo granuloma de Jackson e Parker (1944) e mantiveram as denominaes estabelecidas por Lukes e Butler (1966). Alguns autores alertavam para o valor desta diviso do grupo granuloma de Jackson e Parker (1944) como indicado acima, uma vez que nem sempre havia facilidade na distino entre estes dois tipos histolgicos, alm de dificuldade na correlao entre os tipos histolgicos e a evoluo prognostica. Assim, os mesmos autores acreditavam que a classificao de Rye (Lukes e Butler,1966) carecia de preciso histolgica, alertando para a dificuldade na obteno de uma classificao histolgica universalmente aceitvel, que proveria um guia seguro ao curso provvel da doena. A classificao de Rye apresentava, ainda, problemas quanto interpretao morfolgica. A confuso relacionada a este dado evidente, uma vez que utilizando a classificao vigente, patologistas ingleses consideraram clulas reticulares normais o que Lukes e Butler (1966)

denominaram de histicitos reativos (Franssila et al. 1967). Estudos posteriores procuravam relacionar os tipos histolgicos com outros caracteres, alm do prognstico, como idade, sexo, etnia, envolvimento do mediastino e metstase ssea (Macmahon 1957; Correa e O'Connor, 1971; Franssila, et al. 1977; Vianna et al. 1977; Cohen e Hamilton 1980; Levy 1988). Apesar dos esforos em classificar a DH, correlacionando o tipo histolgico com o prognstico e a resposta teraputica, alguns aspectos da patognese desta doena ainda eram obscuros: (i) Que substrato nos faz crer que a DH seja uma neoplasia?; (ii) Qual o possvel significado biolgico da grande variao no aspecto histolgico da DH?; e (iii) Quais os critrios histolgicos que capacitam e confirmam o diagnstico da DH como uma doena neoplsica progressiva?. Em 1971, Rappaport, atravs de estudo de srie de casos, ratifica trabalhos anteriores acerca da interrelao entre os tipos histolgicos, isto , a progresso de um determinado tipo

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Acta Scientiae Medica_On line histolgico para outro, em um ou mais novos exames. Alm disso, j eram descritos tipos histolgicos diferentes de DH em um mesmo linfonodo e indivduos com tipos histolgicos diferentes em linfonodos diferentes, em uma mesma regio topogrfica (Rappaport, 1971). A classificao de Rye (Lukes e Butler,1966) permaneceu inquestionvel por muitos anos. Porm, a relao entre a prevalncia entre os tipos histolgicos da DH, nas extensas sries publicadas, apresenta diferenas significativas (Olweny et al. 1971; Correa et al. 1973; Braylan et al. 1973; Edington et al. 1973; Franssila et al. 1977; Cohen e Hamilton 1980; Levy 1988; Zarate-Osorno et al. 1995). importante ressaltar aspectos histolgicos semelhantes presentes em todas as classificaes, como a correlao entre a grande quantidade de linfcitos e um melhor prognstico, observado no grupo paragranuloma de Jackson e Parker (1944) e o grupo predomnio linfocitrio de Lukes e Butler (1966). Durante a dcada de 80, aperfeioamentos obtidos quanto ao manejo da DH ocasionaram uma significativa melhora de seu prognstico e, concomitantemente, uma reduo no valor prognstico da Classificao de Rye (Lukes e Butler,1966). Tambm nesta dcada, em decorrncia da utilizao do mtodo imunohistoqumico, foi possvel demonstrar que o fentipo das clulas neoplsicas da DH no era uniforme. A maioria dos casos apresentava expresso dos antgenos CD30 e CD15, mas alguns apresentavam expresso de CD20, um antgeno de linfcito B, na ausncia de CD30 e CD15. Em decorrncia destas observaes, na dcada de 90, o International Lymphoma Study Group, formado por 19 hematopatologistas com particular interesse e experincia em

Vol. 1(1): 25-34; 2008 linfomas, fez uma proposta publicada com o sugestivo nome de REAL, acrnimo de Revised EuropeanAmerican Classification of Lymphoid Neoplasms que inclua tambm uma classificao para a DH. A primeira modificao seria cham-la de linfoma de Hodgkin, em virtude do reconhecimento da origem linfocitria das clulas de Reed-Sternberg. O Linfoma de Hodgkin (LH) foi separado em duas entidades distintas: LH clssico, onde as clulas neoplsicas seriam CD30 e CD15 positivos e CD20 negativo; e LH predomnio linfocitrio nodular com positividade das clulas RS para o CD20 e com rara expresso de CD30. O LH clssico era ainda subdividido, devido a diferenas na apresentao clnica e morfologia, em trs tipos histolgicos de prognstico similar: esclerose nodular (EN), celularidade mista (CM) e depleo linfocitria (DL). Foi criada uma entidade provisria denominada LH clssica, rica em linfcitos, para abrigar em grande parte as formas de predomnio linfocitrio difuso, cujo imunofentipo, achados genticos e clnicos so semelhantes s formas esclerose nodular e celularidade mista. Esta proposta de classificao (REAL) foi revista e homologada pelo comit da Organizao Mundial de Sade (OMS). A forma rica em linfcitos deixou de ser provisria e hoje esta a classificao internacionalmente aceita, publicada pela OMS (WHO, 2000) (Tabela 7). Tabela 7 - Classificao do LH, OMS. Linfoma de Hodgkin Predomnio Linfocitrio Nodular Linfoma de Hodgkin Clssico Esclerose Nodular Celularidade Mista Rico em Linfcitos Depleo Linfocitria Fonte: OMS, 2000. Durante os ltimos anos, trabalhos tem sido publicados alertando para os aspectos epidemiolgicos da

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Acta Scientiae Medica_On line DH. A correlao entre os aspectos clnicos e histopatolgicos com o prognstico, em especial, tem sido objeto da maioria destes trabalhos. A DH apresenta, em particular, aspectos histopatolgicos e clnicos com caractersticas distintas encontradas em vrias partes do mundo. Chama a ateno, a correlao destas reas geogrficas e os tipos histolgicos, onde se nota a distino entre regies desenvolvidas, em desenvolvimento e subdesenvolvidas. Em nosso meio, um estudo realizado em Campinas (SP), mostrou que a freqncia dos tipos histolgicos de LH similar observada em pases desenvolvidos. Regies pobres no Brasil, como no nordeste, ainda revelam um predomnio do tipo histolgico celularidade mista de LH, enquanto que em regies mais ricas como as cidades de So Paulo, Rio de Janeiro e Campinas apresentam predomnio do tipo histolgico esclerose nodular. Os casos observados por hematopatologistas na cidade do Rio de Janeiro apontam para uma inverso da prevalncia dos tipos histolgicos de LH, atravs do aumento da incidncia da forma esclerose-nodular em detrimento da forma celularidade mista. Assim como condies associadas com a prevalncia de infeco pelo vrus Epstein-Barr (EBV) nestes pacientes. REFERNCIAS T: On some morbid apperarances of the absorbent glands and spleen. Med Chir Trans. 1832, 17: 69-97. 2) Wilks S: Cases of enlargement of the lymphatic glands and (or Hodgkin's disease), with remarks. Guys Hosp Rep. 1865, 11: 56-67. 3) Wallhauser A: Hodgkin's disease. Arch Pathol. 1933, 16: 522-62. 4) Greenfield W: Specimens illustrative of the pathology of lymphadenoma and

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1) Hodgkin

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ABSTRACT The Hodgkins Lymphoma, is a cancer form originated on lymphatic system, will be able to occur in any age; however, it is more common in the young adult age, of the 15 to 40 years, mainly the 25 to 30 years. Therefore, a bigger agreement of its classification. The objective of this study was to revise literature on the classification of the Linfoma de Hodgkin. Sources: A non-systematic review of literature in the MEDLINE and LILACS databases, using the terms Hodgkin limphoma, classification as descriptors and/or as words in the title or abstract in different combinations. It was selected articles published in the last ten years, according to their relevance to the study objectives. Key words: Hodgkins Lymphoma, Classification _____________________________________________________________________________________

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