FARMACOCINETICA. Paso de frmacos a travs de membranas biolgicas. Absorcin de frmacos.

Dr. Pedro Guerra Lpez

Objetivos de conocimiento de esta leccin

. Conocer el inters conceptual y clnico de la farmacocintica en general en cuanto al manejo de medicamentos. Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de medicamentos Conocer los factores de los que depende el paso de frmacos a travs de n de frmacos. gicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad e ionizaci membranas biol Entender y saber de que corporales y atrapamiento inico.dependen los conceptos compartimentos Conocer las diferentes vas de administracin de medicamentos.

Conocer los factores que influyen el las diferentes vas de administracin de medicamentos.

Porqu la farmacocintica de un medicamento es importante

La accin de cualquier frmaco requiere que haya una concentracin adecuada de ste en el medio que baa el rgano diana, para la mayora de los frmacos el efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en la concentracin en el tejido diana.

FARMACOCINTICA

DOSIS

MODELO DE UNIN PK/PD

ABSORCIN

Distribucin

CONCENTRACIN PLASMTICA

Eliminacin

E CONCENTRACIN EN BIOFASE

FARMACODINAMIA

Farmacocintica: definicin

En trminos muy simplistas es lo que el organismo hace sobre el frmaco, (Dosis-Concentracin). En contraposicin con farmacodinamia, lo que el frmaco hace en el organismo (Concentracin-Efecto). Es el estudio especializado en las relaciones matemticas entre un rgimen de dosificacin y las concentraciones plasmticas alcanzadas.

Los procesos farmacocinticos

Liberacin. Absorcin. Distribucin. Metabolismo. Eliminacin.

Farmacocintica
Lugar de accin receptores
Unido Libre

Reservorios tisulares
Unido Libre

Circulacin Sistemica Absorcin Eliminacin

Frmaco Libre

Frmaco Unido

Metabolitos

Biotransformacin

El Curso temporal de los niveles plasmticos de un frmaco

La Farmacocintica , un proceso integral y dinmico.

Procesos farmacocinticos. Definiciones.

Absorcin: Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea. Distribucin: Proceso por el que un frmaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales. Metabolismo: Conversin qumica o transformacin, de frmacos o sustancias endgenas, en compuestos ms fciles de eliminar. Eliminacin: Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado, del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.

Los procesos farmacocinticos. Esquema LADME

Marco de la farmacocintica como una disciplina.

Farmacocintica descriptiva: Se estudian aqu los procesos que determinan los movimientos del frmaco en el organismo. Sus aspectos fisiopatolgicos y aquellos aspectos de relevancia clnica. Farmacocintica cuantitativa: Se estudian y cuantifican las variables que gobiernan cada uno de los procesos, lo que nos permite definir caractersticas individuales de los medicamentos que resultan en caractersticas de uso clnico, es decir, las pautas de utilizacin teraputica (dosis, va de administracin, intervalo de dosificacin...)

Absorcin. Definicin.

Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea.

Importante

La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de frmacos ocurre siempre atravesando membranas celulares. Los frmacos generalmente pasan a traves de las celulas en lugar de entre las celulas, de tal manera que la membrana celular es la barrera

Absorcin. Paso de frmacos a travs de membranas

D P Mediada por
active passive

e P a

ATP ADP-Pi

Paso de frmacos a travs de membranas. Transporte mediado por un transportador

Factores determinantes: energa

difusin facilitada- a favor de gradiente transporte activo (selectivo, competitivo, saturable) Transportador neutro de aminocidos (LNAA) levodopa, baclofen, alfametildopa... Transportador de oligopeptidos (Pept-1) captopril, otros IECAs y amino betalctamicos Transportador de cidos monocarboxlicos pravastatina, cido aminosaliclico

Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no-inica

Factores determinantes
tamao (peso molecular) rea de absorcin liposolubilidad (velocidad) : coeficiente de particin lpido/agua ionizacin (capacidad de paso) : ecuacin de Henderson- Hasselbalch concepto de pH y pK. Concepto de atrapamiento inico

Absorcin desde el estmago en 1 hora (%dosis)

50

580

40

52
30

20

10 Siendo iguales el pm y pka las diferencias en la absorcin se deben a la liposolubilidad

barbital (pKa 7.8)

secobarbital (pKa 7.9)

tiopental (pKa 7.6)

Ionizacin

La mayora de los medicamentos son de peso molecular pequeo y de carcter cido o bsico dbil. Los farmacos cuando se disuelven suelen estar en forma ionizada. Tanto mas cuanto se disuelvan en pH opuesto Las barreras celulares (la membrana= bicapas lipidicas hidrofobicas) son permeables a las formas no ionizadas.) Asi que ionizada = polar = soluble en agua no-ionizada = menos polar = ms liposoluble

La fraccin no ionizada depende del su pKa, y del pH del medio de disolucin

HA

acid
cromolyn sodium (2.0) furosemide (3.9) sulfamethoxazole (6.0) phenobarbital (7.4)

pH 2 4 6 7.4

base
diazepam (3.3) chlordiazepaxide (4.8) triamterene (6.1) cimetidine (6.8)

HB

phenytoin (8.3)
-

8 10

morphine (8.0) amantadine (10.1)

chlorthalidone (9.4)

Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no-inica

Ecuacin de Henderson y Hasselbalch

Frmaco No ionizado Pka = pH + log --------------------------------------Frmaco ionizado

AH ACIDOS Pka = pH + log -------------A-

Frmaco ionizado Pka = pH + log -------------------------------------Frmaco no ionizado

BH+ BASES Pka = pH + log ---------------B

AH

A - + H+

BH +

B + H+

Acido dbil
H+ HA ApH extracelular

Base debil
H+ B BH+

HA H+

A-

pH intracelular

B H+

BH+

* El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado

Problem: What percentage of phenobarbital (weak acid, pKa = 7.4) exists in the ionized form in urine at pH 6.4?

pKa - pH = 7.4 - 6.4 = 1 antilog of 1 = 10

take antilog of 1 to get the ratio between non-ionized (HA) and ionized (A-) forms of the drug:

if pH = pKa then HA = Aif pH < pKa, acid form (HA) will always predominate if pH > pKa, the basic form (A-) will always predominate Ratio of HA/A- = 10/1 % ionized = A- / A- + HA X100 = 1 / (1 + 10) X 100 = 9% ionized

Problem: What percentage of cocaine (weak base, pKa =8 .5) exists in the non-ionized form in the stomach at pH 2.5?

pKa - pH = 8.5 - 2.5 = 6 antilog of 6 = 1,000,000

take antilog of 6 to get the ratio between ionized (BH+) and non-ionized (B) formsof the drug:

if pH = pKa then BH+ = B if pH < pKa, acid form (BH+) will always predominate if pH > pKa, the basic form (B) will always predominate Ratio of BH+/B = 1,000,000/1 % non-ionized = B/ (B + BH+) X100 = 1 X 10-4 % non-ionized or 0.0001%

Paso de frmacos a travs de membranas. Difusin pasiva no-inica. Concepto de atrapamiento inico.

naproxen (weak acid, pKa 5.0)

gastric juice pH 2.0 HA = 1.0 + A- = 0.001 total HA + A- = 1.001 plasma pH 7.4 HA = 1.0 + A- = 251 total HA + A- = 252

morphine (weak base, pKa 8.0)

small intestine pH 5.3 HB+ = 501 + B = 1.0 total HB + B = 502
+

plasma pH 7.4 HB+ = 4 + B = 1.0 total HB + B = 5

+

Absorcin de frmacos por va gastrointestinal

De caracter qumico
acido o base Grado de ionizacin polaridad Peso molecular liposolubilidad
Variables fisiologicas Motilidad gastrica pH rea Flujo esplacnico Presencia de comida interacciones frmacomedicamentosas Fenmeno de primer paso Flora bacteriana Factores galnicos: preparaciones, micronizacin, tamao partcula....

El efecto de la comida sobre la absorcin de frmacos

Generalmente disminuye la velocidad de absorcin o la cantidad total absorbida (biodisponibilidad). Algunos medicamentos necesitan el pH de la fase de digestin para absorberse bien,
griseofulvina, saquinavir, ....

El efecto de la comida sobre la absorcin de frmacos

Disminuye
AAS Amoxicilina Ciprofloxacino* Eritromicina Isoniazida* Ketoconazol Levodopa Rifampicina Teofilina Tetraciclina*

Retrasa
Amoxicilina AAS Cimetidina Digoxina Eritromicina Furosemida Paracetamol Potasio Teofilina Valproato

No cambia

Aumenta

Clorpropamida Carbamazepina Diazepam Clorotiazida Digoxina Dicumarol Glibenclamida Fenitona Metronidazol Griseofulvina Prednisona Hidralazina Sulfamidas Litio Bendroflumetiazida Nitrofurantoina Tiouracilo Propoxifeno Tolbutamida Propranolol

Factores galnicos en la absorcin de frmacos.

Vas de administracin de frmacos.

Oral Sublingual Rectal Tpica Inhalacin Inyeccin
subcutnea intramuscular intravenosa intratecal, intraarticular...

Administracin de frmacos por inyeccion

Factores determinantes
Flujo regional velocidad de administracin (iv) Factores galnicos (im) Factores qumicos Factores individuales: estados patolgicos

Administracin de frmacos por va tpica

Cutnea Transcutnea Aerosol nasal Colirio Vaginal

Absorcin de frmacos. Farmacocintica cuantitativa

Parmetros farmacocinticos

Ka- Constante de absorcin Biodisponibilidad absoluta relativa

Biodisponibilidad. Definicin.

Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un frmaco, administrado en un producto farmacutico, alcanza sin cambios la circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto. Es un concepto que va mucho ms all de la absorcin. Tres ndices definen biodisponibilidad
Cmax Tmax ABC

Biodisponibilidad: clculo de los parmetros

Perfil concentracin-tiempo 140 120 100 mg/L 80 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32

Cmax

ABC0-t

ABCextrap.

Tmax

Tiempo (h)

ABC0-t : Regla trapezoidal linear-log desde el punto cero hasta el ltimo punto cuantificable. ABCextrap.: Ct / z. ABCinf : ABC0-t + ABCextrap. Cmax y Tmax: datos crudos.

AUC = area under the curve/ ABC Area bajo la curva

AUC oral

concentracion plasmatica

Biodisponibilidad =

X 100

AUC injeccin i.v.

AUC I.v.

AUC oral

tiempo