Canuto Leite de Almeida Junior Juliana Kimie Matsuo Rafael Abrantes Oliveira Motta Vitor Maciel de Sousa Pinto

Welinton Alessandro

Embriologia
Neurulao: Formao da placa neural; Formao das pregas neurais; Fechamento das pregas neurais;

Trmino na quarta semana - fechamento do neuroporo.

 Ectoderma embrionrio acima da notocorda se

espessa - placa neural (induzido pela placa cordal);

Ectoderma da placa neural (neuroectoderma) d

origem ao SNC (encfalo e medula) e outras estruturas;

Invaginao da placa neural formao do sulco

neural com pregas neurais;

Pregas se fundem formao do tubo neural; Clulas da cristal neural formam a cristal neural.

MOORE, K. L. , PERSAUD, T.V.N., Embriologia Clnica 8 edio p

DFTN - Embriologia
Distrbios na neurulao: graves anormalidade do

encfalo e da medula espinhal;

Defeitos do tubo neural constituem as anomalias

congnitas mais comuns.

Teoria dos mltiplos stios de fechamento do tubo neural

Incio do fechamento por uma regio quinto somito

progresso em ambas direes;

Van Allen et al. (1993) : fechamento em 5 pontos

distintos;
DFTN seriam falha de fechamento, falha de fuso ou

falhas de fechamento que se estenderiam em stios adjacentes.

Teoria dos mltiplos stios de fechamento do tubo neural

Defeito de Fechamento do Tubo Neural

Definio: todas as malformaes do sistema nervoso

central causadas pela falha de fechamento do tubo neural em etapas precoces da embriognese.

Apresentao Clnica Geral

Anencefalia: mais grave e letal; Cefalocele e Encefalocele: menos frequente, alta

taxa de mortalidade;
Espinha Bfida: mais frequente.

Anencefalia
Definio: ausncia de parte da calota craniana com

exposio e degenerao do tecido nervoso; a forma mais grave e letal;

Anencefalia
Apresentao clnica:
rea cerebrovascular: massa de tecido conectivo vascular e

esponjosa, colgeno, canais de sangue, cistos, glias, plexos corides irregulares e hemorragias e recoberta por um saco epitelial.

Ausncia de testa Globo ocular protuberante Pavilho ocular malformado

Anencefalia

rea Cerebrovascular

Orelha com implantao baixa

Pescoo curto
Base de crnio diminuda

Nariz longo e aquilino Boca pequena

Sobra de pele nos ombros

Obs.: sobrevida de, no mximo, alguns dias.

Anencefalia
46%: no existem hemisfrios cerebrais; 54%: observam-se apenas rudimentos; 85%: cerebelo ausente;

75%: tronco cerebral ausente;

Anencefalia - Tipos
Merocrnio: defeito do osso frontal ao occipital

mais comum;
Holocrnio: defeito mais extenso da caixa craniana;
Crnioraquisquise: esse defeitos acompanhados por defeito no

fechamento da regio medular;

Faciocraniosquise: defeito do crnio observado

tambm na regio da face;

Faciocranioraquisquise: quando a faciocraniosquise acompanhada

por defeito no fechamento da regio medula.

Cefalocele e Encefalocele
Definio: protruso de contedo craniano, atravs de

um defeito sseo no crnio;

So os DFTN menos frequentes; Possuem alta taxa de mortalidade;

Cefalocele: defeito sseo pequeno. O saco hernirio

pode conter apenas meninges;

Encefalocele: defeito sseo maior. O saco hernirio

pode conter material enceflico;

Hidroencefalocele: contm parte do sistema ventricular.

Encefalocele
Encefalocele: ocorre apenas na linha mdia e so

constitudas por tecido nervoso disgentico revestido por dura-mter e pia-aracnide e recobertas por pele.

Encefalocele
Formaes angiomatosas Presena de cabelos, geralmente longos Base da herniao

reas de eroso

Superfcie

O encfalo herniado apresenta alto grau de gliose e reas de formao cstica contendo lquido cefalorraquidiano.

Obs.: O tamanho da herniao no reflete seu contedo.

Encefalocele - Tipos
Occipitais: mais frequentes, mais volumosas e exteriorizam pela parte escamosa do osso occipital ou pelo dorso do forame magno.
Parietal so menores; esto
Frontais Podem ser observadas nas regies nasal, canto medial dos olhos e na parte anterior da cavidade da rbita. Basal Exteriorizam na cavidade nasal ou nasofaringe ou ainda na orofaringe, atravs do palato.

relacionadas com
a fontanela posterior.

Espinha Bfida
Definio: defeito sseo na linha mdia das vrtebras;

So os DFTN mais frequentes;

Oculta: defeito exclusivo do arco da vrtebra; Aberta ou cstica: exposio do contedo do canal

vertebral;

Meningocele: apenas meninge no saco hernirio; Mielomeningocele: pode conter tambm tecido neural, formao cstica;

Mielosquise: massa achatada de tecido neural decorrente da no elevao das pregas durante a embriognese.

Espinha Bfida Oculta

Forma mais frequente de espinha bfida; Afeta 10% da populao geral; Normalmente no acarreta dficit neurolgico;

Espinha Bfida Oculta

- Podem-se observar manifestaes cutneas:
Hipertricose
Hemangioma capilares Lipomas Seios drmicos

Aberta - Meningocele
apenas meninge no saco hernirio; 4% dos casos de espinha bfida aberta o menos

frequente;
Ocorre em diversos nveis lombossacrais so as

mais frequentes;

Aberta - Meningocele
Formao cstica revestida por liquido cefalorraquidiano e recoberta por pele normal Camada interna do saco hernirio: dura-mter revestida por piamter atrofiada Tufos de pelos Formaes angiomatosas

Aberta - Mielomeningocele
Meninge e tecido neural no saco hernirio; Herniao mais intensa; 40% - Lombar; 25% - Torcica e toracolombar;

25% - Lombossacral;
10% - Sacral; Cervical rara.

Aberta - Mielomeningocele
Centro do saco hernirio com aspecto rseo

Razes nervosas disgenticas

Restos de meninge se unem pele ou com angioma rea de intensa gliose Frivel

Obs.: Grau de abalamento do cisto depende da quantidade de liquido cefalorraquidiano o interior do saco hernirio

Epidemiologia
Epidemiologia Geral: Variao geogrfica:

Estima-se a ocorrncia de 1,3 casos de DFTN para cada 1000 nascidos vivos na Amrica Latina e no Caribe; Estudos brasileiros observaram uma freqncia variando entre 0,83/1000 e 1,87/1000; Em oito maternidades da cidade de So Paulo encontrou-se uma freqncia de 1,26/1000; LIMA (1999) verificou um freqncia de 1 caso a cada 86 nascimentos num servio preferencial de Medicina Fetal do Hospital So Paulo.

Epidemiologia Geral
Variao Secular: Fatores como melhora do estado nutricional da populao, preveno de casos atravs da suplementao com o cido flico e, tambm, o fato de o diagnostico pr-natal ter permitido a interrupo da gestao em idades gestacionais precoces, segundo a gravidade das leses e as leis vigentes nestes pases mudaram a prevalncia dos DFTN.

Epidemiologia Geral
Variao Sazonal: Se existir associao os efeitos se daro em dois nveis:

Diretos, como temperatura ambiente, exposio diria luz ou; Indiretos, como mudanas no ambiente animal ou vegetal, influenciando exposio a agentes infecciosos, qumicos agrcolas e dieta. Estudos no encontraram diferenas estatsticas.

Epidemiologia Geral
Origem tica e Aspectos Raciais: Observaram taxas maiores de prevalncia de DFTN em brancos do que em negros; A prevalncia de anencefalia em negros e orientais razoavelmente estvel aps grandes migraes e mais baixa que em brancos.

Epidemiologia Geral
Sexo: Tanto a anencefalia quanto a espinha bfida so mais freqentes no sexo feminino, embora esta diferena seja mais marcante para a anencefalia; Algumas hipteses foram propostas para tentar explicar isso:

Maior perda de afetados de sexo masculino entre os fetos afetados de abortos espontaneos; Haveria uma suscebilidade diferente entre o sexos a agentes teratognicos.

Epidemiologia Geral
Gemelaridade: Maior taxa de concordncia entre gmeos do mesmo sexo ou monozigticos, o que demonstra um fator gentico; As taxas de concordncia em gmeos de sexos desiguais foram semelhantes prevalncia dos defeitos na irmandade no-gemelar do probando, o que sugere ausncia de um fator ambiental intra-uterino causa destes defeitos.

Epidemiologia Geral
Idade materna, paridade e obesidade: Estudo encontrou uma associao positiva com a idade materna e ocorrncia de espinha bfida, mas no para anencefalia e no encontrou um efeito de paridade; Observaram que a obesidade pr gestacional estava associada com DFTN independente dos efeitos da suplementao por folato.

Epidemiologia Geral
Abortos: O risco para uma gestao afetada por DFTN maior quando a gestao imediatamente anterior resultou de um aborto espontneo; As taxas observadas de mortalidade por anencefalia aumentam com o nmero de perdas gestacionais anteriores.

Epidemiologia Geral
Intercorrncias Gestacionais: Infeces Hipertermia Diabetes Mellitus e terapia Hipoglicmica Epilepsia e anticonvulsivantes Outras drogas

Diurticos, antihistamnicos, sulfonamidas, salicitatos, antagonistas de cido flico, ergotamina, lcool.

Epidemiologia Geral
Dieta: Observou-se que a deficincia de zinco em ratas prenhas produz malformaes no SNC na prole; A composio da gua ingerida pode estar relacionada ao DFTN: presena de tetracloridos carbnicos, tricloroetileno, benzeno e chumbo.

Epidemiologia Especifica
Status scio-econmico: A maior parte dos estudos mostra que os DFTN so mais freqentes nas classes scio-econmicas mais baixas.

Epidemiologia Especifica
Risco de Recorrncia: A maioria das familias, representam casos isolados, com padro de herana multifatorial, e sabe-se que, aps o nascimento de um afetado, h um risco aumentado recorrncia na irmandade variando de 1,34% a 8,9%.

Incidncia e Risco de Recorrncia de DFTN

SITUAO Incidncia populacional RISCO 1:300 a 1:000

Incidncia populacional com uso de cido 1:2000 flico Um descendente afetado 1:25

Um descendente afetado + uso de cido flico

Dois descendentes afetados Trs descendentes afetados Um progenitor afetado Um parente de segundo grau afetado Um parente de terceiro grau afetado

1:100
1:8 a 1:10 1:4 1:25 1:50 Menos de 1:100

Vrios parentes de 2 e 3 graus afetados

Referncia: TOLMIE, 1997.

At 1:25, considerar herana ligada ao X

 Tem

sido

demonstrada

uma

associao

entre

deficincia de cido flico e risco de desenvolvimento de DFTN

CIDO FLICO

DFTN

cido Flico
O nome vem do latim folium (folha) Tambm conhecido como vitamina B9 Est presentes em alimentos como vegetais de folhas

verdes, fgado e frutas ctricas

Pode ser sintetizado artificialmente

Estrutura qumica

Metabolismo

Anemia Megaloblstica

Requerimentos
No produzimos endogenamente folatos Recomendaes de ingesto diria: 200 microgramas para um homem adulto, 185 para

uma mulher e 300-500 pra uma gestante.

Requerimentos
Na gravidez, as necessidades de folatos aumentas por

vrias razes:
Diminuio da absoro, acelerao do catabolismo,

aumento das perdas urinrias e transferncia para o feto

Ac. Flico e os DFTN

Em 1965, HIBBARD E SMITHELLS perceberam nveis

sanguneos significativamente mais baixos de cido flico em mulheres com crianas com DFTN, em comparao com controles Em 1983, SMITHLESS demonstrou que a prevalncia ao nascimento de DFTN caa de 5% para 0,6% com a utilizao de suplementao pelas mes

Ac. Flico e os DFTN

Diversos trabalhos demonstraram que, para mulheres

com antecedentes de fetos com DFTN, a suplementao reduz a taxa de recorrncia nas prximas gestaes. Em 1991, o MEDICAL RESEARCH COUNCIL VITAMNIN STUDY GROUP, publicou o resultado de um estudo randomizado duplo-cego realizado em 7 pases, demonstrando que o uso de 4 mg dirios de ac. flico antes da concepo reduziu em 72% a recorrncia de DFTN.

Ac. Flico e os DFTN

O exato mecanismo como o cido flico atua na

embriognese do tubo neural ainda desconhecido ** Hipteses: A suplementao trataria uma deficincia da me? A suplementao compensa necessidades aumentadas devido a transtornos genticos no aproveitamento do cido flico? (Ex.: 5-10-metilenotetrahidrofolato redutase)

Fortificao
Pequena proporo de gravidezes planejadas Precocidade no desenvolvimento dos DFTN durante a

gestao
Necessidade de um alimento consumido por toda

populao em quantidade adequada

No Brasil: farinha de trigo

Outras malformaes congnitas

J foi demonstrado que o uso periconcepcional de

multivitamnicos com cido flico reduz o risco de fenda lbio-palatina, alguns defeitos cardacos,

defeitos de membros e estenose hipertrfica de piloro

congnita.

Genes e os DFTN
Linha primitiva activin like

TGF-

protena nodal
Regio craniana protenas chordin, noggin e folistatin

expressada pela notocorda para a induo neural (prosencfalo e mesencfalo)

Regio caudal protenas Wnt-3 e FGF induo da

placa neural (metencfalo e medula espinhal)

Genes e os DFTN
Divises do encfalo em:

Placa neural

Genes homeobox(HOX)

Prosencfalo
Mesencfalo rombencfalo

-Placa pr-cordal -Notocorda -Placa neural

Regio rombenceflica: Genes HOX da classe Antennapedia padro de migrao das clulas da crista neural/ identidade /especificidade Regio prosenceflica e mesenceflica: Genes HOX identidade e especificidade Surgimento de dois centros de organizao: prega neural anterior e o istmo; Gene sonic hedgehog ventraliza o encfalo e induz a expresso de outro gene que ir formar o hipotlamo. Fatores de transcrio PAX3, PAX7, MSX1 e MSX2 so expresso em toda a placa neural (mais envolvidos com a padronizao dorsal do tubo neural)

Genes e os DFTN
DFTN isolados /no sindrmicos etiologia

multifatorial (gentica e ambiental)

Mutaes em genes homlogos com animais como o

PAX3 j foram estudados, porm sem resultados significativos. Genes candidatos (JUMONJI, TN-R, gene T humano)
Genes do desenvolvimento X Genes relacionados ao

metabolismo ????

Genes e os DFTN
Gene metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR)

envolvido no metabolismo do folato e da homocistena.

O cido flico ou folato convertido em sua forma

ativa metil THF. O metil transferido homocistena gerando THF e metionina.

Os nveis de homocistena se elevam quando h

depleo do cido flico ou erro no ciclo do folato ou da metionina.

Genes e os DFTN
Gene humano da enzima MTHFR: 1q36.3; Mais de 20 mutaes maioria so raras; Estudos mostraram que a mutao C677T ou A1298C explicou nveis aumentados de homocistena nas mes de crianas afetadas por DFTN;

Porm devem existir alterao em outras enzimas do metabolismo da homocistena dependente de folato, j que os efeitos bioqumicos da mutao C677T pode ser revertido com a suplementao do folato em alguns casos;
No h associao entre DFTN e os genes individualmente.;

mais provvel que o baixo consumo de acido flico associado a alguma alterao enzimtica leva a DFTN.

Diagnstico
Bioqumicos

-O diagnostico dos DFTN pode ser feito atravs da dosagem de alfa-fetoprotena e acetilcolinesterase, no lquido amnitico, cujos valores estaro aumentados, atravs da amniocentese, entre a 16 e 24 semanas de gestao. -Haver niveis elevados de alfa-fetoprotena apenas nas leses com sada de lquido cefalorraquidiano.

Diagnstico
Ultra-sonografia:

-No segundo trimestre da gestao. -Espinha bfida:interrupo das laminas sseas da coluna vertebral e de seu revestimento cutneo com alargamento dos arcos posteriores. -Meningocele e mielomeningocele: caractersticas acima + revestimento hiperecognico. - A anencefalia evidente no exame de ultra-som ou ecogrficos devido ausncia dos hemisfrios cerebrais.

Diagnstico
O diagnostico clinico ps-natal das anencefalias,

cefaloceles e de algumas espinhas bfidas pode ser freqentemente firmado ao exame fsico do recm nascido. Exames complementares podem ser necessrios para o diagnostico:
a ressonncia magntica capaz de precisar a

localizao e o contedo da malformao; a tomografia computadorizada auxilia na localizao precisa da falha ssea e no planejamento de uma possvel reconstruo.

Preveno
Primria: doses dirias de 0,4 a 0,8 mg por ao menos

um ms antes da concepo at trs meses aps;

Recorrncia: doses dirias de 4 a 8 mg pelo perodo j

citado.

Tratamento
Anencefalia: no se faz nenhum tratamento

especifico, somente paliativo, at a ocorrncia do bito;

Tratamento
Encefalocele Occipital:
Finalidade: preservao das funes neuro e

reconstituio anatmica e esttica das deformidades;

Resseco do tecido glitico ou displsico herniado;
Tratamento conservador + expanso craniana -> Sem

sucesso.

Tratamento
Preservao do tecido herniado-> no muda

prognstico;
Prognstico: depende -> tecido herniado, microcefalia,

hidrocefalia

Fronto-etmoidais

Tratamento
Fronto-etmoidais Deformidade progressiva ao longo do tempo -->

tratamento precoce;
Objetivos: reparar a hrnia meningo cerebral, corrigir

deformidades sseas craniofaciais, resseco do excesso de pele e correo do telecanto medial.

Tratamento
Mau prognstico:

Dimetro da encefalocele exceder em 2x o dimetro mximo do crnio + presena de material ecognico + presena de holoprosencefalia ou de microcefalia.

trmino da gestaao.
-

at 5

8% evoluiram mal

maiores 75% evoluiram mal

Tratamento

Tratamento
Espinha bfida
EBA:
Urgncia neonatal Tratamento cirrgico

se fecha a leso

Objetivo: repor medula e razes dentro do canal

raquidiano.
Hidrocefalia: derivao ventriculo-peritoneal.

No corrige danos neurolgicos j existentes.

Tratamento

Tratamento
1. Um catter ventricular; 2. Um reservatrio e uma

vlvula para controlar o fluxo do LCR;

3. Um catter distal que

ser introduzido por via subcutnea na regio peritoneal

Tratamento
EBO:

- Sinais cutneos: fosseta sacral,lipoma, tufos de pelos e macha hiperpigmentada ou nevos vasculares; - Outros sintomas: alteraes de membro MI fraqueza, assimetria, p cavo-varo;

- Envolvimento neurolgico varivel.

No h tratamento especfico para EBO.

Aconselhamento Gentico
Casais que tiveram filhos com DFTN; Avaliao: sndromes monognicas, alteraes

cromossmicas ou fatores ambientais;

Avaliao familiar.

Aconselhamento Gentico
Estimativa do risco recorrncia; Recomendao: cido flico ( Triagem e diagnstico pr- natal.

1%);

Bibliografia
Fonte: Aguiar, M. J. B.; et al. Defeitos de fechamento do tubo neural e fatores associados em recm-nascidos vivos e natimortos. J Pediatr (Rio J) 2003;79(2):129-34 Souza, A. S. R.; et al. Espinha bfida: conceitos atuais. Femina;35(7):455-462, jul. 2007. ilus. Diament;Cypel;Reed;Neurologia Infantil;Mielomeningocele; Neurologia Infantil;2010, 5 edio; p781. N Soonawalaa, W. C. G. Overweg-Plandsoenb and O. F. Brouwera, Early clinical signs and symptoms in occult spinal dysraphism: a retrospective case study of 47 patients David Guggisberg, MD; Smal Hadj-Rabia, MD; Caroline Viney, MD; Christine Bodemer, MD, PhD;Francis Brunelle, MD; Michel Zerah, MD, PhD; Alain Pierre-Kahn, MD; Yves de Prost, MD,Dominique Hamel-Teillac, M Skin Markers of Occult Spinal Dysraphism in Children www.ministeriodasaude.com