Posibilidades Fitoterapéuticas Del Bulbo de Ajo

RevistadeFitoterapia2007;7(2):131-151
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Posibilidades teraputicas delbulbodeajo (Alliumsativum)

MConcepcinNavarro FIGURA1.Bulbodeajo.Ilustracin:JosepVanaclocha. Departamento de Farmacologa. Facultad de Farmacia, UniversidaddeGranada.
Abstract In addition to its use as food, garlic bulbs (Allium sativum L., Liliaceae) have been used since long time,forseveraltherapeuticpurposes,e.g.:treatmentofhypertensionandinfectiousprocesses.At present, the scientific interest on garlic is mainly directed to validate its activity on relevant health issues, as cardiovascular disease (CVD) and cancer. The numerous studies so far performed have showntheactivityofsomeofthemarket-available products(garlicpowdertablets,steam-distilledoil, aqueous and hydroalcoholic extracts, aged garlic extract(AGE),etc)andoftheirmainconstituentson thefactorsinvolvedinCVDandcancerprocesses. Moreover,theantioxidantandantimicrobialeffects ofthesepreparationsandsomeoftheirmainconstituentshavebeendemonstrated. Keywords Alliumsativum,garlic,alliine,allicine,S-allylcisteyne, cardiovasculardisease,cancer,oxidativestress.
Resumen Elbulbodeajo(AlliumsativumL.,Liliaceae)esempleadodesdeantiguo,ademsdeenalimentacin, con distintos fines teraputicos, tales como el tratamiento de la hipertensin, procesos infecciosos,etc.Enlaactualidad,elinterscientficoporel bulbodeajoseencuentradirigidoavalidarsuactuacinenmbitosdelasaludtanrelevantescomo la enfermedad cardiovascular y los procesos cancerosos.Losnumerososestudiosrealizadoshasta elmomentohanpuestodemanifiestolaactuacin de algunos de los preparados disponibles en el mercado(tabletasdeajopulverizado,aceitedeajo obtenidomediantedestilacin,extractosacuo-sose hidroalcohlicos,extractodeajoenvejecido(AGE), etc.)ydesusprincipalescomponentes,tantoenel tratamientodelosdistintosfactoresimplicadosen laenfermedadcardiovascularcomoenalgunosde lospasosdelprocesocanceroso.Adems,sehan demostrado los efectos antioxidantes y antimicrobianos de dichos preparados y de algunos de los principalescomponentesdelosmismos. Palabrasclave Alliumsativum,ajo,alina,alicina,S-alilcistena,enfermedadcardiovascular,cncer,estrsoxidativo.
CITAPUBLICACIONES2007
Fuente: www.fitoterapia.net
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Introduccin ElgneroAlliumcomprendealrededorde500especies,delascualesA.sativumL.(ajo),juntocon A. cepa L. (cebolla), es una de las ms utilizadas (1) .ElorigendelajosesituaenlasregionesdeAsia Central,eneldesiertosiberianodeKirghiz,desde dondepas,graciasalospueblosnmadas,aArabia,Egipto,ChinayalMediterrneo,atravsdelas diferentesrutascomercialesylascampaasmilitaresdeconquistaquetuvieronlugaralolargodela historia(2).Setratadeunaespecieampliamentecultivadaendistintaspartesdelmundoysusbulbos, adems de ser objeto de un amplio consumo en alimentacin,eingredientehabitualdelacocinamediterrnea,sonempleadosdesdelaantigedaden medicinatradicionalparaeltratamientodediversas afecciones,siendoclsicosuusocomovermfugo, antisptico,antimicrobiano,antipirticoyanalgsico;ademsselehanatribuidoefectosbeneficiosos sobrelalongevidad,elvigorylafuerzafsica. Su uso milenario con intencionalidad teraputica seencuentrareflejadoenregistrosprocedentesde distintascivilizaciones;as,aparecedescritoenlas tablillassumerias,enelpapirodeEbers,enelque aparecereflejadalagranimportanciaqueatribuan al ajo, haciendo referencia a sus beneficios sobre lostrabajadoresdedicadosalastareasmsduras, comolaconstruccindelaspirmides.Igualmente, existenevidenciasdequeenlaGreciaclsica,durante los Juegos Olmpicos, se inclua el ajo en la alimentacindelosatletasconelfindeaumentar su vigor. En la antigua medicina china, el ajo era prescrito para favorecer la respiracin y la digestin,ascomoparacombatirladiarrea,ademsde recomendarse su uso por los ancianos para prevenireventostrombticos.EnelCharaka-Samhita, textomdicohind,serecomendabaelajoparael tratamientodeafeccionesdelcoraznydelaartritis;otrotextohind,elmanuscritoBower,recogeel empleodelajoencasodefatiga,parasitosis,trastornosdigestivosylepra.EnEuropa,elinterspor elajocomomedicamentoapareceenelsigloXVI, utilizandose prcticamente como una panacea, ya queestabarecomendadoendistintassituaciones, talescomodoloresdecabeza,partosdificultosos, parasitosis intestinales y alteraciones digestivas y renales,entreotras. Las acciones farmacolgicas de los diversos productosobtenidosapartirdebulbodeajo,enespeciallosextractosdeajoenvejecido(AGE),hansido
objeto de numerosos estudios en distintas reas, talescomolasrelativasasupapelenlaproteccin cardiovascular, cncer, metabolismo y actividad antioxidante,entreotras,quesehantraducidoen numerosaspublicaciones(FIGURA2). Composicin El bulbo de ajo (Allii sativi bulbus), contiene una elevadaproporcindeagua(65%).Presentacomo componentesmayoritarioscarbohidratoscaracterizados por la presencia de fructosa, seguidos por compuestos azufrados, protenas, aminocidos libres,derivadosfenlicosyfibra,ascomouncontenido apreciable en distintos minerales (fsforo, potasio,azufre,zinc)ysaponinas,juntoconniveles moderadosdeselenioyvitaminasAyC,pequeas cantidades de otros minerales (calcio, magnesio, sodio,hierro,manganeso)ydistintasvitaminasdel complejoB. De entre todos los grupos de compuestos presentesenelbulbodeajo,destacanlosderivados azufrados (FIGURA 3), la mayora de ellos solubles enagua,representadosmayoritariamenteenelajo frescoporlaalina(sulfxidodeS-alil-cistena),que constituyeelprincipalsustratoparalaenzimaaliinasa(activaapH4-5,8)que,unavezliberadadesu compartimentointracelularpordaoolisis(corteo molturacindelbulbodeajo),transformaalaalina en alicina (dialiltiosulfonato), compuesto inestable, incoloroypticamenteactivo,responsabledelolor caractersticodelajo,yprincipalcomponentedelos extractosacuososydeloshomogeneizadosdeajo. Laalicina,cuyavidamediaaTambienteesde2,4 das,sedescomponerpidamentedandolugarala formacin de mono- di- y trisulfuros, as como de
FIGURA2.EvolucindelaspublicacionessobreAlliumsativumL.(DatosobtenidosapartirdePubMed).
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H2N COOH
O S Alina
H2N COOH
S-alil-cistena Aliinasa
O S S Alicina
Espontnea Agua caliente
Sn Sulfuros de dialilo
n = 1-3
DAS DADS DATS
FIGURA3.Estructuradealgunodelosprincipalescomponentesdelbulbodeajo,ysusderivados.DAS:Sulfurodedialilo; DADS:Disulfurodedialilo;DATS;Trisulfurodedialilo.
otrosderivadosazufradoscomoelajoeno(4,5,9-tritiododeca-1,6,11-trieno-9-xido)(3),formadoapartir detresmolculasdealicinaydotadosdemayorestabilidadquesuprecursor.Otrosderivadosazufradospresentesenloshomogeneizadosdeajosonel alilmetiltiosulfonato,1-propenil-aliltiosulfonatoyla -L-glutamil-S-alil-L-cistena. La conservacin a temperatura ambiente de estos homogeneizados da lugaraunnotableincrementoenlaconcentracin deadenosina. Sinembargo,nosepuedeperderdevistaelhecho dequelacomposicincualitativaycuantitativade los derivados azufrados se encuentra sujeta a importantesvariaciones (TABLA1)segnelprocesoal queseansometidoslosbulbosdeajo,locualincide a su vez en su actividad (4, 5), tal y como ha sido observadoenlostrabajosrealizadossobrebulbos deajofrescososometidosadistintostiemposde coccin,enlosextractosacuososobtenidosapartirdeellos,enelaceiteextradopordestilacinyen el extracto obtenido mediante el denominado procesodeenvejecimiento(AGE:agedgarlicextract), procesoesteltimoqueconsisteenmantenerlos bulbosdeajocortadosenfinascapasenunasolucinetanlicaal15-20%,atemperaturaambiente, durante20meses (6),traslocualseprocedeala filtracinyconcentracindelextractoapresinreducida y baja temperatura. Durante este proceso deobtencindelAGE,muchosdeloscomponentes liposolubles,voltileseinestables,comolaalicina, se transforman en compuestos hidrosolubles ms estables,deloscualeselmsrepresentativoesla S-alil-cistena (SAC), acompaado de S-alil-mercaptocistena(SAMC)yotros.Lanormalizacindelos
AGEserealizaenrelacinconelcomponentemayoritariodelosmismos,laS-alil-cistena(SAC)(7).La concentracindeSACenelAGEesde1000g/g, mientrasqueenlosbulbosdeajocrudosucontenidoesde20g/g(8). Lamonografadelextractofluidoobtenidoapartir delasolucinhidroalcohlicadelAGEseencuentra incluidaenlafarmacopeaestadounidense(USP25 NF20,2002)(9). Elbulbodeajoenlaenfermedad cardiovascular La proteccin cardiovascular acoge la actuacin sobremltiplesfactores,talescomolosimplicados enlaaparicinydesarrollodelaaterosclerosis,la hipertensinarterialyladiabetes.Laaterosclerosis constituye una compleja alteracin caracterizada por una excesiva respuesta inflamatoria y proliferativaaldaodelaparedarterialqueimplicaadiversostiposdeclulas,especialmentealasclulas delmsculolisovascular,monocitos,linfocitosTy plaquetas,ascomoporalteracionesdelperfillipdico.Porotraparte,laoxidacindelLDLcporsustanciasreactivasdeoxgeno(ROS)esconsiderada comounmecanismoimportanteeneldesarrollode la aterosclerosis y en la patognesis de la hipertensin.Igualmente,existenabundantesevidencias quesustentanlaimplicacindelaagregacinplaquetaria en el desarrollo de la aterosclerosis. En consecuencia,lanormalizacindelperfillipdicoy delosvaloresdelapresinarterial,lainhibicinde laagregacinplaquetariaylamejoradelestatusantioxidante,constituyenobjetivosprimordiales,junto con el control de la diabetes, en la prevencin y
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Procesado
Componente
Molturacin Decoccin Destilado(aceite) Extraccinacuosa Extraccinalcohlica Extraccinhidroalcohlicadeajoenvejecido (AGE)
Alicina Ajoeno Sulfurosdealilo DADSyDATS Alicina Ajoeno SACySAMC
distintasenzimaslipognicas,comoeselcasode lasintasadecidosgrasos(FAS).Porotraparte,la adicindeAGEal0,2%almediodecultivo,inhibe la acumulacin de lpidos en los macrfagos, a la vez que impide la proliferacin de las clulas del msculolisovascular(17). -Agregacinplaquetaria Losdatosdequesedisponesonindicativosdeque tantoelbulbodeajocomosusextractosacuosos soninhibidoresdelaagregacinplaquetariaatravsdemltiplesmecanismos (18).Enestesentido, se ha demostrado que un extracto acuoso de ajo presentactividadinhibitoriadelaagregacinplaquetariainducidapordistintosagentes(ADP,adrenalina, colgeno y cido araquidnico) de forma dosis-dependiente(19). DeacuerdoconlosensayosrealizadosporAllison etal. (20)elAGEactadeformasinrgicasobrela agregacin de las plaquetas a travs de distintas vas,talescomolasrelativasacambiosenlafluidez delasmembranas,inhibicindelafosfolipasaCy delamovilizacindelCa2+,aumentoenlaproduccin de xido ntrico y de AMPc, e inhibicin del tromboxano A2, todo lo cual conducira a la inhibicindelaagregacinplaquetaria. Elajoeno,unodelosprincipalescomponentesde losextractosalcohlicosdelbulbodeajo,inhibela activacindelasplaquetas,launindelasmismas alapareddelosvasosdaadosylaformacinde trombos.Ensuactividadantiagreganteseencuentraimplicadalainhibicindelavadelalipooxigenasaylatirosinafosfatasaplaquetarias (21).Elajoeno, adems de presentar por si mismo actividad antiagreganteplaquetaria,escapazdepotenciarla delaprostaciclina(22). -Coagulacinyfibrinolisis Losensayosrealizadossobreuncultivodeclulas endoteliales procedentes de cordn umbilical, al que se adicion un extracto acuoso de bulbo de ajoenelquepreviamentesehabaprocedidoala inactivacindelaaliinasa,mostraronquedichoextractopromovalaactivacindelplasmingeno (23), mediante la aceleracin de la activacin mediada porelt-PA(activadordelplasmingeno). -Glucosilacinproteica En los pacientes afectados de diabetes, las protenas ven incrementada su glucosilacin debido aquelaglucosareaccionaconsusgruposamino formando una base de Shiff dbil que, como con-
DADS:Disulfurodedialilo;DATS;Trisulfurodedialilo; SAC:S-alil-cistena;SAMC:S-alil-mercapto-cistena.
TABLA1.Componentesmayoritariosdedistintospreparadosdelbulbodeajosegntipodeprocesado.
tratamientodelaenfermedadcardiovascular(TABLA 2)(10). El bulbo de ajo, empleado tradicionalmente en el tratamiento de afecciones cardiovasculares, ha sidoobjetodemltiplesestudiospreclnicosinvitro e in vivo, as como de distintos ensayos clnicos, destinados tanto a validar su efecto en la prevencinytratamientodelaenfermedadcardiovascular, comoaestablecerlosmecanismosimplicadosen suactuacin. Ensayosinvitro Sonmuyabundanteslosestudiosinvitroenlosque sehaconfirmadolaactuacindelbulbodeajosobre distintos factores implicados en la aparicin y desarrollodelaenfermedadcardiovascular. -Perfillipdico Enexperienciasrealizadassobrecultivosprimarios dehepatocitos,YehyYeh(11)pusierondemanifiesto la actuacin como antihipercolesterolemiante del bulbo de ajo. En posteriores ensayos realizados igualmente sobre cultivo primario de hepatocitos, se demostr que los componentes azufrados del ajo, tanto liposolubles como hidrosolubles interferan en la sntesis de los triglicridos y en la del colesterol (12). Esta actividad antihipercolesterolemiantepareceserdebida,almenosenparte,ala inhibicin por distintos derivados azufrados (SAC, DADS,DATS)deenzimasimplicadasenelmetabolismo del colesterol, como la hidroxi metil glutaril CoAreductasa(HMGCoAreductasa)(13-16).Adems, elbulbodeajohamostradocapacidadinhibitoriade
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secuencia de posteriores reacciones, da lugar a la formacin de unos compuestos denominados productosfinalesdeglucosilacin.Laacumulacin de estos compuestos en los tejidos del paciente est directamente relacionada con la aparicin de muchas de las complicaciones de la diabetes, as comoconelenvejecimientodelorganismo.Losproductos finales de la glucosilacin pueden interactuarconreceptorescelularesqueactivanalfactor nuclearB(NF-B),elcualseencuentraimplicado en la generacin de molculas proinflamatorias y en el estrs oxidativo. Como consecuencia, cabe pensar que los compuestos que unan a su actividadantioxidanteladeantiglucosilacin,ofreceran unaaltaproteccinfrentealdaocelularinducido porlahiperglucemia.Enestesentido,losestudios realizadosconAGE(8)yconsuprincipalcomponente,laS-alil-cistena(SAC)hanpuestodemanifiesto quetantoAGEcomoSACinhibenlaformacinde los citados productos de glucosilacin final. Este efecto sobre la glucosilacin puede ser debido a lacapacidadquelantedelosmetalesdetransicin por el AGE y la SAC, ya que dichos metales son imprescindibles en la sntesis de estos productos finalesdeglucosilacin. Porotraparte,laSACinhibilasntesisdeunproductodeglucosilacinformadocomoconsecuencia delestrsoxidativo.Adems,hasidodemostrado quelaSACinhibelaactivacindelNF-Benforma dosis dependiente (24) as como la produccin de citocinas inflamatorias tales como la IL-6 (interleucina-6) por las clulas mononucleares sanguneas (25) . Adems, la actuacin del bulbo de ajo sobre lahipertensinpodraestarmediada,almenosen parte,porsuefectosobreloscanalesdeK+,laconcentracinintracelulardeCa2+ylainhibicindela enzimaconvertidoradelaangiotensina(ECA)(26,27). -Defensasantioxidantes Muchos de los efectos beneficiosos del bulbo de ajohansidoatribuidosasucapacidadparamejorar elestatusoxidativo(28).As,elaceitedebulbodeajo adicionadoauncultivodeclulasamniticashumanas,disminuylaproduccinderadicaleslibresde oxgenoinducidaporunagentepro-oxidante(29). Igualmente,hasidodemostradoqueelAGEtieneun efectoquelantesobrelosionesCu2+yqueprotege alasLDLdelaoxidacin (6),minimizandoelestrs oxidativointracelularascomoeldaocelular,segnsehapodidoconstatarencultivosdeclulas endotelialestratadasconLDLoxidada (24).Porotra
parte, el AGE incrementa la actividad de enzimas antioxidantescomolasuperxidodismutasa(SOD), catalasayglutationperoxidasa,lascualesdesempeanlafuncindeprotegeralorganismofrenteal dao que inducen los radicales libres (30). Adems tantoelAGEcomosucomponentemayoritario,laSalil-cistena,suprimenlaformacindelradicallibre hidroxilo(31-32). EncuantoalaproteccindeldaoinducidopordistintosagentesoxidantessobreelADN,losensayos realizadosconclulasHepG2pusierondemanifiestoelefectoprotectordedistintosderivadossulfuradosdelajo(DADS,SAC,etc.)(33). Enloqueserefierealaactuacindelbulbodeajo sobre los radicales libres de nitrgeno, como el radicalperoxinitrito,sehademostradoquelaSAC (S-alil-cistena)previenelahemlisisinducidapordichoradical (34).Laactividadantirradicalariadepreparados de ajo no sometidos a calentamiento se extiendeigualmentealosradicaleslibresdecloro (cidohipocloroso)(35). Estudiosinvivo -Diabetes Losresultadosobtenidosenlosprimerosestudios sobrelaposibleactividadantidiabticadelbulbode ajo y sus derivados, pusieron de manifiesto la actividadantihiperglucemiantededistintosproductos obtenidosapartirdebulbodeajo,enparticularde la alicina, proponindose que su efecto sobre los nivelesdeglucemiapodranserdebidosalaestimulacindelasecrecindeinsulinaporlosderivados azufradosdelajo(36-38).Posteriormente,enensayos realizadossobreratasalasquesehabainducido una diabetes experimental mediante la administracin de estreptozotocina, se demostr que en el grupoderatastratadasconextractoalcohlicode bulbodeajotenalugarunadisminucinsignificativa delosnivelessricosdeglucosa,conincremento delosnivelesplasmticosdeinsulina (39).Estaactuacinsobrelaconcentracindeglucosaensangreestuvoacompaadodeladisminucindeotros parmetrosquepuedenencontrarseafectadosen elestatusdiabtico,talescomosonlosrelativosa las concentraciones plasmticas tanto de colesterolyTG(triglicridos)comodeureaycreatinina,las cualesvenincrementadossusnivelesenelproceso diabticodebidoalaglucosilacindelasprotenas. Igualmente se observ la disminucin de las concentraciones plasmticas de AST y ALT, enzimas
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hepticasalteradasdebidoalefectonegativodela estreptozotocinasobrelaglndulaheptica(40). -Perfillipdico La actuacin del bulbo de ajo sobre los niveles plasmticos de TG ha sido constatado por diversosautores (39,41-42).Encuantoaladisminucinde nivelesdecolesterol,existenevidenciasdequeel tratamientoinvivoconextractodeajoproducela reduccin, en forma dosis dependiente (43) de los niveles plasmticos de colesterol anormalmente elevados(4,44),ascomoqueeltratamientoconAGE disminuyelaprogresindelprocesoaterosclertico enanimalesdeexperimentacin(45). Igualmente,hasidopuestodemanifiestoeldescenso del colesterol en el tejido artico, as como la disminucinenlaformacindelasbandasdegrasa yeneltamaodelaplacaaterosclerticainducida enlacartida,enunmodeloexperimentalenelque seemplearonratonesaterosclerticos(17). Porotraparte,laadicinaladietadebulbosdeajo, dalugaraladisminucindelaactividaddeenzimas lipognicasycolesterognicas,comolahidroximetilglutarilCoAreductasa(HMGCoAreductasa)(46). Encuantoalaposibleinfluenciadelprocesadoenel mantenimientodelaactividad,segnlosresultados obtenidosporGorinsteinetal. (43),elajosometido acoccindurante20minutosposeelamismaactividadqueelbulbofresco,tantoenloqueserefiere a la disminucin de los valores de colesterol total yLDLc,comosobreelestrsoxidativo,sibienun alargamientoeneltiempodecoccindalugaraun descensoenlaactividaddelbulbodeajo. -Trombognesis De acuerdo con los resultados obtenidos a partir deunensayoexvivo,tantoDADS(disulfurodedialilo)comoDATS(trisulfurodedialilo)protegenalas plaquetasfrentealaagregacininducidamediante adenosina-5-difosfato(ADP).Enensayosinvivose constatquelaadministracindeunaceitedeajo con alta riqueza en DATS, a dosis de 5 y 50 mg por kg de peso corporal, daba lugar a la prolongacintantodeltiempodesangradocomodelde trombina,aumentandolaactividaddefactoresanticoagulantes,comolaantitrombinaIIIylaprotena C,locualfavoreceralarespuestaanticoagulantey, portanto,podraprevenir,enmayoromenormedida,laformacindetrombos.Sinembargo,hayque sealarquelaadministracindeladosismasalta (50mg/kg)ocasionenlosanimalesdeexperimentacinunincrementodelfibringeno,locualconstituyeunfactorderiesgoenlatrombognesis;ysi
bienesteaumentoenfibringenonosetradujoen unaaceleracindelprocesodecoagulacinsangunea,esrecomendable,enopinindelosautores,el empleodeladosisinferiordeaceitedeajo,enevitacin de posibles alteraciones hematolgicas (47). Porotraparte,enunensayorealizadosobreconejos,elpretratamientoconextractoacuosodeajo, diolugaralainhibicindelasntesisdetromboxano B2alavezqueprotegifrentealatrombocitopenia inducidamediantecolgeno(48). Adems,traslaadministracinintragstricade50 mg/dadeaceitedeajoaratasenlasquesehabaprovocadounadiabetesexperimentalmediante estreptozotocina,seobservladisminucindefactoresdecoagulacintantointrnsecoscomoextrnsecos(49).Yenlosestudiosinvivollevadosacabo porFukaoetal.(23),sehapuestodemanifiestoque la administracin de un extracto acuoso obtenido apartirdebulbodeajoenelquepreviamentese habaprocedidoalainactivacindelaaliinasa,suprima la coagulacin mediante la regulacin a la bajadelaformacindetrombina. Enlaactuacindelosbulbosdeajosobrelaagregacinplaquetaria,sehademostradoque,adems de los derivados azufrados, como la alicina y los sulfuros de alilo, interviene la adenosina (50), cuyo contenidoseveincrementadoenlospreparadosde ajofrescoconservadosaTambiente. -Endotelioypresinarterial Unaspectoimportanteatenerencuentaenelprocesoaterosclerticoeselrelativoalaexpresinde lasmolculasdeadhesin(ICAM,VCAM),glucoprotenasexpresadaspordistintostiposdeclulas,talescomolasdelendoteliovascular.Laimportancia deestasmolculasdeadhesinradicaenquese encuentran implicadas adems de en la aparicin y desarrollo de enfermedades autoinmunes, en el proceso inflamatorio vascular (51). Los resultados obtenidosapartirdedistintosestudios,sonindicativosdequelosbulbosdeajoysuscomponentes inhibentantolaexpresindelasmolculasdeadhesincomolaadhesincelular(52,53).Enestesentido, sehademostradoquelaalicinainhibelamigracin celular mediante reduccin de la expresin de la molcula de adhesin vascular VCAM-1 (54). Igualmentesehapuestodemanifiestoqueestemismo derivadoorganosulfuradodisminuyelainduccinde la ICAM-1 en forma dosis-dependiente en ensayos sobreclulasendotelialesvascularesenlosquese estimullaexpresindeestamolculadeadhesin mediante radiaciones infrarrojas (51). Adems, se
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Parmetro Perfillipdico
Actividad
HMGCoA-reductasa FAS(sintasadecidosgrasos) OxidacinLDLc Nivelesplasmticosdecolesterol

(10-12%)
acuosodeajofrescoprevieneelincrementoenla presinarterialinducidoporlainhibicincrnicade NO (59),locualsugierequeelposibleefectoantihipertensordelbulbodeajoseencuentramediado,al menosenparte,porsuactuacinsobrelasntesis deeNO(xidontricoendotelial)(60). -Estatusoxidativo En un ensayo realizado sobre animales de experimentacintratadosconunagenteinductordedao oxidativo,seobservqueenelgrupoalquesehabaadministradoaceitedebulbodeajo,losvalores correspondientesalasespeciesreactivasdeoxgeno(ROS)ascomolosrelativosalaproduccinde malondialdehidofueronsignificativamenteinferiores alosdelgrupocontrol.Deigualforma,elnmero de clulas con dao en el ADN y mitocondrial fue inferior en el grupo tratado con aceite de ajo (29). Por otra parte, ha sido demostrado que la administracin crnica a animales de experimentacin deunhomogeneizadodebulbosdeajo,protegiel corazndeldaooxidativoinducidomedianteisquemia-reperfusin(61). Losdialilosdesulfuroformadosaexpensasdela alicina, presentan la caracterstica de disminuir el estrsoxidativoydepreservareltejidorenalfrente aagentesnefrotxicos (62).Enestesentido,seha demostrado recientemente que el DATS (dialil trisulfuro)inhibeeldaorenalyloseventosdedao oxidativoenratasalasqueseadministrcadmio, metal nefrotxico que interfiere con los mecanismosdedefensaantioxidante(63).Enloreferenteala S-alil-cistena,principalcomponentedelAGE,losestudiosrealizadossobreratassondemostrativosde que este derivado azufrado produce una disminucindeldaohepticoinducidoporeltetracloruro decarbono,cuyoefectohepatotxicoseencuentra mediadoporlaformacinderadicaleslibres(64). Ensayosclnicos Los abundantes ensayos clnicos realizados hasta el momento (TABLA 3), han contemplado la actuacin de los distintos productos obtenidos a partir debulbodeajo(aceitedeajo,extractoacuosode ajo,extractoenvejecidodeajo,etc.)ascomode susprincipalescomponentessobrealgunosdelos principalesfactoresimplicadosenlaaparicinydesarrollodelaenfermedadcardiovascular. EnlarevisinrealizadaporRahmanyLowe (10)se recogen los ensayos clnicos entre 1993 y 2004. Esta revisin contempla exclusivamente los ensa-
Agregacin plaquetariay trombognesis
FosfolipasaC MovilizacindelCa2+intracelular TromboxanoA2 Actividadantiplaquetariadelaprostaciclina
Actividadfactoresanticoagulantes
-antitrombinaIII -protenaC Endotelioy presinarterial
Molculasadhesincelular(ICAM,
VCAM)
Sntesisxidontrico ECA(enzimaconvertidoradelaangiotensina) Discretodescensodelapresinarterial Otros parmetros
Glucosilacinproteica FactornuclearB Molculasproinflamatorias Estrsoxidativo
TABLA2.Enfermedadcardiovascular.Factoressobrelos queactandistintoscomponentesdelbulbodeajo.
constatlainhibicindelaadhesindelosmonocitosalasclulasendoteliales.(TABLA2). En cuanto al AGE, se ha demostrado que mejora la funcin endotelial (55) e inhibe el dao sobre las clulasdelendoteliovascular (56),ademsdefavorecerlasntesisdelxidontrico(NO)(57)ylarelajacin del endotelio vascular NO-dependiente (58). La S-alil-cistena,componentemayoritariodelAGE,es responsableengranmedidadelincrementodelNO endotelial(31). Enlorelativoalaactuacininvivodelbulbodeajo sobrelapresin arterial,lasexperienciasllevadas acabosobreratashipertensas,hanpuestodemanifiestoquelaadministracindiariadeunextracto
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Tipodetrabajo
Patologa
Parmetros
Autor,ao (referencia)
Meta-anlisis Revisin Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico Ensayoclnico
Hipertensin Hipercolesterolemia
Discretodescensovalorespresinarterial Ackemannet al.,2001(68) Rahmanet Lowe,2006(10) Kojurietal., 2007(46) Rahman,2003

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10%colesteroltotal 12%LDLc Hipercolesterolemia 12%colesteroltotal 17%LDLc Hipercolesterolemiay/oenfermedad Agregacinplaquetaria

coronaria Hipercolesterolemiay/oenfermedad Agregacinplaquetaria coronaria Hipercolesterolemiay/oenfermedad Agregacinplaquetaria coronaria
Banerjeey Maulik,2002(70) SteineryLi, 2001 DawhanyJain, 2005(72) Anim-Nyameet al.,2004(79) Williamsetal., 2005(77) Budoff,2006
(80)
Hipertensinesencial Voluntariossanos Enfermedadcoronaria Hipercolesterolemia
Mejoraelestatusoxidativo
Flujosanguneoperifrico Funcinendotelial Progresincalcicacinencoronarias
TABLA3.Eficaciadelajoeneltratamientodeafeccionescardiovasculares.Resumendeevidencias.
yosclnicosquetuvieronalmenosdossemanasde duracin y en los que se inclua la consideracin de los siguientes parmetros: efectos sobre los niveles plasmticos de colesterol; inhibicin de la agregacinplaquetaria;actuacinsobrelapresin arterialyotrosefectoscardioprotectores. En lo relativo a la actuacin sobre los niveles de colesterol anormalmente elevados, de los 25 ensayos clnicos realizados entre 1993 y 2004, en catorcedeellosnoseaprecidisminucinsignificativadeesteparmetro,mientrasqueenlosonce restantesseapreciunareduccinsignificativadel colesterolplasmtico.Deacuerdoconloapuntado por los autores, resulta de especial inters el hecho de que en cinco de los catorce estudios con resultadonegativo,losvoluntariosqueparticiparon eran normolipidmicos, ocho de los pacientes habansidodiagnosticadosdehiperlipidemialeveyel restante se realiz sobre adolescentes con hiperlipidemia familiar. Sin embargo, los once estudios enlosqueseobservunefectosignificativoenel descensodelcolesterol,latotalidaddelospacientesreclutadospresentabanvaloresaltosdecolesterol,observndosereduccionesdelosnivelesde colesterolyLDLcentreun10yun12% (65,66).Los
datosobtenidosapartirdeunensayoclnicociego simple,controladofrenteaplacebo,realizadocon posterioridad (46), en el que tomaron parte pacienteshipercolesterolmicos,ratificaneldescensodel 12%enlastasasdecolesteroltotal,mientrasque elLDLcexperimentunadisminucindel17,3%. Encuantoalosproductosdeajoempleadosenel casodeestosonceensayosclnicos,encincode elloseltratamientoserealizconAGEyenelresto conajopulverizado.Porotraparte,losmeta-anlisis realizados hasta el momento concluyen queel ajopresentaunefectosuperioralplaceboenlareduccindelosniveleselevadosdecolesterol(67,68). En seis de los nueve ensayos clnicos relativos a la actuacin del bulbo de ajo sobre la presin arterial, la administracin de AGE, de bulbos de ajo pulverizados,obienmediantesuintroduccinenla dieta, se observ una disminucin significativa en losvaloresdelcitadoparmetro.Adems,losdatos resultantesdelmeta-anlisispublicadoen2001por Ackemannetal.(68)confirmanelefectobeneficioso, sibiendiscreto,delospreparadosdeajosobrela presinarterial.
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Enrelacinconlaactuacindelbulbodeajosobre otro factor de gran importancia en la enfermedad cardiovascular,laagregacinplaquetaria,lossiete ensayosclnicosdequesedisponemuestranque lospreparadosdeajo,tantoenelcasodevoluntariossanoscomoeneldelosafectadosporhipercolesterolemia moderada y/o enfermedad coronaria produceunadisminucinenlaagregacinplaquetaria(18,69,70).Encuantoalosposiblesfactoresimplicadosenlainhibicindelaagregacinplaquetaria, almenosparaDADSyDATS,losresultadosobtenidosenunensayoclnicosobrepacientesconenfermedadcoronaria,sondemostrativosdequeambos derivados organosulfurados inhiben en humanos laformacindetromboxano,(talycomosehaba demostradopreviamenteendistintosensayosinvitro),yportantolaagregacinplaquetaria(71). Entreotrosfactoresaconsiderarenlainiciaciny progresin de la enfermedad cardiovascular, destaca el relativo al estatus oxidativo del paciente. En este sentido, se dispone de ocho ensayos clnicos en los que se ha sometido a consideracin la actuacin del bulbo de ajo sobre el estrs oxidativo. Los resultados obtenidos en seis de ellos, realizados tanto sobre voluntarios sanos como en pacientes con hipertensin esencial o con niveles medios/altosdecolesterolemia,sonindicativosde laactuacinpositivadelospreparadosdeajosobre lasdefensasantioxidantes.Departicularinterses elensayoclnicollevadoacaboporDawhanyJain (72) ,enelquelospacientesreclutadospadecanhipertensinesencial,enloscualesseobserv,que tras ocho semanas de tratamiento con aceite de ajo,seproducaunadisminucinsignificativaenlos valores de la 8-OHdG (8-hidroxi-2-deoxiguanosina), marcador del dao oxidativo sobre el ADN, y de productosprocedentesdelaperoxidacinlipdica. Adems,seprodujounavariacinalabajadelos nivelesplasmticosdecolesteroltotal,LDLcytriglicridos,juntoconunmoderadodescensodela presin arterial. Es de destacar el hecho de que encuatrodelosensayosenqueseconstatlaactuacin positiva del ajo frente al estrs oxidativo, el preparado empleado fue el AGE (73-76). Por otra parte,losresultadosobtenidosenunensayoclnicoenelquetomaronpartevaronesafectadospor enfermedadcoronaria,seobservquelaadministracinde2,4g/dadeAGE,producalamejora delafuncinendotelial.Dichaactuacinnoestuvo acompaadadecambiossignificativosenlosmar-
cadoresdeestrsoxidativosistmico,inflamacin yactivacindelendotelio(77). Atodoloanteriorseaadeque,segnsehapodidoconstatarenunensayoclnico,elbulbodeajo mejora la elasticidad de los vasos sanguneos (78); adems,deacuerdoconlosresultadosobtenidos por Anim-Nyame et al. (79) en un ensayo realizado sobrevoluntariossanos,laadministracindeajoda lugar al incremento del flujo sanguneo perifrico. Porotraparte,enunestudiopilotorealizadosobre pacienteshipercolesterolmicosytratadosconestatinas,sehapodidodemostrarquelasuplementacinconAGEretrasalaprogresindelacalcificacincoronaria(80).EsteefectodelAGEpuedeestar relacionadoconlareduccindealgunosdelosfactores de riesgo en la enfermedad cardiovascular, tales como los niveles de LDL, lipoperoxidacin y coagulacin,entreotros(81).Encuantoasuposible efectobeneficiosoenpacientesquehansufridoun infartodemiocardio,losresultadosobtenidosenun ensayoaleatorizadofrenteaplacebo,detresaos deduracin,enelqueparticiparon432pacientes, muestran que en el grupo que recibi, junto a su medicacin habitual, un suplemento de aceite de ajo, se produjo una disminucin significativa en la tasadenuevosinfartos(44%,p<0,001),ascomo enlademortalidad(31%,p<001),enrelacincon el grupo placebo que recibi slo su tratamiento habitual(82). Otro factor a tener en cuenta en la gnesis de la enfermedadcardiovascularesladiabetes.Sinembargo, a pesar de los buenos datos obtenidos en ensayosrealizadossobreanimalesdeexperimentacin,losprocedentesdeensayosclnicosresultan contradictorios ya que si bien en algunos de los ensayos realizados sobre pacientes diabticos se observaron descensos en los niveles de glucemia (70,83) ,enotrosnoseapreciaroncambios.Estasdiferenciaspodranserdebidas,almenosenparte,a losdistintostiposdepreparadosempleadosenlos ensayossobrehumanos. Laconsideracingeneraldelosresultadosobtenidosenlosdistintosensayosclnicoshablaafavor de una actuacin positiva del bulbo de ajo sobre losdistintosfactoresimplicadosenlaenfermedad cardiovascular.Sinembargo,esnecesariosealar queenunporcentajenodespreciabledeensayos, nosepudovalidarlaactuacinbeneficiosadelbulbo de ajo sobre los parmetros sometidos a consideracin (niveles de colesterol, presin arterial,
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etc.). Esto puede ser debido, al igual que ocurre con otros productos de origen vegetal, a la variabilidad de los preparados ensayados (ajo entero, ajo pulverizado, aceite de ajo, extracto acuoso, extractodeajoenvejecido,etc.)y,portanto,ala distinta composicin de los mismos, dependiente delprocedimientoempleadoensuobtencin.Entre estospreparadosdestacaelAGE,conprocesode obtencinnormalizado,ascomoelcontenidoensu principalcomponente,laS-alil-cistena(SAC).LahomogeneidadencuantoalaobtencinylacomposicindelAGEempleadoendistintosensayospodra explicar el hecho de que, en trminos generales, losresultadosobservadosenlosensayospreclnicoshayantenidosucorrespondenciaconlosdatos obtenidosenlosmasde40ensayosclnicosrealizados hasta el momento con el AGE, en los que se ha podido constatar que este producto ejerce un efecto protector frente a la aterosclerosis mediante la prevencin de la hipertensin, reduccin de los niveles de colesterol plasmtico, descenso de la hipertrigliceridemia, e inhibicin tanto de la agregacinplaquetariacomodelalipoperoxidacin lipdica(6,70,84). Elbulbodeajoenelcncer Entre las actuaciones de los productos derivados del bulbo de ajo destacan las relativas a sus acciones antitumorales, ya recogidas en el papiro deEbers(1550a.C.) (3),talycomohanpuestode manifiesto distintos estudios epidemiolgicos (85-88) llevadosacaboendiversasreasgeogrficascaracterizadasporelconsumoalimentariodeajo.La incorporacinaloscuestionariosdepreguntasrelativasalacantidadyfrecuenciadelaingestadeajo, pusodemanifiestoqueelmenorriesgodepadecer cncerdeestmagoestabaenrelacindirectacon elmayorconsumoyfrecuenciadelmismo.Segnla revisindelaspublicacionesepidemiolgicassobre el papel del ajo en la prevencin y progresin de procesoscancerososllevadacaboporFleischauer etal. (89),lasevidenciasderivadasdedichosestudiossugierenqueelconsumodeajotieneunefecto preventivoenelcasodeloscnceresestomacales ycolorrectales.Diferentesestudiosdecohorteshan puestoigualmenteenevidencialaposibilidaddeun efectopreventivodelajoenlaaparicindedistintos tiposdecncer(mama,laringe,prstata)(90-95). Cnceryderivadosazufradosliposolublesdelajo Laalicinaodialil-tiosulfinato,esuncompuestoazufrado liposoluble, formado tras la actuacin de la
enzima aliinasa a partir de su precursor inactivo, laalina(S-alil-L-cisten-sulfxido) (96).Muchosdelos efectosbeneficiosossobrelasaluddelbulbodeajo hansidoatribuidosaestederivadoazufradocapaz, segnsehademostradoennumerososensayosin vitro,deactuarendistintospasosdelprocesocanceroso(97,98),comoconsecuenciadelocualsecomportacomocitosttico,bloqueandolaproliferacin celulareinduciendolaapoptosisomuertecelular programada.Enestesentido,Prager-Khottorskyet al.(99)demostraronenuncultivodefibroblastosque la adicin al mismo de cantidades micromolares dealicinadabalugaralarpidadespolimerizacin de los microtbulos. Adems, en ensayos in vitro la alicina bloque la polimerizacin de la tubulina en forma dosis-dependiente. La adicin al medio decultivodesustanciasreductorasdelosgrupos tilicosinhibilaactuacindelaalicina,delocual sedesprendequesuefectodisruptorsobrelosmicrotbulos se encuentra directamente relacionada consucapacidaddeuninconlosgrupostilicos delatubulina. Otrosderivadosazufradosdeldeajo,DADSyDATS, componentesmayoritariosdelproductodenominado aceite de ajo (destilado de ajo), se encuentran tambin relacionados con su actividad quimioprotectora,enlacualparticipasuactuacinsobreel metabolismodeloscarcingenos,debidoasuefectosobredistintasisoformasdelcitocromoP450,implicadocomoessabidoenlafuncindedetoxificacin;as,danlugaraunincrementoenlaisoforma 2B1yundescensoenla2E1;porotraparte,seha demostradoqueestosderivadosazufradosactan sobre enzimas detoxificantes, en particular sobre algunasdelasimplicadasenlafaseII,talescomo la glutation S-transferasa, UDP-glucuronil-transferasaylaquinonaxidoreductasaNADPH-dependiente (100-102). La actuacin de DADS y DATS sobre el proceso de detoxificacin en la fase II es debida, almenosenparte,asucapacidaddeinduccinde losenzimasqueintervienenenestafase,mediante unaregulacinalalzadelaexpresindelosgenes responsablesdelaformacindelaenzimaglutation S-transferasa(GSTP).EsteincrementoenlaexpresindelaGSTPporelDADSyelDATSseencuentra relacionadotantoconlavadelac-junNH2-cinasa (JNK) como con la de cinasa extracelular (ERK), como consecuencia de lo cual se vera incrementadalauninentrelaprotenaactivadoranuclear1 (AP-1)yeldenominadoelementofavorecedorGPE I,pasoimprescindibleparaelincrementodelaex-
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presindelaGSTP (103).Estosresultadossugieren unposibleefectoprotectordelosalquilsulfurosy delDADSenlaprimerafasedelacarcinognesis, mediantelamodulacindeenzimasimplicadosen elmetabolismodeloscarcingenos(104,105). Laactuacinsobreelprocesocarcinognicodelos derivados azufrados presentes en el ajo, implica igualmente,talycomohasidopuestodemanifiestoenensayosinvitro,lainhibicindeunpasoinicial enlacarcinognesisporxenobiticos,comoesel delaformacindeaductosdelADNcondistintas sustancias (derivados del antraceno, benzopireno, compuestosnitrosos,etc.)(106-108). Porotraparte,losefectosdelosderivadosorganosulfuradosdelbulbodeajosobrelaproliferacincelularyelcrecimientotumoralhansidodemostrados en numerosos estudios realizados sobre distintas lneascelularesdecarcinomashumanos(colnicas, pulmonares, de melanomas, prostticas, etc.) (1). Enestesentido,hasidopuestademanifiestotanto paraDADScomoparaDATSsuinterferenciaenel ciclocelular(109,110):ambosderivadosazufradosproducenladetencindelciclocelularenlafaseG2/M en lneas clulas tumorales humanas hepticas y pulmonares.Deigualforma,eninvestigacionesllevadasacabosobrelneascelularesprostticasse pusodemanifiestoquelaadicindeDATSalmedio decultivoprovocaladetencindelciclocelular.Los ensayosrealizadossobreunalneadeclulascancerosasnasofarngeashumanasmuestranlaposibilidaddeactuacindeDADSsobreotrasfasesdel ciclocelular,comoeselcasodelafaseS,efecto debidoenparteaunincrementoenlafosforilacin deproteincinasamitgenaactivada(MAPK)(111).La capacidaddeDADSparainhibirlaproliferacincelularhasidorelacionadaigualmenteconlainhibicin delap34cdc2cinasa,lacualmodulalaprogresin delasclulasdesdelafaseG2hastalafaseMdel ciclocelular(112). Laactuacinantiproliferativadelosderivadosazufrados del bulbo de ajo se encuentra relacionada consuefectoinductordelaapoptosis,talycomo sededucedelaobservacindeloscambiosmorfolgicoscelularesy/olafragmentacindelADN. Adems,sehapodidoestablecerlarelacinentre la fragmentacin del ADN tras adicin de DADS almediodecultivoyelincrementodecalciolibre intracelular, como consecuencia de lo cual se podra producir una activacin de las endonucleasas calcio-dependientesqueconduciraalaapoptosis;
ahora bien, este no sera el nico mecanismo implicado en la muerte celular programada, ya que sehaobservadoencultivosdeclulascancerosas de pulmn no microcticas, a los que se adicion DADS,queelaumentodeclulasenestadoapoptticoseencontrabaprecedidoporlainduccinde p53, mientras que cuando se adicionaba DAS se producaunaumentoenlaexpresindeBax(protenaproapopttica)ydisminucinenladeBcl-2(protenaantiapopttica) (113).LaactuacinsobreBcl-2 fuerefrendadaenensayosrealizadossobrecultivos declulashumanasdeneuroblastomamaligno,ya quelosresultadosobtenidosfueronindicativosde queambosderivadosazufradospuedenregularala bajadeterminadosfactoresantiapoptticos,como lacitadaBcl-2,alavezqueactivanlacascadadela caspasa(FIGURA4). En la actuacin de ambos derivados azufrados sobreelprocesoapoptticodelasclulascancerosas intervienen, adems de los mecanismos ya indicados,laacetilacindelashistonas,hechoque sepuedeconsiderarcomodecisivoenlaactivacin transcripcional y que induce de forma selectiva la expresin de genes especficos para la detencin delciclocelularyposteriorapoptosis.Enestesentido,Arunkumaretal.(114),enensayossobreclulas cancerosasprostticashumanas,handemostrado que el DADS induce la hiperacetilacin de las histonas y la consiguiente apoptosis de forma dosisdependiente. Encuantoalajoeno,losresultadosobtenidosapartirdedistintosensayosinvitroeinvivo,muestran que este derivado azufrado acta sobre las clulas cancerosas como antiproliferativo, mediante bloqueodelafaseG2/Mdelciclocelular (115,116)e inductor de la apoptosis. Su efecto apopttico es debidoalainhibicindelaBcl-2,ascomoalaactivacindelacaspasa3.Porotraparte,enunensayorealizadosobreclulasdeleucemiamieloide humana,sehapuestodemanifiestoqueelajoeno actasinrgicamenteconquimioterpicoscomola citarabina y la fludarabina, incrementando la tasa de clulas apoptticas (117,118), con una importante disminucindelaBcl-2yactivacindelavadelas caspasas. Cnceryderivadosazufradoshidrosolublesdelajo Los principales derivados azufrados hidrosolubles delbulbodeajo,laS-alilcisteina(SAC)ylaS-alilmercaptocisteina (SAMC), as como el AGE en el que soncomponentesmayoritarios,hansidoobjetode
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diversas investigaciones cuyo objeto era el poner demanifiestosuactividadquimiopreventivaenlos procesoscancerosos.Aligualqueenelcasodelos alilsulfuros(DADSyDAS),lasmayoresevidencias de la posible aplicacin en procesos cancerosos del AGE, SAC y SAMC provienen de los estudios invitrorealizadossobredistintaslneasdeclulas cancerosashumanas;losresultadosobtenidoshastaelmomentomuestranquetantoelAGEcomosus principalescomponentessonaltamenteefectivosin vitroenladetencindelciclocelularyenlainduccindelaapoptosis(119).LaS-alil-mercaptocistena, al igual que el DADS, inhibe el crecimiento de clulas cancerosas colnicas mediante interferencia conlaunindelosmicrotbulos,locualdisparalas vasdesealizacindelacaspasa-3ydelacinasa c-Jun(JNK1)quedesembocanenlaapoptosis (120, 121) . En ensayos in vitro, se ha podido demostrar queSACySAMCinhibenlacapacidadinvasivade distintas lneas celulares cancerosas, restaurando la expresin de la E-cadherina, cuya regulacin a la baja es uno de los principales mecanismos implicados en los procesos metastsicos (122). Los resultadosprocedentesdeestudiosinvivorealizadossobreratonesBALB/calosqueseimplantaron clulascancerosasprostticashumanas,muestran quelaadministracindeSAC(1g/kg)produceuna disminucin significativa, en relacin con el grupo control,delaproliferacindelasclulastumorales juntoconunincrementodelaapoptosis,altiempo queseobservalarecuperacindelaE-cadherina; esta actuacin sobre la E-cadherina se encuentra acompaadadeunaumentoenlaexpresindela caspasa-3ydisminucindelareactividaddeBcl-2, efectosambosquepermitenjustificarlaactuacin deSACenlaapoptosis.Alasdosisempleadas,la administracindeSACnoprodujoalteracionesenla funcinhepticanienlahistologadelosrganos vitales, no vindose afectado el peso corporal de los animales tratados con este derivado azufrado delajo.Estosdatossonconsistentesconlosobtenidosenotrosestudiosinvivoenlosque,adems deponersedemanifiestoelefectoquimiopreventivodelosprincipalescomponentesdeAGE,nose observaron para los mismos signos aparentes de toxicidad (123, 124). Por otra parte, mediante las experienciasinvivorealizadasconSAMC,presenteal igualqueSACenlosextractosdeajoenvejecido, se ha puesto de manifiesto que la administracin oraldeSAMCaratonesenlosquesehabadesarrollado experimentalmente un carcinoma prostti-
co andrgeno-independiente, da lugar a una significativa disminucin del crecimiento tumoral (71%, p<0,001),alavezqueseobservaunimportante descenso en los procesos metastsicos (85,5%, p=0,001).Estadisminucindelasmetstasisse encuentra acompaada de un descenso del 91% de clulas tumorales circulantes (125). Adems, se ha demostrado en estudios in vivo que tanto SAC comoSAMCinhibenlaformacindetumoresinducidapordiversosagentescarcinognicosenforma dosisdependiente,alavezqueestimulanlaactividaddelaglutationS-transferasa(GSTP)hepticay colnica,enzimaimplicadaenladetoxificacinde distintos carcingenos (126-128). Este incremento de laactividaddelaGSTPesconsecuenciadelaumentodelasntesisdenovodelaenzima. AligualquehasidodemostradoparaDASyDADS, laSACinhibeunodelosmecanismosimplicadosen lainiciacindelacarcinognesis,consistenteenla formacindeaductosentrelassustanciascarcinognicasyelADN(108). Otromecanismoimplicadoenlaenlaprevencinde losprocesoscancerososascomoenlaprogresin delosmismos,eselrelativoalaestimulacindel sistemainmune.DeacuerdoconlosresultadosobtenidosporKyoetal. (130),laactividadantitumoral delAGEpodraserdebida,almenosenparte,asu actuacinestimulantesobreelsistemainmune,ya queinduceelincrementodeactividaddelasclulas NK.Adems,tantoelAGEcomosufraccinproteicaincrementanlaformacindelinfocitosTylaactividadfagocitariadelosmacrfagosperitoneales, ascomolaliberacindeinterleucina-2(IL-2),factor denecrosistumoral(TNF-),einterferon. Por otra parte, los efectos quimiopreventivos del ajofrentealcncerdeesfagoydeestmagohan sido relacionados con sus propiedades antibacterianasdebidoaquelainhibicindelcrecimientode bacteriasenlacavidadgstricapodradarlugara unadisminucindelaconversindelosnitratosen nitritos,conelconsiguientedescensoenlaformacin de agentes carcinognicos derivados de los nitritos(131). Atodoslosmecanismoscitados,hayqueaadirel relativoalaactuacindedistintoscompuestosazufradosdelajosobrelosradicaleslibresdeoxgeno ynitrgeno,responsables,almenosenparte,del inicioyprogresindedistintosprocesos.
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FIGURA4.PrincipalesmecanismosimplicadosenlaactuacindedistintoscompuestosdeA.sativumsobrelosprocesos tumorales.TNF-:factordenecrosistumoral;IL-2:interleucina-2.
Ensayosclnicos Los ensayos clnicos relativos a los efectos beneficiosos sobre los procesos cancerosos de los distintos productos y/ o compuestos obtenidos a partirdebulbodeajo,sonescasos.Losresultados obtenidosporIshikawaetal. (132) traslarealizacin deunensayoclnicoaleatorizado,dobleciego,frente a placebo en el que tomaron parte 50 pacientes,afectadospordistintoscnceresinoperables, muestranquelaadministracindeAGE,sibienno mejoralacalidaddevidadelosparticipantesenel ensayo,previeneladisminucindelasclulasNKy desuactividad,locualsugeriraunamejoraenel estadoinmunolgicodelospacientes.Igualmente, estaactuacinpositivasobreelestadoinmunolgico,hasidoobservadaenunensayorealizadocon pacientesafectadosporcncerdevejiga(133). En un ensayo clnico piloto, aleatorizado, doble ciego, en el que tomaron parte 51 pacientes con adenomascolo-rectales(134),seconstatalcabode doce meses que en el subgrupo tratado solo con AGE(2,4ml/da),habadisminuidodeformasignificativa(p=0,04)tantoelnmerocomoeltamao
delosadenomas,enrelacinconelsubgrupoque tansolohabarecibido0,16mg/dadeAGE.Sibien estos resultados son prometedores en lo que se refierealaprevencindelaprogresindelosadenomascolo-rectales,esimprescindibledisponerde datosprocedentesdeensayosclnicosconunmayor nmero de participantes. Igualmente son prometedores los resultados obtenidos en un ensayo clnico en el que participaron pacientes afectados porcarcinomabasocelulardelapiel,yaquelaaplicacintpicadeunpreparadodeajoenodiolugar aunarespuestaclnicasignificativa(135). Actividadantimicrobiana El ajo ha sido empleado desde antiguo en el tratamientodeprocesosinfecciososprovocadospor distintos agentes patgenos (bacterias, hongos y virus).Tantolaalicinacomodistintosextractosde ajosemuestranactivosinvitrofrenteaunamplio espectro de grmenes, entre ellas distintas especies de Escherichia, Salmonella, Staphylococcus, Proteus,Clostridium,LeptotrichiayMycobacterium (136-138) .Esdedestacarelhechodequeunextracto acuosoricoenalicinafueactivofrenteaunacepa
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deStaphylococcusaureusresistentealameticilina (139) .ElintersdeestaobservacinradicaenelincrementohospitalariodecepasdeS.aureusresistentesalcitadoantibitico,empleadosobretodoen eltratamientodeinfeccionestpicas. Por otra parte, un extracto acuoso de ajo inhibi el crecimiento de los cultivos de uno de los principales grmenes causantes de la neumona, el Streptococcus pneumoniae, mientras que Klebsiellapneumoniaefuemenossensible(140).Enensayos realizadoscondistintosproductosdebulbodeajo (aceitedeajo,diversosextractosyalgunosdesus componentesazufrados),sehapuestodemanifiestolaactividadinvitrodelosmismosfrentealHelicobacterpylori(141,142),sibien,porelmomento,en laspruebasllevadasacabosobrehumanosnose haobservadocorrelacinentrelapresenciadeH. pyloriyelconsumodeajo(143). Entreloscomponentesdelbulbodeajoimplicados ensuactividadbiocidadestacalaalicina(96).Eneste sentidoRuddocketal.(144)demostraronqueelefectofrenteaNeisseriagonorrhoeae,Staphylococcus aureus y Enterococcus faecalis de los extractos acuosos obtenidos a partir de 19 preparados comercialesdebulbodeajo,eradependientedelcontenidoenalicinadelosmismos.Laactuacindela alicina frente a las bacterias parece ser debida a sucapacidadparareaccionarrpidamenteconlos grupos tilicos de enzimas como las cisteina proteasasyalcoholdehidrogenasas,esencialesparala nutricinyelmetabolismodelasbacterias(145). Enloqueserefierealaactuacinsobredistintos hongos y levaduras, los primeros trabajos en los quesedescribelaactividadantifngicadelajose remontan a 1951 (146). Posteriormente se observ quelosextractosacuososdeajoafectabaninvitro elcrecimientodediversasespeciesdehongos(147, 148) . As mismo se demostr la actividad de distintos preparados de los bulbo de ajo, en particular laalicina,frenteadistintasespeciesdelevadurasy hongosdermatofitos;estaactuacincomoantifngicoshasidoatribuidaalainhibicindelasntesis denovodelosfosfolpidosdemembranacomola fosfatidilcolina(149).Msrecientemente,hasidodemostrada la actividad antifngica del bulbo de ajo ysusderivadosfrenteadistintosdermatofitos(Microsporumcanis,M.audounii,Trichophytonspp,y Epidermophytonfloccosum),conunaeficaciacomparablealadelosfrmacosantifngicosestndar (150) .
FIGURA1.Bulbodeajo.Foto:B.Vanaclocha.
Sinembargo,laactividadantimicrobianadelbulbo deajonoseencuentrarestringidaalaalicina.As, enunrecientetrabajo(151)sehapuestodemanifiestolaactividadantifngicadelAGEfrenteaunamplio espectrodehongospatgenos,entreellosdistintas especies del gnero Candida, como C.albicans, y Malassezia furfur, si bien se observa una cierta contradiccin con los resultados procedentes de otro ensayo in vitro, en el que si bien se observ queelAGEesactivofrenteadistintasespeciesde StaphylococcusyStreptococcus,Escherichiacoli, Salmonellatyphi,ShigellasppyProteusspp,nose apreciactividadfrenteaCandidaalbicans(152).Por otraparte,laactuacinsobreestehongodeotro derivadoazufrado,elDADS(dialildisulfuro),parece serdebidaaquereduceelcontenidointracelularde glutation, con la consiguiente elevacin de la concentracindeespeciesreactivasdeoxgenoenel interiordeC.albicans(153). Enloqueserefiereasuactuacinenmicosissobre humanos,existentrabajosrealizadosconajoeno,en losquesedemuestralaeficaciadeestecompuesto azufradoeneltratamientodeinfeccionesmicticas superficiales,comolosdistintostiposdetia(tinea pedis, tinea corporis y tinea cruris), causada por hongosdermatofitos.Elefectoantifngicodelajoenopareceserdebidoaunconjuntodeactuaciones tales como la inhibicin de la sntesis de fosfatidil colina,alteracindelafluidezdelamembrana,inhibicin de la glutation reductasa, con incremento de los radicales libres y reaccin del ajoeno con los grupos tilicos de la cistena de las protenas de membrana. Segn Ledezma y Apitz-Castro (2), el ajoeno puede ser considerado como un agente teraputicoeneltratamientotpicodeinfecciones
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fngicas en la piel mediante un rgimen de corta duracin,conaltaeficaciaybajatasaderecurrencia.Estemismocompuestosehamostradoactivo in vitro frente al citomegalovirus humano (154). Por otra parte, se ha demostrado en estudios realizadossobrevoluntariossanos,quelaadministracin de2g/dadeajofrescodalugaraunimportante incrementoenlaproduccindeinterferon ,locual puedeserbeneficiosoenelcasodeprocesosviralesoenfermedadesproliferativas(155). La consideracin conjunta de los resultados obtenidos en los numerosos ensayos realizados con distintospreparadosdeajoy/osuscomponentes, validan su empleo tradicional en el tratamiento de diversasafeccionesinfecciosas,resultandodeparticularinterslosproductosconunmayorcontenidoenalicinaoajoeno. Otrasacciones Adems de las investigaciones relativas a su actuacin sobre la enfermedad cardiovascular, su posiblepapelcomoquimiopreventivoenprocesos cancerososysuactuacinantimicrobiana,elbulbo deajoestsiendoobjetodeestudiosencaminados a poner de manifiesto su posible inters en otros mbitosdelasalud. La drepanocitosis es una forma de anemia hemoltica,enlaqueseproduceladeformacindelos glbulosrojos,decarcterhereditario,caracterizada por una alta morbi-mortalidad, y en la que se ha observado un incremento de la susceptibilidad alestrsoxidativodeloshematesafectados.Los resultadosobtenidosenunensayoclnico,enelque participaronpacientesafectadosporestagraveenfermedadyalosqueseadministr5mLAGE/da durante cuatro semanas, sugieren que el extracto envejecidodeajopuedeteneruninterspotencial comoantioxidanteenladrepanocitosis(156),aloque seaadelaactuacindelAGEcomoestabilizador delamembranaeneritrocitossanos(157). Otroefectoobservadoenensayosinvivo,eselrelativoasuposibleactuacinsobreelpesocorporal, yaquetraslaadministracinaanimalesdeexperimentacin de aceite del bulbo de ajo se observ unadisminucinenlaingestayenelpesocorporal (158) . Adems, la administracin a ratas de los sulfuros allicos (DADS, DATS) del ajo dio lugar a un efectotermognico(159). Porotraparte,enmodelosanimalesdeaceleracin del envejecimiento, se observ que la administra-
cin de AGE daba lugar a la mejora en distintos parmetros(mejoradelamemoriaydeldficiten laatencin,disminucindelpesodelcerebroyde los cambios atrficos en la zona frontal cerebral), adems de producir un incremento en los niveles hipotalmicosdenoradrenalinaydelosvaloresde colinacetiltransferasa (160,161).Enotroensayorealizado sobre ratones transgnicos con Alzheimer (162) , se observ, en relacin con los no tratados con AGE, una reduccin en la formacin del pptido -amiloide, junto con una discreta mejora en la capacidad de aprendizaje, memoria espacial y cambiosconductuales.Elconjuntodeestosresultadossugierenunposibleefectobeneficiososobre los eventos relacionados con la progresin de las placasdel-amiloide,caractersticadelaenfermedaddeAlzheimer. Otroaspectoaconsiderar,eselrelativoalaposible actuacindelajo,enparticulardesuaceite,sobre elprocesoosteoportico.Enestesentido,lasexperiencias realizadas por Mukherjee et al. (163-165), hanpuestodemanifiestoquelaadministracinde aceite de ajo a ratas ovariectomizadas disminuye lastasasdealgunosdelosmarcadoresdeprdida dedensidadsea,comolahidroxiprolinaylafosfatasaalcalinatartrato-resistente(TRAP),ascomode fosfatasacidatartrato-resistente(TRACP),enzima liberadaporlososteoclastos,hechoqueesindicativodeunamenoractividaddelosmismos.Adems, enlasratastratadasconaceitedeajoseobserv unincrementoenlatasadetransferenciaintestinal decalcio. Farmacocintica Tan solo se dispone de datos procedentes de estudios sobre animales de experimentacin, segn loscualeslaalina,principalcomponentedelbulbo deajontegro,alcanzalamximaconcentracinen sangrealos10minutosdesuadministracin,mientrasqueenelcasodelaalicinaelpicomximose observaentrelos30-60minutos.Laprincipalvade eliminacineslarenal. LaS-alil-cistena(SAC),administradaporvaorala distintosanimalesdeexperimentacin(ratones,ratas y perros), es rpidamente absorbida, con una alta biodisponibilidad. Al igual que los derivados liposolubles, se elimina fundamentalmente por va renalenformadederivadosacetilados(82). Seguridad Toxicidadyefectossecundarios
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Entrminosgenerales,elconsumodeajoesconsiderado como seguro. Sin embargo, el consumo excesivodederivadosdelbulbodeajo,sobretodo de los que contienen como componentes principales compuestos azufrados liposolubles (alicina, DADS,DATS),puedeocasionarefectosindeseables talescomodiarrea,irritacindelasmucosas,sensacin de ardor y molestias digestivas (7,166) . Por otraparte,unconsumocrnicoadosisaltaspuede darlugaracambioshematolgicos,entrelosque seencuentraneldescensotantoenelnmerode eritrocitoscomoenlosvaloresdelhematocritoyen la concentracin de hemoglobina (167), debido probablemente a un proceso hemoltico. En cuanto a posiblesproblemasrelacionadosconsuactuacin sobrelaagregacinplaquetaria,apesardelamplio usodelbulbodeajoysuspreparados,tanslose han descrito tres casos en los cuales se observ unaalargamientodeltiempodesangrado(82). En cuanto a otros posibles efectos indeseables derivadosdelaltoconsumodebulbosdeajo,hay quesealarelhechodequeenensayosrealizados sobre animales de experimentacin se ha puesto demanifiestoquelaadministracindedosisequivalentesa0,5gdebulbodeajo/kgdepesocorporal/dadalugaraalteracioneshepticastras28 dasdetratamiento.Adosisinferiores(0,1gy0,25 g/kg/da) no se observaron modificaciones en la glndulaheptica (168).Aconcentracioneselevadas (1-4ml/L)laadministracindeDATSesaltamente citotxica(11). EncuantoalAGE,cuyosprincipalescomponentes sonhidrosolubles,nosehanobservadoefectossecundarios severos tras su administracin a dosis teraputicas,locualunidoalampliohistorialenel usodelbulbodeajo,confirmalaseguridaddelas preparacionesdeajoy,enparticular,delAGE,bien toleradoinclusoendosisaltas (169).Losresultados obtenidosenensayospreclnicosavalanlaescasa toxicidaddelaSAC,almenosenanimalesdeexperimentacin(124). Nosehaevidenciadocapacidadmutagnicatrasla aplicacindeltestdeAmes(82),noexistiendodatos sobreteratogenicidad. Interacciones En ensayos de distinta duracin (4-19 das) se ha procedidoalestudiodelaposibleincidenciadela administracindederivadosdeajoenpacientesque estaban siendo tratados con antirretrovirales. Los resultadosobtenidossonindicativosdeunadismi-
nucindelosnivelesplasmticosdelosantirretrovirales,debidoprobablementealaactuacindelos compuestos azufrados sobre distintos isoenzimas delcitocromoP450,yaquelaadministracincrnica en humanos de preparados de ajo da lugar a una activacindeestesistemaenzimtico(170,171). En lo relativo a la posible potenciacin de otros anticoagulantes,comolawarfarina,losresultados procedentesdeunensayoclnicodobleciego,aleatorizado, controlado con placebo, realizado con pacientes tratados con warfarina y sometidos a monitorizacin,mostraronquelaadministracinde AGE(5ml/da)durante12semanasnodiolugara ningneventohemorrgico,locualhablaraafavor delaseguridaddelAGEenpacientestratadoscon warfarinaymonitorizados;sinembargosonnecesariosmsestudios,conunmayornmerodecasos yduranteuntiempomsprolongado,conelfinde confirmarlaseguridaddelAGEenpacientestratadosconanticoagulantesorales(172). Indicacionesteraputicas De acuerdo con ESCOP (82), el bulbo de ajo y sus preparados se encuentran indicados en la prevencindelaaterosclerosisyeneltratamientodehiperlipidemias. Se recomienda el equivalente a 6-10 mg de alina (aproximadamente3-5mgdealicina)alda.Estas cantidadessonlascontenidashabitualmenteenun dientedeajoen0,5-1gdepolvodeajodesecado. Encuantoalospreparadoselaboradosconpolvo de ajo desecado, las dosis aconsejadas son de 300mgdedichopolvo[normalizadobienenalina (1,3%),bienenalicina(0,6%)],2-3vecesalda. Enelcasodelextractodeajoenvejecido,ladosificacin recomendada es de 7,2 g/da, dosis empleadaenlamayoradeensayosclnicosrealizados conestepreparado(173).
Direccindecontacto MConcepcinNavarro DepartamentodeFarmacologa FacultaddeFarmacia,UniversidaddeGranada CampusUniversitariodeCartuja 18071Granada cnavarro@ugr.es
Referenciasbibliogrcas 1. Bianchini F, Vainio H. Allium vegetables and organosulfur compounds:Dotheyhelppreventcancer?EnvironHealthPerspect2001;109:893-902. 2.LedezmaE,Apitz-CastroR.Ajoene,elprincipalcompuesto activoderivadodelajo(Alliumsativum),unnuevoagenteanti-
147
fngico.RevIberoamMicol2006;23:75-80. 3.BlockE.Thechemistryofgarlicandonions.SciAm1985; 252:94-99 4.ThomsonM,Al-QattanKK,BordiaT,AliM.Includinggarlicin thedietmayhelplowerbloodglucose,cholesterolandtriglycerides.JNutr2006;136:800S-802S. 5. Jastrzebski Z, Leontowicz H, Leontowicz M, Namiesnik J, ZachwiejaZ,BartonH,etal.Thebioactivityofprocessedgarlic (AlliumsativumL.)asshowninvitroandinvivostudiesonrats. FoodChemToxicol2007;45:1626-1633. 6.DillonSA,BurmiRS,LoweGM,BillingtonG,RahmanK.Antioxidant properties of aged garlic extract: an in vitro study incorporatinghumanlowdensitylipoprotein.LifeSci2003;72: 1583-1594. 7. Amagase H, Petesch B, Matsuura H, Kasuga S, Itakura Y. Intake of garlic and its bioactive components. J Nutr 2001; 131:955S-962S. 8.AhmadMS,PischetsriederM,AhmedN.Agedgarlicextract and S-allyl cysteine prevent formation of advanced glycation products.EurJPharmacol2007;561:32-38. 9. United States Pharmacopeia National Formulary (USP25 NF20).GarlicFluidExtract,2002.Rockville,Maryland:United StatesPharmacopeialConvention;2002,p.2553. 10.RahmanK,LoweGM.Garlicandcardiovasculardisease:A criticalreview.JNutr2006;136:736S-740S. 11.YehYY,YehSM.Garlicreducesplasmalipidbyinhibiting hepaticcholesterolandtriacylglycerolsynthesis.Lipids1994; 29:319-329. 12.YehYY,LiuL.Cholesterol-loweringeffectofgarlicextracts and organosulfur compounds: human and animal studies. J Nutr2001;131:989S-993S. 13. Gebhardt R. Inhibition of cholesterol biosynthesis by a water-soluble garlic extract in primary culture of rat hepatocytes.Arzneimittelforschung1991;41:800-804. 14.GebhardtR,BeckH.Differentialinhibitoryeffectsofgarlicderivedorganosulfurcompoundsoncholesterolbiosynthesisin primaryrathepatocytes.Lipids1996;31:1269-1276. 15.LiuL,YehYY.Inhibitionofcholesterolbiosynthesisbyorganosulfur compounds derived from garlic. Lipids 2000; 35: 197-203. 16.LiuL,YehYY.S-alk(en)ylcysteinesofgarlicinhibitcholesterolsynthesisbydeactivatingHMG-CoAreductaseincultured rathepatocytes.JNutr2002;132:1129-1134. 17.CampbellJH,EfendyJL,SmithNJ,CampbellGR.Molecular basisbywhichgarlicsuppressesatherosclerosis.JNutr2001; 131:1006-1009S. 18.SteinerM,LiW.Agedgarlicextract,amodulatorofcardiovascularriskfactors:adose-ndingstudyontheeffectsofAGE onplateletfunctions.JNutr2001;131:1980S-1984S. 19.SrivastavaKC.Effectsofaqueousextractsofonion,garlic andgingerinplateletaggregationandmetabolismofarachidonicacidinthebloodvascularsystem:invitrostudy.ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids1984;13:227-235. 20.AllisonGL,LoweGM,RahmanK.Agedgarlicextractand its constituents inhibit platelet aggregation through multiple mechanisms.JNutr2006;136:782S-788S. 21.SrivastavaKC,TyagiOC.Effectsofagarlic-derivedprinciple(ajoene)onaggregationandarachidonicacidmetabolism
inhumanbloodplatelets.ProstaglandinsLeukotEssentFatty Acids1993;49:587-595. 22. Apitz-Castro R, Escalante J, Vagase R, Jain MK. Ajoene, the antiplatelet principle of garlic, synergistically potentiates theantiaggregatoryactionofprostacyclin.ThrombRes1986; 42:303-311. 23. Fukao H, Yoshida H, Tazawa YI, Hada T. Antithrombotic effectsofodorlessgarlicpowderbothinvitroandinvivo.BiosciBiotechnolBiochem2007;71:84-90. 24. Ide N, Lau BHS. Garlic compounds minimize intracellular oxidativestressandinhibitnuclearfactor-kappaBactivation.J Nutr2001;131:1020S-1026S. 25.HodgeG,HodgeS,HanP.Alliumsativum(garlic)suppressesleukocyteinammatoryproductioninvitro:potentialtherapeuticuseintreatmentofinammatoryboweldisease.Cytometry2002;48:209-215. 26.SiegelG,NuckR,SchnalkeF,MichelF.Molecularevidences for phytopharmacological K channel opening by garlic in human vascular smooth muscle cell membranes. Phytother Res1998;12:S149-S151. 27.SuetsunaK.Isolationandcharacterizationofangiotensin1 convertingenzymeinhibitorpeptidesderivedfromAlliumsativum(garlic).JNutrBiochem1998;9:415-419. 28.BanerjeeSK,DindaAK,ManchandaSC,MaulikSK.Chronic garlicadministrationprotectsheartagainstoxidativestressinduced by ischemic reperfusion injury. BMC Pharmacol 2002; 2:16. 29. Liu HG, Xu LH. Garlic oil prevents tributyltin-induced oxidative damage in vivo and in vitro. J Food Prot. 2007; 70: 716-721. 30.WeiZ,LauBHS.Garlicinhibitsfreeradicalgenerationand augments antioxidant enzyme activity in vascular endothelial cells.NutrRes1998;18:61-70. LauBHS.Effectofanodor-modiedgarlicpreparationonblood lipidis.NutrRes1987;7:139-149. 31.KimKM,ChunSB,KooMS,ChoiWJ,KimTW,KwonYG,et al. Differential regulation of NO availability from macrofagues andendothelialcellsbythegarliccomponentS-allylcysteine. FreeRadicalBiolMed2001;30:747-756. 32.ChengLY.Theantioxidantpropertiesofgarliccompounds: allylcysteine,alliin,allicin,andallyldisulde.JMedFood2006; 9:205-213. 33.BelloirC,SinghV,DauratC,SiessMH,LeBonAM.ProtectiveeffectsofgarlicsulfurcompoundsagainstDNAdamageinducedbydirect-andindirect-actinggenotoxicagentsinHepG2 cells.FoodChemToxicol2006;44:827-834. 34. Morihara N, Ide , Sumioka I, Kyo E. Aged garlic extract inhibitsperoxynitrite-inducedhemolysis.RedoxRep2005;10: 159-165. 35.PedrazaChaverriJ,Arriaga-NoblecaG,Medina-Campos ON. Hypochlorous acid scavenging capacity of garlic. PhytotherRes2007;21:884-888. 36.ChangMLW,JohnsonMA.Effectofgarliconcarbohydrate metabolism and lipid synthesis in rats. J Nutr 1980; 110: 931-936. 37. Carson JF. Chemistry and biological properties of onion andgarlic.FoodRevInternat1987;3:71-103. 38.AugustiKT.Therapeuticvaluesofonion(Alliumcepa)and garlic(Alliumsativum).IndianJExpBiol1996;34:634-640.
148
39.EidiA,EidiM,EsmaeiliE.Antidiabeticeffectofgarlic(Allium sativumL.)innormalandstreptozotocin-induceddiabeticrats. Phytomes2006;13:624-629. 40.SheweitaSA,El-GabarMA,BastawyM.Carbontetrachloride-inducedchangesintheactivityofphaseIIdrug-metabolizing enzymeintheliverofmalerats:Roleoftheantioxidants.Toxicology2001;165:217-224. 41.ChiMS,KohET,StewartTJ.Effectofgarliconlipidmetabolisminratsfedcholesterolorlard.JNutr1982;112:241248. 42.AliM,Al-QattanKK,Al-EneziF,KhanaferRMA,MustafaT. Effectofallicinfromgarlicpowderonserumlipidsandblood pressureinratsfedwithaHighcholesteroldiet.Prostaglandins LeukotEssentFattyAcids2000;62:253-259. 43.GorinsteinS,LeontowiczM,LeontowiczH,JastrzebskiZ, DrzewieckiJ,NamiesnikJ,etal.Dose-dependentinuenceof commercialgarlic(Alliumsativum)onratsfedcholesterol-containingdiet.JAgricFoodChem2006;54:4022-4027. 44.BanerjeeSK,MaulikSK.Effectofgarliconcardiovascular disorders:areview.NutrJ2002;1:4Accedidoonline24-072007. 45.EfendyJL,SimmonsDL,CampbellGR,CampbellJH.The effect of aged garlic extract, Kyolic, on the development ofexperimentalatherosclerosis.Atherosclerosis1997;132: 37-42. 46.KojuriJ,VosoughiAR,AkramiM.EffectsofAnethumgraveolens and garlic on lipid prole in hyperlipidemic patients. Lipids Health Disease. 2007. http//www.lipidworld.com/content/6/1/5.Accedido23-07-2007 47.ChanKC,HsuCC,YinMC.Protectiveeffectofthreediallyl suldes against glucose induced erythrocyte and platelet oxidation,andADP-inducedplateletaggregation:ThrombRes 2003;108:317-322. 48.AliM,ThomsonM,AlnaqeebMA,al-HassanJM,KhaterSH, GomesA.Antithromboticactivityofgarlic:itsinhibitionofthe synthesis of thromboxane-B2 during infusion of arachidonic acidandcollageninrabbits.ProstaglandinsLeukotEssentatty Acids.1990;41:95-99. 49. Ohaeri OC, Adoga GI. Anticoagulant modulation of blood cellsandplateletreactivitybygarlicoilinexperimentaldiabetesmellitus.BiosciRep2006;26:1-6. 50.MakhejaAN,BaileyJM.Antiplateletconstituentsofgarlic andonion.Agentsaction.1990;29:360-363. 51.SonEW,MoSJ,RheeDK,PyoS.InhibitionofICAM-1expressionbygarliccomponent,allicin,ingamma-irradiatedhuman vascularendothelialcellsviadownregulationoftheJNKsignallingpathway.IntImmunopharmacol2006;6:1788-1795. 52.LedezmaE,Apitz-CastroR,CardierJ.Apoptoticandantiadhesioneffectofajoene,agarlicderivedcompound,onthemurinemelanomaB16F10cells:possibleroleofcaspase-3and thaalpha(4)beta(1)integrin.Cancerlett2004;206:35-41. 53.BenatuilL,Apitz-CastroR,RomanoE.Ajoeneinhibitstha activation of human endotelial cells induced by porcine cells: implications for xenotransplantation. Xenotransplantation 2003;10:368-373. 54.SelaU,GanorS,HechtI,BrillA,MironT,RabinkovA,etal. Allicin inhibits SDF-1alpha induced T cell interactions with bronectinandendothelialcellsbydown-regulatigncytoskeleton rearrangement, Pyk-2 phosphorylation and VLA-4 expression. Immunology2004;111:391-399.
55.PittlerMH,ErnstE.Complementarytherapiesforperipheralarterialdisease:systematicreview.Atherosclerosis2005; 181:1-7. 56.HoSE,IdeN,LauBH.S-allylcysteinereducesoxidantload in cells involved in the atherogenic process. Phytomedicine 2001;8:39-46. 57.VaziriND,NiZ,OvesiF.Upregulationofrenalandvascular nitricoxidesynthaseinyoungspontaneouslyhypertensiverats. Hypertension1998;31:1248-1254. 58.MoriharaN,SumiokaI,MoriguchiT,UdaN,KyoE.Aged garlic extract enhances production of nitric oxide. Life Sci 2002;71:509-517. 59.Pedraza-ChaverriJ,TapiaE,MedinaCamposO,Granados MA,FrancoM.Garlicpreventshipertensininducedbychronic inhibitionofnitricoxidesntesis.LifeSci1998;62:71-77. 60. Al-Qattan KK, Thomson M, Al-Mutawaa S, Al-Hajeri D, Drobiova H, Ali M. Nitric oxide mediates the blood- pressure loweringeffectofgarlicintherattwo-kidney,one-clipmodelof hypertension.JNutr2006;136:774S-776S. 61.MukherjeeS,BanerjeeSK,MaulikM,DindaAK,TalwarKK, MaulikSK.Protectionagainstacuteadriamycin-inducedcardiotoxicitybygarlic:roleofendogenousantioxidantsandinhibition ofTNF-expression.BMCPharmacol2003;3:16. 62. Pedraza-Chaverri J, Maldonado PD, Barrera D, Ceron A, Medina-CamposON,Hernndez-PandoR.Protectiveeffectsof diallyldisuldeonoxidativestressandnephrotoxicityinduced bygentamicininrats.MolBiochem2003;254125-130. 63. Pari L, Murugavel P, Sitasawad SL, Sandeep Kumar K. Cytoprotective and antioxidant role of diallyl tetrasulde on cadmiuminducedrenalinjury:ainvivoandinvitrostudy.Life Sci2007;80:650-658. 64.KodaiS,TakemuraS,MinamiyamaY,HaiS,YamamotoS, KuboS,etal.S-allylcysteinepreventsCCl4inducedliverinjury inrats.FreeRadRes2007;41:489-497. 65.AlderR,LookinlandS,BerryJA,WilliamsMA.Asystematic review of the effectiveness of garlic as an atihyperlipidemic agent.JAmAcadNursePract2003;15:120-129. 66.SilagyC,NeilA.Garlicasalipidloweringagent:Ametaanalysis.JRCollPhysiciansLond1994;28:39-45. 67.StevinsonC,PittlerMH,ErnstE.Garlicfortreatinghypercholesterolemia.Ameta-analysisofrandomisedclinicaltrials. AnnInternMed2000;19:420-429. 68.AckermannRT,MulrowCD,RamrezG,GardnerCD,MorbidoniL,LawrenceVA.Garlicshowspromiseforimprovingsome cardiovascular risk factors. Arch Intern Med 2001; 161:813824. 69.RahmanK.Garlicandaging.Newinsightsintoanoldremedy.AgeingResRev2003;2:39-56. 70.BanerjeeSK,MaulikSK.Effectofgarliconcardiovascular disorders:areviewNutrJ.2002;1:4-14. 71.BordiaA,VermaSK,SrivastavaKC.Effectofgarlic(Allium sativum)onbloodlipids,bloodsugar,brinogenandbrinolyticactivityinpatientswithcoronaryarterydisease.ProstLeukotEssentFattyAcids1998;58:257-263. 72.DawhanV,JainS.GarlicsupplementationpreventsoxidativeDNAdamageinessentialhypertension.MolCellBiochem 29005;275:85-94. 73.MundayJS,JamesKA,FrayLM,KirkwoodSW,Thompson KG.Dailysupplementationwithagedgarlicextract,butnotraw
149
garlicprotectslowdensitylipoproteinagainstinvitrooxidation. Atherosclerosis1999;143:399-404. 74.DillionSA,LoweGM,BillingtonD,RahmanK.Dietarysupplementation with aged garlic extract reduces plasma and urineconcentrationsof8-isoprostaglandinF2insmokingand non-smokingmenandwomen.JNutr2002;132:168-171. 75.DurakI,KavutcuM,AytacB,AvciA,DevrimE,OzbekH, OzturkHS.Effectsofgarlicextractconsumptiononbloodlipid andoxidant/antioxidantparametersinhumanswithhighblood cholesterol.JNutrBiochem2004a;15:373-377. 76.DurakI,AytacB,AtmacaY,DevrimE,AvciA,ErolC,Oral D.Effectsofagedgarlicextractconsumptiononplasmaand erythrocyteantioxidantparametersinatheroscleroticpatients. LifeSci2004b;75:1959-1966. 77.WilliamsMJA,SutherlandHF,McCormickMP,deJongDJ, de Jong S. Aged garlic extract improves endothelial function inmenwithcoronaryarterydisease.PhytotherRes2005;19: 314-319. 78.Breithaupt-GroglerK,LingM,BoudoulasH,BelzGG,Heiden M, Wenzel E, Gu LD. Protective effect of chronic garlic intakeonelasticpropertiesofaortaintheelderly.Circulation. 1997;96:2649-2655. 79.Anim-NyameN,SoorannaSR,JohsonMR,GambleJ,Steer PJ.GarlicsupplementationincreasesperipheralbloodFlow:a roleforinterleukin-6?JNutrBiochem2004;15:30-36. 80. Budoff MJ, Takasu J, Flores FR, Nihara Y, Lu B, Lau BH, RosenRT,AmagaseH.InhibitingprogressionofcoronarycalcicationusingAgedGarlicExtractinpatientsreceivingstatin therapy:apreliminarystudy.PrevMed2004;30:985-991. 81.BudoffM.Agedgarlicextractretardsprogressionofcoronaryarterycalcication.JNutr2006;136:741S-744S. 82.ESCOP.ESCOPMonographs.TheScienticFoundationfor Herbal Medicinal Products. 2 ed. Stuttgart: George Thieme Verlag,2003. 83.SobeninIA,NedosugovaLV,FilatovaLV,BalabolkinMI,Gorchakova TV, Orekhov AN. Metabolic effects of time-released garlicpowdertabletsintype2diabetesmellitus:theresultsof double-blinded placebo-controlled study. Acta Diabetol 2007; DOI 10.1007/s00592-007-0011-x. Accedido on line 10-092007. 84.RahmanK,BillingtonD.Dietarysupplementationwithaged garlicextractinhibitsADP-inducedplateletaggregationinHumans.JNutr2000;130:2662-2665. 85.BuiattiE,PalliD,DecarliA,AmadoriD,AvelliniC,Bianchi S, Biserni R, Cipriani F, Cocco P, Giacosa A. A case-control studyofgastriccanceranddietinItaly.IntJCancer1989; 44:611-616. 86.YouW,BlotWJ,ChangY,ErshowA,YangZT,AnQ,HendersonBE,FraumeniJF,WangT.Alliumvegetablesandreduced riskofstomachcancer.JNatlCancerInst1989:81:162-164. 87.SteinmetzKA,KushiLH,BostickRM,FolsomAR,PotterJD. Vegetables,fruit,andcoloncancerintheIowaWomensHealth Study.AmJEpidemiol1994;1309:1-15. 88.GaleoneC,PelucchiC,LeviF,NegriE,FranceschiS,Talamini R, Giacosa A La Vecchia C. Onion and garlic use and humancancer.AmJClinNutr2006;84:1027-1032. 89. Fleischauer AT, Arab L. Garlic and cancer: A critical reviewoftheepidemiologicliterature.JNutr2001;131:1032S1040S. 90. Katsouyanni K, Trichopoulos D, Boyle P, Xirokachi E, Tri-
chopoulou A, Lisseos B, Vasilaros S, MacMahon B. Diet and breast cancer: a case-control study in Greece. Int J Cancer 1986;17:815-829. 91.LeviF,LaVecchiaC,GulieC,NegriE.Dietaryfactorsand breast cancer risk in Vaud, Switzerland. Nutr Cancer 1993; 19:327-335. 92. Challier B, Perarnau JM, Viel JF. Garlic, onion and cereal bre as protective factors for breast cancer: a French casecontrolstudy.EurJEpidemiol1998;14:737-747. 93. Dorant E, van den Brandt PA, Goldbohm RA. Allium vegetable consumption, garlic supplement intake , and female breast carcinoma incidence. Breast Cancer Res Treat 1995; 33:163-170. 94.ZhengW,BlotWJ,ShuXO,GaoYT,JiBT,ZieglerRG,FraumeniJFJr.Dietandotherriskfactorsforlaryngealcancerin Shangai,China.AmJEpidemiol1992;136:178-191. 95. Key TJ, Silcocks PB, Davey GK, Appleby PN, Bishop DT. Acase-controlstudyofdietandprostatecancer.BrJCancer 1997;76:678-687. 96.CavallitoCJ,BaileyJH.Allicin,theantibacterialprincipleof Alliumsativum.I.Isolation,physicalpropertiesandantibacterial action.JAmChemSoc1944;66:1950-1952. 97. Rabinkov A, Miron T, Mirelman D, Wilchek M, Glozman S, Yavin E, Weiner L. S-alilmercaptoglutathione: The reaction productofallicinwithglutathionepossessesSH-modifyingand antioxidant properties. Biochim Biophys Acta 2000; 1499: 144-153. 98.MironT,RabinkovA,MirelmanD,WilchekM,WeinerL.The modeofactionofallicin:itsreadypermeabilitythroughphospholipid membranes may contribute to its biological activity. BiochimBiophysActa2000;1463:20-30. 99.Prager-KhoutorskyM,GoncharovI,RabinkovA,Mirelman D, Geiger B, Bershadsky AD. Allicin inhibits cell polarization, migrationanddivisionviaitsdirectactiononmicrotubules.Cell MotilCytoskeleton2007;www.wilwyinterscience.com. 100.GuyonnetD,BelloirC,SuschetetM,Siessh,eBonAM. MecahnismsofprotectionagainstaatoxinB1genotoxicityin rtastreatedbyorganosulfurcompoundsfromgarlic.Carcinogenesis2002;23:1335-1351. 101.HuX,BensonPJ,SrivastavaSK,MackLM,XiaH,Gupta V, Zaren HA, Singh SV. Glutathione S-transferases of female A/Jmouseliverandforestomachandtheirdifferentialinduction byanti-carcinogenicorganosuldesfromgarlic.ArchBiochem Biophys1996;336:199-214. 102.ReddyBS,RaoCV,RivensonA,KelloffG.Chemopreventionofcoloncarcinogenesisbyorganosulfurcompounds.CancerRes1993;53:3493-3498. 103.TsaiCW,ChenHW,YangJJ,SheenLY,LiiCK.DiallyldisuldeanddiallyltrisuldeUp-regulatetheexpressionoftheclass ofglutathioneS-transferaseviaanAP-1dependentpathway.J AgricFoodChem2007;55:1019-1026. 104.SiessMH,LeBonMC,Canivenc-LavierMC,SuschetetM. Modicationofhepaticdrug-metabolizingenzymesinratstreatedwithalkylsldes.CancerLett1997;120:195-201. 105. Munday R, Munday CM. Low doses of diallyl sulde, a compoundderivedfromgarlic,increasetissueactivitiesofquinonereductaseandglutathionetransferaseinthegastrointestinaltractoftherat.NutrCancer1999;34:42-48. 106.LiuJ,LinRI,MilnerJA.Inhibitionof7,12-dimethyl-benz[a]
150
anthraceneinducedmammarytumorsandDNAadductsby garlicpowder.Carcinogenesis1992;13:1847-1851. 107. Shenoy NR, Choughuley AS. Inhibitory effect of diet related sulphydryl compounds in the formation of carcinogenic nitrosamines.CancerLett1992;65:227-232. 108.HagemanGJ,vanHerwijnenMH,SchildermanPA,RhijsnburgerEH,MoonenEJ,KleinjansJC.Reducingeffectsofgarlic constituentsonDNAadductformationinhumanlymphocytes invitro.NutrCancer1997;27:177-185. 109.WuXJ,KassieF,Mersch-SundermannV.Theroleofreactiveoxygenspecies(ROS)productionondiallylsulde(DADS) induced apoptosis and cell cycle arrest in human A549 lung carcinomacells.MutatRes2005;579:115-124. 110. Xiao D, Herman Antosiewicz A, Antosiewicz J, Xiao H, BrissonM,LazoJS,SinghSV.Diallyltrisulde-inducedG2M phasecellcyclearrestinhumanprostatecancercellsiscaused by reactive oxygen species-dependent destruction and hyperphosphorylationofCdc25C.Oncogene2005;24:62566268. 111.ZhangYW,WenJ,XiaoJB,TalbotSG,LiGC,XuM.InductionofapoptosisandtransientincreaseofphosphorylatedMAPKsbydiallyldisuldetreatmentinhumannasopharyngealcarcinomaCNE2cells.ArchPharmRes2006;29:1125-1131. 112. Knowles LM, Milner JA. Diallyl disulde inhibits p34cdc2 kinaseactivitythroughchangesincomplexformationandphodhorylation.Carcinogenesis2000;21:1129-1134. 113.HongYS,HamYA,ChoiJH,KimJ.Effectsofallylsulfur compoundsandgarlicextractontheexpressionofBcl-s,Bax, andp53innonsmallcelllungcancercelllines.ExpMolMed 2000;32:127-134. 114. Arunkumar A, Radhakrishnan V, Gunadharini N, Krishnamoorthy G, ArunakaranJ. Induction of apoptosis and histone hyperacetylationbydiallyldisuldeinprostatecancercellline PC-3.CancerLett2006;251:59-67. 115.LiM,CuiJR,YeY,MinJM,ZhangLH,WangK.Anti-tumour activity of Z-ajoene, a natural compound puried from garlic: antimitotic and microtubule-interaction properties. Carcinogenesis2002a;23:573-579. 116.LiM,MinJM,CuiJR,ZhangLH,WangK,ValetteA,etal. Z-ajoeneinducesapoptosisofHL-60cells:involvementofbcl-2 cleavage.NutrCancer2002b;42:241-247. 117.AhmedN,LaverickL,SammonsJ,ZhangH,MaslinDJ, HassanHT.Ajoene,agarlic-derivednaturalcompound,enhances chemotherapy induced apoptosis in human myeloid leukaemia CD34-positive resistant cells. Anticancer Res. 2001; 21:3519-3523. 118.HassanHT.Ajoene(naturalgarliccompound):anewantileukaemia agent for AML therapy. Leuk Res 2004; 28: 667671. 119.ChuQ,LeeATW,TsaoSW,WangX,WongYC.S-allylcysteine,awater-solublegarlicderivative,suppressesthegrowth ofahumanandrogen-independentprostatecancerxenograft, CWR22R, under in vivo conditions. BJU Int 2007; 99: 925932. 120. Xiao D, Pinto JT, Soh JW, Deguchi A, Gundersen GG, PalazzoAF,etal.Inductionofapoptosisbythegarlic-derived compound S-allylmercaptocysteine (SAMC) is associated with microtubuledepolymerizationandc-JunNH(2)-terminalkinase 1activation.CancerRes2003;63:6825-6837.
121. Xiao D, Pinto JT, Gundersen GG, Weinstein IB. Effects of aseries oforganosulfurcompoundson mitoticarrestand inductionofapoptosisincoloncancercells.MolCancerTher 2005;4:1388-1398. 122.ChuQ,LingMT,FengH,CheungHW,TsaoSW,WangX, etal.Anovelanticancereffectofgarlicderivatives:inhibition ofcancercellinvasionthtoughrestorationofE-cadherinexpression.Carcinogenesis2006;27:2180-2189. 123. Velmurugan B, Mani A, Nagini S. Combination of S-allylcisteyneandlycopeneinducesapoptosisbymodulatingBcl-2, Bax,Bimandcaspasesduringexperimentalgastriccarcinognesis.EurJCancerPrev2005;14:387-393. 124.KoderaY,SuzukiA,ImadaO,KasugaS,SumiokaI,KanezawaA,TaruN,FujikawaM,NagaeS,MasamotoK,Maeshige K, Ono K. Physical, chemical and biological properties of Sallyl-cisteyne,anaminoacidderivedfromgarlic.JAgricFood Chem.2002;50:622-632. 125. Howard EW, Ling MT, Chua CW, Cheung HW, Wang X, Wong YC. Garlic-derived S-allylmercaptocysteine is a novel in vivo antimetastatic agent for androgen-independent prostate cancer.ClinCancerRes2007;13:1847-1856. 126.NinishoH,IwashimaA,ItakuraY,MatsuuraH,FuwaT.Antitumor-promoting activity of garlic extracts. Oncology 1989; 46:277-280. 127. Sumiyoshi H, Wargovich MJ. Chemoprevention of 1,2dimethylhydrazine-induced colon cancer in mice by naturally occurring organosulfur compounds. Cancer Res 1990; 50: 5084-5087. 128.KyoE,UdaN,SuzukiA,KakimotoM,UshijimaM,HasugaS,ItakuraY.Immunomodulationandantitumoractivitiesof agedgarlicextract.Phytomed1998;5:259-267. 129.LauBH,YamasakiT,GridleyDS.Garliccompoundsmodulate macrophage and T-lymphocyte functions: Mol Biother 1991;3:103-107. 130.MoriokaN,SzeLL,MortonDL,IrieRF.Aproteinfraction from aged garlic extract enhances cytotoxicity and proliferationofhumanlymphocytesmediatedbyinterleukin-2andconcanavalinA.CancerImmunolImmunother1993;37:316-322. 131.MeiX,WangMC,XuHX,PannXY,GaoCY,HanN,FuMY. Garlic and gastric cancer: the effect of garlic on nitrite and nitrateingastricjuice.ActaNutrSin1982;54:763-765. 132. Ishikawa H, Saeki T, Otani T, Suzuki T, Shimozuma K, Nishino H, Fukuda S, Morimoto K. J Nutr 2006; 136: 816S820S. 133.LammDL,RiggsDR.ThepotentialapplicationofAllium sativum(garlic)fortreatmentofbladdercancer.UrolClinNorth Am2000;27:157-162. 134. Tanaka S, Haruma K, Yoshihara M, Kajiyama G, Kira K, AmagaseH,ChayamaK.Agedgarlicextracthaspotentialsuppressive effect on colorectal adenomas in Humans. J Nutr 2006;136:821S-826S. 135.TilliCMLJ,Stavast-KooyAJW,VuerstaekJD,ThissenMR, KrekelsGA,RamaekersFC,etal.Thegarlicderivedorganosulfurcomponentajoenedecreasesbasacellcarcinomatumour size by inducing apoptosis. Arch Dermatol Res 2003; 295: 117-123. 136.ElnimaEI,AhmedSA,MekkawiAG,MossaJS.Theantimicrobialactivityofgarlicandonionextracts.Pharmazie1983; 38.747-748.
151
137.BakriIM,DouglasCWI.Inhibitoryeffectofgarlicextract onoralbacteria.ArchivOralBiol2005;50:645-651. 138. Gomaa NF, Hashish MH. The inhibitory effect of garlic (Alliumsativum)ongrowthofsomemicroorganisms.JEgypt PublicHealthAssoc2003;78:361-372. 139.CutlerRR,WilsonP.Antibacterialactivityofanew,stable, aqueousextractofallicinagainstmethicillin-resistantStaphylococcusaureus.BrJBiomedSci2004;61:71-74. 140.DikassoD,LemmaH,UrgaK,DebellaA,AddisG,Tadele A,etal.Investigationontheantibacterialpropertiesofgarlic (Alliumsativum)onpneumoniacausingbacteria.EthiopMedJ. 2002;40:241-249. 141.JonkersD,vandeBroekL,vanDorenI,ThijsC,Dorant E, Hageman G, Stobberingh E. Antibacterial effect of garlic andomeprazoleonHelicobacterpylori.AntimicrobChemother 1999;43:837-839. 142.OGaraEA,HillDJ,MaslinDJ.Activitiesofgarlicoil,garlic powder,andtheirdiallylconstituentsagainstHelicobacterpylori.ApplEnvironMicrobiol2000;66:2269-2273. 143.SinchiK,IshiiH,ImanishiK,KonoS. Relationshipofcigarettesmoking,alcoholuse,anddietaryhabitswithHelicobacterpyloriinfectioninJapanesemen.ScandJGastroenterol 1997;32:651-655. 144.RuddockPS,LiaoM,FosterBC,LawsonL,ArnasonJT, DillonJA.GarlicnaturalhealthproductsexhibitvariableconstituentlevelsandantimicrobialactivityagainstNeisseriagonorrhoeae, Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis. PhytotherRes2005;19:327-334. 145. Rabincov A, Miron T, Konstantinovski L, Wichek M, MierelmanD,WeinerL.Themodeofactionofallicin:trappingof radicalsandinteractionwiththiol-containingproteins:Biochim BiophysActa1998;1379:233-244. 146.TimoninMI,ThextonRH.Therhizosphereeffectofonion and garlic on soil microora. Soil Sci Soc Amer Proc 1951; 15:186-189. 147. Fliermans CB. Inhibition of Histoplasma capsulatum by garlic.MycopatholMycolAppl1973;50:227-231. 148.TanseyMR.Inhibitionoffungalgrowthbygarlicextract. Mycologia1975;67:409-413. 149.AdetumbiM,JavorGT,LauBHS.Alliumsativum(garlic) inhibitslipidssynthesisbyCandidaalbicans.AntimicrobAgents Chemother1986;30:499-501. 150.VenogopalPV,VenogopalTV.Antidermatophyticactivity ofgarlic(Alliumsativum)invitro.IntJDermatol1995;34:278279. 151. Shams-Ghahfarohki M, Shokoohamiri MR, Amirrajab N, Moghadasi B, Ghajari A, Zeini F, et al. In vitro antifungal activitiesofAlliumcepa,Alliumsativumandketoconazoleagainst somepathogenicyeastanddermatophytes.Fitoterapia2006; 77:321-323. 152.IwalokunBA,OgunledunA,OgboluDO,BamiroSB,JimiOmojola J. In vitro antimicrobial properties of aqueous garlic extract against multidrug-resistant bacteria and Candida speciesfromNigeria.JMedFood2004;7:327-333. 153.LemarKM,AonMA,CortassaS,OrourkeB,MllerCT, Lloyd D. Diallyl didulde dlepetes glutathione in Candida albicans:oxidativestress-mediatedcelldeathstudiedbytwo-photonmicroscopy.Yeast2007;24:695-706. 154.TerrassonJ,XuB,LiM,AllartS,DavignonJL,ZhangLH, etal.ActivitiesofZ-ajoeneagainsttumourandviralspreading invitro.FundamClinPharmacol.2007;21:281-289. 155. Bhattachariyya M, Girish GV, Karmohapatra SK, Samad SA, Sinha AK. Systemic production of IFN- by garlic (Allium
sativum)inhumans.JInterferonCytokineRes.2007;27:377382. 156.TakasuJ,UykimpangR,SungaMA,AmagaseH,NiiharaY. Agedgarlicextractisapotentialtherapyforsickle-cellanemia. JNutr2006;136:803S-805S. 157.MoriguchiT,TahasugiN,ItakuraY.Theeffectsofaged garlic extract on lipid peroxidation and the deformability of erythrocytes.JNutr2001;131:1016S-1019S. 158.ChanKC,YinMC,ChaoWJ.Effectofdiallyltrisulde-rich garlicoilonbloodcoagulationandplasmaactivityofanticoagulationfactorsinrats.FoodChemToxicol2007;45:502-507. 159. Oi Y, Kawada T, Shishido C. Allyl-containing suldes in garlic increase uncoupling protein content in brown adipose tissueandnoradrenalineanadrenalinesecretioninrats.JNutr 1999;129:336-342. 160.NishiyamaN,MoriguchiT,MoriharaN,SaitoH.AmeliorativeeffectofS-allylcysteine,amajorthioallylconstituentinaged garlic extract, on learning decits in senescence.accelerated mice.JNutr2001;131:1093S-1095S. 161.ZhangY,MoriguchiT,SaitoH,NishiyamaN.Functionalrelationshipbetweenage-relatedimmunodeciencyandlearning deterioration.EurJNeurosci.1998;10:3869-3875. 162.ChauhanNB,SandovalJ.Ameliorationofearlycognitive decitsbyagedgarlicextractinAlzheimerstransgenicmice. PhytotherRes.2007;21:629-640. 163. Mukherjee M, Das AS, Mitra S, Mitra C. Prevention of bonelossbyoilextractofgarlic(AlliumsativumLinn.)inanovariectomizedratmodelofosteoporosis.PhytotherRes.2004; 18:389-394. 164.MukherjeeM,DasAS,DasD,MukherjeeS,MitraS,Mitra C.Effectsofgarlicoilonpostmenopausalosteoporosisusing ovariectomizedrats:comparisonwiththeeffectsoflovastatin and17 -estradiol.PhytotherRes.2006a;20:21-27. 165.MukherjeeM,DasAS,DasD,MukherjeeS,MitraS.Role ofoilextractofgarlic(AlliumsativumLinn.)onintestinaltransferenceofcalciumanditspossiblecorrelationwithpreservation ofskeletalhealthinanovariectomizedmodelofosteoporosis. PhytotherRes.2006b;20:408-415. 166.HoshinoT,KashimotoN,KasugaS.Effectsofgarlicpreparations on the gastrointestinal mucosa. J Nutr 2001; 131: 1109S-1113S. 167.LeeKW,YamatoO,TajimaM,KuraokaM,OmaeS,MaedeY.Hematologicchangesassociatedwiththeappearanceof eccentrocytesafterintragastricadministrationofgarlicextract todogs.AmJVetRes2000;61:1446-1450. 168.RanaSV,PalR,VaipheiK,SinghK.Garlichepatotoxicity: safedoseofgarlic.TropGastroenterol2006;27:26-30. 169.SumioyoshiHA,KanezawaK,MasamotoA,KanezawaK, MasamotoH,HaradaS,NagakamiA,YokotaM,NagakawaS. Chronictoxicitytestofgarlicextractinrats.JToxicol1984; 9:61-75. 170. Gallicano K, Foster B, Choudri S. Effect of short-term administration of garlic supplements on single-dose ritonavir pharmacokinetics in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2003;55:199-202. 171.MillsE,WuP,JohnstonBC,GallicanoK,ClarkeM,Guyatt G. Natural health product-drug interacyions. Ther Drug Monit 2005;27:549-557. 172.MacanH,UykimpangR,AlconcelM,TakasuJ,RazonR, AmagaseH,etal.Agedgarlicextractmaybesafeforpatients onwarfarintherapy.JNutr2006;136:793S-795S. 173.TattelmanE.Healtheffectsofgarlic.AmFamPhysician 2005;72:103-106.

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RevistadeFitoterapia2007;7(2):131-151

Posibilidades teraputicas delbulbodeajo (Alliumsativum)

Espontnea Agua caliente

DAS DADS DATS

Molturacin Decoccin Destilado(aceite) Extraccinacuosa Extraccinalcohlica Extraccinhidroalcohlicadeajoenvejecido (AGE)

Alicina Ajoeno Sulfurosdealilo DADSyDATS Alicina Ajoeno SACySAMC

HMGCoA-reductasa FAS(sintasadecidosgrasos) OxidacinLDLc Nivelesplasmticosdecolesterol

Agregacin plaquetariay trombognesis

FosfolipasaC MovilizacindelCa2+intracelular TromboxanoA2 Actividadantiplaquetariadelaprostaciclina

Sntesisxidontrico ECA(enzimaconvertidoradelaangiotensina) Discretodescensodelapresinarterial Otros parmetros

Glucosilacinproteica FactornuclearB Molculasproinflamatorias Estrsoxidativo

Discretodescensovalorespresinarterial Ackemannet al.,2001(68) Rahmanet Lowe,2006(10) Kojurietal., 2007(46) Rahman,2003

10%colesteroltotal 12%LDLc Hipercolesterolemia 12%colesteroltotal 17%LDLc Hipercolesterolemiay/oenfermedad Agregacinplaquetaria

Hipertensinesencial Voluntariossanos Enfermedadcoronaria Hipercolesterolemia

Flujosanguneoperifrico Funcinendotelial Progresincalcicacinencoronarias

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