Sunteți pe pagina 1din 12

Antiagregante plachetare, anticoagulante, fibrinolitice

Recapitulare mecanisme de formare a trombusului Lezarea peretelui vascular => expunerea proteinelor subendoteliale colagen + factor von Willebrand (vonW) care determina aderarea trombocitelor si activarea acestora => secretie de substante vasoconstrictoare si substante care recruteaza si activeaza alte trombocite => agregare plachetara.

Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition Copyright 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc.

Pe suprafata trombocitului se gasesc: gp Ia care formeaza legaturi cu colagenul expus gp Ib/IX care se leaga de factorul vonW. Aderarea trombocitelor

Formarea acestor legaturi duce la activarea trombocitului => modificarea conformationala a gp IIb/IIIa care leaga fibrinogenul eliberare de TxA2 vasoconstrictor si activator trombocitar ADP induce agregarea trombocitelor serotonina stimuleaza agregarea trombocitelor + vasoconstrictie PAF factorul de activare plachetara activarea altor trombocite ADP, TxA2, PAF se leaga de receptorii specifici de pe alte trombocite

determinand modificari conformationale ale gp IIb/IIIa care va lega fribrinogenul => agregarea plachetara In paralel cu procesul de aderare si agregare plachetara se declanseaza cascada coagularii care stabilizeaza trombusul plachetar prin formarea de trombina si fibrina. Cascada coagularii are ca rezultat final transformarea fibrinogenului in fibrina. Se desfasoara pe 2 cai: calea extrinseca declansata de expunerea factorului tisular / tromboplastina tisulara calea intrinseca declansata de colagenul expus si trombocitele care au aderat la locul leziunii activare de contact

Calea extrinseca

Factorul tisular (TF exprimat de fibroblaste) formeaza complexe cu factorul VII al coagularii; aceste complexe vor activa factorul X; factorul Xa (impreuna cu factorul V, factorul 3 plachetar si Ca2+) va transforma protrombina (factorul II) in trombina (factorul IIa); trombina catalizeaza transformarea fibrinogenului in fibrina.

Calea intrinseca incepe in zona endoteliala lezata unde trombocitele aderate, colagenul expus si kalikreina activeaza factorul XII; factorul XIIa activeaza factorul XI; Factorul XIa activeaza factorul IX; factorul IXa + factorul VIII + factorul 3 plachetar si Ca2+ => un complex ce activeaza factorul X; factorul Xa + factorul V + factorul 3 plachetar + Ca2+ => complexul protrombinic care va transforma protrombina in trombina = > fibrinogenul in fibrina.

Procesul de coagulare a sangelui este controlat de antitrombina III (AT III) anticoagulant endogen care inactiveaza factorii IIa, IXa, Xa si XIIa. Proteinele C si S inhiba procesul coagularii prin hidroliza co-factorilor Va si VIIIa. Fibrinoliza este un proces determinat de plasmina. Tesuturile lezate elibereaza t-PA = factorul tisular al plasminogenului care va converti plasminogenul in plasmina. Plasmina remodeleaza trombusul si impiedica extinderea acestuia prin proteoliza fibrinei. Celulele endoteliale sintetizeaza si elibereaza PAI inhibitor de t-PA cu rol in reglarea procesului de fibrinoliza.

Number and/or name I (fibrinogen) II (prothrombin) Tissue factor factorul 3/III Calcium factorul IV V (proaccelerin, labile factor) VI VII (stable factor) VIII (antihemophilic factor) IX (Christmas factor) X (Stuart-Prower factor) XI (plasma thromboplastin antecedent) XII (Hageman factor) XIII (fibrin-stabilizing factor) von Willebrand factor prekallikrein high-molecular-weight kininogen (HMWK) fibronectin antithrombin III heparin cofactor II

Function Forms clot (fibrin) Its active form (IIa) activates I, V, VII, VIII, XI, XIII, protein C, platelets Co-factor of VIIa (formerly known as factor III) Required for coagulation factors to bind to phospholipid (formerly known as factor IV) Co-factor of X with which it forms the prothrombinase complex Unassigned old name of Factor Va Activates IX, X Co-factor of IX with which it forms the tenase complex Activates X: forms tenase complex with factor VIII Activates II: forms prothrombinase complex with factor V Activates IX Activates factor XI and prekallikrein Crosslinks fibrin Binds to VIII, mediates platelet adhesion Activates XII and prekallikrein; cleaves HMWK Supports reciprocal activation of XII, XI, and prekallikrein Mediates cell adhesion Inhibits IIa, Xa, and other proteases; Inhibits IIa, cofactor for heparin and dermatan sulfate ("minor antithrombin")

protein C

Inactivates Va and VIIIa Cofactor for activated protein C (APC, inactive when bound to C4bprotein S binding protein) plasminogen Converts to plasmin, lyses fibrin and other proteins alpha 2-antiplasmin Inhibits plasmin tissue plasminogen activator (tPA) Activates plasminogen urokinase Activates plasminogen plasminogen activator inhibitor-1 Inactivates tPA & urokinase (endothelial PAI) (PAI1) plasminogen activator inhibitor-2 Inactivates tPA & urokinase (placental PAI) (PAI2) cancer procoagulant Pathological factor X activator linked to thrombosis in cancer

ANTIAGREGANTELE PLACHETARE
Sunt medicamente care impiedica aderarea si agregarea plachetara. Sunt indicate in: profilaxia trombozelor arteriale profilaxia trombozelor pe materiale protetice BCI post-IMA post AVC Exista 3 categorii de antiagregante plachetare: 1. acidul acetilsalicilic ASA (aspirina) 2. inhibitori ai agregarii plachetare determinate de ADP 3. blocanti ai gp IIb/IIIa 4. dipiridamolul 1. ASA acidul acetilsalicilic Este un inhibitor ireversibil de COX 1 si COX2. Scade formarea TxA2 (proagregant) la nivel plachetar in conditiile mentinerii sintezei de prostaciclina PGI2 (antiagregant) la nivel endotelial. Efectul este prezent la doze mici de pana la 325 mg/24 ore. Dozele mai mari inhiba si COX 2 endotelial cu scaderea PGI2. Reactiile adverse sunt putine datorita dozelor mici utilizate. Daca apar, cele mai frecvente reactii adverse sunt cele gastro-intestinale si cele alergice. ASA este contraindicata la pacientii cu ulcer g-d, sangerari digestive sau alergie la ASA. - pentru completari vezi cursul de AINS!!!

2. Inhibitorii agregarii plachetare determinate de ADP Ticlopidina si clopidogrelul blocheaza receptorii plachetari pentru ADP ceea ce are ca efect scaderea exprimarii gpIIb/IIIa => scade formarea de legaturi de fibrinogen intre trombocite => scade procesul de agregare plachetara. Reprezinta tratamentul standard la pacientii cu stenturi coronariene. Se utilizeaza si in tratamentul AVC, anginei instabile, post-IMA. Ticlopidina se administreaza oral (250 mg de 2 ori pe zi). Provoaca frecvent reactii adverse: gastro-intestinale diaree, greata, dureri abdominale, rar ulcer g-d, sangeri g-i neutropenie in primele 2-3 luni de tratament obligatoriu HLG din 2 in 2 sapt in primele 3 luni de tratament reversibila la oprirea medicatiei trombocitopenie, purpura trombocitopenica Nu se administreaza la pacientii cu afectiuni cu risc hemoragic: ulcer g-d sau la pacientii cu IH severa. Se prefera la pacientii care au alergie la ASA. Clopidogrelul PLAVIX medicamentul de electie post-angioplastie de stent. Are mai putine reactii adverse decat ticlopidina (rar neutropenie, trombocitopenie) dar este mai scump. De asemenea este contraindicat la pacientii cu sangerari active. Se administreaza in doza unica zilnica de 75 mg. 3. Blocantii gpIIb/IIIA abciximab, eptifibatide, tirofiban Se administreaza doar i.v. in sdr.coronariene acute (nu IMA transmural) si in angioplastiile coronariene percutane dificile. Prezinta un risc crescut de sangerare si trombocitopenie severa. 4. Dipiridamolul inhiba fosfodiesteraza plachetara cu cresterea AMPc in trombocite. Creste durata de viata a trombocitelor. Se administreaza in asociere cu acidul acetilsalicilic in profilaxia AVC. Reactiile adverse sunt reprezentate de cefalee, greata, varsaturi.

ATENTIE!!!!
TROMBOZA ARTERIALA
Circulatia arteriala = flux sanguin cu viteza si presiune mari. Trombozele arteriale apar datorita unor anomalii vasculare, cel mai frecvent intalnite fiind placile aterosclerotice. Ruptura sau fisura unei placi aterosclerotice determina expunerea factorilor trombogenici care determina aderarea si agregarea plachetara cu activarea cascadei coagularii. Trombusul arterial este alb fiind alcatuit in principal de trombocite si fibrina. Deoarece primul eveniment in declansarea formarii unui trombus arterial este aderarea si agregarea trombocitelor, tratamentul trombozelor arteriale presupune administrarea de antiagregante plachetare.

TROMBOZA VENOASA
Circulatia venoasa = flux sanguin cu presiune si viteza scazute. Trombusul venos rosu este alcatuit in principal dintr-o retea de fibrina in care se gasesc elemente celulare inclusiv eritrocite. Trombozele venoase apar in de obicei in una sau mai multe din urmatoarele conditii: Triada Virchow: 1. leziuni ale peretilor venosi (traume, infectii) 2. staza venoasa (repaus prelungit, IC) 3. hipercoagulabilitate (hipovolemie, sdr.nefrotic, traume severe, interventii chirurgicale, cancer, sarcina, fumat, obezitate echilibrul procesul de coagulare este perturbat in sensul hipercoagularii) Deoarece in formarea trombusului venos, principalul proces implicat este coagularea, tratamentul trombozelor venoase presupune administrarea de anticoagulante.

ANTICOAGULANTELE - AC
Sunt medicamente care inhiba procesul coagularii. Indicatii: profilaxia primara a trombozelor venoase - impiedicarea formarii trombusului profilaxia secundara impiedicarea extinderii cheagului (extinderea => ruperea cheagului => embolii)

Reactiile adverse ale AC: hemoragiile. Contraindicatiile AC: absolute - deficit primar sau secundar de hemostaza; relative: ulcer g-d, interventii chirurgicale, traumatisme, IH, IRC.

AC INJECTABILE HEPARINELE
Heparina = polizaharid acid complex legat de o proteina care elibereaza fragmente polizaharidice active biologic; se gaseste in mastocite. A fost descoperita in 1916 de 2 cercetatori americani care au identificat un polizaharid hidrosolubil cu proprietati anticoagulante in celulele hepatice canine in timp ce studiau diferite preparate pro-coagulante. Primul studiu clinic a fost efectuat in 1935 iar din 1937 heparina standard a intrat pe piata sub forma heparina sodica. Heparina standard nefractionata Efectul anticoagulant se datoreaza legarii heparinei de AT III careia ii creste activitatea de 1000 de ori. AT III inhiba factorii IIa, Xa si IXa. Activitatea heparinei se datoreaza unei secvente pentazaharidice din structura sa care are o afinitate mare pentru AT III. Heparina functioneaza ca un co-factor pentru formarea complexelor AT III factor de coagulare fara a fi consumata. Dupa formarea complexelor AT III factor de coagulare, heparina este eliberata si disponibila pentru a se lega de alte molecule de AT III. Pentru inactivarea IIa (trombinei) este necesar ca heparina sa se fixeze atat de AT III cat si de trombina (adica lungimea catenei polizaharidice sa aiba cel putin 10 unitati zaharidice). Inactivarea factorului Xa necesita doar legarea heparinei de AT III fiind necesara doar secventa pentazaharidica. Alte efecte ale heparinei: dozele mari scad agregarea plachetara clarifica plasma lipemica prin eliberarea de lipoproteinlipaza din tesuturi FC nu se administreaza oral; este polara si nu se absoarbe; in plus este degradata in intestin. Se administreaza i.v. / s.c. (Bd=30%) Eliminare: celulele endoteliale capteaza heparina si o depolimerizeaza iar macrofagele o desulfateaza. Metabolitii inactivi se elimina pe cale urinara. Nu trece BFP. Pentru verificarea eficacitatii si sigurantei tratamentului cu heparina nefractionata se masoara APTTul (normal este 25-40 sec.). Heparina creste de 1.5-2.5 ori valoarea APTT. Indicatiile heparinei nefractionate: profilaxia si tratamentul TVP profilaxia si tratamentul TEP sdr.coronariene acute (in asociere cu acidul acetilsalicilic) sdr.ischemice periferice acute

Reactiile adverse: hemoragiile favorizate de IRC, asocierea cu ASA trombocitopenie apare la pacientii tratati minim 7 zile cu heparina datorita unei reactii alergice (de obicei heparina este de origina bovina/porcina) pentru evitarea trombocitopeniei monitorizarea nr. de trombocite reactii alergice osteoporoza daca se administreaza timp indelungat scade rapid hiperlipemia postprandiala Contraindicatiile heparinei nefractionate: hipersensibilitate la heparina hemoragii active hemofilie trombocitopenie purpura tromobocitopenica hemoragie cerebrala ulcer g-d IH/ IRC severa Supradozajul cu heparina nefractionata se trateaza cu protamin sulfat = peptid bazic ce neutralizeaza heparina. 100 u heparina nefractionata = 1 mg Heparinele cu greutate moleculara mica/ fractionate Sunt fragmente de heparina produse prin depolimerizare chimica sau enzimatica a acesteia. Inhiba predominant factorul Xa => se mai numesc heparine anti factor Xa. Enoxaparina Clexane Nadroparina Fraxiparina Dalteparina Fragmina Fondaparina secventa pentazaharidica responsabila de efectul heparinei. Au aceeasi eficacitate ca heparina standard dar au o Bd mai mare dupa administrare s.c. si se administreaza de 1-2 ori /zi (heparina standard se administreaza o data la 4-6 ore). Se administreaza doar s.c. Deoarece inactiveaza specific factorul Xa, nu modifica APTT-ul. Administrarea heparinelor fractionate se face functie de greutate pacientului, parametrii farmacocinetici fiind usor predictibili. Pot fi utilizate si la gravide. Indicatii: Profilaxia trombozelor venoase si a emboliilor de cauza medicala / chirurgicala Tratamentul TVP + sdr.coronariene acute ca alternativa la heparina standard

Reactii adverse: Mai limitate comparativ cu cele determinate de heparina standard Risc mai redus de hemoragii comparativ cu heparina standard F.rar trombocitopenie

Inhibitorii directi ai trombinei Sunt substante care se leaga direct de trombina pe care o blocheaza. Hirudina (saliva lipitorilor), lepirudina, bivalirudina

ANTICOAGULANTELE ORALE AO - CUMARINICE


Cumarinicele = antivitamine K acenocumarol (Trombostop, Sintrom), warfarina. Descoperire In 1920, in America de Nord a aparut o maladie necunoscuta la bovinele hranite cu furaje concentrate din trifoi dulce. Animalele prezentau sangerari incontrolabile dupa traumatisme minore pana la hemoragii interne severe. In 1929, un veterinar, L.Roderick a demonstrat ca aceasta maladie se datora unui deficit de functie a protrombinei. In 1940, un grup de chimisti de la Universitatea Wisconsin au identificat substanta anticoagulanta: dicumarol. Ulterior, au fost sintetizate mai multe substante inrudite cu dicumarolul. Warfarina a fost utilizata initial ca rodenticid. In 1951, dupa o tentativa de sinucidere cu warfarina n urma creia pacientul s-a recuperat complet, au inceput studiile la om si din 1954 a nceput utilizarea clinic a warfarinei ca anticoagulant. A fost utilizata n tentative de omor deoarece este incolora, inodora si insipida, persoana vizat prezentnd sngerri incontrolabile n urma unor traumatisme minore, inclusiv hemoragii interne care pot duce la deces. Mecanism de actiune: inhiba sinteza hepatica a factorilor de coagulare dependenti de vitamina K: factorii II, VII, IX si X. Vitamina K este activa in forma sa redusa. Oxidarea ei determina forma epoxid inactiva. Aceasta reactie este asociata cu sinteza factorilor II, VII, IX si X (reactia de gama-carboxilare a resturilor glutamat ale factorilor II, VII, IX si X. Ulterior, vitamina K este reactivata de catre epoxireductaza vitaminei K cu refacerea vitaminei K forma redusa. AO blocheaza epoxireductaza vitaminei K => deficit de vitamina K forma redusa activa => sinteza de factori ai coagularii incompleti = PIVKA = proteine sintetizate in absenta vitaminei K.

Farmacocinetica: Se administreaza doar oral. Initial se administreaza dozei mai mari de atac pentru 2-3 zile dupa care se continua cu dozele de intretinere. Se leaga peste 90% de proteinele plasmatice si sunt metabolizate hepatic de citocromul P450. Controlul efectului se face prin masurarea timpului Quick / INR. Acenocumarolul efectul apare in 24-48 de ore (se consuma factorii de coagulare sintetizati pana la administrare acenocumarolului) si se mentine 3-4 zile dupa oprirea administrarii. Initial se administreaza 4 mg/zi apoi 1-2 mg/zi functie de INR. Indicatii: Tratamentul profilactic si curativ la TVP, TEP dupa administrarea de heparine IMA profilaxia complicatiilor tromboembolice Profilaxia trombozelor pe proteze valvulare mecanice Fia profilaxia tromboemboliilor cu origine atriala.

Reactii adverse: 1. Hemoragiile determinate de supradozaj / interactiuni medicamentoase se trateaza prin administrarea de fitomenadiona vitamina K 2. Eruptii cutanate, febra, leucopenie Contraindicatii: 1. Sdr.hemoragice 2. Interventii chirurgicale / stomatologice 3. Ulcer g-d 4. HTA maligna 5. AVC hemoragice 6. Injectii i.m. 7. Sarcina trec BFP si produc hemoragii la fat 8. Lipsa posibilitatii de a controla timpul Quick / INR.

Interactiuni medicamentoase ale AO: 1. Fenobarbitalul scade efectul AO deoarece are efect de inductor enzimatic 2. ASA creste riscul de sangerare prin sumarea efectelor 3. Fenilbutazona creste riscul de sangerare prin deplasare cumarinicelor de pe proteinele plasmatice 4. Sulfamide antidiabetice AO favorizeaza hipoglicemia prin deplasarea sulfamidelor antidiabetice de pe proteinele plasmatice.

FIBRINOLITICELE FB - TROMBOLITICE
Lizeaza fibrina prin catalizarea transformarii plasminogenului in plasmina. Indicatii: 1. 2. 3. 4. IMA TEP TVP Ocluzia arterial periferic

Cu ct tratamentul este mai precoce, cu att probabilitatea recanalizrii vasului creste. Reacii adverse: hemoragiile. Tromboliticele se administreaz numai n p.i.v. pentru ca au un T1/2 scurt. 1. Streptokinaza proteina sintetizat de streptococi. Formeaz un complex enzimatic cu plasminogenul transformand plasminogenul liber in plasmina. Frecvent determina reactii alergice si hipoTA (prin vasodilatatie). 2. Anistreplaza APSAC = complex activator format din streptokinaza si plasminogen uman acilat 3. Urokinaza protein sintetizat de rinichi = activator direct al plasminogenului. 4. Alteplaza / t-PA activatorul tisular al plasminogenului foarte eficace asupra fibrinei din trombus dar foarte scump.